Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Quixidar (fondaparinux sodium) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - B01AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaQuixidar
ATC kodaB01AX05
Substancafondaparinux sodium
ProizvajalecGlaxo Group Ltd.

1. IME ZDRAVILA

Quixidar 1,5 mg/0,3 ml raztopina za injiciranje, napolnjena injekcijska brizga

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga (0,3 ml) vsebuje 1,5 mg natrijevega fondaparinuksa.

Pomožne snovi: Vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni brez natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

promet

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

za

 

Raztopina za injiciranje

 

 

 

Raztopina je bistra in brezbarvna tekočina.

 

 

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkovdovoljenja(VTE) pri bolnikih po velikih ortopedskih resekciji tumorja v trebušni votlini (glejte poglavje 5.1).

kirurških posegih na spodnjih okončinah, kot so operacije zloma kolka, velike operacije kolen ali operacija zamenjave kolka.

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) po kirurških posegih v trebušni votlini pri

bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje za pojav trombemboličnih zapletov, npr. bolniki po

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkovā (VTE) pri internističnih bolnikih, za katere

sodimo, da pri njih obstaja velika nevarnost VTE in ki so imobilizirani zaradi akutne bolezni, na

primer srčne insuficience in/ali akutnih respiracijskih bolezni in/ali akutnih infekcij ali vnetnih

bolezni.

nima

ve

 

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Bolniki z večjimi ortopedskimi ali abdominalnimi operacijami

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan, daje se ga po operaciji s subkutano

injekcijo.Zdravilo

Začetni odmerek se mora dati 6 ur po zaključku operacije pod pogojem, da je dosežena hemostaza.

Zdravljenje se mora nadaljevati, dokler se ne zmanjša tveganje za vensko trombembolijo, ponavadi dokler bolnik ni pomičen, najmanj 5 do 9 dni po operaciji. Izkušnje kažejo, da traja pri bolnikih po operaciji zloma kolka tveganje za VTE več kot 9 dni po operaciji. Pri teh bolnikih se mora upoštevati podaljšano profilakso s fondaparinuksom vse do 24 dodatnih dni (glejte poglavje 5.1).

Internistični bolniki, pri katerih obstaja velika nevarnost trombemboličnih zapletov na podlagi individualne ocene tveganja

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan s subkutano injekcijo. Zdravljenje bolnikov v trajanju od 6-14 dni je bilo klinično preučeno (glejte poglavje 5.1)

Posebne skupine bolnikov

Pri bolnikih z operacijami, starih ≥ 75 let in/ali težkih < 50 kg in/ali z ledvično okvaro s kreatininskim očistkom v razponu od 20 do 50 ml/min, se je treba strogo držati pravilnega časa prve injekcije fondaparinuksa.

Prve injekcije fondaparinuksa se ne sme dati prej kot 6 ur po zaključku operacije. Injekcije se ne sme dati, če ni bila dosežena hemostaza (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara - Fondaparinuksa se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki imajo kreatininski očistek

< 20 ml/min (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih s kreatininskim očistkom med 20 in 50 ml/min je treba odmerek zmanjšati na 1,5 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (kreatininski očistek > 50 ml/min) odmerka ni treba prilagajati.

Jetrna okvara - Odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro naj se fondaparinuks

uporablja previdno (glejte poglavje 4.4).

za

promet

Otroci - Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba fondaparinuksa pri otrocih, mlajših od 17 let, ni priporočljiva.

Fondaparinuks se injicira globoko pod kožo, medtemdovoljenjako bolnik leži. Mesto injiciranja je treba izmenjavati med levo in desno anterolateralno in levo in desno posterolateralno stranjo trebušne stene.

Način uporabe

Da se prepreči izgubo zdravila, pri uporabi napolnjene injekcijske brizge pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov. Iglo je treba uvesti po celi dolžini navpično v kožno gubo, ki se jo drži s palcem in kazalcem; kožno gubo se mora držati ves čas injiciranja.

Za dodatna navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom ter odstranjevanje glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

-

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

-

Sveža klinično pomembna krvavitev.

ā

-

Akutni bakterijski endokarditis.

ve

 

 

 

-

Huda ledvična okvara, opredeljena s kreatininskim očistkom < 20 ml/min.

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

 

nima

 

 

Fondaparinuks je namenjen samo za subkutano uporabo. Ne injicirajte ga intramuskularno.

Krvavitev

Fondaparinuks moramo uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, kot so bolniki s prirojenimi ali pridobljenimi motnjami strjevanja krvi (npr. število trombocitov

zgoraj navedene posebne skupine bolnikov.

< 50.000/mmZdravilo3), bolniki z aktivno ulcerativno gastrointestinalno boleznijo, bolniki po nedavni intrakranialni krvavitvi, bolniki, ki so bili pred kratkim operirani na možganih, hrbtenici ali očeh, in

Sočasno s fondaparinuksom ne smemo uporabljati učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev. Med te učinkovine spadajo dezirudin, fibrinolitične učinkovine, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ali nizkomolekularni heparin (LMWH). Kadar so nujni, moramo uvesti sočasno terapijo z antagonisti vitamina K, skladno s podatki v poglavju 4.5. Druga antitrombotična zdravila (acetilsalicilna kislina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ali klopidogrel) in NSAID moramo uporabljati previdno. Če je sočasna uporaba nujna, je potreben skrben nadzor.

Spinalna / Epiduralna anestezija

Pri bolnikih z večjimi ortopedskimi operacijami epiduralnih ali spinalnih hematomov, ki lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo, pri sočasni uporabi fondaparinuksa in spinalne/epiduralne anestezije ali spinalne punkcije ne moremo izključiti. Tveganje za te redke dogodke je lahko večje pri

pooperativni uporabi stalnih epiduralnih katetrov ali sočasni uporabi drugih zdravil, ki vplivajo na

hemostazo.

promet

 

Starejši bolniki

Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Majhna telesna masa

 

 

za

 

Bolniki s telesno maso < 50 kg imajo povečano tveganje za krvavitev. Izločanje fondaparinuksa se

zmanjšuje s telesno maso. Fondaparinuks moramo pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte

poglavje 4.2).

 

dovoljenja

 

 

Ledvi

 

 

formalno proučevali

 

 

 

 

Znano

 

 

 

kreatininskim očistkom

<

 

 

 

obravnavati previdno

(glejte

 

 

manjšim

od 30 ml/min, so na

voljo

 

 

 

 

 

 

fondaparinuksa

skrbno obravnavati,

 

 

 

 

krvavitve zaradi

 

ā

trombocitopenija)

serumi bolnikov s

 

 

 

 

 

 

 

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

 

ve

 

 

inkovin,

ki lahko povečajo

tveganje za krvavitev (glejte poglavje 4.4).

 

 

 

 

nima

 

 

 

 

Peroralni antikoagulanti (varfarin), zaviralci trombocitov (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso vstopali v interakcije s farmakokinetiko fondaparinuksa. V študijah interakcij je bil odmerek fondaparinuksa (10 mg) večji od priporočenega odmerka za predloženo indikacijo.

ravnovesja.

FondaparinuksZdraviloni vplival niti na INR aktivnost varfarina, niti na čas krvavitve med zdravljenjem z acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega

Nadaljevanje zdravljenja z drugimi antikoagulanti

Če moramo nadaljevanje zdravljenja začeti s heparinom ali LMWH, je splošno pravilo, da se daje prvo injekcijo zdravila en dan po zadnji injekciji fondaparinuksa.

Če je potrebno nadaljevanje zdravljenja z antagonistom vitamina K, moramo zdravljenje s fondaparinuksom nadaljevati, dokler ni dosežena ciljna vrednost INR.

4.6 Nosečnost in dojenje

Ustrezni podatki o uporabi fondaparinuksa pri nosečnicah niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.

Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku le malo verjetna.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

4.8 Neželeni učinki

promet

 

Varnost fondaparinuksa 2,5 mg so ocenjevali pri 3.595 bolnikih po veliki ortopedski operaciji na

za

 

spodnjih okončinah, ki so se zdravili do 9 dni, pri 327 bolnikih po operaciji zaradi zloma kolka, ki so po začetni enotedenski profilaksi prejemali zdravilo še 3 tedne, 1.407 bolnikih po opravljenem

kirurškem posegu v trebušni votlini, ki so se zdravili do 9 dni in pri 425 internističnih bolnikih s tveganjem trombemboličnih zapletov, zdravljenih do 14 dni dolgo.

Neželeni učinki, o katerih so poročali raziskovalci in za katere je možna vsaj majhna povezava s fondaparinuksom, so navedeni v skupinah glede na pogostnost (zelo pogosti ≥ 1/10; pogosti ≥ 1/100 do < 1/10; občasni ≥ 1/1.000 do < 1/100; redki ≥ 1/10.000 do < 1/1.000; zelo redki ≤ 1/10.000) in organski sistem v padajočem vrstnem redu po resnosti; te neželene učinke moramo interpretirati v povezavi s kirurškim in internističnim posegom.

 

 

ve

ā

dovoljenja

 

 

 

 

nima

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

Razvrstitev po

 

Neželeni učinki pri bolnikih, ki

Neželeni učinki pri

organskih sistemih

 

so imeli večje ortopedske

internističnih bolnikih

(MedDRA)

 

operacije spodnjih udov in/ali

 

 

 

 

 

kirurški poseg v trebušni votlini

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

 

Redki: pooperacijska okužba rane

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

Pogosti: pooperacijske krvavitve,

Pogosti: krvavitve (hematom,

limfatičnega sistema

 

anemija

 

 

 

hematurija, hemoptiza,

 

 

Občasni: krvavitve (epistaksa,

krvavitve dlesni)

 

 

 

krvavitve v prebavilih,

Občasni: anemija

 

 

hemoptiza, hematurija, hematom)

 

 

promet

 

 

trombocitopenija, purpura,

 

 

 

 

trombocitemija, nepravilnosti

 

 

 

 

trombocitov, motnje koagulacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni imunskega

 

Redki: alergijske reakcije

 

za

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

 

Redki: hipokaliemija

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

Redki: anksioznost, somnolenca,

 

 

 

 

 

vrtoglavica, omotica, glavobol,

 

 

 

 

 

zmedenost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

Redki: hipotenzija

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

 

Redki: dispneja, kašelj

Občasni: dispneja

koša in mediastinalnega

 

ā

 

dovoljenja

 

 

prostora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

Občasni: navzea,

bruhanje

 

 

 

 

 

Redki: abdominalna bolečina,

 

 

 

 

 

dispepsija, gastritis, konstipacija,

 

 

 

 

 

driska

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

 

Občasni: povečana aktivnost

 

 

 

žolčevodov

 

jetrnih encimov, motnje v

 

 

 

 

 

delovanju jeter

 

 

 

 

 

 

 

Redki: bilirubinemija

 

 

 

 

 

nima

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

Občasni: kožni izpuščaj, srbenje

Občasni: kožni izpuščaj,

 

 

 

 

 

 

srbenje

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in

 

Občasni: edem, periferni edem,

Občasni: bolečine v prsih

spremembe na mestu

 

povišana telesna temperatura,

 

 

 

aplikacije

 

secerniranje iz rane

 

 

 

 

Zdravilo

 

Redki: bolečine v prsih,

 

 

 

 

utrujenost, vročinski valovi,

 

 

 

 

bolečine v nogah, genitalni edem,

 

 

 

 

zardevanje, sinkopa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V drugih preskušanjih ali v postmarketinškem obdobju so poročali o redkih primerih intrakranialne/intracerebralne in retroperitonealne krvavitve.

Klinične študije

4.9 Preveliko odmerjanje

Odmerki fondaparinuksa, ki so večji od priporočene sheme odmerjanja, lahko povečajo tveganje za krvavitve. Antidot za fondaparinuks ni znan.

Preveliko odmerjanje, ki je povezano z zapleti krvavenja, zahteva prekinitev uporabeprometzdravila

Quixidar in ugotavljanje osnovnega vzroka. Presoditi moramo o primerni terapiji, kot je kirurška hemostaza, nadomeščanje krvi, transfuzija sveže plazme in plazmafereza.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

za

Farmakoterapevtska skupina: antitrombotične učinkovine

Oznaka ATC: B01AX05

Farmakodinamični učinki

Fondaparinuks je sintetični in selektivni zaviralecdovoljenjaaktiviranega faktorja X (Xa). Antitrombotični

učinek fondaparinuksa je rezultat selektivne inhibicije faktorja Xa preko antitrombina III (ATIII). S selektivno vezavo na ATIII fondaparinuks ojača (približno 300-krat) naravno nevtralizacijo Xa z ATIII. Nevtralizacija faktorja Xa prekine kaskado strjevanja krvi in zavre tako tvorbo trombina kot razvoj trombusa. Fondaparinuks ne deaktivira trombina (aktivirani faktor II) in nima učinka na trombocite.

V odmerku 2,5 mg fondaparinuks ne vpliva na rutinske koagulacijske teste v plazmi, kot so merjenje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTT), aktiviranega časa nastanka strdka (ACT) ali razmerja protrombinski čas (PT)/internacionalno normalizirano razmerje (INR), niti na čas krvavitve ali fibrinolitično aktivnost.

Fondaparinuks ne deluje navzkrižno s serumomve ā bolnikov s heparinom inducirano trombocitopenijo.

Preprečevanje venskih trombembolinima čnih dogodkov (VTE) pri bolnikih po velikih ortopedskih operacijah spodnjih okončin, ki so se zdravili do 9 dni

Klinični program za fondaparinuks je bil zasnovan za dokazovanje učinkovitosti fondaparinuksa pri preprečevanju venskih trombemboličnih dogodkov (VTE), npr. proksimalne in distalne globoke venske tromboze (DVT) in pljučne embolije (PE), pri bolnikih po ortopedskih operacijah spodnjih okončin, kot je operacija zloma kolka, velike operacije kolen ali kirurška zamenjava kolka. Več kot

8.000 Zdravilobolnikov (zlom kolka – 1.711, zamenjava kolka – 5.829, velike operacije kolen– 1.367) so proučevali v kontroliranih kliničnih preskušanjih II. in III. faze. Primerjali so profilakso s

fondaparinuksom 2,5 mg enkrat na dan s pričetkom 6-8 ur po operaciji in enoksaparinom 40 mg enkrat na dan s pričetkom 12 ur pred operacijo ali 30 mg dvakrat na dan s pričetkom 12-24 ur po operaciji.

V zbirni analizi teh preskušanj je bila priporočena shema odmerjanja fondaparinuksa v primerjavi z enoksaparinom povezana s pomembnim zmanjšanjem (54 % - 95 % IZ, 44 %; 63 %) deleža VTE proučevano do 11 dni po operaciji, neodvisno od vrste izvedene operacije. Večino končnih dogodkov so diagnosticirali z vnaprej načrtovano venografijo in so obsegali pretežno distalno globoko vensko trombozo (DVT), vendar je bila tudi pogostnost proksimalne globoke venske tromboze (DVT) pomembno zmanjšana. Pogostnost simptomatskih venskih trombemboličnih dogodkov (VTE), vključno s pljučno embolijo (PE), se ni pomembno razlikovala med obema skupinama zdravil.

V preskušanjih fondaparinuksa v primerjavi s 40 mg enoksaparina enkrat na dan s pričetkom 12 ur pred operacijo so opazili v skupini bolnikov, ki je prejemala fondaparinuks v priporočenem odmerku, 2,8 % velikih krvavitev v primerjavi z 2,6 % v skupini bolnikov z enoksaparinom.

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri bolnikih po operaciji zloma kolka,

ki so se po začetni enotedenski profilaksi zdravili še 24 dni

promet

 

V naključnem dvojno slepem kliničnem preskušanju so 737 bolnikov zdravili s fondaparinuksom v odmerku 2,5 mg enkrat na dan 7 dni +/- 1 dan po operaciji zloma kolka. Na koncu tega obdobja, so 656 bolnikov naključno razporedili v skupini, ki sta prejemali 2,5 mg fondaparinuksa enkrat na dan ali placebo, še dodatnih 21 +/- 2 dni. Fondaparinuks je dosegel pomembno zmanjšanje celokupnega deleža VTE v primerjavi s placebom [3 bolniki (1,4 %) vs 77 bolnikov (35 %)]. Večina (70/80) zabeleženih VTE dogodkov je bila venografsko odkritih primerov asimptomatske globoke venske tromboze (DVT). Fondaparinuks je prav tako omogočil pomembno zmanjšanje deleža simptomatskih venskih trombemboličnih dogodkov (DVT, in / ali PE) [1 (0,3 %) vs 9 (2,7 %) bolnikov] vključno z dvema primeroma PE s smrtnim izidom, o katerih so poročali v skupini s zaplacebom. Velike krvavitve, vse na mestu kirurške rane in nobene s smrtnim izidom so opazili pri 8 bolnikih (2,4 %), ki so prejemali fondaparinuks 2,5 mg v primerjavi z 2 bolnikoma (0,6 %), ki sta prejemala placebo.

npr. bolniki po resekciji tumorja v trebušni votlini

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkovdovoljenja(VTE) po kirurških posegih v trebušni votlini pri bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje za pojav trombemboličnih zapletov,

V dvojno slepi klinični študiji je bilo 2.927 bolnikov randomiziranih tako, da so 7±2 dni prejemali bodisi fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan bodisi 5.000 i.e. dalteparina enkrat na dan. Dalteparin so prejeli tudi pred operacijo (2.500 i.e.) in po operaciji (2.500 i.e.). Kirurški posegi so bili v glavnem opravljeni na kolonu, rektumu, želodcu, jetrih ali žolčnih izvodilih ali pa je bila opravljena holecistektomija. 69 % bolnikov je bilo operiranih zaradi tumorja. V študijo niso bili vključeni bolniki pri katerih je bil opravljen kirurški poseg na sečilih (vse razen ledvic), ženskih spolovilih, žilah ali laparoskopski poseg.

Pri bolnikih, ki so v študiji prejemali fondaparinuks je bila pojavnost vseh VTE 4,6-odstotna (47/1027), pri bolnikih, ki so prejemali dalteparin pa 6,1-odstotna (62/1021): zmanjšano razmerje obetov (odds ratio) [95 % IZ] = -25,8 % [-49,7ā %, 9,5 %]. Razlika v odstotku pojavnosti vseh VTE med obema skupinama ni bila statističnovepomembna. V glavnem je bila posledica redkejše asimptomatske distalne globoke venske tromboze (DVT). Pojavnost simptomatske globoke venske tromboze je bila v obeh skupinah podobna: pojavila se je pri 6 bolnikih (0,4 %), ki so prejemali fondaparinuks in 5 bolnikih (0,3 %), ki so prejemali dalteparin. V veliki podskupini bolnikov, ki so bili operirani zaradi tumorjanima(69 % vključenih bolnikov) je bila pojavnost VTE 4,7 % pri bolnikih, ki so prejemali fondaparinuks in 7,7 % pri bolnikih, ki so prejemali dalteparin.

Hujše krvavitve so se pojavile pri 3,4 % bolnikov, ki so prejemali fondaparinuks in pri 2,4 % bolnikov, ki so prejemali dalteparin.

PrepreZdraviločevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri internističnih bolnikih, pri katerih obstaja velika nevarnost trombemboličnih zapletov zaradi omejene gibljivosti (imobilizacije)

med akutno fazo bolezni

V randomiziranem dvojno slepem kliničnem preskusu so zdravili 839 bolnikov s fondaparinuksom v odmerku 2,5 mg enkrat na dan ali placebom 6 do 14 dni dolgo. V to študijo so vključili akutno bolne internistične bolnike, stare ≥ 60 let, za katere so pričakovali, da bodo morali ležati vsaj 4 dni dolgo, hospitalizirani pa so bili zaradi kongestivnega popuščanja srca razreda III/IV po NYHA in/ali akutne respiracijske bolezni in/ali akutne infekcijske ali vnetne bolezni. Fondaparinuks je signifikantno zmanjšal celotno incidenco VTE v primerjavi s placebom [18 bolnikov (5,6 %) proti 34 bolnikom (10,5 %)]. Večina dogodkov so bile asimptomatske distalne DVT. Fondaparinuks je tudi signifikantno zmanjšal pogostost pripisane smrtne PE [0 bolnikov (0,0 %) proti 5 bolnikom (1,2 %)]. Večje krvavitve so ugotovili v vsaki skupini pri 1 bolniku (0,2 %).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po subkutani uporabi se fondaparinuks popolno in hitro absorbira (absolutna biološka uporabnost

100 %). Po enkratni subkutani injekciji 2,5 mg fondaparinuksa mladim zdravim osebam je največja koncentracija v plazmi (povprečna Cmax = 0,34 mg/l) dosežena v 2 urah po odmerjanju. Polovična vrednost povprečne vrednosti Cmax v plazmi je dosežena v 25 minutah po odmerjanju.

fondaparinuksa so: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) in Cmin (mg/l)promet– 0,14 (56 %). Pri bolnikih z zlomom kolka, povezanim z njihovo višjo starostjo, so plazemske koncentracije

Pri starejših osebah je farmakokinetika fondaparinuksa po subkutani uporabi odmerkov od 2 do 8 mg linearna. Po odmerjanju enkrat na dan je stanje dinamičnega ravnovesja v plazmi doseženo po 3 do 4 dneh, z 1,3-kratnim povečanjem Cmax in AUC.

Ocena povprečnih vrednosti (CV %) farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka, ki so prejemali enkrat na dan 2,5 mg

fondaparinuksa v stanju dinamičnega ravnovesja: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Čeprav ni v celoti ovrednotena, ni dokazov za presnovodovoljenjafondaparinuksa in zlasti ne za tvorbo aktivnih metabolitov.

Porazdelitev

za

Volumen porazdelitve fondaparinuksa je majhen (7-11 litrov). In vitro se fondaparinuks v veliki meri

in specifično veže na antitrombinski protein z deležem vezave, ki je v smislu odvisnosti od odmerka odvisna od koncentracije v plazmi (98,6 % do 97,0 % v razponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže pomembno na druge proteine plazme, vključno s faktorjem 4 (PF4).

Fondaparinuks se ne veže pomembno na proteine plazme, razen na ATIII, zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja z vezavnih mest na proteinih.

Presnova

Fondaparinuks in vitro ne zavira CYP450 (CYP1A2,ā CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4). Zato ni pričakovati, da bi fondaparinuks medsebojno deloval z drugimi zdravili in vivo z zaviranjem metabolizma preko CYP.

Izločanje

 

Razpolovni čas izločanja (t½) je približnove17 ur pri zdravih mladih osebah in približno 21 ur pri

zdravih starejših osebah. Fondaparinuks se izloča preko ledvic, 64 – 77 % v nespremenjeni obliki.

Posebne skupine bolnikov

 

nima

Otroci - Uporabe fondaparinuksa pri otrocih niso proučevali.

očistek plazme 1,2 do 1,4-krat manjši kot pri bolnikih, < 65 let.

StarejšiZdravilobolniki - Delovanje ledvic lahko s starostjo upada, zato je lahko pri starejših zmanjšana zmogljivost izločanja fondaparinuksa. Pri bolnikih, > 75 let z ortopedskimi operacijami, je ocenjeni

Okvara ledvic - V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski

očistek > 80 ml/min) je pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) plazemski očistek 1,2 do 1,4- krat manjši in v povprečju 2-krat manjši pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min). Pri hudi okvari delovanja ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min), je plazemski očistek približno 5-krat manjši kot pri

normalnem delovanju ledvic. Pripadajoče vrednosti končnega razpolovnega časa so 29 h pri zmerni okvari in 72 h pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.

Spol - Po izenačenju glede na telesno maso razlik med spoloma niso opazili.

natrijev klorid voda za injekcije
klorovodikova kislina natrijev hidroksid

Rasa - Prospektivno farmakokinetičnih razlik med rasami niso raziskovali. Vendar raziskave z zdravimi osebami v Aziji (Japonci) niso razkrile drugačnega farmakokinetičnega profila, kot ga imajo zdravi Kavkazijci. Podobno niso opazili razlik v plazemskem očistku med temnopoltimi in kavkaškimi bolniki po ortopedskih operacijah.

Telesna masa - Plazemski očistek fondaparinuksa se povečuje s telesno maso (9 % povečanje na 10 kg).

Jetrna okvara - Farmakokinetika fondaparinuksa pri jetrnih okvarah ni bila ovrednotena.

izpostavljenosti so študije na živalih nezadostne za oceno toksičnega vpliva na sposobnost razmnoževanja.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

promet

 

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se

odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Zaradi omejene

za

 

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

dovoljenja

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3

Rok uporabnosti

ā

2 leti

 

 

 

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

 

 

ve

 

Ne zamrzujte.

 

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Injekcijska brizga (1 ml) iznimastekla tipa I, s pritrjeno injekcijsko iglo G 27 x 12,7 mm in zaprta z batno zaporkoZdraviloiz bromobutilnega ali klorobutilnega elastomera.

Quixidar je na voljo v pakiranjih z 2, 7, 10 in 20 napolnjenih injekcijskih brizg s samodejnim varnostnim sistemom rumene barve. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Subkutano injekcijo se daje na enak način kot s klasično injekcijsko brizgo.

Parenteralne raztopine moramo pred uporabo pregledati na prisotnost delcev in spremembo barve. Napotki za samoinjiciranje so navedeni v navodilu za uporabo.

Zaščitni sistem injekcijske igle na Quixidar napolnjeni injekcijski brizgi je oblikovan kot samodejni varnostni sistem za zaščito pred vbodom z iglo po injiciranju.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMETprometEU/1/02/207/005-008

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

dovoljenja

za

 

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 21. marec 2002

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 21. marec 2007

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

ve

ā

 

nima

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

1. IME ZDRAVILA
Quixidar 2,5 mg/0,5 ml raztopina za injiciranje, napolnjena injekcijska brizga

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga (0,5 ml) vsebuje 2,5 mg natrijevega fondaparinuksa.

Pomožne snovi: Vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni brez natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

 

promet

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

za

 

Raztopina za injiciranje

 

 

 

Raztopina je bistra in brezbarvna tekočina.

 

 

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje zadovoljenjapojav trombemboličnih zapletov, npr. bolniki po resekciji tumorja v trebušni votlini (glejte poglavje 5.1).

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri bolnikih po velikih ortopedskih

kirurških posegih na spodnjih okončinah, kot so operacije zloma kolka, velike operacije kolen ali operacija zamenjave kolka.

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) po kirurških posegih v trebušni votlini pri

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkovā (VTE) pri internističnih bolnikih, za katere sodimo, da pri njih obstaja velika nevarnost VTE in ki so imobilizirani zaradi akutne bolezni, na

primer srčne insuficience in/ali akutnih respiracijskih bolezni in/ali akutnih infekcij ali vnetnih

bolezni.

nima

ve

Zdravljenje nestabilne angine pektoris ali miokardnega infarkta brez dviga segmenta ST (UA/NSTEMI; “unstable angina/non-ST segment elevation myocardial infarction”) pri bolnikih, pri katerih ni indicirano urgentno (< 120 minut) invazivno zdravljenje (PCI) (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

druga oblika reperfuzijskega zdravljenja.

ZdravljenjeZdravilomiokardnega infarkta z dvigom segmenta ST (STEMI; “ST segment elevation myocardial infarction” pri bolnikih, ki so prejeli trombolitik ali bolnikih, pri katerih v začetku ni bila izvedena

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Bolniki z večjimi ortopedskimi ali abdominalnimi operacijami

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan, daje se ga po operaciji s subkutano injekcijo.

Začetni odmerek se mora dati 6 ur po zaključku operacije pod pogojem, da je dosežena hemostaza.

Zdravljenje se mora nadaljevati, dokler se ne zmanjša tveganje za vensko trombembolijo, ponavadi dokler bolnik ni pomičen, najmanj 5 do 9 dni po operaciji. Izkušnje kažejo, da traja pri bolnikih po

operaciji zloma kolka tveganje za VTE več kot 9 dni po operaciji. Pri teh bolnikih se mora upoštevati podaljšano profilakso s fondaparinuksom vse do 24 dodatnih dni (glejte poglavje 5.1).

Internistični bolniki, pri katerih obstaja velika nevarnost trombemboličnih zapletov na podlagi

individualne ocene tveganja

promet

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan s subkutano injekcijo. Zdravljenje bolnikov v trajanju od 6-14 dni je bilo klinično preučeno (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje nestabilne angine pektoris/miokardnega infarkta brez dviga segmenta ST (UA/NSTEMI)

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan v obliki subkutane injekcije. Zdravljenje je treba uvesti čimprej po postavitvi diagnoze. Zdravljenje lahko traja največ 8 dni ali do odpusta iz bolnišnice, če je bolnik odpuščen prej kot v 8 dneh.

Če bo pri bolniku opravljena perkutana koronarna intervencija (PCI, “percutaneous coronary intervention”), mora bolnik med PCI prejeti nefrakcionirani heparin (UFH, “unfractionated heparin”) v skladu z lokalno prakso, pri čemer je treba upoštevati možno tveganje za pojav krvavitev, vključno s časom, ko je bolnik prejel zadnji odmerek fondaparinuksa (glejte poglavje 4.4). Klinik naj presodi o

času ponovne uvedbe subkutanega zdravljenja s fondaparinuksom po odstranitvi katetra. V ključnem

Zdravljenje miokardnega infarkta z dvigom segmentadovoljenjaST (STEMI)

kliničnem preskušanju UA/NSTEMI, zdravljenja s fondaparinuksom niso uvedli prej kot 2 uri po

odstranitvi katetra.

za

 

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan. Prvi odmerek fondaparinuksa mora bolnik prejeti intravensko, nadaljnje odmerke pa subkutano. Zdravljenje je treba uvesti čimprej po postavitvi diagnoze. Zdravljenje lahko traja največ 8 dni ali do odpusta iz bolnišnice, če je bolnik odpuščen prej kot v 8 dneh.

Če bo pri bolniku opravljena neprimarna PCI, mora bolnik med PCI prejeti nefrakcionirani heparin (UHF) v skladu z lokalno prakso, pri čemer je treba upoštevati možno tveganje za pojav krvavitev, vključno s časom, ko je bolnik prejel zadnji odmerek fondaparinuksa (glejte poglavje 4.4). Klinik naj presodi o času ponovne uvedbe subkutanega zdravljenja s fondaparinuksom po odstranitvi katetra. V ključnem kliničnem preskušanju STEMI, zdravljenja s fondaparinuksom niso uvedli prej kot 3 ure po odstranitvi katetra.

Pri bolnikih s STEMI ali UA/NSTEMI,vepri katerihā bo izveden obvod koronarne arterije (CABG, “coronary artery bypass graft”), bolnik fondaparinuksa ne sme prejeti 24 ur pred posegom. Zdravljenje s fondaparinuksom se lahko ponovno uvede šele 48 ur po operaciji.

Posebne skupine bolnikov

Preprečevanje VTE po operaciji

Pri bolnikih z operacijami, starih ≥ 75 let in/ali težkih < 50 kg in/ali z ledvično okvaro s kreatininskim

očistkom v razponu od 20 do 50 ml/min, se je treba strogo držati pravilnega časa prve injekcije

fondaparinuksa.

nima

 

Prve injekcije fondaparinuksa se ne sme dati prej kot 6 ur po zaključku operacije. Injekcije se ne sme dati, če ni bila dosežena hemostaza (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara

Preprečevanje VTE - Fondaparinuksa se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki imajo kreatininski

 

očistek < 20 ml/min (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih s kreatininskim očistkom med 20 in

 

50 ml/min je treba odmerek zmanjšati na 1,5 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri

 

bolnikih z blago okvaro ledvic (kreatininski očistek > 50 ml/min) odmerka ni treba prilagajati.

 

Zdravilo

Zdravljenje UA/NSTEMI in STEMI - Fondaparinuksa se ne sme uporabljati pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 20 ml/min (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih s kreatininskim očistkom > 20 ml/min odmerka ni treba prilagajati.

Jetrna okvara - Odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro naj se fondaparinuks uporablja previdno (glejte poglavje 4.4).

Otroci - Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba fondaparinuksa pri otrocih, mlajših od 17 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

Subkutana uporaba

Fondaparinuks se injicira globoko pod kožo, medtem ko bolnik leži. Mesto injiciranjaprometje treba izmenjavati med levo in desno anterolateralno in levo in desno posterolateralno stranjo trebušne stene. Da se prepreči izgubo zdravila, pri uporabi napolnjene injekcijske brizge pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov. Iglo je treba uvesti po celi dolžini navpično v kožno gubo, ki se jo drži s palcem in kazalcem; kožno gubo se mora držati ves čas injiciranja.

Intravenska uporaba (le prvi odmerek pri bolnikih s STEMI)

Pri intravenski aplikaciji je treba zdravilo aplicirati preko obstoječe intravenskeza linije, bodisi

neposredno bodisi v manjšem volumnu 0,9 % fiziološke raztopine (25 ali 50 ml) v minibagu. Da bi

prepre

 

 

dovoljenja

injiciranjem

iz brizge ne

 

 

 

odstranjujte

 

 

 

sprati s fiziološko

 

 

 

 

 

aplicirate preko

 

 

 

 

glejte poglavje 6.6.

-

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

 

-

Sveža klinično pomembna krvavitev.

 

 

 

 

-

Akutni bakterijski endokarditis.

ā

 

 

 

-

Huda ledvična okvara, opredeljena s kreatininskim očistkom < 20 ml/min.

 

 

ve

 

 

 

 

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

 

 

 

nima

 

 

 

 

Fondaparinuks moramo uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, kot so bolniki s prirojenimi ali pridobljenimi motnjami strjevanja krvi (npr. število trombocitov

< 50.000/mm3), bolniki z aktivno ulcerativno gastrointestinalno boleznijo, bolniki po nedavni intrakranialni krvavitvi, bolniki, ki so bili pred kratkim operirani na možganih, hrbtenici ali očeh, in

zgoraj navedene posebne skupine bolnikov.

Pri prepreZdraviločevanju VTE se sočasno s fondaparinuksom ne sme uporabljati učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev. Med te učinkovine spadajo dezirudin, fibrinolitične učinkovine, antagonisti

receptorjev GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ali nizkomolekularni heparin (LMWH). Kadar so nujni, moramo uvesti sočasno terapijo z antagonisti vitamina K, skladno s podatki v poglavju 4.5. Druga antitrombotična zdravila (acetilsalicilna kislina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ali klopidogrel) in NSAID moramo uporabljati previdno. Če je sočasna uporaba nujna, je potreben skrben nadzor.

Pri zdravljenju UA/NSTEMI in STEMI, je treba fondaparinuks uporabljati previdno pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z drugimi zdravili, ki povečajo tveganje za krvavitve (kot so zaviralci GPIIb/IIIa ali trombolitiki).

PCI in tveganje za tromb vodilnega katetra

Pri bolnikih s STEMI, pri katerih bo opravljena primarna PCI, uporabe fondaparinuksa pred in med PCI ne priporočamo. Tudi pri ogroženih bolnikih z UA/NSTEMI, ki zahtevata urgentno

revaskularizacijo, uporabe fondaparinuksa pred in med PCI ne priporočamo. To so bolniki z neodzivno ali ponavljajočo se angino pektoris, povezano z dinamično deviacijo segmenta ST, s srčnim popuščanjem, z življenjsko nevarnimi srčnimi aritmijami ali s hemodinamsko nestabilnostjo.

Pri bolnikih z UA/NSTEMI in STEMI pri katerih bo opravljena neprimarna PCI, uporabe

 

promet

fondaparinuksa kot edinega antigoagulanta med PCI ne priporočamo, zato je treba uporabljati

nefrakcionirani heparin v skladu z lokalno prakso (glejte poglavje 4.2).

 

Podatki o uporabi nefrakcioniranega heparina med neprimarno PCI pri bolnikih, ki se zdravijo s fondaparinuksom, so omejeni (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih pri katerih je bila neprimarna PCI opravljena 6-24 ur po aplikaciji zadnjega odmerka fondaparinuksa je bil povprečni odmerek nefrakcioniranega heparina 8.000 i.e., pojavnost večjih krvavitev pa 2 % (2/98). Pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena neprimarna PCI < 6 ur po zadnjem odmerku fondaparinuksa, je bil povprečni odmerek nefrakcioniranega heparina 5.000 i.e., pojavnost večjih krvavitev pa 4,1 % (2/49).

Klinična preskušanja so pokazala majhno, vendar pa povečano tveganje za pojav trombusa vodilnega katetra pri bolnikih, ki so med PCI za antikoagulacijo prejemali le fondaparinuks v primerjavi s

kontrolo. Pri neprimarni PCI pri bolnikih z UA/NSTEMI je bila pojavnost 1,0 % v primerjavi z 0,3 %

Spinalna / Epiduralna anestezijadovoljenja

(fondaparinuks v primerjavi z enoksaparinom), pri primarni PCI pri bolnikih s STEMI pa 1,2 % v

primerjavi z 0 % (fondaparinuks v primerjavi s kontrolo).

za

 

Pri bolnikih z večjimi ortopedskimi operacijami epiduralnih ali spinalnih hematomov, ki lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo, pri sočasni uporabi fondaparinuksa in spinalne/epiduralne anestezije ali spinalne punkcije ne moremo izključiti. Tveganje za te redke dogodke je lahko večje pri pooperativni uporabi stalnih epiduralnih katetrov ali sočasni uporabi drugih zdravil, ki vplivajo na hemostazo.

Starejši bolniki

Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Majhna telesna masa

ā

zmanjšuje s telesno maso. Fondaparinuksvemoramo pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Ledvična okvara

Znano je, da se fondaparinuks izloča predvsem preko ledvic.

Bolniki s telesno maso < 50 kg imajo povečano tveganje za krvavitev. Izločanje fondaparinuksa se nima

PrilagajanjeZdraviloodmerka ni potrebno. Vendar pa moramo uporabo fondaparinuksa skrbno obravnavati,

Preprečevanje VTE - Pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 50 ml/min obstaja povečano

 

tveganje za krvavitve ter VTE in jih moramo obravnavati previdno (glejte poglavja 4.2, 4.3 in

 

5.2). Pri bolnikih s kreatininskim očistkom, manjšim od 30 ml/min, so na voljo le omejeni

 

klinični podatki.

Zdravljenje UA/NSTEMI in STEMI - Klinični podatki o uporabi fondaparinuksa v odmerku

 

2,5 mg enkrat na dan za zdravljenje UA/NSTEMI in STEMI pri bolnikih s kreatininskim

očistkom med 20 in 30 ml/min so omejeni. Zdravnik mora zato presoditi, če korist zdravljenja upravičuje morebitno tveganje (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Huda jetrna okvara

ker obstaja pri bolnikih s hudimi jetrnimi okvarami povečano tveganje za krvavitve zaradi pomanjkanja faktorjev koagulacije (glejte poglavje 4.2).

Bolniki s trombocitopenijo, povzročeno s heparinom (heparinska trombocitopenija)

Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 in ne reagira navzkrižno s serumi bolnikov s heparinsko trombocitopenijo (HIT) tipa II. Pri bolnikih s HIT tipa II niso formalno proučevali učinkovitosti in varnosti fondaparinuksa.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Tveganje krvavitve se poveča pri sočasni uporabi fondaparinuksa in učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev (glejte poglavje 4.4).

Peroralni antikoagulanti (varfarin), zaviralci trombocitov (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso vstopali v interakcije s farmakokinetiko fondaparinuksa. V študijah interakcij je bil odmerek fondaparinuksa (10 mg) večji od priporočenega odmerka za predloženo indikacijo. Fondaparinuks ni vplival niti na INR aktivnost varfarina, niti na čas krvavitve med zdravljenjem z

za

promet

acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.

Nadaljevanje zdravljenja z drugimi antikoagulanti

Če moramo nadaljevanje zdravljenja začeti s heparinom ali LMWH, je splošno pravilo, da se daje prvo injekcijo zdravila en dan po zadnji injekciji fondaparinuksa.

Če je potrebno nadaljevanje zdravljenja z antagonistom vitamina K, moramo zdravljenje s fondaparinuksom nadaljevati, dokler ni dosežena ciljna vrednost INR.

4.6Nosečnost in dojenje

Ustrezni podatki o uporabi fondaparinuksa pri nosedovoljenjačnicah niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in

postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.

Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku

le malo verjetna.

 

 

ā

 

 

 

 

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

 

 

 

ve

 

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

4.8

Neželeni učinki

nima

 

 

 

 

 

Varnost fondaparinuksa 2,5 mg so ocenjevali pri:

redki ≤Zdravilo1/10.000) in organski sistem v padajočem vrstnem redu po resnosti; te neželene učinke

-

3.595 bolnikih po veliki ortopedski operaciji na spodnjih okončinah, ki so se zdravili do 9 dni.

-

327 bolnikih po operaciji zaradi zloma kolka, ki so po začetni enotedenski profilaksi prejemali

 

zdravilo še 3 tedne.

-

1.407 bolnikih po opravljenem kirurškem posegu v trebušni votlini, ki so se zdravili do 9 dni.

-

425 internističnih bolnikih s tveganjem trombemboličnih zapletov, zdravljenih do 14 dni dolgo.

-

10.057 bolnikih, ki so se zdravili zaradi akutnega koronarnega sindroma (UA ali NSTEMI).

-

6.036 bolnikih, ki so se zdravili zaradi akutnega koronarnega sindroma (STEMI).

Neželeni učinki, o katerih so poročali raziskovalci pri preprečevanju VTE in za katere je možna vsaj majhna povezava s fondaparinuksom, so navedeni v skupinah glede na pogostnost (zelo pogosti

1/10; pogosti 1/100 do < 1/10; občasni 1/1.000 do < 1/100; redki 1/10.000 do < 1/1.000; zelo moramo interpretirati v povezavi s kirurškim in internističnim posegom.

Razvrstitev po

 

Neželeni učinki pri bolnikih, ki

Neželeni učinki pri

organskih sistemih

 

so imeli večje ortopedske

internističnih bolnikih

(MedDRA)

 

operacije spodnjih udov in/ali

 

 

 

 

 

kirurški poseg v trebušni votlini

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

 

Redki: pooperacijska okužba rane

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

Pogosti: pooperacijske krvavitve,

Pogosti: krvavitve (hematom,

limfatičnega sistema

 

anemija

 

 

 

hematurija, hemoptiza,

 

 

Občasni: krvavitve (epistaksa,

krvavitve dlesni)

 

 

 

krvavitve v prebavilih,

Občasni: anemija

 

 

hemoptiza, hematurija, hematom)

 

 

promet

 

 

trombocitopenija, purpura,

 

 

 

 

trombocitemija, nepravilnosti

 

 

 

 

trombocitov, motnje koagulacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni imunskega

 

Redki: alergijske reakcije

 

za

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

 

Redki: hipokaliemija

 

 

 

 

motnje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

Redki: anksioznost, somnolenca,

 

 

 

 

 

vrtoglavica, omotica, glavobol,

 

 

 

 

 

zmedenost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

Redki: hipotenzija

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

 

Redki: dispneja, kašelj

Občasni: dispneja

koša in mediastinalnega

 

ā

 

dovoljenja

 

 

prostora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

Občasni: navzea,

bruhanje

 

 

 

 

 

Redki: abdominalna bolečina,

 

 

 

 

 

dispepsija, gastritis, konstipacija,

 

 

 

 

 

driska

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

 

Občasni: povečana aktivnost

 

 

 

žolčevodov

 

jetrnih encimov, motnje v

 

 

 

 

 

delovanju jeter

 

 

 

 

 

 

 

Redki: bilirubinemija

 

 

 

 

 

nima

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

Občasni: kožni izpuščaj, srbenje

Občasni: kožni izpuščaj,

 

 

 

 

 

 

srbenje

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in

 

Občasni: edem, periferni edem,

Občasni: bolečine v prsih

spremembe na mestu

 

povišana telesna temperatura,

 

 

 

aplikacije

 

secerniranje iz rane

 

 

 

 

Zdravilo

 

Redki: bolečine v prsih,

 

 

 

 

utrujenost, vročinski valovi,

 

 

 

 

bolečine v nogah, genitalni edem,

 

 

 

 

zardevanje, sinkopa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

V drugih preskušanjih ali v postmarketinškem obdobju so poročali o redkih primerih intrakranialne/intracerebralne in retroperitonealne krvavitve.

Profil neželenih učinkov o katerem so poročali med programom akutnega koronarnega sindroma je konsistenten z neželenimi učinki zdravila, ugotovljenimi pri preprečevanju VTE.

Pri bolnikih z UA/NSTEMI in STEMI so pogosto poročali o krvavitvah. V študiji III. faze UA/NSTEMI je bila do in vključno z 9. dnem pojavnost večjih krvavitev 2,1 % (fondaparinuks)promet v

primerjavi s 4,1 % (enoksaparin). V študiji III. faze STEMI je bila do in vključno z 9. dnem pojavnost hujših krvavitev po modificiranih kriterijih TIMI 1,1 % (fondaparinuks) v primerjavi z 1,4 % (kontrola [UFH/placebo]).

V študiji III. faze UA/NSTEMI so najpogosteje poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki niso bili povezani s krvavitvami (poročila pri najmanj 1 % oseb, ki so prejemale fondaparinuks): glavobol, bolečina v prsih in atrijska fibrilacija.

V študiji III. faze pri bolnikih s STEMI so najpogosteje poročali o naslednjihza neželenih učinkih, ki

niso bili povezani s krvavitvami (poročila pri najmanj 1 % oseb, ki so prejemale fondaparinuks): atrijska fibrilacija, zvišana telesna temperatura, bolečina v prsih, glavobol, ventrikularna tahikardija, bruhanje in hipotenzija.

4.9 Preveliko odmerjanje dovoljenja

Odmerki fondaparinuksa, ki so večji od priporočene sheme odmerjanja, lahko povečajo tveganje za krvavitve. Antidot za fondaparinuks ni znan.

Preveliko odmerjanje, ki je povezano z zapleti krvavenja, zahteva prekinitev uporabe zdravila Quixidar in ugotavljanje osnovnega vzroka. Presoditi moramo o primerni terapiji, kot je kirurška hemostaza, nadomeščanje krvi, transfuzija sveže plazme in plazmafereza.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antitrombotične učinkovine

Oznaka ATC: B01AX05

ve

ā

 

Farmakodinamični učinki

 

Fondaparinuks je sintetičninimain selektivni zaviralec aktiviranega faktorja X (Xa). Antitrombotični

učinek fondaparinuksa je rezultat selektivne inhibicije faktorja Xa preko antitrombina III (ATIII). S selektivno vezavo na ATIII fondaparinuks ojača (približno 300-krat) naravno nevtralizacijo Xa z

ATIII. Nevtralizacija faktorja Xa prekine kaskado strjevanja krvi in zavre tako tvorbo trombina kot

razvojZdravilotrombusa. Fondaparinuks ne deaktivira trombina (aktivirani faktor II) in nima učinka na trombocite.

V odmerku 2,5 mg fondaparinuks ne vpliva na rutinske koagulacijske teste v plazmi, kot so merjenje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTT), aktiviranega časa nastanka strdka (ACT) ali razmerja protrombinski čas (PT)/internacionalno normalizirano razmerje (INR), niti na čas krvavitve ali fibrinolitično aktivnost.

Fondaparinuks ne deluje navzkrižno s serumom bolnikov s heparinom inducirano trombocitopenijo.

Klinične študije

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri bolnikih po velikih ortopedskih operacijah spodnjih okončin, ki so se zdravili do 9 dni

Klinični program za fondaparinuks je bil zasnovan za dokazovanje učinkovitosti fondaparinuksa pri preprečevanju venskih trombemboličnih dogodkov (VTE), npr. proksimalne in distalneprometgloboke

venske tromboze (DVT) in pljučne embolije (PE), pri bolnikih po ortopedskih operacijah spodnjih okončin, kot je operacija zloma kolka, velike operacije kolen ali kirurška zamenjava kolka. Več kot 8.000 bolnikov (zlom kolka – 1.711, zamenjava kolka – 5.829, velike operacije kolen– 1.367) so proučevali v kontroliranih kliničnih preskušanjih II. in III. faze. Primerjali so profilakso s fondaparinuksom 2,5 mg enkrat na dan s pričetkom 6-8 ur po operaciji in enoksaparinom 40 mg enkrat na dan s pričetkom 12 ur pred operacijo ali 30 mg dvakrat na dan s pričetkom 12-24 ur po operaciji.

V zbirni analizi teh preskušanj je bila priporočena shema odmerjanja fondaparinuksa v primerjavi z enoksaparinom povezana s pomembnim zmanjšanjem (54 % - 95 % IZ, 44za%; 63 %) deleža VTE proučevano do 11 dni po operaciji, neodvisno od vrste izvedene operacije. Večino končnih dogodkov so diagnosticirali z vnaprej načrtovano venografijo in so obsegali pretežno distalno globoko vensko

trombozo (DVT), vendar je bila tudi pogostnost proksimalne globoke venske tromboze (DVT) pomembno zmanjšana. Pogostnost simptomatskihdovoljenjavenskih trombemboličnih dogodkov (VTE), vključno s pljučno embolijo (PE), se ni pomembno razlikovala med obema skupinama zdravil.

V preskušanjih fondaparinuksa v primerjavi s 40 mg enoksaparina enkrat na dan s pričetkom 12 ur pred operacijo so opazili v skupini bolnikov, ki je prejemala fondaparinuks v priporočenem odmerku, 2,8 % velikih krvavitev v primerjavi z 2,6 % v skupini bolnikov z enoksaparinom.

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri bolnikih po operaciji zloma kolka, ki so se po začetni enotedenski profilaksi zdravili še 24 dni

V naključnem dvojno slepem kliničnem preskušanju so 737 bolnikov zdravili s fondaparinuksom v odmerku 2,5 mg enkrat na dan 7 dni +/- 1 dan po operaciji zloma kolka. Na koncu tega obdobja, so 656 bolnikov naključno razporedili v skupini, ki sta prejemali 2,5 mg fondaparinuksa enkrat na dan ali placebo, še dodatnih 21 +/- 2 dni. Fondaparinuks je dosegel pomembno zmanjšanje celokupnega deleža VTE v primerjavi s placebom [3 bolnikiā (1,4 %) vs 77 bolnikov (35 %)]. Večina (70/80) zabeleženih VTE dogodkov je bila venografskove odkritih primerov asimptomatske globoke venske tromboze (DVT). Fondaparinuks je prav tako omogočil pomembno zmanjšanje deleža simptomatskih venskih trombemboličnih dogodkov (DVT, in / ali PE) [1 (0,3 %) vs 9 (2,7 %) bolnikov] vključno z dvema primeroma PE s smrtnim izidom, o katerih so poročali v skupini s placebom. Velike krvavitve, vse na mestu kirurške ranenimain nobene s smrtnim izidom so opazili pri 8 bolnikih (2,4 %), ki so prejemali fondaparinuks 2,5 mg v primerjavi z 2 bolnikoma (0,6 %), ki sta prejemala placebo.

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) po kirurških posegih v trebušni votlini pri bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje za pojav trombemboličnih zapletov, npr. bolniki po resekciji tumorja v trebušni votlini

V dvojnoZdraviloslepi klinični študiji je bilo 2.927 bolnikov randomiziranih tako, da so 7±2 dni prejemali bodisi fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan bodisi 5.000 i.e. dalteparina enkrat na dan.

Dalteparin so prejeli tudi pred operacijo (2.500 i.e.) in po operaciji (2.500 i.e.). Kirurški posegi so bili v glavnem opravljeni na kolonu, rektumu, želodcu, jetrih ali žolčnih izvodilih ali pa je bila opravljena holecistektomija. 69 % bolnikov je bilo operiranih zaradi tumorja. V študijo niso bili vključeni bolniki pri katerih je bil opravljen kirurški poseg na sečilih (vse razen ledvic), ženskih spolovilih, žilah ali laparoskopski poseg.

Pri bolnikih, ki so v študiji prejemali fondaparinuks je bila pojavnost vseh VTE 4,6-odstotna (47/1027), pri bolnikih, ki so prejemali dalteparin pa 6,1-odstotna (62/1021): zmanjšano razmerje obetov (odds ratio) [95 % IZ] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]. Razlika v odstotku pojavnosti vseh VTE med obema skupinama ni bila statistično pomembna. V glavnem je bila posledica redkejše asimptomatske distalne globoke venske tromboze (DVT). Pojavnost simptomatske globoke venske tromboze je bila v obeh skupinah podobna: pojavila se je pri 6 bolnikih (0,4 %), ki so prejemali fondaparinuks in 5 bolnikih (0,3 %), ki so prejemali dalteparin. V veliki podskupini bolnikov, ki so

bili operirani zaradi tumorja (69 % vključenih bolnikov) je bila pojavnost VTE 4,7 % pri bolnikih, ki so prejemali fondaparinuks in 7,7 % pri bolnikih, ki so prejemali dalteparin.

Hujše krvavitve so se pojavile pri 3,4 % bolnikov, ki so prejemali fondaparinuks in pri 2,4 % bolnikov, ki so prejemali dalteparin.

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri internističnihprometbolnikih, pri katerih

obstaja velika nevarnost trombemboličnih zapletov zaradi omejene gibljivosti (imobilizacije) med akutno fazo bolezni

V randomiziranem dvojno slepem kliničnem preskusu so zdravili 839 bolnikov s fondaparinuksom v odmerku 2,5 mg enkrat na dan ali placebom 6 do 14 dni dolgo. V to študijo so vključili akutno bolne internistične bolnike, stare ≥ 60 let, za katere so pričakovali, da bodo morali ležati vsaj 4 dni dolgo, hospitalizirani pa so bili zaradi kongestivnega popuščanja srca razreda III/IV po NYHA in/ali akutne respiracijske bolezni in/ali akutne infekcijske ali vnetne bolezni. Fondaparinuks je signifikantno

zmanjšal celotno incidenco VTE v primerjavi s placebom [18 bolnikov (5,6za%) proti 34 bolnikom

(10,5 %)]. Večina dogodkov so bile asimptomatske distalne DVT. Fondaparinuks je tudi signifikantno

zmanjšal pogostost pripisane smrtne PE [0 bolnikov (0,0 %) proti 5 bolnikom (1,2 %)]. Večje

krvavitve so ugotovili v vsaki skupini pri 1 bolniku (0,2 %).

(UA/NSTEMI)

Zdravljenje nestabilne angine pektoris ali miokardnegadovoljenjainfarkta brez dviga segmenta ST približno 60 % bolnikov je bilo starih najmanj 65 let. Približno 40 % bolnikov je imelo blago ledvično

OASIS 5 je bila dvojno slepa, randomizirana študija, ki je dokazovala, da je nova oblika zdravljenja enakovredna standardnemu zdravljenju (“non-inferiority study”). Pri približno 20.000 bolnikih z

UA/NSTEMI je primerjala uporabo fondaparinuksa v odmerku 2,5 mg subkutano enkrat na dan in

enoksaparina v odmerku 1 mg/kg subkutano dvakrat na dan. Vsi bolniki so bili standardno zdravljeni

za UA/NSTEMI, PCI je bila izvedena pri 34 % bolnikov, CABG pa pri 9 % bolnikov. V skupini, ki je prejemala fondaparinuks, je zdravljenje v povprečju trajalo 5,5 dni, v skupini, ki je prejemala

enoksaparin pa 5,2 dni. Če je bila izvedena PCI, so bolniki dodatno intravensko prejeli bodisi

fondaparinuks (bolniki, ki so prejemali fondaparinuks) bodisi nefrakcionirani heparin, prilagojen na

telesno maso (bolniki, ki so prejemali enoksaparin), odvisno od časa zadnje aplikacije subkutanega odmerka in predvidene uporabe zaviralca GP IIb/IIIa. Povprečna starost bolnikov je bila 67 let,

okvaro (kreatininski očistek ≥ 50 do < 80 ml/min),ā približno 17 % bolnikov pa zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek ≥ 30 do < 50 ml/min).

Primarni vrednoteni opazovani dogodekveje bil sestavljen iz smrtnega izida, miokardnega infarkta (MI) in refrakterne ishemije (RI)nimav 9 dneh po randomizaciji. V skupini s fondaparinuksom se je dogodek do 9. dne pojavil pri 5,8 bolnikov, v skupini, ki je prejemala enoksaparin pa pri 5,7 % bolnikov (razmerje tveganja 1,01, 95 % interval zaupanja, 0,90; 1,13, enostranska neinferiorna p vrednost = 0,003).

Do 30. dne se je smrtnost iz kateregakoli vzroka pomembno zmanjšala – s 3,5 % pri enoksaparinu na 2,9 % pri fondaparinuksu (razmerje tveganja 0,83, 95 % interval zaupanja, 0,71;0,97, p = 0,02).

Do 9. dne je bila pojavnost večje krvavitve pri fondaparinuksu 2,1 %, pri enoksaparinu pa 4,1 % (razmerje tveganja 0,52, 95 % interval zaupanja, 0,44;0,61, p < 0,001).

Pri v naprej določenih podskupinah, kot so starostniki, bolniki z okvaro ledvic, vrsta sočasnega zaviralca agregacije trombocitov (acetilsalicilna kislina, tienopiridini, zaviralci GP IIb/IIIa) sta bili učinkovitost in pojavnost večjih krvavitev konsistentni.

UčinkaZdravilofondaparinuksa in enoksaparina na pojavnost MI in RI se med skupinama nista statistično pomembno razlikovala.

Pri podskupini bolnikov, ki so se zdravili s fondaparinuksom ali enoksaparinom in pri katerih je bila izvedena PCI, so o smrtnem izidu/MI/RI v 9 dneh po randomizaciji poročali pri 8,8 % bolnikov, ki so prejemali fondaparinuks in 8,2 % bolnikov, ki so prejemali enoksaparin (razmerje tveganja 1,08, 95 % interval zaupanja, 0,92;1,27). V tej podskupini je bila pojavnost večjih krvavitev do 9. dne pri

bolnikih, ki so prejemali fondaparinuks 2,2 %, pri bolnikih, ki so prejemali enoksaparin pa 5,0 % (razmerje tveganja 0,43, 95 % interval zaupanja, 0,33;0,57).

Zdravljenje miokardnega infarkta z dvigom segmenta ST (STEMI)

OASIS 6 je bila dvojno slepa, randomizirana študija, ki je vrednotila varnost in učinkovitost

fondaparinuksa v odmerku 2,5 mg enkrat na dan v primerjavi z običajnim zdravljenjem (placebo (47 %) ali UFH (53 %)) pri približno 12.000 bolnikih s STEMI. Vsi bolnikih so bili standardno

zdravljeni za STEMI, vključno s primarno PCI (31 %), trombolitiki (45 %) ali brez reperfuzije (24 %).

84 % s trombolitikom zdravljenjih bolnikov se je zdravilo s fibrinsko nespecifičnim zdravilom

(predvsem streptokinazo). Zdravljenje s fondaparinuksom je v povprečju trajalo 6,2 dni. Povprečna

starost bolnikov je bila 61 let. Približno 40 % bolnikov je bilo starih najmanj 65 let. Približno 40 %

bolnikov je imelo blago ledvično okvaro (kreatininski očistek ≥ 50 do < 80 ml/min), približno 14 % bolnikov pa zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek ≥ 30 do < 50 ml/min).

Primarni vrednoteni opazovani dogodek je bil sestavljen iz smrtnega izida in ponovitveprometmiokardnega infarkta (re-MI) v 30 dneh po randomizaciji. Do 30. dne se je smrtnost/pojavnost re-MI pomembno

tveganja 0,86, 95 % interval zaupanja, 0,77; 0,96, p = 0,008). Pri v naprejzadoločenih skupinah pri katerih so fondaparinuks primerjali s placebom (to je bolniki, ki so se zdravili s fibrinsko nespecifičnimi litiki (77,3%), brez reperfuzije (22 %), fibrinsko specifičnimi litiki (0,3 %) primarno

zmanjšala z 11,1 % v kontrolni skupini na 9,7 % v skupini, ki je prejemala fondaparinuks (razmerje

na 11,5 % pri fondaparinuksu (razmerje tveganjadovoljenja0,79, 95 interval zaupanja, 0,64;0,98, p = 0,03). Do 30. dne se je pomembno zmanjšala tudi smrtnost iz kateregakoli vzroka – z 8,9 % v kontrolni

PCI (0,4 %)) se je smrtnost/pojavnost re-MI do 30. dne pomembno zmanjšala s 14,0 % pri placebu na

11,3 % (razmerje tveganja 0,80, 95 % interval zaupanja, 0,69;0,93, p = 0,003). Pri v naprej določeni

skupini, pri kateri so fondaparinuks primerjali z UFH (bolniki, zdravljeni s primarno PCI (58,5 %),

fibrinsko specifičnimi litiki (13 %), fibrinsko nespecifičnimi litiki (2,6) in brez reperfuzije (25,9)), se

učinka fondaparinuksa in UFH na zmanjšanje smrtnosti/pojavnosti re-MI do 30. dne nista statistično

pomembno razlikovala, in sicer sta bila 8,3 % za fondaparinuks in 8,7 % za UFH (razmerje tveganja

0,94, 95 % interval zaupanja, 0,79;1,11 p = 0,460). Vendar pa se je v tej podskupini pri bolnikih, pri

katerih je bila izvedena tromboliza ali reperfuzija ni bila izvedena (to je bolniki pri katerih ni bila

izvedena primarna PCI) smrtnost/pojavnost re-MI do 30. dne pomembno zmanjšala s 14,3 % pri UFH

skupini na 7,8 % v skupini, ki je prejemala fondaparinuks (razmerje tveganja 0,87, 95 % interval

zaupanja, 0,77;0,98, p = 0,02). Razlika v smrtnosti je bila statistično pomembna v skupini 1

 

ā

(primerjava s placebom), ne pa tudi v skupini 2 (primerjava z UHF). Korist fondaparinuksa pri

zmanjšanju umrljivosti se je ohranila do konca spremljanja na 180. dan.

ve

 

Pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena revaskularizacija s trombolitikom, je fondaparinuks do

30. dne pomembno zmanjšalnimasmrtnost/pojavnost re-MI iz 13,6 % v kontrolni skupini na 10,9 %

(razmerje tveganja 0,79, 95 % interval zaupanja, 0,68;0,93, p = 0,003). Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena začetna reperfuzija, je fondaparinuks pomembno zmanjšal smrtnost/pojavnost re-MI do

30. dne iz 15 % v kontrolni skupini na 12,1 % (razmerje tveganja 0,79, 95 % interval zaupanja,

ki je prejemala fondaparinuks v primerjavi s 4,8 % v kontrolni skupini; razmerje tveganja 1,26, 95 % interval zaupanja, 0,96, 1,66].

0,65;0,97,Zdravilop = 0,023). Pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena primarna PCI niso opazili statistično pomembne razlike pri smrtnosti/pojavnosti re-MI do 30. dne med obema skupinama [6,0 % v skupini,

Hujša krvavitev se je do 9. dne pojavila pri 1,1 % bolnikov, ki so se zdravili s fondaparinuksom in 1,4 % bolnikov v kontrolni skupini. Pri bolnikih, ki so prejeli trombolitik, se je hujša krvavitev pojavila pri 1,3 % bolnikov, ki so prejemali fondaparinuks in 2,0 % bolnikov v kontrolni skupini. Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena začetna reperfuzija je bila pojavnost hujše krvavitve 1,2 % za fondaparinuks v primerjavi z 1,5 % za kontrolo. Pri bolnikih, pri katerih je bila izvedena primarna PCI, je bila pojavnost hujše krvavitve 1,0 % pri fondaparinuksu in 0,4 % pri kontroli.

Pri v naprej določenih podskupinah, kot so starostniki, bolniki z okvaro ledvic, vrsta sočasnega zaviralca agregacije trombocitov (acetilsalicilna kislina, tienopiridini) sta bili učinkovitost in pojavnost hujših krvavitev konsistentni.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po subkutani uporabi se fondaparinuks popolno in hitro absorbira (absolutna biološka uporabnost

dinamičnega ravnovesja pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka, ki so prejemaliprometenkrat na dan 2,5 mg

100 %). Po enkratni subkutani injekciji 2,5 mg fondaparinuksa mladim zdravim osebam je največja

koncentracija v plazmi (povprečna Cmax = 0,34 mg/l) dosežena v 2 urah po odmerjanju. Polovična vrednost povprečne vrednosti Cmax v plazmi je dosežena v 25 minutah po odmerjanju.

Pri zdravih starejših osebah je farmakokinetika fondaparinuksa po subkutani uporabi odmerkov od 2

do 8 mg linearna. Po subkutanem odmerku enkrat na dan je stanje dinamičnega ravnovesja v plazmi doseženo po 3 do 4 dneh, z 1,3-kratnim povečanjem Cmax in AUC.

Ocena povprečnih vrednosti (CV %) farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju

fondaparinuksa so: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) in Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Pri bolnikih z zlomom kolka, povezanim z njihovo višjo starostjo, so plazemske koncentracije

Volumen porazdelitve fondaparinuksa je majhen (7-11 litrov). In vitro se fondaparinuks v veliki meri in specifično veže na antitrombinski protein z deležem vezave, ki je v smislu odvisnosti od odmerka odvisna od koncentracije v plazmi (98,6 % do 97,0 % v razponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l).

fondaparinuksa v stanju dinamičnega ravnovesja: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Porazdelitev

dovoljenja

za

 

 

 

Fondaparinuks se ne veže pomembno na druge proteine plazme, vključno s faktorjem 4 (PF4).

Fondaparinuks se ne veže pomembno na proteine plazme, razen na ATIII, zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja z vezavnih mest na proteinih.

Presnova

Čeprav ni v celoti ovrednotena, ni dokazov za presnovo fondaparinuksa in zlasti ne za tvorbo aktivnih metabolitov.

Fondaparinuks in vitro ne zavira CYP450 (CYP1A2,ā CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 ali CYP3A4). Zato ni pričakovati, da bi fondaparinuks medsebojno deloval z drugimi zdravili in vivo z zaviranjem metabolizma preko CYP.

Izločanje

nima

ve

Razpolovni čas izločanja (t½) je približno 17 ur pri zdravih mladih osebah in približno 21 ur pri zdravih starejših osebah. Fondaparinuks se izloča preko ledvic, 64 – 77 % v nespremenjeni obliki.

Posebne skupine bolnikov

OtrociZdravilo- Uporabe fondaparinuksa pri otrocih niso proučevali.

Starejši bolniki - Delovanje ledvic lahko s starostjo upada, zato je lahko pri starejših zmanjšana zmogljivost izločanja fondaparinuksa. Pri bolnikih, > 75 let z ortopedskimi operacijami, je ocenjeni očistek plazme 1,2 do 1,4-krat manjši kot pri bolnikih, < 65 let.

Okvara ledvic - V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski

očistek > 80 ml/min) je pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) plazemski očistek 1,2 do 1,4- krat manjši in v povprečju 2-krat manjši pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min). Pri hudi okvari delovanja ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min), je plazemski očistek približno 5-krat manjši kot pri

normalnem delovanju ledvic. Pripadajoče vrednosti končnega razpolovnega časa so 29 h pri zmerni okvari in 72 h pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.

Spol - Po izenačenju glede na telesno maso razlik med spoloma niso opazili.

Ne zamrzujte.
natrijev klorid voda za injekcije
klorovodikova kislina natrijev hidroksid

Rasa - Prospektivno farmakokinetičnih razlik med rasami niso raziskovali. Vendar raziskave z zdravimi osebami v Aziji (Japonci) niso razkrile drugačnega farmakokinetičnega profila, kot ga imajo zdravi Kavkazijci. Podobno niso opazili razlik v plazemskem očistku med temnopoltimi in kavkaškimi bolniki po ortopedskih operacijah.

Telesna masa - Plazemski očistek fondaparinuksa se povečuje s telesno maso (9 % povečanje na 10 kg).

Jetrna okvara - Farmakokinetika fondaparinuksa pri jetrnih okvarah ni bila ovrednotena.

promet

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se

odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Zaradiza omejene izpostavljenosti so študije na živalih nezadostne za oceno toksičnega vpliva na sposobnost razmnoževanja.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

dovoljenja

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3

Rok uporabnosti

ā

2 leti

 

 

 

Če se fondaparinuks doda v minibag z ve0,9 % fiziološko raztopino, je najbolje, da se ga infundira takoj,

vendar pa se ga pri sobni temperaturi lahko shranjuje do 24 ur.

6.4

Posebna navodila za shranjevanje

 

 

nima

 

6.5 ZdraviloVrsta ovojnine in vsebina

Injekcijska brizga (1 ml) iz stekla tipa I, s pritrjeno injekcijsko iglo G 27 x 12,7 mm in zaprta z batno zaporko iz bromobutilnega ali klorobutilnega elastomera.

Quixidar je na voljo v pakiranjih z 2, 7, 10 in 20 napolnjenih injekcijskih brizg s samodejnim varnostnim sistemom modre barve. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Subkutano injekcijo se daje na enak način kot s klasično injekcijsko brizgo. Pri intravenski aplikaciji je treba zdravilo aplicirati preko obstoječe intravenske linije, bodisi neposredno bodisi v manjšem volumnu 0,9 % fiziološke raztopine (25 ali 50 ml) v minibagu.

Parenteralne raztopine moramo pred uporabo pregledati na prisotnost delcev in spremembo barve.

Napotki za subkutano samoinjiciranje so navedeni v navodilu za uporabo.

Zaščitni sistem injekcijske igle na Quixidar napolnjeni injekcijski brizgi je oblikovan kot samodejni varnostni sistem za zaščito pred vbodom z iglo po injiciranju.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

promet

Glaxo Group Ltd

 

Greenford

za

Middlesex

UB6 0NN

 

Velika Britanija

 

8.

 

 

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/02/207/001-004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

 

 

 

 

dovoljenja

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 21. marec 2002

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 21. marec 2007

 

 

 

ā

 

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

 

 

ve

 

 

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA)

http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

Zdravilo

nima

 

 

 

 

 

 

 

1. IME ZDRAVILA
Quixidar 5 mg/0,4 ml raztopina za injiciranje, napolnjena injekcijska brizga

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka napolnjena injekcijska brizga vsebuje 5 mg natrijevega fondaparinuksa v 0,4 ml raztopine za injiciranje.

Pomožne snovi: Vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni brez natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

za

promet

 

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

 

Raztopina za injiciranje

 

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta tekočina.

 

 

 

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje akutne globoke venske tromboze (DVT)dovoljenjain zdravljenje akutne pljučne embolije (PE), razen pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih ali bolnikih, pri katerih je potrebna tromboliza ali

pljučna embolektomija.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 7,5 āmg (bolniki s telesno maso 50, 100 kg) enkrat na dan, apliciran s subkutano injekcijo. Za bolnike s telesno maso < 50 kg je priporočeni odmerek 5 mg. Za bolnike s telesno maso > 100 kg je priporočeni odmerek 10 mg.

ve Zdravljenje se mora nadaljevatinimavsaj 5 dni in dokler se ne vzpostavi primerna peroralna antikoagulacija

(internacionalno normalizirano razmerje 2 do 3). Čimprej, navadno pa v prvih 72 urah, je treba uvesti

sočasno peroralno antikoagulantno zdravljenje. Povprečno trajanje uporabe v kliničnih preskušanjih je bilo 7 dni, klinične izkušnje z zdravljenjem, ki bi trajalo dlje kot 10 dni, so omejene.

Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara - Pri bolnikih z zmernimi okvarami ledvic je treba fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

StarejšiZdravilobolniki - Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri bolnikih, starih 75 let ali več, je treba fondaparinuks uporabljati previdno, ker se delovanje ledvic s starostjo zmanjšuje (glejte poglavje 4.4).

S podskupino bolnikov, ki imajo tako preveliko telesno maso (> 100 kg) kot tudi zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min), nimamo nobenih izkušenj. V tej podskupini lahko po začetnem 10-miligramskem dnevnem odmerku na podlagi farmakokinetičnega modeliranja preudarimo možnost zmanjšanja dnevnega odmerka na 7,5 mg (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) fondaparinuksa ne smemo uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Jetrna okvara - Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro naj se fondaparinuks uporablja previdno (glejte poglavje 4.4).

Otroci - Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba fondaparinuksa pri otrocih, mlajših od 17 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

promet

 

Fondaparinuks se injicira globoko pod kožo, medtem ko bolnik leži. Mesto injiciranja je treba izmenjavati med levo in desno anterolateralno in levo in desno posterolateralno stranjo trebušne stene. Da se prepreči izgubo zdravila, pri uporabi napolnjene injekcijske brizge pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov. Iglo je treba uvesti po celi dolžini navpično v kožno gubo, ki se jo drži s palcem in kazalcem; kožno gubo se mora držati ves čas injiciranja.

Za dodatna navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom ter odstranjevanje glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

-

 

za

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Fondaparinuks moramo uporabljati previdno pri dovoljenjabolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, kot so

-

Sveža klinično pomembna krvavitev.

 

-

Akutni bakterijski endokarditis.

 

-

Huda ledvična okvara (kreatininski očistek < 30 ml/min).

 

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Fondaparinuks je namenjen samo za subkutano uporabo. Ne injicirajte ga intramuskularno.

Z zdravljenjem hemodinamsko nestabilnih bolnikov s fondaparinuksom so izkušnje omejene. Nikakršnih izkušenj ni na voljo z bolniki, pri katerih je potrebna tromboliza, embolektomija ali vstavitev filtra v veno kavo.

Krvavitev

 

ā

 

ve

bolniki s prirojenimi ali pridobljenimi motnjami strjevanja krvi (npr. število trombocitov

< 50.000/mm3), bolniki z aktivno ulcerativno gastrointestinalno boleznijo, bolniki po nedavni

intrakranialni krvavitvi, bolniki, ki so bili pred kratkim operirani na možganih, hrbtenici ali očeh, in zgoraj navedene posebne skupine bolnikov.

Tako kot velja za druga antikoagulantnanima sredstva, je treba fondaparinuks previdno uporabljati pri

bolnikih, ki so pred nedavnim (< 3 dni) imeli operacijo, to pa šele po tistem, ko vzpostavimo kirurško hemostazo.

Sočasno s fondaparinuksom ne smemo uporabljati učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev. Med teZdraviloučinkovine spadajo dezirudin, fibrinolitične učinkovine, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ali nizkomolekularni heparin (LMWH). Med zdravljenjem VTE je potrebno sočasno zdravljenje z antagonistom vitamina K v skladu s podatki v poglavju 4.5. Druga antitrombotična zdravila (acetilsalicilna kislina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ali klopidogrel) in NSAID moramo uporabljati previdno. Če je sočasna uporaba nujna, je potreben skrben nadzor.

Spinalna / Epiduralna anestezija

Pri bolnikih, ki dobivajo fondaparinuks za zdravljenje VTE, ne za profilakso, uporaba spinalne/epiduralne anestezije v primeru kirurških postopkov ni dovoljena.

Starejši bolniki

Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Incidence krvavitev pri bolnikih na priporočeni shemi zdravljenja DVT ali PE in starih < 65 let, 65-75 let oziroma > 75 let so bile 3,0 %, 4,5 % oziroma

6,5 %. Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,5 %, 3,6 % oziroma 8,3 %, medtem ko so bile incidence pri bolnikih na priporočeni shemi UFH za zdravljenje PE, 5,5 %, 6,6 % oziroma 7,4 %. Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Majhna telesna masa

promet

 

Pri bolnikih s telesno maso < 50 kg so klinične izkušnje omejene. V tej skupini je treba fondaparinuks previdno uporabljati v dnevnem odmerku 5 mg (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Ledvična okvara

Nevarnost krvavitve narašča z naraščajočo ledvično okvaro. Znano je, da se fondaparinuks izloča večinoma skozi ledvici. Incidence krvavitev pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo za zdravljenje DVT ali PE in so imeli normalno ledvično funkcijo, blago ledvično okvaro, zmerno ledvično okvaro oziroma hudo ledvično okvaro, so bile 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 %

11,1 % (2/18), pri bolnikih na priporočeni shemi nefrakcioniranega heparinaza za zdravljenje PE, pa so bile 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) oziroma 10,7 % (3/28).

(21/318) oziroma 14,5 % (8/55). Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so bili na priporočeni shemi

enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) oziroma

Fondaparinuks je pri hudih ledvičnih okvarah (očistek kreatinina < 30 ml/min) kontraindiciran, pri bolnikih z zmernimi ledvičnimi okvarami (očistek kreatinina 30-50 ml/min) pa ga je treba uporabljati previdno. Trajanje zdravljenja ne sme preseči trajanja, ovrednotenega med kliničnim preskušanjem (povprečno 7 dni) (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

S podskupino bolnikov, ki imajo tako preveliko telesno maso (> 100 kg) kot tudi zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min), nimamo nobenih izkušenj. Pri teh bolnikih je treba fondaparinuks previdno uporabljati. Po začetnem 10-miligramskem dnevnem odmerku lahko na podlagi farmakokinetičnega modeliranja preudarimo možnost zmanjšanja dnevnega odmerka na 7,5 mg (glejte poglavje 4.2).

Huda jetrna okvara

 

Uporabo fondaparinuksa je treba skrbno pretehtatidovoljenjazaradi zvečane nevarnosti krvavitve, ki je posledica

pomanjkanja koagulacijskih faktorjev pri bolnikih s hudimi okvarami jeter (glejte poglavje 4.2).

 

ā

Bolniki s trombocitopenijo, povzročeno s heparinom

Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 in ne reagira navzkrižno s serumi bolnikov s

nima

 

trombocitopenijo, povzročeno s heparinomve

(HIT) tipa II. Učinkovitosti in varnosti fondaparinuksa pri

bolnikih s HIT tipa II niso formalno proučevali.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Tveganje krvavitve se poveča pri sočasni uporabi fondaparinuksa in učinkovin, ki lahko povečajo

tveganjeZdraviloza krvavitev (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah, opravljenih s fondaparinuksom, peroralni antikoagulanti (varfarin) niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa; pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na spremljano antikoagulantno aktivnost (INR) varfarina.

Trombocitni inhibitorji (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa. Pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na čas krvavitve ob sočasnem zdravljenju z acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.

4.6 Nosečnost in dojenje

Klinični podatki o izpostavljenosti med nosečnostjo niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.

Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku le malo verjetna.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

promet

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

4.8

Neželeni učinki

 

 

Varnost fondaparinuksa so ovrednotili pri 2.517 bolnikih, zdravljenih zaradi venske trombembolije s

 

 

za

fondaparinuksom, povprečno 7 dni dolgo. Najpogostejši neželeni učinki so bili zapleti s krvavitvami

(glejte poglavje 4.4).

dovoljenja

 

 

 

Neželeni učinki, o katerih so poročali raziskovalci in za katere je možna vsaj majhna povezava s fondaparinuksom, so navedeni v skupinah glede na pogostnost (zelo pogosti 1/10; pogosti 1/100 do < 1/10; občasni 1/1.000 do < 1/100; redki 1/10.000 do < 1/1.000; zelo redki ≤ 1/10.000) in organski sistem v padajočem vrstnem redu po resnosti.

 

 

ve

ā

 

nima

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

Organski sistemi po

Neželeni učinki pri bolnikih, ki so se zdravili

 

 

MedDRA

zaradi venske trombembolije (VTE)1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

Pogosti: krvavitve (gastrointestinalne, hematurija,

 

 

limfatičnega sistema

hematom, epistaksa, hemoptiza, krvavitve iz

 

 

 

 

maternice in nožnice, hemartroza, očesne

 

 

 

 

krvavitve, purpura, modrice)

 

 

 

 

 

Občasni: anemija, trombocitopenija

 

 

 

 

 

Redki: druge krvavitve (hepatične,

 

 

 

 

 

retroperitonealne, intrakranialne/intracerebralne),

 

 

 

trombocitemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni imunskega

Redki: alergijska reakcija

 

promet

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

Redki: zvišanje vrednosti neproteinskega dušika

 

motnje

(Npn) 2

 

 

za

 

 

 

Bolezni živčevja

Občasni: glavobol

 

 

 

 

 

Redki: omotica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

Občasni: navzea, bruhanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Občasni: nenormalno delovanje jeter

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

Redki: eritemski izpuščaj

 

 

 

 

 

 

dovoljenja

 

 

 

 

Splošne težave in

Občasni: bolečina, edem

 

 

 

 

spremembe na mestu

Redki: reakcijaā

 

 

 

 

 

aplikacije

na mestu injiciranja

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1) Posamezni neželeni učinki niso upoštevani, razen če so bili medicinsko pomembni.

(2) Npn pomeni neproteinskinimadušik, kot na primer sečnina, sečna kislina, aminokisline, ipd.

4.9 Preveliko odmerjanje

Odmerki fondaparinuksa, ki so večji od priporočene sheme odmerjanja, lahko povečajo tveganje za krvavitve.ZdraviloAntidota za fondaparinuks ne poznamo.

Preveliko odmerjanje, ki je povezano z zapleti krvavenja, zahteva prekinitev zdravljenja in ugotavljanje osnovnega vzroka. Presoditi moramo o primerni terapiji, kot je kirurška hemostaza, nadomeščanje krvi, transfuzija sveže plazme in plazmafereza.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antitrombotiki

Oznaka ATC: B01AX05

Farmakodinamični učinki

Fondaparinuks je sintetični in selektivni zaviralec aktiviranega faktorja X (Xa). Antitrombotični učinek fondaparinuksa je rezultat selektivne inhibicije faktorja Xa preko antitrombina III (antitrombin). S selektivno vezavo na antitrombin fondaparinuks ojača (približno 300-krat) naravno nevtralizacijo faktorja Xa z antitrombinom. Nevtralizacija faktorja Xa prekine kaskado strjevanja krvi in zavre tako tvorbo trombina kot razvoj trombusa. Fondaparinuks ne deaktivira trombina (aktivirani faktor II) in nima učinka na trombocite.

V odmerkih, ki se uporabljajo pri zdravljenju, fondaparinuks ne vpliva, v klinično pomembnem obsegu, na rutinske koagulacijske teste v plazmi, kot so merjenje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTT), aktiviranega časa nastanka strdka (ACT) ali razmerja protrombinski čas (PT)/internacionalno normalizirano razmerje (INR), niti na čas krvavitve ali fibrinolitično aktivnost. V večjih odmerkih se lahko pojavijo zmerne spremembe aPTT. Pri 10-miligramskem

odmerku, ki so ga uporabljali v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni pomembno vplival

na antikoagulacijsko aktivnost (INR) varfarina.

za

promet

 

 

 

Fondaparinuks ne deluje navzkrižno s serumom bolnikov s heparinom inducirano trombocitopenijo.

Klinične študije

 

 

Klinični program za fondaparinuks pri zdravljenju venske trombembolije je bil oblikovan, da bi dokazal učinkovitost fondaparinuksa za zdravljenje globoke venske tromboze (DVT) in pljučne

embolije (PE). V kontroliranih kliničnih študijah faze II in III so proučevali več kot 4.874 bolnikov.

Zdravljenje globoke venske tromboze

V randomiziranem, dvojno slepem kliničnem preskušanju pri bolnikih s potrjeno diagnozo akutne

simptomatske DVT so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa

50 kg, 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan primerjali z natrijevim

enoksaparinatom v odmerku 1 mg/kg s.c. dvakratdovoljenjana dan. Zdravili so vsega skupaj 2.192 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 26 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe

zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, uvedeno prej kot 72 ur po prvi

Zdravljenje pljučne embolije

aplikaciji proučevanega zdravila, ki se je nadaljevala 90 ± 7 dni, z rednimi popravki odmerka, da so

dosegli INR 2-3. Končno stanje primarne učāinkovitosti je bilo sestavljeno iz potrjene simptomatske

recidivne neletalne VTE in smrtne VTE, o katerih so poročali do 97. dne. Dokazali so, da zdravljenje s

fondaparinuksom ni bilo slabše od enoksaparina (pogostosti VTE 3,9 % oziroma 4,1 %).

 

ve

Večjo krvavitev v začetnem obdobju zdravljenja so opazili pri 1,1 % bolnikov s fondaparinuksom in

pri 1,2 % tistih z enoksaparinom.

 

nima

 

Randomizirano, odprto klinično preskušanje so opravili pri bolnikih z akutno simptomatsko PE. DiagnozoZdraviloso potrdili z objektivnimi preiskavami (slikanje pljuč, pljučna angiografija ali spiralno slikanje CT). Bolnike, pri katerih so bili potrebni tromboliza ali embolektomija ali filter v veni kavi, so izključili. Randomizirani bolniki so smeli biti predhodno zdravljeni z UFH med presejalno fazo, bolnike, ki so bili več kot 24 ur zdravljeni s terapevtskim odmerkom antikoagulantnega sredstva, in tiste z neobvladano hipertenzijo, pa so izključili. Primerjali so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa > 50 kg, 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan z i.v. bolusom nefrakcioniranega heparina (5.000 i.e.), ki mu je sledila neprekinjena i.v. infuzija, prilagojena tako, da se je vzdrževala 1,5-2,5-kratna kontrolna vrednost aPTT. Zdravili so vsega skupaj 2.184 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 22 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, navadno uvedeno prej kot 72 ur po prvi aplikaciji proučevanega zdravila, ki se je nadaljevala 90 ± 7 dni, z rednimi popravki odmerka, da so dosegli INR 2-3. Končno stanje primarne učinkovitosti je bilo sestavljeno iz potrjene simptomatske recidivne neletalne VTE in smrtne VTE, o katerih so poročali do 97. dne. Dokazali so, da zdravljenje s fondaparinuksom ni bilo slabše od nefrakcioniranega heparina (pogostosti VTE 3,8 % oziroma 5,0 %).

Večjo krvavitev v začetnem obdobju zdravljenja so opazili pri 1,3 % bolnikov s fondaparinuksom in pri 1,1 % tistih z nefrakcioniranim heparinom.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika natrijevega fondaparinuksa temelji na plazemskih koncentracijahprometfondaparinuksa,

kvantitativno izmerjenih z aktivnostjo proti faktorju Xa. Za kalibracijo testa anti-Xa se lahko uporabi samo fondaparinuks (mednarodni standardi heparina ali LMWH za ta namen niso primerni). Zato koncentracijo fondaparinuksa izražamo v miligramih (mg).

Absorpcija

Po subkutani uporabi se fondaparinuks popolno in hitro absorbira (absolutna biološka uporabnost 100 %). Po enkratni subkutani injekciji 2,5 mg fondaparinuksa mladim zdravim osebam je največja

koncentracija v plazmi (povprečna Cmax = 0,34 mg/l) dosežena v 2 urah pozaodmerjanju. Polovična vrednost povprečne vrednosti Cmax v plazmi je dosežena v 25 minutah po odmerjanju.

Ocena povprečnih vrednosti (CV %) farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka, ki so prejemali enkrat na dan 2,5 mg

fondaparinuksa so: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) in Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Pri bolnikih z zlomom kolka, povezanim z njihovo višjo starostjo, so plazemske koncentracije

Pri starejših zdravih osebah je farmakokinetika fondaparinuksa po subkutani uporabi odmerkov od 2 do 8 mg linearna. Po odmerjanju enkrat na dan jedovoljenjastanje dinamičnega ravnovesja v plazmi doseženo po 3 do 4 dneh, z 1,3-kratnim povečanjem Cmax in AUC.

fondaparinuksa v stanju dinamičnega ravnovesja: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Pri zdravljenju DVT in PE so pri bolnikih, ki so dobivali fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa 50 do vključno 100 kg) in 10 mg (telesna masa > 100 kg) enkrat na dan, za telesno maso prilagojeni odmerki povzročili podobno izpostavljenost po vseh kategorijah telesne mase. Srednje (CV%) ocene farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z VTE, ki so prejemali predlagano shemo odmerjanja fondaparinuksa enkrat na dan, so: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8 %) in Cmin (mg/l) -0,52

Volumen porazdelitve fondaparinuksa veje majhen (7-11 litrov). In vitro se fondaparinuks v veliki meri in specifično veže na antitrombinski protein z deležem vezave, ki je v smislu odvisnosti od odmerka

(45 %). Ustrezna 5. in 95. percentil sta 0,97 in 1,92 za C

max

(mg/l) in 0,24 in 0,95 za C

min

(mg/l).

 

ā

 

 

Porazdelitev

nima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odvisna od koncentracije v plazmi (98,6 % do 97,0 % v razponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže pomembno na druge proteine plazme, vključno s trombocitnim faktorjem 4 (PF4).

Presnova

FondaparinuksZdravilose ne veže pomembno na proteine plazme, razen na antitrombin, zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja z vezavnih mest na proteinih.

Čeprav ni v celoti ovrednotena, ni dokazov za presnovo fondaparinuksa in zlasti ne za tvorbo aktivnih metabolitov.

Fondaparinuks in vitro ne zavira CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4). Zato ni pričakovati, da bi fondaparinuks medsebojno deloval z drugimi zdravili in vivo z zaviranjem metabolizma preko CYP.

Izločanje

Razpolovni čas izločanja (t½) je približno 17 ur pri zdravih mladih osebah in približno 21 ur pri zdravih starejših osebah. Fondaparinuks se izloča preko ledvic, 64 – 77 % v nespremenjeni obliki.

Posebne skupine bolnikov

Otroci - Uporabe fondaparinuksa pri otrocih niso proučevali.

Starejši bolniki - Delovanje ledvic lahko s starostjo upada, zato je lahko pri starejših zmanjšana zmogljivost izločanja fondaparinuksa. Pri bolnikih, > 75 let, ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je ocenjeni očistek plazme 1,2 do 1,4-krat manjši kot pri bolnikih, < 65 let. Podoben vzorec opazujejo pri zdravljenih bolnikih z DVT in PE.

Okvara ledvic - V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski

očistek > 80 ml/min), ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) plazemski očistek 1,2 do 1,4- krat manjši in v povprečju 2-krat manjši pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min). Pri hudi okvari delovanja ledvic (kreatininski

očistek < 30 ml/min), je plazemski očistek približno 5-krat manjši kot pri normalnem delovanju ledvic.

 

 

 

promet

Pripadajoče vrednosti končnega razpolovnega časa so 29 h pri zmerni okvari in 72 h pri bolnikih s

hudo okvaro ledvic. Podoben vzorec opazujejo pri zdravljenih bolnikih z DVT in PE.

Telesna masa - Plazemski očistek fondaparinuksa se povečuje s telesno maso (9 % povečanje na

10 kg).

 

za

 

 

 

 

Spol - Po izenačenju glede na telesno maso razlik med spoloma niso opazili.

 

 

dovoljenja

 

 

Rasa - Prospektivno farmakokinetičnih razlik med rasami niso raziskovali. Vendar raziskave z zdravimi osebami v Aziji (Japonci) niso razkrile drugačnega farmakokinetičnega profila, kot ga imajo zdravi belci. Podobno niso opazili razlik v plazemskem očistku med temnopoltimi in belopoltimi bolniki po ortopedskih operacijah.

Jetrna okvara - Farmakokinetika fondaparinuksa pri jetrnih okvarah ni bila ovrednotena.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

ve

ā

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in genotoksičnosti ne kažejo

posebnega tveganja za človeka. Študije s ponavljajočimi odmerki in študije reproduktivne toksičnosti

niso razkrile nikakršnega posebnega tveganja, zaradi omejene izpostavljenosti pri raziskovani živalski

vrsti pa niso zadostno dokumentirale varnostnih mej.

6.

 

nima

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

3 leta Zdravilo

 

natrijev klorid

 

voda za injekcije

 

klorovodikova kislina

 

natrijev hidroksid

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3

Rok uporabnosti

 

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Ne zamrzujte.
6.5 Vrsta ovojnine in vsebina
Injekcijska brizga (1 ml) iz stekla tipa I, s pritrjeno injekcijsko iglo G 27 x 12,7 mmprometin zaprta zaporko iz klorobutilnega elastomera.
Quixidar 5 mg/0,4 ml je na voljo v pakiranjih z 2, 7, 10 in 20 napolnjenih injekcijskih brizg z oranžnim samodejnim varnostnim sistemom. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

z batno

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Subkutano injekcijo se daje na enak način kot s klasično injekcijsko brizgo.

Parenteralne raztopine moramo pred uporabo pregledati na prisotnost delcev in spremembo barve.

Napotki za samoinjiciranje so navedeni v navodilu za uporabo.

za

 

Quixidar napolnjena injekcijska brizga je oblikovana z avtomatičnim sistemom zaščite pred iglo, da preprečimo vbodne poškodbe z iglo po injiciranju.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. To zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

Glaxo Group Ltd

ā

dovoljenja

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

 

 

Velika Britanija

 

 

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJAve

(DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/02/207/009-011, 018

 

 

 

 

nima

 

 

 

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

DatumZdravilopridobitve dovoljenja za promet: 21. marec 2002

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 21. marec 2007

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA
Quixidar 7,5 mg/0,6 ml raztopina za injiciranje, napolnjena injekcijska brizga

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka napolnjena injekcijska brizga vsebuje 7,5 mg natrijevega fondaparinuksa v 0,6 ml raztopine za injiciranje.

Pomožne snovi: Vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni brez natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

za

promet

 

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

 

Raztopina za injiciranje

 

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta tekočina.

 

 

 

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje akutne globoke venske tromboze (DVT)dovoljenjain zdravljenje akutne pljučne embolije (PE), razen pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih ali bolnikih, pri katerih je potrebna tromboliza ali

pljučna embolektomija.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 7,5 āmg (bolniki s telesno maso 50, 100 kg) enkrat na dan, apliciran s subkutano injekcijo. Za bolnike s telesno maso < 50 kg je priporočeni odmerek 5 mg. Za bolnike s telesno maso > 100 kg je priporočeni odmerek 10 mg.

ve Zdravljenje se mora nadaljevatinimavsaj 5 dni in dokler se ne vzpostavi primerna peroralna antikoagulacija

(internacionalno normalizirano razmerje 2 do 3). Čimprej, navadno pa v prvih 72 urah, je treba uvesti

sočasno peroralno antikoagulantno zdravljenje. Povprečno trajanje uporabe v kliničnih preskušanjih je bilo 7 dni, klinične izkušnje z zdravljenjem, ki bi trajalo dlje kot 10 dni, so omejene.

Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara - Pri bolnikih z zmernimi okvarami ledvic je treba fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

StarejšiZdravilobolniki - Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri bolnikih, starih 75 let ali več, je treba fondaparinuks uporabljati previdno, ker se delovanje ledvic s starostjo zmanjšuje (glejte poglavje 4.4).

S podskupino bolnikov, ki imajo tako preveliko telesno maso (> 100 kg) kot tudi zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min), nimamo nobenih izkušenj. V tej podskupini lahko po začetnem 10-miligramskem dnevnem odmerku na podlagi farmakokinetičnega modeliranja preudarimo možnost zmanjšanja dnevnega odmerka na 7,5 mg (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) fondaparinuksa ne smemo uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Jetrna okvara - Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro naj se fondaparinuks uporablja previdno (glejte poglavje 4.4).

Otroci - Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba fondaparinuksa pri otrocih, mlajših od 17 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

promet

 

Fondaparinuks se injicira globoko pod kožo, medtem ko bolnik leži. Mesto injiciranja je treba izmenjavati med levo in desno anterolateralno in levo in desno posterolateralno stranjo trebušne stene. Da se prepreči izgubo zdravila, pri uporabi napolnjene injekcijske brizge pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov. Iglo je treba uvesti po celi dolžini navpično v kožno gubo, ki se jo drži s palcem in kazalcem; kožno gubo se mora držati ves čas injiciranja.

Za dodatna navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom ter odstranjevanje glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

-

 

za

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Fondaparinuks moramo uporabljati previdno pri dovoljenjabolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, kot so

-

Sveža klinično pomembna krvavitev.

 

-

Akutni bakterijski endokarditis.

 

-

Huda ledvična okvara (kreatininski očistek < 30 ml/min).

 

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Fondaparinuks je namenjen samo za subkutano uporabo. Ne injicirajte ga intramuskularno.

Z zdravljenjem hemodinamsko nestabilnih bolnikov s fondaparinuksom so izkušnje omejene. Nikakršnih izkušenj ni na voljo z bolniki, pri katerih je potrebna tromboliza, embolektomija ali vstavitev filtra v veno kavo.

Krvavitev

 

ā

 

ve

bolniki s prirojenimi ali pridobljenimi motnjami strjevanja krvi (npr. število trombocitov

< 50.000/mm3), bolniki z aktivno ulcerativno gastrointestinalno boleznijo, bolniki po nedavni

intrakranialni krvavitvi, bolniki, ki so bili pred kratkim operirani na možganih, hrbtenici ali očeh, in zgoraj navedene posebne skupine bolnikov.

Tako kot velja za druga antikoagulantnanima sredstva, je treba fondaparinuks previdno uporabljati pri

bolnikih, ki so pred nedavnim (< 3 dni) imeli operacijo, to pa šele po tistem, ko vzpostavimo kirurško hemostazo.

Sočasno s fondaparinuksom ne smemo uporabljati učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev. Med teZdraviloučinkovine spadajo dezirudin, fibrinolitične učinkovine, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ali nizkomolekularni heparin (LMWH). Med zdravljenjem VTE je potrebno sočasno zdravljenje z antagonistom vitamina K v skladu s podatki v poglavju 4.5. Druga antitrombotična zdravila (acetilsalicilna kislina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ali klopidogrel) in NSAID moramo uporabljati previdno. Če je sočasna uporaba nujna, je potreben skrben nadzor.

Spinalna / Epiduralna anestezija

Pri bolnikih, ki dobivajo fondaparinuks za zdravljenje VTE, ne za profilakso, uporaba spinalne/epiduralne anestezije v primeru kirurških postopkov ni dovoljena.

Starejši bolniki

Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Incidence krvavitev pri bolnikih na priporočeni shemi zdravljenja DVT ali PE in starih < 65 let, 65-75 let oziroma > 75 let so bile 3,0 %, 4,5 % oziroma

6,5 %. Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,5 %, 3,6 % oziroma 8,3 %, medtem ko so bile incidence pri bolnikih na priporočeni shemi UFH za zdravljenje PE, 5,5 %, 6,6 % oziroma 7,4 %. Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Majhna telesna masa

promet

 

Pri bolnikih s telesno maso < 50 kg so klinične izkušnje omejene. V tej skupini je treba fondaparinuks previdno uporabljati v dnevnem odmerku 5 mg (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Ledvična okvara

Nevarnost krvavitve narašča z naraščajočo ledvično okvaro. Znano je, da se fondaparinuks izloča večinoma skozi ledvici. Incidence krvavitev pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo za zdravljenje DVT ali PE in so imeli normalno ledvično funkcijo, blago ledvično okvaro, zmerno ledvično okvaro oziroma hudo ledvično okvaro, so bile 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 %

11,1 % (2/18), pri bolnikih na priporočeni shemi nefrakcioniranega heparinaza za zdravljenje PE, pa so bile 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) oziroma 10,7 % (3/28).

(21/318) oziroma 14,5 % (8/55). Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so bili na priporočeni shemi

enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) oziroma

Fondaparinuks je pri hudih ledvičnih okvarah (očistek kreatinina < 30 ml/min) kontraindiciran, pri bolnikih z zmernimi ledvičnimi okvarami (očistek kreatinina 30-50 ml/min) pa ga je treba uporabljati previdno. Trajanje zdravljenja ne sme preseči trajanja, ovrednotenega med kliničnim preskušanjem (povprečno 7 dni) (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

S podskupino bolnikov, ki imajo tako preveliko telesno maso (> 100 kg) kot tudi zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min), nimamo nobenih izkušenj. Pri teh bolnikih je treba fondaparinuks previdno uporabljati. Po začetnem 10-miligramskem dnevnem odmerku lahko na podlagi farmakokinetičnega modeliranja preudarimo možnost zmanjšanja dnevnega odmerka na 7,5 mg (glejte poglavje 4.2).

Huda jetrna okvara

 

Uporabo fondaparinuksa je treba skrbno pretehtatidovoljenjazaradi zvečane nevarnosti krvavitve, ki je posledica

pomanjkanja koagulacijskih faktorjev pri bolnikih s hudimi okvarami jeter (glejte poglavje 4.2).

 

ā

Bolniki s trombocitopenijo, povzročeno s heparinom

Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 in ne reagira navzkrižno s serumi bolnikov s

nima

 

trombocitopenijo, povzročeno s heparinomve

(HIT) tipa II. Učinkovitosti in varnosti fondaparinuksa pri

bolnikih s HIT tipa II niso formalno proučevali.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Tveganje krvavitve se poveča pri sočasni uporabi fondaparinuksa in učinkovin, ki lahko povečajo

tveganjeZdraviloza krvavitev (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah, opravljenih s fondaparinuksom, peroralni antikoagulanti (varfarin) niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa; pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na spremljano antikoagulantno aktivnost (INR) varfarina.

Trombocitni inhibitorji (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa. Pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na čas krvavitve ob sočasnem zdravljenju z acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.

4.6 Nosečnost in dojenje

Klinični podatki o izpostavljenosti med nosečnostjo niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.

Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku le malo verjetna.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

promet

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

4.8

Neželeni učinki

 

 

Varnost fondaparinuksa so ovrednotili pri 2.517 bolnikih, zdravljenih zaradi venske trombembolije s

 

 

za

fondaparinuksom, povprečno 7 dni dolgo. Najpogostejši neželeni učinki so bili zapleti s krvavitvami

(glejte poglavje 4.4).

dovoljenja

 

 

 

Neželeni učinki, o katerih so poročali raziskovalci in za katere je možna vsaj majhna povezava s fondaparinuksom, so navedeni v skupinah glede na pogostnost (zelo pogosti 1/10; pogosti 1/100 do < 1/10; občasni 1/1.000 do < 1/100; redki 1/10.000 do < 1/1.000; zelo redki ≤ 1/10.000) in organski sistem v padajočem vrstnem redu po resnosti.

 

 

ve

ā

 

nima

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

Organski sistemi po

Neželeni učinki pri bolnikih, ki so se zdravili

 

 

MedDRA

zaradi venske trombembolije (VTE)1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

Pogosti: krvavitve (gastrointestinalne, hematurija,

 

 

limfatičnega sistema

hematom, epistaksa, hemoptiza, krvavitve iz

 

 

 

 

maternice in nožnice, hemartroza, očesne

 

 

 

 

krvavitve, purpura, modrice)

 

 

 

 

 

Občasni: anemija, trombocitopenija

 

 

 

 

 

Redki: druge krvavitve (hepatične,

 

 

 

 

 

retroperitonealne, intrakranialne/intracerebralne),

 

 

 

trombocitemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni imunskega

Redki: alergijska reakcija

 

promet

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

Redki: zvišanje vrednosti neproteinskega dušika

 

motnje

(Npn) 2

 

 

za

 

 

 

Bolezni živčevja

Občasni: glavobol

 

 

 

 

 

Redki: omotica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

Občasni: navzea, bruhanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Občasni: nenormalno delovanje jeter

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

Redki: eritemski izpuščaj

 

 

 

 

 

 

dovoljenja

 

 

 

 

Splošne težave in

Občasni: bolečina, edem

 

 

 

 

spremembe na mestu

Redki: reakcijaā

 

 

 

 

 

aplikacije

na mestu injiciranja

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1) Posamezni neželeni učinki niso upoštevani, razen če so bili medicinsko pomembni.

(2) Npn pomeni neproteinskinimadušik, kot na primer sečnina, sečna kislina, aminokisline, ipd.

4.9 Preveliko odmerjanje

Odmerki fondaparinuksa, ki so večji od priporočene sheme odmerjanja, lahko povečajo tveganje za krvavitve.ZdraviloAntidota za fondaparinuks ne poznamo.

Preveliko odmerjanje, ki je povezano z zapleti krvavenja, zahteva prekinitev zdravljenja in ugotavljanje osnovnega vzroka. Presoditi moramo o primerni terapiji, kot je kirurška hemostaza, nadomeščanje krvi, transfuzija sveže plazme in plazmafereza.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antitrombotiki

Oznaka ATC: B01AX05

Farmakodinamični učinki

Fondaparinuks je sintetični in selektivni zaviralec aktiviranega faktorja X (Xa). Antitrombotični učinek fondaparinuksa je rezultat selektivne inhibicije faktorja Xa preko antitrombina III (antitrombin). S selektivno vezavo na antitrombin fondaparinuks ojača (približno 300-krat) naravno nevtralizacijo faktorja Xa z antitrombinom. Nevtralizacija faktorja Xa prekine kaskado strjevanja krvi in zavre tako tvorbo trombina kot razvoj trombusa. Fondaparinuks ne deaktivira trombina (aktivirani faktor II) in nima učinka na trombocite.

V odmerkih, ki se uporabljajo pri zdravljenju, fondaparinuks ne vpliva, v klinično pomembnem obsegu, na rutinske koagulacijske teste v plazmi, kot so merjenje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTT), aktiviranega časa nastanka strdka (ACT) ali razmerja protrombinski čas (PT)/internacionalno normalizirano razmerje (INR), niti na čas krvavitve ali fibrinolitično aktivnost. V večjih odmerkih se lahko pojavijo zmerne spremembe aPTT. Pri 10-miligramskem

odmerku, ki so ga uporabljali v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni pomembno vplival

na antikoagulacijsko aktivnost (INR) varfarina.

za

promet

 

 

 

Fondaparinuks ne deluje navzkrižno s serumom bolnikov s heparinom inducirano trombocitopenijo.

Klinične študije

 

 

Klinični program za fondaparinuks pri zdravljenju venske trombembolije je bil oblikovan, da bi dokazal učinkovitost fondaparinuksa za zdravljenje globoke venske tromboze (DVT) in pljučne

embolije (PE). V kontroliranih kliničnih študijah faze II in III so proučevali več kot 4.874 bolnikov.

Zdravljenje globoke venske tromboze

V randomiziranem, dvojno slepem kliničnem preskušanju pri bolnikih s potrjeno diagnozo akutne

simptomatske DVT so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa

50 kg, 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan primerjali z natrijevim

enoksaparinatom v odmerku 1 mg/kg s.c. dvakratdovoljenjana dan. Zdravili so vsega skupaj 2.192 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 26 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe

zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, uvedeno prej kot 72 ur po prvi

Zdravljenje pljučne embolije

aplikaciji proučevanega zdravila, ki se je nadaljevala 90 ± 7 dni, z rednimi popravki odmerka, da so

dosegli INR 2-3. Končno stanje primarne učāinkovitosti je bilo sestavljeno iz potrjene simptomatske

recidivne neletalne VTE in smrtne VTE, o katerih so poročali do 97. dne. Dokazali so, da zdravljenje s

fondaparinuksom ni bilo slabše od enoksaparina (pogostosti VTE 3,9 % oziroma 4,1 %).

 

ve

Večjo krvavitev v začetnem obdobju zdravljenja so opazili pri 1,1 % bolnikov s fondaparinuksom in

pri 1,2 % tistih z enoksaparinom.

 

nima

 

Randomizirano, odprto klinično preskušanje so opravili pri bolnikih z akutno simptomatsko PE. DiagnozoZdraviloso potrdili z objektivnimi preiskavami (slikanje pljuč, pljučna angiografija ali spiralno slikanje CT). Bolnike, pri katerih so bili potrebni tromboliza ali embolektomija ali filter v veni kavi, so izključili. Randomizirani bolniki so smeli biti predhodno zdravljeni z UFH med presejalno fazo, bolnike, ki so bili več kot 24 ur zdravljeni s terapevtskim odmerkom antikoagulantnega sredstva, in tiste z neobvladano hipertenzijo, pa so izključili. Primerjali so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa > 50 kg, 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan z i.v. bolusom nefrakcioniranega heparina (5.000 i.e.), ki mu je sledila neprekinjena i.v. infuzija, prilagojena tako, da se je vzdrževala 1,5-2,5-kratna kontrolna vrednost aPTT. Zdravili so vsega skupaj 2.184 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 22 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, navadno uvedeno prej kot 72 ur po prvi aplikaciji proučevanega zdravila, ki se je nadaljevala 90 ± 7 dni, z rednimi popravki odmerka, da so dosegli INR 2-3. Končno stanje primarne učinkovitosti je bilo sestavljeno iz potrjene simptomatske recidivne neletalne VTE in smrtne VTE, o katerih so poročali do 97. dne. Dokazali so, da zdravljenje s fondaparinuksom ni bilo slabše od nefrakcioniranega heparina (pogostosti VTE 3,8 % oziroma 5,0 %).

Večjo krvavitev v začetnem obdobju zdravljenja so opazili pri 1,3 % bolnikov s fondaparinuksom in pri 1,1 % tistih z nefrakcioniranim heparinom.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika natrijevega fondaparinuksa temelji na plazemskih koncentracijahprometfondaparinuksa,

kvantitativno izmerjenih z aktivnostjo proti faktorju Xa. Za kalibracijo testa anti-Xa se lahko uporabi samo fondaparinuks (mednarodni standardi heparina ali LMWH za ta namen niso primerni). Zato koncentracijo fondaparinuksa izražamo v miligramih (mg).

Absorpcija

Po subkutani uporabi se fondaparinuks popolno in hitro absorbira (absolutna biološka uporabnost 100 %). Po enkratni subkutani injekciji 2,5 mg fondaparinuksa mladim zdravim osebam je največja

koncentracija v plazmi (povprečna Cmax = 0,34 mg/l) dosežena v 2 urah pozaodmerjanju. Polovična vrednost povprečne vrednosti Cmax v plazmi je dosežena v 25 minutah po odmerjanju.

Ocena povprečnih vrednosti (CV %) farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka, ki so prejemali enkrat na dan 2,5 mg

fondaparinuksa so: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) in Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Pri bolnikih z zlomom kolka, povezanim z njihovo višjo starostjo, so plazemske koncentracije

Pri starejših zdravih osebah je farmakokinetika fondaparinuksa po subkutani uporabi odmerkov od 2 do 8 mg linearna. Po odmerjanju enkrat na dan jedovoljenjastanje dinamičnega ravnovesja v plazmi doseženo po 3 do 4 dneh, z 1,3-kratnim povečanjem Cmax in AUC.

fondaparinuksa v stanju dinamičnega ravnovesja: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Pri zdravljenju DVT in PE so pri bolnikih, ki so dobivali fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa 50 do vključno 100 kg) in 10 mg (telesna masa > 100 kg) enkrat na dan, za telesno maso prilagojeni odmerki povzročili podobno izpostavljenost po vseh kategorijah telesne mase. Srednje (CV%) ocene farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z VTE, ki so prejemali predlagano shemo odmerjanja fondaparinuksa enkrat na dan, so: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8 %) in Cmin (mg/l) -0,52

Volumen porazdelitve fondaparinuksa veje majhen (7-11 litrov). In vitro se fondaparinuks v veliki meri in specifično veže na antitrombinski protein z deležem vezave, ki je v smislu odvisnosti od odmerka

(45 %). Ustrezna 5. in 95. percentil sta 0,97 in 1,92 za C

max

(mg/l) in 0,24 in 0,95 za C

min

(mg/l).

 

ā

 

 

Porazdelitev

nima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odvisna od koncentracije v plazmi (98,6 % do 97,0 % v razponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže pomembno na druge proteine plazme, vključno s trombocitnim faktorjem 4 (PF4).

Presnova

FondaparinuksZdravilose ne veže pomembno na proteine plazme, razen na antitrombin, zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja z vezavnih mest na proteinih.

Čeprav ni v celoti ovrednotena, ni dokazov za presnovo fondaparinuksa in zlasti ne za tvorbo aktivnih metabolitov.

Fondaparinuks in vitro ne zavira CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4). Zato ni pričakovati, da bi fondaparinuks medsebojno deloval z drugimi zdravili in vivo z zaviranjem metabolizma preko CYP.

Izločanje

Razpolovni čas izločanja (t½) je približno 17 ur pri zdravih mladih osebah in približno 21 ur pri zdravih starejših osebah. Fondaparinuks se izloča preko ledvic, 64 – 77 % v nespremenjeni obliki.

Posebne skupine bolnikov

Otroci - Uporabe fondaparinuksa pri otrocih niso proučevali.

Starejši bolniki - Delovanje ledvic lahko s starostjo upada, zato je lahko pri starejših zmanjšana zmogljivost izločanja fondaparinuksa. Pri bolnikih, > 75 let, ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je ocenjeni očistek plazme 1,2 do 1,4-krat manjši kot pri bolnikih, < 65 let. Podoben vzorec opazujejo pri zdravljenih bolnikih z DVT in PE.

Okvara ledvic - V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski

očistek > 80 ml/min), ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) plazemski očistek 1,2 do 1,4- krat manjši in v povprečju 2-krat manjši pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min). Pri hudi okvari delovanja ledvic (kreatininski

očistek < 30 ml/min), je plazemski očistek približno 5-krat manjši kot pri normalnem delovanju ledvic.

 

 

 

promet

Pripadajoče vrednosti končnega razpolovnega časa so 29 h pri zmerni okvari in 72 h pri bolnikih s

hudo okvaro ledvic. Podoben vzorec opazujejo pri zdravljenih bolnikih z DVT in PE.

Telesna masa - Plazemski očistek fondaparinuksa se povečuje s telesno maso (9 % povečanje na

10 kg).

 

za

 

 

 

 

Spol - Po izenačenju glede na telesno maso razlik med spoloma niso opazili.

 

 

dovoljenja

 

 

Rasa - Prospektivno farmakokinetičnih razlik med rasami niso raziskovali. Vendar raziskave z zdravimi osebami v Aziji (Japonci) niso razkrile drugačnega farmakokinetičnega profila, kot ga imajo zdravi belci. Podobno niso opazili razlik v plazemskem očistku med temnopoltimi in belopoltimi bolniki po ortopedskih operacijah.

Jetrna okvara - Farmakokinetika fondaparinuksa pri jetrnih okvarah ni bila ovrednotena.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

ve

ā

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in genotoksičnosti ne kažejo

posebnega tveganja za človeka. Študije s ponavljajočimi odmerki in študije reproduktivne toksičnosti

niso razkrile nikakršnega posebnega tveganja, zaradi omejene izpostavljenosti pri raziskovani živalski

vrsti pa niso zadostno dokumentirale varnostnih mej.

6.

 

nima

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

3 leta Zdravilo

 

natrijev klorid

 

voda za injekcije

 

klorovodikova kislina

 

natrijev hidroksid

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3

Rok uporabnosti

 

6.4 Posebna navodila za shranjevanje
Ne zamrzujte.
6.5 Vrsta ovojnine in vsebina
Injekcijska brizga (1 ml) iz stekla tipa I, s pritrjeno injekcijsko iglo G 27 x 12,7 mmprometin zaprta zaporko iz klorobutilnega elastomera.
Quixidar 7,5 mg/0,6 ml je na voljo v pakiranjih z 2, 7, 10 in 20 napolnjenih injekcijskih brizg škrlatnim samodejnim varnostnim sistemom. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

z batno

s

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Subkutano injekcijo se daje na enak način kot s klasično injekcijsko brizgo.

Parenteralne raztopine moramo pred uporabo pregledati na prisotnost delcev in spremembo barve.

Napotki za samoinjiciranje so navedeni v navodilu za uporabo.

za

 

Quixidar napolnjena injekcijska brizga je oblikovana z avtomatičnim sistemom zaščite pred iglo, da preprečimo vbodne poškodbe z iglo po injiciranju.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. To zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

Glaxo Group Ltd

ā

dovoljenja

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

 

 

Velika Britanija

 

 

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJAve

(DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/02/207/012-014, 019

 

 

 

 

nima

 

 

 

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

DatumZdravilopridobitve dovoljenja za promet: 21. marec 2002

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 21. marec 2007

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA
Quixidar 10 mg/0,8 ml raztopina za injiciranje, napolnjena injekcijska brizga

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka napolnjena injekcijska brizga vsebuje 10 mg natrijevega fondaparinuksa v 0,8 ml raztopine za injiciranje.

Pomožne snovi: Vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni brez natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

za

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

 

Raztopina za injiciranje

 

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta tekočina.

 

promet

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje akutne globoke venske tromboze (DVT)dovoljenjain zdravljenje akutne pljučne embolije (PE), razen pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih ali bolnikih, pri katerih je potrebna tromboliza ali

pljučna embolektomija.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 7,5 āmg (bolniki s telesno maso 50, 100 kg) enkrat na dan, apliciran s subkutano injekcijo. Za bolnike s telesno maso < 50 kg je priporočeni odmerek 5 mg. Za bolnike s telesno maso > 100 kg je priporočeni odmerek 10 mg.

ve Zdravljenje se mora nadaljevatinimavsaj 5 dni in dokler se ne vzpostavi primerna peroralna antikoagulacija

(internacionalno normalizirano razmerje 2 do 3). Čimprej, navadno pa v prvih 72 urah, je treba uvesti

sočasno peroralno antikoagulantno zdravljenje. Povprečno trajanje uporabe v kliničnih preskušanjih je bilo 7 dni, klinične izkušnje z zdravljenjem, ki bi trajalo dlje kot 10 dni, so omejene.

Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara - Pri bolnikih z zmernimi okvarami ledvic je treba fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

StarejšiZdravilobolniki - Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri bolnikih, starih 75 let ali več, je treba fondaparinuks uporabljati previdno, ker se delovanje ledvic s starostjo zmanjšuje (glejte poglavje 4.4).

S podskupino bolnikov, ki imajo tako preveliko telesno maso (> 100 kg) kot tudi zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min), nimamo nobenih izkušenj. V tej podskupini lahko po začetnem 10-miligramskem dnevnem odmerku na podlagi farmakokinetičnega modeliranja preudarimo možnost zmanjšanja dnevnega odmerka na 7,5 mg (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) fondaparinuksa ne smemo uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Jetrna okvara - Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro naj se fondaparinuks uporablja previdno (glejte poglavje 4.4).

Otroci - Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba fondaparinuksa pri otrocih, mlajših od 17 let, ni priporočljiva.

Način uporabe

promet

 

Fondaparinuks se injicira globoko pod kožo, medtem ko bolnik leži. Mesto injiciranja je treba izmenjavati med levo in desno anterolateralno in levo in desno posterolateralno stranjo trebušne stene. Da se prepreči izgubo zdravila, pri uporabi napolnjene injekcijske brizge pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov. Iglo je treba uvesti po celi dolžini navpično v kožno gubo, ki se jo drži s palcem in kazalcem; kožno gubo se mora držati ves čas injiciranja.

Za dodatna navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom ter odstranjevanje glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

-

 

za

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Fondaparinuks moramo uporabljati previdno pri dovoljenjabolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, kot so

-

Sveža klinično pomembna krvavitev.

 

-

Akutni bakterijski endokarditis.

 

-

Huda ledvična okvara (kreatininski očistek < 30 ml/min).

 

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Fondaparinuks je namenjen samo za subkutano uporabo. Ne injicirajte ga intramuskularno.

Z zdravljenjem hemodinamsko nestabilnih bolnikov s fondaparinuksom so izkušnje omejene. Nikakršnih izkušenj ni na voljo z bolniki, pri katerih je potrebna tromboliza, embolektomija ali vstavitev filtra v veno kavo.

Krvavitev

 

ā

 

ve

bolniki s prirojenimi ali pridobljenimi motnjami strjevanja krvi (npr. število trombocitov

< 50.000/mm3), bolniki z aktivno ulcerativno gastrointestinalno boleznijo, bolniki po nedavni

intrakranialni krvavitvi, bolniki, ki so bili pred kratkim operirani na možganih, hrbtenici ali očeh, in zgoraj navedene posebne skupine bolnikov.

Tako kot velja za druga antikoagulantnanima sredstva, je treba fondaparinuks previdno uporabljati pri

bolnikih, ki so pred nedavnim (< 3 dni) imeli operacijo, to pa šele po tistem, ko vzpostavimo kirurško hemostazo.

Sočasno s fondaparinuksom ne smemo uporabljati učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev. Med teZdraviloučinkovine spadajo dezirudin, fibrinolitične učinkovine, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ali nizkomolekularni heparin (LMWH). Med zdravljenjem VTE je potrebno sočasno zdravljenje z antagonistom vitamina K v skladu s podatki v poglavju 4.5. Druga antitrombotična zdravila (acetilsalicilna kislina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ali klopidogrel) in NSAID moramo uporabljati previdno. Če je sočasna uporaba nujna, je potreben skrben nadzor.

Spinalna / Epiduralna anestezija

Pri bolnikih, ki dobivajo fondaparinuks za zdravljenje VTE, ne za profilakso, uporaba spinalne/epiduralne anestezije v primeru kirurških postopkov ni dovoljena.

Starejši bolniki

Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Incidence krvavitev pri bolnikih na priporočeni shemi zdravljenja DVT ali PE in starih < 65 let, 65-75 let oziroma > 75 let so bile 3,0 %, 4,5 % oziroma

6,5 %. Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,5 %, 3,6 % oziroma 8,3 %, medtem ko so bile incidence pri bolnikih na priporočeni shemi UFH za zdravljenje PE, 5,5 %, 6,6 % oziroma 7,4 %. Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Majhna telesna masa

promet

 

Pri bolnikih s telesno maso < 50 kg so klinične izkušnje omejene. V tej skupini je treba fondaparinuks previdno uporabljati v dnevnem odmerku 5 mg (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Ledvična okvara

Nevarnost krvavitve narašča z naraščajočo ledvično okvaro. Znano je, da se fondaparinuks izloča večinoma skozi ledvici. Incidence krvavitev pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo za zdravljenje DVT ali PE in so imeli normalno ledvično funkcijo, blago ledvično okvaro, zmerno ledvično okvaro oziroma hudo ledvično okvaro, so bile 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 %

11,1 % (2/18), pri bolnikih na priporočeni shemi nefrakcioniranega heparinaza za zdravljenje PE, pa so bile 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) oziroma 10,7 % (3/28).

(21/318) oziroma 14,5 % (8/55). Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so bili na priporočeni shemi

enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) oziroma

Fondaparinuks je pri hudih ledvičnih okvarah (očistek kreatinina < 30 ml/min) kontraindiciran, pri bolnikih z zmernimi ledvičnimi okvarami (očistek kreatinina 30-50 ml/min) pa ga je treba uporabljati previdno. Trajanje zdravljenja ne sme preseči trajanja, ovrednotenega med kliničnim preskušanjem (povprečno 7 dni) (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

S podskupino bolnikov, ki imajo tako preveliko telesno maso (> 100 kg) kot tudi zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min), nimamo nobenih izkušenj. Pri teh bolnikih je treba fondaparinuks previdno uporabljati. Po začetnem 10-miligramskem dnevnem odmerku lahko na podlagi farmakokinetičnega modeliranja preudarimo možnost zmanjšanja dnevnega odmerka na 7,5 mg (glejte poglavje 4.2).

Huda jetrna okvara

 

Uporabo fondaparinuksa je treba skrbno pretehtatidovoljenjazaradi zvečane nevarnosti krvavitve, ki je posledica

pomanjkanja koagulacijskih faktorjev pri bolnikih s hudimi okvarami jeter (glejte poglavje 4.2).

 

ā

Bolniki s trombocitopenijo, povzročeno s heparinom

Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 in ne reagira navzkrižno s serumi bolnikov s

nima

 

trombocitopenijo, povzročeno s heparinomve

(HIT) tipa II. Učinkovitosti in varnosti fondaparinuksa pri

bolnikih s HIT tipa II niso formalno proučevali.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Tveganje krvavitve se poveča pri sočasni uporabi fondaparinuksa in učinkovin, ki lahko povečajo

tveganjeZdraviloza krvavitev (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah, opravljenih s fondaparinuksom, peroralni antikoagulanti (varfarin) niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa; pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na spremljano antikoagulantno aktivnost (INR) varfarina.

Trombocitni inhibitorji (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa. Pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na čas krvavitve ob sočasnem zdravljenju z acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.

4.6 Nosečnost in dojenje

Klinični podatki o izpostavljenosti med nosečnostjo niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.

Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku le malo verjetna.

4.7

Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

promet

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

4.8

Neželeni učinki

 

 

Varnost fondaparinuksa so ovrednotili pri 2.517 bolnikih, zdravljenih zaradi venske trombembolije s

 

 

za

fondaparinuksom, povprečno 7 dni dolgo. Najpogostejši neželeni učinki so bili zapleti s krvavitvami

(glejte poglavje 4.4).

dovoljenja

 

 

 

Neželeni učinki, o katerih so poročali raziskovalci in za katere je možna vsaj majhna povezava s fondaparinuksom, so navedeni v skupinah glede na pogostnost (zelo pogosti 1/10; pogosti 1/100 do < 1/10; občasni 1/1.000 do < 1/100; redki 1/10.000 do < 1/1.000; zelo redki ≤ 1/10.000) in organski sistem v padajočem vrstnem redu po resnosti.

 

 

ve

ā

 

nima

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

Organski sistemi po

Neželeni učinki pri bolnikih, ki so se zdravili

 

 

MedDRA

zaradi venske trombembolije (VTE)1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

Pogosti: krvavitve (gastrointestinalne, hematurija,

 

 

limfatičnega sistema

hematom, epistaksa, hemoptiza, krvavitve iz

 

 

 

 

maternice in nožnice, hemartroza, očesne

 

 

 

 

krvavitve, purpura, modrice)

 

 

 

 

 

Občasni: anemija, trombocitopenija

 

 

 

 

 

Redki: druge krvavitve (hepatične,

 

 

 

 

 

retroperitonealne, intrakranialne/intracerebralne),

 

 

 

trombocitemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni imunskega

Redki: alergijska reakcija

 

promet

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

Redki: zvišanje vrednosti neproteinskega dušika

 

motnje

(Npn) 2

 

 

za

 

 

 

Bolezni živčevja

Občasni: glavobol

 

 

 

 

 

Redki: omotica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

Občasni: navzea, bruhanje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Občasni: nenormalno delovanje jeter

 

 

 

 

žolčevodov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

Redki: eritemski izpuščaj

 

 

 

 

 

 

dovoljenja

 

 

 

 

Splošne težave in

Občasni: bolečina, edem

 

 

 

 

spremembe na mestu

Redki: reakcijaā

 

 

 

 

 

aplikacije

na mestu injiciranja

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1) Posamezni neželeni učinki niso upoštevani, razen če so bili medicinsko pomembni.

(2) Npn pomeni neproteinskinimadušik, kot na primer sečnina, sečna kislina, aminokisline, ipd.

4.9 Preveliko odmerjanje

Odmerki fondaparinuksa, ki so večji od priporočene sheme odmerjanja, lahko povečajo tveganje za krvavitve.ZdraviloAntidota za fondaparinuks ne poznamo.

Preveliko odmerjanje, ki je povezano z zapleti krvavenja, zahteva prekinitev zdravljenja in ugotavljanje osnovnega vzroka. Presoditi moramo o primerni terapiji, kot je kirurška hemostaza, nadomeščanje krvi, transfuzija sveže plazme in plazmafereza.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antitrombotiki

Oznaka ATC: B01AX05

Farmakodinamični učinki

Fondaparinuks je sintetični in selektivni zaviralec aktiviranega faktorja X (Xa). Antitrombotični učinek fondaparinuksa je rezultat selektivne inhibicije faktorja Xa preko antitrombina III (antitrombin). S selektivno vezavo na antitrombin fondaparinuks ojača (približno 300-krat) naravno nevtralizacijo faktorja Xa z antitrombinom. Nevtralizacija faktorja Xa prekine kaskado strjevanja krvi in zavre tako tvorbo trombina kot razvoj trombusa. Fondaparinuks ne deaktivira trombina (aktivirani faktor II) in nima učinka na trombocite.

V odmerkih, ki se uporabljajo pri zdravljenju, fondaparinuks ne vpliva, v klinično pomembnem obsegu, na rutinske koagulacijske teste v plazmi, kot so merjenje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTT), aktiviranega časa nastanka strdka (ACT) ali razmerja protrombinski čas (PT)/internacionalno normalizirano razmerje (INR), niti na čas krvavitve ali fibrinolitično aktivnost. V večjih odmerkih se lahko pojavijo zmerne spremembe aPTT. Pri 10-miligramskem

odmerku, ki so ga uporabljali v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni pomembno vplival

na antikoagulacijsko aktivnost (INR) varfarina.

za

promet

 

 

 

Fondaparinuks ne deluje navzkrižno s serumom bolnikov s heparinom inducirano trombocitopenijo.

Klinične študije

 

 

Klinični program za fondaparinuks pri zdravljenju venske trombembolije je bil oblikovan, da bi dokazal učinkovitost fondaparinuksa za zdravljenje globoke venske tromboze (DVT) in pljučne

embolije (PE). V kontroliranih kliničnih študijah faze II in III so proučevali več kot 4.874 bolnikov.

Zdravljenje globoke venske tromboze

V randomiziranem, dvojno slepem kliničnem preskušanju pri bolnikih s potrjeno diagnozo akutne

simptomatske DVT so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa

50 kg, 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan primerjali z natrijevim

enoksaparinatom v odmerku 1 mg/kg s.c. dvakratdovoljenjana dan. Zdravili so vsega skupaj 2.192 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 26 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe

zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, uvedeno prej kot 72 ur po prvi

Zdravljenje pljučne embolije

aplikaciji proučevanega zdravila, ki se je nadaljevala 90 ± 7 dni, z rednimi popravki odmerka, da so

dosegli INR 2-3. Končno stanje primarne učāinkovitosti je bilo sestavljeno iz potrjene simptomatske

recidivne neletalne VTE in smrtne VTE, o katerih so poročali do 97. dne. Dokazali so, da zdravljenje s

fondaparinuksom ni bilo slabše od enoksaparina (pogostosti VTE 3,9 % oziroma 4,1 %).

 

ve

Večjo krvavitev v začetnem obdobju zdravljenja so opazili pri 1,1 % bolnikov s fondaparinuksom in

pri 1,2 % tistih z enoksaparinom.

 

nima

 

Randomizirano, odprto klinično preskušanje so opravili pri bolnikih z akutno simptomatsko PE. DiagnozoZdraviloso potrdili z objektivnimi preiskavami (slikanje pljuč, pljučna angiografija ali spiralno slikanje CT). Bolnike, pri katerih so bili potrebni tromboliza ali embolektomija ali filter v veni kavi, so izključili. Randomizirani bolniki so smeli biti predhodno zdravljeni z UFH med presejalno fazo, bolnike, ki so bili več kot 24 ur zdravljeni s terapevtskim odmerkom antikoagulantnega sredstva, in tiste z neobvladano hipertenzijo, pa so izključili. Primerjali so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa > 50 kg, 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan z i.v. bolusom nefrakcioniranega heparina (5.000 i.e.), ki mu je sledila neprekinjena i.v. infuzija, prilagojena tako, da se je vzdrževala 1,5-2,5-kratna kontrolna vrednost aPTT. Zdravili so vsega skupaj 2.184 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 22 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, navadno uvedeno prej kot 72 ur po prvi aplikaciji proučevanega zdravila, ki se je nadaljevala 90 ± 7 dni, z rednimi popravki odmerka, da so dosegli INR 2-3. Končno stanje primarne učinkovitosti je bilo sestavljeno iz potrjene simptomatske recidivne neletalne VTE in smrtne VTE, o katerih so poročali do 97. dne. Dokazali so, da zdravljenje s fondaparinuksom ni bilo slabše od nefrakcioniranega heparina (pogostosti VTE 3,8 % oziroma 5,0 %).

Večjo krvavitev v začetnem obdobju zdravljenja so opazili pri 1,3 % bolnikov s fondaparinuksom in pri 1,1 % tistih z nefrakcioniranim heparinom.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika natrijevega fondaparinuksa temelji na plazemskih koncentracijahprometfondaparinuksa,

kvantitativno izmerjenih z aktivnostjo proti faktorju Xa. Za kalibracijo testa anti-Xa se lahko uporabi samo fondaparinuks (mednarodni standardi heparina ali LMWH za ta namen niso primerni). Zato koncentracijo fondaparinuksa izražamo v miligramih (mg).

Absorpcija

Po subkutani uporabi se fondaparinuks popolno in hitro absorbira (absolutna biološka uporabnost 100 %). Po enkratni subkutani injekciji 2,5 mg fondaparinuksa mladim zdravim osebam je največja

koncentracija v plazmi (povprečna Cmax = 0,34 mg/l) dosežena v 2 urah pozaodmerjanju. Polovična vrednost povprečne vrednosti Cmax v plazmi je dosežena v 25 minutah po odmerjanju.

Ocena povprečnih vrednosti (CV %) farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka, ki so prejemali enkrat na dan 2,5 mg

fondaparinuksa so: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) in Cmin (mg/l) – 0,14 (56 %). Pri bolnikih z zlomom kolka, povezanim z njihovo višjo starostjo, so plazemske koncentracije

Pri starejših zdravih osebah je farmakokinetika fondaparinuksa po subkutani uporabi odmerkov od 2 do 8 mg linearna. Po odmerjanju enkrat na dan jedovoljenjastanje dinamičnega ravnovesja v plazmi doseženo po 3 do 4 dneh, z 1,3-kratnim povečanjem Cmax in AUC.

fondaparinuksa v stanju dinamičnega ravnovesja: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Pri zdravljenju DVT in PE so pri bolnikih, ki so dobivali fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa 50 do vključno 100 kg) in 10 mg (telesna masa > 100 kg) enkrat na dan, za telesno maso prilagojeni odmerki povzročili podobno izpostavljenost po vseh kategorijah telesne mase. Srednje (CV%) ocene farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih z VTE, ki so prejemali predlagano shemo odmerjanja fondaparinuksa enkrat na dan, so: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8 %) in Cmin (mg/l) -0,52

Volumen porazdelitve fondaparinuksa veje majhen (7-11 litrov). In vitro se fondaparinuks v veliki meri in specifično veže na antitrombinski protein z deležem vezave, ki je v smislu odvisnosti od odmerka

(45 %). Ustrezna 5. in 95. percentil sta 0,97 in 1,92 za C

max

(mg/l) in 0,24 in 0,95 za C

min

(mg/l).

 

ā

 

 

Porazdelitev

nima

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odvisna od koncentracije v plazmi (98,6 % do 97,0 % v razponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže pomembno na druge proteine plazme, vključno s trombocitnim faktorjem 4 (PF4).

Presnova

FondaparinuksZdravilose ne veže pomembno na proteine plazme, razen na antitrombin, zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja z vezavnih mest na proteinih.

Čeprav ni v celoti ovrednotena, ni dokazov za presnovo fondaparinuksa in zlasti ne za tvorbo aktivnih metabolitov.

Fondaparinuks in vitro ne zavira CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4). Zato ni pričakovati, da bi fondaparinuks medsebojno deloval z drugimi zdravili in vivo z zaviranjem metabolizma preko CYP.

Izločanje

Razpolovni čas izločanja (t½) je približno 17 ur pri zdravih mladih osebah in približno 21 ur pri zdravih starejših osebah. Fondaparinuks se izloča preko ledvic, 64 – 77 % v nespremenjeni obliki.

Posebne skupine bolnikov

Otroci - Uporabe fondaparinuksa pri otrocih niso proučevali.

Starejši bolniki - Delovanje ledvic lahko s starostjo upada, zato je lahko pri starejših zmanjšana zmogljivost izločanja fondaparinuksa. Pri bolnikih, > 75 let, ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je ocenjeni očistek plazme 1,2 do 1,4-krat manjši kot pri bolnikih, < 65 let. Podoben vzorec opazujejo pri zdravljenih bolnikih z DVT in PE.

Okvara ledvic - V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski

očistek > 80 ml/min), ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) plazemski očistek 1,2 do 1,4- krat manjši in v povprečju 2-krat manjši pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min). Pri hudi okvari delovanja ledvic (kreatininski

očistek < 30 ml/min), je plazemski očistek približno 5-krat manjši kot pri normalnem delovanju ledvic.

 

 

 

promet

Pripadajoče vrednosti končnega razpolovnega časa so 29 h pri zmerni okvari in 72 h pri bolnikih s

hudo okvaro ledvic. Podoben vzorec opazujejo pri zdravljenih bolnikih z DVT in PE.

Telesna masa - Plazemski očistek fondaparinuksa se povečuje s telesno maso (9 % povečanje na

10 kg).

 

za

 

 

 

 

Spol - Po izenačenju glede na telesno maso razlik med spoloma niso opazili.

 

 

dovoljenja

 

 

Rasa - Prospektivno farmakokinetičnih razlik med rasami niso raziskovali. Vendar raziskave z zdravimi osebami v Aziji (Japonci) niso razkrile drugačnega farmakokinetičnega profila, kot ga imajo zdravi belci. Podobno niso opazili razlik v plazemskem očistku med temnopoltimi in belopoltimi bolniki po ortopedskih operacijah.

Jetrna okvara - Farmakokinetika fondaparinuksa pri jetrnih okvarah ni bila ovrednotena.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

ve

ā

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in genotoksičnosti ne kažejo

posebnega tveganja za človeka. Študije s ponavljajočimi odmerki in študije reproduktivne toksičnosti

niso razkrile nikakršnega posebnega tveganja, zaradi omejene izpostavljenosti pri raziskovani živalski

vrsti pa niso zadostno dokumentirale varnostnih mej.

6.

 

nima

FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

3 leta Zdravilo

 

natrijev klorid

 

voda za injekcije

 

klorovodikova kislina

 

natrijev hidroksid

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3

Rok uporabnosti

 

6.4 Posebna navodila za shranjevanje
Ne zamrzujte.
6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Injekcijska brizga (1 ml) iz stekla tipa I, s pritrjeno injekcijsko iglo G 27 x 12,7 mm in zaprta z batno zaporko iz klorobutilnega elastomera.

Quixidar 10 mg/0,8 ml je na voljo v pakiranjih z 2, 7, 10 in 20 napolnjenih injekcijskih brizg z vijoličastim samodejnim varnostnim sistemom. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

promet

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Subkutano injekcijo se daje na enak način kot s klasično injekcijsko brizgo.

Parenteralne raztopine moramo pred uporabo pregledati na prisotnost delcev in spremembo barve.

Napotki za samoinjiciranje so navedeni v navodilu za uporabo.

za

 

Quixidar napolnjena injekcijska brizga je oblikovana z avtomatičnim sistemom zaščite pred iglo, da preprečimo vbodne poškodbe z iglo po injiciranju.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. To zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo.

7.

IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

 

Glaxo Group Ltd

ā

dovoljenja

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

 

 

Velika Britanija

 

 

8.

ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJAve

(DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/02/207/015-017, 020

 

 

 

 

nima

 

 

 

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

DatumZdravilopridobitve dovoljenja za promet: 21. marec 2002

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 21. marec 2007

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept