Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Izberi jezik

Raloxifene Teva (raloxifene hydrochloride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - G03XC01

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaRaloxifene Teva
ATC kodaG03XC01
Substancaraloxifene hydrochloride
ProizvajalecTeva B.V.

1.IME ZDRAVILA

Raloksifen Teva 60 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 60 mg raloksifenijevega klorida, kar ustreza 56 mg proste baze raloksifena.

Za celoten seznam pomožnih snovi, glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Bele do belkaste, ovalne, filmsko obložene tablete z vtisnjeno številko 60 na eni strani in vtisnjeno črko N na drugi strani tablete.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Raloksifen je indiciran za zdravljenje in preprečevanje osteoporoze pri ženskah po menopavzi. Raziskave so pokazale značilno zmanjšanje incidence zlomov vretenc, ne pa tudi kolka.

Ko se zdravnik pri posamezni ženski po menopavzi odloča med raloksifen ali drugimi oblikami zdravljenja, vključno z estrogeni, mora pri tem upoštevati simptome menopavze pri njej in učinke zdravila na tkivo maternice in dojke ter pretehtati tveganja in koristi za srčnožilna obolenja (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočen odmerek je ena tableta na dan. Zaradi narave tega bolezenskega procesa je raloksifen namenjen za dolgotrajno uporabo.

Ženskam, ki s hrano vnašajo majhne količine kalcija in vitamina D, na splošno svetujemo, naj jemljejo dodatke kalcija in vitamina D.

Starejši:

Pri starejših ni potrebna prilagoditev odmerkov.

Bolniki z okvaro ledvic:

Raloksifen se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic je potrebna previdnost.

Bolniki z okvaro jeter:

Raloksifen se ne sme uporabljati pri bolnikih z okvaro jeter (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija:

Zdravilo Raloksifen Teva se ne sme uporabljati pri otrocih katere koli starosti. Uporaba zdravila

Raloksifen Teva ni primerna pri pediatrični populaciji.

Način uporabe peroralna uporaba

Tableto se lahko vzame ob katerem koli času dneva, ne glede na obroke.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, našteto v poglavju 6.1.

Zdravilo se ne sme uporabljati pri ženskah v rodni dobi.

Aktivni venski tromboembolični zapleti (VTE) ali venski tromboembolični zapleti v anamnezi, vključno s trombozo globokih ven, pljučno embolijo in trombozo retinalnih ven.

Jetrna okvara, vključno s holestazo.

Huda ledvična okvara.

Nerazložljiva krvavitev iz maternice.

Raloksifena ne bi smeli uporabljati pri bolnicah, ki kažejo znake ali simptome raka endometrija, saj varnost zdravila pri tej skupini bolnic še ni bila zadosti raziskana.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Jemanje raloksifena je povezano s povečanim tveganjem za venske tromboembolične zaplete. Tveganje je primerljivo z ugotovljenim tveganjem, povezanim z uporabo trenutno predpisovane hormonske nadomestne terapije. Pri bolnicah, pri katerih obstaja tveganje za pojav venskih tromboemboličnih zapletov kakršne koli etiologije, je treba upoštevati razmerje med koristnostjo jemanja zdravila in tveganjem, ki ga jemanje zdravila povzroča. Raloksifen je treba prenehati jemati pri kateri koli bolezni ali motnji, ki vodi do daljše imobilizacije bolnice. V primeru take bolezni je treba terapijo ustaviti, kolikor hitro je mogoče oz. 3 dni pred začetkom obdobja imobilizacije. Terapije ne smemo ponovno uvesti, dokler bolnica popolnoma ne okreva od bolezni in je spet v celoti pokretna.

V študiji pri ženskah po menopavzi z dokumentirano koronarno srčno boleznijo ali z večjim tveganjem za koronarne dogodke raloksifen v primerjavi s placebom ni vplival na incidenco miokardnega infarkta, hospitaliziranega akutnega koronarnega sindroma, celotne smrtnosti, vključno s celotno srčnožilno smrtnostjo, ali možganske kapi. Vendar je bilo pri ženskah, ki so dobivale raloksifen, več smrti zaradi možganske kapi. Incidenca smrtnosti zaradi možganske kapi je bila 1,5 na 1000 žensk na leto za placebo proti 2,2 na 1000 žensk na leto za raloksifen. To ugotovitev je potrebno upoštevati pri predpisovanju raloksifena postmenopavzalnim ženskam z anamnezo možganske kapi ali drugih značilnih dejavnikov tveganja za možgansko kap, kot so na primer tranzitorna ishemična ataka ali atrijska fibrilacija.

Ni nobenih dokazov o proliferaciji endometrija. Vsakršna krvavitev iz maternice med terapijo z raloksifenom je nepričakovana in jo mora v celoti raziskati specialist. Dve najpogostejši diagnozi, povezani s krvavitvijo iz maternice med zdravljenjem z raloksifenom, sta bili atrofija endometrija in benigni polipi endometrija. Pri ženskah po menopavzi, ki so bile 4 leta zdravljene z raloksifenom, so poročali o benignih polipih endometrija v 0,9 % primerov v primerjavi z 0,3 % primerov pri ženskah, ki so prejemale le placebo.

Raloksifen se presnavlja predvsem v jetrih. Ko so bolnicam s cirozo in blago jetrno okvaro (razred A po Child Pughu) dali en odmerek raloksifena, so izmerili plazemske koncentracije raloksifena, ki so bile približno 2,5 krat višje od tistih, ki so jih ugotovili pri preiskovankah iz kontrolne skupine. Povečanje je bilo v korelaciji s koncentracijami celokupnega bilirubina. Dokler varnost in učinkovitost zdravila pri bolnicah z jetrno insuficienco ne bosta bolje raziskani, ne priporočamo uporabe raloksifena pri tej vrsti bolnic. Med zdravljenjem je treba skrbno spremljati vrednosti serumskih koncentracij celokupnega bilirubina, gama-glutamil transferaze, alkalne fosfataze, ALT in AST, če pri bolnici ugotovimo povišane vrednosti.

Omejeno število kliničnih podatkov kaže, da je pri bolnicah, ki so že imele s peroralnimi estrogeni povzročeno hipertrigliceridemijo (> 5,6 mmol/l), raloksifen lahko povezan z znatno povečanimi serumskimi trigliceridi. Pri teh bolnicah je treba pri jemanju raloksifena spremljati serumske trigliceride.

Zadostnih študij o varnosti raloksifena pri bolnicah z rakom dojke ni. Tako ni podatkov o sočasnem zdravljenju z raloksifenom in drugimi zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje zgodnjega ali napredovalega raka dojke. Raloksifen se za zdravljenje in preprečevanje osteoporoze lahko uporablja le po zaključenem zdravljenju raka dojke, vključno z vso spremljajočo terapijo.

Ker so informacije v zvezi z varnostjo ob sočasnem jemanju raloksifena s sistemskimi estrogeni omejene, takšne kombinacije zdravljenja ne priporočamo.

Raloksifen ni učinkovito zdravilo za zmanjševanje vazodilatacije (navalov vročine) ali drugih simptomov menopavze, ki so povezani s pomanjkanjem estrogena.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasna uporaba antacidov, ki vsebujejo bodisi kalcijev karbonat bodisi aluminij in magnezijev hidroksid, ne vpliva na sistemsko razpoložljivost raloksifena.

Sočasna uporaba raloksifena in varfarina ne spremeni farmakokinetike nobene od teh snovi, opaženo pa je bilo zmerno skrajšanje protrombinskega časa. Če bolnico zdravimo sočasno z raloksifenom in varfarinom ali drugimi kumarinskimi derivati, je torej treba spremljati protrombinski čas. Vplivi na protrombinski čas se lahko pokažejo šele čez nekaj tednov, če zdravljenje z raloksifenom uvedemo pri bolnicah, ki so že na kumarinski antikoagulantni terapiji.

Raloksifen ne vpliva na farmakokinetiko metilprednizolona, ki ga bolnici damo v enkratnem odmerku.

Raloksifen ne vpliva na AUC v stanju dinamičnega ravnovesja za digoksin. Cmax digoksina se je povečala za manj kot 5 %.

Vplive drugih sočasno danih zdravil na plazemske koncentracije raloksifena so ugotavljali v kliničnih raziskavah preventive in zdravljenja. Zdravila, ki so jih pogosto dajali sočasno, so bila: paracetamol, nesteroidna protivnetna zdravila (kakor so acetilsalicilna kislina, ibuprofen in naproksen), peroralni antibiotiki, antagonisti H1 receptorjev, antagonisti H2 receptorjev in benzodiazepini. V teh raziskavah niso ugotovili nobenih klinično pomembnih učinkov sočasne uporabe naštetih zdravil na plazemske koncentracije raloksifena

V programu kliničnih raziskav je bila sočasna uporaba vaginalnih pripravkov estrogena dovoljena, če je bilo to potrebno zaradi zdravljenja simptomov vaginalne atrofije. V primerjavi s placebom ni bila opažena povečana uporaba pri bolnicah, zdravljenih z raloksifenom.

In vitro, raloksifen ni vplival na vezavo varfarina, fenitoina ali tamoksifena.

Raloksifena ne smemo dajati sočasno s holestiraminom (ali drugimi anionskimi izmenjevalnimi smolami), saj ta pomembno zmanjša absorpcijo in enterohepatično cirkulacijo raloksifena.

Sočasno jemanje ampicilina zmanjša najvišje koncentracije raloksifena. Ker pa to ne vpliva na celotni obseg absorpcije in ne na hitrost izločanja raloksifena iz telesa, lahko raloksifen uporabljamo hkrati z ampicilinom.

Raloksifen zmerno poveča koncentracije globulinov, na katere se vežejo hormoni, vključno z globulini, na katere se vežejo steroidni spolni hormoni (SHBG), globulini, na katere se veže tiroksin (TBG), in globulini za vezavo kortikosteroidov (CBG), kar povzroči ustrezno povečanje skupne koncentracije hormonov. Te spremembe pa ne vplivajo na koncentracije prostih hormonov.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Raloksifen je namenjen le za zdravljenje žensk po menopavzi.

Raloksifena ne smejo jemati ženske v rodni dobi. Raloksifen lahko povzroči poškodbe ploda, če ga damo noseči ženski. Če ženska to zdravilo pomotoma vzame med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila, jo je treba obvestiti o možni nevarnosti za plod (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se raloksifen izloča v materino mleko, zato njegove klinične uporabe pri doječih materah ne priporočamo. Raloksifen lahko vpliva na dojenčkov razvoj.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Raloksifen nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnega profila

Klinično najpomembnejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri postmenopavzalnih ženskah, ki so se zdravile z zdravilom Raloksifen Teva, so bili venski tromboembolični dogodki (glejte poglavje 4.4), ki so se pojavili pri manj kot 1 % zdravljenih bolnicah.

b. Tabelarični pregled neželenih učinkov

Spodnja tabela prikazuje neželene učinke in pogostnosti, ki so jih opazili v študijah zdravljenja in preprečevanja, v katerih je sodelovalo več kot 13.000 postmenopavzalnih žensk, vključno z neželenimi učinki iz poročil v obdobju trženja. Zdravljenje v teh študijah je trajalo od 6 do 60 mesecev. Večina neželenih učinkov običajno ni zahtevala prekinitve terapije.

Pogostnosti za poročila v obdobju trženja so bile preračunane iz s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj (v katera je bilo vključenih 15.234 bolnic, 7.601 jih je prejemalo 60 mg raloksifena in 7.633 jih je prejemalo placebo) pri postmenopavzalnih ženskah z osteoporozo, z ugotovljeno koronarno boleznijo srca (CHD) ali s povečanim tveganjem za CHD, brez primerjave s pogostnostmi neželenih učinkov v placebo skupini.

V populaciji, pri kateri so raloksifen uporabljali za preventivo, so zdravljenje zaradi katere koli od neželenih učinkov prekinili pri 10,7 % od 581 bolnic, zdravljenih z raloksifenom, in pri 11,1 % od 584 bolnic, ki so prejemale placebo. V populaciji, pri kateri so raloksifen uporabljali za zdravljenje, so zdravljenje zaradi katerega koli od kliničnih neželenih dogodkov prekinili pri 12,8 % od 2.557 bolnic, zdravljenih z raloksifenom, in pri 11,1 % od 2.576 bolnic, ki so prejemale placebo.

Za klasifikacijo neželenih učinkov smo uporabili naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni: trombocitopenijaa

Bolezni živčevja

Pogosti: glavobol, vključno z migrenoa

Občasni: možganske kapi s smrtnim izidom

Žilne bolezni

Zelo pogosti: vazodilatacija (vročinski oblivi)

Občasni: venski tromboembolični zapleti, vključno z globoko vensko trombozo, pljučnimi embolijami, trombozo mrežničnih ven, tromboflebitis povrhnjih ven, arterijske tromboembolične reakcijea

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: gastrointestinalni simptomia, kot so navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu, dispepsija

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: izpuščaja

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti: krči v nogah

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti: blagi simptomi v dojkah, kot so bolečina, povečanje in občutljivost za dotik

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: sindrom gripe

Pogosti: periferni edem

Preiskave

Zelo pogosti: zvišan krvni tlaka

a Neželeni učinki so vključeni na podlagi izkušenj v obdobju trženja.

c. Opis izbranih neželenih učinkov

V primerjavi z bolnicami, ki so prejemale placebo, je bila pogostnost pojavov vazodilatacije (vročinskih oblivov) zmerno povečana pri bolnicah, zdravljenih z raloksifenom (pri kliničnih preskušanjih za preventivo osteoporoze, trajanje menopavze 2 do 8 let – 24,3 % pri raloksifenu in 18,2 % pri placebu; pri kliničnih raziskavah za zdravljenje osteoporoze, povprečna starost 66 let – 10,6 % pri raloksifenu in 7,1 % pri placebu). Ta neželeni učinek je bil najpogostejši v prvih 6 mesecih zdravljenja in se je kasneje le redko pojavil prvič.

V študiji 10.101 postmenopavzalnih žensk z dokazano koronarno srčno boleznijo ali s povečanim tveganjem za koronarne dogodke (RUTH), je bila pojavnost vazodilatacije (vročinskih oblivov) pri bolnicah zdravljenih z raloksifenom 7,8 % in 4,7 % pri bolnicah, ki so jemale placebo.

V vseh kliničnih preskušanjih raloksifena pri osteoporozi, nadzorovanih s placebom, so se venski tromboembolični zapleti, vključno s trombozo globokih ven, pljučnimi embolijami in trombozo retinalnih ven, pojavljali v približno 0,8 % ali 3,22 primerih na 1.000 bolnic-let. Pri bolnicah, zdravljenih z raloksifenom, je bilo v primerjavi s tistimi, ki so prejemale placebo, ugotovljeno relativno tveganje 1,60

(CI 0,95,2,71). Tveganje za pojav tromboemboličnih zapletov je bilo največje v prvih štirih mesecih terapije. Tromboflebitis povrhnjih ven se je pojavljal s pogostnostjo, manjšo od 1 %.

V študiji RUTH so se venski tromboembolični zapleti pojavljali v približno 2,0 % ali 3,88 primerih na 1.000 bolniških let v skupini raloksifena in 1,4 % ali 2,70 primerih na 1.000 bolnic-let v skupini placeba.

Razmerje tveganja za vse venske tromboembolične zaplete v študiji RUTH je bilo HR = 1,44, (1,66-1,95). Pojavnost površinskega venskega tromboflebitisa je bila 1 % v skupini raloksifena in 0,6 % v skupini placeba.

V študiji RUTH raloksifen ni imel vpliva na pogostnost možganske kapi, v primerjavi s placebom. Vendar je bilo pri ženskah, ki so dobivale raloksifen, več smrti zaradi možganske kapi. Pogostnost smrtnosti zaradi možganske kapi je bila 2,2 na 1000 žensk na leto za raloksifen proti 1,5 na 1000 žensk na leto za placebo (glejte poglavje 4.4). Med povprečnim spremljanjem 5,6 let je 59 (1,2 %) žensk, ki so se zdravile z raloksifenom in 39 (0,8 %) žensk, ki so se zdravile s placebom, umrlo zaradi možganske kapi.

Naslednji opaženi neželeni učinek so bili krči v nogah (5,5 % pri raloksifenu in 1,9 % pri placebu v skupini, v kateri so raloksifen uporabljali za preventivo, ter 9,2 % pri raloksifenu in 6,0 % pri placebu v skupini, v kateri so raloksifen uporabljali za zdravljenje). V študiji RUTH so opažali krče v nogah pri 12,1 % bolnic zdravljenih z raloksifenom in 8,3 % bolnic, ki so jemale placebo.

O sindromu gripe so poročali pri 16,2 % bolnic, zdravljenih z raloksifenom, in pri 14,0 % bolnic, ki so jemale placebo.

Opažena je bila še ena sprememba, katere pojavnost ni bila statistično značilna (p > 0,05), bila pa je v precejšnji meri odvisna od odmerka zdravila. To je bil periferni edem, ki se je v skupini, pri kateri so raloksifen uporabljali za preventivo, pojavljal z incidenco 3,1 % za raloksifen in 1,9 % za placebo ter v skupini, pri kateri so raloksifen uporabljali za zdravljenje, z incidenco 7,1 % za raloksifen in 6,1 % za placebo.

V študiji RUTH se je periferni edem pojavljal pri 14,1 % bolnic zdravljenih z raloksifenom in 11,7 % bolnic, ki so jemale placebo, kar je bilo statistično značilno. Med zdravljenjem z raloksifenom v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah raloksifena pri osteoporozi so opažali tudi rahlo znižanje

(6-10 %) števila trombocitov.

Poročali so tudi o redkih primerih zmernega zvišanja AST in/ali ALT, v katerih ni bilo mogoče izključiti vzročne povezave z raloksifenom. Podobno pogostnost zvišanja so opazili tudi pri bolnicah, ki so prejemale placebo. V študiji (RUTH) postmenopavzalnih žensk z dokazano koronarno srčno boleznijo ali s povečanim tveganjem za koronarne dogodke se je pojavil dodatni neželeni učinek, holelitiaza pri 3,3 % bolnic zdravljenih z raloksifenom in 2,6 % bolnic, ki so jemale placebo. Stopnje holecistomije za raloksifen (2,3 %) niso bile statistično značilno drugačne od placeba (2,0 %).

Raloksifen (n = 317) so v nekaterih kliničnih preskušanjih primerjali s kontinuirano kombinirano

(n = 110) hormonsko nadomestno terapijo (HRT) ali s ciklično HRT (n = 205). Incidenca simptomov, povezanih z dojkami in krvavitvijo iz maternice, pri bolnicah, zdravljenih z raloksifenom, je bila značilno manjša kot pri ženskah, ki so bile zdravljene s katero od obeh oblik HRT.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V nekaterih kliničnih študijah so dajali dnevne odmerke do 600 mg v času 8 tednov in 120 mg v času 3 let. V kliničnih študijah niso poročali o nobenem primeru prevelikega odmerjanja raloksifena.

Pri odraslih bolnicah, ki so vzele več kot 120 mg raloksifena naenkrat, so poročali o simptomih krčev in omotice.

V naključnem prevelikem odmerjanju pri otrocih, mlajših od 2 let, so poročali o maksimalnem odmerku 180 mg. Simptomi naključnega prevelikega odmerjanja pri otrocih so vključevali ataksijo, omotico, bruhanje, izpuščaj, drisko, tresenje in rdečico ter povišanje alkalne fosfataze.

Največji preveliki odmerek je bil približno 1,5 grama. O smrtnih primerih, povezanih s prevelikim odmerjanjem, niso poročali.

Specifičnega antidota za raloksifenijev klorid ne poznamo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: selektivni modulatorji estrogenskega receptorja. Oznaka ATC: G03XC01.

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Kot selektivni modulator estrogenskega receptorja (SERM) deluje raloksifen bodisi kot selektivni agonist ali kot antagonist na tkiva, ki se odzivajo na estrogen. Kot agonist deluje na kosti in delno na presnovo holesterola (znižanje vrednosti skupnega holesterola in LDL holesterola), a ne v hipotalamusu ali v tkivih maternice ali dojke.

Podobno kot velja za učinke estrogena, raloksifen biološko deluje preko vezave z veliko afiniteto na estrogenske receptorje ter regulacije genske ekspresije. Vezava na estrogenske receptorje povzroči različno ekspresijo več estrogensko reguliranih genov v različnih tkivih. Novejši podatki kažejo, da lahko estrogenski receptor regulira gensko ekspresijo po vsaj dveh različnih poteh, ki sta specifični za ligand, tkivo in/ali gen.

a)Vplivi na okostje

Zmanjšanje razpoložljivosti estrogena, ki nastopi ob menopavzi, povzroči znatno povečanje resorpcije kosti, izgubo kostne mase in povečanje nevarnosti za zlome kosti. Izguba kostne mase je še posebej hitra v prvih 10 letih po menopavzi, ko proces kompenzacijskega povečanja tvorbe kostnega tkiva ne zadostuje, da bi nadomestil izgubo kostnega tkiva zaradi resorpcije. Drugi dejavniki tveganja, ki lahko vodijo do nastanka osteoporoze, so tudi zgodnja menopavza, osteopenija (najmanj 1 SD pod maksimalno kostno maso), šibkejša telesna konstitucija, bela ali azijska rasa ter osteoporoza v družini. Nadomestne terapije na splošno zavrejo prekomerno resorpcijo kostnega tkiva. Pri ženskah po menopavzi, ki imajo osteoporozo, raloksifen zmanjša incidenco zlomov vretenc, ohrani kostno maso in poveča mineralno kostno gostoto

(BMD – bone mineral density).

Glede na naštete dejavnike tveganja je preventiva osteoporoze z raloksifenom indicirana v obdobju desetih let po nastopu menopavze pri tistih ženskah, ki imajo vrednosti BMD za hrbtenico za 1,0 do 2,5 SD nižje od srednje vrednosti zdrave mlade populacije, upoštevajoč, da obstaja pri teh ženskah veliko tveganje za zlome kosti zaradi osteoporoze skozi vso nadaljnjo življenjsko dobo. Podobno velja, da je raloksifen indiciran za zdravljenje osteoporoze ali ugotovljene osteoporoze pri ženskah, ki imajo vrednosti BMD za hrbtenico za 2,5 SD nižje od srednje vrednosti zdrave mlade populacije in/ali imajo zlome vretenc, ne glede na vrednosti BMD.

i) Incidenca zlomov: V raziskavi pri 7.705 ženskah po menopavzi s srednjo starostjo 66 let in z osteoporozo je 3-letno zdravljenje z raloksifenom zmanjšalo incidenco zlomov vretenc za 47 % (relativno tveganje (RR) 0,53 pri 95 % intervalu zaupanja (CI) 0,35-0,79; p < 0,001), pri ženskah z osteoporozo in obstoječim zlomom pa je bila incidenca zlomov vretenc zmanjšana za 31 % (RR 0,69 pri 95 %

CI 0,56-0,86; p < 0,001). Da bi preprečili enega ali več zlomov vretenc, bi bilo treba z raloksifenom zdraviti petinštirideset žensk z osteoporozo ali 15 žensk z osteoporozo in obstoječim zlomom 3 leta. Štiriletno zdravljenje z raloksifenom je pri bolnicah z osteoporozo zmanjšalo incidenco zlomov vretenc za 46 % (RR 0,54 pri 95 % CI 0,38-0,75), pri bolnicah z osteoporozo in obstoječim zlomom pa je incidenca zmanjšana za 32 % (RR 0,68 pri 95 % CI 0,56-0,83). Samo v četrtem letu zdravljenja je prejemanje raloksifena znižalo tveganje za nov zlom vretenca za 39 % (RR 0,61 pri 95 % CI 0,43-0,88). Vpliva na nevretenčne zlome niso dokazali. Od četrtega do osmega leta zdravljenja so bolnicam dovolili sočasno jemanje difosfonatov, kalcitonina in fluoridov in vse bolnice iz te raziskave so jemale dodatke kalcija in vitamina D.

V študiji RUTH so kot sekundarni cilj zbirali podatke o celotnih kliničnih zlomih. Raloksifen je zmanjšal incidenco kliničnih zlomov vretenc za 35 % v primerjavi s placebom (HR 0,65, CI 0,47-0,89). Ti rezultati so morda bili presenetljivi glede na osnovne razlike v BMD in zlome vretenc. V incidenci novih nevretenčnih zlomov ni bilo razlik med zdravljenimi skupinami. Med celotnim trajanjem študije je bila dovoljena sočasna uporaba drugih zdravil, ki učinkujejo na kosti.

ii)Mineralna kostna gostota (BMD): Učinkovitost zdravljenja z raloksifenom enkrat dnevno so ugotavljali pri ženskah po menopavzi, starih do 60 let, z maternico ali brez nje, in sicer med 2-letnim zdravljenjem s tem zdravilom. Ženske so bile v menopavzi 2 do 8 let. V treh kliničnih preskušanjih je sodelovalo

1.764 žensk po menopavzi, ki so bile zdravljene z raloksifenom in dodatki kalcija ali s placebom in dodatki kalcija. V enem od teh preskušanj so imele ženske pred zdravljenjem tudi opravljeno kirurško odstranitev maternice. Raloksifen je povzročil značilno povečanje kostne gostote v kolku in hrbtenici, pa tudi značilno povečanje celotne kostne mineralne mase v telesu v primerjavi s placebom. Na splošno je šlo za 2-odstotno povečanje BMD v primerjavi s placebom. Podobno povečanje BMD so ugotovili pri zdravljeni populaciji, ki je prejemala raloksifen do 7 let. V preskušanjih preventive osteoporoze so bili odstotki preiskovank, pri katerih so ugotovili povečanje ali zmanjšanje BMD med terapijo z raloksifenom, naslednji: za hrbtenico so pri 37 % preiskovank ugotovili zmanjšanje in pri 63 % povečanje BMD; za celoten kolk so pri 29 % ugotovili zmanjšanje in pri 71 % povečanje BMD.

iii)Kinetika kalcija: Raloksifen in estrogen imata podoben vpliv na prestrukturiranje kostnega tkiva in presnovo kalcija. Uporaba raloksifena je bila povezana z zmanjšano resorpcijo kostnega tkiva in s srednjim pozitivnim premikom ravnotežja kalcija za 60 mg na dan, kar je bilo predvsem posledica zmanjšane izgube kalcija z urinom.

iv)Histomorfometrija (kakovost kosti): V raziskavi, v kateri so raloksifen primerjali z estrogenom, so ugotavljali, da je pri obeh zdravilih kostno tkivo zdravljenih bolnic histološko normalno in da ni nobenih znakov defektov v mineralizaciji kosti, kostnega spleta ali fibroze kostnega mozga.

Raloksifen zmanjša resorpcijo kosti. Ta učinek na kosti se kaže v obliki znižanja koncentracije indikatorjev kostne presnove v serumu in urinu, zmanjšanja resorpcije kosti, ugotovljenega na podlagi raziskav kinetike radiološko označenega kalcija, povečanja BMD in v obliki zmanjšanja incidence zlomov.

b)Vplivi na presnovo lipidov in srčnožilno tveganje

Klinične raziskave so pokazale, da dnevni odmerek 60 mg raloksifena značilno zniža vrednosti skupnega holesterola (3 do 6 %) in LDL holesterola (4 do 10 %). To znižanje je bilo največje pri ženskah z najvišjimi začetnimi vrednostmi holesterola. Koncentracije HDL holesterola in trigliceridov se niso značilno spremenile. Po 3 letih terapije z raloksifenom je znižana vrednost fibrinogena (6,71 %). V študiji zdravljenja osteoporoze je bila pri bolnicah, zdravljenih z raloksifenom uvedba hipolipemične terapije potrebna pri značilno manjšem številu v primerjavi s placebom

Osemletno zdravljenje z raloksifenom pri bolnicah, vključenih v študijo zdravljenja osteoporoze, ni značilno vplivalo na tveganje za srčnožilne dogodke. Podobno v študiji RUTH raloksifen v primerjavi s placebom ni vplival na incidenco miokardnega infarkta, hospitalizacije akutnega koronarnega sindroma, možganske kapi ali celokupno smrtnost, vključno s celokupno kardiovaskularno smrtnostjo (za povečanje tveganja smrtne kapi glejte poglavje 4.4).

Relativno tveganje za venske tromboembolične zaplete, ki so jih ugotovili med zdravljenjem z raloksifenom, je bilo RR 1,60 (CI 0,95, 2,71) v primerjavi s placebom, in RR 1,0 (95 % CI 0,3-6,2) v primerjavi z estrogensko ali hormonsko nadomestno terapijo. Tveganje za tromboembolične zaplete je bilo največje v prvih štirih mesecih terapije.

c)Vplivi na endometrij in medenično dno

V kliničnih preskušanjih raloksifen ni stimuliral postmenopavzalnega materničnega endometrija. V primerjavi s placebom uporaba raloksifena ni pokazala povezave s krvavim izcedkom, krvavitvami ali hiperplazijo endometrija. Proučili so rezultate skoraj 3.000 transvaginalnih ultrazvočnih preiskav pri 831 ženskah iz vseh skupin odmerjanja. Pri ženskah, zdravljenih z raloksifenom, ves čas ni bilo razlike v debelini endometrija v primerjavi z debelino endometrija pri tistih, ki so prejemale placebo. Pri 1,9 % od 211 žensk, ki so jih zdravili z raloksifenom v odmerku 60 mg na dan, so po 3 letih zdravljenja ugotovili

najmanj 5-milimetrsko povečanje debeline endometrija, kar so ugotavljali s transvaginalnim ultrazvokom, v primerjavi z 1,8 % od 219 žensk, ki so prejemale placebo. Glede incidence krvavitve iz maternice v poročilih ni bilo razlik med skupino, ki je jemala raloksifen, in tisto, ki je prejemala placebo.

Biopsija endometrija po šestih mesecih terapije z raloksifenom v odmerku 60 mg na dan je pri vseh bolnicah pokazala neproliferativni endometrij. Poleg tega v raziskavi z 2,5-kratnim priporočenim dnevnim odmerkom raloksifena ni bilo nobenih znakov proliferacije endometrija in niso ugotovili povečanja prostornine maternice.

V raziskavi zdravljenja osteoporoze so v obdobju vseh 4 let enkrat na leto ugotavljali debelino endometrija v podskupini opazovane populacije (1.644 bolnic). Meritve debeline endometrija pri ženskah, ki so bile zdravljene z raloksifen, se po 4 letih terapije niso razlikovale od začetnih vrednosti. Tudi ni bilo razlike med ženskami, zdravljenimi z raloksifenom, in tistimi, ki so prejemale placebo, kar zadeva incidenco vaginalne krvavitve (krvavega izcedka) ali izcedka iz nožnice. V skupini, zdravljeni z raloksifenom, je manj žensk potrebovalo kirurški poseg zaradi prolapsa maternice kot v skupini, ki je prejemala placebo. Podatki o varnosti po 3 letih zdravljenja z raloksifenom kažejo, da slednje ne poveča pojavnosti popuščanja medeničnega dna in operacijskih posegov na medeničnem dnu.

Po 4 letih raloksifen ni povečal tveganja za nastanek raka endometrija ali raka jajčnikov. Pri ženskah po menopavzi, ki so se 4 leta zdravile z raloksifenom, so poročali o benignih polipih endometrija pri 0,9 % bolnic v primerjavi z 0,3 % bolnic, ki so prejemale placebo.

d)Vplivi na tkivo dojk

Raloksifen ne stimulira tkiva dojk. V vseh s placebom nadzorovanih preskušanjih vpliva zdravljenja z raloksifenom ni bilo mogoče razlikovati od vpliva placeba, kar zadeva pogostnost in stopnjo simptomov v zvezi z dojkami (brez nabrekanja, občutljivosti in bolečin v dojkah).

V več kot 4 letih preskušanja zdravljenja osteoporoze (vključenih 7.705 bolnic) je zdravljenje z raloksifenom v primerjavi s placebom zmanjšalo tveganje za vse vrste raka dojke za 62 % (RR 0,38 pri 95 % CI 0,21-0,69), tveganje za invazivni rak dojke za 71 % (RR 0,29 pri 95 % CI 0,13-0,58) ter tveganje za invazivni rak dojke, pozitiven za estrogenske receptorje (ER), za 79 % (RR 0,21 pri 95 %

CI 0,07-0,50). Raloksifen ne vpliva na tveganje za ER negativne vrste raka dojke. Ta opažanja podpirajo sklep, da raloksifen sam po sebi ne deluje kot agonist estrogena v tkivu dojke.

e)Vplivi na kognitivno funkcijo

Opazili niso nobenih neželenih učinkov na kognitivno funkcijo.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralni uporabi se raloksifen absorbira hitro. Absorbira se približno 60 % peroralnega odmerka. Predsistemska glukuronidacija je obsežna. Njegova absolutna biološka uporabnost je 2 %. Čas, potreben, da raloksifen doseže povprečne vrednosti maksimalne plazemske koncentracije in biološke uporabnosti, je odvisen od sistemske interkonverzije ter enterohepatične cirkulacije raloksifena in njegovih glukuronidnih presnovkov.

Porazdelitev

Raloksifen se v veliki meri porazdeli po telesu. Njegov volumen porazdelitve ni odvisen od odmerka.

Raloksifen se močno veže na plazemske beljakovine (98-99 %).

Biotransformacija

Raloksifen se že pri prvem prehodu skozi jetra v veliki meri presnovi v glukuronidne konjugate: raloksifen-4'-glukuronid, raloksifen-6-glukuronid in raloksifen-6,4'-diglukuronid. Našli niso nobenih drugih metabolitov. Količina samega raloksifena je manjša od 1 % celotnega seštevka koncentracij raloksifena in njegovih glukuronidnih presnovkov. Koncentracija raloksifena se vzdržuje z enterohepatično cirkulacijo, zato je njegov plazemski razpolovni čas 27,7 ure.

Rezultati meritev po dajanju enega samega peroralnega odmerka raloksifena napovedujejo farmakokinetiko več odmerkov. Povečevanje odmerkov raloksifena povzroči nekaj manj kot sorazmerno povečanje površine pod krivuljo plazemske koncentracije po času (AUC).

Izločanje

Večji del odmerka raloksifena in njegovih glukuronidnih presnovkov se izloči v roku 5 dni in jih najdemo predvsem v blatu, manj kot 6 % pa se jih izloči z urinom.

Posebne skupine bolnic

Ledvična insuficienca – Manj kot 6 % celotnega odmerka se izloči z urinom. V populacijski farmakokinetični raziskavi je 47 % znižanje očistka kreatinina, prilagojenega telesni masi brez maščevja, povzročilo 17 % znižanje očistka raloksifena in 15 % znižanje očistka konjugatov raloksifena.

Jetrna insuficienca – Farmakokinetiko enkratnega odmerka raloksifena pri bolnicah s cirozo in blago jetrno okvaro (razred A po Child-Pughu) so primerjali s farmakokinetiko enega odmerka raloksifena pri zdravih preiskovankah. Plazemske koncentracije raloksifena so bile približno 2,5-krat višje kot plazemske koncentracije pri preiskovankah iz kontrolne skupine in so bile v korelaciji s koncentracijami bilirubina.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V 2-letni raziskavi kancerogenosti zdravila na podganah so pri samicah, ki so prejemale visoke odmerke (279 mg/kg/dan), ugotovili povečanje pogostnosti pojava tumorjev ovarija, ki so izvirali iz granulozne ali tekalne plasti celic ovarijskih foliklov. Sistemska izpostavljenost raloksifenu (AUC) v tej skupini preiskovanih podgan je bila približno 400-krat večja od vrednosti za ženske po menopavzi, ki dobi odmerek 60 mg. V 21-mesečni raziskavi kancerogenosti na miših so ugotavljali povečano incidenco tumorjev testisa, ki so izvirali iz intersticijskih celic, adenomov prostate in adenokarcinomov pri samcih, ki so prejemali odmerke 41 ali 210 mg/kg, ter leiomioblastoma prostate pri samcih, ki so prejemali odmerke 210 mg/kg. Pri mišjih samicah je povečana incidenca ovarijskih tumorjev pri tistih živalih, ki so

prejele 9 do 242 mg/kg (0,3- do 32-kratne AUC za človeka), vključevala tako benigne kot maligne tumorje, ki so izvirali iz granulozne ali tekalne plasti celic ovarijskih foliklov, ter benigne tumorje epitelijskega izvora. Glodavske samice, ki so bile vključene v te raziskave, so zdravilo prejemale v rodni dobi, ko so njihovi ovariji še delovali in so se močno odzivali na stimulacijo s hormoni. V nasprotju z močno odzivnimi ovariji v tem glodavskem modelu pa je človeški (t. j. ženski) ovarij po menopavzi sorazmerno neodziven na stimulacijo s spolnimi hormoni.

Z nobenim od velikega števila uporabljenih testnih sistemov niso ugotavljali genotoksičnih učinkov raloksifena. Reproduktivni in razvojni učinki, ki so jih opažali pri živalih, so v skladu z znanim farmakološkim profilom raloksifena. Pri odmerkih od 0,1 do 10 mg/kg/dan pri podganjih samicah je raloksifen povzročil motnje ovarijskega ciklusa med zdravljenjem, ne pa zakasnitve plodnega parjenja po prenehanju zdravljenja. Povzročil je le mejno zmanjšanje števila mladičev in podaljšanje gestacije ter spremenil mejna razvojna obdobja v času neonatalnega razvoja. Če so raloksifen dali v času pred implantacijo, je zakasnil implatancijo embrija, povzročil motnje pri implatanciji in posledično podaljšano gestacijo ter zmanjšanje števila mladičev, vendar pa razvoj mladičev do odstavitve ni bil moten. Raziskave teratogenih učinkov so opravili na kuncih in podganah. Pri kuncih so opažali splave, majhno pogostnost defektov ventrikularnega septuma (≥ 0,1 mg/kg) in hidrocefalijo (≥ 10 mg/kg). Pri podganah so se pojavili zastoj razvoja ploda, valovita rebra in ledvične ciste (≥ 1 mg/kg).

Raloksifen deluje na podganji uterus kot močan antiestrogen in je preprečil rast od estrogena odvisnih tumorjev dojke pri podganah in miših.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

predgelirani škrob (koruzni) magnezijev stearat povidon (K30)

brezvodni koloidni silicijev dioksid mikrokristalna celuloza (silificirana)

Filmska obloga tablete: polidekstroza (E1200) titanov dioksid (E171) hipromeloza (E464) makrogol 4000

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Prozorni neprepustni PVC/PVdC - aluminijasti pretisni omoti. Velikosti pakiranj s po 14, 28 in 84 tabletami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemska

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/10/627/001-003

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJ ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 29.04.2010

Datum zadnjega podaljšanja: 06 februar 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept