Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ravicti (glycerol phenylbutyrate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A16AX09

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaRavicti
ATC kodaA16AX09
Substancaglycerol phenylbutyrate
ProizvajalecHorizon Pharma Ireland Limited

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glej poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

RAVICTI 1,1 g/ml peroralna tekočina

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml tekočine vsebuje 1,1 g glicerol fenilbutirata. To ustreza gostoti 1,1 g/ml.

Zdravilo ne vsebuje pomožnih snovi.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Peroralna tekočina.

Prozorna, brezbarvna do bledo rumena tekočina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo RAVICTI je indicirano za uporabo kot dodatno zdravilo za dolgoročno obravnavanje odraslih in otrok, starih 2 meseca ali več, z motnjami ciklusa sečnine (UCD, urea cycle disorder), vključno s pomanjkanjem karbamoilfosfat sintaze I (CPS, carbamoyl phosphate synthetase), ornitin karbamoiltransferaze (OTC, ornithine carbamoyltransferase), argininosukcinat sintaze (ASS), argininosukcinat liaze (ASL), arginaze I (ARG), in pomanjkanje ornitin translokaze (sindrom hiperornitinemija-hiperamonemija-homocitrulinurija (HHH)), ki jih ni mogoče zdraviti samo s posebno dieto z malo beljakovinami in/ali dodatkom aminokislin.

Zdravilo RAVICTI se uporablja skupaj z dieto z malo beljakovinami in v nekaterih primerih skupaj s prehranskimi dodatki (npr. esencialne aminokisline, arginin, citrulin, kalorični dodatki brez beljakovin).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo RAVICTI mora predpisati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem UCD.

Odmerjanje

Zdravilo RAVICTI se uporablja skupaj s posebno dieto z malo beljakovinami in v nekaterih primerih skupaj s prehranskimi dodatki (npr. esencialne aminokisline, arginin, citrulin, kalorični dodatki brez beljakovin) glede na dnevni vnos prehranskih beljakovin, ki so potrebne za pospeševanje rasti in razvoja.

Dnevni odmerek je treba individualno prilagajati glede na bolnikovo toleranco na beljakovine in potrebni dnevni vnos prehranskih beljakovin.

Zdravljenje z zdravilom RAVICTI je lahko potrebno celo življenje, če ne pride do odločitve za ortotopično presaditev jeter.

Odrasli in otroci, stari od 2 mesecev do 18 let.

Priporočeni odmerki za bolnike, ki še niso prejemali fenilbutirične kisline, in za bolnike, ki so prešli z natrijevega fenilbutirata na zdravilo RAVICTI, se razlikujejo.

Priporočen razpon skupnega dnevnega odmerka zdravila RAVICTI je od 4,5 ml/m2/na dan do

11,2 ml/m2/na dan [od 5,3 g/m2/na dan do 12,4 g/m2/na dan), pri čemer je treba upoštevati naslednje:

Skupni dnevni odmerek je treba razdeliti na enake količine in jih zaužiti ob vsakem obroku ali hranjenju (npr. tri- do šestkrat na dan). Vsak odmerek je treba zaokrožiti na najbližjih 0,5 ml.

Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih, ki še niso prejemali fenilbutirata:

8,5 ml/m2/na dan (9,4 g/m2/na dan) za bolnike s telesno površino < 1,3 m2

7 ml/m2/na dan (8 g/m2/na dan) za bolnike s telesno površino ≥ 1,3 m2

Začetni odmerek pri bolnikih, ki so prešli z natrijevega fenilbutirata na zdravilo RAVICTI:

Bolniki, ki so prešli iz natrijevega fenilbutirata na zdravilo RAVICTI, morajo prejemati takšen odmerek zdravila RAVICTI, ki vsebuje isto količino fenilbutirične kisline. Pretvorba je naslednja:

Skupni dnevni odmerek zdravila RAVICTI (ml) = skupni odmerek tablet natrijevega fenilbutirata (g) x 0,86

Skupni dnevni odmerek zdravila RAVICTI (ml) = skupni odmerek praška natrijevega fenilbutirata (g) x 0,81

Prilagoditev in nadzorovanje odmerka pri odraslih in otrocih, starih od 2 mesecev do 18 let: Dnevni odmerek je treba individualno prilagajati glede na bolnikovo ocenjeno sposobnost sinteze sečnine, v kolikor do sinteze sploh prihaja, tolerance na beljakovine in dnevni vnos prehranskih

beljakovin, ki so potrebne za pospeševanje rasti in razvoja. Prehranske beljakovine vsebujejo po masi približno 16 % dušika. Če se približno 47 % prehranskega dušika izloči kot odpadna snov in se približno 70 % aplicirane 4-fenilbutirične kisline pretvori v urinski fenilacetilglutamin (U-PAGN), je začetni odmerek glicerol fenilbutirata za 24-urno obdobje 0,6 ml glicerol fenilbutirata na gram prehranskih beljakovin, zaužitih v 24 urah, ob predpostavki, da glicerol fenilbutirat pokrije ves odpadni dušik in se izloči kot fenilacetilglutamin (PAGN).

Prilagoditev na podlagi plazemskega amoniaka

Odmerek glicerol fenilbutirata je treba prilagoditi, da pri bolnikih, starih 6 let in več, raven plazemskega amoniaka na tešče ostane pod polovico zgornje meje normalne vrednosti (ULN - upper limit of normal). Pri dojenčkih in mlajših otrocih (mlajših od 6 let), kjer je težko določiti raven amoniaka na tešče zaradi pogostega hranjenja, je treba raven amoniaka ob prvi jutranji meritvi vzdrževati pod ULN.

Prilagoditev na podlagi fenilacetilglutamina v urinu

Meritve U-PAGN se lahko uporabijo pri prilagajanju odmerka glicerol fenilbutirata in ocenjevanju kompliance. Vsak gram U-PAGN, ki se izloči v 24 urah, pokrije odpadni dušik, ki nastane iz 1,4 gramov prehranskih beljakovin. Če izločanje U-PAGN ne zadostuje za pokritje dnevnega vnosa prehranskih beljakovin in je raven amoniaka na tešče nad priporočeno zgornjo mejo normalne vrednosti (ULN), je treba odmerek glicerol fenilbutirata prilagoditi navzgor. Količina prilagoditve odmerka mora upoštevati količino prehranskih beljakovin, ki ni bila pokrita, kot je določeno za raven U-PAGN v 24 urah, in ocenjen odmerek glicerol fenilbutirata, ki je potreben na gram zaužitih prehranskih beljakovin.

Koncentracije U-PAGN pod naslednjimi ravnmi lahko nakazujejo na nepravilno aplikacijo zdravila in/ali pomanjkanje kompliance:

9000 mikrogramov (μg/ml) za bolnike, mlajše od 2 let

7000 mikrogramov (μg/ml) za bolnike starosti >2 let s telesno površino ≤1,3

5000 mikrogramov (μg/ml) za bolnike starosti >2 let s telesno površino >1,3

Če stopnja koncentracije U-PAGN ob posameznih meritvah pade pod te ravni, ocenite bolnikovo zmožnost jemanja zdravila in/ali učinkovitost aplikacije zdravila (npr. po cevki za hranjenje) in razmislite o zvišanju odmerka glicerol fenilbutirata pri bolnikih, ki zdravilo jemljejo ustrezno, da bi

dosegli optimalen nadzor ravni amoniaka (znotraj meje normalne vrednosti za bolnike, mlajše od 2 let, in na manj kot polovici ULN pri starejših bolnikih na tešče).

Prilagoditev na podlagi plazemskega fenilacetata in fenilacetilglutamina

Simptomi, kot so bruhanje, navzea, glavobol, somnolenca, zmedenost ali zaspanost, ob odsotnosti visokih koncentracij amoniaka ali druge trenutne bolezni, so lahko znaki toksičnosti fenilocetne kisline (PAA - phenylacetic acid) (glejte poglavje 4.4 Toksičnost fenilocetne kisline). Zato je lahko meritev ravni plazemske PAA in PAGN uporabna kot vodilo pri odmerjanju. Razmerje med plazemsko PAA in PAGN (obe merjeni v μg/ml) je bilo na splošno manjše kot 1 pri bolnikih brez kopičenja PAA. Pri bolnikih, pri katerih razmerje med PAA in PAGN presega 2,5, nadaljnje zvišanje odmerka glicerol fenilbutirata ne sme zvišati tvorbe PAGN, četudi so koncentracije PAA povečane zaradi nasičenosti konjugacijske reakcije. V takšnih primerih lahko zvišanje pogostosti odmerjanja posledično zniža raven plazemske PAA in razmerje med PAA in PAGN. Kadar spremenite odmerek glicerol fenilbutirata, je treba skrbno nadzirati ravni amoniaka.

Pomanjkanje N-acetilglutamat sintaze (NAGS )in CITRIN (citrulinemija tipa 2)

Varnost in učinkovitost zdravila RAVICTI pri zdravljenju bolnikov s pomanjkanjem N-acetilglutamat sintaze in citrulinemijo tipa 2 nista bili dokazani.

Pediatrična populacija

Bolniki stari > 2 meseca do 2 let

Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2.

Bolniki od rojstva do < 2 meseca starosti

Ni priporočljivo, saj varnost in učinkovitost zdravila RAVICTI pri otrocih v tej starostni skupini nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Posebne skupine bolnikov

Starejši (65 let ali več)

Klinične študije zdravila RAVICTI niso vključevale zadostnega števila preiskovancev, starih 65 let ali več, da bi lahko ugotovili, ali se odzivajo drugače kot mlajši preiskovanci. Na splošno je treba pazljivo določiti odmerek za starejšega bolnika, pri čemer je treba začeti odmerjati pri spodnji meji razpona odmerjanja zaradi večje pogostosti zmanjšanega delovanja jeter, ledvic ali srca ali sočasnih bolezni ali zdravljenja z drugimi zdravili.

Okvara jeter

Ker se pretvorba PAA v PAGN odvija v jetrih, imajo lahko bolniki s hudo okvaro jeter zmanjšano sposobnost pretvorbe in višjo raven plazemske PAA kot tudi razmerje med PAA in PAGN. Zato mora biti začetni odmerek za odrasle in otroke z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter na spodnji ravni priporočenega razpona odmerjanja (4,5 ml/m2/na dan) ter ga je treba obdržati na najnižji ravni, ki je potrebna za nadzor ravni amoniaka. Razmerje med plazemsko PAA in PAGN, ki presega 2,5, lahko nakazuje nasičenost zmožnosti pretvorbe PAA v PAGN in potrebo po znižanem odmerku in/ali povečani pogostosti odmerjanja. Razmerje med plazemsko PAA in PAGN je lahko uporabno pri nadzorovanju odmerjanja. (Glejte Poglavje 5.2)

Okvara ledvic

Študije pri bolnikih z motnjami ciklusa sečnine in okvaro ledvic niso bile opravljene; varnost glicerol fenilbutirata pri bolnikih z okvaro ledvic ni znana. Zdravilo RAVICTI je treba uporabljati previdno pri bolnikih s hudo okvaro ledvic. Pri takšnih bolnikih je treba začeti in vzdrževati najmanjši odmerek, ki je potreben za nadzor ravni amoniaka v krvi.

Način uporabe

Za peroralno ali gastroenteralno uporabo.

Zdravilo RAVICTI je treba zaužiti z obroki in aplicirati neposredno v usta po peroralni brizgi. Ne dodajte in ne mešajte zdravila v večje količine druge tekočine, saj je glicerol fenilbutirat težji od vode, kar lahko vodi do nepopolne aplikacije. Izvedene so bile študije kompatibilnosti (glejte poglavje 4.5). Zdravilo RAVICTI se lahko doda manjši količini jabolčne čežane, paradižnikovega kečapa ali buče in ga je treba porabiti v 2 urah, če je shranjeno pri sobni temperaturi (25 °C). To zdravilo se lahko meša z medicinskimi pripravki (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree in Citrulline) in ga je treba uporabiti v 2 urah, če je shranjeno pri sobni temperaturi 25 °C, ali v 24 urah, če je shranjeno v hladilniku.

Za uvedbo zdravljenja bodo v lekarni izdali začetno pakiranje, ki vsebuje zdravilo, zamašek z nastavkom za brizgo in 7 peroralnih brizg z oznako CE ustreznih velikosti za odmerjanje pravilnega odmerka (glejte poglavje 6.5). Po uvedbi zdravljenja boste v lekarni prejeli standardno pakiranje, ki bo vsebovalo zdravilo in zamašek z nastavkom za brizgo. Dodatne peroralne brizge z oznako CE, ki so združljive z zamaškom z nastavkom za brizgo, so na voljo v lekarni.

Steklenico z zdravilom RAVICI odprite tako, da zamašek potisnete dol in ga obrnete v levo. Na steklenico privijte zamašek z nastavkom za brizgo. Konico peroralne brizge vstavite v zamašek z nastavkom za brizgo. Steklenico obrnite z glavo navzdol, pri čemer je peroralna brizga še vedno vstavljena. Peroralno brizgo napolnite, tako da bat povlečete nazaj, da se peroralna brizga napolni z zdravilom. Potrkajte po peroralni brizgi, da odstranite zračne mehurčke in se prepričajte o pravilni količini tekočine.Tekočino iz peroralne brizge pogoltnite ali peroralno brizgo namestite na gastrostomo ali nazogastrično sondo. Ista peroralna brizga je namenjena za vse odmerke za vsak dan. Pomembno je zagotoviti, da peroralna brizga med odmernimi intervali ostane čista in suha. Med dnevnimi odmerki ne spirajte zamaška z nastavkom za brizgo ali peroralne brizge, saj prisotnost vode povzroči razgradnjo glicerol fenilbutirata. Po uporabi tesno zaprite pritrjeni jeziček na zamašku z nastavkom za brizgo. Po zadnjem dnevnem odmerku je treba peroralno brizgo zavreči. Zamašek z nastavkom za brizgo je treba zavreči, ko je steklenica prazna, ali tri dni po odprtju, tudi če steklenica ni prazna. Za vsako novo steklenico, ki jo odprete, je treba uporabiti nov zamašek z nastavkom za brizgo.

Zdravilo RAVICTI se lahko aplicira tudi s pomočjo nazogastrične sonde ali gastrostome iz medicinskega silikona z oznako CE, pri tistih bolnikih, ki zdravila niso sposobni zaužiti peroralno.

Za dodatne informacije glede načina odmerjanja in študij kompatibilnosti /stabilnosti med uporabo glejte poglavje 6.6.

Priprava za aplikacijo preko nazogastrične sonde ali gastrostome:

Študije in vitro, ki so ocenjevale odstotek izkoriščenega skupnega odmerka, ki je bil apliciran preko nazogastrične sonde, nazojejunalne sonde ali gastrostome, so pokazale, da je bil odstotek izkoriščenega odmerka > 99 % za odmerke > 1 ml in približno 70 % za odmerek 0,5 ml. Bolniki, ki lahko pogoltnejo tekočino, morajo zaužiti zdravilo RAVICTI peroralno, to velja tudi za bolnike z nazogastrično sondo in/ali gastrostomo. Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti tekočine, se lahko uporabi nazogastrično sondo ali gastrostomo za aplikacijo zdravila RAVICTI po naslednjem postopku:

Uporabite peroralno brizgo za odvzem predpisanega odmerka zdravila RAVICTI iz steklenice.

Položite vrh/konico peroralne brizge na vrh/konico gastrostome/nazogastrične sonde.

Z uporabo bata peroralne brizge aplicirajte zdravilo RAVICTI v sondo.

Po aplikaciji sperite enkrat z 10 ml vode ali medicinskim pripravkom in pustite, da tekočina odteče.

Apliciranje odmerka 0,5 ml ali manj preko nazogastrične sonde, gastrostome ali nazojejunalne sonde ni priporočljivo zaradi nizkega odstotka izkoriščenega zdravila pri takem odmerjanju.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino.

Zdravljenje akutne hiperamoniemije.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Tudi v času zdravljenja z glicerol fenilbutiratom se pri določenem deležu bolnikov lahko pojavi akutna hiperamoniemija, vključno z hiperamoniemično encefalopatijo.

Zmanjšana absorpcija fenilbutirata pri pankreatični insuficienci ali črevesni malabsorpciji

Eksokrini encimi trebušne slinavke hidrolizirajo glicerol fenilbutirat v tankem črevesu in ločijo aktivno molekulo, fenilbutirat, od glicerola. Ta proces omogoča, da se fenilbutirat absorbira v obtok. Majhno število ali odsotnost encimov trebušne slinavke ali črevesna bolezen, ki povzroči malabsorpcijo maščob, lahko vodi do znižane ali odsotne prebave glicerol fenilbutirata in/ali absorpcijo fenilbutirata kakor tudi do zmanjšanega nadzora nad ravnjo plazemskega amoniaka. Ravni amoniaka je treba pri bolnikih s pankreatično insuficienco ali črevesno malabsorpcijo skrbno spremljati.

Nevrotoksičnost

O reverzibilnih kliničnih manifestacijah, ki so značilne za nevrotoksičnost (npr. slabost, bruhanje, somnolenca), so poročali v povezavi z ravnmi fenilbutirata v razponu od 499–1285 μg/ml pri bolnikih z rakom, ki so prejemali PAA intravensko. Čeprav te manifestacije niso bile opažene v kliničnih preskušanjih, ki so vključevala bolnike z UCD, je treba pri bolnikih z nepojasnjeno somnolenco, zmedenostjo, slabostjo in letargijo, pri katerih je raven amoniaka normalna ali nizka, posumiti na visoke ravni PAA.

Če so simptomi, kot so bruhanje, slabost, glavobol, somnolenca, zmedenost ali zaspanost, prisotni ob odsotnosti visokih ravni amoniaka ali drugih trenutnih bolezni, izmerite plazemsko PAA in plazemsko pretvorbo PAA v PAGN ter razmislite o znižanju odmerka glicerol fenilbutirata oziroma povečanju pogostnosti odmerjanja, če raven PAA preseže 500 μg/ml in razmerje med PAA in PAGN preseže 2,5.

Nadzorovanje bolnika in laboratorijske preiskave

Dnevni odmerek je treba individualno prilagajati glede na bolnikovo ocenjeno sposobnost sinteze sečnine, če do sinteze sečnine sploh prihaja, tolerance na beljakovine in dnevni vnos prehranskih beljakovin, ki so potrebne za pospeševanje rasti in razvoja. Morda bo potrebno jemanje dodatnih aminokislinskih pripravkov za vzdrževanje esencialnih aminokislin in aminokislin z razvejano verigo v normalnem razponu. Nadaljnje prilagoditve lahko temeljijo na plazemskem amoniaku, glutaminu, U-PAGN in/ali plazemski PAA in PAGN kot tudi na razmerju med plazemsko PAA in PAGN (glejte poglavje 4.2).

Potencial vpliva drugih zdravil na amoniak Kortikosteroidi

Uporaba kortikosteroidov lahko povzroči razgradnjo beljakovin v telesu in zviša ravni plazemskega amoniaka. Skrbno opazujte ravni amoniaka, kadar se kortikosteroidi in glicerol fenilbutirat uporabljajo sočasno.

Valprojska kislina in haloperidol

Valprojska kislina in haloperidol lahko sprožita hiperamoniemijo. Natančno spremljajte ravni amoniaka, kadar je treba uporabljati valprojsko kislino ali haloperidol pri bolnikih z UCD.

Probenecid

Probenecid lahko zavira ledvično izločanje presnovkov glicerol fenilbutirata, vključno s PAGN.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito obliko kontracepcije (glejte poglavje 4.6)

Nosečnost

Zdravilo RAVICTI se ne sme uporabljati v času nosečnosti in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z glicerol fenilbutiratom, glejte poglavje 4.6.

Glicerol

Glicerol fenilbutirat pri največjem priporočenem odmerku vsebuje manj kot 0,5 g glicerola na odmerek.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasna uporaba zdravil, za katera je znano, da zavirajo lipazo, je treba dajati previdno ob upoštevanju, da se glicerol fenilbutirat v prebavilih hidrolizira z lipazo v fenilbutirično kislino in glicerol. To je lahko povezano s povečanim tveganjem medsebojnih delovanj z zdravili, ki so zaviralci lipaze, in lipazo, ki se uporablja pri zdravljenju z nadomeščanjem pankreatičnih encimov.

Potencialnega učinka na izoencim CYP2D6 ni možno izključiti in pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki so substrati CYP2D6, je potrebna previdnost.

Glicerol fenilbutirat in/ali njegova presnovka, PAA in PBA, so znani kot šibki induktorji encima CYP3A4 v pogojih in vivo. Izpostavljenost in vivo glicerol fenilbutiratu je povzročila zmanjšano sistemsko izpostavljenost midazolamu za približno 32 % in zvišano izpostavljenost 1-hidroksi presnovku midazolama, kar nakazuje na to, da odmerjanje glicerol fenilbutirata v stanju dinamičnega ravnovesja povzroči indukcijo encima CYP3A4. Obstaja potencial za medsebojno delovanje glicerol fenilbutirata kot induktorja CYP3A4 in tistih zdravil, ki se pretežno presnavljajo po poti CYP3A4. Zato se po sočasni aplikaciji glicerol fenilbutirata terapevtski učinki in/ali ravni presnovkov zdravila, vključno z nekaterimi peroralnimi kontraceptivi, ki so substrati za ta encim, lahko znižajo in njihov polni učinek ni zagotovljen.

Druga zdravila, kot so kortikosteroidi, valprojska kislina, haloperidol in probenecid lahko potencialno vplivajo na ravni amoniaka; glejte poglavje 4.4.

Preučevali so učinek glicerolfenilbutirata na izoencim citokroma P450 (CYP) 2C9 in možnost medsebojnega delovanja s celekoksibom pri ljudeh; kakršnih koli dokazov za medsebojno delovanje niso opazili.

Učinkov glicerol fenilbutirata na druge izoencime CYP pri ljudeh niso raziskovali, zato jih ni možno izključiti.

Študije o združljivosti so pokazale kemično in fizično stabilnost glicerol fenilbutirata z naslednjimi živili in prehranskimi dopolnili: jabolčna čežana, paradižnikov kečap, buča in pet medicinskih pripravkov (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree in Citrulline), ki jih običajno uživajo bolniki z UCD (glejte poglavje 4.2).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Zdravilo RAVICTI je treba pri ženskah v rodni dobi uporabljati sočasno z učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3) Podatki o uporabi glicerol fenilbutirata pri nosečnicah so omejeni.

Glicerol fenilbutirata ne uporabljajte med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, ali se fenilbutirat ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z glicerol fenilbutiratom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Glicerol fenilbutirat ni vplival na plodnost ali sposobnost razmnoževanja pri podganah obeh spolov (glejte poglavje 5.3). Podatkov o vplivu na plodnost pri ljudeh ni.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo RAVICTI lahko ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, saj lahko zdravljenje z glicerol fenilbutiratom lahko povzroči omotico ali glavobole (glejte poglavje 4.8). Bolniki naj ne vozijo ali upravljajo s stroji, dokler ti učinki ne prenehajo.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Ocena neželenih učinkov je temeljila na izpostavljenosti 114 bolnikov z UCD (65 odraslih in 49 otrok, starih od 2 mesecev do 17 let) s pomanjkanjem CPS, OTC, ASS, ASL, ARG ali s HHH v 4 kratkoročnih in 3 dolgoročnih kliničnih študijah, v katerih je 90 bolnikov zaključilo 12-mesečno obdobje (povprečna izpostavljenost = 51 tednov).

Na začetku zdravljenja se lahko pojavijo bolečine v trebuhu, slabost, driska in/ali glavobol; te reakcije običajno izginejo v nekaj dneh, tudi če se zdravljenje nadaljuje. Najpogostejši neželeni učinki (> 5 %) v času zdravljenja s fenilbutiratom so bili driska, flatulenca in glavobol (8,8 % vsak), zmanjšan apetit (7,0 %), bruhanje (6,1 %) in utrujenost, slabost in nenavaden telesni vonj (5,3 % vsak).

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni spodaj glede na organski sistem in pogostost. Pogostost je opredeljena kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V spodnji preglednici so v razvrstitvah pogostosti neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Vsak neželeni učinek, ki se je pojavil pri enem bolniku, se šteje kot občasen. Zaradi redkosti populacije z UCD in majhne podatkovne baze o varnosti zdravila v populaciji (N=114) pogostnost redkih in zelo redkih neželenih učinkov ni znana.

Organski sistem

Pogostost

Neželeni učinek

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

Občasni

Virusna okužba prebavil

 

 

 

Bolezni endokrinega sistema

Občasni

Hipotiroidizem

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti

Zmanjšan apetit, povečan apetit

 

 

 

 

Občasni

Hipoalbuminemija, hipokaliemija

Psihiatrične motnje

Pogosti

Odklanjanje hrane

 

 

 

Bolezni živčevja

Pogosti

Omotica, glavobol, tremor

 

 

 

 

Občasni

Disgevzija, letargija, parestezija,

 

 

psihomotorična hiperaktivnost,

 

 

somnolenca, motnje govora

 

 

 

 

Občasni

stanje zmedenosti, depresivno

 

razpoloženje

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

Občasni

Ventrikularna aritmija

 

 

 

Žilne bolezni

Občasni

Vročinski oblivi

Bolezni dihal, prsnega koša in

Občasni

Disfonija, epistaksa, zamašenost nosu,

mediastinalnega prostora

 

bolečine v žrelu, draženje grla

 

 

 

Bolezni prebavil

Pogosti

Flatulenca, driska, bruhanje, slabost,

 

 

bolečina v trebuhu, dispepsija, napet

 

 

trebuh, zaprtje, nelagodje v ustih, bljuvanje

 

 

 

 

Občasni

Nelagodje v trebuhu, nenormalno blato,

 

 

suha usta, kolcanje, urgentno odvajanje

 

 

blata, bolečine v zgornjem in/ali spodnjem

 

 

delu trebuha, boleče odvajanje blata,

 

 

steatoreja, stomatitis

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

Občasni

Bolečine v žolčniku

žolčevodov

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

Pogosti

Nenavaden telesni vonj, akne

 

 

 

 

Občasni

Alopecija, hiperhidroza, pruritični izpuščaj

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

 

Bolečine v hrbtu, otekanje sklepov, krči

sistema in vezivnega tkiva

Občasni

mišic, bolečina v okončinah, plantarni

 

 

fasciitis

 

 

 

Bolezni sečil

Občasni

Bolečine v sečnem mehurju

 

 

 

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti

Metroragija

 

 

 

 

Občasni

Izostanek menstruacije, neredna

 

menstruacija

 

 

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

Pogosti

Utrujenost, periferni edem

mestu aplikacije

 

 

Občasni

Lakota, pireksija

 

 

 

Preiskave

Pogosti

Povečana vrednost aspartat

 

 

aminotransferaze, povečana vrednost

 

 

alanin aminotransferaze, zvečana anionska

 

 

vrzel, zmanjšanje števila limfocitov,

 

 

znižane vrednosti vitamina D

 

 

 

 

Občasni

Povečana vsebnost kalija v krvi, zvišane

 

 

vrednosti trigliceridov v krvi, nenormalen

 

 

elektrokardiogram, zvišane vrednosti

 

 

lipoproteinov majhne gostote, podaljšan

 

 

protrombinski čas, povečano število

 

 

levkocitov, povečanje telesne mase,

 

 

zmanjšanje telesne mase

 

 

 

Pediatrična populacija

Neželeni učinki, ki so bili prisotni pri več otrocih kot odraslih v času dolgotrajnega zdravljenja z glicerol fenilbutiratom, so vključevali bolečine v zgornjem delu trebuha (3 od 49 pediatričnih bolnikov [6,1 %] v primerjavi z 1 od 51 odraslih [2,0 %] in zvečano anionsko vrzel (2 od 49 pediatričnih bolnikov [4,1 %] v primerjavi z 0 od 51 odraslih [0 %].

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

PAA, aktivni presnovek glicerol fenilbutirata, je povezan z znaki in simptomi nevrotoksičnosti (glejte poglavje 4.4) in se lahko nakopiči pri bolnikih, ki zaužijejo prevelik odmerek zdravila. V primeru

prevelikega odmerka prekinite zdravljenje z zdravilom in opazujete bolnika glede znakov in simptomov neželenih učinkov.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za zdravljenje bolezni prebavil in presnove, razna zdravila za zdravljenje bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16AX09

Mehanizem delovanja

Glicerol fenilbutirat je zdravilo, ki veže nase dušik. Je triglicerid, ki vsebuje 3 molekule PBA, ki so vezane na osnovo glicerola.

Motnje ciklusa sečnine so dedne okvare encimov ali prenašalcev, ki so potrebni za sintezo sečnine iz amoniaka (NH3, NH4+). Odsotnost teh encimov ali prenašalcev povzroči kopičenje toksičnih ravni amoniaka v krvi in možganih bolnikov. Glicerol fenilbutirat se hidrolizira s pomočjo pankreatičnih lipaz v PBA, ki se pretvori z beta oksidacijo v PAA, aktivno molekulo glicerol fenilbutirata. PAA konjugira z glutaminom (ki vsebuje 2 molekuli dušika) preko acetilacije v jetrih in ledvicah in tvori PAGN, ki se izloča skozi ledvice. Na molarni osnovi PAGN, tako kot sečnina, vsebuje 2 molekuli dušika in predstavlja alternativni vehikel za izločanje odpadnega dušika.

Farmakodinamični učinki

Farmakološki učinki

Analiza združenih podatkov iz študij, kjer so bolniki prešli z natrijevega fenilbutirata na glicerol fenilbutirat, je bila površina pod krivuljo plazemskih koncentracij amoniaka (AUC0–24h) 774,11 [(mikromol/l)*h] med zdravljenjem z glicerol fenilbutiratom in in 991,19 med zdravljenjem z natrijevim fenilbutiratom (n = 80, razmerje geometričnih sredin 0,84; 95-odstotni interval zaupanja 0,740, 0,949).

Elektrofiziologija srca

Učinek večkratnih odmerkov glicerol fenilbutirata 13,2 g/na dan in 19,8 g/na dan (približno 69 % in 104 % največjega priporočenega dnevnega odmerka) na interval QTc, so ocenjevali v randomizirani navzkrižni študiji s štirimi terapevtskimi kraki, nadzorovani s placebom in zdravilno učinkovino (moksafloksacin 400 mg) pri 57 zdravih preiskovancih. Zgornja meja enostranskega 95-odstotnega intervala zaupanja za največji, s placebom prilagojeni in za izhodiščne vrednost korigirani QTc, ki temelji na individualni korekcijski metodi (QTcI) za glicerol fenilbutirat, je bila pod 10 ms, kar kaže na to, da glicerol fenilbutirat ni imel učinka na podaljšanje intervala QT/QTc. Občutljivost analize je bila potrjena s pomembnim podaljšanjem intervala QTc pri uporabi pozitivne kontrole, moksifloksacina.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinične študije pri odraslih z UCD

Z zdravilno učinkovino kontrolirana, 4-tedenska, prednostna, slepa, navzkrižna študija (Študija 1)

Randomizirana, dvojno slepa, z aktivno učinkovino kontrolirana, navzkrižna študija neinferiornosti (Študija 1) je primerjala enake odmerke glicerol fenilbutirata z natrijevim fenilbutiratom z ocenjevanjem koncentracij amoniaka v krvi v 24 urah pri bolnikih z motnjami ciklusa sečnine, ki so bili zdravljeni z natrijevim fenilbutiratom pred vključitvijo v skupino za nadzorovanje njihove motnje ciklusa sečnine. Bolniki so morali imeti potrjeno diagnozo motnje ciklusa sečnine, ki vključuje pomanjkanje CPS, OTC ali ASS, potrjene z encimskimi, biokemičnimi ali genetskimi preiskavami. Ob vključitvi bolniki niso smeli imeti klinično potrjene hiperamoniemije in niso smeli jemati zdravil, ki

zvišujejo raven amoniaka (npr. valproat), pospešujejo razgradnjo beljakovin (npr. kortikosteroidi) ali pomembno vplivajo na ledvični očistek (npr. probenecid).

Glicerol fenilbutirat ni bil slabši kot natrijev fenilbutirat glede na površino pod krivuljo plazemskih koncentracij amoniaka v 24 urah. V tej analizi je bilo ocenjenih štiriinštirideset bolnikov. Povprečna vrednost AUC (0-24) za amoniak v venski krvi pri odmerjanju v stanju dinamičnega ravnovesja je bila 866 mikromol/l*h pri uporabi glicerol fenilbutirata in pri uporabi 977 mikromol/l*h natrijevega fenilbutirata (n = 44, razmerje geometričnih sredin 0,91; 95-odstotni interval zaupanja 0,799, 1,034).

Skladno s plazemsko koncentracijo amoniaka so bile ravni glutamina v krvi nižje v času zdravljenja z glicerol fenilbutiratom v primerjavi z natrijevim fenilbutiratom v vsakem terapevtskem kraku navzkrižne študije (upad za 44,3 ± 154,43 mikromol/l po aplikaciji glicerol fenilbutirata v primerjavi z natrijevim fenilbutiratom; p = 0,064, parni t-test; p = 0,048, Wilcoxonov preizkus predznačenih rangov).

Odprta nenadzorovana podaljšana študija pri odraslih

Dolgoročna (12-mesečna), nenadzorovana, odprta študija (Študija 2) je bila izvedena za ocenjevanje mesečnega nadzora koncentracij amoniaka in hiperamoniemične krize v obdobju 12 mesecev. Skupno 51 odraslih bolnikov s pomanjkanjem CPS, OTC, ASS, ASL, ARG in HHH je bilo vključenih v študijo in vsi razen 6 so prešli iz natrijevega fenilbutirata na enakovredne odmerke glicerol fenilbutirata. Ravni amoniaka v krvi so spremljali mesečno. Povprečne ravni amoniaka v krvi na tešče pri odraslih v 2. študiji so bile znotraj normalnih vrednosti v času dolgoročnega zdravljenja z glicerol fenilbutiratom (razpon: 6–30 mikromol/l). Od 51 odraslih bolnikov, ki so sodelovali v Študiji 2, je 7 bolnikov (14 %) poročalo o skupno 10 hiperamoniemičnih krizah v času zdravljenja z glicerol fenilbutiratom, v primerjavi z 9 bolniki (18 %), ki so poročali o skupno 15 krizah pri zdravljenju z natrijevim fenilbutiratom v obdobju 12 mesecev pred vključitvijo v študijo.

Pediatrična populacija

Klinične študije pri otrocih z motnjami ciklusa sečnine

Učinkovitost glicerol fenilbutirata pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 mesecev do 17 let z okvarami OTC, ASS, ASL in ARG so ocenjevali v dveh odprtih študijah prehoda s fiksnim zaporedjem, ki sta primerjali natrijev fenilbutirat z enakovrednimi odmerki glicerol fenilbutirata (Študija 3 in 4). Študija 3 je trajala 14 dni, Študija 4 pa 10 dni.

Glicerol fenilbutirat ni bil slabši kot natrijev fenilbutirat glede na nadzor amoniaka v obeh študijah s pediatrično populacijo. V analizi združenih podatkov iz kratkoročnih študij pri otrocih (3. študija in 4. študija) je bila plazemska koncentracija amoniaka pomembno nižja po prehodu na glicerol fenilbutirat; površina pod krivuljo plazemskih koncentracij amoniaka (AUC0–24h) je bila 626,79 [(mikromol/l)*h ] med zdravljenjem z glicerol fenilbutiratom in in 871,72 med zdravljenjem natrijevim fenilbutiratom (n = 26, razmerje geometričnih sredin 0,79; 95-odstotni intervali zaupanja 0,647, 0,955).

Srednje vrednosti glutamina v krvi so bile prav tako statistično neznačilno nižje po zdravljenju z glicerol fenilbutiratom v primerjavi z natrijevim fenilbutiratom - za -45,2 ± 142,94 mikromol/l (p = 0,135, parni t-test; p = 0,114, Wilcoxonov preizkus predznačenih rangov).

Odprta, nenadzorovana podaljšana pediatrična študija

Za ocenjevanje mesečnega nadzora ravni amoniaka in hiperamoniemične krize v obdobju 12 mesecev so bile v treh študijah opravljene dolgoročne (12-mesečne), nenadzorovane, odprte študije (Študija 2, ki je vključevala tudi odrasle, ter podaljšani Študiji 3 in 4). Skupno 49 otrok, starih od 2 mesecev do 17 let, z okvarami OTC, ASS, ASL in ARG je bilo vključenih v študije in vsi razen enega so prešli z natrijevega fenilbutirata na glicerol fenilbutirat. Povprečne ravni amoniaka v krvi na tešče so bile znotraj normalnih vrednosti v času dolgoročnega zdravljenja z glicerol fenilbutiratom (razpon: 17–25 mikromol/l). Od 49 otrok, ki so sodelovali v teh podaljšanih študijah, je 12 bolnikov (25 %) poročalo o skupno 17 hiperamoniemičnih krizah v času zdravljenja z glicerol fenilbutiratom, v primerjavi z 21 bolniki (43 %), ki so poročali o skupno 38 krizah pri zdravljenju z natrijevim fenilbutiratom v obdobju 12 mesecev pred vključitvijo v študijo.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z glicerol fenilbutiratom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju motenj ciklusa sečnine (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Ni verjetno, da bi po zdravljenju prišlo do izboljšanja obstoječih nevroloških motenj, pri nekaterih bolnikih se lahko slabšanje nevroloških stanj tudi nadaljuje.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Zdravilo RAVICTI je predzdravilo PBA. Po peroralnem zaužitju se PBA sprosti z osnove glicerola v prebavni trakt s pomočjo pankreatične lipaze. PBA, ki nastane iz glicerol fenilbutirata, se nadalje pretvori v PAA z β-oksidacijo.

Pri zdravih odraslih preiskovancih na tešče, ki prejemajo enkratni peroralni odmerek 2,9 ml/m2 glicerol fenilbutirata, so bile najvišje vrednosti koncentracij PBA, PAA in PAGN dosežene po 2, 4 oz. 4 urah. Po aplikaciji enkratnega odmerka glicerol fenilbutirata so bile plazemske koncentracije PBA količinsko določljive pri 15 od 22 udeležencev v prvem vzorcu, odvzetem po odmerku (0,25 h). Srednje vrednosti najvišje koncentracije (Cmax) za PBA, PAA in PAGN so bile 37,0 mikrogramov/ml, 14,9 mikrogramov/ml in 30,2 mikrogramov/ml. Pri zdravih preiskovancih intaktnega glicerol fenilbutirata v plazmi niso odkrili.

Pri zdravih preiskovancih se je sistemska izpostavljenost PAA, PBA in PAGN zvišala odvisno od velikosti odmerka. Po prejetju 4 ml glicerol fenilbutirata 3 dni zapored (3-krat na dan) sta bili srednji

vrednosti Cmax in AUC 66 μg/ml in 930 μg g•h/ml za PBA ter 28 mikrogramov /ml in 942 μg•h/ml za PAA. V isti študiji je bila po prejetju 6 ml glicerol fenibutirata 3 dni zapored povprečna vrednost Cmax

in AUC 100 μg/ml in 1400 μg g•h/ml za PBA ter 65 mikrogramov /ml in 2064 μg•h/ml za PAA.

Pri odraslih z UCD, ki so prejemali večkratne odmerke glicerol fenilbutirata, se je najvišja vrednost plazemske koncentracije ob stanju dinamičnega ravnovesja (Cmaxss) PBA, PAA in PAGN pojavila po 8, 12 in 10 urah po prvem dnevnem odmerku. Intaktnega glicerol fenilbutirata v plazmi bolnikov z UCD niso odkrili.

Farmakokinetično modeliranje in simulacije odmerkov v populaciji nakazujeta, da PBA vstopi v krvni obtok približno 70–75 % počasneje, kadar je peroralno zaužit kot glicerol fenilbutirat, v primerjavi z natrijevim fenilbutiratom. Prav tako kaže na to, da je telesna površina najpomembnejša sospremenljivka, ki pojasnjuje variabilnost očistka PAA.

Porazdelitev

In vitro je stopnja vezave na beljakovine v plazmi za presnovke, označene s 14C, od 80,6 % do 98,0 % za PBA (prek 1–250 mikrogramov/ml) in od 37,1 % do 65,6 % za PAA (prek 5–500 mikrogramov/ml). Vezava PAGN na beljakovine je bila med 7 % in 12 %, pri čemer ni bilo opaženih koncentracijskih učinkov.

Biotransformacija

Po peroralni aplikaciji pankreatične lipaze hidrolizirajo glicerol fenilbutirat in sprostijo PBA. PBA se pretovri v PAA z β-oksidacijo, nato konjugira z glutaminom v jetrih in ledvicah prek encima fenilacetil KoA: L-glutamin-N-acetiltransferaza, pri čemer nastane PAGN. PAGN se nato izloči z urinom.

Zasičenost konjugacije PAA in glutamina za tvorbo PAGN je bila nakazana s povišanim razmerjem med plazemsko PAA in PAGN z večjim odmerkom in naraščajočo resnostjo okvare jeter.

Pri zdravih preiskovancih je bilo po aplikaciji 4 ml, 6 ml in 9 ml trikrat na dan razmerje med srednjimi vrednostmi AUC0–23h PAA in PAGN 1, 1,25 in 1,6. V ločeni študiji pri bolnikih z okvaro jeter (Child-Pugh razred B in C) so bila razmerja med srednjimi vrednostmi PAA in PAGN med vsemi

bolniki z odmerki 6 ml in 9 ml dvakrat na dan od 0,96 do 1,28 in pri bolnikih z odmerkom 9 ml dvakrat na dan od 1,18 do 3,19.

V študijah in vitro je bila specifična aktivnost lipaz za glicerol fenilbutirat opažena v naslednjem padajočem vrstnem redu: pankreatična trigliceridna lipaza, karboksil ester lipaza in lipaze trebušne slinavke PLRP2 (pancreatic lipase-related protein 2). Glicerol fenilbutirat je bil hidroliziran in vitro z esterazami v človeški plazmi. V tej študijah in vitro popolno izginotje glicerol fenilbutirata ni ustvarilo molarno ekvivalentne količine PBA, kar nakazuje na tvorbo mono- ali bis estrnih presnovkov. Vendar pa tvorbe mono- ali bis estrov niso proučevali pri ljudeh.

Izločanje

Povprečni odstotek (SD) apliciranega PBA, ki se izloči kot PAGN, je bil približno 68,9 % (17,2) pri odraslih in 66,4 % (23,9) pri otrocih z UCD v stanju dinamičnega ravnovesja. PAA in PBA sta predstavljala manj zastopane presnovke v urinu, vsak < 1 % apliciranega odmerka PBA.

Posebne skupine bolnikov

Okvara jeter

V študiji z bolniki s klinično dekompenzirano cirozo in jetrno encefalopatijo (Child-Pugh razred B in C), je bila povprečna vrednost Cmax pri PAA 144 μg/ml (razpon: 14–358 μg/ml) po dnevnem odmerku 6 ml glicerol fenilbutirata dvakrat na dan, medtem ko je bila povprečna vrednost Cmax PAA 292 μg /ml (razpon: 57–655 μg/ml) po dnevnem odmerku 9 ml glicerol fenilbutirata dvakrat na dan. Razmerje med povprečnimi vrednostmi PAA in PAGN med vsemi bolniki z odmerkom 6 ml dvakrat na dan je bilo od 0,96 do 1,28, pri bolnikih z odmerkom 9 ml dvakrat na dan pa od 1,18 do 3,19. Po večkratnih odmerkih je bila koncentracija PAA > 200 μg/l povezana z razmerjem med plazemsko koncentracijo PAA in PAGN, višjim od 2,5.

Ti izsledki skupaj nakazujejo, da je pretvorba PAA v PAGN lahko ovirana pri bolnikih s hudo okvaro jeter in da razmerje med plazemsko PAA in PAGN, ki znaša > 2,5, opredeljuje bolnike s tveganjem za povišane ravni PAA.

Okvara ledvic

Farmakokinetične lastnosti glicerol fenilbutirata pri bolnikih z okvaro ledvic, vključno s tistimi s končno odpovedjo ledvic (ESRD, end-stage renal disease), ali tistimi na hemodializi, niso bile raziskane.

Spol

Pri zdravih odraslih prostovoljcih je bil učinek spola ugotovljen pri vseh presnovkih, pri čemer so ženske imele višje plazemske koncentracije vseh presnovkov kot moški pri določenem odmerku. Pri zdravih ženskih prostovoljkah je bila povprečna vrednost Cmax PAA za 51 % oz. 120 % višja kot pri moških prostovoljcih po aplikaciji 4 ml in 6 ml trikrat na dan. Povprečna vrednost AUC0–23h PAA, normalizirana za odmerek, je bila 108 % višja pri ženskah kot pri moških. Odmerjanje pri bolnikih z UCD mora biti individualizirano in temeljiti na specifičnih presnovnih potrebah ter zmogljivosti preostalih encimov pri bolniku, ne glede na spol.

Pediatrična populacija

Farmakokinetično modeliranje in simulacije odmerkov v populaciji nakazujejo, da je telesna površina najpomembnejša sospremenljivka, ki pojasnjuje variabilnost očistka PAA. Očistek PAA je bil 7,1 l,/h, 10,9 l/h, 16,4 l/h in 24,4 l/h, za bolnike z UCD starosti ≤ 2, 3 do 5, 6 do 11 in 12 do 17 let. Pri 7 pediatričnih bolnikih, starih manj kot 2 leti, ki so prejemali zdravilo RAVICTI do 12 mesecev, se koncentracije PAA, PBA in PAGN niso zvišale v času zdravljenja; na splošno so bile mediane vrednosti koncentracij PAA, PBA in PAGN pri teh bolnikih podobne tistim, ki so bile opažene pri starejših pediatričnih skupinah.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenost

V študiji na podganah je glicerol fenilbutirat povzročil statistično značilno zvišanje pojavnosti pankreatičnega adenoma acinarnih celic in kombiniranega adenoma ali karcinoma pri samcih in samicah pri 4,7- in 8,4-kratnem odmerku za odrasle bolnike (6,87 ml/m2/na dan na podlagi kombiniranih AUC za PBA in PAA). Pojavnost naslednjih tumorjev je prav tako narasla pri samicah podgan: folikularni adenomi ščitnice, karcinomi in kombinirani adenomi ali karcinomi, adenom skorje nadledvične žleze ali karcinom skorje nadledvične žleze, cervikalni švanom, maternični endometrijski stromalni polip in kombiniran polip ali sarkom.

Glicerol fenilbutirat v 26-tedenski študiji na miših ni bil tumorogen pri odmerkih do 1000 mg/kg/na dan.

Glicerol fenilbutirat je bil testiran v številnih študijah genotoksičnosti in vitro ter in vivo in ni izkazoval genotoksične aktivnosti.

Okvara plodnosti

Glicerol fenilbutirat ni imel učinka na plodnost ali sposobnost razmnoževanja pri samcih in samicah podgan pri ravneh klinične izpostavljenosti, vendar pa je bilo pri odmerkih, ki so bili do približno 7- krat večji od odmerka za odrasle bolnike, opaziti toksičnost pri samcih in samicah, povečalo pa se je tudi število neviabilnih zarodkov.

Razvojne študije

Peroralna aplikacija glicerol fenilbutirata v času organogeneze pri podganah in kuncih ni vplivala na razvoj zarodkov in plodov pri odmerku, ki je bil 2,7- in 1,9-krat večji od odmerka za odrasle bolnike. Toksičnost za mater in neželeni učinki na razvoj zarodkov in plodov, vključno z zmanjšano maso zarodkov in vratnimi rebri, so opazili v študiji na podganah, ki so prejemale odmerek, ki je bil 6-krat večji od odmerka za odrasle bolnike na podlagi kombiniranih AUC za PBA in PAA. Razvojnih nepravilnosti niso opazili pri podganah do 92. dne po skotitvi po peroralni aplikaciji brejim podganam, v času organogeneze in dojenja.

Študije na mladičih živali

V študiji na mladičih živalih z dnevnimi peroralnimi odmerki od 2. dne po skotitvi do parjenja in brejosti po doseganju zrelosti, se je končna telesna masa zmanjšala odvisno od odmerka, pri samcih do 16 % in pri samicah do 12 %. Plodnost (število oplojenih podgan) se je zmanjšala do 25 % pri odmerku, ki je bil 2,6-krat večji od odmerka pri odraslih bolnikih. Toksičnost za zarodek (povečana resorpcija) in zmanjšanje zaroda sta bila prav tako prisotna.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jih ni.

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti.

Po prvem odprtju steklenice je treba zdravilo porabiti v 3 dneh, steklenico in njeno vsebino pa nato zavreči, tudi če ni prazna.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Prozorna steklenica (steklo tipa III) z za otroke varnim zamaškom iz polietilena visoke gostote (HDPE).

Ena steklenica vsebuje 25 ml tekočine.

Velikosti začetnega pakiranja (glede na specifični recept):

škatla z 1 začetnim kompletom, ki vsebuje 1 steklenico, 1 zamašek z nastavkom za brizgo in sedem (7) peroralnih brizg z oznako CE, 1 ml

škatla z 1 začetnim kompletom, ki vsebuje 1 steklenico, 1 zamašek z nastavkom za brizgo in sedem (7) peroralnih brizg z oznako CE, 3 ml

škatla z 1 začetnim kompletom, ki vsebuje 1 steklenico, 1 zamašek z nastavkom za brizgo in sedem (7) peroralnih brizg z oznako CE, 5 ml.

Te velikosti brizg so primerne za različne začetne odmerke, količina pa bo zadoščala za en teden zdravljenja. Če potrebujete več kot eno brizgo na dan, so na voljo dodatne brizge. Preostale brizge shranite za uporabo z drugo steklenico. Vsako steklenico je treba po 3 dneh zavreči. Po uvedbi zdravljenja so dodatne peroralne brizge z oznako CE, združljive z zamaški z nastavkom za brizgo, na voljo v lekarni

Velikost standardnega pakiranja: V škatli je ena steklenica in 1 zamašek z nastavkom za brizgo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Vsak dan se uporabi ena peroralna brizga. Med dnevnimi odmerki ne spirajte zamaška z nastavkom za brizgo ali peroralne brizge, saj prisotnost vode povzroči razgradnjo glicerol fenilbutirata. Po zadnjem dnevnem odmerku je treba peroralno brizgo zavreči. Isti zamašek z nastavkom za brizgo injekcijske brizge se lahko uporablja, dokler ni vsebina steklenice prazna. Za vsako novo steklenico, ki jo odprete, je treba uporabiti nov zamašek z nastavkom za brizgo.

Dokazana je bila kemična kompatibilnost glicerol fenilbutirata z medicinskimi silikonskimi nazogastričnimi sondami, gastrostomo in nazojejunalno sondo. Študije in vitro, ki so ocenjevale odstotek izkoriščenega odmerka pri skupnem odmerku, dostavljenem prek nazogastričnih sond ali gastrostome, so pokazale, da je izkoriščeni odmerek > 99 % za odmerke > 1 ml in 70 % za odmerek 0,5 ml. Zato je priporočljivo, da se nazogastrične sonde, nazojejunalne sonde ali gastrostome uporabljajo samo za aplikacijo odmerkov > 1 ml. Če je treba aplicirati odmerek 0,5 ml ali manj preko nazogastrične sonde, gastrostome ali nazojejunalne sonde, je treba pri odmerjanju upoštevati nizek odstotek izkoristka zdravila.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor,

1 Burlington Road,

Dublin 4, D04C5Y6 Irska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1062/001

EU/1/15/1062/002

EU/1/15/1062/003

EU/1/15/1062/004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. november 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept