Quixidar (fondaparinux sodium) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - B01AX05

Posebne skupine bolnikov

Pri bolnikih z operacijami, starih ≥ 75 let in/ali težkih < 50 kg in/ali z ledvično okvaro s kreatininskim očistkom v razponu od 20 do 50 ml/min, se je treba strogo držati pravilnega časa prve injekcije fondaparinuksa.

Prve injekcije fondaparinuksa se ne sme dati prej kot 6 ur po zaključku operacije. Injekcije se ne sme dati, če ni bila dosežena hemostaza (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara - Fondaparinuksa se ne sme uporabljati pri bolnikih, ki imajo kreatininski očistek

< 20 ml/min (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih s kreatininskim očistkom med 20 in 50 ml/min je treba odmerek zmanjšati na 1,5 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (kreatininski očistek > 50 ml/min) odmerka ni treba prilagajati.

Jetrna okvara - Odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro naj se fondaparinuks

promet

Otroci - Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba fondaparinuksa pri otrocih, mlajših od 17 let, ni priporočljiva.

Fondaparinuks se injicira globoko pod kožo, medtemdovoljenjako bolnik leži. Mesto injiciranja je treba izmenjavati med levo in desno anterolateralno in levo in desno posterolateralno stranjo trebušne stene.

Način uporabe

Da se prepreči izgubo zdravila, pri uporabi napolnjene injekcijske brizge pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov. Iglo je treba uvesti po celi dolžini navpično v kožno gubo, ki se jo drži s palcem in kazalcem; kožno gubo se mora držati ves čas injiciranja.

Za dodatna navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom ter odstranjevanje glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Fondaparinuks je namenjen samo za subkutano uporabo. Ne injicirajte ga intramuskularno.

Krvavitev

Fondaparinuks moramo uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, kot so bolniki s prirojenimi ali pridobljenimi motnjami strjevanja krvi (npr. število trombocitov

zgoraj navedene posebne skupine bolnikov.

< 50.000/mmZdravilo3), bolniki z aktivno ulcerativno gastrointestinalno boleznijo, bolniki po nedavni intrakranialni krvavitvi, bolniki, ki so bili pred kratkim operirani na možganih, hrbtenici ali očeh, in

Sočasno s fondaparinuksom ne smemo uporabljati učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev. Med te učinkovine spadajo dezirudin, fibrinolitične učinkovine, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ali nizkomolekularni heparin (LMWH). Kadar so nujni, moramo uvesti sočasno terapijo z antagonisti vitamina K, skladno s podatki v poglavju 4.5. Druga antitrombotična zdravila (acetilsalicilna kislina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ali klopidogrel) in NSAID moramo uporabljati previdno. Če je sočasna uporaba nujna, je potreben skrben nadzor.

Spinalna / Epiduralna anestezija

Pri bolnikih z večjimi ortopedskimi operacijami epiduralnih ali spinalnih hematomov, ki lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo, pri sočasni uporabi fondaparinuksa in spinalne/epiduralne anestezije ali spinalne punkcije ne moremo izključiti. Tveganje za te redke dogodke je lahko večje pri

Starejši bolniki

Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Peroralni antikoagulanti (varfarin), zaviralci trombocitov (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso vstopali v interakcije s farmakokinetiko fondaparinuksa. V študijah interakcij je bil odmerek fondaparinuksa (10 mg) večji od priporočenega odmerka za predloženo indikacijo.

ravnovesja.

FondaparinuksZdraviloni vplival niti na INR aktivnost varfarina, niti na čas krvavitve med zdravljenjem z acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega

Nadaljevanje zdravljenja z drugimi antikoagulanti

Če moramo nadaljevanje zdravljenja začeti s heparinom ali LMWH, je splošno pravilo, da se daje prvo injekcijo zdravila en dan po zadnji injekciji fondaparinuksa.

Če je potrebno nadaljevanje zdravljenja z antagonistom vitamina K, moramo zdravljenje s fondaparinuksom nadaljevati, dokler ni dosežena ciljna vrednost INR.

4.6 Nosečnost in dojenje

Ustrezni podatki o uporabi fondaparinuksa pri nosečnicah niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in

postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.

Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku le malo verjetna.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

spodnjih okončinah, ki so se zdravili do 9 dni, pri 327 bolnikih po operaciji zaradi zloma kolka, ki so po začetni enotedenski profilaksi prejemali zdravilo še 3 tedne, 1.407 bolnikih po opravljenem

kirurškem posegu v trebušni votlini, ki so se zdravili do 9 dni in pri 425 internističnih bolnikih s tveganjem trombemboličnih zapletov, zdravljenih do 14 dni dolgo.

Neželeni učinki, o katerih so poročali raziskovalci in za katere je možna vsaj majhna povezava s fondaparinuksom, so navedeni v skupinah glede na pogostnost (zelo pogosti ≥ 1/10; pogosti ≥ 1/100 do < 1/10; občasni ≥ 1/1.000 do < 1/100; redki ≥ 1/10.000 do < 1/1.000; zelo redki ≤ 1/10.000) in organski sistem v padajočem vrstnem redu po resnosti; te neželene učinke moramo interpretirati v povezavi s kirurškim in internističnim posegom.

V drugih preskušanjih ali v postmarketinškem obdobju so poročali o redkih primerih intrakranialne/intracerebralne in retroperitonealne krvavitve.

V preskušanjih fondaparinuksa v primerjavi s 40 mg enoksaparina enkrat na dan s pričetkom 12 ur pred operacijo so opazili v skupini bolnikov, ki je prejemala fondaparinuks v priporočenem odmerku, 2,8 % velikih krvavitev v primerjavi z 2,6 % v skupini bolnikov z enoksaparinom.

V naključnem dvojno slepem kliničnem preskušanju so 737 bolnikov zdravili s fondaparinuksom v odmerku 2,5 mg enkrat na dan 7 dni +/- 1 dan po operaciji zloma kolka. Na koncu tega obdobja, so 656 bolnikov naključno razporedili v skupini, ki sta prejemali 2,5 mg fondaparinuksa enkrat na dan ali placebo, še dodatnih 21 +/- 2 dni. Fondaparinuks je dosegel pomembno zmanjšanje celokupnega deleža VTE v primerjavi s placebom [3 bolniki (1,4 %) vs 77 bolnikov (35 %)]. Večina (70/80) zabeleženih VTE dogodkov je bila venografsko odkritih primerov asimptomatske globoke venske tromboze (DVT). Fondaparinuks je prav tako omogočil pomembno zmanjšanje deleža simptomatskih venskih trombemboličnih dogodkov (DVT, in / ali PE) [1 (0,3 %) vs 9 (2,7 %) bolnikov] vključno z dvema primeroma PE s smrtnim izidom, o katerih so poročali v skupini s zaplacebom. Velike krvavitve, vse na mestu kirurške rane in nobene s smrtnim izidom so opazili pri 8 bolnikih (2,4 %), ki so prejemali fondaparinuks 2,5 mg v primerjavi z 2 bolnikoma (0,6 %), ki sta prejemala placebo.

npr. bolniki po resekciji tumorja v trebušni votlini

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkovdovoljenja(VTE) po kirurških posegih v trebušni votlini pri bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje za pojav trombemboličnih zapletov,

V dvojno slepi klinični študiji je bilo 2.927 bolnikov randomiziranih tako, da so 7±2 dni prejemali bodisi fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan bodisi 5.000 i.e. dalteparina enkrat na dan. Dalteparin so prejeli tudi pred operacijo (2.500 i.e.) in po operaciji (2.500 i.e.). Kirurški posegi so bili v glavnem opravljeni na kolonu, rektumu, želodcu, jetrih ali žolčnih izvodilih ali pa je bila opravljena holecistektomija. 69 % bolnikov je bilo operiranih zaradi tumorja. V študijo niso bili vključeni bolniki pri katerih je bil opravljen kirurški poseg na sečilih (vse razen ledvic), ženskih spolovilih, žilah ali laparoskopski poseg.

Pri bolnikih, ki so v študiji prejemali fondaparinuks je bila pojavnost vseh VTE 4,6-odstotna (47/1027), pri bolnikih, ki so prejemali dalteparin pa 6,1-odstotna (62/1021): zmanjšano razmerje obetov (odds ratio) [95 % IZ] = -25,8 % [-49,7ā %, 9,5 %]. Razlika v odstotku pojavnosti vseh VTE med obema skupinama ni bila statističnovepomembna. V glavnem je bila posledica redkejše asimptomatske distalne globoke venske tromboze (DVT). Pojavnost simptomatske globoke venske tromboze je bila v obeh skupinah podobna: pojavila se je pri 6 bolnikih (0,4 %), ki so prejemali fondaparinuks in 5 bolnikih (0,3 %), ki so prejemali dalteparin. V veliki podskupini bolnikov, ki so bili operirani zaradi tumorjanima(69 % vključenih bolnikov) je bila pojavnost VTE 4,7 % pri bolnikih, ki so prejemali fondaparinuks in 7,7 % pri bolnikih, ki so prejemali dalteparin.

Hujše krvavitve so se pojavile pri 3,4 % bolnikov, ki so prejemali fondaparinuks in pri 2,4 % bolnikov, ki so prejemali dalteparin.

PrepreZdraviločevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri internističnih bolnikih, pri katerih obstaja velika nevarnost trombemboličnih zapletov zaradi omejene gibljivosti (imobilizacije)

med akutno fazo bolezni

V randomiziranem dvojno slepem kliničnem preskusu so zdravili 839 bolnikov s fondaparinuksom v odmerku 2,5 mg enkrat na dan ali placebom 6 do 14 dni dolgo. V to študijo so vključili akutno bolne internistične bolnike, stare ≥ 60 let, za katere so pričakovali, da bodo morali ležati vsaj 4 dni dolgo, hospitalizirani pa so bili zaradi kongestivnega popuščanja srca razreda III/IV po NYHA in/ali akutne respiracijske bolezni in/ali akutne infekcijske ali vnetne bolezni. Fondaparinuks je signifikantno zmanjšal celotno incidenco VTE v primerjavi s placebom [18 bolnikov (5,6 %) proti 34 bolnikom (10,5 %)]. Večina dogodkov so bile asimptomatske distalne DVT. Fondaparinuks je tudi signifikantno zmanjšal pogostost pripisane smrtne PE [0 bolnikov (0,0 %) proti 5 bolnikom (1,2 %)]. Večje krvavitve so ugotovili v vsaki skupini pri 1 bolniku (0,2 %).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po subkutani uporabi se fondaparinuks popolno in hitro absorbira (absolutna biološka uporabnost

100 %). Po enkratni subkutani injekciji 2,5 mg fondaparinuksa mladim zdravim osebam je največja koncentracija v plazmi (povprečna Cmax = 0,34 mg/l) dosežena v 2 urah po odmerjanju. Polovična vrednost povprečne vrednosti Cmax v plazmi je dosežena v 25 minutah po odmerjanju.

fondaparinuksa so: Cmax (mg/l) – 0,39 (31 %), Tmax (h) – 2,8 (18 %) in Cmin (mg/l)promet– 0,14 (56 %). Pri bolnikih z zlomom kolka, povezanim z njihovo višjo starostjo, so plazemske koncentracije

Pri starejših osebah je farmakokinetika fondaparinuksa po subkutani uporabi odmerkov od 2 do 8 mg linearna. Po odmerjanju enkrat na dan je stanje dinamičnega ravnovesja v plazmi doseženo po 3 do 4 dneh, z 1,3-kratnim povečanjem Cmax in AUC.

Ocena povprečnih vrednosti (CV %) farmakokinetičnih parametrov za fondaparinuks v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka, ki so prejemali enkrat na dan 2,5 mg

fondaparinuksa v stanju dinamičnega ravnovesja: Cmax (mg/l) – 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) – 0,19 (58 %).

Čeprav ni v celoti ovrednotena, ni dokazov za presnovodovoljenjafondaparinuksa in zlasti ne za tvorbo aktivnih metabolitov.

in specifično veže na antitrombinski protein z deležem vezave, ki je v smislu odvisnosti od odmerka odvisna od koncentracije v plazmi (98,6 % do 97,0 % v razponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže pomembno na druge proteine plazme, vključno s faktorjem 4 (PF4).

Fondaparinuks se ne veže pomembno na proteine plazme, razen na ATIII, zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja z vezavnih mest na proteinih.

Presnova

Fondaparinuks in vitro ne zavira CYP450 (CYP1A2,ā CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4). Zato ni pričakovati, da bi fondaparinuks medsebojno deloval z drugimi zdravili in vivo z zaviranjem metabolizma preko CYP.

Otroci - Uporabe fondaparinuksa pri otrocih niso proučevali.

očistek plazme 1,2 do 1,4-krat manjši kot pri bolnikih, < 65 let.

StarejšiZdravilobolniki - Delovanje ledvic lahko s starostjo upada, zato je lahko pri starejših zmanjšana zmogljivost izločanja fondaparinuksa. Pri bolnikih, > 75 let z ortopedskimi operacijami, je ocenjeni

Okvara ledvic - V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski

očistek > 80 ml/min) je pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) plazemski očistek 1,2 do 1,4- krat manjši in v povprečju 2-krat manjši pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min). Pri hudi okvari delovanja ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min), je plazemski očistek približno 5-krat manjši kot pri

normalnem delovanju ledvic. Pripadajoče vrednosti končnega razpolovnega časa so 29 h pri zmerni okvari in 72 h pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.

Spol - Po izenačenju glede na telesno maso razlik med spoloma niso opazili.

Rasa - Prospektivno farmakokinetičnih razlik med rasami niso raziskovali. Vendar raziskave z zdravimi osebami v Aziji (Japonci) niso razkrile drugačnega farmakokinetičnega profila, kot ga imajo zdravi Kavkazijci. Podobno niso opazili razlik v plazemskem očistku med temnopoltimi in kavkaškimi bolniki po ortopedskih operacijah.

Telesna masa - Plazemski očistek fondaparinuksa se povečuje s telesno maso (9 % povečanje na 10 kg).

Jetrna okvara - Farmakokinetika fondaparinuksa pri jetrnih okvarah ni bila ovrednotena.

izpostavljenosti so študije na živalih nezadostne za oceno toksičnega vpliva na sposobnost razmnoževanja.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

dovoljenja

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Injekcijska brizga (1 ml) iznimastekla tipa I, s pritrjeno injekcijsko iglo G 27 x 12,7 mm in zaprta z batno zaporkoZdraviloiz bromobutilnega ali klorobutilnega elastomera.

Quixidar je na voljo v pakiranjih z 2, 7, 10 in 20 napolnjenih injekcijskih brizg s samodejnim varnostnim sistemom rumene barve. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Subkutano injekcijo se daje na enak način kot s klasično injekcijsko brizgo.

Parenteralne raztopine moramo pred uporabo pregledati na prisotnost delcev in spremembo barve. Napotki za samoinjiciranje so navedeni v navodilu za uporabo.

Zaščitni sistem injekcijske igle na Quixidar napolnjeni injekcijski brizgi je oblikovan kot samodejni varnostni sistem za zaščito pred vbodom z iglo po injiciranju.

operaciji zloma kolka tveganje za VTE več kot 9 dni po operaciji. Pri teh bolnikih se mora upoštevati podaljšano profilakso s fondaparinuksom vse do 24 dodatnih dni (glejte poglavje 5.1).

Internistični bolniki, pri katerih obstaja velika nevarnost trombemboličnih zapletov na podlagi

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan s subkutano injekcijo. Zdravljenje bolnikov v trajanju od 6-14 dni je bilo klinično preučeno (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje nestabilne angine pektoris/miokardnega infarkta brez dviga segmenta ST (UA/NSTEMI)

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan v obliki subkutane injekcije. Zdravljenje je treba uvesti čimprej po postavitvi diagnoze. Zdravljenje lahko traja največ 8 dni ali do odpusta iz bolnišnice, če je bolnik odpuščen prej kot v 8 dneh.

Če bo pri bolniku opravljena perkutana koronarna intervencija (PCI, “percutaneous coronary intervention”), mora bolnik med PCI prejeti nefrakcionirani heparin (UFH, “unfractionated heparin”) v skladu z lokalno prakso, pri čemer je treba upoštevati možno tveganje za pojav krvavitev, vključno s časom, ko je bolnik prejel zadnji odmerek fondaparinuksa (glejte poglavje 4.4). Klinik naj presodi o

času ponovne uvedbe subkutanega zdravljenja s fondaparinuksom po odstranitvi katetra. V ključnem

Zdravljenje miokardnega infarkta z dvigom segmentadovoljenjaST (STEMI)

Priporočeni odmerek fondaparinuksa je 2,5 mg enkrat na dan. Prvi odmerek fondaparinuksa mora bolnik prejeti intravensko, nadaljnje odmerke pa subkutano. Zdravljenje je treba uvesti čimprej po postavitvi diagnoze. Zdravljenje lahko traja največ 8 dni ali do odpusta iz bolnišnice, če je bolnik odpuščen prej kot v 8 dneh.

Če bo pri bolniku opravljena neprimarna PCI, mora bolnik med PCI prejeti nefrakcionirani heparin (UHF) v skladu z lokalno prakso, pri čemer je treba upoštevati možno tveganje za pojav krvavitev, vključno s časom, ko je bolnik prejel zadnji odmerek fondaparinuksa (glejte poglavje 4.4). Klinik naj presodi o času ponovne uvedbe subkutanega zdravljenja s fondaparinuksom po odstranitvi katetra. V ključnem kliničnem preskušanju STEMI, zdravljenja s fondaparinuksom niso uvedli prej kot 3 ure po odstranitvi katetra.

Pri bolnikih s STEMI ali UA/NSTEMI,vepri katerihā bo izveden obvod koronarne arterije (CABG, “coronary artery bypass graft”), bolnik fondaparinuksa ne sme prejeti 24 ur pred posegom. Zdravljenje s fondaparinuksom se lahko ponovno uvede šele 48 ur po operaciji.

Posebne skupine bolnikov

Preprečevanje VTE po operaciji

Prve injekcije fondaparinuksa se ne sme dati prej kot 6 ur po zaključku operacije. Injekcije se ne sme dati, če ni bila dosežena hemostaza (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara

• Zdravljenje UA/NSTEMI in STEMI - Fondaparinuksa se ne sme uporabljati pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 20 ml/min (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih s kreatininskim očistkom > 20 ml/min odmerka ni treba prilagajati.

revaskularizacijo, uporabe fondaparinuksa pred in med PCI ne priporočamo. To so bolniki z neodzivno ali ponavljajočo se angino pektoris, povezano z dinamično deviacijo segmenta ST, s srčnim popuščanjem, z življenjsko nevarnimi srčnimi aritmijami ali s hemodinamsko nestabilnostjo.

Podatki o uporabi nefrakcioniranega heparina med neprimarno PCI pri bolnikih, ki se zdravijo s fondaparinuksom, so omejeni (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih pri katerih je bila neprimarna PCI opravljena 6-24 ur po aplikaciji zadnjega odmerka fondaparinuksa je bil povprečni odmerek nefrakcioniranega heparina 8.000 i.e., pojavnost večjih krvavitev pa 2 % (2/98). Pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena neprimarna PCI < 6 ur po zadnjem odmerku fondaparinuksa, je bil povprečni odmerek nefrakcioniranega heparina 5.000 i.e., pojavnost večjih krvavitev pa 4,1 % (2/49).

Klinična preskušanja so pokazala majhno, vendar pa povečano tveganje za pojav trombusa vodilnega katetra pri bolnikih, ki so med PCI za antikoagulacijo prejemali le fondaparinuks v primerjavi s

kontrolo. Pri neprimarni PCI pri bolnikih z UA/NSTEMI je bila pojavnost 1,0 % v primerjavi z 0,3 %

Spinalna / Epiduralna anestezijadovoljenja

Pri bolnikih z večjimi ortopedskimi operacijami epiduralnih ali spinalnih hematomov, ki lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo, pri sočasni uporabi fondaparinuksa in spinalne/epiduralne anestezije ali spinalne punkcije ne moremo izključiti. Tveganje za te redke dogodke je lahko večje pri pooperativni uporabi stalnih epiduralnih katetrov ali sočasni uporabi drugih zdravil, ki vplivajo na hemostazo.

Starejši bolniki

Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

zmanjšuje s telesno maso. Fondaparinuksvemoramo pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Ledvična okvara

Znano je, da se fondaparinuks izloča predvsem preko ledvic.

Bolniki s telesno maso < 50 kg imajo povečano tveganje za krvavitev. Izločanje fondaparinuksa se nima

očistkom med 20 in 30 ml/min so omejeni. Zdravnik mora zato presoditi, če korist zdravljenja upravičuje morebitno tveganje (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Huda jetrna okvara

ker obstaja pri bolnikih s hudimi jetrnimi okvarami povečano tveganje za krvavitve zaradi pomanjkanja faktorjev koagulacije (glejte poglavje 4.2).

Bolniki s trombocitopenijo, povzročeno s heparinom (heparinska trombocitopenija)

Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 in ne reagira navzkrižno s serumi bolnikov s heparinsko trombocitopenijo (HIT) tipa II. Pri bolnikih s HIT tipa II niso formalno proučevali učinkovitosti in varnosti fondaparinuksa.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Tveganje krvavitve se poveča pri sočasni uporabi fondaparinuksa in učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev (glejte poglavje 4.4).

Peroralni antikoagulanti (varfarin), zaviralci trombocitov (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso vstopali v interakcije s farmakokinetiko fondaparinuksa. V študijah interakcij je bil odmerek fondaparinuksa (10 mg) večji od priporočenega odmerka za predloženo indikacijo. Fondaparinuks ni vplival niti na INR aktivnost varfarina, niti na čas krvavitve med zdravljenjem z

za

promet

acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.

Nadaljevanje zdravljenja z drugimi antikoagulanti

Če moramo nadaljevanje zdravljenja začeti s heparinom ali LMWH, je splošno pravilo, da se daje prvo injekcijo zdravila en dan po zadnji injekciji fondaparinuksa.

Če je potrebno nadaljevanje zdravljenja z antagonistom vitamina K, moramo zdravljenje s fondaparinuksom nadaljevati, dokler ni dosežena ciljna vrednost INR.

4.6Nosečnost in dojenje

Ustrezni podatki o uporabi fondaparinuksa pri nosedovoljenjačnicah niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in

postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.

Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku

Neželeni učinki, o katerih so poročali raziskovalci pri preprečevanju VTE in za katere je možna vsaj majhna povezava s fondaparinuksom, so navedeni v skupinah glede na pogostnost (zelo pogosti

≥ 1/10; pogosti ≥ 1/100 do < 1/10; občasni ≥ 1/1.000 do < 1/100; redki ≥ 1/10.000 do < 1/1.000; zelo moramo interpretirati v povezavi s kirurškim in internističnim posegom.

V drugih preskušanjih ali v postmarketinškem obdobju so poročali o redkih primerih intrakranialne/intracerebralne in retroperitonealne krvavitve.

Klinične študije

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri bolnikih po velikih ortopedskih operacijah spodnjih okončin, ki so se zdravili do 9 dni

Klinični program za fondaparinuks je bil zasnovan za dokazovanje učinkovitosti fondaparinuksa pri preprečevanju venskih trombemboličnih dogodkov (VTE), npr. proksimalne in distalneprometgloboke

venske tromboze (DVT) in pljučne embolije (PE), pri bolnikih po ortopedskih operacijah spodnjih okončin, kot je operacija zloma kolka, velike operacije kolen ali kirurška zamenjava kolka. Več kot 8.000 bolnikov (zlom kolka – 1.711, zamenjava kolka – 5.829, velike operacije kolen– 1.367) so proučevali v kontroliranih kliničnih preskušanjih II. in III. faze. Primerjali so profilakso s fondaparinuksom 2,5 mg enkrat na dan s pričetkom 6-8 ur po operaciji in enoksaparinom 40 mg enkrat na dan s pričetkom 12 ur pred operacijo ali 30 mg dvakrat na dan s pričetkom 12-24 ur po operaciji.

V zbirni analizi teh preskušanj je bila priporočena shema odmerjanja fondaparinuksa v primerjavi z enoksaparinom povezana s pomembnim zmanjšanjem (54 % - 95 % IZ, 44za%; 63 %) deleža VTE proučevano do 11 dni po operaciji, neodvisno od vrste izvedene operacije. Večino končnih dogodkov so diagnosticirali z vnaprej načrtovano venografijo in so obsegali pretežno distalno globoko vensko

trombozo (DVT), vendar je bila tudi pogostnost proksimalne globoke venske tromboze (DVT) pomembno zmanjšana. Pogostnost simptomatskihdovoljenjavenskih trombemboličnih dogodkov (VTE), vključno s pljučno embolijo (PE), se ni pomembno razlikovala med obema skupinama zdravil.

V preskušanjih fondaparinuksa v primerjavi s 40 mg enoksaparina enkrat na dan s pričetkom 12 ur pred operacijo so opazili v skupini bolnikov, ki je prejemala fondaparinuks v priporočenem odmerku, 2,8 % velikih krvavitev v primerjavi z 2,6 % v skupini bolnikov z enoksaparinom.

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri bolnikih po operaciji zloma kolka, ki so se po začetni enotedenski profilaksi zdravili še 24 dni

V naključnem dvojno slepem kliničnem preskušanju so 737 bolnikov zdravili s fondaparinuksom v odmerku 2,5 mg enkrat na dan 7 dni +/- 1 dan po operaciji zloma kolka. Na koncu tega obdobja, so 656 bolnikov naključno razporedili v skupini, ki sta prejemali 2,5 mg fondaparinuksa enkrat na dan ali placebo, še dodatnih 21 +/- 2 dni. Fondaparinuks je dosegel pomembno zmanjšanje celokupnega deleža VTE v primerjavi s placebom [3 bolnikiā (1,4 %) vs 77 bolnikov (35 %)]. Večina (70/80) zabeleženih VTE dogodkov je bila venografskove odkritih primerov asimptomatske globoke venske tromboze (DVT). Fondaparinuks je prav tako omogočil pomembno zmanjšanje deleža simptomatskih venskih trombemboličnih dogodkov (DVT, in / ali PE) [1 (0,3 %) vs 9 (2,7 %) bolnikov] vključno z dvema primeroma PE s smrtnim izidom, o katerih so poročali v skupini s placebom. Velike krvavitve, vse na mestu kirurške ranenimain nobene s smrtnim izidom so opazili pri 8 bolnikih (2,4 %), ki so prejemali fondaparinuks 2,5 mg v primerjavi z 2 bolnikoma (0,6 %), ki sta prejemala placebo.

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) po kirurških posegih v trebušni votlini pri bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje za pojav trombemboličnih zapletov, npr. bolniki po resekciji tumorja v trebušni votlini

V dvojnoZdraviloslepi klinični študiji je bilo 2.927 bolnikov randomiziranih tako, da so 7±2 dni prejemali bodisi fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan bodisi 5.000 i.e. dalteparina enkrat na dan.

Dalteparin so prejeli tudi pred operacijo (2.500 i.e.) in po operaciji (2.500 i.e.). Kirurški posegi so bili v glavnem opravljeni na kolonu, rektumu, želodcu, jetrih ali žolčnih izvodilih ali pa je bila opravljena holecistektomija. 69 % bolnikov je bilo operiranih zaradi tumorja. V študijo niso bili vključeni bolniki pri katerih je bil opravljen kirurški poseg na sečilih (vse razen ledvic), ženskih spolovilih, žilah ali laparoskopski poseg.

Pri bolnikih, ki so v študiji prejemali fondaparinuks je bila pojavnost vseh VTE 4,6-odstotna (47/1027), pri bolnikih, ki so prejemali dalteparin pa 6,1-odstotna (62/1021): zmanjšano razmerje obetov (odds ratio) [95 % IZ] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]. Razlika v odstotku pojavnosti vseh VTE med obema skupinama ni bila statistično pomembna. V glavnem je bila posledica redkejše asimptomatske distalne globoke venske tromboze (DVT). Pojavnost simptomatske globoke venske tromboze je bila v obeh skupinah podobna: pojavila se je pri 6 bolnikih (0,4 %), ki so prejemali fondaparinuks in 5 bolnikih (0,3 %), ki so prejemali dalteparin. V veliki podskupini bolnikov, ki so

bili operirani zaradi tumorja (69 % vključenih bolnikov) je bila pojavnost VTE 4,7 % pri bolnikih, ki so prejemali fondaparinuks in 7,7 % pri bolnikih, ki so prejemali dalteparin.

Hujše krvavitve so se pojavile pri 3,4 % bolnikov, ki so prejemali fondaparinuks in pri 2,4 % bolnikov, ki so prejemali dalteparin.

Preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri internističnihprometbolnikih, pri katerih

obstaja velika nevarnost trombemboličnih zapletov zaradi omejene gibljivosti (imobilizacije) med akutno fazo bolezni

V randomiziranem dvojno slepem kliničnem preskusu so zdravili 839 bolnikov s fondaparinuksom v odmerku 2,5 mg enkrat na dan ali placebom 6 do 14 dni dolgo. V to študijo so vključili akutno bolne internistične bolnike, stare ≥ 60 let, za katere so pričakovali, da bodo morali ležati vsaj 4 dni dolgo, hospitalizirani pa so bili zaradi kongestivnega popuščanja srca razreda III/IV po NYHA in/ali akutne respiracijske bolezni in/ali akutne infekcijske ali vnetne bolezni. Fondaparinuks je signifikantno

zmanjšal celotno incidenco VTE v primerjavi s placebom [18 bolnikov (5,6za%) proti 34 bolnikom

(10,5 %)]. Večina dogodkov so bile asimptomatske distalne DVT. Fondaparinuks je tudi signifikantno

zmanjšal pogostost pripisane smrtne PE [0 bolnikov (0,0 %) proti 5 bolnikom (1,2 %)]. Večje

krvavitve so ugotovili v vsaki skupini pri 1 bolniku (0,2 %).

(UA/NSTEMI)

Zdravljenje nestabilne angine pektoris ali miokardnegadovoljenjainfarkta brez dviga segmenta ST približno 60 % bolnikov je bilo starih najmanj 65 let. Približno 40 % bolnikov je imelo blago ledvično

OASIS 5 je bila dvojno slepa, randomizirana študija, ki je dokazovala, da je nova oblika zdravljenja enakovredna standardnemu zdravljenju (“non-inferiority study”). Pri približno 20.000 bolnikih z

UA/NSTEMI je primerjala uporabo fondaparinuksa v odmerku 2,5 mg subkutano enkrat na dan in

enoksaparina v odmerku 1 mg/kg subkutano dvakrat na dan. Vsi bolniki so bili standardno zdravljeni

za UA/NSTEMI, PCI je bila izvedena pri 34 % bolnikov, CABG pa pri 9 % bolnikov. V skupini, ki je prejemala fondaparinuks, je zdravljenje v povprečju trajalo 5,5 dni, v skupini, ki je prejemala

enoksaparin pa 5,2 dni. Če je bila izvedena PCI, so bolniki dodatno intravensko prejeli bodisi

fondaparinuks (bolniki, ki so prejemali fondaparinuks) bodisi nefrakcionirani heparin, prilagojen na

telesno maso (bolniki, ki so prejemali enoksaparin), odvisno od časa zadnje aplikacije subkutanega odmerka in predvidene uporabe zaviralca GP IIb/IIIa. Povprečna starost bolnikov je bila 67 let,

okvaro (kreatininski očistek ≥ 50 do < 80 ml/min),ā približno 17 % bolnikov pa zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek ≥ 30 do < 50 ml/min).

Primarni vrednoteni opazovani dogodekveje bil sestavljen iz smrtnega izida, miokardnega infarkta (MI) in refrakterne ishemije (RI)nimav 9 dneh po randomizaciji. V skupini s fondaparinuksom se je dogodek do 9. dne pojavil pri 5,8 bolnikov, v skupini, ki je prejemala enoksaparin pa pri 5,7 % bolnikov (razmerje tveganja 1,01, 95 % interval zaupanja, 0,90; 1,13, enostranska neinferiorna p vrednost = 0,003).

Do 30. dne se je smrtnost iz kateregakoli vzroka pomembno zmanjšala – s 3,5 % pri enoksaparinu na 2,9 % pri fondaparinuksu (razmerje tveganja 0,83, 95 % interval zaupanja, 0,71;0,97, p = 0,02).

Do 9. dne je bila pojavnost večje krvavitve pri fondaparinuksu 2,1 %, pri enoksaparinu pa 4,1 % (razmerje tveganja 0,52, 95 % interval zaupanja, 0,44;0,61, p < 0,001).

Pri v naprej določenih podskupinah, kot so starostniki, bolniki z okvaro ledvic, vrsta sočasnega zaviralca agregacije trombocitov (acetilsalicilna kislina, tienopiridini, zaviralci GP IIb/IIIa) sta bili učinkovitost in pojavnost večjih krvavitev konsistentni.

UčinkaZdravilofondaparinuksa in enoksaparina na pojavnost MI in RI se med skupinama nista statistično pomembno razlikovala.

Pri podskupini bolnikov, ki so se zdravili s fondaparinuksom ali enoksaparinom in pri katerih je bila izvedena PCI, so o smrtnem izidu/MI/RI v 9 dneh po randomizaciji poročali pri 8,8 % bolnikov, ki so prejemali fondaparinuks in 8,2 % bolnikov, ki so prejemali enoksaparin (razmerje tveganja 1,08, 95 % interval zaupanja, 0,92;1,27). V tej podskupini je bila pojavnost večjih krvavitev do 9. dne pri

bolnikih, ki so prejemali fondaparinuks 2,2 %, pri bolnikih, ki so prejemali enoksaparin pa 5,0 % (razmerje tveganja 0,43, 95 % interval zaupanja, 0,33;0,57).

Zdravljenje miokardnega infarkta z dvigom segmenta ST (STEMI)

OASIS 6 je bila dvojno slepa, randomizirana študija, ki je vrednotila varnost in učinkovitost

fondaparinuksa v odmerku 2,5 mg enkrat na dan v primerjavi z običajnim zdravljenjem (placebo (47 %) ali UFH (53 %)) pri približno 12.000 bolnikih s STEMI. Vsi bolnikih so bili standardno

zdravljeni za STEMI, vključno s primarno PCI (31 %), trombolitiki (45 %) ali brez reperfuzije (24 %).

84 % s trombolitikom zdravljenjih bolnikov se je zdravilo s fibrinsko nespecifičnim zdravilom

(predvsem streptokinazo). Zdravljenje s fondaparinuksom je v povprečju trajalo 6,2 dni. Povprečna

starost bolnikov je bila 61 let. Približno 40 % bolnikov je bilo starih najmanj 65 let. Približno 40 %

bolnikov je imelo blago ledvično okvaro (kreatininski očistek ≥ 50 do < 80 ml/min), približno 14 % bolnikov pa zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek ≥ 30 do < 50 ml/min).

Primarni vrednoteni opazovani dogodek je bil sestavljen iz smrtnega izida in ponovitveprometmiokardnega infarkta (re-MI) v 30 dneh po randomizaciji. Do 30. dne se je smrtnost/pojavnost re-MI pomembno

tveganja 0,86, 95 % interval zaupanja, 0,77; 0,96, p = 0,008). Pri v naprejzadoločenih skupinah pri katerih so fondaparinuks primerjali s placebom (to je bolniki, ki so se zdravili s fibrinsko nespecifičnimi litiki (77,3%), brez reperfuzije (22 %), fibrinsko specifičnimi litiki (0,3 %) primarno

zmanjšala z 11,1 % v kontrolni skupini na 9,7 % v skupini, ki je prejemala fondaparinuks (razmerje

na 11,5 % pri fondaparinuksu (razmerje tveganjadovoljenja0,79, 95 interval zaupanja, 0,64;0,98, p = 0,03). Do 30. dne se je pomembno zmanjšala tudi smrtnost iz kateregakoli vzroka – z 8,9 % v kontrolni

PCI (0,4 %)) se je smrtnost/pojavnost re-MI do 30. dne pomembno zmanjšala s 14,0 % pri placebu na

11,3 % (razmerje tveganja 0,80, 95 % interval zaupanja, 0,69;0,93, p = 0,003). Pri v naprej določeni

skupini, pri kateri so fondaparinuks primerjali z UFH (bolniki, zdravljeni s primarno PCI (58,5 %),

fibrinsko specifičnimi litiki (13 %), fibrinsko nespecifičnimi litiki (2,6) in brez reperfuzije (25,9)), se

učinka fondaparinuksa in UFH na zmanjšanje smrtnosti/pojavnosti re-MI do 30. dne nista statistično

pomembno razlikovala, in sicer sta bila 8,3 % za fondaparinuks in 8,7 % za UFH (razmerje tveganja

0,94, 95 % interval zaupanja, 0,79;1,11 p = 0,460). Vendar pa se je v tej podskupini pri bolnikih, pri

katerih je bila izvedena tromboliza ali reperfuzija ni bila izvedena (to je bolniki pri katerih ni bila

izvedena primarna PCI) smrtnost/pojavnost re-MI do 30. dne pomembno zmanjšala s 14,3 % pri UFH

30. dne pomembno zmanjšalnimasmrtnost/pojavnost re-MI iz 13,6 % v kontrolni skupini na 10,9 %

(razmerje tveganja 0,79, 95 % interval zaupanja, 0,68;0,93, p = 0,003). Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena začetna reperfuzija, je fondaparinuks pomembno zmanjšal smrtnost/pojavnost re-MI do

30. dne iz 15 % v kontrolni skupini na 12,1 % (razmerje tveganja 0,79, 95 % interval zaupanja,

ki je prejemala fondaparinuks v primerjavi s 4,8 % v kontrolni skupini; razmerje tveganja 1,26, 95 % interval zaupanja, 0,96, 1,66].

0,65;0,97,Zdravilop = 0,023). Pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena primarna PCI niso opazili statistično pomembne razlike pri smrtnosti/pojavnosti re-MI do 30. dne med obema skupinama [6,0 % v skupini,

Hujša krvavitev se je do 9. dne pojavila pri 1,1 % bolnikov, ki so se zdravili s fondaparinuksom in 1,4 % bolnikov v kontrolni skupini. Pri bolnikih, ki so prejeli trombolitik, se je hujša krvavitev pojavila pri 1,3 % bolnikov, ki so prejemali fondaparinuks in 2,0 % bolnikov v kontrolni skupini. Pri bolnikih, pri katerih ni bila opravljena začetna reperfuzija je bila pojavnost hujše krvavitve 1,2 % za fondaparinuks v primerjavi z 1,5 % za kontrolo. Pri bolnikih, pri katerih je bila izvedena primarna PCI, je bila pojavnost hujše krvavitve 1,0 % pri fondaparinuksu in 0,4 % pri kontroli.

Pri v naprej določenih podskupinah, kot so starostniki, bolniki z okvaro ledvic, vrsta sočasnega zaviralca agregacije trombocitov (acetilsalicilna kislina, tienopiridini) sta bili učinkovitost in pojavnost hujših krvavitev konsistentni.

Parenteralne raztopine moramo pred uporabo pregledati na prisotnost delcev in spremembo barve.

Napotki za subkutano samoinjiciranje so navedeni v navodilu za uporabo.

Zaščitni sistem injekcijske igle na Quixidar napolnjeni injekcijski brizgi je oblikovan kot samodejni varnostni sistem za zaščito pred vbodom z iglo po injiciranju.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

EU/1/02/207/001-004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Jetrna okvara - Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro naj se fondaparinuks uporablja previdno (glejte poglavje 4.4).

Otroci - Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba fondaparinuksa pri otrocih, mlajših od 17 let, ni priporočljiva.

Fondaparinuks se injicira globoko pod kožo, medtem ko bolnik leži. Mesto injiciranja je treba izmenjavati med levo in desno anterolateralno in levo in desno posterolateralno stranjo trebušne stene. Da se prepreči izgubo zdravila, pri uporabi napolnjene injekcijske brizge pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov. Iglo je treba uvesti po celi dolžini navpično v kožno gubo, ki se jo drži s palcem in kazalcem; kožno gubo se mora držati ves čas injiciranja.

Za dodatna navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom ter odstranjevanje glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Fondaparinuks je namenjen samo za subkutano uporabo. Ne injicirajte ga intramuskularno.

Z zdravljenjem hemodinamsko nestabilnih bolnikov s fondaparinuksom so izkušnje omejene. Nikakršnih izkušenj ni na voljo z bolniki, pri katerih je potrebna tromboliza, embolektomija ali vstavitev filtra v veno kavo.

bolniki s prirojenimi ali pridobljenimi motnjami strjevanja krvi (npr. število trombocitov

< 50.000/mm3), bolniki z aktivno ulcerativno gastrointestinalno boleznijo, bolniki po nedavni

intrakranialni krvavitvi, bolniki, ki so bili pred kratkim operirani na možganih, hrbtenici ali očeh, in zgoraj navedene posebne skupine bolnikov.

Tako kot velja za druga antikoagulantnanima sredstva, je treba fondaparinuks previdno uporabljati pri

bolnikih, ki so pred nedavnim (< 3 dni) imeli operacijo, to pa šele po tistem, ko vzpostavimo kirurško hemostazo.

Sočasno s fondaparinuksom ne smemo uporabljati učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev. Med teZdraviloučinkovine spadajo dezirudin, fibrinolitične učinkovine, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ali nizkomolekularni heparin (LMWH). Med zdravljenjem VTE je potrebno sočasno zdravljenje z antagonistom vitamina K v skladu s podatki v poglavju 4.5. Druga antitrombotična zdravila (acetilsalicilna kislina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ali klopidogrel) in NSAID moramo uporabljati previdno. Če je sočasna uporaba nujna, je potreben skrben nadzor.

Spinalna / Epiduralna anestezija

Pri bolnikih, ki dobivajo fondaparinuks za zdravljenje VTE, ne za profilakso, uporaba spinalne/epiduralne anestezije v primeru kirurških postopkov ni dovoljena.

Starejši bolniki

Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Incidence krvavitev pri bolnikih na priporočeni shemi zdravljenja DVT ali PE in starih < 65 let, 65-75 let oziroma > 75 let so bile 3,0 %, 4,5 % oziroma

6,5 %. Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,5 %, 3,6 % oziroma 8,3 %, medtem ko so bile incidence pri bolnikih na priporočeni shemi UFH za zdravljenje PE, 5,5 %, 6,6 % oziroma 7,4 %. Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s telesno maso < 50 kg so klinične izkušnje omejene. V tej skupini je treba fondaparinuks previdno uporabljati v dnevnem odmerku 5 mg (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Ledvična okvara

Nevarnost krvavitve narašča z naraščajočo ledvično okvaro. Znano je, da se fondaparinuks izloča večinoma skozi ledvici. Incidence krvavitev pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo za zdravljenje DVT ali PE in so imeli normalno ledvično funkcijo, blago ledvično okvaro, zmerno ledvično okvaro oziroma hudo ledvično okvaro, so bile 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 %

11,1 % (2/18), pri bolnikih na priporočeni shemi nefrakcioniranega heparinaza za zdravljenje PE, pa so bile 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) oziroma 10,7 % (3/28).

(21/318) oziroma 14,5 % (8/55). Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so bili na priporočeni shemi

enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) oziroma

Fondaparinuks je pri hudih ledvičnih okvarah (očistek kreatinina < 30 ml/min) kontraindiciran, pri bolnikih z zmernimi ledvičnimi okvarami (očistek kreatinina 30-50 ml/min) pa ga je treba uporabljati previdno. Trajanje zdravljenja ne sme preseči trajanja, ovrednotenega med kliničnim preskušanjem (povprečno 7 dni) (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

S podskupino bolnikov, ki imajo tako preveliko telesno maso (> 100 kg) kot tudi zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min), nimamo nobenih izkušenj. Pri teh bolnikih je treba fondaparinuks previdno uporabljati. Po začetnem 10-miligramskem dnevnem odmerku lahko na podlagi farmakokinetičnega modeliranja preudarimo možnost zmanjšanja dnevnega odmerka na 7,5 mg (glejte poglavje 4.2).

bolnikih s HIT tipa II niso formalno proučevali.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Tveganje krvavitve se poveča pri sočasni uporabi fondaparinuksa in učinkovin, ki lahko povečajo

tveganjeZdraviloza krvavitev (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah, opravljenih s fondaparinuksom, peroralni antikoagulanti (varfarin) niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa; pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na spremljano antikoagulantno aktivnost (INR) varfarina.

Trombocitni inhibitorji (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa. Pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na čas krvavitve ob sočasnem zdravljenju z acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.

4.6 Nosečnost in dojenje

Klinični podatki o izpostavljenosti med nosečnostjo niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.

Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku le malo verjetna.

Neželeni učinki, o katerih so poročali raziskovalci in za katere je možna vsaj majhna povezava s fondaparinuksom, so navedeni v skupinah glede na pogostnost (zelo pogosti ≥ 1/10; pogosti ≥ 1/100 do < 1/10; občasni ≥ 1/1.000 do < 1/100; redki ≥ 1/10.000 do < 1/1.000; zelo redki ≤ 1/10.000) in organski sistem v padajočem vrstnem redu po resnosti.

(2) Npn pomeni neproteinskinimadušik, kot na primer sečnina, sečna kislina, aminokisline, ipd.

4.9 Preveliko odmerjanje

Odmerki fondaparinuksa, ki so večji od priporočene sheme odmerjanja, lahko povečajo tveganje za krvavitve.ZdraviloAntidota za fondaparinuks ne poznamo.

Preveliko odmerjanje, ki je povezano z zapleti krvavenja, zahteva prekinitev zdravljenja in ugotavljanje osnovnega vzroka. Presoditi moramo o primerni terapiji, kot je kirurška hemostaza, nadomeščanje krvi, transfuzija sveže plazme in plazmafereza.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antitrombotiki

Oznaka ATC: B01AX05

Farmakodinamični učinki

Fondaparinuks je sintetični in selektivni zaviralec aktiviranega faktorja X (Xa). Antitrombotični učinek fondaparinuksa je rezultat selektivne inhibicije faktorja Xa preko antitrombina III (antitrombin). S selektivno vezavo na antitrombin fondaparinuks ojača (približno 300-krat) naravno nevtralizacijo faktorja Xa z antitrombinom. Nevtralizacija faktorja Xa prekine kaskado strjevanja krvi in zavre tako tvorbo trombina kot razvoj trombusa. Fondaparinuks ne deaktivira trombina (aktivirani faktor II) in nima učinka na trombocite.

V odmerkih, ki se uporabljajo pri zdravljenju, fondaparinuks ne vpliva, v klinično pomembnem obsegu, na rutinske koagulacijske teste v plazmi, kot so merjenje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTT), aktiviranega časa nastanka strdka (ACT) ali razmerja protrombinski čas (PT)/internacionalno normalizirano razmerje (INR), niti na čas krvavitve ali fibrinolitično aktivnost. V večjih odmerkih se lahko pojavijo zmerne spremembe aPTT. Pri 10-miligramskem

Klinični program za fondaparinuks pri zdravljenju venske trombembolije je bil oblikovan, da bi dokazal učinkovitost fondaparinuksa za zdravljenje globoke venske tromboze (DVT) in pljučne

embolije (PE). V kontroliranih kliničnih študijah faze II in III so proučevali več kot 4.874 bolnikov.

Zdravljenje globoke venske tromboze

V randomiziranem, dvojno slepem kliničnem preskušanju pri bolnikih s potrjeno diagnozo akutne

simptomatske DVT so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa

≥ 50 kg, ≤ 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan primerjali z natrijevim

enoksaparinatom v odmerku 1 mg/kg s.c. dvakratdovoljenjana dan. Zdravili so vsega skupaj 2.192 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 26 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe

zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, uvedeno prej kot 72 ur po prvi

Zdravljenje pljučne embolije

Randomizirano, odprto klinično preskušanje so opravili pri bolnikih z akutno simptomatsko PE. DiagnozoZdraviloso potrdili z objektivnimi preiskavami (slikanje pljuč, pljučna angiografija ali spiralno slikanje CT). Bolnike, pri katerih so bili potrebni tromboliza ali embolektomija ali filter v veni kavi, so izključili. Randomizirani bolniki so smeli biti predhodno zdravljeni z UFH med presejalno fazo, bolnike, ki so bili več kot 24 ur zdravljeni s terapevtskim odmerkom antikoagulantnega sredstva, in tiste z neobvladano hipertenzijo, pa so izključili. Primerjali so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa > 50 kg, ≤ 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan z i.v. bolusom nefrakcioniranega heparina (5.000 i.e.), ki mu je sledila neprekinjena i.v. infuzija, prilagojena tako, da se je vzdrževala 1,5-2,5-kratna kontrolna vrednost aPTT. Zdravili so vsega skupaj 2.184 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 22 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, navadno uvedeno prej kot 72 ur po prvi aplikaciji proučevanega zdravila, ki se je nadaljevala 90 ± 7 dni, z rednimi popravki odmerka, da so dosegli INR 2-3. Končno stanje primarne učinkovitosti je bilo sestavljeno iz potrjene simptomatske recidivne neletalne VTE in smrtne VTE, o katerih so poročali do 97. dne. Dokazali so, da zdravljenje s fondaparinuksom ni bilo slabše od nefrakcioniranega heparina (pogostosti VTE 3,8 % oziroma 5,0 %).

Posebne skupine bolnikov

Otroci - Uporabe fondaparinuksa pri otrocih niso proučevali.

Starejši bolniki - Delovanje ledvic lahko s starostjo upada, zato je lahko pri starejših zmanjšana zmogljivost izločanja fondaparinuksa. Pri bolnikih, > 75 let, ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je ocenjeni očistek plazme 1,2 do 1,4-krat manjši kot pri bolnikih, < 65 let. Podoben vzorec opazujejo pri zdravljenih bolnikih z DVT in PE.

Okvara ledvic - V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski

očistek > 80 ml/min), ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) plazemski očistek 1,2 do 1,4- krat manjši in v povprečju 2-krat manjši pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min). Pri hudi okvari delovanja ledvic (kreatininski

Rasa - Prospektivno farmakokinetičnih razlik med rasami niso raziskovali. Vendar raziskave z zdravimi osebami v Aziji (Japonci) niso razkrile drugačnega farmakokinetičnega profila, kot ga imajo zdravi belci. Podobno niso opazili razlik v plazemskem očistku med temnopoltimi in belopoltimi bolniki po ortopedskih operacijah.

Jetrna okvara - Farmakokinetika fondaparinuksa pri jetrnih okvarah ni bila ovrednotena.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Jetrna okvara - Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro naj se fondaparinuks uporablja previdno (glejte poglavje 4.4).

Otroci - Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba fondaparinuksa pri otrocih, mlajših od 17 let, ni priporočljiva.

Fondaparinuks se injicira globoko pod kožo, medtem ko bolnik leži. Mesto injiciranja je treba izmenjavati med levo in desno anterolateralno in levo in desno posterolateralno stranjo trebušne stene. Da se prepreči izgubo zdravila, pri uporabi napolnjene injekcijske brizge pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov. Iglo je treba uvesti po celi dolžini navpično v kožno gubo, ki se jo drži s palcem in kazalcem; kožno gubo se mora držati ves čas injiciranja.

Za dodatna navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom ter odstranjevanje glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Fondaparinuks je namenjen samo za subkutano uporabo. Ne injicirajte ga intramuskularno.

Z zdravljenjem hemodinamsko nestabilnih bolnikov s fondaparinuksom so izkušnje omejene. Nikakršnih izkušenj ni na voljo z bolniki, pri katerih je potrebna tromboliza, embolektomija ali vstavitev filtra v veno kavo.

bolniki s prirojenimi ali pridobljenimi motnjami strjevanja krvi (npr. število trombocitov

< 50.000/mm3), bolniki z aktivno ulcerativno gastrointestinalno boleznijo, bolniki po nedavni

intrakranialni krvavitvi, bolniki, ki so bili pred kratkim operirani na možganih, hrbtenici ali očeh, in zgoraj navedene posebne skupine bolnikov.

Tako kot velja za druga antikoagulantnanima sredstva, je treba fondaparinuks previdno uporabljati pri

bolnikih, ki so pred nedavnim (< 3 dni) imeli operacijo, to pa šele po tistem, ko vzpostavimo kirurško hemostazo.

Sočasno s fondaparinuksom ne smemo uporabljati učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev. Med teZdraviloučinkovine spadajo dezirudin, fibrinolitične učinkovine, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ali nizkomolekularni heparin (LMWH). Med zdravljenjem VTE je potrebno sočasno zdravljenje z antagonistom vitamina K v skladu s podatki v poglavju 4.5. Druga antitrombotična zdravila (acetilsalicilna kislina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ali klopidogrel) in NSAID moramo uporabljati previdno. Če je sočasna uporaba nujna, je potreben skrben nadzor.

Spinalna / Epiduralna anestezija

Pri bolnikih, ki dobivajo fondaparinuks za zdravljenje VTE, ne za profilakso, uporaba spinalne/epiduralne anestezije v primeru kirurških postopkov ni dovoljena.

Starejši bolniki

Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Incidence krvavitev pri bolnikih na priporočeni shemi zdravljenja DVT ali PE in starih < 65 let, 65-75 let oziroma > 75 let so bile 3,0 %, 4,5 % oziroma

6,5 %. Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,5 %, 3,6 % oziroma 8,3 %, medtem ko so bile incidence pri bolnikih na priporočeni shemi UFH za zdravljenje PE, 5,5 %, 6,6 % oziroma 7,4 %. Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s telesno maso < 50 kg so klinične izkušnje omejene. V tej skupini je treba fondaparinuks previdno uporabljati v dnevnem odmerku 5 mg (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Ledvična okvara

Nevarnost krvavitve narašča z naraščajočo ledvično okvaro. Znano je, da se fondaparinuks izloča večinoma skozi ledvici. Incidence krvavitev pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo za zdravljenje DVT ali PE in so imeli normalno ledvično funkcijo, blago ledvično okvaro, zmerno ledvično okvaro oziroma hudo ledvično okvaro, so bile 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 %

11,1 % (2/18), pri bolnikih na priporočeni shemi nefrakcioniranega heparinaza za zdravljenje PE, pa so bile 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) oziroma 10,7 % (3/28).

(21/318) oziroma 14,5 % (8/55). Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so bili na priporočeni shemi

enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) oziroma

Fondaparinuks je pri hudih ledvičnih okvarah (očistek kreatinina < 30 ml/min) kontraindiciran, pri bolnikih z zmernimi ledvičnimi okvarami (očistek kreatinina 30-50 ml/min) pa ga je treba uporabljati previdno. Trajanje zdravljenja ne sme preseči trajanja, ovrednotenega med kliničnim preskušanjem (povprečno 7 dni) (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

S podskupino bolnikov, ki imajo tako preveliko telesno maso (> 100 kg) kot tudi zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min), nimamo nobenih izkušenj. Pri teh bolnikih je treba fondaparinuks previdno uporabljati. Po začetnem 10-miligramskem dnevnem odmerku lahko na podlagi farmakokinetičnega modeliranja preudarimo možnost zmanjšanja dnevnega odmerka na 7,5 mg (glejte poglavje 4.2).

bolnikih s HIT tipa II niso formalno proučevali.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Tveganje krvavitve se poveča pri sočasni uporabi fondaparinuksa in učinkovin, ki lahko povečajo

tveganjeZdraviloza krvavitev (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah, opravljenih s fondaparinuksom, peroralni antikoagulanti (varfarin) niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa; pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na spremljano antikoagulantno aktivnost (INR) varfarina.

Trombocitni inhibitorji (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa. Pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na čas krvavitve ob sočasnem zdravljenju z acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.

4.6 Nosečnost in dojenje

Klinični podatki o izpostavljenosti med nosečnostjo niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.

Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku le malo verjetna.

Neželeni učinki, o katerih so poročali raziskovalci in za katere je možna vsaj majhna povezava s fondaparinuksom, so navedeni v skupinah glede na pogostnost (zelo pogosti ≥ 1/10; pogosti ≥ 1/100 do < 1/10; občasni ≥ 1/1.000 do < 1/100; redki ≥ 1/10.000 do < 1/1.000; zelo redki ≤ 1/10.000) in organski sistem v padajočem vrstnem redu po resnosti.

(2) Npn pomeni neproteinskinimadušik, kot na primer sečnina, sečna kislina, aminokisline, ipd.

4.9 Preveliko odmerjanje

Odmerki fondaparinuksa, ki so večji od priporočene sheme odmerjanja, lahko povečajo tveganje za krvavitve.ZdraviloAntidota za fondaparinuks ne poznamo.

Preveliko odmerjanje, ki je povezano z zapleti krvavenja, zahteva prekinitev zdravljenja in ugotavljanje osnovnega vzroka. Presoditi moramo o primerni terapiji, kot je kirurška hemostaza, nadomeščanje krvi, transfuzija sveže plazme in plazmafereza.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antitrombotiki

Oznaka ATC: B01AX05

Farmakodinamični učinki

Fondaparinuks je sintetični in selektivni zaviralec aktiviranega faktorja X (Xa). Antitrombotični učinek fondaparinuksa je rezultat selektivne inhibicije faktorja Xa preko antitrombina III (antitrombin). S selektivno vezavo na antitrombin fondaparinuks ojača (približno 300-krat) naravno nevtralizacijo faktorja Xa z antitrombinom. Nevtralizacija faktorja Xa prekine kaskado strjevanja krvi in zavre tako tvorbo trombina kot razvoj trombusa. Fondaparinuks ne deaktivira trombina (aktivirani faktor II) in nima učinka na trombocite.

V odmerkih, ki se uporabljajo pri zdravljenju, fondaparinuks ne vpliva, v klinično pomembnem obsegu, na rutinske koagulacijske teste v plazmi, kot so merjenje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTT), aktiviranega časa nastanka strdka (ACT) ali razmerja protrombinski čas (PT)/internacionalno normalizirano razmerje (INR), niti na čas krvavitve ali fibrinolitično aktivnost. V večjih odmerkih se lahko pojavijo zmerne spremembe aPTT. Pri 10-miligramskem

Klinični program za fondaparinuks pri zdravljenju venske trombembolije je bil oblikovan, da bi dokazal učinkovitost fondaparinuksa za zdravljenje globoke venske tromboze (DVT) in pljučne

embolije (PE). V kontroliranih kliničnih študijah faze II in III so proučevali več kot 4.874 bolnikov.

Zdravljenje globoke venske tromboze

V randomiziranem, dvojno slepem kliničnem preskušanju pri bolnikih s potrjeno diagnozo akutne

simptomatske DVT so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa

≥ 50 kg, ≤ 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan primerjali z natrijevim

enoksaparinatom v odmerku 1 mg/kg s.c. dvakratdovoljenjana dan. Zdravili so vsega skupaj 2.192 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 26 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe

zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, uvedeno prej kot 72 ur po prvi

Zdravljenje pljučne embolije

Randomizirano, odprto klinično preskušanje so opravili pri bolnikih z akutno simptomatsko PE. DiagnozoZdraviloso potrdili z objektivnimi preiskavami (slikanje pljuč, pljučna angiografija ali spiralno slikanje CT). Bolnike, pri katerih so bili potrebni tromboliza ali embolektomija ali filter v veni kavi, so izključili. Randomizirani bolniki so smeli biti predhodno zdravljeni z UFH med presejalno fazo, bolnike, ki so bili več kot 24 ur zdravljeni s terapevtskim odmerkom antikoagulantnega sredstva, in tiste z neobvladano hipertenzijo, pa so izključili. Primerjali so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa > 50 kg, ≤ 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan z i.v. bolusom nefrakcioniranega heparina (5.000 i.e.), ki mu je sledila neprekinjena i.v. infuzija, prilagojena tako, da se je vzdrževala 1,5-2,5-kratna kontrolna vrednost aPTT. Zdravili so vsega skupaj 2.184 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 22 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, navadno uvedeno prej kot 72 ur po prvi aplikaciji proučevanega zdravila, ki se je nadaljevala 90 ± 7 dni, z rednimi popravki odmerka, da so dosegli INR 2-3. Končno stanje primarne učinkovitosti je bilo sestavljeno iz potrjene simptomatske recidivne neletalne VTE in smrtne VTE, o katerih so poročali do 97. dne. Dokazali so, da zdravljenje s fondaparinuksom ni bilo slabše od nefrakcioniranega heparina (pogostosti VTE 3,8 % oziroma 5,0 %).

Posebne skupine bolnikov

Otroci - Uporabe fondaparinuksa pri otrocih niso proučevali.

Starejši bolniki - Delovanje ledvic lahko s starostjo upada, zato je lahko pri starejših zmanjšana zmogljivost izločanja fondaparinuksa. Pri bolnikih, > 75 let, ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je ocenjeni očistek plazme 1,2 do 1,4-krat manjši kot pri bolnikih, < 65 let. Podoben vzorec opazujejo pri zdravljenih bolnikih z DVT in PE.

Okvara ledvic - V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski

očistek > 80 ml/min), ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) plazemski očistek 1,2 do 1,4- krat manjši in v povprečju 2-krat manjši pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min). Pri hudi okvari delovanja ledvic (kreatininski

Rasa - Prospektivno farmakokinetičnih razlik med rasami niso raziskovali. Vendar raziskave z zdravimi osebami v Aziji (Japonci) niso razkrile drugačnega farmakokinetičnega profila, kot ga imajo zdravi belci. Podobno niso opazili razlik v plazemskem očistku med temnopoltimi in belopoltimi bolniki po ortopedskih operacijah.

Jetrna okvara - Farmakokinetika fondaparinuksa pri jetrnih okvarah ni bila ovrednotena.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Jetrna okvara - Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro naj se fondaparinuks uporablja previdno (glejte poglavje 4.4).

Otroci - Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba fondaparinuksa pri otrocih, mlajših od 17 let, ni priporočljiva.

Fondaparinuks se injicira globoko pod kožo, medtem ko bolnik leži. Mesto injiciranja je treba izmenjavati med levo in desno anterolateralno in levo in desno posterolateralno stranjo trebušne stene. Da se prepreči izgubo zdravila, pri uporabi napolnjene injekcijske brizge pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov. Iglo je treba uvesti po celi dolžini navpično v kožno gubo, ki se jo drži s palcem in kazalcem; kožno gubo se mora držati ves čas injiciranja.

Za dodatna navodila za uporabo in ravnanje z zdravilom ter odstranjevanje glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Fondaparinuks je namenjen samo za subkutano uporabo. Ne injicirajte ga intramuskularno.

Z zdravljenjem hemodinamsko nestabilnih bolnikov s fondaparinuksom so izkušnje omejene. Nikakršnih izkušenj ni na voljo z bolniki, pri katerih je potrebna tromboliza, embolektomija ali vstavitev filtra v veno kavo.

bolniki s prirojenimi ali pridobljenimi motnjami strjevanja krvi (npr. število trombocitov

< 50.000/mm3), bolniki z aktivno ulcerativno gastrointestinalno boleznijo, bolniki po nedavni

intrakranialni krvavitvi, bolniki, ki so bili pred kratkim operirani na možganih, hrbtenici ali očeh, in zgoraj navedene posebne skupine bolnikov.

Tako kot velja za druga antikoagulantnanima sredstva, je treba fondaparinuks previdno uporabljati pri

bolnikih, ki so pred nedavnim (< 3 dni) imeli operacijo, to pa šele po tistem, ko vzpostavimo kirurško hemostazo.

Sočasno s fondaparinuksom ne smemo uporabljati učinkovin, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev. Med teZdraviloučinkovine spadajo dezirudin, fibrinolitične učinkovine, antagonisti receptorjev GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ali nizkomolekularni heparin (LMWH). Med zdravljenjem VTE je potrebno sočasno zdravljenje z antagonistom vitamina K v skladu s podatki v poglavju 4.5. Druga antitrombotična zdravila (acetilsalicilna kislina, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ali klopidogrel) in NSAID moramo uporabljati previdno. Če je sočasna uporaba nujna, je potreben skrben nadzor.

Spinalna / Epiduralna anestezija

Pri bolnikih, ki dobivajo fondaparinuks za zdravljenje VTE, ne za profilakso, uporaba spinalne/epiduralne anestezije v primeru kirurških postopkov ni dovoljena.

Starejši bolniki

Pri skupini starejših bolnikov je povečano tveganje za krvavitve. Ledvična funkcija s starostjo na splošno upada, zato je lahko pri starejših bolnikih zmanjšano izločanje in povečana izpostavljenost fondaparinuksu (glejte poglavje 5.2). Incidence krvavitev pri bolnikih na priporočeni shemi zdravljenja DVT ali PE in starih < 65 let, 65-75 let oziroma > 75 let so bile 3,0 %, 4,5 % oziroma

6,5 %. Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,5 %, 3,6 % oziroma 8,3 %, medtem ko so bile incidence pri bolnikih na priporočeni shemi UFH za zdravljenje PE, 5,5 %, 6,6 % oziroma 7,4 %. Pri starejših bolnikih moramo fondaparinuks uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s telesno maso < 50 kg so klinične izkušnje omejene. V tej skupini je treba fondaparinuks previdno uporabljati v dnevnem odmerku 5 mg (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Ledvična okvara

Nevarnost krvavitve narašča z naraščajočo ledvično okvaro. Znano je, da se fondaparinuks izloča večinoma skozi ledvici. Incidence krvavitev pri bolnikih, ki so prejemali priporočeno shemo za zdravljenje DVT ali PE in so imeli normalno ledvično funkcijo, blago ledvično okvaro, zmerno ledvično okvaro oziroma hudo ledvično okvaro, so bile 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 %

11,1 % (2/18), pri bolnikih na priporočeni shemi nefrakcioniranega heparinaza za zdravljenje PE, pa so bile 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) oziroma 10,7 % (3/28).

(21/318) oziroma 14,5 % (8/55). Ustrezne incidence pri bolnikih, ki so bili na priporočeni shemi

enoksaparina za zdravljenje DVT, so bile 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) oziroma

Fondaparinuks je pri hudih ledvičnih okvarah (očistek kreatinina < 30 ml/min) kontraindiciran, pri bolnikih z zmernimi ledvičnimi okvarami (očistek kreatinina 30-50 ml/min) pa ga je treba uporabljati previdno. Trajanje zdravljenja ne sme preseči trajanja, ovrednotenega med kliničnim preskušanjem (povprečno 7 dni) (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

S podskupino bolnikov, ki imajo tako preveliko telesno maso (> 100 kg) kot tudi zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min), nimamo nobenih izkušenj. Pri teh bolnikih je treba fondaparinuks previdno uporabljati. Po začetnem 10-miligramskem dnevnem odmerku lahko na podlagi farmakokinetičnega modeliranja preudarimo možnost zmanjšanja dnevnega odmerka na 7,5 mg (glejte poglavje 4.2).

bolnikih s HIT tipa II niso formalno proučevali.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Tveganje krvavitve se poveča pri sočasni uporabi fondaparinuksa in učinkovin, ki lahko povečajo

tveganjeZdraviloza krvavitev (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah, opravljenih s fondaparinuksom, peroralni antikoagulanti (varfarin) niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa; pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na spremljano antikoagulantno aktivnost (INR) varfarina.

Trombocitni inhibitorji (acetilsalicilna kislina), NSAID (piroksikam) in digoksin niso medsebojno delovali s farmakokinetiko fondaparinuksa. Pri 10-miligramskem odmerku, uporabljanem v študijah medsebojnega delovanja, fondaparinuks ni vplival na čas krvavitve ob sočasnem zdravljenju z acetilsalicilno kislino ali piroksikamom, niti na farmakokinetiko digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja.

4.6 Nosečnost in dojenje

Klinični podatki o izpostavljenosti med nosečnostjo niso na voljo. Zaradi omejene izpostavljenosti izsledki študij na živalih o vplivu na nosečnost, embrio-fetalni razvoj, porod in postnatalni razvoj niso zadostni. Fondaparinuksa nosečnicam ne smemo predpisovati, razen kadar je nedvoumno potrebno.

Fondaparinuks se pri podganah izloča v mleko, ni pa znano, ali se izloča tudi pri človeku. Med zdravljenjem s fondaparinuksom se dojenja ne priporoča. Vendar je peroralna absorpcija pri dojenčku le malo verjetna.

Neželeni učinki, o katerih so poročali raziskovalci in za katere je možna vsaj majhna povezava s fondaparinuksom, so navedeni v skupinah glede na pogostnost (zelo pogosti ≥ 1/10; pogosti ≥ 1/100 do < 1/10; občasni ≥ 1/1.000 do < 1/100; redki ≥ 1/10.000 do < 1/1.000; zelo redki ≤ 1/10.000) in organski sistem v padajočem vrstnem redu po resnosti.

(2) Npn pomeni neproteinskinimadušik, kot na primer sečnina, sečna kislina, aminokisline, ipd.

4.9 Preveliko odmerjanje

Odmerki fondaparinuksa, ki so večji od priporočene sheme odmerjanja, lahko povečajo tveganje za krvavitve.ZdraviloAntidota za fondaparinuks ne poznamo.

Preveliko odmerjanje, ki je povezano z zapleti krvavenja, zahteva prekinitev zdravljenja in ugotavljanje osnovnega vzroka. Presoditi moramo o primerni terapiji, kot je kirurška hemostaza, nadomeščanje krvi, transfuzija sveže plazme in plazmafereza.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antitrombotiki

Oznaka ATC: B01AX05

Farmakodinamični učinki

Fondaparinuks je sintetični in selektivni zaviralec aktiviranega faktorja X (Xa). Antitrombotični učinek fondaparinuksa je rezultat selektivne inhibicije faktorja Xa preko antitrombina III (antitrombin). S selektivno vezavo na antitrombin fondaparinuks ojača (približno 300-krat) naravno nevtralizacijo faktorja Xa z antitrombinom. Nevtralizacija faktorja Xa prekine kaskado strjevanja krvi in zavre tako tvorbo trombina kot razvoj trombusa. Fondaparinuks ne deaktivira trombina (aktivirani faktor II) in nima učinka na trombocite.

V odmerkih, ki se uporabljajo pri zdravljenju, fondaparinuks ne vpliva, v klinično pomembnem obsegu, na rutinske koagulacijske teste v plazmi, kot so merjenje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTT), aktiviranega časa nastanka strdka (ACT) ali razmerja protrombinski čas (PT)/internacionalno normalizirano razmerje (INR), niti na čas krvavitve ali fibrinolitično aktivnost. V večjih odmerkih se lahko pojavijo zmerne spremembe aPTT. Pri 10-miligramskem

Klinični program za fondaparinuks pri zdravljenju venske trombembolije je bil oblikovan, da bi dokazal učinkovitost fondaparinuksa za zdravljenje globoke venske tromboze (DVT) in pljučne

embolije (PE). V kontroliranih kliničnih študijah faze II in III so proučevali več kot 4.874 bolnikov.

Zdravljenje globoke venske tromboze

V randomiziranem, dvojno slepem kliničnem preskušanju pri bolnikih s potrjeno diagnozo akutne

simptomatske DVT so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa

≥ 50 kg, ≤ 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan primerjali z natrijevim

enoksaparinatom v odmerku 1 mg/kg s.c. dvakratdovoljenjana dan. Zdravili so vsega skupaj 2.192 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 26 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe

zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, uvedeno prej kot 72 ur po prvi

Zdravljenje pljučne embolije

Randomizirano, odprto klinično preskušanje so opravili pri bolnikih z akutno simptomatsko PE. DiagnozoZdraviloso potrdili z objektivnimi preiskavami (slikanje pljuč, pljučna angiografija ali spiralno slikanje CT). Bolnike, pri katerih so bili potrebni tromboliza ali embolektomija ali filter v veni kavi, so izključili. Randomizirani bolniki so smeli biti predhodno zdravljeni z UFH med presejalno fazo, bolnike, ki so bili več kot 24 ur zdravljeni s terapevtskim odmerkom antikoagulantnega sredstva, in tiste z neobvladano hipertenzijo, pa so izključili. Primerjali so fondaparinuks v odmerkih 5 mg (telesna masa < 50 kg), 7,5 mg (telesna masa > 50 kg, ≤ 100 kg) ali 10 mg (telesna masa > 100 kg) s.c. enkrat na dan z i.v. bolusom nefrakcioniranega heparina (5.000 i.e.), ki mu je sledila neprekinjena i.v. infuzija, prilagojena tako, da se je vzdrževala 1,5-2,5-kratna kontrolna vrednost aPTT. Zdravili so vsega skupaj 2.184 bolnikov; bolnike iz obeh skupin so zdravili vsaj po 5 dni in do 22 dni dolgo (povprečno po 7 dni). Obe zdravljeni skupini sta dobivali terapijo z antagonistom vitamina K, navadno uvedeno prej kot 72 ur po prvi aplikaciji proučevanega zdravila, ki se je nadaljevala 90 ± 7 dni, z rednimi popravki odmerka, da so dosegli INR 2-3. Končno stanje primarne učinkovitosti je bilo sestavljeno iz potrjene simptomatske recidivne neletalne VTE in smrtne VTE, o katerih so poročali do 97. dne. Dokazali so, da zdravljenje s fondaparinuksom ni bilo slabše od nefrakcioniranega heparina (pogostosti VTE 3,8 % oziroma 5,0 %).

Posebne skupine bolnikov

Otroci - Uporabe fondaparinuksa pri otrocih niso proučevali.

Starejši bolniki - Delovanje ledvic lahko s starostjo upada, zato je lahko pri starejših zmanjšana zmogljivost izločanja fondaparinuksa. Pri bolnikih, > 75 let, ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je ocenjeni očistek plazme 1,2 do 1,4-krat manjši kot pri bolnikih, < 65 let. Podoben vzorec opazujejo pri zdravljenih bolnikih z DVT in PE.

Okvara ledvic - V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (kreatininski

očistek > 80 ml/min), ki so imeli ortopedsko operacijo in so dobivali fondaparinuks v odmerku 2,5 mg enkrat na dan, je pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 50 do 80 ml/min) plazemski očistek 1,2 do 1,4- krat manjši in v povprečju 2-krat manjši pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (kreatininski očistek 30 do 50 ml/min). Pri hudi okvari delovanja ledvic (kreatininski

Rasa - Prospektivno farmakokinetičnih razlik med rasami niso raziskovali. Vendar raziskave z zdravimi osebami v Aziji (Japonci) niso razkrile drugačnega farmakokinetičnega profila, kot ga imajo zdravi belci. Podobno niso opazili razlik v plazemskem očistku med temnopoltimi in belopoltimi bolniki po ortopedskih operacijah.

Jetrna okvara - Farmakokinetika fondaparinuksa pri jetrnih okvarah ni bila ovrednotena.

5.3 Predklinični podatki o varnosti