Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebif (interferon beta-1a) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L03AB07

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaRebif
ATC kodaL03AB07
Substancainterferon beta-1a
ProizvajalecMerck Serono Europe Ltd

1.IME ZDRAVILA

Rebif 22 mikrogramov raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga (0,5 ml) vsebuje 22 mikrogramov (6 milijonov i.e.*) interferona beta-1a**.

*milijon mednarodnih enot, merjeno z biološkim testom s citopatskim učinkom (CPE) po standardu proizvajalca za interferon beta-1a, ki je kalibriran po trenutnem mednarodnem NIH standardu (GB-23-902-531).

**pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNK na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO-K1).

Pomožna snov z znanim učinkom: 2,5 mg benzilalkohola

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Bistra do opalescentna raztopina s pH 3,5 do 4,5 in osmolarnostjo 250 do 450 mOsm/l.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Rebif je indicirano za zdravljenje multiple skleroze z zagoni. V kliničnih preskušanjih je bilo to opredeljeno z dvema ali več akutnimi zagoni bolezni v obdobju zadnjih dveh let (glejte poglavje 5.1).

Učinkovitost ni bila ugotovljena pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki nimajo aktivnih zagonov (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Zdravilo Rebif je na voljo v treh jakostih: 8,8 mikrogramov, 22 mikrogramov in 44 mikrogramov. Za bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Rebif sta na voljo zdravili Rebif 8,8 mikrogramov in Rebif 22 mikrogramov v pakiranju, ki ustreza potrebam bolnika za prvi mesec zdravljenja.

Odmerjanje

Priporočeno odmerjanje zdravila Rebif je 44 mikrogramov, trikrat na teden v obliki subkutane injekcije. Nižji odmerek 22 mikrogramov, prav tako trikrat na teden v obliki subkutane injekcije, se priporoča za bolnike, ki po mnenju lečečega zdravnika specialista ne prenesejo višjega odmerka.

Na začetku prvega zdravljenja z zdravilom Rebif se odmerek postopno viša z namenom razvoja tahifilaksije in s tem zmanjšanja neželenih učinkov. Pakiranje zdravila Rebif za začetek zdravljenja ustreza bolnikovim potrebam prvi mesec zdravljenja.

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar pa so v pediatrični retrospektivni kohortni študiji zbirali podatke o varnosti z zdravilom Rebif

iz zdravniških kartotek pri otrocih (n = 52) in mladostnikih (n = 255). Rezultati te študije kažejo, da je varnostni profil pri otrocih (starih 2 do 11 let) in mladostnikih (starih 12 do 17 let), ki so trikrat na teden subkutano prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif pri otrocih, starih manj kot 2 leti, še nista bili dokazani. Zdravila Rebif ne smete uporabljati v tej starostni skupini.

Način uporabe

Zdravilo Rebif se daje v obliki subkutane injekcije. Pred injiciranjem in še naslednjih 24 ur po vsaki injekciji je priporočena uporaba antipiretičnega analgetika za zmanjševanje gripi podobnih simptomov, povezanih z uporabo zdravila Rebif.

Zaenkrat ni znano, kako dolgo bi se bolniki morali zdraviti. Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom Rebif, ki traja več kot štiri leta, nista dokazani. Zato se priporoča, da lečeči zdravnik bolnika pregleda najmanj vsako drugo leto v 4-letnem obdobju od začetka zdravljenja z zdravilom Rebif in na individualni osnovi sprejme odločitev o dolgoročnem zdravljenju.

4.3

Kontraindikacije

 

Začetek zdravljenja v nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

 

Preobčutljivost na naravni ali rekombinantni interferon beta ali katero koli pomožno snov,

 

navedeno v poglavju 6.1.

Trenutna huda depresija in/ali samomorilne misli (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolnik mora biti seznanjen z najbolj pogostimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo interferona beta, vključno s simptomi gripi podobnega sindroma (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi pridejo najbolj do izraza v začetni fazi zdravljenja, v nadaljevanju pa se njihova pogostnost in jakost zmanjšata.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo nekaj tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnji klinični znaki vključujejo trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Če je TMA diagnosticirana, je potrebno takojšnje zdravljenje (razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Rebif.

Depresija in samomorilne misli

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli ali imajo trenutno depresivne bolezni, zlasti pri tistih s predhodnimi samomorilnimi mislimi (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilske misli bolj pogosto pojavljajo pri populaciji z multiplo sklerozo in v povezavi z uporabo interferonov. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, moramo opozoriti, da o morebitnih znakih depresije in/ali samomorilskih mislih takoj poročajo svojemu zdravniku. Bolnike, ki kažejo znake depresije, moramo med zdravljenjem z zdravilom Rebif skrbno nadzorovati in jih ustrezno zdraviti. Proučiti moramo možnost prenehanja zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Epileptični napadi

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade, ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiepileptiki, zlasti pri tistih, kjer napadov ni bilo mogoče zadovoljivo kontrolirati z antiepileptiki (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Srčne bolezni

Bolnike s srčnimi boleznimi, kot so angina pektoris, kongestivno srčno popuščanje ali aritmija, moramo skrbno spremljati na poslabšanje njihove klinične slike med uvajanjem zdravljenja z interferonom beta-1a. Znaki gripi podobnega sindroma, ki so povezani z zdravljenjem z interferonom beta-1a, lahko stresno vplivajo na srčne bolnike.

Nekroza na mestu injiciranja

Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo Rebif, so poročali o nekrozi na mestu injiciranja (ISN) (glejte poglavje 4.8). Za zmanjševanje tveganja nastanka nekroz na mestu injiciranja, moramo bolnikom svetovati, da:

uporabljajo aseptično tehniko injiciranja

po vsakem odmerku zamenjajo mesto vboda.

Periodično moramo preverjati postopek samoinjiciranja, še posebej pri bolnikih, pri katerih so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.

Bolniku moramo svetovati, da se v primeru pojava kakršne koli razpoke v koži, ki jo lahko spremlja oteklina ali odtekanje tekočine iz mesta injiciranja, posvetuje s svojim zdravnikom, preden nadaljuje z uporabo injekcij zdravila Rebif. Če ima bolnik več lezij, mora prenehati z uporabo zdravila Rebif do zacelitve lezij. Bolniki, ki imajo eno samo lezijo, lahko z zdravljenjem nadaljujejo pod pogojem, da nekroza ni preobširna.

Motnje v delovanju jeter

V kliničnih študijah z zdravilom Rebif je bilo pogosto asimptomatsko zvišanje jetrnih transaminaz (zlasti alanin-aminotransferaze (ALT)) in 1-3 % bolnikov je razvilo povečanje jetrnih transaminaz, ki je preseglo 5-kratne vrednosti zgornje meje normalne ravni (ULN). Če ni kliničnih znakov, moramo nadzirati serumsko raven ALT pred začetkom zdravljenja, po 1, 3 in 6 mesecih zdravljenja in nato periodično. Pretehtati moramo potrebo po zmanjšanju odmerka zdravila Rebif, če ALT naraste čez 5-kratno ULN in nato odmerek postopoma povečevati, ko se raven encimov normalizira. Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo uvajati previdno pri bolnikih s pomembnimi jetrnimi boleznimi v anamnezi, s klinično potrjeno aktivno jetrno boleznijo, zlorabo alkohola ali zvišano serumsko ravnjo ALT (>2,5-kratna ULN). Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo ukiniti, če se pojavi zlatenica ali drugi klinični znaki motenj v delovanju jeter.

Zdravilo Rebif ima, tako kot drugi interferoni beta, potencial za povzročanje hudih jetrnih poškodb, vključno z akutno jetrno odpovedjo (glejte poglavje 4.8). Večina primerov hudih jetrnih poškodb se je pojavila v prvih šestih mesecih zdravljenja. Mehanizem redkih simptomatskih jetrnih disfunkcij ni znan. Specifičnih dejavnikov tveganja niso identificirali.

Bolezni sečil

Nefrotski sindrom

Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih

zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Nenormalni laboratorijski testi

Z uporabo interferonov so povezani nenormalni laboratorijski testi. Zato se poleg tistih laboratorijskih testov, ki so normalno potrebni za spremljanje bolnikov z multiplo sklerozo, priporoča spremljanje testov jetrne funkcije in spremljanje celotne in diferencialne krvne slike ter števila trombocitov v rednih časovnih razmakih (1, 3 in 6 mesecev) po začetku zdravljenja z zdravilom Rebif in nato periodično, če ni kliničnih znakov.

Motnje delovanja ščitnice

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, se lahko občasno razvijejo ali pa poslabšajo motnje delovanja ščitnice. Preiskave delovanja ščitnice se priporoča na začetku zdravljenja in, če so rezultati abnormalni, vsakih 6 do 12 mesecev od začetka zdravljenja. Če so vrednosti testov ob pričetku normalne, rutinske preiskave niso potrebne, vendar se morajo izvajati, če se pojavijo klinični znaki motenj delovanja ščitnice (glejte poglavje 4.8).

Hudo ledvično ali jetrno odpovedovanje in huda mielosupresija

Pri bolnikih s hudim ledvičnim in jetrnim odpovedovanjem ter bolnikih s hudo mielosupresijo, moramo interferon beta-1a uporabljati previdno in pod skrbnim nadzorom.

Nevtralizirajoča protitelesa

Lahko se razvijejo serumska nevtralizirajoča protitelesa na interferon beta-1a. Natančna incidenca pojava protiteles še ni znana. Klinični podatki kažejo, da se po 24 do 48 mesecih zdravljenja z zdravilom Rebif 22 mikrogramov, približno pri 24 % bolnikov razvije vztrajen pojav serumskih protiteles na interferon beta-1a. Pokazalo se je, da prisotnost protiteles slabi farmakodinamični odziv na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin in neopterin). Čeprav klinična pomembnost nastanka protiteles še ni popolnoma pojasnjena, je razvoj nevtralizirajočih protiteles povezan z zmanjšano učinkovitostjo na klinične in magnetno resonančne spremenljivke. Pri bolnikih, kjer je odziv na zdravljenje z zdravilom Rebif slab in so razvili protitelesa, mora lečeči zdravnik ponovno pretehtati razmerje koristi in tveganja pri nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Uporaba različnih testov za dokazovanje serumskih protiteles in različne definicije mej za pozitivnost protiteles omejujejo možnost primerjave antigenskih lastnosti med različnimi zdravili.

Druge oblike multiple skleroze

Podatki o varnosti in učinkovitosti pri neambulantnih bolnikih z multiplo sklerozo so omejeni. Zdravilo Rebif še ni bilo raziskano pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

Benzilalkohol

To zdravilo vsebuje 2,5 mg benzilalkohola na odmerek.

Uporaba pri nedonošenčkih ali novorojenčkih ni dovoljena. Lahko povzroči toksične reakcije in anafilaktoidne reakcije pri dojenčkih in otrocih do 3 leta starosti.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili za interferon beta-1a pri človeku niso izvedli.

Poročali so, da interferoni zmanjšajo aktivnost od jetrnega citokroma P450 odvisnih encimov pri človeku in živalih. Previdnost se zahteva pri uporabi zdravila Rebif v kombinaciji z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in se v glavnem razgrajujejo preko jetrnega citokrom P450 sistema, npr. antiepileptiki in nekatere vrste antidepresivov.

Medsebojno delovanje zdravila Rebif s kortikosteroidi ali adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) še ni sistematično raziskano. Klinične študije kažejo, da bolniki z multiplo sklerozo pri relapsu lahko prejemajo zdravilo Rebif skupaj s kortikosteroidi ali ACTH.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če v času zdravljenja z zdravilom Rebif bolnica zanosi ali načrtuje nosečnost, jo moramo poučiti o potencialnih nevarnostih in razmisliti o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavje 5.3). Pri bolnicah, ki so imele pred začetkom zdravljenja zelo pogoste zagone, moramo v primeru nosečnosti pretehtati tveganje hudega zagona po ukinitvi zdravila Rebif glede na možno zvečanje tveganja za spontani splav.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Rebif pri nosečnicah so omejeni. Razpoložljivi podatki kažejo, da je lahko zvečano tveganje za spontani splav. Zato je začetek zdravljenja v nosečnosti kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Rebif izloča v materino mleko. Zaradi potencialne nevarnosti resnih neželenih učinkov za dojence je treba sprejeti odločitev bodisi o prekinitvi dojenja ali pa prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Plodnost

Učinkov zdravila Rebif na plodnost niso preučili.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni dogodki v povezavi z uporabo interferona beta, vezani na osrednji živčni sistem (npr. omotica), lahko vplivajo na bolnikovo sposobnost za vožnjo ali upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Največja incidenca neželenih učinkov v zvezi z zdravljenjem z zdravilom Rebif je povezana z gripi podobnimi simptomi. Gripi podobni simptomi so običajno najbolj izraziti na začetku zdravljenja, z nadaljevanjem zdravljenja pa se njihova pogostnost zmanjšuje. Približno 70 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Rebif lahko pričakuje pojav za interferon značilnega gripi podobnega sindroma v prvih šestih mesecih po začetku zdravljenja. Približno 30 % bolnikov bo izkusilo tudi reakcije na mestu injiciranja, pretežno blago vnetje ali eritem. Asimptomatsko povečanje laboratorijskih vrednosti parametrov jetrne funkcije in zmanjšanje števila belih krvnih celic sta tudi pogosta.

Večina neželenih učinkov, opaženih pri interferonu beta-1a, je običajno blagih in reverzibilnih in se dobro odzivajo na zmanjšanje odmerka. V primeru hudih ali vztrajnih neželenih učinkov, se lahko po presoji zdravnika, odmerek zdravila Rebif začasno zmanjša ali ukine.

Seznam neželenih učinkov

Predstavljeni neželeni učinki so bili opredeljeni v kliničnih študijah in poročilih iz obdobja trženja zdravila (zvezdica [*] pomeni neželene učinke, opredeljene med spremljanjem v obdobju trženja). V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (>1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

nevtropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Redki:

trombotična mikroangiopatija, vključno s trombotično trombocitopenično

 

purpuro/hemolitično-uremičnim sindromom * (označevanje razreda zdravil,

 

ki vsebujejo interferon beta; glejte poglavje 4.4), pancitopenija*

Bolezni endokrinega sistema

Občasni:motnje delovanja ščitnice, najpogosteje v obliki hipotireoidizma ali hipertireoidizma

Bolezni imunskega sistema

Redki:

anafilaktične reakcije*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti:

asimptomatsko zvečanje ravni transaminaz

Pogosti:

močno zvišanje ravni transaminaz

Občasni:

hepatitis z ali brez zlatenice*

Redki:

jetrna odpoved* (glejte poglavje 4.4), avtoimuni hepatitis*

Psihiatrične motnje

 

Pogosti:

depresija, nespečnost

Redki:

poskus samomora*

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Občasni:

epileptični napadi*

Neznana pogostost:

prehodni nevrološki simptomi (npr. hipoestezija, mišični krči, parestezije,

 

težave pri hoji in mišično-skeletna okorelost), ki so lahko podobni

 

poslabšanju multiple skleroze*

Očesne bolezni

 

Občasni:

bolezni mrežničnega žilja (npr. retinopatija, pojav belih lis na mrežnici in

 

zamašitev mrežnične arterije ali vene)*

Žilne bolezni

 

Občasni:

trombembolični dogodki*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni:

dispneja*

Neznana pogostost:

pljučna arterijska hipertenzija* (velja za skupino zdravil, ki vsebujejo

 

interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj)

Bolezni prebavil

 

Pogosti:

driska, bruhaje, siljenje na bruhanje

Bolezni kože in podkožja

Pogosti:srbenje, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, alopecija*

Občasni:

urtikarija*

Redki:

Quinckejev edem (angioedem)*, multiformni eritem*, multiformnemu

 

eritemu podobne kožne reakcije*, Stevens-Johnsonov sindrom*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti:

mialgia, artralgija

Redki:

eritematozni lupus zaradi zdravila*

Bolezni sečil

 

Redki:

nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (glejte poglavje 4.4)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

vnetje na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, gripi podobni

 

simptomi

Pogosti:

bolečina na mestu injiciranja, utrujenost, drgetanje, zvišana telesna

 

temperatura

Občasni:

nekroza na mestu injiciranja, bula na mestu injiciranja, absces na mestu

 

injiciranja, okužbe na mestu injiciranja*, povečano potenje*

Redki:

celulitis na mestu injiciranja*

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Omejeni podatki o varnosti kažejo, da je varnostni profil pri otrocih in mladostnikih (starih 2 do

17 let), ki so trikrat tedensko prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Učinki po skupinah

Uporabo interferonov povezujejo z anoreksijo, omotico, anksioznostjo, aritmijami, vazodilatacijo in palpitacijo, menoragijo in metroragijo.

Tekom zdravljenja z interferonom beta se lahko pojavi povečana tvorba avtoprotiteles.

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika sprejeti v bolnišnico na opazovanje in mu dati primerno podporno terapijo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, interferoni, oznaka ATC: L03AB07

Interferoni so skupina endogenih glikoproteinov z imunomodulatornimi, antivirusnimi in antiproliferativnimi lastnostmi.

Zdravilo Rebif (interferon beta-1a) ima enako zaporedje aminokislin kot endogeni človeški interferon beta. Tvori se v celicah sesalcev (ovarijih kitajskega hrčka) in je zato glikoziliran kot naravna beljakovina.

Neodvisno od poti odmerjanja so z uporabo zdravila Rebif povezane izrazite farmakodinamične spremembe. Po enkratnem odmerku se v 24 urah povečajo intracelularna in serumska aktivnost 2-5A sintetaze in serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina ter neopterina in pričnejo upadati v 2 dneh. Odzivi po intramuskularni in subkutani uporabi se popolnoma prekrivajo. Po ponavljajoči subkutani aplikaciji vsakih 48 ur, 4 odmerke zapored, ostanejo ti biološki odzivi povišani, brez znakov razvoja tolerance.

Interferon beta-1a inducira biološke označevalce odziva (npr. aktivnost 2’,5’-OAS, neopterin in beta-2-mikroglobulin) po dajanju subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem. Čas do največje koncentracije po eni subkutani injekciji je bil 24 do 48 ur za neopterin, beta-2-mikroglobulin in 2’5’OAS, 12 ur za MX1 in 24 ur za izraženost gena OAS1 in OAS2. Za večino teh označevalcev so po prvem in šestem dajanju zdravila opazili podobne najvišje vrednosti, ki so se pojavile približno ob istem času.

Natančni mehanizem delovanja zdravila Rebif pri multipli sklerozi še vedno proučujejo.

Recidivno-remitentna multipla skleroza

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif je bila ocenjena pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, pri odmerkih v razponu od 11 do 44 mikrogramov (3-12 milijonov i.e.), podkožno trikrat na teden. Pri odobrenem odmerjanju zdravilo Rebif 22 mikrogramov dokazano zmanjšuje pogostnost (približno 30 % v dveh letih) in intenziteto kliničnih zagonov bolezni pri bolnikih, ki so imeli najmanj dva zagona v predhodnih dveh letih in izhodiščni EDSS 0 do 5,0. Odstotek bolnikov z napredovanjem nesposobnosti, definiranim kot povečanje za najmanj eno točko po EDSS, potrjenim po 3 mesecih, se je zmanjšal iz 39 % (placebo) na 30 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov). Tekom 4 let se je povprečna pogostnost zagonov zmanjšala za 22 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov, in za 29 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 44 mikrogramov, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so 2 leti prejemali placebo in nato še 2 leti zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali zdravilo Rebif 44 mikrogramov.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

V 3 letni študiji z bolniki, ki imajo sekundarno progresivno multiplo sklerozo (EDSS 3 do 6,5) s potrjenim kliničnim napredovanjem bolezni v predhodnih dveh letih in brez zagonov v predhodnih osmih tednih, zdravilo Rebif ni imelo pomembnega učinka na napredovanje nesposobnosti, vendar pa je zmanjšalo delež zagonov bolezni za približno 30 %. Če so razdelili populacijo bolnikov v dve podskupini (na bolnike z in brez pojava zagonov v 2 letih pred vključitvijo v študijo), ni bilo pomembnega učinka na razvoj nesposobnosti pri bolnikih brez zagonov, vendar pa se je pri bolnikih z zagoni delež tistih z napredovalo nesposobnostjo na koncu študije zmanjšal iz 70 % (placebo) na 57 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov v kombinaciji z zdravilom Rebif 44 mikrogramov). Pri interpretaciji rezultatov iz podskupine bolnikov a posteriori je potrebna previdnost.

Primarna progresivna multipla skleroza

Uporaba zdravila Rebif pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo še ni raziskana, zato se zdravila Rebif pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri zdravih prostovoljcih se po intravenskem dajanju interferona beta-1a pokaže oster multieksponentni padec serumskih vrednosti, sorazmerno z odmerkom. Izpostavljenost interferonu beta je ekvivalentna po subkutani ali intramuskularni uporabi zdravila Rebif.

Porazdelitev

Po ponavljajočih subkutanih injekcijah odmerkov z 22 in 44 mikrogrami zdravila Rebif so največje koncentracije običajno opazili po 8 urah, vendar se je to med bolniki močno razlikovalo.

Izločanje

Po dajanju ponavljajočih subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem sta se glavna FK parametra (AUCtau in Cmax) zvečala sorazmerno z večanjem odmerka od 22 mikrogramov do 44 mikrogramov. Ocenjen navidezni razpolovni čas je 50 do 60 ur, kar je v skladu s kopičenjem, opaženim po večkratnem odmerjanju.

Presnova

Interferon beta-1a se v glavnem presnavlja in izloča skozi jetra in ledvice.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Zdravila Rebif niso preizkušali na kancerogenost.

Študija embrio/fetalne toksičnosti pri opicah ni pokazala znakov reproduktivnih motenj. Na podlagi opazovanj drugih alfa in beta interferonov se povečanega tveganja za abortus ne more izključiti. Ni podatkov o učinku interferona beta-1a na moško plodnost.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilalkohol natrijev acetat

ocetna kislina za uravnavanje pH natrijev hidroksid za uravnavanje pH voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

18 mesecev.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC – 8 ºC), stran od zamrzovalnega predela. Ne zamrzujte. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

V primeru ambulantne uporabe lahko bolnik vzame zdravilo Rebif iz hladilnika in ga shranjuje pri temperaturi do 25 °C, največ 14 dni. Nato mora zdravilo Rebif postaviti nazaj v hladilnik in ga uporabiti do datuma izteka roka uporabnosti.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Enomililitrska tip I steklena injekcijska brizga, z iglo iz nerjavečega jekla, z 0,5 ml raztopine.

Rebif 22 mikrogramov je na voljo v pakiranju po 1, 3 ali 12 injekcijskih brizg. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi je pripravljena za uporabo. Lahko se jo uporabi tudi s primernim avtoinjektorjem.

Za enkratno uporabo. Uporabiti smete samo bistro do opalescentno raztopino brez delcev in vidnih znakov kvarjenja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. maj 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 04. maj 2008

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Rebif 44 mikrogramov raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga (0,5 ml) vsebuje 44 mikrogramov (12 milijonov i.e.*) interferona beta-1a **.

*milijon mednarodnih enot, merjeno z biološkim testom s citopatskim učinkom (CPE) po standardu proizvajalca za interferon beta-1a, ki je kalibriran po trenutnem mednarodnem NIH standardu (GB-23-902-531).

**pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNK na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO-K1).

Pomožna snov z znanim učinkom: 2,5 mg benzilalkohola

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Bistra do opalescentna raztopina s pH 3,5 do 4,5 in osmolarnostjo 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Rebif je indicirano za zdravljenje

bolnikov z enim dogodkom demielinizacije z aktivnim vnetnim procesom, če so bile alternativne diagnoze izključene in če je bilo ugotovljeno, da so izpostavljeni visokemu tveganju za razvoj klinično dokončne multiple skleroze (glejte poglavje 5.1)

bolnikov z multiplo sklerozo z zagoni. V kliničnih preskušanjih je bilo to opredeljeno z dvema ali več akutnimi zagoni bolezni v obdobju zadnjih dveh let (glejte poglavje 5.1).

Učinkovitost ni bila ugotovljena pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki nimajo aktivnih zagonov (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Zdravilo Rebif je na voljo v treh jakostih: 8,8 mikrogramov, 22 mikrogramov in 44 mikrogramov. Za bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Rebif sta na voljo zdravili Rebif 8,8 mikrogramov in Rebif 22 mikrogramov v pakiranju, ki ustreza potrebam bolnika za prvi mesec zdravljenja.

Odmerjanje

Na začetku prvega zdravljenja z zdravilom Rebif se odmerek postopno viša z namenom razvoja tahifilaksije in s tem zmanjšanja neželenih učinkov. Priporoča se začetni odmerek 8,8 mikrogramov subkutano, nato pa se odmerek v obdobju 4 tednov zvišuje do ciljnega odmerka v skladu s spodnjo preglednico:

 

Priporočeno postopno

Postopno povečevanje odmerka

 

povečevanje odmerka

zdravila Rebif 44 mikrogramov

 

(% končnega odmerka)

trikrat/teden

1. – 2. teden

20 %

8,8 mikrogramov trikrat/teden

3. – 4. teden

50 %

22 mikrogramov trikrat/teden

5. teden in naprej

100 %

44 mikrogramov trikrat/teden

Prvi dogodek demielinizacije

Odmerjanje za bolnike, ki so doživeli prvi dogodek demielinizacije, je 44 mikrogramov zdravila Rebif trikrat na teden v obliki subkutane injekcije.

Multipla skleroza z zagoni

Priporočeno odmerjanje zdravila Rebif je 44 mikrogramov, trikrat na teden v obliki subkutane injekcije. Nižji odmerek 22 mikrogramov, prav tako trikrat na teden v obliki subkutane injekcije, se priporoča za bolnike, ki po mnenju lečečega zdravnika specialista ne prenesejo višjega odmerka.

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar pa so v pediatrični retrospektivni kohortni študiji zbirali podatke o varnosti z zdravilom Rebif iz zdravniških kartotek pri otrocih (n = 52) in mladostnikih (n = 255). Rezultati te študije kažejo, da je varnostni profil pri otrocih (starih 2 do 11 let) in mladostnikih (starih 12 do 17 let), ki so trikrat na teden subkutano prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif pri otrocih, starih manj kot 2 leti, še nista bili dokazani. Zdravila Rebif ne smete uporabljati v tej starostni skupini.

Način uporabe

Zdravilo Rebif se daje v obliki subkutane injekcije. Pred injiciranjem in še naslednjih 24 ur po vsaki injekciji je priporočena uporaba antipiretičnega analgetika za zmanjševanje gripi podobnih simptomov, povezanih z uporabo zdravila Rebif.

Zaenkrat ni znano, kako dolgo bi se bolniki morali zdraviti. Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom Rebif, ki traja več kot štiri leta, nista dokazani. Zato se priporoča, da lečeči zdravnik bolnika pregleda najmanj vsako drugo leto v 4-letnem obdobju od začetka zdravljenja z zdravilom Rebif in na individualni osnovi sprejme odločitev o dolgoročnem zdravljenju.

4.3

Kontraindikacije

 

Začetek zdravljenja v nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

 

Preobčutljivost na naravni ali rekombinantni interferon beta ali katero koli pomožno snov,

 

navedeno v poglavju 6.1.

Trenutna huda depresija in/ali samomorilne misli (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolnik mora biti seznanjen z najbolj pogostimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo interferona beta, vključno s simptomi gripi podobnega sindroma (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi pridejo najbolj do izraza v začetni fazi zdravljenja, v nadaljevanju pa se njihova pogostnost in jakost zmanjšata.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo nekaj

tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnji klinični znaki vključujejo trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Če je TMA diagnosticirana, je potrebno takojšnje zdravljenje (razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Rebif.

Depresija in samomorilne misli

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli ali imajo trenutno depresivne bolezni, zlasti pri tistih s predhodnimi samomorilnimi mislimi (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilske misli bolj pogosto pojavljajo pri populaciji z multiplo sklerozo in v povezavi z uporabo interferonov. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, moramo opozoriti, da o morebitnih znakih depresije in/ali samomorilskih mislih takoj poročajo svojemu zdravniku. Bolnike, ki kažejo znake depresije, moramo med zdravljenjem z zdravilom Rebif skrbno nadzorovati in jih ustrezno zdraviti. Proučiti moramo možnost prenehanja zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Epileptični napadi

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade, ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiepileptiki, zlasti pri tistih, kjer napadov ni bilo mogoče zadovoljivo kontrolirati z antiepileptiki (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Srčne bolezni

Bolnike s srčnimi boleznimi, kot so angina pektoris, kongestivno srčno popuščanje ali aritmija, moramo skrbno spremljati na poslabšanje njihove klinične slike med uvajanjem zdravljenja z interferonom beta-1a. Znaki gripi podobnega sindroma, ki so povezani z zdravljenjem z interferonom beta-1a, lahko stresno vplivajo na srčne bolnike.

Nekroza na mestu injiciranja

Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo Rebif, so poročali o nekrozi na mestu injiciranja (ISN) (glejte poglavje 4.8). Za zmanjševanje tveganja nastanka nekroz na mestu injiciranja, moramo bolnikom svetovati, da:

uporabljajo aseptično tehniko injiciranja

po vsakem odmerku zamenjajo mesto vboda.

Periodično moramo preverjati postopek samoinjiciranja, še posebej pri bolnikih, pri katerih so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.

Bolniku moramo svetovati, da se v primeru pojava kakršne koli razpoke v koži, ki jo lahko spremlja oteklina ali odtekanje tekočine iz mesta injiciranja, posvetuje s svojim zdravnikom, preden nadaljuje z uporabo injekcij zdravila Rebif. Če ima bolnik več lezij, mora prenehati z uporabo zdravila Rebif do zacelitve lezij. Bolniki, ki imajo eno samo lezijo, lahko z zdravljenjem nadaljujejo pod pogojem, da nekroza ni preobširna.

Motnje v delovanju jeter

V kliničnih študijah z zdravilom Rebif je bilo pogosto asimptomatsko zvišanje jetrnih transaminaz (zlasti alanin-aminotransferaze (ALT)) in 1-3 % bolnikov je razvilo povečanje jetrnih transaminaz, ki je preseglo 5-kratne vrednosti zgornje meje normalne ravni (ULN). Če ni kliničnih znakov, moramo nadzirati serumsko raven ALT pred začetkom zdravljenja, po 1, 3 in 6 mesecih zdravljenja in nato

periodično. Pretehtati moramo potrebo po zmanjšanju odmerka zdravila Rebif, če ALT naraste čez 5-kratno ULN in nato odmerek postopoma povečevati, ko se raven encimov normalizira. Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo uvajati previdno pri bolnikih s pomembnimi jetrnimi boleznimi v anamnezi, s klinično potrjeno aktivno jetrno boleznijo, zlorabo alkohola ali zvišano serumsko ravnjo ALT (>2,5-kratna ULN). Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo ukiniti, če se pojavi zlatenica ali drugi klinični znaki motenj v delovanju jeter.

Zdravilo Rebif ima, tako kot drugi interferoni beta, potencial za povzročanje hudih jetrnih poškodb, vključno z akutno jetrno odpovedjo (glejte poglavje 4.8). Večina primerov hudih jetrnih poškodb se je pojavila v prvih šestih mesecih zdravljenja. Mehanizem redkih simptomatskih jetrnih disfunkcij ni znan. Specifičnih dejavnikov tveganja niso identificirali.

Bolezni sečil

Nefrotski sindrom

Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Nenormalni laboratorijski testi

Z uporabo interferonov so povezani nenormalni laboratorijski testi. Celokupna incidenca le-teh je nekoliko višja pri zdravilu Rebif 44 mikrogramov kot pri zdravilu Rebif 22 mikrogramov. Zato se poleg tistih laboratorijskih testov, ki so normalno potrebni za spremljanje bolnikov z multiplo sklerozo, priporoča spremljanje testov jetrne funkcije in spremljanje celotne in diferencialne krvne slike ter števila trombocitov v rednih časovnih razmakih (1, 3 in 6 mesecev) po začetku zdravljenja z zdravilom Rebif in nato periodično, če ni kliničnih znakov. Testi morajo biti pogostejši pri uvajanju zdravljenja z zdravilom Rebif 44 mikrogramov.

Motnje delovanja ščitnice

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, se lahko občasno razvijejo ali pa poslabšajo motnje delovanja ščitnice. Preiskave delovanja ščitnice se priporoča na začetku zdravljenja in, če so rezultati abnormalni, vsakih 6 do 12 mesecev od začetka zdravljenja. Če so vrednosti testov ob pričetku normalne, rutinske preiskave niso potrebne, vendar se morajo izvajati, če se pojavijo klinični znaki motenj delovanja ščitnice (glejte poglavje 4.8).

Hudo ledvično ali jetrno odpovedovanje in huda mielosupresija

Pri bolnikih s hudim ledvičnim in jetrnim odpovedovanjem ter bolnikih s hudo mielosupresijo, moramo interferon beta-1a uporabljati previdno in pod skrbnim nadzorom.

Nevtralizirajoča protitelesa

Lahko se razvijejo serumska nevtralizirajoča protitelesa na interferon beta-1a. Natančna incidenca pojava protiteles še ni znana. Klinični podatki kažejo, da se po 24 do 48 mesecih zdravljenja z zdravilom Rebif 44 mikrogramov, približno pri 13 do 14 % bolnikov razvije vztrajen pojav serumskih protiteles na interferon beta-1a. Pokazalo se je, da prisotnost protiteles slabi farmakodinamični odziv na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin in neopterin). Čeprav klinična pomembnost nastanka protiteles še ni popolnoma pojasnjena, je razvoj nevtralizirajočih protiteles povezan z zmanjšano

učinkovitostjo na klinične in magnetno resonančne spremenljivke. Pri bolnikih, kjer je odziv na zdravljenje z zdravilom Rebif slab in so razvili protitelesa, mora lečeči zdravnik ponovno pretehtati razmerje koristi in tveganja pri nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Uporaba različnih testov za dokazovanje serumskih protiteles in različne definicije mej za pozitivnost protiteles omejujejo možnost primerjave antigenskih lastnosti med različnimi zdravili.

Druge oblike multiple skleroze

Podatki o varnosti in učinkovitosti pri neambulantnih bolnikih z multiplo sklerozo so omejeni. Zdravilo Rebif še ni bilo raziskano pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

Benzilalkohol

To zdravilo vsebuje 2,5 mg benzilalkohola na odmerek.

Uporaba pri nedonošenčkih ali novorojenčkih ni dovoljena. Lahko povzroči toksične reakcije in anafilaktoidne reakcije pri dojenčkih in otrocih do 3 leta starosti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili za interferon beta-1a pri človeku niso izvedli.

Poročali so, da interferoni zmanjšajo aktivnost od jetrnega citokroma P450 odvisnih encimov pri človeku in živalih. Previdnost se zahteva pri uporabi zdravila Rebif v kombinaciji z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in se v glavnem razgrajujejo preko jetrnega citokrom P450 sistema, npr. antiepileptiki in nekatere vrste antidepresivov.

Medsebojno delovanje zdravila Rebif s kortikosteroidi ali adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) še ni sistematično raziskano. Klinične študije kažejo, da bolniki z multiplo sklerozo pri relapsu lahko prejemajo zdravilo Rebif skupaj s kortikosteroidi ali ACTH.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če v času zdravljenja z zdravilom Rebif bolnica zanosi ali načrtuje nosečnost, jo moramo poučiti o potencialnih nevarnostih in razmisliti o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavje 5.3). Pri bolnicah, ki so imele pred začetkom zdravljenja zelo pogoste zagone, moramo v primeru nosečnosti pretehtati tveganje hudega zagona po ukinitvi zdravila Rebif glede na možno zvečanje tveganja za spontani splav.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Rebif pri nosečnicah so omejeni. Razpoložljivi podatki kažejo, da je lahko zvečano tveganje za spontani splav. Zato je začetek zdravljenja v nosečnosti kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Rebif izloča v materino mleko. Zaradi potencialne nevarnosti resnih neželenih učinkov za dojence je treba sprejeti odločitev bodisi o prekinitvi dojenja ali pa prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Plodnost

Učinkov zdravila Rebif na plodnost niso preučili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni dogodki v povezavi z uporabo interferona beta, vezani na osrednji živčni sistem (npr. omotica), lahko vplivajo na bolnikovo sposobnost za vožnjo ali upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Največja incidenca neželenih učinkov v zvezi z zdravljenjem z zdravilom Rebif je povezana z gripi podobnimi simptomi. Gripi podobni simptomi so običajno najbolj izraziti na začetku zdravljenja, z nadaljevanjem zdravljenja pa se njihova pogostnost zmanjšuje. Približno 70 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Rebif lahko pričakuje pojav za interferon značilnega gripi podobnega sindroma v prvih šestih mesecih po začetku zdravljenja. Približno 30 % bolnikov bo izkusilo tudi reakcije na mestu injiciranja, pretežno blago vnetje ali eritem. Asimptomatsko povečanje laboratorijskih vrednosti parametrov jetrne funkcije in zmanjšanje števila belih krvnih celic sta tudi pogosta.

Večina neželenih učinkov, opaženih pri interferonu beta-1a, je običajno blagih in reverzibilnih in se dobro odzivajo na zmanjšanje odmerka. V primeru hudih ali vztrajnih neželenih učinkov, se lahko po presoji zdravnika, odmerek zdravila Rebif začasno zmanjša ali ukine.

Seznam neželenih učinkov

Predstavljeni neželeni učinki so bili opredeljeni v kliničnih študijah in poročilih iz obdobja trženja zdravila (zvezdica [*] pomeni neželene učinke, opredeljene med spremljanjem v obdobju trženja). V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (>1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

nevtropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Redki:

trombotična mikroangiopatija, vključno s trombotično trombocitopenično

 

purpuro/hemolitično-uremičnim sindromom * (označevanje razreda zdravil,

 

ki vsebujejo interferon beta; glejte poglavje 4.4), pancitopenija*

Bolezni endokrinega sistema

Občasni:motnje delovanja ščitnice, najpogosteje v obliki hipotireoidizma ali hipertireoidizma

Bolezni imunskega sistema

Redki:

anafilaktične reakcije*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti:

asimptomatsko zvečanje ravni transaminaz

Pogosti:

močno zvišanje ravni transaminaz

Občasni:

hepatitis z ali brez zlatenice*

Redki:

jetrna odpoved* (glejte poglavje 4.4), avtoimuni hepatitis*

Psihiatrične motnje

 

Pogosti:

depresija, nespečnost

Redki:

poskus samomora*

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Občasni:

epileptični napadi*

Neznana pogostost:

prehodni nevrološki simptomi (npr. hipoestezija, mišični krči, parestezije,

 

težave pri hoji in mišično-skeletna okorelost), ki so lahko podobni

 

poslabšanju multiple skleroze*

Očesne bolezni

 

Občasni:

bolezni mrežničnega žilja (npr. retinopatija, pojav belih lis na mrežnici in

 

zamašitev mrežnične arterije ali vene)*

Žilne bolezni

 

Občasni:

trombembolični dogodki*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni:

dispneja*

Neznana pogostost:

pljučna arterijska hipertenzija* (velja za skupino zdravil, ki vsebujejo

 

interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj)

Bolezni prebavil

 

Pogosti:

driska, bruhaje, siljenje na bruhanje

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

srbenje, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj,

 

alopecija*

Občasni:

urtikarija*

Redki:

Quinckejev edem (angioedem)*, multiformni eritem*, multiformnemu

 

eritemu podobne kožne reakcije*, Stevens-Johnsonov sindrom*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti:

mialgia, artralgija

Redki:

eritematozni lupus zaradi zdravila*

Bolezni sečil

 

Redki:

nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (glejte poglavje 4.4)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

vnetje na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, gripi podobni

 

simptomi

Pogosti:

bolečina na mestu injiciranja, utrujenost, drgetanje, zvišana telesna

 

temperatura

Občasni:

nekroza na mestu injiciranja, bula na mestu injiciranja, absces na mestu

 

injiciranja, okužbe na mestu injiciranja*, povečano potenje*

Redki:

celulitis na mestu injiciranja*

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Omejeni podatki o varnosti kažejo, da je varnostni profil pri otrocih in mladostnikih (starih 2 do

17 let), ki so trikrat tedensko prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Učinki po skupinah

Uporabo interferonov povezujejo z anoreksijo, omotico, anksioznostjo, aritmijami, vazodilatacijo in palpitacijo, menoragijo in metroragijo.

Tekom zdravljenja z interferonom beta se lahko pojavi povečana tvorba avtoprotiteles.

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika sprejeti v bolnišnico na opazovanje in mu dati primerno podporno terapijo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, interferoni, oznaka ATC: L03AB07

Interferoni so skupina endogenih glikoproteinov z imunomodulatornimi, antivirusnimi in antiproliferativnimi lastnostmi.

Zdravilo Rebif (interferon beta-1a) ima enako zaporedje aminokislin kot endogeni človeški interferon beta. Tvori se v celicah sesalcev (ovarijih kitajskega hrčka) in je zato glikoziliran kot naravna beljakovina.

Neodvisno od poti odmerjanja so z uporabo zdravila Rebif povezane izrazite farmakodinamične spremembe. Po enkratnem odmerku se v 24 urah povečajo intracelularna in serumska aktivnost 2-5A sintetaze in serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina ter neopterina in pričnejo upadati v 2 dneh. Odzivi po intramuskularni in subkutani uporabi se popolnoma prekrivajo. Po ponavljajoči subkutani aplikaciji vsakih 48 ur, 4 odmerke zapored, ostanejo ti biološki odzivi povišani, brez znakov razvoja tolerance.

Interferon beta-1a inducira biološke označevalce odziva (npr. aktivnost 2’,5’-OAS, neopterin in beta-2-mikroglobulin) po dajanju subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem. Čas do največje koncentracije po eni subkutani injekciji je bil 24 do 48 ur za neopterin, beta-2-mikroglobulin in 2’5’OAS, 12 ur za MX1 in 24 ur za izraženost gena OAS1 in OAS2. Za večino teh označevalcev so po prvem in šestem dajanju zdravila opazili podobne najvišje vrednosti, ki so se pojavile približno ob istem času.

Natančni mehanizem delovanja zdravila Rebif pri multipli sklerozi še vedno proučujejo.

En klinični dogodek, ki kaže na multiplo sklerozo

Pri bolnikih z enim kliničnim dogodkom, ki je nakazoval demielinizacijo zaradi multiple skleroze, so izvedli eno 2-letno nadzorovano klinično preskušanje z zdravilom Rebif. Bolniki, vključeni v preskušanje, so imeli vsaj dve klinično tihi leziji na s T2 uteženem magnetno-resonančnem slikanju velikosti vsaj 3 mm, od katerih je vsaj ena ovoidna ali periventrikularna ali infratentorialna. Izključiti

je bilo treba vse druge bolezni, ki bi bolj ustrezale znakom in simptomom pri teh bolnikih, kot multipla skleroza.

Bolniki so bili randomizirani na dvojno slep način v bodisi skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden, v skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov enkrat na teden, ali v skupino, ki je prejemala placebo. Če je še drugi klinični dogodek z demielinizacijo potrdil dokončno multiplo sklerozo, so začeli bolnika zdraviti s priporočenim odmerjanjem zdravila Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden z odprto oznako, vendar ob ohranitvi zaslepitve kot na začetku randomizacije.

Rezultati učinkovitosti zdravila Rebif 44 mikrogramov, dajanega trikrat na teden v primerjavi s placebom v tej študiji so:

Parameter

Zdravljenje

 

 

Primerjava zdravljenja

Statistika

 

 

 

Rebif 44 µg tiw v primerjavi s placebom

 

Placebo

 

Rebif 44

Zmanjšanje

 

Sorazmerno

Log-Rank

 

(n = 171)

 

µg tiw*

tveganja

 

razmerje

vrednost p

 

 

 

(n = 171)

 

 

tveganja po

 

 

 

 

 

 

 

Coxu [95% IZ]

 

Konverzija McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

 

 

 

 

Ocena KM

85,8 %

 

62,5 %

51 %

0,49 [0,38; 0,64]

< 0,001

 

 

 

 

Konverzija CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

52 %

0,48 [0,31; 0,73]

< 0,001

Ocena KM

37,5 %

 

20,6 %

Srednje lezije CUA na osebo in na slikanje v dvojno slepem obdobju

 

Srednja vrednost po

 

 

 

 

 

 

 

metodi najmanjših

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14; 0,26]

< 0,001

kvadratov (SE)

 

 

 

 

 

 

 

* tiw – trikrat na teden

 

 

 

 

 

 

 

Trenutno ni uveljavljene definicije bolnikov z visokim tveganjem, čeprav se po bolj konzervativnem pristopu sprejme vsaj devet hiperintenzivnih T2-lezij na začetnem posnetku in vsaj ena nova T2 ali ena nova z gadolinijem vidna lezija na naslednjem posnetku, ki je narejen vsaj 1 mesec po začetnem posnetku. V vsakem primeru je treba zdraviti samo bolnike, razvrščene med tiste z visokim tveganjem.

Recidivno-remitentna multipla skleroza

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif je bila ocenjena pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, pri odmerkih v razponu od 11 do 44 mikrogramov (3-12 milijonov i.e.), podkožno trikrat na teden. Pri odobrenem odmerjanju, zdravilo Rebif 44 mikrogramov dokazano zmanjšuje pogostnost (približno 30 % v dveh letih) in intenziteto kliničnih zagonov bolezni pri bolnikih, ki so imeli najmanj dva zagona v predhodnih dveh letih in izhodiščni EDSS 0 do 5,0. Odstotek bolnikov z napredovanjem nesposobnosti, definiranim kot povečanje za najmanj eno točko po EDSS, potrjenim po 3 mesecih, se je zmanjšal iz 39 % (placebo) na 27 % (zdravilo Rebif 44 mikrogramov). Tekom 4 let se je povprečna pogostnost zagonov zmanjšala za 22 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov, in za 29 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 44 mikrogramov, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so 2 leti prejemali placebo in nato še 2 leti zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali zdravilo Rebif 44 mikrogramov.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

V 3 letni študiji z bolniki, ki imajo sekundarno progresivno multiplo sklerozo (EDSS 3 do 6,5) s potrjenim kliničnim napredovanjem bolezni v predhodnih dveh letih in brez zagonov v predhodnih osmih tednih, zdravilo Rebif ni imelo pomembnega učinka na napredovanje nesposobnosti, vendar pa je zmanjšalo delež zagonov bolezni za približno 30 %. Če so razdelili populacijo bolnikov v dve

podskupini (na bolnike z in brez pojava zagonov v 2 letih pred vključitvijo v študijo), ni bilo pomembnega učinka na razvoj nesposobnosti pri bolnikih brez zagonov, vendar pa se je pri bolnikih z zagoni delež tistih z napredovalo nesposobnostjo na koncu študije zmanjšal iz 70 % (placebo) na 57 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov v kombinaciji z zdravilom Rebif 44 mikrogramov). Pri interpretaciji rezultatov iz podskupine bolnikov a posteriori je potrebna previdnost.

Primarna progresivna multipla skleroza

Uporaba zdravila Rebif pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo še ni raziskana, zato se zdravila Rebif pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri zdravih prostovoljcih se po intravenskem dajanju interferona beta-1a pokaže oster multieksponentni padec serumskih vrednosti, sorazmerno z odmerkom. Izpostavljenost interferonu beta je ekvivalentna po subkutani ali intramuskularni uporabi zdravila Rebif.

Porazdelitev

Po ponavljajočih subkutanih injekcijah odmerkov z 22 in 44 mikrogrami zdravila Rebif so največje koncentracije običajno opazili po 8 urah, vendar se je to med bolniki močno razlikovalo.

Izločanje

Po dajanju ponavljajočih subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem sta se glavna FK parametra (AUCtau in Cmax) zvečala sorazmerno z večanjem odmerka od 22 mikrogramov do 44 mikrogramov. Ocenjen navidezni razpolovni čas je 50 do 60 ur, kar je v skladu s kopičenjem, opaženim po večkratnem odmerjanju.

Presnova

Interferon beta-1a se v glavnem presnavlja in izloča skozi jetra in ledvice.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Zdravila Rebif niso preizkušali na kancerogenost.

Študija embrio/fetalne toksičnosti pri opicah ni pokazala znakov reproduktivnih motenj. Na podlagi opazovanj drugih alfa in beta interferonov se povečanega tveganja za abortus ne more izključiti. Ni podatkov o učinku interferona beta-1a na moško plodnost.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilalkohol natrijev acetat

ocetna kislina za uravnavanje pH natrijev hidroksid za uravnavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC – 8 ºC), stran od zamrzovalnega predela. Ne zamrzujte. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

V primeru ambulantne uporabe lahko bolnik vzame zdravilo Rebif iz hladilnika in ga shranjuje pri temperaturi do 25 °C, največ 14 dni. Nato mora zdravilo Rebif postaviti nazaj v hladilnik in ga uporabiti do datuma izteka roka uporabnosti.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Enomililitrska tip I steklena injekcijska brizga, z iglo iz nerjavečega jekla, z 0,5 ml raztopine.

Rebif 44 mikrogramov je na voljo v pakiranju po 1, 3 ali 12 injekcijskih brizg. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi je pripravljena za uporabo. Lahko se jo uporabi tudi s primernim avtoinjektorjem.

Za enkratno uporabo. Uporabiti smete samo bistro do opalescentno raztopino brez delcev in vidnih znakov kvarjenja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. maj 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 04. maj 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Rebif 8,8 mikrogramov raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Rebif 22 mikrogramov raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga (0,2 ml) vsebuje 8,8 mikrogramov (2,4 milijonov i.e.*) interferona beta-1a**.

*milijon mednarodnih enot, merjeno z biološkim testom s citopatskim učinkom (CPE) po standardu proizvajalca za interferon beta-1a, ki je kalibriran po trenutnem mednarodnem NIH standardu (GB-23-902-531).

**pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNK na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO-K1).

Pomožna snov z znanim učinkom: 1,0 mg benzilalkohola

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

Ena napolnjena injekcijska brizga (0,5 ml) vsebuje 22 mikrogramov (6 milijonov i.e.*) interferona beta-1a**.

*milijon mednarodnih enot, merjeno z biološkim testom s citopatskim učinkom (CPE) po standardu proizvajalca za interferon beta-1a, ki je kalibriran po trenutnem mednarodnem NIH standardu (GB-23-902-531).

**pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNK na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO-K1).

Pomožna snov z znanim učinkom: 2,5 mg benzilalkohola

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Bistra do opalescentna raztopina s pH 3,5 do 4,5 in osmolarnostjo 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Rebif je indicirano za zdravljenje

bolnikov z enim dogodkom demielinizacije z aktivnim vnetnim procesom, če so bile alternativne diagnoze izključene in če je bilo ugotovljeno, da so izpostavljeni visokemu tveganju za razvoj klinično dokončne multiple skleroze (glejte poglavje 5.1)

bolnikov z multiplo sklerozo z zagoni. V kliničnih preskušanjih je bilo to opredeljeno z dvema ali več akutnimi zagoni bolezni v obdobju zadnjih dveh let (glejte poglavje 5.1).

Učinkovitost ni bila ugotovljena pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki nimajo aktivnih zagonov (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje se mora začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Odmerjanje

Pakiranje zdravila Rebif za začetek zdravljenja ustreza bolnikovim potrebam prvi mesec zdravljenja. Na začetku prvega zdravljenja z zdravilom Rebif se odmerek postopno viša z namenom razvoja tahifilaksije in s tem zmanjšanja neželenih učinkov. Priporoča se začetni odmerek 8,8 mikrogramov subkutano, nato pa se odmerek v obdobju 4 tednov zvišuje do ciljnega odmerka v skladu s spodnjo preglednico:

 

Priporočeno postopno

Postopno povečevanje odmerka

 

povečevanje odmerka

zdravila Rebif 44 mikrogramov

 

(% končnega odmerka)

trikrat/teden

1. – 2. teden

20 %

8,8 mikrogramov trikrat/teden

3. – 4. teden

50 %

22 mikrogramov trikrat/teden

5. teden in naprej

100 %

44 mikrogramov trikrat/teden

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar pa so v pediatrični retrospektivni kohortni študiji zbirali podatke o varnosti z zdravilom Rebif iz zdravniških kartotek pri otrocih (n = 52) in mladostnikih (n = 255). Rezultati te študije kažejo, da je varnostni profil pri otrocih (starih 2 do 11 let) in mladostnikih (starih 12 do 17 let), ki so trikrat na teden subkutano prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif pri otrocih, starih manj kot 2 leti, še nista bili dokazani. Zdravila Rebif ne smete uporabljati v tej starostni skupini.

Način uporabe

Zdravilo Rebif se daje v obliki subkutane injekcije. Pred injiciranjem in še naslednjih 24 ur po vsaki injekciji je priporočena uporaba antipiretičnega analgetika za zmanjševanje gripi podobnih simptomov, povezanih z uporabo zdravila Rebif.

Zaenkrat ni znano, kako dolgo bi se bolniki morali zdraviti. Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom Rebif, ki traja več kot štiri leta, nista dokazani. Zato se priporoča, da lečeči zdravnik bolnika pregleda najmanj vsako drugo leto v 4-letnem obdobju od začetka zdravljenja z zdravilom Rebif in na individualni osnovi sprejme odločitev o dolgoročnem zdravljenju.

4.3

Kontraindikacije

 

Začetek zdravljenja v nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

 

Preobčutljivost na naravni ali rekombinantni interferon beta ali katero koli pomožno snov,

 

navedeno v poglavju 6.1.

Trenutna huda depresija in/ali samomorilne misli (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolnik mora biti seznanjen z najbolj pogostimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo interferona beta, vključno s simptomi gripi podobnega sindroma (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi pridejo najbolj do izraza v začetni fazi zdravljenja, v nadaljevanju pa se njihova pogostnost in jakost zmanjšata.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo nekaj tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnji klinični znaki vključujejo

trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Če je TMA diagnosticirana, je potrebno takojšnje zdravljenje (razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Rebif.

Depresija in samomorilne misli

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli ali imajo trenutno depresivne bolezni, zlasti pri tistih s predhodnimi samomorilnimi mislimi (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilske misli bolj pogosto pojavljajo pri populaciji z multiplo sklerozo in v povezavi z uporabo interferonov. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, moramo opozoriti, da o morebitnih znakih depresije in/ali samomorilskih mislih takoj poročajo svojemu zdravniku. Bolnike, ki kažejo znake depresije, moramo med zdravljenjem z zdravilom Rebif skrbno nadzorovati in jih ustrezno zdraviti. Proučiti moramo možnost prenehanja zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Epileptični napadi

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade, ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiepileptiki, zlasti pri tistih, kjer napadov ni bilo mogoče zadovoljivo kontrolirati z antiepileptiki (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Srčne bolezni

Bolnike s srčnimi boleznimi, kot so angina pektoris, kongestivno srčno popuščanje ali aritmija, moramo skrbno spremljati na poslabšanje njihove klinične slike med uvajanjem zdravljenja z interferonom beta-1a. Znaki gripi podobnega sindroma, ki so povezani z zdravljenjem z interferonom beta-1a, lahko stresno vplivajo na srčne bolnike.

Nekroza na mestu injiciranja

Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo Rebif, so poročali o nekrozi na mestu injiciranja (ISN) (glejte poglavje 4.8). Za zmanjševanje tveganja nastanka nekroz na mestu injiciranja, moramo bolnikom svetovati, da:

uporabljajo aseptično tehniko injiciranja

po vsakem odmerku zamenjajo mesto vboda.

Periodično moramo preverjati postopek samoinjiciranja, še posebej pri bolnikih, pri katerih so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.

Bolniku moramo svetovati, da se v primeru pojava kakršne koli razpoke v koži, ki jo lahko spremlja oteklina ali odtekanje tekočine iz mesta injiciranja, posvetuje s svojim zdravnikom, preden nadaljuje z uporabo injekcij zdravila Rebif. Če ima bolnik več lezij, mora prenehati z uporabo zdravila Rebif do zacelitve lezij. Bolniki, ki imajo eno samo lezijo, lahko z zdravljenjem nadaljujejo pod pogojem, da nekroza ni preobširna.

Motnje v delovanju jeter

V kliničnih študijah z zdravilom Rebif je bilo pogosto asimptomatsko zvišanje jetrnih transaminaz (zlasti alanin-aminotransferaze (ALT)) in 1-3 % bolnikov je razvilo povečanje jetrnih transaminaz, ki je preseglo 5-kratne vrednosti zgornje meje normalne ravni (ULN). Če ni kliničnih znakov, moramo nadzirati serumsko raven ALT pred začetkom zdravljenja, po 1, 3 in 6 mesecih zdravljenja in nato periodično. Pretehtati moramo potrebo po zmanjšanju odmerka zdravila Rebif, če ALT naraste čez

5-kratno ULN in nato odmerek postopoma povečevati, ko se raven encimov normalizira. Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo uvajati previdno pri bolnikih s pomembnimi jetrnimi boleznimi v anamnezi, s klinično potrjeno aktivno jetrno boleznijo, zlorabo alkohola ali zvišano serumsko ravnjo ALT (>2,5-kratna ULN). Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo ukiniti, če se pojavi zlatenica ali drugi klinični znaki motenj v delovanju jeter.

Zdravilo Rebif ima, tako kot drugi interferoni beta, potencial za povzročanje hudih jetrnih poškodb, vključno z akutno jetrno odpovedjo (glejte poglavje 4.8). Večina primerov hudih jetrnih poškodb se je pojavila v prvih šestih mesecih zdravljenja. Mehanizem redkih simptomatskih jetrnih disfunkcij ni znan. Specifičnih dejavnikov tveganja niso identificirali.

Bolezni sečil

Nefrotski sindrom

Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Nenormalni laboratorijski testi

Z uporabo interferonov so povezani nenormalni laboratorijski testi. Zato se poleg tistih laboratorijskih testov, ki so normalno potrebni za spremljanje bolnikov z multiplo sklerozo, priporoča spremljanje testov jetrne funkcije in spremljanje celotne in diferencialne krvne slike ter števila trombocitov v rednih časovnih razmakih (1, 3 in 6 mesecev) po začetku zdravljenja z zdravilom Rebif in nato periodično, če ni kliničnih znakov.

Motnje delovanja ščitnice

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, se lahko občasno razvijejo ali pa poslabšajo motnje delovanja ščitnice. Preiskave delovanja ščitnice se priporoča na začetku zdravljenja in, če so rezultati abnormalni, vsakih 6 do 12 mesecev od začetka zdravljenja. Če so vrednosti testov ob pričetku normalne, rutinske preiskave niso potrebne, vendar se morajo izvajati, če se pojavijo klinični znaki motenj delovanja ščitnice (glejte poglavje 4.8).

Hudo ledvično ali jetrno odpovedovanje in huda mielosupresija

Pri bolnikih s hudim ledvičnim in jetrnim odpovedovanjem ter bolnikih s hudo mielosupresijo, moramo interferon beta-1a uporabljati previdno in pod skrbnim nadzorom.

Nevtralizirajoča protitelesa

Lahko se razvijejo serumska nevtralizirajoča protitelesa na interferon beta-1a. Natančna incidenca pojava protiteles še ni znana. Klinični podatki kažejo, da se po 24 do 48 mesecih zdravljenja z zdravilom Rebif 22 mikrogramov, približno pri 24 % bolnikov razvije vztrajen pojav serumskih protiteles na interferon beta-1a. Pokazalo se je, da prisotnost protiteles slabi farmakodinamični odziv na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin in neopterin). Čeprav klinična pomembnost nastanka protiteles še ni popolnoma pojasnjena, je razvoj nevtralizirajočih protiteles povezan z zmanjšano učinkovitostjo na klinične in magnetno resonančne spremenljivke. Pri bolnikih, kjer je odziv na zdravljenje z zdravilom Rebif slab in so razvili protitelesa, mora lečeči zdravnik ponovno pretehtati razmerje koristi in tveganja pri nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Uporaba različnih testov za dokazovanje serumskih protiteles in različne definicije mej za pozitivnost protiteles omejujejo možnost primerjave antigenskih lastnosti med različnimi zdravili.

Druge oblike multiple skleroze

Podatki o varnosti in učinkovitosti pri neambulantnih bolnikih z multiplo sklerozo so omejeni. Zdravilo Rebif še ni bilo raziskano pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

Benzilalkohol

To zdravilo vsebuje 1,0 mg benzilalkohola na odmerek 0,2 ml in 2,5 mg benzilalkohola na odmerek 0,5 ml.

Uporaba pri nedonošenčkih ali novorojenčkih ni dovoljena. Lahko povzroči toksične reakcije in anafilaktoidne reakcije pri dojenčkih in otrocih do 3 leta starosti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili za interferon beta-1a pri človeku niso izvedli.

Poročali so, da interferoni zmanjšajo aktivnost od jetrnega citokroma P450 odvisnih encimov pri človeku in živalih. Previdnost se zahteva pri uporabi zdravila Rebif v kombinaciji z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in se v glavnem razgrajujejo preko jetrnega citokrom P450 sistema, npr. antiepileptiki in nekatere vrste antidepresivov.

Medsebojno delovanje zdravila Rebif s kortikosteroidi ali adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) še ni sistematično raziskano. Klinične študije kažejo, da bolniki z multiplo sklerozo pri relapsu lahko prejemajo zdravilo Rebif skupaj s kortikosteroidi ali ACTH.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če v času zdravljenja z zdravilom Rebif bolnica zanosi ali načrtuje nosečnost, jo moramo poučiti o potencialnih nevarnostih in razmisliti o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavje 5.3). Pri bolnicah, ki so imele pred začetkom zdravljenja zelo pogoste zagone, moramo v primeru nosečnosti pretehtati tveganje hudega zagona po ukinitvi zdravila Rebif glede na možno zvečanje tveganja za spontani splav.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Rebif pri nosečnicah so omejeni. Razpoložljivi podatki kažejo, da je lahko zvečano tveganje za spontani splav. Zato je začetek zdravljenja v nosečnosti kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Rebif izloča v materino mleko. Zaradi potencialne nevarnosti resnih neželenih učinkov za dojence je treba sprejeti odločitev bodisi o prekinitvi dojenja ali pa prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Plodnost

Učinkov zdravila Rebif na plodnost niso preučili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni dogodki v povezavi z uporabo interferona beta, vezani na osrednji živčni sistem (npr. omotica), lahko vplivajo na bolnikovo sposobnost za vožnjo ali upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Največja incidenca neželenih učinkov v zvezi z zdravljenjem z zdravilom Rebif je povezana z gripi podobnimi simptomi. Gripi podobni simptomi so običajno najbolj izraziti na začetku zdravljenja, z nadaljevanjem zdravljenja pa se njihova pogostnost zmanjšuje. Približno 70 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Rebif lahko pričakuje pojav za interferon značilnega gripi podobnega sindroma v prvih šestih mesecih po začetku zdravljenja. Približno 30 % bolnikov bo izkusilo tudi reakcije na mestu injiciranja, pretežno blago vnetje ali eritem. Asimptomatsko povečanje laboratorijskih vrednosti parametrov jetrne funkcije in zmanjšanje števila belih krvnih celic sta tudi pogosta.

Večina neželenih učinkov, opaženih pri interferonu beta-1a, je običajno blagih in reverzibilnih in se dobro odzivajo na zmanjšanje odmerka. V primeru hudih ali vztrajnih neželenih učinkov, se lahko po presoji zdravnika, odmerek zdravila Rebif začasno zmanjša ali ukine.

Seznam neželenih učinkov

Predstavljeni neželeni učinki so bili opredeljeni v kliničnih študijah in poročilih iz obdobja trženja zdravila (zvezdica [*] pomeni neželene učinke, opredeljene med spremljanjem v obdobju trženja). V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (>1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

nevtropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Redki:

trombotična mikroangiopatija, vključno s trombotično trombocitopenično

 

purpuro/hemolitično-uremičnim sindromom * (označevanje razreda zdravil,

 

ki vsebujejo interferon beta; glejte poglavje 4.4), pancitopenija*

Bolezni endokrinega sistema

Občasni:motnje delovanja ščitnice, najpogosteje v obliki hipotireoidizma ali hipertireoidizma

Bolezni imunskega sistema

Redki:

anafilaktične reakcije*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti:

asimptomatsko zvečanje ravni transaminaz

Pogosti:

močno zvišanje ravni transaminaz

Občasni:

hepatitis z ali brez zlatenice*

Redki:

jetrna odpoved* (glejte poglavje 4.4), avtoimuni hepatitis*

Psihiatrične motnje

 

Pogosti:

depresija, nespečnost

Redki:

poskus samomora*

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Občasni:

epileptični napadi*

Neznana pogostost:

prehodni nevrološki simptomi (npr. hipoestezija, mišični krči, parestezije,

 

težave pri hoji in mišično-skeletna okorelost), ki so lahko podobni

 

poslabšanju multiple skleroze*

Očesne bolezni

 

Občasni:

bolezni mrežničnega žilja (npr. retinopatija, pojav belih lis na mrežnici in

 

zamašitev mrežnične arterije ali vene)*

Žilne bolezni

 

Občasni:

trombembolični dogodki*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni:

dispneja*

Neznana pogostost:

pljučna arterijska hipertenzija* (velja za skupino zdravil, ki vsebujejo

 

interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj)

Bolezni prebavil

 

Pogosti:

driska, bruhaje, siljenje na bruhanje

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

srbenje, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj,

 

alopecija*

Občasni:

urtikarija*

Redki:

Quinckejev edem (angioedem)*, multiformni eritem*, multiformnemu

 

eritemu podobne kožne reakcije*, Stevens-Johnsonov sindrom*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti:

mialgia, artralgija

Redki:

eritematozni lupus zaradi zdravila*

Bolezni sečil

 

Redki:

nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (glejte poglavje 4.4)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

vnetje na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, gripi podobni

 

simptomi

Pogosti:

bolečina na mestu injiciranja, utrujenost, drgetanje, zvišana telesna

 

temperatura

Občasni:

nekroza na mestu injiciranja, bula na mestu injiciranja, absces na mestu

 

injiciranja, okužbe na mestu injiciranja*, povečano potenje*

Redki:

celulitis na mestu injiciranja*

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Omejeni podatki o varnosti kažejo, da je varnostni profil pri otrocih in mladostnikih (starih 2 do

17 let), ki so trikrat tedensko prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Učinki po skupinah

Uporabo interferonov povezujejo z anoreksijo, omotico, anksioznostjo, aritmijami, vazodilatacijo in palpitacijo, menoragijo in metroragijo.

Tekom zdravljenja z interferonom beta se lahko pojavi povečana tvorba avtoprotiteles.

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika sprejeti v bolnišnico na opazovanje in mu dati primerno podporno terapijo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, interferoni, oznaka ATC: L03AB07

Interferoni so skupina endogenih glikoproteinov z imunomodulatornimi, antivirusnimi in antiproliferativnimi lastnostmi.

Zdravilo Rebif (interferon beta-1a) ima enako zaporedje aminokislin kot endogeni človeški interferon beta. Tvori se v celicah sesalcev (ovarijih kitajskega hrčka) in je zato glikoziliran kot naravna beljakovina.

Neodvisno od poti odmerjanja so z uporabo zdravila Rebif povezane izrazite farmakodinamične spremembe. Po enkratnem odmerku se v 24 urah povečajo intracelularna in serumska aktivnost 2-5A sintetaze in serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina ter neopterina in pričnejo upadati v 2 dneh. Odzivi po intramuskularni in subkutani uporabi se popolnoma prekrivajo. Po ponavljajoči subkutani aplikaciji vsakih 48 ur, 4 odmerke zapored, ostanejo ti biološki odzivi povišani, brez znakov razvoja tolerance.

Interferon beta-1a inducira biološke označevalce odziva (npr. aktivnost 2’,5’-OAS, neopterin in beta-2-mikroglobulin) po dajanju subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem. Čas do največje koncentracije po eni subkutani injekciji je bil 24 do 48 ur za neopterin, beta-2-mikroglobulin in 2’5’OAS, 12 ur za MX1 in 24 ur za izraženost gena OAS1 in OAS2. Za večino teh označevalcev so po prvem in šestem dajanju zdravila opazili podobne najvišje vrednosti, ki so se pojavile približno ob istem času.

Natančni mehanizem delovanja zdravila Rebif pri multipli sklerozi še vedno proučujejo.

En klinični dogodek, ki kaže na multiplo sklerozo

Pri bolnikih z enim kliničnim dogodkom, ki je nakazoval demielinizacijo zaradi multiple skleroze, so izvedli eno 2-letno nadzorovano klinično preskušanje z zdravilom Rebif. Bolniki, vključeni v preskušanje, so imeli vsaj dve klinično tihi leziji na s T2 uteženem magnetno-resonančnem slikanju velikosti vsaj 3 mm, od katerih je vsaj ena ovoidna ali periventrikularna ali infratentorialna. Izključiti je bilo treba vse druge bolezni, ki bi bolj ustrezale znakom in simptomom pri teh bolnikih, kot multipla skleroza.

Bolniki so bili randomizirani na dvojno slep način v bodisi skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden, v skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov enkrat na teden, ali v skupino, ki je prejemala placebo. Če je še drugi klinični dogodek z demielinizacijo potrdil dokončno multiplo sklerozo, so začeli bolnika zdraviti s priporočenim odmerjanjem zdravila Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden z odprto oznako, vendar ob ohranitvi zaslepitve kot na začetku randomizacije.

Rezultati učinkovitosti zdravila Rebif 44 mikrogramov, dajanega trikrat na teden v primerjavi s placebom v tej študiji so:

Parameter

Zdravljenje

 

 

Primerjava zdravljenja

Statistika

 

 

 

Rebif 44 µg tiw v primerjavi s placebom

 

Placebo

 

Rebif 44

Zmanjšanje

 

Sorazmerno

Log-Rank

 

(n = 171)

 

µg tiw*

tveganja

 

razmerje

vrednost p

 

 

 

(n = 171)

 

 

tveganja po

 

 

 

 

 

 

 

Coxu [95% IZ]

 

Konverzija McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

 

 

 

 

Ocena KM

85,8 %

 

62,5 %

51 %

0,49 [0,38; 0,64]

< 0,001

 

 

 

 

Konverzija CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

52 %

0,48 [0,31; 0,73]

< 0,001

Ocena KM

37,5 %

 

20,6 %

Srednje lezije CUA na osebo in na slikanje v dvojno slepem obdobju

 

Srednja vrednost po

 

 

 

 

 

 

 

metodi najmanjših

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14; 0,26]

< 0,001

kvadratov (SE)

 

 

 

 

 

 

 

* tiw – trikrat na teden

 

 

 

 

 

 

 

Trenutno ni uveljavljene definicije bolnikov z visokim tveganjem, čeprav se po bolj konzervativnem pristopu sprejme vsaj devet hiperintenzivnih T2-lezij na začetnem posnetku in vsaj ena nova T2 ali ena nova z gadolinijem vidna lezija na naslednjem posnetku, ki je narejen vsaj 1 mesec po začetnem posnetku. V vsakem primeru je treba zdraviti samo bolnike, razvrščene med tiste z visokim tveganjem.

Recidivno-remitentna multipla skleroza

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif je bila ocenjena pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, pri odmerkih v razponu od 11 do 44 mikrogramov (3-12 milijonov i.e.), podkožno trikrat na teden. Pri odobrenem odmerjanju zdravilo Rebif 22 mikrogramov dokazano zmanjšuje pogostnost (približno 30 % v dveh letih) in intenziteto kliničnih zagonov bolezni pri bolnikih, ki so imeli najmanj dva zagona v predhodnih dveh letih in izhodiščni EDSS 0 do 5,0. Odstotek bolnikov z napredovanjem nesposobnosti, definiranim kot povečanje za najmanj eno točko po EDSS, potrjenim po 3 mesecih, se je zmanjšal iz 39 % (placebo) na 30 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov). Tekom 4 let se je povprečna pogostnost zagonov zmanjšala za 22 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov, in za 29 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 44 mikrogramov, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so 2 leti prejemali placebo in nato še 2 leti zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali zdravilo Rebif 44 mikrogramov.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

V 3 letni študiji z bolniki, ki imajo sekundarno progresivno multiplo sklerozo (EDSS 3 do 6,5) s potrjenim kliničnim napredovanjem bolezni v predhodnih dveh letih in brez zagonov v predhodnih osmih tednih, zdravilo Rebif ni imelo pomembnega učinka na napredovanje nesposobnosti, vendar pa je zmanjšalo delež zagonov bolezni za približno 30 %. Če so razdelili populacijo bolnikov v dve podskupini (na bolnike z in brez pojava zagonov v 2 letih pred vključitvijo v študijo), ni bilo pomembnega učinka na razvoj nesposobnosti pri bolnikih brez zagonov, vendar pa se je pri bolnikih z

zagoni delež tistih z napredovalo nesposobnostjo na koncu študije zmanjšal iz 70 % (placebo) na 57 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov v kombinaciji z zdravilom Rebif 44 mikrogramov). Pri interpretaciji rezultatov iz podskupine bolnikov a posteriori je potrebna previdnost.

Primarna progresivna multipla skleroza

Uporaba zdravila Rebif pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo še ni raziskana, zato se zdravila Rebif pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri zdravih prostovoljcih se po intravenskem dajanju interferona beta-1a pokaže oster multieksponentni padec serumskih vrednosti, sorazmerno z odmerkom. Izpostavljenost interferonu beta je ekvivalentna po subkutani ali intramuskularni uporabi zdravila Rebif.

Porazdelitev

Po ponavljajočih subkutanih injekcijah odmerkov z 22 in 44 mikrogrami zdravila Rebif so največje koncentracije običajno opazili po 8 urah, vendar se je to med bolniki močno razlikovalo.

Izločanje

Po dajanju ponavljajočih subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem sta se glavna FK parametra (AUCtau in Cmax) zvečala sorazmerno z večanjem odmerka od 22 mikrogramov do 44 mikrogramov. Ocenjen navidezni razpolovni čas je 50 do 60 ur, kar je v skladu s kopičenjem, opaženim po večkratnem odmerjanju.

Presnova

Interferon beta-1a se v glavnem presnavlja in izloča skozi jetra in ledvice.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Zdravila Rebif niso preizkušali na kancerogenost.

Študija embrio/fetalne toksičnosti pri opicah ni pokazala znakov reproduktivnih motenj. Na podlagi opazovanj drugih alfa in beta interferonov se povečanega tveganja za abortus ne more izključiti. Ni podatkov o učinku interferona beta-1a na moško plodnost.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilalkohol natrijev acetat

ocetna kislina za uravnavanje pH natrijev hidroksid za uravnavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC – 8 ºC), stran od zamrzovalnega predela. Ne zamrzujte. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

V primeru ambulantne uporabe lahko bolnik vzame zdravilo Rebif iz hladilnika in ga shranjuje pri temperaturi do 25 °C, največ 14 dni. Nato mora zdravilo Rebif postaviti nazaj v hladilnik in ga uporabiti do datuma izteka roka uporabnosti.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Za bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Rebif, sta na voljo Rebif 8,8 mikrogramov in Rebif 22 mikrogramov v začetnem pakiranju. Pakiranje vsebuje 6 posameznih odmerkov po 0,2 ml zdravila Rebif 8,8 mikrogramov raztopine za injiciranje v enomililitrskih tip I steklenih injekcijskih brizgah z iglo iz nerjavečega jekla in 6 posameznih odmerkov po 0,5 ml zdravila Rebif 22 mikrogramov raztopine za injiciranje v enomililitrskih tip I steklenih injekcijskih brizgah z iglo iz nerjavečega jekla.

To pakiranje ustreza potrebam posameznega bolnika v prvem mesecu zdravljenja.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi je pripravljena za uporabo. Lahko se jo uporabi tudi s primernim avtoinjektorjem.

Za enkratno uporabo. Uporabiti smete samo bistro do opalescentno raztopino brez delcev in vidnih znakov kvarjenja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/063/007

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. maj 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 04. maj 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Rebif 22 mikrogramov/0,5 ml raztopina za injiciranje v vložku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En napolnjen vložek vsebuje 66 mikrogramov (18 milijonov i.e.*) interferona beta-1a** v 1,5 ml raztopine, kar ustreza 44 mikrogramov/ml.

*milijon mednarodnih enot, merjeno z biološkim testom s citopatskim učinkom (CPE) po standardu proizvajalca za interferon beta-1a, ki je kalibriran po trenutnem mednarodnem NIH standardu (GB-23-902-531).

**pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNK na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO-K1).

Pomožna snov z znanim učinkom: 7,5 mg benzilalkohola

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje v vložku

Bistra do opalescentna raztopina s pH 3,7 do 4,1 in osmolarnostjo 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Rebif je indicirano za zdravljenje multiple skleroze z zagoni. V kliničnih preskušanjih je bilo to opredeljeno z dvema ali več akutnimi zagoni bolezni v obdobju zadnjih dveh let (glejte poglavje 5.1).

Učinkovitost ni bila ugotovljena pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki nimajo aktivnih zagonov (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Odmerjanje

Priporočeno odmerjanje zdravila Rebif je 44 mikrogramov, trikrat na teden v obliki subkutane injekcije. Nižji odmerek 22 mikrogramov, prav tako trikrat na teden v obliki subkutane injekcije se priporoča za bolnike, ki po mnenju lečečega zdravnika specialista ne prenesejo višjega odmerka.

Na začetku prvega zdravljenja z zdravilom Rebif se odmerek postopno viša z namenom razvoja tahifilaksije in s tem zmanjšanja neželenih učinkov. Pakiranje zdravila Rebif za začetek zdravljenja ustreza bolnikovim potrebam prvi mesec zdravljenja.

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar pa so v pediatrični retrospektivni kohortni študiji zbirali podatke o varnosti z zdravilom Rebif iz zdravniških kartotek pri otrocih (n = 52) in mladostnikih (n = 255). Rezultati te študije kažejo, da je varnostni profil pri otrocih (starih 2 do 11 let) in mladostnikih (starih 12 do 17 let), ki so trikrat na teden subkutano prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif pri otrocih, starih manj kot 2 let, še nista bili dokazani. Zdravila Rebif ne smete uporabljati v tej starostni skupini.

Način uporabe

Zdravilo Rebif raztopina za subkutano injiciranje v vložku je namenjeno za večkratno odmerjanje, bodisi z elektronskim pripomočkom za injiciranje RebiSmart ali z ročnim injekcijskim peresnikom RebiSlide, po ustreznem izobraževanju bolnika in/ali negovalca. Zdravnik se mora z bolnikom pogovoriti o tem, kateri pripomoček je zanj najbolj primeren. Slabovidni bolniki ne smejo uporabljati pripomočka RebiSlide, razen če jim pomaga oseba, ki nima težav z vidom.

Za uporabo je treba upoštevati navodilo za uporabo zdravila in navodilo za uporabo pripomočka, ki je priloženo pripomočkoma RebiSmart in RebiSlide.

Pred injiciranjem in še naslednjih 24 ur po vsaki injekciji je priporočena uporaba antipiretičnega analgetika za zmanjševanje gripi podobnih simptomov, povezanih z uporabo zdravila Rebif.

Zaenkrat ni znano, kako dolgo bi se bolniki morali zdraviti. Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom Rebif, ki traja več kot štiri leta, nista dokazani. Zato se priporoča, da lečeči zdravnik bolnika pregleda najmanj vsako drugo leto v 4-letnem obdobju od začetka zdravljenja z zdravilom Rebif in na individualni osnovi sprejme odločitev o dolgoročnem zdravljenju.

4.3

Kontraindikacije

 

Začetek zdravljenja v nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

 

Preobčutljivost na naravni ali rekombinantni interferon beta ali katero koli pomožno snov,

 

navedeno v poglavju 6.1.

Trenutna huda depresija in/ali samomorilne misli (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolnik mora biti seznanjen z najbolj pogostimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo interferona beta, vključno s simptomi gripi podobnega sindroma (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi pridejo najbolj do izraza v začetni fazi zdravljenja, v nadaljevanju pa se njihova pogostnost in jakost zmanjšata.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo nekaj tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnji klinični znaki vključujejo trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Če je TMA diagnosticirana, je potrebno takojšnje zdravljenje (razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Rebif.

Depresija in samomorilne misli

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli ali imajo trenutno depresivne bolezni, zlasti pri tistih s predhodnimi samomorilnimi mislimi (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilske misli bolj pogosto pojavljajo pri populaciji z multiplo sklerozo in v povezavi z uporabo interferonov. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, moramo opozoriti, da o

morebitnih znakih depresije in/ali samomorilskih mislih takoj poročajo svojemu zdravniku. Bolnike, ki kažejo znake depresije, moramo med zdravljenjem z zdravilom Rebif skrbno nadzorovati in jih ustrezno zdraviti. Proučiti moramo možnost prenehanja zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Epileptični napadi

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade, ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiepileptiki, zlasti pri tistih, kjer napadov ni bilo mogoče zadovoljivo kontrolirati z antiepileptiki (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Srčne bolezni

Bolnike s srčnimi boleznimi, kot so angina pektoris, kongestivno srčno popuščanje ali aritmija, moramo skrbno spremljati na poslabšanje njihove klinične slike med uvajanjem zdravljenja z interferonom beta-1a. Znaki gripi podobnega sindroma, ki so povezani z zdravljenjem z interferonom beta-1a, lahko stresno vplivajo na srčne bolnike.

Nekroza na mestu injiciranja

Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo Rebif, so poročali o nekrozi na mestu injiciranja (ISN) (glejte poglavje 4.8). Za zmanjševanje tveganja nastanka nekroz na mestu injiciranja, moramo bolnikom svetovati, da:

uporabljajo aseptično tehniko injiciranja

po vsakem odmerku zamenjajo mesto vboda.

Periodično moramo preverjati postopek samoinjiciranja, še posebej pri bolnikih, pri katerih so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.

Bolniku moramo svetovati, da se v primeru pojava kakršne koli razpoke v koži, ki jo lahko spremlja oteklina ali odtekanje tekočine iz mesta injiciranja, posvetuje s svojim zdravnikom, preden nadaljuje z uporabo injekcij zdravila Rebif. Če ima bolnik več lezij, mora prenehati z uporabo zdravila Rebif do zacelitve lezij. Bolniki, ki imajo eno samo lezijo, lahko z zdravljenjem nadaljujejo pod pogojem, da nekroza ni preobširna.

Motnje v delovanju jeter

V kliničnih študijah z zdravilom Rebif je bilo pogosto asimptomatsko zvišanje jetrnih transaminaz (zlasti alanin-aminotransferaze (ALT)) in 1-3 % bolnikov je razvilo povečanje jetrnih transaminaz, ki je preseglo 5-kratne vrednosti zgornje meje normalne ravni (ULN). Če ni kliničnih znakov, moramo nadzirati serumsko raven ALT pred začetkom zdravljenja, po 1, 3 in 6 mesecih zdravljenja in nato periodično. Pretehtati moramo potrebo po zmanjšanju odmerka zdravila Rebif, če ALT naraste čez 5-kratno ULN in nato odmerek postopoma povečevati, ko se raven encimov normalizira. Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo uvajati previdno pri bolnikih s pomembnimi jetrnimi boleznimi v anamnezi, s klinično potrjeno aktivno jetrno boleznijo, zlorabo alkohola ali zvišano serumsko ravnjo ALT (>2,5-kratna ULN). Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo ukiniti, če se pojavi zlatenica ali drugi klinični znaki motenj v delovanju jeter.

Zdravilo Rebif ima, tako kot drugi interferoni beta, potencial za povzročanje hudih jetrnih poškodb, vključno z akutno jetrno odpovedjo (glejte poglavje 4.8). Večina primerov hudih jetrnih poškodb se je pojavila v prvih šestih mesecih zdravljenja. Mehanizem redkih simptomatskih jetrnih disfunkcij ni znan. Specifičnih dejavnikov tveganja niso identificirali.

Bolezni sečil

Nefrotski sindrom

Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Nenormalni laboratorijski testi

Z uporabo interferonov so povezani nenormalni laboratorijski testi. Zato se poleg tistih laboratorijskih testov, ki so normalno potrebni za spremljanje bolnikov z multiplo sklerozo, priporoča spremljanje testov jetrne funkcije in spremljanje celotne in diferencialne krvne slike ter števila trombocitov v rednih časovnih razmakih (1, 3 in 6 mesecev) po začetku zdravljenja z zdravilom Rebif in nato periodično, če ni kliničnih znakov.

Motnje delovanja ščitnice

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, se lahko občasno razvijejo ali pa poslabšajo motnje delovanja ščitnice. Preiskave delovanja ščitnice se priporoča na začetku zdravljenja in, če so rezultati abnormalni, vsakih 6 do 12 mesecev od začetka zdravljenja. Če so vrednosti testov ob pričetku normalne, rutinske preiskave niso potrebne, vendar se morajo izvajati, če se pojavijo klinični znaki motenj delovanja ščitnice (glejte poglavje 4.8).

Hudo ledvično ali jetrno odpovedovanje in huda mielosupresija

Pri bolnikih s hudim ledvičnim in jetrnim odpovedovanjem ter bolnikih s hudo mielosupresijo, moramo interferon beta-1a uporabljati previdno in pod skrbnim nadzorom.

Nevtralizirajoča protitelesa

Lahko se razvijejo serumska nevtralizirajoča protitelesa na interferon beta-1a. Natančna incidenca pojava protiteles še ni znana. Klinični podatki kažejo, da se po 24 do 48 mesecih zdravljenja z zdravilom Rebif 22 mikrogramov, približno pri 24 % bolnikov razvije vztrajen pojav serumskih protiteles na interferon beta-1a. Pokazalo se je, da prisotnost protiteles slabi farmakodinamični odziv na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin in neopterin). Čeprav klinična pomembnost nastanka protiteles še ni popolnoma pojasnjena, je razvoj nevtralizirajočih protiteles povezan z zmanjšano učinkovitostjo na klinične in magnetno resonančne spremenljivke. Pri bolnikih, kjer je odziv na zdravljenje z zdravilom Rebif slab in so razvili protitelesa, mora lečeči zdravnik ponovno pretehtati razmerje koristi in tveganja pri nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Uporaba različnih testov za dokazovanje serumskih protiteles in različne definicije mej za pozitivnost protiteles omejujejo možnost primerjave antigenskih lastnosti med različnimi zdravili.

Druge oblike multiple skleroze

Podatki o varnosti in učinkovitosti pri neambulantnih bolnikih z multiplo sklerozo so omejeni. Zdravilo Rebif še ni bilo raziskano pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

Benzilalkohol

To zdravilo vsebuje 2,5 mg benzilalkohola na odmerek 0,5 ml.

Uporaba pri nedonošenčkih ali novorojenčkih ni dovoljena. Lahko povzroči toksične reakcije in anafilaktoidne reakcije pri dojenčkih in otrocih do 3 leta starosti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili za interferon beta-1a pri človeku niso izvedli.

Poročali so, da interferoni zmanjšajo aktivnost od jetrnega citokroma P450 odvisnih encimov pri človeku in živalih. Previdnost se zahteva pri uporabi zdravila Rebif v kombinaciji z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in se v glavnem razgrajujejo preko jetrnega citokrom P450 sistema, npr. antiepileptiki in nekatere vrste antidepresivov.

Medsebojno delovanje zdravila Rebif s kortikosteroidi ali adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) še ni sistematično raziskano. Klinične študije kažejo, da bolniki z multiplo sklerozo pri relapsu lahko prejemajo zdravilo Rebif skupaj s kortikosteroidi ali ACTH.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če v času zdravljenja z zdravilom Rebif bolnica zanosi ali načrtuje nosečnost, jo moramo poučiti o potencialnih nevarnostih in razmisliti o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavje 5.3). Pri bolnicah, ki so imele pred začetkom zdravljenja zelo pogoste zagone, moramo v primeru nosečnosti pretehtati tveganje hudega zagona po ukinitvi zdravila Rebif glede na možno zvečanje tveganja za spontani splav.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Rebif pri nosečnicah so omejeni. Razpoložljivi podatki kažejo, da je lahko zvečano tveganje za spontani splav. Zato je začetek zdravljenja v nosečnosti kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Rebif izloča v materino mleko. Zaradi potencialne nevarnosti resnih neželenih učinkov za dojence, je treba sprejeti odločitev bodisi o prekinitvi dojenja ali pa prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Plodnost

Učinkov zdravila Rebif na plodnost niso preučili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni dogodki v povezavi z uporabo interferona beta, vezani na osrednji živčni sistem (npr. omotica), lahko vplivajo na bolnikovo sposobnost za vožnjo ali upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Največja incidenca neželenih učinkov v zvezi z zdravljenjem z zdravilom Rebif je povezana z gripi podobnimi simptomi. Gripi podobni simptomi so običajno najbolj izraziti na začetku zdravljenja, z

nadaljevanjem zdravljenja pa se njihova pogostnost zmanjšuje. Približno 70 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Rebif lahko pričakuje pojav za interferon značilnega gripi podobnega sindroma v prvih šestih mesecih po začetku zdravljenja. Približno 30 % bolnikov bo izkusilo tudi reakcije na mestu injiciranja, pretežno blago vnetje ali eritem. Asimptomatsko povečanje laboratorijskih vrednosti parametrov jetrne funkcije in zmanjšanje števila belih krvnih celic sta tudi pogosta.

Večina neželenih učinkov, opaženih pri interferonu beta-1a, je običajno blagih in reverzibilnih in se dobro odzivajo na zmanjšanje odmerka. V primeru hudih ali vztrajnih neželenih učinkov, se lahko po presoji zdravnika, odmerek zdravila Rebif začasno zmanjša ali ukine.

Seznam neželenih učinkov

Predstavljeni neželeni učinki so bili opredeljeni v kliničnih študijah in poročilih iz obdobja trženja zdravila (zvezdica [*] pomeni neželene učinke, opredeljene med spremljanjem v obdobju trženja). V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (>1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

nevtropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Redki:

trombotična mikroangiopatija, vključno s trombotično trombocitopenično

 

purpuro/hemolitično-uremičnim sindromom * (označevanje razreda zdravil,

 

ki vsebujejo interferon beta; glejte poglavje 4.4), pancitopenija*

Bolezni endokrinega sistema

Občasni:motnje delovanja ščitnice, najpogosteje v obliki hipotireoidizma ali hipertireoidizma

Bolezni imunskega sistema

Redki:

anafilaktične reakcije*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti:

asimptomatsko zvečanje ravni transaminaz

Pogosti:

močno zvišanje ravni transaminaz

Občasni:

hepatitis z ali brez zlatenice*

Redki:

jetrna odpoved* (glejte poglavje 4.4), avtoimuni hepatitis*

Psihiatrične motnje

 

Pogosti:

depresija, nespečnost

Redki:

poskus samomora*

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Občasni:

epileptični napadi*

Neznana pogostost:

prehodni nevrološki simptomi (npr. hipoestezija, mišični krči, parestezije,

 

težave pri hoji in mišično-skeletna okorelost), ki so lahko podobni

 

poslabšanju multiple skleroze*

Očesne bolezni

 

Občasni:

bolezni mrežničnega žilja (npr. retinopatija, pojav belih lis na mrežnici in

 

zamašitev mrežnične arterije ali vene)*

Žilne bolezni

 

Občasni:

trombembolični dogodki*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni:dispneja*

Neznana pogostost:

pljučna arterijska hipertenzija* (velja za skupino zdravil, ki vsebujejo

 

interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj)

Bolezni prebavil

 

Pogosti:

driska, bruhaje, siljenje na bruhanje

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

srbenje, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj,

 

alopecija*

Občasni:

urtikarija*

Redki:

Quinckejev edem (angioedem)*, multiformni eritem*, multiformnemu

 

eritemu podobne kožne reakcije*, Stevens-Johnsonov sindrom*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti:

mialgia, artralgija

Redki:

eritematozni lupus zaradi zdravila*

Bolezni sečil

 

Redki:

nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (glejte poglavje 4.4)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

vnetje na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, gripi podobni

 

simptomi

Pogosti:

bolečina na mestu injiciranja, utrujenost, drgetanje, zvišana telesna

 

temperatura

Občasni:

nekroza na mestu injiciranja, bula na mestu injiciranja, absces na mestu

 

injiciranja, okužbe na mestu injiciranja*, povečano potenje*

Redki:

celulitis na mestu injiciranja*

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Omejeni podatki o varnosti kažejo, da je varnostni profil pri otrocih in mladostnikih (starih 2 do

17 let), ki so trikrat tedensko prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Učinki po skupinah

Uporabo interferonov povezujejo z anoreksijo, omotico, anksioznostjo, aritmijami, vazodilatacijo in palpitacijo, menoragijo in metroragijo.

Tekom zdravljenja z interferonom beta se lahko pojavi povečana tvorba avtoprotiteles.

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika sprejeti v bolnišnico na opazovanje in mu dati primerno podporno terapijo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, interferoni, oznaka ATC: L03AB07

Interferoni so skupina endogenih glikoproteinov z imunomodulatornimi, antivirusnimi in antiproliferativnimi lastnostmi.

Zdravilo Rebif (interferon beta-1a) ima enako zaporedje aminokislin kot endogeni človeški interferon beta. Tvori se v celicah sesalcev (ovarijih kitajskega hrčka) in je zato glikoziliran kot naravna beljakovina.

Neodvisno od poti odmerjanja so z uporabo zdravila Rebif povezane izrazite farmakodinamične spremembe. Po enkratnem odmerku se v 24 urah povečajo intracelularna in serumska aktivnost 2-5A sintetaze in serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina ter neopterina in pričnejo upadati v 2 dneh. Odzivi po intramuskularni in subkutani uporabi se popolnoma prekrivajo. Po ponavljajoči subkutani aplikaciji vsakih 48 ur, 4 odmerke zapored, ostanejo ti biološki odzivi povišani, brez znakov razvoja tolerance.

Interferon beta-1a inducira biološke označevalce odziva (npr. aktivnost 2’,5’-OAS, neopterin in beta-2-mikroglobulin) po dajanju subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem. Čas do največje koncentracije po eni subkutani injekciji je bil 24 do 48 ur za neopterin, beta-2-mikroglobulin in 2’5’OAS, 12 ur za MX1 in 24 ur za izraženost gena OAS1 in OAS2. Za večino teh označevalcev so po prvem in šestem dajanju zdravila opazili podobne najvišje vrednosti, ki so se pojavile približno ob istem času.

Natančni mehanizem delovanja zdravila Rebif pri multipli sklerozi še vedno proučujejo.

Recidivno-remitentna multipla skleroza

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif je bila ocenjena pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, pri odmerkih v razponu od 11 do 44 mikrogramov (3-12 milijonov i.e.), podkožno trikrat na teden. Pri odobrenem odmerjanju zdravilo Rebif 22 mikrogramov dokazano zmanjšuje pogostnost (približno 30 % v dveh letih) in intenziteto kliničnih zagonov bolezni pri bolnikih, ki so imeli najmanj dva zagona v predhodnih dveh letih in izhodiščni EDSS 0 do 5,0. Odstotek bolnikov z napredovanjem nesposobnosti, definiranim kot povečanje za najmanj eno točko po EDSS, potrjenim po 3 mesecih, se je zmanjšal iz 39 % (placebo) na 30 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov). Tekom 4 let se je povprečna pogostnost zagonov zmanjšala za 22 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov, in za 29 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 44 mikrogramov, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so 2 leti prejemali placebo in nato še 2 leti zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali zdravilo Rebif 44 mikrogramov.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

V 3 letni študiji z bolniki, ki imajo sekundarno progresivno multiplo sklerozo (EDSS 3 do 6,5) s potrjenim kliničnim napredovanjem bolezni v predhodnih dveh letih in brez zagonov v predhodnih osmih tednih, zdravilo Rebif ni imelo pomembnega učinka na napredovanje nesposobnosti, vendar pa je zmanjšalo delež zagonov bolezni za približno 30 %. Če so razdelili populacijo bolnikov v dve

podskupini (na bolnike z in brez pojava zagonov v 2 letih pred vključitvijo v študijo), ni bilo pomembnega učinka na razvoj nesposobnosti pri bolnikih brez zagonov, vendar pa se je pri bolnikih z zagoni delež tistih z napredovalo nesposobnostjo na koncu študije zmanjšal iz 70 % (placebo) na 57 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov v kombinaciji z zdravilom Rebif 44 mikrogramov). Pri interpretaciji rezultatov iz podskupine bolnikov a posteriori je potrebna previdnost.

Primarna progresivna multipla skleroza

Uporaba zdravila Rebif pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo še ni raziskana, zato se zdravila Rebif pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri zdravih prostovoljcih se po intravenskem dajanju interferona beta-1a pokaže oster multieksponentni padec serumskih vrednosti, sorazmerno z odmerkom. Izpostavljenost interferonu beta je ekvivalentna po subkutani ali intramuskularni uporabi zdravila Rebif.

Porazdelitev

Po ponavljajočih subkutanih injekcijah odmerkov z 22 in 44 mikrogrami zdravila Rebif so največje koncentracije običajno opazili po 8 urah, vendar se je to med bolniki močno razlikovalo.

Izločanje

Po dajanju ponavljajočih subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem sta se glavna FK parametra (AUCtau in Cmax) zvečala sorazmerno z večanjem odmerka od 22 mikrogramov do 44 mikrogramov. Ocenjen navidezni razpolovni čas je 50 do 60 ur, kar je v skladu s kopičenjem, opaženim po večkratnem odmerjanju.

Presnova

Interferon beta-1a se v glavnem presnavlja in izloča skozi jetra in ledvice.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Zdravila Rebif niso preizkušali na kancerogenost.

Študija embrio/fetalne toksičnosti pri opicah ni pokazala znakov reproduktivnih motenj. Na podlagi opazovanj drugih alfa in beta interferonov se povečanega tveganja za abortus ne more izključiti. Ni podatkov o učinku interferona beta-1a na moško plodnost.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilalkohol natrijev acetat

ocetna kislina za uravnavanje pH natrijev hidroksid za uravnavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev.

Po prvem injiciranju uporabite v 28 dneh.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC – 8 ºC), stran od zamrzovalnega predela. Ne zamrzujte. Vložek shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Pripomoček (RebiSmart ali RebiSlide), ki vsebuje napolnjen vložek zdravila Rebif, shranjujte v škatli za pripomoček, v hladilniku (2 °C-8 °C).

V primeru ambulantne uporabe lahko bolnik vzame zdravilo Rebif iz hladilnika in ga shranjuje pri temperaturi do 25 °C, največ 14 dni. Nato mora zdravilo Rebif postaviti nazaj v hladilnik in ga uporabiti do datuma izteka roka uporabnosti.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Vložki (steklo tipa 1) z batnim zamaškom (guma) in objemno zaporko (aluminij in halogenirana butilna guma), ki vsebujejo 1,5 ml raztopine za injiciranje.

Velikost pakiranja: 4 vložki ali 12 vložkov

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopina za injiciranje v napolnjenem vložku je pripravljena za uporabo z elektronskim pripomočkom za injiciranje RebiSmart ali z ročnim injekcijskim peresnikom RebiSlide. Za shranjevanje pripomočka z vložkom glejte poglavje 6.4. Na voljo ni vseh pripomočkov za injiciranje.

Za večkratno uporabo. Uporabiti smete samo bistro do opalescentno raztopino brez delcev in vidnih znakov kvarjenja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/063/008

EU/1/98/063/018

9. DATUM PRIDOBITVE /PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. maj 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 04. maj 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Rebif 44 mikrogramov/0,5 ml raztopina za injiciranje v vložku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En napolnjen vložek vsebuje 132 mikrogramov (36 milijonov i.e.*) interferona beta-1a ** v 1,5 ml raztopine, kar ustreza 88 mikrogramov/ml.

*milijon mednarodnih enot, merjeno z biološkim testom s citopatskim učinkom (CPE) po standardu proizvajalca za interferon beta-1a, ki je kalibriran po trenutnem mednarodnem NIH standardu (GB-23-902-531).

**pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNK na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO-K1).

Pomožna snov z znanim učinkom: 7,5 mg benzilalkohola

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje v vložku

Bistra do opalescentna raztopina s pH 3,7 do 4,1 in osmolarnostjo 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Rebif je indicirano za zdravljenje

bolnikov z enim dogodkom demielinizacije z aktivnim vnetnim procesom, če so bile alternativne diagnoze izključene in če je bilo ugotovljeno, da so izpostavljeni visokemu tveganju za razvoj klinično dokončne multiple skleroze (glejte poglavje 5.1)

bolnikov z multiplo sklerozo z zagoni. V kliničnih preskušanjih je bilo to opredeljeno z dvema ali več akutnimi zagoni bolezni v obdobju zadnjih dveh let (glejte poglavje 5.1).

Učinkovitost ni bila ugotovljena pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki nimajo aktivnih zagonov (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Za bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Rebif sta na voljo zdravili Rebif 8,8 mikrogramov in Rebif 22 mikrogramov v pakiranju, ki ustreza potrebam bolnika za prvi mesec zdravljenja.

Odmerjanje

Na začetku prvega zdravljenja z zdravilom Rebif se odmerek postopno viša z namenom razvoja tahifilaksije in s tem zmanjšanja neželenih učinkov. Priporoča se začetni odmerek 8,8 mikrogramov subkutano, nato pa se odmerek v obdobju 4 tednov zvišuje do ciljnega odmerka v skladu s spodnjo preglednico:

 

Priporočeno postopno

Postopno povečevanje odmerka

 

povečevanje odmerka

zdravila Rebif 44 mikrogramov

 

(% končnega odmerka)

trikrat/teden

1. – 2. teden

20 %

8,8 mikrogramov trikrat/teden

3. – 4. teden

50 %

22 mikrogramov trikrat/teden

5. teden in naprej

100 %

44 mikrogramov trikrat/teden

Prvi dogodek demielinizacije

Odmerjanje za bolnike, ki so doživeli prvi dogodek demielinizacije, je 44 mikrogramov zdravila Rebif trikrat na teden v obliki subkutane injekcije.

Multipla skleroza z zagoni

Priporočeno odmerjanje zdravila Rebif je 44 mikrogramov, trikrat na teden v obliki subkutane injekcije. Nižji odmerek 22 mikrogramov, prav tako trikrat na teden v obliki subkutane injekcije, se priporoča za bolnike, ki po mnenju lečečega zdravnika specialista ne prenesejo višjega odmerka.

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar pa so v pediatrični retrospektivni kohortni študiji zbirali podatke o varnosti z zdravilom Rebif iz zdravniških kartotek pri otrocih (n = 52) in mladostnikih (n = 255). Rezultati te študije kažejo, da je varnostni profil pri otrocih (starih 2 do 11 let) in mladostnikih (starih 12 do 17 let), ki so trikrat na teden subkutano prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif pri otrocih, starih manj kot 2 let, še nista bili dokazani. Zdravila Rebif ne smete uporabljati v tej starostni skupini.

Način uporabe

Zdravilo Rebif raztopina za subkutano injiciranje v vložku je namenjeno za večkratno odmerjanje, bodisi z elektronskim pripomočkom za injiciranje RebiSmart ali z ročnim injekcijskim peresnikom RebiSlide, po ustreznem izobraževanju bolnika in/ali negovalca. Zdravnik se mora z bolnikom pogovoriti o tem, kateri pripomoček je zanj najbolj primeren. Slabovidni bolniki ne smejo uporabljati pripomočka RebiSlide, razen če jim pomaga oseba, ki nima težav z vidom.

Za uporabo je treba upoštevati navodilo za uporabo zdravila in navodilo za uporabo pripomočka, ki je priloženo pripomočkoma RebiSmart in RebiSlide.

Pred injiciranjem in še naslednjih 24 ur po vsaki injekciji je priporočena uporaba antipiretičnega analgetika za zmanjševanje gripi podobnih simptomov, povezanih z uporabo zdravila Rebif.

Zaenkrat ni znano, kako dolgo bi se bolniki morali zdraviti. Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom Rebif, ki traja več kot štiri leta, nista dokazani. Zato se priporoča, da lečeči zdravnik bolnika pregleda najmanj vsako drugo leto v 4-letnem obdobju od začetka zdravljenja z zdravilom Rebif in na individualni osnovi sprejme odločitev o dolgoročnem zdravljenju.

4.3 Kontraindikacije

Začetek zdravljenja v nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

Preobčutljivost na naravni ali rekombinantni interferon beta ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Trenutna huda depresija in/ali samomorilne misli (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolnik mora biti seznanjen z najbolj pogostimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo interferona beta, vključno s simptomi gripi podobnega sindroma (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi pridejo najbolj do izraza v začetni fazi zdravljenja, v nadaljevanju pa se njihova pogostnost in jakost zmanjšata.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo nekaj tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnji klinični znaki vključujejo trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Če je TMA diagnosticirana, je potrebno takojšnje zdravljenje (razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Rebif.

Depresija in samomorilne misli

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli ali imajo trenutno depresivne bolezni, zlasti pri tistih s predhodnimi samomorilnimi mislimi (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilske misli bolj pogosto pojavljajo pri populaciji z multiplo sklerozo in v povezavi z uporabo interferonov. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, moramo opozoriti, da o morebitnih znakih depresije in/ali samomorilskih mislih takoj poročajo svojemu zdravniku. Bolnike, ki kažejo znake depresije, moramo med zdravljenjem z zdravilom Rebif skrbno nadzorovati in jih ustrezno zdraviti. Proučiti moramo možnost prenehanja zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Epileptični napadi

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade, ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiepileptiki, zlasti pri tistih, kjer napadov ni bilo mogoče zadovoljivo kontrolirati z antiepileptiki (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Srčne bolezni

Bolnike s srčnimi boleznimi, kot so angina pektoris, kongestivno srčno popuščanje ali aritmija, moramo skrbno spremljati na poslabšanje njihove klinične slike med uvajanjem zdravljenja z interferonom beta-1a. Znaki gripi podobnega sindroma, ki so povezani z zdravljenjem z interferonom beta-1a, lahko stresno vplivajo na srčne bolnike.

Nekroza na mestu injiciranja

Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo Rebif, so poročali o nekrozi na mestu injiciranja (ISN) (glejte poglavje 4.8). Za zmanjševanje tveganja nastanka nekroz na mestu injiciranja, moramo bolnikom svetovati, da:

uporabljajo aseptično tehniko injiciranja

po vsakem odmerku zamenjajo mesto vboda.

Periodično moramo preverjati postopek samoinjiciranja, še posebej pri bolnikih, pri katerih so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.

Bolniku moramo svetovati, da se v primeru pojava kakršne koli razpoke v koži, ki jo lahko spremlja oteklina ali odtekanje tekočine iz mesta injiciranja, posvetuje s svojim zdravnikom, preden nadaljuje z uporabo injekcij zdravila Rebif. Če ima bolnik več lezij, mora prenehati z uporabo zdravila Rebif do zacelitve lezij. Bolniki, ki imajo eno samo lezijo, lahko z zdravljenjem nadaljujejo pod pogojem, da nekroza ni preobširna.

Motnje v delovanju jeter

V kliničnih študijah z zdravilom Rebif je bilo pogosto asimptomatsko zvišanje jetrnih transaminaz (zlasti alanin-aminotransferaze (ALT)) in 1-3 % bolnikov je razvilo povečanje jetrnih transaminaz, ki je preseglo 5-kratne vrednosti zgornje meje normalne ravni (ULN). Če ni kliničnih znakov, moramo nadzirati serumsko raven ALT pred začetkom zdravljenja, po 1, 3 in 6 mesecih zdravljenja in nato periodično. Pretehtati moramo potrebo po zmanjšanju odmerka zdravila Rebif, če ALT naraste čez 5-kratno ULN in nato odmerek postopoma povečevati, ko se raven encimov normalizira. Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo uvajati previdno pri bolnikih s pomembnimi jetrnimi boleznimi v anamnezi, s klinično potrjeno aktivno jetrno boleznijo, zlorabo alkohola ali zvišano serumsko ravnjo ALT (>2,5-kratna ULN). Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo ukiniti, če se pojavi zlatenica ali drugi klinični znaki motenj v delovanju jeter.

Zdravilo Rebif ima, tako kot drugi interferoni beta, potencial za povzročanje hudih jetrnih poškodb, vključno z akutno jetrno odpovedjo (glejte poglavje 4.8). Večina primerov hudih jetrnih poškodb se je pojavila v prvih šestih mesecih zdravljenja. Mehanizem redkih simptomatskih jetrnih disfunkcij ni znan. Specifičnih dejavnikov tveganja niso identificirali.

Bolezni sečil

Nefrotski sindrom

Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Nenormalni laboratorijski testi

Z uporabo interferonov so povezani nenormalni laboratorijski testi. Celokupna incidenca le-teh je nekoliko višja pri zdravilu Rebif 44 mikrogramov kot pri zdravilu Rebif 22 mikrogramov. Zato se poleg tistih laboratorijskih testov, ki so normalno potrebni za spremljanje bolnikov z multiplo sklerozo, priporoča spremljanje testov jetrne funkcije in spremljanje celotne in diferencialne krvne slike ter števila trombocitov v rednih časovnih razmakih (1, 3 in 6 mesecev) po začetku zdravljenja z zdravilom Rebif in nato periodično, če ni kliničnih znakov. Testi morajo biti pogostejši pri uvajanju zdravljenja z zdravilom Rebif 44 mikrogramov.

Motnje delovanja ščitnice

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, se lahko občasno razvijejo ali pa poslabšajo motnje delovanja ščitnice. Preiskave delovanja ščitnice se priporoča na začetku zdravljenja in, če so rezultati abnormalni, vsakih 6 do 12 mesecev od začetka zdravljenja. Če so vrednosti testov ob pričetku normalne, rutinske preiskave niso potrebne, vendar se morajo izvajati, če se pojavijo klinični znaki motenj delovanja ščitnice (glejte poglavje 4.8).

Hudo ledvično ali jetrno odpovedovanje in huda mielosupresija

Pri bolnikih s hudim ledvičnim in jetrnim odpovedovanjem ter bolnikih s hudo mielosupresijo, moramo interferon beta-1a uporabljati previdno in pod skrbnim nadzorom.

Nevtralizirajoča protitelesa

Lahko se razvijejo serumska nevtralizirajoča protitelesa na interferon beta-1a. Natančna incidenca pojava protiteles še ni znana. Klinični podatki kažejo, da se po 24 do 48 mesecih zdravljenja z zdravilom Rebif 44 mikrogramov, približno pri 13 do 14 % bolnikov razvije vztrajen pojav serumskih protiteles na interferon beta-1a. Pokazalo se je, da prisotnost protiteles slabi farmakodinamični odziv na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin in neopterin). Čeprav klinična pomembnost nastanka protiteles še ni popolnoma pojasnjena, je razvoj nevtralizirajočih protiteles povezan z zmanjšano učinkovitostjo na klinične in magnetno resonančne spremenljivke. Pri bolnikih, kjer je odziv na zdravljenje z zdravilom Rebif slab in so razvili protitelesa, mora lečeči zdravnik ponovno pretehtati razmerje koristi in tveganja pri nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Uporaba različnih testov za dokazovanje serumskih protiteles in različne definicije mej za pozitivnost protiteles omejujejo možnost primerjave antigenskih lastnosti med različnimi zdravili.

Druge oblike multiple skleroze

Podatki o varnosti in učinkovitosti pri neambulantnih bolnikih z multiplo sklerozo so omejeni. Zdravilo Rebif še ni bilo raziskano pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

Benzilalkohol

To zdravilo vsebuje 2,5 mg benzilalkohola na odmerek 0,5 ml.

Uporaba pri nedonošenčkih ali novorojenčkih ni dovoljena. Lahko povzroči toksične reakcije in anafilaktoidne reakcije pri dojenčkih in otrocih do 3 leta starosti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili za interferon beta-1a pri človeku niso izvedli.

Poročali so, da interferoni zmanjšajo aktivnost od jetrnega citokroma P450 odvisnih encimov pri človeku in živalih. Previdnost se zahteva pri uporabi zdravila Rebif v kombinaciji z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in se v glavnem razgrajujejo preko jetrnega citokrom P450 sistema, npr. antiepileptiki in nekatere vrste antidepresivov.

Medsebojno delovanje zdravila Rebif s kortikosteroidi ali adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) še ni sistematično raziskano. Klinične študije kažejo, da bolniki z multiplo sklerozo pri relapsu lahko prejemajo zdravilo Rebif skupaj s kortikosteroidi ali ACTH.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če v času zdravljenja z zdravilom Rebif bolnica zanosi ali načrtuje nosečnost, jo moramo poučiti o potencialnih nevarnostih in razmisliti o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavje 5.3). Pri bolnicah, ki so imele pred začetkom zdravljenja zelo pogoste zagone, moramo v primeru nosečnosti pretehtati tveganje hudega zagona po ukinitvi zdravila Rebif glede na možno zvečanje tveganja za spontani splav.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Rebif pri nosečnicah so omejeni. Razpoložljivi podatki kažejo, da je lahko zvečano tveganje za spontani splav. Zato je začetek zdravljenja v nosečnosti kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Rebif izloča v materino mleko. Zaradi potencialne nevarnosti resnih neželenih učinkov za dojence, je treba sprejeti odločitev bodisi o prekinitvi dojenja ali pa prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Plodnost

Učinkov zdravila Rebif na plodnost niso preučili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni dogodki v povezavi z uporabo interferona beta, vezani na osrednji živčni sistem (npr. omotica), lahko vplivajo na bolnikovo sposobnost za vožnjo ali upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Največja incidenca neželenih učinkov v zvezi z zdravljenjem z zdravilom Rebif je povezana z gripi podobnimi simptomi. Gripi podobni simptomi so običajno najbolj izraziti na začetku zdravljenja, z nadaljevanjem zdravljenja pa se njihova pogostnost zmanjšuje. Približno 70 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Rebif lahko pričakuje pojav za interferon značilnega gripi podobnega sindroma v prvih šestih mesecih po začetku zdravljenja. Približno 30 % bolnikov bo izkusilo tudi reakcije na mestu injiciranja, pretežno blago vnetje ali eritem. Asimptomatsko povečanje laboratorijskih vrednosti parametrov jetrne funkcije in zmanjšanje števila belih krvnih celic sta tudi pogosta.

Večina neželenih učinkov, opaženih pri interferonu beta-1a, je običajno blagih in reverzibilnih in se dobro odzivajo na zmanjšanje odmerka. V primeru hudih ali vztrajnih neželenih učinkov, se lahko po presoji zdravnika, odmerek zdravila Rebif začasno zmanjša ali ukine.

Seznam neželenih učinkov

Predstavljeni neželeni učinki so bili opredeljeni v kliničnih študijah in poročilih iz obdobja trženja zdravila (zvezdica [*] pomeni neželene učinke, opredeljene med spremljanjem v obdobju trženja). V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (>1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

nevtropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Redki:

trombotična mikroangiopatija, vključno s trombotično trombocitopenično

 

purpuro/hemolitično-uremičnim sindromom * (označevanje razreda zdravil,

 

ki vsebujejo interferon beta; glejte poglavje 4.4), pancitopenija*

Bolezni endokrinega sistema

Občasni:motnje delovanja ščitnice, najpogosteje v obliki hipotireoidizma ali hipertireoidizma

Bolezni imunskega sistema

Redki:

anafilaktične reakcije*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti:

asimptomatsko zvečanje ravni transaminaz

Pogosti:

močno zvišanje ravni transaminaz

Občasni:

hepatitis z ali brez zlatenice*

Redki:

jetrna odpoved* (glejte poglavje 4.4), avtoimuni hepatitis*

Psihiatrične motnje

 

Pogosti:

depresija, nespečnost

Redki:

poskus samomora*

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Občasni:

epileptični napadi*

Neznana pogostost:

prehodni nevrološki simptomi (npr. hipoestezija, mišični krči, parestezije,

 

težave pri hoji in mišično-skeletna okorelost), ki so lahko podobni

 

poslabšanju multiple skleroze*

Očesne bolezni

 

Občasni:

bolezni mrežničnega žilja (npr. retinopatija, pojav belih lis na mrežnici in

 

zamašitev mrežnične arterije ali vene)*

Žilne bolezni

 

Občasni:

trombembolični dogodki*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni:

dispneja*

Neznana pogostost:

pljučna arterijska hipertenzija* (velja za skupino zdravil, ki vsebujejo

 

interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj)

Bolezni prebavil

 

Pogosti:

driska, bruhaje, siljenje na bruhanje

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

srbenje, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj,

 

alopecija*

Občasni:

urtikarija*

Redki:

Quinckejev edem (angioedem)*, multiformni eritem*, multiformnemu

 

eritemu podobne kožne reakcije*, Stevens-Johnsonov sindrom*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti:

mialgia, artralgija

Redki:

eritematozni lupus zaradi zdravila*

Bolezni sečil

 

Redki:

nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (glejte poglavje 4.4)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

vnetje na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, gripi podobni

 

simptomi

Pogosti:

bolečina na mestu injiciranja, utrujenost, drgetanje, zvišana telesna

 

temperatura

Občasni:

nekroza na mestu injiciranja, bula na mestu injiciranja, absces na mestu

 

injiciranja, okužbe na mestu injiciranja*, povečano potenje*

Redki:

celulitis na mestu injiciranja*

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Omejeni podatki o varnosti kažejo, da je varnostni profil pri otrocih in mladostnikih (starih 2 do

17 let), ki so trikrat tedensko prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Učinki po skupinah

Uporabo interferonov povezujejo z anoreksijo, omotico, anksioznostjo, aritmijami, vazodilatacijo in palpitacijo, menoragijo in metroragijo.

Tekom zdravljenja z interferonom beta se lahko pojavi povečana tvorba avtoprotiteles.

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika sprejeti v bolnišnico na opazovanje in mu dati primerno podporno terapijo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, interferoni, oznaka ATC: L03AB07

Interferoni so skupina endogenih glikoproteinov z imunomodulatornimi, antivirusnimi in antiproliferativnimi lastnostmi.

Zdravilo Rebif (interferon beta-1a) ima enako zaporedje aminokislin kot endogeni človeški interferon beta. Tvori se v celicah sesalcev (ovarijih kitajskega hrčka) in je zato glikoziliran kot naravna beljakovina.

Neodvisno od poti odmerjanja so z uporabo zdravila Rebif povezane izrazite farmakodinamične spremembe. Po enkratnem odmerku se v 24 urah povečajo intracelularna in serumska aktivnost 2-5A sintetaze in serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina ter neopterina in pričnejo upadati v 2 dneh. Odzivi po intramuskularni in subkutani uporabi se popolnoma prekrivajo. Po ponavljajoči subkutani aplikaciji vsakih 48 ur, 4 odmerke zapored, ostanejo ti biološki odzivi povišani, brez znakov razvoja tolerance.

Interferon beta-1a inducira biološke označevalce odziva (npr. aktivnost 2’,5’-OAS, neopterin in beta-2-mikroglobulin) po dajanju subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem. Čas do največje koncentracije po eni subkutani injekciji je bil 24 do 48 ur za neopterin, beta-2-mikroglobulin in

2’5’OAS, 12 ur za MX1 in 24 ur za izraženost gena OAS1 in OAS2. Za večino teh označevalcev so po prvem in šestem dajanju zdravila opazili podobne najvišje vrednosti, ki so se pojavile približno ob istem času.

Natančni mehanizem delovanja zdravila Rebif pri multipli sklerozi še vedno proučujejo.

En klinični dogodek, ki kaže na multiplo sklerozo

Pri bolnikih z enim kliničnim dogodkom, ki je nakazoval demielinizacijo zaradi multiple skleroze, so izvedli eno 2-letno nadzorovano klinično preskušanje z zdravilom Rebif. Bolniki, vključeni v preskušanje, so imeli vsaj dve klinično tihi leziji na s T2 uteženem magnetno-resonančnem slikanju velikosti vsaj 3 mm, od katerih je vsaj ena ovoidna ali periventrikularna ali infratentorialna. Izključiti je bilo treba vse druge bolezni, ki bi bolj ustrezale znakom in simptomom pri teh bolnikih, kot multipla skleroza.

Bolniki so bili randomizirani na dvojno slep način v bodisi skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden, v skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov enkrat na teden, ali v skupino, ki je prejemala placebo. Če je še drugi klinični dogodek z demielinizacijo potrdil dokončno multiplo sklerozo, so začeli bolnika zdraviti s priporočenim odmerjanjem zdravila Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden z odprto oznako, vendar ob ohranitvi zaslepitve kot na začetku randomizacije.

Rezultati učinkovitosti zdravila Rebif 44 mikrogramov, dajanega trikrat na teden v primerjavi s placebom v tej študiji so:

Parameter

Zdravljenje

 

 

Primerjava zdravljenja

Statistika

 

 

 

Rebif 44 µg tiw v primerjavi s placebom

 

Placebo

 

Rebif 44

Zmanjšanje

 

Sorazmerno

Log-Rank

 

(n = 171)

 

µg tiw*

tveganja

 

razmerje

vrednost p

 

 

 

(n = 171)

 

 

tveganja po

 

 

 

 

 

 

 

Coxu [95% IZ]

 

Konverzija McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

 

 

 

 

Ocena KM

85,8 %

 

62,5 %

51 %

0,49 [0,38; 0,64]

< 0,001

 

 

 

 

Konverzija CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

52 %

0,48 [0,31; 0,73]

< 0,001

Ocena KM

37,5 %

 

20,6 %

Srednje lezije CUA na osebo in na slikanje v dvojno slepem obdobju

 

Srednja vrednost po

 

 

 

 

 

 

 

metodi najmanjših

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14; 0,26]

< 0,001

kvadratov (SE)

 

 

 

 

 

 

 

* tiw – trikrat na teden

 

 

 

 

 

 

 

Trenutno ni uveljavljene definicije bolnikov z visokim tveganjem, čeprav se po bolj konzervativnem pristopu sprejme vsaj devet hiperintenzivnih T2-lezij na začetnem posnetku in vsaj ena nova T2 ali ena nova z gadolinijem vidna lezija na naslednjem posnetku, ki je narejen vsaj 1 mesec po začetnem posnetku. V vsakem primeru je treba zdraviti samo bolnike, razvrščene med tiste z visokim tveganjem.

Recidivno-remitentna multipla skleroza

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif je bila ocenjena pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, pri odmerkih v razponu od 11 do 44 mikrogramov (3-12 milijonov i.e.), podkožno trikrat na teden. Pri odobrenem odmerjanju, zdravilo Rebif 44 mikrogramov dokazano zmanjšuje pogostnost (približno 30 % v dveh letih) in intenziteto kliničnih zagonov bolezni pri bolnikih, ki so imeli najmanj dva zagona v predhodnih dveh letih in izhodiščni EDSS 0 do 5,0. Odstotek bolnikov z napredovanjem nesposobnosti, definiranim kot povečanje za najmanj eno točko po EDSS, potrjenim po 3 mesecih, se

je zmanjšal iz 39 % (placebo) na 27 % (zdravilo Rebif 44 mikrogramov). Tekom 4 let se je povprečna pogostnost zagonov zmanjšala za 22 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov, in za 29 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 44 mikrogramov, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so 2 leti prejemali placebo in nato še 2 leti zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali zdravilo Rebif 44 mikrogramov.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

V 3 letni študiji z bolniki, ki imajo sekundarno progresivno multiplo sklerozo (EDSS 3 do 6,5) s potrjenim kliničnim napredovanjem bolezni v predhodnih dveh letih in brez zagonov v predhodnih osmih tednih, zdravilo Rebif ni imelo pomembnega učinka na napredovanje nesposobnosti, vendar pa je zmanjšalo delež zagonov bolezni za približno 30 %. Če so razdelili populacijo bolnikov v dve podskupini (na bolnike z in brez pojava zagonov v 2 letih pred vključitvijo v študijo), ni bilo pomembnega učinka na razvoj nesposobnosti pri bolnikih brez zagonov, vendar pa se je pri bolnikih z zagoni delež tistih z napredovalo nesposobnostjo na koncu študije zmanjšal iz 70 % (placebo) na 57 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov v kombinaciji z zdravilom Rebif 44 mikrogramov). Pri interpretaciji rezultatov iz podskupine bolnikov a posteriori je potrebna previdnost.

Primarna progresivna multipla skleroza

Uporaba zdravila Rebif pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo še ni raziskana, zato se zdravila Rebif pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri zdravih prostovoljcih se po intravenskem dajanju interferona beta-1a pokaže oster multieksponentni padec serumskih vrednosti, sorazmerno z odmerkom. Izpostavljenost interferonu beta je ekvivalentna po subkutani ali intramuskularni uporabi zdravila Rebif.

Porazdelitev

Po ponavljajočih subkutanih injekcijah odmerkov z 22 in 44 mikrogrami zdravila Rebif so največje koncentracije običajno opazili po 8 urah, vendar se je to med bolniki močno razlikovalo.

Izločanje

Po dajanju ponavljajočih subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem sta se glavna FK parametra (AUCtau in Cmax) zvečala sorazmerno z večanjem odmerka od 22 mikrogramov do 44 mikrogramov. Ocenjen navidezni razpolovni čas je 50 do 60 ur, kar je v skladu s kopičenjem, opaženim po večkratnem odmerjanju.

Presnova

Interferon beta-1a se v glavnem presnavlja in izloča skozi jetra in ledvice.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Zdravila Rebif niso preizkušali na kancerogenost.

Študija embrio/fetalne toksičnosti pri opicah ni pokazala znakov reproduktivnih motenj. Na podlagi opazovanj drugih alfa in beta interferonov se povečanega tveganja za abortus ne more izključiti. Ni podatkov o učinku interferona beta-1a na moško plodnost.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilalkohol natrijev acetat

ocetna kislina za uravnavanje pH natrijev hidroksid za uravnavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev.

Po prvem injiciranju uporabite v 28 dneh.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC – 8 ºC), stran od zamrzovalnega predela. Ne zamrzujte. Vložek shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Pripomoček (RebiSmart ali RebiSlide), ki vsebuje napolnjen vložek zdravila Rebif, shranjujte v škatli za pripomoček, v hladilniku (2 °C-8 °C).

V primeru ambulantne uporabe lahko bolnik vzame zdravilo Rebif iz hladilnika in ga shranjuje pri temperaturi do 25 °C, največ 14 dni. Nato mora zdravilo Rebif postaviti nazaj v hladilnik in ga uporabiti do datuma izteka roka uporabnosti.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Vložki (steklo tipa 1) z batnim zamaškom (guma) in objemno zaporko (aluminij in halogenirana butilna guma), ki vsebujejo 1,5 ml raztopine za injiciranje.

Velikost pakiranja: 4 vložki ali 12 vložkov

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopina za injiciranje v napolnjenem vložku je pripravljena za uporabo z elektronskim pripomočkom za injiciranje RebiSmart ali z ročnim injekcijskim peresnikom RebiSlide. Za shranjevanje pripomočka z vložkom glejte poglavje 6.4. Na voljo ni vseh pripomočkov za injiciranje.

Za večkratno uporabo. Uporabiti smete samo bistro do opalescentno raztopino brez delcev in vidnih znakov kvarjenja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

9. DATUM PRIDOBITVE /PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. maj 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 04. maj 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Rebif 8,8 mikrogramov/0,1 ml raztopina za injiciranje v vložku

Rebif 22 mikrogramov/0,25 ml raztopina za injiciranje v vložku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En napolnjen vložek vsebuje 132 mikrogramov (36 milijonov i.e.*) interferona beta-1a ** v 1,5 ml raztopine, kar ustreza 88 mikrogramov/ml.

*milijon mednarodnih enot, merjeno z biološkim testom s citopatskim učinkom (CPE) po standardu proizvajalca za interferon beta-1a, ki je kalibriran po trenutnem mednarodnem NIH standardu (GB-23-902-531).

**pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNK na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO-K1).

Pomožna snov z znanim učinkom: 7,5 mg benzilalkohola

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje v vložku

Bistra do opalescentna raztopina s pH 3,7 do 4,1 in osmolarnostjo 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Rebif je indicirano za zdravljenje

bolnikov z enim dogodkom demielinizacije z aktivnim vnetnim procesom, če so bile alternativne diagnoze izključene in če je bilo ugotovljeno, da so izpostavljeni visokemu tveganju za razvoj klinično dokončne multiple skleroze (glejte poglavje 5.1)

bolnikov z multiplo sklerozo z zagoni. V kliničnih preskušanjih je bilo to opredeljeno z dvema ali več akutnimi zagoni bolezni v obdobju zadnjih dveh let (glejte poglavje 5.1).

Učinkovitost ni bila ugotovljena pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki nimajo aktivnih zagonov (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje se mora začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Odmerjanje

Pakiranje zdravila Rebif za začetek zdravljenja ustreza bolnikovim potrebam prvi mesec zdravljenja. Na začetku prvega zdravljenja z zdravilom Rebif se odmerek postopno viša namenom razvoja tahifilaksije in s tem zmanjšanja neželenih učinkov. Priporoča se začetni odmerek 8,8 mikrogramov subkutano, nato pa se odmerek v obdobju 4 tednov zvišuje do ciljnega odmerka v skladu s spodnjo preglednico:

 

Priporočeno postopno

Postopno povečevanje odmerka

 

povečevanje odmerka

zdravila Rebif 44 mikrogramov

 

(% končnega odmerka)

trikrat/teden

1. – 2. teden

20 %

8,8 mikrogramov trikrat/teden

3. – 4. teden

50 %

22 mikrogramov trikrat/teden

5. teden in naprej

100 %

44 mikrogramov trikrat/teden

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar pa so v pediatrični retrospektivni kohortni študiji zbirali podatke o varnosti z zdravilom Rebif iz zdravniških kartotek pri otrocih (n = 52) in mladostnikih (n = 255). Rezultati te študije kažejo, da je varnostni profil pri otrocih (starih 2 do 11 let) in mladostnikih (starih 12 do 17 let), ki so trikrat na teden subkutano prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif pri otrocih, starih manj kot 2 let, še nista bili dokazani. Zdravila Rebif ne smete uporabljati v tej starostni skupini.

Način uporabe

Zdravilo Rebif raztopina za subkutano injiciranje v vložku je namenjeno za večkratno odmerjanje, bodisi z elektronskim pripomočkom za injiciranje RebiSmart ali z ročnim injekcijskim peresnikom RebiSlide, po ustreznem izobraževanju bolnika in/ali negovalca. Zdravnik se mora z bolnikom pogovoriti o tem, kateri pripomoček je zanj najbolj primeren. Slabovidni bolniki ne smejo uporabljati pripomočka RebiSlide, razen če jim pomaga oseba, ki nima težav z vidom.

Za uporabo je treba upoštevati navodilo za uporabo zdravila in navodilo za uporabo pripomočka, ki je priloženo pripomočkoma RebiSmart in RebiSlide.

Pred injiciranjem in še naslednjih 24 ur po vsaki injekciji je priporočena uporaba antipiretičnega analgetika za zmanjševanje gripi podobnih simptomov, povezanih z uporabo zdravila Rebif.

Zaenkrat ni znano, kako dolgo bi se bolniki morali zdraviti. Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom Rebif, ki traja več kot štiri leta, nista dokazani. Zato se priporoča, da lečeči zdravnik bolnika pregleda najmanj vsako drugo leto v 4-letnem obdobju od začetka zdravljenja z zdravilom Rebif in na individualni osnovi sprejme odločitev o dolgoročnem zdravljenju.

4.3

Kontraindikacije

 

Začetek zdravljenja v nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

 

Preobčutljivost na naravni ali rekombinantni interferon beta ali katero koli pomožno snov,

 

navedeno v poglavju 6.1.

Trenutna huda depresija in/ali samomorilne misli (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolnik mora biti seznanjen z najbolj pogostimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo interferona beta, vključno s simptomi gripi podobnega sindroma (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi pridejo najbolj do izraza v začetni fazi zdravljenja, v nadaljevanju pa se njihova pogostnost in jakost zmanjšata.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo nekaj tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnji klinični znaki vključujejo

trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Če je TMA diagnosticirana, je potrebno takojšnje zdravljenje (razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Rebif.

Depresija in samomorilne misli

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli ali imajo trenutno depresivne bolezni, zlasti pri tistih s predhodnimi samomorilnimi mislimi (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilske misli bolj pogosto pojavljajo pri populaciji z multiplo sklerozo in v povezavi z uporabo interferonov. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, moramo opozoriti, da o morebitnih znakih depresije in/ali samomorilskih mislih takoj poročajo svojemu zdravniku. Bolnike, ki kažejo znake depresije, moramo med zdravljenjem z zdravilom Rebif skrbno nadzorovati in jih ustrezno zdraviti. Proučiti moramo možnost prenehanja zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Epileptični napadi

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade, ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiepileptiki, zlasti pri tistih, kjer napadov ni bilo mogoče zadovoljivo kontrolirati z antiepileptiki (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Srčne bolezni

Bolnike s srčnimi boleznimi, kot so angina pektoris, kongestivno srčno popuščanje ali aritmija, moramo skrbno spremljati na poslabšanje njihove klinične slike med uvajanjem zdravljenja z interferonom beta-1a. Znaki gripi podobnega sindroma, ki so povezani z zdravljenjem z interferonom beta-1a, lahko stresno vplivajo na srčne bolnike.

Nekroza na mestu injiciranja

Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo Rebif, so poročali o nekrozi na mestu injiciranja (ISN) (glejte poglavje 4.8). Za zmanjševanje tveganja nastanka nekroz na mestu injiciranja, moramo bolnikom svetovati, da:

uporabljajo aseptično tehniko injiciranja

po vsakem odmerku zamenjajo mesto vboda.

Periodično moramo preverjati postopek samoinjiciranja, še posebej pri bolnikih, pri katerih so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.

Bolniku moramo svetovati, da se v primeru pojava kakršne koli razpoke v koži, ki jo lahko spremlja oteklina ali odtekanje tekočine iz mesta injiciranja, posvetuje s svojim zdravnikom, preden nadaljuje z uporabo injekcij zdravila Rebif. Če ima bolnik več lezij, mora prenehati z uporabo zdravila Rebif do zacelitve lezij. Bolniki, ki imajo eno samo lezijo, lahko z zdravljenjem nadaljujejo pod pogojem, da nekroza ni preobširna.

Motnje v delovanju jeter

V kliničnih študijah z zdravilom Rebif je bilo pogosto asimptomatsko zvišanje jetrnih transaminaz (zlasti alanin-aminotransferaze (ALT)) in 1-3 % bolnikov je razvilo povečanje jetrnih transaminaz, ki je preseglo 5-kratne vrednosti zgornje meje normalne ravni (ULN). Če ni kliničnih znakov, moramo nadzirati serumsko raven ALT pred začetkom zdravljenja, po 1, 3 in 6 mesecih zdravljenja in nato periodično. Pretehtati moramo potrebo po zmanjšanju odmerka zdravila Rebif, če ALT naraste čez

5-kratno ULN in nato odmerek postopoma povečevati, ko se raven encimov normalizira. Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo uvajati previdno pri bolnikih s pomembnimi jetrnimi boleznimi v anamnezi, s klinično potrjeno aktivno jetrno boleznijo, zlorabo alkohola ali zvišano serumsko ravnjo ALT (>2,5-kratna ULN). Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo ukiniti, če se pojavi zlatenica ali drugi klinični znaki motenj v delovanju jeter.

Zdravilo Rebif ima, tako kot drugi interferoni beta, potencial za povzročanje hudih jetrnih poškodb, vključno z akutno jetrno odpovedjo (glejte poglavje 4.8). Večina primerov hudih jetrnih poškodb se je pojavila v prvih šestih mesecih zdravljenja. Mehanizem redkih simptomatskih jetrnih disfunkcij ni znan. Specifičnih dejavnikov tveganja niso identificirali.

Bolezni sečil

Nefrotski sindrom

Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Nenormalni laboratorijski testi

Z uporabo interferonov so povezani nenormalni laboratorijski testi. Zato se poleg tistih laboratorijskih testov, ki so normalno potrebni za spremljanje bolnikov z multiplo sklerozo, priporoča spremljanje testov jetrne funkcije in spremljanje celotne in diferencialne krvne slike ter števila trombocitov v rednih časovnih razmakih (1, 3 in 6 mesecev) po začetku zdravljenja z zdravilom Rebif in nato periodično, če ni kliničnih znakov.

Motnje delovanja ščitnice

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, se lahko občasno razvijejo ali pa poslabšajo motnje delovanja ščitnice. Preiskave delovanja ščitnice se priporoča na začetku zdravljenja in, če so rezultati abnormalni, vsakih 6 do 12 mesecev od začetka zdravljenja. Če so vrednosti testov ob pričetku normalne, rutinske preiskave niso potrebne, vendar se morajo izvajati, če se pojavijo klinični znaki motenj delovanja ščitnice (glejte poglavje 4.8).

Hudo ledvično ali jetrno odpovedovanje in huda mielosupresija

Pri bolnikih s hudim ledvičnim in jetrnim odpovedovanjem ter bolnikih s hudo mielosupresijo, moramo interferon beta-1a uporabljati previdno in pod skrbnim nadzorom.

Nevtralizirajoča protitelesa

Lahko se razvijejo serumska nevtralizirajoča protitelesa na interferon beta-1a. Natančna incidenca pojava protiteles še ni znana. Klinični podatki kažejo, da se po 24 do 48 mesecih zdravljenja z zdravilom Rebif 22 mikrogramov, približno pri 24 % bolnikov razvije vztrajen pojav serumskih protiteles na interferon beta-1a. Pokazalo se je, da prisotnost protiteles slabi farmakodinamični odziv na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin in neopterin). Čeprav klinična pomembnost nastanka protiteles še ni popolnoma pojasnjena, je razvoj nevtralizirajočih protiteles povezan z zmanjšano učinkovitostjo na klinične in magnetno resonančne spremenljivke. Pri bolnikih, kjer je odziv na zdravljenje z zdravilom Rebif slab in so razvili protitelesa, mora lečeči zdravnik ponovno pretehtati razmerje koristi in tveganja pri nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Uporaba različnih testov za dokazovanje serumskih protiteles in različne definicije mej za pozitivnost protiteles omejujejo možnost primerjave antigenskih lastnosti med različnimi zdravili.

Druge oblike multiple skleroze

Podatki o varnosti in učinkovitosti pri neambulantnih bolnikih z multiplo sklerozo so omejeni. Zdravilo Rebif še ni bilo raziskano pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

Benzilalkohol

To zdravilo vsebuje 0,5 mg benzil alkohola na odmerek 0,1 ml in 1,25 mg benzilalkohola na odmerek 0,25 ml.

Uporaba pri nedonošenčkih ali novorojenčkih ni dovoljena. Lahko povzroči toksične reakcije in anafilaktoidne reakcije pri dojenčkih in otrocih do 3 leta starosti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili za interferon beta-1a pri človeku niso izvedli.

Poročali so, da interferoni zmanjšajo aktivnost od jetrnega citokroma P450 odvisnih encimov pri človeku in živalih. Previdnost se zahteva pri uporabi zdravila Rebif v kombinaciji z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in se v glavnem razgrajujejo preko jetrnega citokrom P450 sistema, npr. antiepileptiki in nekatere vrste antidepresivov.

Medsebojno delovanje zdravila Rebif s kortikosteroidi ali adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) še ni sistematično raziskano. Klinične študije kažejo, da bolniki z multiplo sklerozo pri relapsu lahko prejemajo zdravilo Rebif skupaj s kortikosteroidi ali ACTH.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če v času zdravljenja z zdravilom Rebif bolnica zanosi ali načrtuje nosečnost, jo moramo poučiti o potencialnih nevarnostih in razmisliti o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavje 5.3). Pri bolnicah, ki so imele pred začetkom zdravljenja zelo pogoste zagone, moramo v primeru nosečnosti pretehtati tveganje hudega zagona po ukinitvi zdravila Rebif glede na možno zvečanje tveganja za spontani splav.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Rebif pri nosečnicah so omejeni. Razpoložljivi podatki kažejo, da je lahko zvečano tveganje za spontani splav. Zato je začetek zdravljenja v nosečnosti kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Rebif izloča v materino mleko. Zaradi potencialne nevarnosti resnih neželenih učinkov za dojence, je treba sprejeti odločitev bodisi o prekinitvi dojenja ali pa prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Plodnost

Učinkov zdravila Rebif na plodnost niso preučili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni dogodki v povezavi z uporabo interferona beta, vezani na osrednji živčni sistem (npr. omotica), lahko vplivajo na bolnikovo sposobnost za vožnjo ali upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Največja incidenca neželenih učinkov v zvezi z zdravljenjem z zdravilom Rebif je povezana z gripi podobnimi simptomi. Gripi podobni simptomi so običajno najbolj izraziti na začetku zdravljenja, z nadaljevanjem zdravljenja pa se njihova pogostnost zmanjšuje. Približno 70 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Rebif lahko pričakuje pojav za interferon značilnega gripi podobnega sindroma v prvih šestih mesecih po začetku zdravljenja. Približno 30 % bolnikov bo izkusilo tudi reakcije na mestu injiciranja, pretežno blago vnetje ali eritem. Asimptomatsko povečanje laboratorijskih vrednosti parametrov jetrne funkcije in zmanjšanje števila belih krvnih celic sta tudi pogosta.

Večina neželenih učinkov, opaženih pri interferonu beta-1a, je običajno blagih in reverzibilnih in se dobro odzivajo na zmanjšanje odmerka. V primeru hudih ali vztrajnih neželenih učinkov, se lahko po presoji zdravnika, odmerek zdravila Rebif začasno zmanjša ali ukine.

Seznam neželenih učinkov

Predstavljeni neželeni učinki so bili opredeljeni v kliničnih študijah in poročilih iz obdobja trženja zdravila (zvezdica [*] pomeni neželene učinke, opredeljene med spremljanjem v obdobju trženja). V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (>1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

nevtropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Redki:

trombotična mikroangiopatija, vključno s trombotično trombocitopenično

 

purpuro/hemolitično-uremičnim sindromom * (označevanje razreda zdravil,

 

ki vsebujejo interferon beta; glejte poglavje 4.4), pancitopenija*

Bolezni endokrinega sistema

Občasni:motnje delovanja ščitnice, najpogosteje v obliki hipotireoidizma ali hipertireoidizma

Bolezni imunskega sistema

Redki:

anafilaktične reakcije*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti:

asimptomatsko zvečanje ravni transaminaz

Pogosti:

močno zvišanje ravni transaminaz

Občasni:

hepatitis z ali brez zlatenice*

Redki:

jetrna odpoved* (glejte poglavje 4.4), avtoimuni hepatitis*

Psihiatrične motnje

 

Pogosti:

depresija, nespečnost

Redki:

poskus samomora*

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Občasni:

epileptični napadi*

Neznana pogostost:

prehodni nevrološki simptomi (npr. hipoestezija, mišični krči, parestezije,

 

težave pri hoji in mišično-skeletna okorelost), ki so lahko podobni

 

poslabšanju multiple skleroze*

Očesne bolezni

 

Občasni:

bolezni mrežničnega žilja (npr. retinopatija, pojav belih lis na mrežnici in

 

zamašitev mrežnične arterije ali vene)*

Žilne bolezni

 

Občasni:

trombembolični dogodki*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni:

dispneja*

Neznana pogostost:

pljučna arterijska hipertenzija* (velja za skupino zdravil, ki vsebujejo

 

interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj)

Bolezni prebavil

 

Pogosti:

driska, bruhaje, siljenje na bruhanje

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

srbenje, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj,

 

alopecija*

Občasni:

urtikarija*

Redki:

Quinckejev edem (angioedem)*, multiformni eritem*, multiformnemu

 

eritemu podobne kožne reakcije*, Stevens-Johnsonov sindrom*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti:

mialgia, artralgija

Redki:

eritematozni lupus zaradi zdravila*

Bolezni sečil

 

Redki:

nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (glejte poglavje 4.4)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

vnetje na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, gripi podobni

 

simptomi

Pogosti:

bolečina na mestu injiciranja, utrujenost, drgetanje, zvišana telesna

 

temperatura

Občasni:

nekroza na mestu injiciranja, bula na mestu injiciranja, absces na mestu

 

injiciranja, okužbe na mestu injiciranja*, povečano potenje*

Redki:

celulitis na mestu injiciranja*

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Omejeni podatki o varnosti kažejo, da je varnostni profil pri otrocih in mladostnikih (starih 2 do

17 let), ki so trikrat tedensko prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Učinki po skupinah

Uporabo interferonov povezujejo z anoreksijo, omotico, anksioznostjo, aritmijami, vazodilatacijo in palpitacijo, menoragijo in metroragijo.

Tekom zdravljenja z interferonom beta se lahko pojavi povečana tvorba avtoprotiteles.

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika sprejeti v bolnišnico na opazovanje in mu dati primerno podporno terapijo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, interferoni, oznaka ATC: L03AB07

Interferoni so skupina endogenih glikoproteinov z imunomodulatornimi, antivirusnimi in antiproliferativnimi lastnostmi.

Zdravilo Rebif (interferon beta-1a) ima enako zaporedje aminokislin kot endogeni človeški interferon beta. Tvori se v celicah sesalcev (ovarijih kitajskega hrčka) in je zato glikoziliran kot naravna beljakovina.

Neodvisno od poti odmerjanja so z uporabo zdravila Rebif povezane izrazite farmakodinamične spremembe. Po enkratnem odmerku se v 24 urah povečajo intracelularna in serumska aktivnost 2-5A sintetaze in serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina ter neopterina in pričnejo upadati v 2 dneh. Odzivi po intramuskularni in subkutani uporabi se popolnoma prekrivajo. Po ponavljajoči subkutani aplikaciji vsakih 48 ur, 4 odmerke zapored, ostanejo ti biološki odzivi povišani, brez znakov razvoja tolerance.

Interferon beta-1a inducira biološke označevalce odziva (npr. aktivnost 2’,5’-OAS, neopterin in beta-2-mikroglobulin) po dajanju subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem. Čas do največje koncentracije po eni subkutani injekciji je bil 24 do 48 ur za neopterin, beta-2-mikroglobulin in 2’5’OAS, 12 ur za MX1 in 24 ur za izraženost gena OAS1 in OAS2. Za večino teh označevalcev so po prvem in šestem dajanju zdravila opazili podobne najvišje vrednosti, ki so se pojavile približno ob istem času.

Natančni mehanizem delovanja zdravila Rebif pri multipli sklerozi še vedno proučujejo.

En klinični dogodek, ki kaže na multiplo sklerozo

Pri bolnikih z enim kliničnim dogodkom, ki je nakazoval demielinizacijo zaradi multiple skleroze, so izvedli eno 2-letno nadzorovano klinično preskušanje z zdravilom Rebif. Bolniki, vključeni v preskušanje, so imeli vsaj dve klinično tihi leziji na s T2 uteženem magnetno-resonančnem slikanju velikosti vsaj 3 mm, od katerih je vsaj ena ovoidna ali periventrikularna ali infratentorialna. Izključiti je bilo treba vse druge bolezni, ki bi bolj ustrezale znakom in simptomom pri teh bolnikih, kot multipla skleroza.

Bolniki so bili randomizirani na dvojno slep način v bodisi skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden, v skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov enkrat na teden, ali v skupino, ki je prejemala placebo. Če je še drugi klinični dogodek z demielinizacijo potrdil dokončno multiplo sklerozo, so začeli bolnika zdraviti s priporočenim odmerjanjem zdravila Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden z odprto oznako, vendar ob ohranitvi zaslepitve kot na začetku randomizacije.

Rezultati učinkovitosti zdravila Rebif 44 mikrogramov, dajanega trikrat na teden v primerjavi s placebom v tej študiji so:

Parameter

Zdravljenje

 

 

Primerjava zdravljenja

Statistika

 

 

 

Rebif 44 µg tiw v primerjavi s placebom

 

Placebo

 

Rebif 44

Zmanjšanje

 

Sorazmerno

Log-Rank

 

(n = 171)

 

µg tiw*

tveganja

 

razmerje

vrednost p

 

 

 

(n = 171)

 

 

tveganja po

 

 

 

 

 

 

 

Coxu [95% IZ]

 

Konverzija McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

 

 

 

 

Ocena KM

85,8 %

 

62,5 %

51 %

0,49 [0,38; 0,64]

< 0,001

 

 

 

 

Konverzija CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

52 %

0,48 [0,31; 0,73]

< 0,001

Ocena KM

37,5 %

 

20,6 %

Srednje lezije CUA na osebo in na slikanje v dvojno slepem obdobju

 

Srednja vrednost po

 

 

 

 

 

 

 

metodi najmanjših

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81 %

0,19 [0,14; 0,26]

< 0,001

kvadratov (SE)

 

 

 

 

 

 

 

* tiw – trikrat na teden

 

 

 

 

 

 

 

Trenutno ni uveljavljene definicije bolnikov z visokim tveganjem, čeprav se po bolj konzervativnem pristopu sprejme vsaj devet hiperintenzivnih T2-lezij na začetnem posnetku in vsaj ena nova T2 ali ena nova z gadolinijem vidna lezija na naslednjem posnetku, ki je narejen vsaj 1 mesec po začetnem posnetku. V vsakem primeru je treba zdraviti samo bolnike, razvrščene med tiste z visokim tveganjem.

Recidivno-remitentna multipla skleroza

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif je bila ocenjena pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, pri odmerkih v razponu od 11 do 44 mikrogramov (3-12 milijonov i.e.), podkožno trikrat na teden. Pri odobrenem odmerjanju zdravilo Rebif 22 mikrogramov dokazano zmanjšuje pogostnost (približno 30 % v dveh letih) in intenziteto kliničnih zagonov bolezni pri bolnikih, ki so imeli najmanj dva zagona v predhodnih dveh letih in izhodiščni EDSS 0 do 5,0. Odstotek bolnikov z napredovanjem nesposobnosti, definiranim kot povečanje za najmanj eno točko po EDSS, potrjenim po 3 mesecih, se je zmanjšal iz 39 % (placebo) na 30 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov). Tekom 4 let se je povprečna pogostnost zagonov zmanjšala za 22 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov, in za 29 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 44 mikrogramov, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so 2 leti prejemali placebo in nato še 2 leti zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali zdravilo Rebif 44 mikrogramov.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

V 3 letni študiji z bolniki, ki imajo sekundarno progresivno multiplo sklerozo (EDSS 3 do 6,5) s potrjenim kliničnim napredovanjem bolezni v predhodnih dveh letih in brez zagonov v predhodnih osmih tednih, zdravilo Rebif ni imelo pomembnega učinka na napredovanje nesposobnosti, vendar pa je zmanjšalo delež zagonov bolezni za približno 30 %. Če so razdelili populacijo bolnikov v dve podskupini (na bolnike z in brez pojava zagonov v 2 letih pred vključitvijo v študijo), ni bilo pomembnega učinka na razvoj nesposobnosti pri bolnikih brez zagonov, vendar pa se je pri bolnikih z

zagoni delež tistih z napredovalo nesposobnostjo na koncu študije zmanjšal iz 70 % (placebo) na 57 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov v kombinaciji z zdravilom Rebif 44 mikrogramov). Pri interpretaciji rezultatov iz podskupine bolnikov a posteriori je potrebna previdnost.

Primarna progresivna multipla skleroza

Uporaba zdravila Rebif pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo še ni raziskana, zato se zdravila Rebif pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri zdravih prostovoljcih se po intravenskem dajanju interferona beta-1a pokaže oster multieksponentni padec serumskih vrednosti, sorazmerno z odmerkom. Izpostavljenost interferonu beta je ekvivalentna po subkutani ali intramuskularni uporabi zdravila Rebif.

Porazdelitev

Po ponavljajočih subkutanih injekcijah odmerkov z 22 in 44 mikrogrami zdravila Rebif so največje koncentracije običajno opazili po 8 urah, vendar se je to med bolniki močno razlikovalo.

Izločanje

Po dajanju ponavljajočih subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem sta se glavna FK parametra (AUCtau in Cmax) zvečala sorazmerno z večanjem odmerka od 22 mikrogramov do 44 mikrogramov. Ocenjen navidezni razpolovni čas je 50 do 60 ur, kar je v skladu s kopičenjem, opaženim po večkratnem odmerjanju.

Presnova

Interferon beta-1a se v glavnem presnavlja in izloča skozi jetra in ledvice.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Zdravila Rebif niso preizkušali na kancerogenost.

Študija embrio/fetalne toksičnosti pri opicah ni pokazala znakov reproduktivnih motenj. Na podlagi opazovanj drugih alfa in beta interferonov se povečanega tveganja za abortus ne more izključiti. Ni podatkov o učinku interferona beta-1a na moško plodnost.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilalkohol natrijev acetat

ocetna kislina za uravnavanje pH natrijev hidroksid za uravnavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev.

Po prvem injiciranju uporabite v 28 dneh.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC – 8 ºC), stran od zamrzovalnega predela. Ne zamrzujte. Vložek shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Pripomoček (RebiSmart ali RebiSlide), ki vsebuje napolnjen vložek zdravila Rebif, shranjujte v škatli za pripomoček, v hladilniku (2 °C-8 °C).

V primeru ambulantne uporabe lahko bolnik vzame zdravilo Rebif iz hladilnika in ga shranjuje pri temperaturi do 25 °C, največ 14 dni. Nato mora zdravilo Rebif postaviti nazaj v hladilnik in ga uporabiti do datuma izteka roka uporabnosti.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Vložki (steklo tipa 1) z batnim zamaškom (guma) in objemno zaporko (aluminij in halogenirana butilna guma), ki vsebujejo 1,5 ml raztopine za injiciranje.

Velikost pakiranja: 2 vložka.

To pakiranje ustreza potrebam bolnika v prvem mesecu zdravljenja.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopina za injiciranje v napolnjenem vložku je pripravljena za uporabo z elektronskim pripomočkom za injiciranje RebiSmart ali z ročnim injekcijskim peresnikom RebiSlide. Za shranjevanje pripomočka z vložkom glejte poglavje 6.4. Na voljo ni vseh pripomočkov za injiciranje.

Za večkratno uporabo. Uporabiti smete samo bistro do opalescentno raztopino brez delcev in vidnih znakov kvarjenja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/063/010

9. DATUM PRIDOBITVE /PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. maj 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 04. maj 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Rebif 22 mikrogramov raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 22 mikrogramov (6 milijonov i.e.*) interferona beta-1a** v 0,5 ml raztopine.

*milijon mednarodnih enot, merjeno z biološkim testom s citopatskim učinkom (CPE) po standardu proizvajalca za interferon beta-1a, ki je kalibriran po trenutnem mednarodnem NIH standardu (GB-23-902-531).

**pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNK na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO-K1).

Pomožna snov z znanim učinkom: 2,5 mg benzilalkohola

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Bistra do opalescentna raztopina s pH 3,5 do 4,5 in osmolarnostjo 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Rebif je indicirano za zdravljenje multiple skleroze z zagoni. V kliničnih preskušanjih je bilo to opredeljeno z dvema ali več zagoni bolezni v obdobju zadnjih dveh let (glejte poglavje 5.1).

Učinkovitost ni bila ugotovljena pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki nimajo aktivnih zagonov (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Zdravilo Rebif je na voljo v treh jakostih: 8,8 mikrogramov, 22 mikrogramov in 44 mikrogramov. Za bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Rebif sta na voljo zdravili Rebif 8,8 mikrogramov in Rebif 22 mikrogramov v pakiranju, ki ustreza potrebam bolnika za prvi mesec zdravljenja.

Odmerjanje

Priporočeno odmerjanje zdravila Rebif je 44 mikrogramov, trikrat na teden v obliki subkutane injekcije. Nižji odmerek 22 mikrogramov, prav tako trikrat na teden v obliki subkutane injekcije, se priporoča za bolnike, ki po mnenju lečečega zdravnika specialista ne prenesejo višjega odmerka.

Na začetku prvega zdravljenja z zdravilom Rebif se odmerek postopno viša z namenom razvoja tahifilaksije in s tem zmanjšanja neželenih učinkov. Pakiranje zdravila Rebif za začetek zdravljenja ustreza bolnikovim potrebam prvi mesec zdravljenja.

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar pa so v pediatrični retrospektivni kohortni študiji zbirali podatke o varnosti z zdravilom Rebif iz zdravniških kartotek pri otrocih (n = 52) in mladostnikih (n = 255). Rezultati te študije kažejo, da je

varnostni profil pri otrocih (starih 2 do 11 let) in mladostnikih (starih 12 do 17 let), ki so trikrat na teden subkutano prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif pri otrocih, starih manj kot 2 let, še nista bili dokazani. Zdravila Rebif ne smete uporabljati v tej starostni skupini.

Način uporabe

RebiDose je napolnjen injekcijski peresnik, pripravljen za subkutano injiciranje. Namenjen je za enkratno uporabo po ustreznem izobraževanju bolnika in/ali negovalca.

Pri dajanju zdravila Rebif s peresnikom RebiDose je treba upoštevati priložena navodila za uporabo zdravila.

Pred injiciranjem in še naslednjih 24 ur po vsaki injekciji je priporočena uporaba antipiretičnega analgetika za zmanjševanje gripi podobnih simptomov, povezanih z uporabo zdravila Rebif.

Zaenkrat ni znano, kako dolgo bi se bolniki morali zdraviti. Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom Rebif, ki traja več kot štiri leta, nista dokazani. Zato se priporoča, da lečeči zdravnik bolnika pregleda najmanj vsako drugo leto v 4-letnem obdobju od začetka zdravljenja z zdravilom Rebif in na individualni osnovi sprejme odločitev o dolgoročnem zdravljenju.

4.3

Kontraindikacije

 

Začetek zdravljenja v nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

 

Preobčutljivost na naravni ali rekombinantni interferon beta ali katero koli pomožno snov,

 

navedeno v poglavju 6.1.

Trenutna huda depresija in/ali samomorilne misli (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolnik mora biti seznanjen z najbolj pogostimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo interferona beta, vključno s simptomi gripi podobnega sindroma (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi pridejo najbolj do izraza v začetni fazi zdravljenja, v nadaljevanju pa se njihova pogostnost in jakost zmanjšata.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo nekaj tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnji klinični znaki vključujejo trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Če je TMA diagnosticirana, je potrebno takojšnje zdravljenje (razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Rebif.

Depresija in samomorilne misli

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli ali imajo trenutno depresivne bolezni, zlasti pri tistih s predhodnimi samomorilnimi mislimi (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilske misli bolj pogosto pojavljajo pri populaciji z multiplo sklerozo in v povezavi z uporabo interferonov. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, moramo opozoriti, da o

morebitnih znakih depresije in/ali samomorilskih mislih takoj poročajo svojemu zdravniku. Bolnike, ki kažejo znake depresije, moramo med zdravljenjem z zdravilom Rebif skrbno nadzorovati in jih ustrezno zdraviti. Proučiti moramo možnost prenehanja zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Epileptični napadi

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade, ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiepileptiki, zlasti pri tistih, kjer napadov ni bilo mogoče zadovoljivo kontrolirati z antiepileptiki (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Srčne bolezni

Bolnike s srčnimi boleznimi, kot so angina pektoris, kongestivno srčno popuščanje ali aritmija, moramo skrbno spremljati na poslabšanje njihove klinične slike med uvajanjem zdravljenja z interferonom beta-1a. Znaki gripi podobnega sindroma, ki so povezani z zdravljenjem z interferonom beta-1a, lahko stresno vplivajo na srčne bolnike.

Nekroza na mestu injiciranja

Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo Rebif, so poročali o nekrozi na mestu injiciranja (ISN) (glejte poglavje 4.8). Za zmanjševanje tveganja nastanka nekroz na mestu injiciranja, moramo bolnikom svetovati, da:

uporabljajo aseptično tehniko injiciranja

po vsakem odmerku zamenjajo mesto vboda.

Periodično moramo preverjati postopek samoinjiciranja, še posebej pri bolnikih, pri katerih so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.

Bolniku moramo svetovati, da se v primeru pojava kakršne koli razpoke v koži, ki jo lahko spremlja oteklina ali odtekanje tekočine iz mesta injiciranja, posvetuje s svojim zdravnikom, preden nadaljuje z uporabo injekcij zdravila Rebif. Če ima bolnik več lezij, mora prenehati z uporabo zdravila Rebif do zacelitve lezij. Bolniki, ki imajo eno samo lezijo, lahko z zdravljenjem nadaljujejo pod pogojem, da nekroza ni preobširna.

Motnje v delovanju jeter

V kliničnih študijah z zdravilom Rebif je bilo pogosto asimptomatsko zvišanje jetrnih transaminaz (zlasti alanin-aminotransferaze (ALT)) in 1-3 % bolnikov je razvilo povečanje jetrnih transaminaz, ki je preseglo 5-kratne vrednosti zgornje meje normalne ravni (ULN). Če ni kliničnih znakov, moramo nadzirati serumsko raven ALT pred začetkom zdravljenja, po 1, 3 in 6 mesecih zdravljenja in nato periodično. Pretehtati moramo potrebo po zmanjšanju odmerka zdravila Rebif, če ALT naraste čez 5-kratno ULN in nato odmerek postopoma povečevati, ko se raven encimov normalizira. Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo uvajati previdno pri bolnikih s pomembnimi jetrnimi boleznimi v anamnezi, s klinično potrjeno aktivno jetrno boleznijo, zlorabo alkohola ali zvišano serumsko ravnjo ALT (>2,5-kratna ULN). Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo ukiniti, če se pojavi zlatenica ali drugi klinični znaki motenj v delovanju jeter.

Zdravilo Rebif ima, tako kot drugi interferoni, potencial za povzročanje hudih jetrnih poškodb, vključno z jetrno odpovedjo (glejte poglavje 4.8). Večina primerov hudih jetrnih poškodb se je pojavila v prvih šestih mesecih zdravljenja. Mehanizem redkih simptomatskih jetrnih disfunkcij ni znan. Specifičnih dejavnikov tveganja niso identificirali.

Bolezni sečil

Nefrotski sindrom

Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Nenormalni laboratorijski testi

Z uporabo interferonov so povezani nenormalni laboratorijski testi. Zato se poleg tistih laboratorijskih testov, ki so normalno potrebni za spremljanje bolnikov z multiplo sklerozo, priporoča spremljanje testov jetrne funkcije in spremljanje celotne in diferencialne krvne slike ter števila trombocitov v rednih časovnih razmakih (1, 3 in 6 mesecev) po začetku zdravljenja z zdravilom Rebif in nato periodično, če ni kliničnih znakov.

Motnje delovanja ščitnice

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, se lahko občasno razvijejo ali pa poslabšajo motnje delovanja ščitnice. Preiskave delovanja ščitnice se priporoča na začetku zdravljenja in, če so rezultati abnormalni, vsakih 6 do 12 mesecev od začetka zdravljenja. Če so vrednosti testov ob pričetku normalne, rutinske preiskave niso potrebne, vendar se morajo izvajati, če se pojavijo klinični znaki motenj delovanja ščitnice (glejte poglavje 4.8).

Hudo ledvično ali jetrno odpovedovanje in huda mielosupresija

Pri bolnikih s hudim ledvičnim in jetrnim odpovedovanjem ter bolnikih s hudo mielosupresijo, moramo interferon beta-1a uporabljati previdno in pod skrbnim nadzorom.

Nevtralizirajoča protitelesa

Lahko se razvijejo serumska nevtralizirajoča protitelesa na interferon beta-1a. Natančna incidenca pojava protiteles še ni znana. Klinični podatki kažejo, da se po 24 do 48 mesecih zdravljenja z zdravilom Rebif 22 mikrogramov, približno pri 24 % bolnikov razvije vztrajen pojav serumskih protiteles na interferon beta-1a. Pokazalo se je, da prisotnost protiteles slabi farmakodinamični odziv na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin in neopterin). Čeprav klinična pomembnost nastanka protiteles še ni popolnoma pojasnjena, je razvoj nevtralizirajočih protiteles povezan z zmanjšano učinkovitostjo na klinične in magnetno resonančne spremenljivke. Pri bolnikih, kjer je odziv na zdravljenje slab in so razvili protitelesa, mora lečeči zdravnik ponovno pretehtati razmerje koristi in tveganja pri nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Uporaba različnih testov za dokazovanje serumskih protiteles in različne definicije mej za pozitivnost protiteles omejujejo možnost primerjave antigenskih lastnosti med različnimizdravili.

Druge oblike multiple skleroze

Podatki o varnosti in učinkovitosti pri neambulantnih bolnikih z multiplo sklerozo so omejeni. Zdravilo Rebif še ni bilo raziskano pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

Benzilalkohol

To zdravilo vsebuje 2,5 mg benzilalkohola na odmerek.

Uporaba pri nedonošenčkih ali novorojenčkih ni dovoljena. Lahko povzroči toksične reakcije in anafilaktoidne reakcije pri dojenčkih in otrocih do 3 leta starosti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili za interferon beta-1a pri človeku niso izvedli.

Poročali so, da interferoni zmanjšajo aktivnost od jetrnega citokroma P450 odvisnih encimov pri človeku in živalih. Previdnost se zahteva pri uporabi zdravila Rebif v kombinaciji z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in se v glavnem razgrajujejo preko jetrnega citokrom P450 sistema, npr. antiepileptiki in nekatere vrste antidepresivov.

Medsebojno delovanje zdravila Rebif s kortikosteroidi ali adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) še ni sistematično raziskano. Klinične študije kažejo, da bolniki z multiplo sklerozo pri relapsu lahko prejemajo zdravilo Rebif skupaj s kortikosteroidi ali ACTH.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če v času zdravljenja z zdravilom Rebif bolnica zanosi ali načrtuje nosečnost, jo moramo poučiti o potencialnih nevarnostih in razmisliti o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavje 5.3). Pri bolnicah, ki so imele pred začetkom zdravljenja zelo pogoste zagone, moramo v primeru nosečnosti pretehtati tveganje hudega zagona po ukinitvi zdravila Rebif glede na možno zvečanje tveganja za spontani splav.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Rebif pri nosečnicah so omejeni. Razpoložljivi podatki kažejo, da je lahko zvečano tveganje za spontani splav. Zato je začetek zdravljenja v nosečnosti kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Rebif izloča v materino mleko. Zaradi potencialne nevarnosti resnih neželenih učinkov za dojence, je treba sprejeti odločitev bodisi o prekinitvi dojenja ali pa prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Plodnost

Učinkov zdravila Rebif na plodnost niso preučili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni dogodki v povezavi z uporabo interferona beta, vezani na osrednji živčni sistem (npr. omotica), lahko vplivajo na bolnikovo sposobnost za vožnjo ali upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Največja incidenca neželenih učinkov v zvezi z zdravljenjem z zdravilom Rebif je povezana z gripi podobnimi simptomi. Gripi podobni simptomi so običajno najbolj izraziti na začetku zdravljenja, z

nadaljevanjem zdravljenja pa se njihova pogostnost zmanjšuje. Približno 70 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Rebif lahko pričakuje pojav za interferon značilnega gripi podobnega sindroma v prvih šestih mesecih po začetku zdravljenja. Približno 30 % bolnikov bo izkusilo tudi reakcije na mestu injiciranja, pretežno blago vnetje ali eritem. Asimptomatsko povečanje laboratorijskih vrednosti parametrov jetrne funkcije in zmanjšanje števila belih krvnih celic sta tudi pogosta.

Večina neželenih učinkov, opaženih pri interferonu beta-1a, je običajno blagih in reverzibilnih in se dobro odzivajo na zmanjšanje odmerka. V primeru hudih in vztrajnih neželenih učinkov, se lahko po presoji zdravnika, odmerek zdravila Rebif začasno zmanjša ali ukine.

Seznam neželenih učinkov

Predstavljeni neželeni učinki so bili opredeljeni v kliničnih študijah in poročilih iz obdobja trženja zdravila (zvezdica [*] pomeni neželene učinke, opredeljene med spremljanjem v obdobju trženja). V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (>1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

nevtropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Redki:

trombotična mikroangiopatija, vključno s trombotično trombocitopenično

 

purpuro/hemolitično-uremičnim sindromom * (označevanje razreda zdravil,

 

ki vsebujejo interferon beta; glejte poglavje 4.4), pancitopenija*

Bolezni endokrinega sistema

Občasni:motnje delovanja ščitnice, najpogosteje v obliki hipotireoidizma ali hipertireoidizma

Bolezni imunskega sistema

Redki:

anafilaktične reakcije*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti:

asimptomatsko zvečanje ravni transaminaz

Pogosti:

močno zvišanje ravni transaminaz

Občasni:

hepatitis z ali brez zlatenice*

Redki:

jetrna odpoved* (glejte poglavje 4.4), avtoimuni hepatitis*

Psihiatrične motnje

 

Pogosti:

depresija, nespečnost

Redki:

poskus samomora*

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Občasni:

epileptični napadi*

Neznana pogostost:

prehodni nevrološki simptomi (npr. hipoestezija, mišični krči, parestezije,

 

težave pri hoji in mišično-skeletna okorelost), ki so lahko podobni

 

poslabšanju multiple skleroze*

Očesne bolezni

 

Občasni:

bolezni mrežničnega žilja (npr. retinopatija, pojav belih lis na mrežnici in

 

zamašitev mrežnične arterije ali vene)*

Žilne bolezni

 

Občasni:

trombembolični dogodki*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni:dispneja*

Neznana pogostost:

pljučna arterijska hipertenzija* (velja za skupino zdravil, ki vsebujejo

 

interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj)

Bolezni prebavil

 

Pogosti:

driska, bruhaje, siljenje na bruhanje

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

srbenje, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj,

 

alopecija*

Občasni:

urtikarija*

Redki:

Quinckejev edem (angioedem)*, multiformni eritem*, multiformnemu

 

eritemu podobne kožne reakcije*, Stevens-Johnsonov sindrom*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti:

mialgia, artralgija

Redki:

eritematozni lupus zaradi zdravila*

Bolezni sečil

 

Redki:

nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (glejte poglavje 4.4)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

vnetje na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, gripi podobni

 

simptomi

Pogosti:

bolečina na mestu injiciranja, utrujenost, drgetanje, zvišana telesna

 

temperatura

Občasni:

nekroza na mestu injiciranja, bula na mestu injiciranja, absces na mestu

 

injiciranja, okužbe na mestu injiciranja*, povečano potenje*

Redki:

celulitis na mestu injiciranja*

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Omejeni podatki o varnosti kažejo, da je varnostni profil pri otrocih in mladostnikih (starih 2 do

17 let), ki so trikrat tedensko prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Učinki po skupinah

Uporabo interferonov povezujejo z anoreksijo, omotico, anksioznostjo, aritmijami, vazodilatacijo in palpitacijo, menoragijo in metroragijo.

Tekom zdravljenja z interferonom beta se lahko pojavi povečana tvorba avtoprotiteles.

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika sprejeti v bolnišnico na opazovanje in mu dati primerno podporno terapijo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, interferoni, oznaka ATC: L03AB07

Interferoni so skupina endogenih glikoproteinov z imunomodulatornimi, antivirusnimi in antiproliferativnimi lastnostmi.

Zdravilo Rebif (interferon beta-1a) ima enako zaporedje aminokislin kot endogeni človeški interferon beta. Tvori se v celicah sesalcev (ovarijih kitajskega hrčka) in je zato glikoziliran kot naravna beljakovina.

Neodvisno od poti odmerjanja so z uporabo zdravila Rebif povezane izrazite farmakodinamične spremembe. Po enkratnem odmerku se v 24 urah povečajo intracelularna in serumska aktivnost 2-5A sintetaze in serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina ter neopterina in pričnejo upadati v 2 dneh. Odzivi po intramuskularni in subkutani uporabi se popolnoma prekrivajo. Po ponavljajoči subkutani aplikaciji vsakih 48 ur, 4 odmerke zapored, ostanejo ti biološki odzivi povišani, brez znakov razvoja tolerance.

Interferon beta-1a inducira biološke označevalce odziva (npr. aktivnost 2’,5’-OAS, neopterin in beta-2-mikroglobulin) po dajanju subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem. Čas do največje koncentracije po eni subkutani injekciji je bil 24 do 48 ur za neopterin, beta-2-mikroglobulin in 2’5’OAS, 12 ur za MX1 in 24 ur za izraženost gena OAS1 in OAS2. Za večino teh označevalcev so po prvem in šestem dajanju zdravila opazili podobne najvišje vrednosti, ki so se pojavile približno ob istem času.

Natančni mehanizem delovanja zdravila Rebif pri multipli sklerozi še vedno proučujejo.

Recidivno-remitentna multipla skleroza

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif je bila ocenjena pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, pri odmerkih v razponu od 11 do 44 mikrogramov (3-12 milijonov i.e.), podkožno trikrat na teden. Pri odobrenem odmerjanju zdravilo Rebif 22 mikrogramov dokazano zmanjšuje pogostnost (približno 30 % v dveh letih) in intenziteto kliničnih zagonov bolezni pri bolnikih, ki so imeli najmanj dva zagona v predhodnih dveh letih in izhodiščni EDSS 0 do 5,0. Odstotek bolnikov z napredovanjem nesposobnosti, definiranim kot povečanje za najmanj eno točko po EDSS, potrjenim po 3 mesecih, se je zmanjšal iz 39 % (placebo) na 30 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov). Tekom 4 let se je povprečna pogostnost zagonov zmanjšala za 22 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov, in za 29 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 44 mikrogramov, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so 2 leti prejemali placebo in nato še 2 leti zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali zdravilo Rebif 44 mikrogramov.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

V 3 letni študiji z bolniki, ki imajo sekundarno progresivno multiplo sklerozo (EDSS 3 do 6,5) s potrjenim kliničnim napredovanjem bolezni v predhodnih dveh letih in brez zagonov v predhodnih osmih tednih, zdravilo Rebif ni imelo pomembnega učinka na napredovanje nesposobnosti, vendar pa je zmanjšalo delež zagonov bolezni za približno 30 %. Če so razdelili populacijo bolnikov v dve podskupini (na bolnike z in brez pojava zagonov v 2 letih pred vključitvijo v študijo), ni bilo

pomembnega učinka na razvoj nesposobnosti pri bolnikih brez zagonov, vendar pa se je pri bolnikih z zagoni delež tistih z napredovalo nesposobnostjo na koncu študije zmanjšal iz 70 % (placebo) na 57 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov v kombinaciji z zdravilom Rebif 44 mikrogramov). Pri interpretaciji rezultatov iz podskupine bolnikov a posteriori je potrebna previdnost.

Primarna progresivna multipla skleroza

Uporaba zdravila Rebif pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo še ni raziskana, zato se zdravila Rebif pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri zdravih prostovoljcih se po intravenskem dajanju interferona beta-1a pokaže oster multieksponentni padec serumskih vrednosti, sorazmerno z odmerkom. Izpostavljenost interferonu beta je ekvivalentna po subkutani ali intramuskularni uporabi zdravila Rebif.

Porazdelitev

Po ponavljajočih subkutanih injekcijah odmerkov z 22 in 44 mikrogrami zdravila Rebif so največje koncentracije običajno opazili po 8 urah, vendar se je to med bolniki močno razlikovalo.

Izločanje

Po dajanju ponavljajočih subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem sta se glavna FK parametra (AUCtau in Cmax) zvečala sorazmerno z večanjem odmerka od 22 mikrogramov do 44 mikrogramov. Ocenjen navidezni razpolovni čas je 50 do 60 ur, kar je v skladu s kopičenjem, opaženim po večkratnem odmerjanju.

Presnova

Interferon beta-1a se v glavnem presnavlja in izloča skozi jetra in ledvice.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Zdravila Rebif niso preizkušali na kancerogenost.

Študija embrio/fetalne toksičnosti pri opicah ni pokazala znakov reproduktivnih motenj. Na podlagi opazovanj drugih alfa in beta interferonov se povečanega tveganja za abortus ne more izključiti. Ni podatkov o učinku interferona beta-1a na moško plodnost.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilalkohol natrijev acetat

ocetna kislina za uravnavanje pH natrijev hidroksid za uravnavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC – 8 ºC), stran od zamrzovalnega predela. Ne zamrzujte. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

V primeru ambulantne uporabe lahko bolnik vzame zdravilo Rebif iz hladilnika in ga shranjuje pri temperaturi do 25 °C, največ 14 dni. Nato mora zdravilo Rebif postaviti nazaj v hladilnik in ga uporabiti do datuma izteka roka uporabnosti.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Enomililitrska tip I steklena injekcijska brizga, z iglo iz nerjavečega jekla, z 0,5 ml raztopine. Injekcijska brizga je zatesnjena v napolnjenjem injekcijskem peresniku za enkratno uporabo, ki se imenuje RebiDose.

Velikost pakiranj po 1, 3 ali 12 napolnjenih injekcijskih peresnikov.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku je pripravljena za uporabo. V škatli je navodilo za uporabo s popolnimi navodili za uporabo in ravnanje z zdravilom.

Za enkratno uporabo. Uporabiti smete samo bistro do opalescentno raztopino brez delcev in vidnih znakov kvarjenja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/063/011

EU/1/98/063/012

EU/1/98/063/013

9. DATUM PRIDOBITVE /PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. maj 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 04. maj 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Rebif 44 mikrogramov raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 44 mikrogramov (12 milijonov i.e.*) interferona beta-1a** v 0,5 ml raztopine.

*milijon mednarodnih enot, merjeno z biološkim testom s citopatskim učinkom (CPE) po standardu proizvajalca za interferon beta-1a, ki je kalibriran po trenutnem mednarodnem NIH standardu (GB-23-902-531).

**pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNK na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO-K1).

Pomožna snov z znanim učinkom: 2,5 mg benzilalkohola

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Bistra do opalescentna raztopina s pH 3,5 do 4,5 in osmolarnostjo 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Rebif je indicirano za zdravljenje

bolnikov z enim dogodkom demielinizacije z aktivnim vnetnim procesom, če so bile alternativne diagnoze izključene in če je bilo ugotovljeno, da so izpostavljeni visokemu tveganju za razvoj klinično dokončne multiple skleroze (glejte poglavje 5.1)

bolnikov z multiplo sklerozo z zagoni. V kliničnih preskušanjih je bilo to opredeljeno z dvema ali več zagoni bolezni v obdobju zadnjih dveh let (glejte poglavje 5.1).

Učinkovitost ni bila ugotovljena pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki nimajo aktivnih zagonov (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje se mora pričeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Zdravilo Rebif je na voljo v treh jakostih: 8,8 mikrogramov, 22 mikrogramov in 44 mikrogramov. Za bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Rebif sta na voljo zdravili Rebif 8,8 mikrogramov in Rebif 22 mikrogramov v pakiranju, ki ustreza potrebam bolnika za prvi mesec zdravljenja.

Odmerjanje

Na začetku prvega zdravljenja z zdravilom Rebif se odmerek postopno viša z namenom razvoja tahifilaksije in s tem zmanjšanja neželenih učinkov. Priporoča se začetni odmerek 8,8 mikrogramov subkutano, nato pa se odmerek v obdobju 4 tednov zvišuje do ciljnega odmerka v skladu s spodnjo preglednico:

 

Priporočeno postopno

Postopno povečevanje odmerka

 

povečevanje odmerka

zdravila Rebif 44 mikrogramov

 

(% končnega odmerka)

trikrat/teden

1. – 2. teden

20 %

8,8 mikrogramov trikrat/teden

3. – 4. teden

50 %

22 mikrogramov trikrat/teden

5. teden in naprej

100 %

44 mikrogramov trikrat/teden

Prvi dogodek demielinizacije

Odmerjanje za bolnike, ki so doživeli prvi dogodek demielinizacije, je 44 mikrogramov zdravila Rebif trikrat na teden v obliki subkutane injekcije.

Multipla skleroza z zagoni

Priporočeno odmerjanje zdravila Rebif je 44 mikrogramov, trikrat na teden v obliki subkutane injekcije. Nižji odmerek 22 mikrogramov, prav tako trikrat na teden v obliki subkutane injekcije, se priporoča za bolnike, ki po mnenju lečečega zdravnika specialista ne prenesejo višjega odmerka.

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar pa so v pediatrični retrospektivni kohortni študiji zbirali podatke o varnosti z zdravilom Rebif iz zdravniških kartotek pri otrocih (n = 52) in mladostnikih (n = 255). Rezultati te študije kažejo, da je varnostni profil pri otrocih (starih 2 do 11 let) in mladostnikih (starih 12 do 17 let), ki so trikrat na teden subkutano prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif pri otrocih, starih manj kot 2 let, še nista bili dokazani. Zdravila Rebif ne smete uporabljati v tej starostni skupini.

Način uporabe

RebiDose je napolnjen injekcijski peresnik, pripravljen za subkutano injiciranje. Namenjen je za enkratno uporabo po ustreznem izobraževanju bolnika in/ali negovalca.

Pri dajanju zdravila Rebif s peresnikom RebiDose je treba upoštevati priložena navodila za uporabo zdravila.

Pred injiciranjem in še naslednjih 24 ur po vsaki injekciji je priporočena uporaba antipiretičnega analgetika za zmanjševanje gripi podobnih simptomov, povezanih z uporabo zdravila Rebif.

Zaenkrat ni znano, kako dolgo bi se bolniki morali zdraviti. Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom Rebif, ki traja več kot štiri leta, nista dokazani. Zato se priporoča, da lečeči zdravnik bolnika pregleda najmanj vsako drugo leto v 4-letnem obdobju od začetka zdravljenja z zdravilom Rebif in na individualni osnovi sprejme odločitev o dolgoročnem zdravljenju.

4.3

Kontraindikacije

 

Začetek zdravljenja v nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

 

Preobčutljivost na naravni ali rekombinantni interferon beta ali katero koli pomožno snov,

 

navedeno v poglavju 6.1.

Trenutna huda depresija in/ali samomorilne misli (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolnik mora biti seznanjen z najbolj pogostimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo interferona beta, vključno s simptomi gripi podobnega sindroma (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi pridejo najbolj do izraza v začetni fazi zdravljenja, v nadaljevanju pa se njihova pogostnost in jakost zmanjšata.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo nekaj tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnji klinični znaki vključujejo trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Če je TMA diagnosticirana, je potrebno takojšnje zdravljenje (razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Rebif.

Depresija in samomorilne misli

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli ali imajo trenutno depresivne bolezni, zlasti pri tistih s predhodnimi samomorilnimi mislimi (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilske misli bolj pogosto pojavljajo pri populaciji z multiplo sklerozo in v povezavi z uporabo interferonov. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, moramo opozoriti, da o morebitnih znakih depresije in/ali samomorilskih mislih takoj poročajo svojemu zdravniku. Bolnike, ki kažejo znake depresije, moramo med zdravljenjem z zdravilom Rebif skrbno nadzorovati in jih ustrezno zdraviti. Proučiti moramo možnost prenehanja zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Epileptični napadi

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade, ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiepileptiki, zlasti pri tistih, kjer napadov ni bilo mogoče zadovoljivo kontrolirati z antiepileptiki (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Srčne bolezni

Bolnike s srčnimi boleznimi, kot so angina pektoris, kongestivno srčno popuščanje ali aritmija, moramo skrbno spremljati na poslabšanje njihove klinične slike med uvajanjem zdravljenja z interferonom beta-1a. Znaki gripi podobnega sindroma, ki so povezani z zdravljenjem z interferonom beta-1a, lahko stresno vplivajo na srčne bolnike.

Nekroza na mestu injiciranja

Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo Rebif, so poročali o nekrozi na mestu injiciranja (ISN) (glejte poglavje 4.8). Za zmanjševanje tveganja nastanka nekroz na mestu injiciranja, moramo bolnikom svetovati, da:

uporabljajo aseptično tehniko injiciranja

po vsakem odmerku zamenjajo mesto vboda.

Periodično moramo preverjati postopek samoinjiciranja, še posebej pri bolnikih, pri katerih so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.

Bolniku moramo svetovati, da se v primeru pojava kakršne koli razpoke v koži, ki jo lahko spremlja oteklina ali odtekanje tekočine iz mesta injiciranja, posvetuje s svojim zdravnikom, preden nadaljuje z uporabo injekcij zdravila Rebif. Če ima bolnik več lezij, mora prenehati z uporabo zdravila Rebif do zacelitve lezij. Bolniki, ki imajo eno samo lezijo, lahko z zdravljenjem nadaljujejo pod pogojem, da nekroza ni preobširna.

Motnje v delovanju jeter

V kliničnih študijah z zdravilom Rebif je bilo pogosto asimptomatsko zvišanje jetrnih transaminaz (zlasti alanin-aminotransferaze (ALT)) in 1-3 % bolnikov je razvilo povečanje jetrnih transaminaz, ki je preseglo 5-kratne vrednosti zgornje meje normalne ravni (ULN). Če ni kliničnih znakov, moramo nadzirati serumsko raven ALT pred začetkom zdravljenja, po 1, 3 in 6 mesecih zdravljenja in nato periodično. Pretehtati moramo potrebo po zmanjšanju odmerka zdravila Rebif, če ALT naraste čez 5-kratno ULN in nato odmerek postopoma povečevati, ko se raven encimov normalizira. Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo uvajati previdno pri bolnikih s pomembnimi jetrnimi boleznimi v anamnezi, s klinično potrjeno aktivno jetrno boleznijo, zlorabo alkohola ali zvišano serumsko ravnjo ALT (>2,5-kratna ULN). Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo ukiniti, če se pojavi zlatenica ali drugi klinični znaki motenj v delovanju jeter.

Zdravilo Rebif ima, tako kot drugi interferoni, potencial za povzročanje hudih jetrnih poškodb, vključno z jetrno odpovedjo (glejte poglavje 4.8). Večina primerov hudih jetrnih poškodb se je pojavila v prvih šestih mesecih zdravljenja. Mehanizem redkih simptomatskih jetrnih disfunkcij ni znan. Specifičnih dejavnikov tveganja niso identificirali.

Bolezni sečil

Nefrotski sindrom

Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Nenormalni laboratorijski testi

Z uporabo interferonov so povezani nenormalni laboratorijski testi. Celokupna incidenca le-teh je nekoliko višja pri zdravilu Rebif 44 mikrogramov kot pri zdravilu Rebif 22 mikrogramov. Zato se poleg tistih laboratorijskih testov, ki so normalno potrebni za spremljanje bolnikov z multiplo sklerozo, priporoča spremljanje testov jetrne funkcije in spremljanje celotne in diferencialne krvne slike ter števila trombocitov v rednih časovnih razmakih (1, 3 in 6 mesecev) po začetku zdravljenja z zdravilom Rebif in nato periodično, če ni kliničnih znakov. Testi morajo biti pogostejši pri uvajanju zdravljenja z zdravilom Rebif 44 mikrogramov.

Motnje delovanja ščitnice

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, se lahko občasno razvijejo ali pa poslabšajo motnje delovanja ščitnice. Preiskave delovanja ščitnice se priporoča na začetku zdravljenja in, če so rezultati abnormalni, vsakih 6 do 12 mesecev od začetka zdravljenja. Če so vrednosti testov ob pričetku normalne, rutinske preiskave niso potrebne, vendar se morajo izvajati, če se pojavijo klinični znaki motenj delovanja ščitnice (glejte poglavje 4.8).

Hudo ledvično ali jetrno odpovedovanje in huda mielosupresija

Pri bolnikih s hudim ledvičnim in jetrnim odpovedovanjem ter bolnikih s hudo mielosupresijo, moramo interferon beta-1a uporabljati previdno in pod skrbnim nadzorom.

Nevtralizirajoča protitelesa

Lahko se razvijejo serumska nevtralizirajoča protitelesa na interferon beta-1a. Natančna incidenca pojava protiteles še ni znana. Klinični podatki kažejo, da se po 24 do 48 mesecih zdravljenja z zdravilom Rebif 44 mikrogramov, približno pri 13 do 14 % bolnikov razvije vztrajen pojav serumskih protiteles na interferon beta-1a. Pokazalo se je, da prisotnost protiteles slabi farmakodinamični odziv na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin in neopterin). Čeprav klinična pomembnost nastanka protiteles še ni popolnoma pojasnjena, je razvoj nevtralizirajočih protiteles povezan z zmanjšano učinkovitostjo na klinične in magnetno resonančne spremenljivke. Pri bolnikih, kjer je odziv na zdravljenje slab in so razvili protitelesa, mora lečeči zdravnik ponovno pretehtati razmerje koristi in tveganja pri nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Uporaba različnih testov za dokazovanje serumskih protiteles in različne definicije mej za pozitivnost protiteles omejujejo možnost primerjave antigenskih lastnosti med različnimizdravili.

Druge oblike multiple skleroze

Podatki o varnosti in učinkovitosti pri neambulantnih bolnikih z multiplo sklerozo so omejeni. Zdravilo Rebif še ni bilo raziskano pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

Benzilalkohol

To zdravilo vsebuje 2,5 mg benzilalkohola na odmerek.

Uporaba pri nedonošenčkih ali novorojenčkih ni dovoljena. Lahko povzroči toksične reakcije in anafilaktoidne reakcije pri dojenčkih in otrocih do 3 leta starosti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili za interferon beta-1a pri človeku niso izvedli.

Poročali so, da interferoni zmanjšajo aktivnost od jetrnega citokroma P450 odvisnih encimov pri človeku in živalih. Previdnost se zahteva pri uporabi zdravila Rebif v kombinaciji z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in se v glavnem razgrajujejo preko jetrnega citokrom P450 sistema, npr. antiepileptiki in nekatere vrste antidepresivov.

Medsebojno delovanje zdravila Rebif s kortikosteroidi ali adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) še ni sistematično raziskano. Klinične študije kažejo, da bolniki z multiplo sklerozo pri relapsu lahko prejemajo zdravilo Rebif skupaj s kortikosteroidi ali ACTH.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če v času zdravljenja z zdravilom Rebif bolnica zanosi ali načrtuje nosečnost, jo moramo poučiti o potencialnih nevarnostih in razmisliti o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavje 5.3). Pri bolnicah, ki so imele pred začetkom zdravljenja zelo pogoste zagone, moramo v primeru nosečnosti pretehtati tveganje hudega zagona po ukinitvi zdravila Rebif glede na možno zvečanje tveganja za spontani splav.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Rebif pri nosečnicah so omejeni. Razpoložljivi podatki kažejo, da je lahko zvečano tveganje za spontani splav. Zato je začetek zdravljenja v nosečnosti kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Rebif izloča v materino mleko. Zaradi potencialne nevarnosti resnih neželenih učinkov za dojence, je treba sprejeti odločitev bodisi o prekinitvi dojenja ali pa prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Plodnost

Učinkov zdravila Rebif na plodnost niso preučili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni dogodki v povezavi z uporabo interferona beta, vezani na osrednji živčni sistem (npr. omotica), lahko vplivajo na bolnikovo sposobnost za vožnjo ali upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Največja incidenca neželenih učinkov v zvezi z zdravljenjem z zdravilom Rebif je povezana z gripi podobnimi simptomi. Gripi podobni simptomi so običajno najbolj izraziti na začetku zdravljenja, z nadaljevanjem zdravljenja pa se njihova pogostnost zmanjšuje. Približno 70 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Rebif lahko pričakuje pojav za interferon značilnega gripi podobnega sindroma v prvih šestih mesecih po začetku zdravljenja. Približno 30 % bolnikov bo izkusilo tudi reakcije na mestu injiciranja, pretežno blago vnetje ali eritem. Asimptomatsko povečanje laboratorijskih vrednosti parametrov jetrne funkcije in zmanjšanje števila belih krvnih celic sta tudi pogosta.

Večina neželenih učinkov, opaženih pri interferonu beta-1a, je običajno blagih in reverzibilnih in se dobro odzivajo na zmanjšanje odmerka. V primeru hudih in vztrajnih neželenih učinkov, se lahko po presoji zdravnika, odmerek zdravila Rebif začasno zmanjša ali ukine.

Seznam neželenih učinkov

Predstavljeni neželeni učinki so bili opredeljeni v kliničnih študijah in poročilih iz obdobja trženja zdravila (zvezdica [*] pomeni neželene učinke, opredeljene med spremljanjem v obdobju trženja). V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (>1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

nevtropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Redki:

trombotična mikroangiopatija, vključno s trombotično trombocitopenično

 

purpuro/hemolitično-uremičnim sindromom * (označevanje razreda zdravil,

 

ki vsebujejo interferon beta; glejte poglavje 4.4), pancitopenija*

Bolezni endokrinega sistema

Občasni:motnje delovanja ščitnice, najpogosteje v obliki hipotireoidizma ali hipertireoidizma

Bolezni imunskega sistema

Redki:

anafilaktične reakcije*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti:

asimptomatsko zvečanje ravni transaminaz

Pogosti:

močno zvišanje ravni transaminaz

Občasni:

hepatitis z ali brez zlatenice*

Redki:

jetrna odpoved* (glejte poglavje 4.4), avtoimuni hepatitis*

Psihiatrične motnje

 

Pogosti:

depresija, nespečnost

Redki:

poskus samomora*

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Občasni:

epileptični napadi*

Neznana pogostost:

prehodni nevrološki simptomi (npr. hipoestezija, mišični krči, parestezije,

 

težave pri hoji in mišično-skeletna okorelost), ki so lahko podobni

 

poslabšanju multiple skleroze*

Očesne bolezni

 

Občasni:

bolezni mrežničnega žilja (npr. retinopatija, pojav belih lis na mrežnici in

 

zamašitev mrežnične arterije ali vene)*

Žilne bolezni

 

Občasni:

trombembolični dogodki*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni:

dispneja*

Neznana pogostost:

pljučna arterijska hipertenzija* (velja za skupino zdravil, ki vsebujejo

 

interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj)

Bolezni prebavil

 

Pogosti:

driska, bruhaje, siljenje na bruhanje

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

srbenje, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj,

 

alopecija*

Občasni:

urtikarija*

Redki:

Quinckejev edem (angioedem)*, multiformni eritem*, multiformnemu

 

eritemu podobne kožne reakcije*, Stevens-Johnsonov sindrom*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti:

mialgia, artralgija

Redki:

eritematozni lupus zaradi zdravila*

Bolezni sečil

 

Redki:

nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (glejte poglavje 4.4)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

vnetje na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, gripi podobni

 

simptomi

Pogosti:

bolečina na mestu injiciranja, utrujenost, drgetanje, zvišana telesna

 

temperatura

Občasni:

nekroza na mestu injiciranja, bula na mestu injiciranja, absces na mestu

 

injiciranja, okužbe na mestu injiciranja*, povečano potenje*

Redki:

celulitis na mestu injiciranja*

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Omejeni podatki o varnosti kažejo, da je varnostni profil pri otrocih in mladostnikih (starih 2 do

17 let), ki so trikrat tedensko prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Učinki po skupinah

Uporabo interferonov povezujejo z anoreksijo, omotico, anksioznostjo, aritmijami, vazodilatacijo in palpitacijo, menoragijo in metroragijo.

Tekom zdravljenja z interferonom beta se lahko pojavi povečana tvorba avtoprotiteles.

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika sprejeti v bolnišnico na opazovanje in mu dati primerno podporno terapijo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, interferoni, oznaka ATC: L03AB07

Interferoni so skupina endogenih glikoproteinov z imunomodulatornimi, antivirusnimi in antiproliferativnimi lastnostmi.

Zdravilo Rebif (interferon beta-1a) ima enako zaporedje aminokislin kot endogeni človeški interferon beta. Tvori se v celicah sesalcev (ovarijih kitajskega hrčka) in je zato glikoziliran kot naravna beljakovina.

Neodvisno od poti odmerjanja so z uporabo zdravila Rebif povezane izrazite farmakodinamične spremembe. Po enkratnem odmerku se v 24 urah povečajo intracelularna in serumska aktivnost 2-5A sintetaze in serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina ter neopterina in pričnejo upadati v 2 dneh. Odzivi po intramuskularni in subkutani uporabi se popolnoma prekrivajo. Po ponavljajoči subkutani aplikaciji vsakih 48 ur, 4 odmerke zapored, ostanejo ti biološki odzivi povišani, brez znakov razvoja tolerance.

Interferon beta-1a inducira biološke označevalce odziva (npr. aktivnost 2’,5’-OAS, neopterin in beta-2-mikroglobulin) po dajanju subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem. Čas do največje koncentracije po eni subkutani injekciji je bil 24 do 48 ur za neopterin, beta-2-mikroglobulin in 2’5’OAS, 12 ur za MX1 in 24 ur za izraženost gena OAS1 in OAS2. Za večino teh označevalcev so po prvem in šestem dajanju zdravila opazili podobne najvišje vrednosti, ki so se pojavile približno ob istem času.

Natančni mehanizem delovanja zdravila Rebif pri multipli sklerozi še vedno proučujejo.

En klinični dogodek, ki kaže na multiplo sklerozo

Pri bolnikih z enim kliničnim dogodkom, ki je nakazoval demielinizacijo zaradi multiple skleroze, so izvedli eno 2-letno nadzorovano klinično preskušanje z zdravilom Rebif. Bolniki, vključeni v preskušanje, so imeli vsaj dve klinično tihi leziji na s T2 uteženem magnetno-resonančnem slikanju velikosti vsaj 3 mm, od katerih je vsaj ena ovoidna ali periventrikularna ali infratentorialna. Izključiti je bilo treba vse druge bolezni, ki bi bolj ustrezale znakom in simptomom pri teh bolnikih, kot multipla skleroza.

Bolniki so bili randomizirani na dvojno slep način v bodisi skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden, v skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov enkrat na teden, ali v skupino, ki je prejemala placebo. Če je še drugi klinični dogodek z demielinizacijo potrdil dokončno multiplo sklerozo, so začeli bolnika zdraviti s priporočenim odmerjanjem zdravila Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden z odprto oznako, vendar ob ohranitvi zaslepitve kot na začetku randomizacije.

Rezultati učinkovitosti zdravila Rebif 44 mikrogramov, dajanega trikrat na teden v primerjavi s placebom v tej študiji so:

Parameter

Zdravljenje

Primerjava zdravljenja

Statistika

 

 

 

Rebif 44 µg tiw v primerjavi s placebom

 

Placebo

 

Rebif 44

Zmanjšanje

Sorazmerno

Log-Rank

 

(n = 171)

 

µg tiw*

tveganja

razmerje

vrednost p

 

 

 

(n = 171)

 

 

tveganja po

 

 

 

 

 

 

 

Coxu [95% IZ]

 

Konverzija McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

 

 

 

 

Ocena KM

85,8 %

 

62,5 %

51 %

 

0,49 [0,38; 0,64]

< 0,001

 

 

 

 

 

Konverzija CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

52 %

 

0,48 [0,31; 0,73]

< 0,001

Ocena KM

37,5 %

 

20,6 %

 

Srednje lezije CUA na osebo in na slikanje v dvojno slepem obdobju

 

Srednja vrednost po

 

 

 

 

 

 

 

metodi najmanjših

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81 %

 

0,19 [0,14; 0,26]

< 0,001

kvadratov (SE)

 

 

 

 

 

 

 

* tiw – trikrat na teden

 

 

 

 

 

 

 

Trenutno ni uveljavljene definicije bolnikov z visokim tveganjem, čeprav se po bolj konzervativnem pristopu sprejme vsaj devet hiperintenzivnih T2-lezij na začetnem posnetku in vsaj ena nova T2 ali ena nova z gadolinijem vidna lezija na naslednjem posnetku, ki je narejen vsaj 1 mesec po začetnem posnetku. V vsakem primeru je treba zdraviti samo bolnike, razvrščene med tiste z visokim tveganjem.

Recidivno-remitentna multipla skleroza

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif je bila ocenjena pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, pri odmerkih v razponu od 11 do 44 mikrogramov (3-12 milijonov i.e.), podkožno trikrat na teden. Pri odobrenem odmerjanju, zdravilo Rebif 44 mikrogramov dokazano zmanjšuje pogostnost (približno 30 % v dveh letih) in intenziteto kliničnih zagonov bolezni pri bolnikih, ki so imeli najmanj dva zagona v predhodnih dveh letih in izhodiščni EDSS 0 do 5,0. Odstotek bolnikov z napredovanjem nesposobnosti, definiranim kot povečanje za najmanj eno točko po EDSS, potrjenim po 3 mesecih, se je zmanjšal iz 39 % (placebo) na 27 % (zdravilo Rebif 44 mikrogramov). Tekom 4 let se je povprečna pogostnost zagonov zmanjšala za 22 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov, in za 29 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 44 mikrogramov, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so 2 leti prejemali placebo in nato še 2 leti zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali zdravilo Rebif 44 mikrogramov.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

V 3 letni študiji z bolniki, ki imajo sekundarno progresivno multiplo sklerozo (EDSS 3 do 6,5) s potrjenim kliničnim napredovanjem bolezni v predhodnih dveh letih in brez zagonov v predhodnih osmih tednih, zdravilo Rebif ni imelo pomembnega učinka na napredovanje nesposobnosti, vendar pa je zmanjšalo delež zagonov bolezni za približno 30 %. Če so razdelili populacijo bolnikov v dve podskupini (na bolnike z in brez pojava zagonov v 2 letih pred vključitvijo v študijo), ni bilo pomembnega učinka na razvoj nesposobnosti pri bolnikih brez zagonov, vendar pa se je pri bolnikih z zagoni delež tistih z napredovalo nesposobnostjo na koncu študije zmanjšal iz 70 % (placebo) na 57 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov v kombinaciji z zdravilom Rebif 44 mikrogramov). Pri interpretaciji rezultatov iz podskupine bolnikov a posteriori je potrebna previdnost.

Primarna progresivna multipla skleroza

Uporaba zdravila Rebif pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo še ni raziskana, zato se zdravila Rebif pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri zdravih prostovoljcih se po intravenskem dajanju interferona beta-1a pokaže oster multieksponentni padec serumskih vrednosti, sorazmerno z odmerkom. Izpostavljenost interferonu beta je ekvivalentna po subkutani ali intramuskularni uporabi zdravila Rebif.

Porazdelitev

Po ponavljajočih subkutanih injekcijah odmerkov z 22 in 44 mikrogrami zdravila Rebif so največje koncentracije običajno opazili po 8 urah, vendar se je to med bolniki močno razlikovalo.

Izločanje

Po dajanju ponavljajočih subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem sta se glavna FK parametra (AUCtau in Cmax) zvečala sorazmerno z večanjem odmerka od 22 mikrogramov do 44 mikrogramov. Ocenjen navidezni razpolovni čas je 50 do 60 ur, kar je v skladu s kopičenjem, opaženim po večkratnem odmerjanju.

Presnova

Interferon beta-1a se v glavnem presnavlja in izloča skozi jetra in ledvice.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Zdravila Rebif niso preizkušali na kancerogenost.

Študija embrio/fetalne toksičnosti pri opicah ni pokazala znakov reproduktivnih motenj. Na podlagi opazovanj drugih alfa in beta interferonov se povečanega tveganja za abortus ne more izključiti. Ni podatkov o učinku interferona beta-1a na moško plodnost.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilalkohol

natrijev acetat

ocetna kislina za uravnavanje pH natrijev hidroksid za uravnavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC – 8 ºC), stran od zamrzovalnega predela. Ne zamrzujte. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

V primeru ambulantne uporabe lahko bolnik vzame zdravilo Rebif iz hladilnika in ga shranjuje pri temperaturi do 25 °C, največ 14 dni. Nato mora zdravilo Rebif postaviti nazaj v hladilnik in ga uporabiti do datuma izteka roka uporabnosti.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Enomililitrska tip I steklena injekcijska brizga, z iglo iz nerjavečega jekla, z 0,5 ml raztopine. Injekcijska brizga je zatesnjena v napolnjenjem injekcijskem peresniku za enkratno uporabo, ki se imenuje RebiDose.

Velikost pakiranj po 1, 3 ali 12 napolnjenih injekcijskih peresnikov.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku je pripravljena za uporabo. V škatli je navodilo za uporabo s popolnimi navodili za uporabo in ravnanje z zdravilom.

Za enkratno uporabo. Uporabiti smete samo bistro do opalescentno raztopino brez delcev in vidnih znakov kvarjenja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/063/014

EU/1/98/063/015

EU/1/98/063/016

9. DATUM PRIDOBITVE /PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. maj 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 04. maj 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Rebif 8,8 mikrogramov raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku Rebif 22 mikrogramov raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 8,8 mikrogramov (2,4 milijonov i.e.*) interferona beta-1a** v 0,2 ml raztopine.

*milijon mednarodnih enot, merjeno z biološkim testom s citopatskim učinkom (CPE) po standardu proizvajalca za interferon beta-1a, ki je kalibriran po trenutnem mednarodnem NIH standardu (GB-23-902-531).

**pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNK na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO-K1).

Pomožna snov z znanim učinkom: 1,0 mg benzilalkohola

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 22 mikrogramov (6 milijonov i.e.*) interferona beta-1a** v 0,5 ml raztopine.

*milijon mednarodnih enot, merjeno z biološkim testom s citopatskim učinkom (CPE) po standardu proizvajalca za interferon beta-1a, ki je kalibriran po trenutnem mednarodnem NIH standardu (GB-23-902-531).

**pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNK na ovarijskih celicah kitajskega hrčka (CHO-K1).

Pomožna snov z znanim učinkom: 2,5 mg benzilalkohola

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Bistra do opalescentna raztopina s pH 3,5 do 4,5 in osmolarnostjo 250 do 450 mOsm/l.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Rebif je indicirano za zdravljenje

bolnikov z enim dogodkom demielinizacije z aktivnim vnetnim procesom, če so bile alternativne diagnoze izključene in če je bilo ugotovljeno, da so izpostavljeni visokemu tveganju za razvoj klinično dokončne multiple skleroze (glejte poglavje 5.1)

bolnikov z multiplo sklerozo z zagoni. V kliničnih preskušanjih je bilo to opredeljeno z dvema ali več zagoni bolezni v obdobju zadnjih dveh let (glejte poglavje 5.1).

Učinkovitost ni bila ugotovljena pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki nimajo aktivnih zagonov (glejte poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje se mora začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Odmerjanje

Pakiranje zdravila Rebif za začetek zdravljenja ustreza bolnikovim potrebam prvi mesec zdravljenja. Na začetku prvega zdravljenja z zdravilom Rebif se odmerek postopno viša z namenom razvoja tahifilaksije in s tem zmanjšanja neželenih učinkov. Priporoča se začetni odmerek 8,8 mikrogramov subkutano, nato pa se odmerek v obdobju 4 tednov zvišuje do ciljnega odmerka v skladu s spodnjo preglednico:

 

Priporočeno postopno

Postopno povečevanje odmerka

 

povečevanje odmerka

zdravila Rebif 44 mikrogramov

 

(% končnega odmerka)

trikrat/teden

1. – 2. teden

20 %

8,8 mikrogramov trikrat/teden

3. – 4. teden

50 %

22 mikrogramov trikrat/teden

5. teden in naprej

100 %

44 mikrogramov trikrat/teden

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Vendar pa so v pediatrični retrospektivni kohortni študiji zbirali podatke o varnosti z zdravilom Rebif iz zdravniških kartotek pri otrocih (n = 52) in mladostnikih (n = 255). Rezultati te študije kažejo, da je varnostni profil pri otrocih (starih 2 do 11 let) in mladostnikih (starih 12 do 17 let), ki so trikrat na teden subkutano prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif pri otrocih, starih manj kot 2 let, še nista bili dokazani. Zdravila Rebif ne smete uporabljati v tej starostni skupini.

Način uporabe

RebiDose je napolnjen injekcijski peresnik, pripravljen za subkutano injiciranje. Namenjen je za enkratno uporabo po ustreznem izobraževanju bolnika in/ali negovalca.

Pri dajanju zdravila Rebif s peresnikom RebiDose je treba upoštevati priložena navodila za uporabo zdravila.

Pred injiciranjem in še naslednjih 24 ur po vsaki injekciji je priporočena uporaba antipiretičnega analgetika za zmanjševanje gripi podobnih simptomov, povezanih z uporabo zdravila Rebif.

Zaenkrat ni znano, kako dolgo bi se bolniki morali zdraviti. Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom Rebif, ki traja več kot štiri leta, nista dokazani. Zato se priporoča, da lečeči zdravnik bolnika pregleda najmanj vsako drugo leto v 4-letnem obdobju od začetka zdravljenja z zdravilom Rebif in na individualni osnovi sprejme odločitev o dolgoročnem zdravljenju.

4.3

Kontraindikacije

 

Začetek zdravljenja v nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

 

Preobčutljivost na naravni ali rekombinantni interferon beta ali katero koli pomožno snov,

 

navedeno v poglavju 6.1.

Trenutna huda depresija in/ali samomorilne misli (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolnik mora biti seznanjen z najbolj pogostimi neželenimi učinki, povezanimi z uporabo interferona beta, vključno s simptomi gripi podobnega sindroma (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi pridejo najbolj do izraza v začetni fazi zdravljenja, v nadaljevanju pa se njihova pogostnost in jakost zmanjšata.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo nekaj tednov do nekaj let po začetku zdravljenja z interferonom beta. Zgodnji klinični znaki vključujejo trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Če je TMA diagnosticirana, je potrebno takojšnje zdravljenje (razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Rebif.

Depresija in samomorilne misli

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli ali imajo trenutno depresivne bolezni, zlasti pri tistih s predhodnimi samomorilnimi mislimi (glejte poglavje 4.3). Znano je, da se depresija in samomorilske misli bolj pogosto pojavljajo pri populaciji z multiplo sklerozo in v povezavi z uporabo interferonov. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, moramo opozoriti, da o morebitnih znakih depresije in/ali samomorilskih mislih takoj poročajo svojemu zdravniku. Bolnike, ki kažejo znake depresije, moramo med zdravljenjem z zdravilom Rebif skrbno nadzorovati in jih ustrezno zdraviti. Proučiti moramo možnost prenehanja zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Epileptični napadi

Zdravilo Rebif moramo uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade, ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiepileptiki, zlasti pri tistih, kjer napadov ni bilo mogoče zadovoljivo kontrolirati z antiepileptiki (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Srčne bolezni

Bolnike s srčnimi boleznimi, kot so angina pektoris, kongestivno srčno popuščanje ali aritmija, moramo skrbno spremljati na poslabšanje njihove klinične slike med uvajanjem zdravljenja z interferonom beta-1a. Znaki gripi podobnega sindroma, ki so povezani z zdravljenjem z interferonom beta-1a, lahko stresno vplivajo na srčne bolnike.

Nekroza na mestu injiciranja

Pri bolnikih, ki uporabljajo zdravilo Rebif, so poročali o nekrozi na mestu injiciranja (ISN) (glejte poglavje 4.8). Za zmanjševanje tveganja nastanka nekroz na mestu injiciranja, moramo bolnikom svetovati, da:

uporabljajo aseptično tehniko injiciranja

po vsakem odmerku zamenjajo mesto vboda.

Periodično moramo preverjati postopek samoinjiciranja, še posebej pri bolnikih, pri katerih so se pojavile reakcije na mestu injiciranja.

Bolniku moramo svetovati, da se v primeru pojava kakršne koli razpoke v koži, ki jo lahko spremlja oteklina ali odtekanje tekočine iz mesta injiciranja, posvetuje s svojim zdravnikom, preden nadaljuje z uporabo injekcij zdravila Rebif. Če ima bolnik več lezij, mora prenehati z uporabo zdravila Rebif do zacelitve lezij. Bolniki, ki imajo eno samo lezijo, lahko z zdravljenjem nadaljujejo pod pogojem, da nekroza ni preobširna.

Motnje v delovanju jeter

V kliničnih študijah z zdravilom Rebif je bilo pogosto asimptomatsko zvišanje jetrnih transaminaz (zlasti alanin-aminotransferaze (ALT)) in 1-3 % bolnikov je razvilo povečanje jetrnih transaminaz, ki je preseglo 5-kratne vrednosti zgornje meje normalne ravni (ULN). Če ni kliničnih znakov, moramo nadzirati serumsko raven ALT pred začetkom zdravljenja, po 1, 3 in 6 mesecih zdravljenja in nato periodično. Pretehtati moramo potrebo po zmanjšanju odmerka zdravila Rebif, če ALT naraste čez 5-kratno ULN in nato odmerek postopoma povečevati, ko se raven encimov normalizira. Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo uvajati previdno pri bolnikih s pomembnimi jetrnimi boleznimi v anamnezi, s klinično potrjeno aktivno jetrno boleznijo, zlorabo alkohola ali zvišano serumsko ravnjo ALT (>2,5-kratna ULN). Zdravljenje z zdravilom Rebif moramo ukiniti, če se pojavi zlatenica ali drugi klinični znaki motenj v delovanju jeter.

Zdravilo Rebif ima, tako kot drugi interferoni, potencial za povzročanje hudih jetrnih poškodb, vključno z jetrno odpovedjo (glejte poglavje 4.8). Večina primerov hudih jetrnih poškodb se je pojavila v prvih šestih mesecih zdravljenja. Mehanizem redkih simptomatskih jetrnih disfunkcij ni znan. Specifičnih dejavnikov tveganja niso identificirali.

Bolezni sečil

Nefrotski sindrom

Med zdravljenjem z zdravili, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih nefrotskega sindroma pri različnih predhodnih nefropatijah, vključno s fokalno segmentno glomerulosklerozo (kolapsno spremenjeni glomeruli), glomerulonefritisom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativnim glomerulonefritisom in membransko glomerulopatijo. O dogodkih so poročali v različnih obdobjih zdravljenja in se lahko pojavijo po več letih zdravljenja z interferonom beta. Predvsem pri bolnikih z večjim tveganjem za ledvično bolezen se priporoča periodično spremljanje glede zgodnjih znakov ali simptomov, kot so npr. edem, proteinurija in okvarjeno delovanje ledvic. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje; razmisliti pa je treba tudi o prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Nenormalni laboratorijski testi

Z uporabo interferonov so povezani nenormalni laboratorijski testi. Zato se poleg tistih laboratorijskih testov, ki so normalno potrebni za spremljanje bolnikov z multiplo sklerozo, priporoča spremljanje testov jetrne funkcije in spremljanje celotne in diferencialne krvne slike ter števila trombocitov v rednih časovnih razmakih (1, 3 in 6 mesecev) po začetku zdravljenja z zdravilom Rebif in nato periodično, če ni kliničnih znakov.

Motnje delovanja ščitnice

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Rebif, se lahko občasno razvijejo ali pa poslabšajo motnje delovanja ščitnice. Preiskave delovanja ščitnice se priporoča na začetku zdravljenja in, če so rezultati abnormalni, vsakih 6 do 12 mesecev od začetka zdravljenja. Če so vrednosti testov ob pričetku normalne, rutinske preiskave niso potrebne, vendar se morajo izvajati, če se pojavijo klinični znaki motenj delovanja ščitnice (glejte poglavje 4.8).

Hudo ledvično ali jetrno odpovedovanje in huda mielosupresija

Pri bolnikih s hudim ledvičnim in jetrnim odpovedovanjem ter bolnikih s hudo mielosupresijo, moramo interferon beta-1a uporabljati previdno in pod skrbnim nadzorom.

Nevtralizirajoča protitelesa

Lahko se razvijejo serumska nevtralizirajoča protitelesa na interferon beta-1a. Natančna incidenca pojava protiteles še ni znana. Klinični podatki kažejo, da se po 24 do 48 mesecih zdravljenja z

zdravilom Rebif 22 mikrogramov, približno pri 24 % bolnikov razvije vztrajen pojav serumskih protiteles na interferon beta-1a. Pokazalo se je, da prisotnost protiteles slabi farmakodinamični odziv na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulin in neopterin). Čeprav klinična pomembnost nastanka protiteles še ni popolnoma pojasnjena, je razvoj nevtralizirajočih protiteles povezan z zmanjšano učinkovitostjo na klinične in magnetno resonančne spremenljivke. Pri bolnikih, kjer je odziv na zdravljenje slab in so razvili protitelesa, mora lečeči zdravnik ponovno pretehtati razmerje koristi in tveganja pri nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Uporaba različnih testov za dokazovanje serumskih protiteles in različne definicije mej za pozitivnost protiteles omejujejo možnost primerjave antigenskih lastnosti med različnimizdravili.

Druge oblike multiple skleroze

Podatki o varnosti in učinkovitosti pri neambulantnih bolnikih z multiplo sklerozo so omejeni. Zdravilo Rebif še ni bilo raziskano pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo, zato se ga pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

Benzilalkohol

To zdravilo vsebuje 1,0 mg benzilalkohola na odmerek 0,2 ml in 2,5 mg benzilalkohola na odmerek 0,5 ml.

Uporaba pri nedonošenčkih ali novorojenčkih ni dovoljena. Lahko povzroči toksične reakcije in anafilaktoidne reakcije pri dojenčkih in otrocih do 3 leta starosti.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili za interferon beta-1a pri človeku niso izvedli.

Poročali so, da interferoni zmanjšajo aktivnost od jetrnega citokroma P450 odvisnih encimov pri človeku in živalih. Previdnost se zahteva pri uporabi zdravila Rebif v kombinaciji z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in se v glavnem razgrajujejo preko jetrnega citokrom P450 sistema, npr. antiepileptiki in nekatere vrste antidepresivov.

Medsebojno delovanje zdravila Rebif s kortikosteroidi ali adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) še ni sistematično raziskano. Klinične študije kažejo, da bolniki z multiplo sklerozo pri relapsu lahko prejemajo zdravilo Rebif skupaj s kortikosteroidi ali ACTH.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če v času zdravljenja z zdravilom Rebif bolnica zanosi ali načrtuje nosečnost, jo moramo poučiti o potencialnih nevarnostih in razmisliti o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Rebif (glejte poglavje 5.3). Pri bolnicah, ki so imele pred začetkom zdravljenja zelo pogoste zagone, moramo v primeru nosečnosti pretehtati tveganje hudega zagona po ukinitvi zdravila Rebif glede na možno zvečanje tveganja za spontani splav.

Nosečnost

Podatki o uporabi zdravila Rebif pri nosečnicah so omejeni. Razpoložljivi podatki kažejo, da je lahko zvečano tveganje za spontani splav. Zato je začetek zdravljenja v nosečnosti kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se zdravilo Rebif izloča v materino mleko. Zaradi potencialne nevarnosti resnih neželenih učinkov za dojence, je treba sprejeti odločitev bodisi o prekinitvi dojenja ali pa prenehanju zdravljenja z zdravilom Rebif.

Plodnost

Učinkov zdravila Rebif na plodnost niso preučili.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Neželeni dogodki v povezavi z uporabo interferona beta, vezani na osrednji živčni sistem (npr. omotica), lahko vplivajo na bolnikovo sposobnost za vožnjo ali upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Največja incidenca neželenih učinkov v zvezi z zdravljenjem z zdravilom Rebif je povezana z gripi podobnimi simptomi. Gripi podobni simptomi so običajno najbolj izraziti na začetku zdravljenja, z nadaljevanjem zdravljenja pa se njihova pogostnost zmanjšuje. Približno 70 % bolnikov zdravljenih z zdravilom Rebif lahko pričakuje pojav za interferon značilnega gripi podobnega sindroma v prvih šestih mesecih po začetku zdravljenja. Približno 30 % bolnikov bo izkusilo tudi reakcije na mestu injiciranja, pretežno blago vnetje ali eritem. Asimptomatsko povečanje laboratorijskih vrednosti parametrov jetrne funkcije in zmanjšanje števila belih krvnih celic sta tudi pogosta.

Večina neželenih učinkov, opaženih pri interferonu beta-1a, je običajno blagih in reverzibilnih in se dobro odzivajo na zmanjšanje odmerka. V primeru hudih in vztrajnih neželenih učinkov, se lahko po presoji zdravnika, odmerek zdravila Rebif začasno zmanjša ali ukine.

Seznam neželenih učinkov

Predstavljeni neželeni učinki so bili opredeljeni v kliničnih študijah in poročilih iz obdobja trženja zdravila (zvezdica [*] pomeni neželene učinke, opredeljene med spremljanjem v obdobju trženja). V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (>1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

nevtropenija, limfopenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija

Redki:

trombotična mikroangiopatija, vključno s trombotično trombocitopenično

 

purpuro/hemolitično-uremičnim sindromom * (označevanje razreda zdravil,

 

ki vsebujejo interferon beta; glejte poglavje 4.4), pancitopenija*

Bolezni endokrinega sistema

Občasni:motnje delovanja ščitnice, najpogosteje v obliki hipotireoidizma ali hipertireoidizma

Bolezni imunskega sistema

Redki:

anafilaktične reakcije*

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti:

asimptomatsko zvečanje ravni transaminaz

Pogosti:

močno zvišanje ravni transaminaz

Občasni:

hepatitis z ali brez zlatenice*

Redki:

jetrna odpoved* (glejte poglavje 4.4), avtoimuni hepatitis*

Psihiatrične motnje

 

Pogosti:

depresija, nespečnost

Redki:

poskus samomora*

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Občasni:

epileptični napadi*

Neznana pogostost:

prehodni nevrološki simptomi (npr. hipoestezija, mišični krči, parestezije,

 

težave pri hoji in mišično-skeletna okorelost), ki so lahko podobni

 

poslabšanju multiple skleroze*

Očesne bolezni

 

Občasni:

bolezni mrežničnega žilja (npr. retinopatija, pojav belih lis na mrežnici in

 

zamašitev mrežnične arterije ali vene)*

Žilne bolezni

 

Občasni:

trombembolični dogodki*

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni:

dispneja*

Neznana pogostost:

pljučna arterijska hipertenzija* (velja za skupino zdravil, ki vsebujejo

 

interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj)

Bolezni prebavil

 

Pogosti:

driska, bruhaje, siljenje na bruhanje

Bolezni kože in podkožja

 

Pogosti:

srbenje, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj,

 

alopecija*

Občasni:

urtikarija*

Redki:

Quinckejev edem (angioedem)*, multiformni eritem*, multiformnemu

 

eritemu podobne kožne reakcije*, Stevens-Johnsonov sindrom*

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti:

mialgia, artralgija

Redki:

eritematozni lupus zaradi zdravila*

Bolezni sečil

 

Redki:

nefrotski sindrom*, glomeruloskleroza* (glejte poglavje 4.4)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

vnetje na mestu injiciranja, reakcija na mestu injiciranja, gripi podobni

 

simptomi

Pogosti:

bolečina na mestu injiciranja, utrujenost, drgetanje, zvišana telesna

 

temperatura

Občasni:

nekroza na mestu injiciranja, bula na mestu injiciranja, absces na mestu

 

injiciranja, okužbe na mestu injiciranja*, povečano potenje*

Redki:

celulitis na mestu injiciranja*

Pediatrična populacija

Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso izvedli. Omejeni podatki o varnosti kažejo, da je varnostni profil pri otrocih in mladostnikih (starih 2 do

17 let), ki so trikrat tedensko prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali 44 mikrogramov, podoben kot pri odraslih.

Učinki po skupinah

Uporabo interferonov povezujejo z anoreksijo, omotico, anksioznostjo, aritmijami, vazodilatacijo in palpitacijo, menoragijo in metroragijo.

Tekom zdravljenja z interferonom beta se lahko pojavi povečana tvorba avtoprotiteles.

Pljučna arterijska hipertenzija

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom beta.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika sprejeti v bolnišnico na opazovanje in mu dati primerno podporno terapijo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, interferoni, oznaka ATC: L03AB07

Interferoni so skupina endogenih glikoproteinov z imunomodulatornimi, antivirusnimi in antiproliferativnimi lastnostmi.

Zdravilo Rebif (interferon beta-1a) ima enako zaporedje aminokislin kot endogeni človeški interferon beta. Tvori se v celicah sesalcev (ovarijih kitajskega hrčka) in je zato glikoziliran kot naravna beljakovina.

Neodvisno od poti odmerjanja so z uporabo zdravila Rebif povezane izrazite farmakodinamične spremembe. Po enkratnem odmerku se v 24 urah povečajo intracelularna in serumska aktivnost 2-5A sintetaze in serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina ter neopterina in pričnejo upadati v 2 dneh. Odzivi po intramuskularni in subkutani uporabi se popolnoma prekrivajo. Po ponavljajoči subkutani aplikaciji vsakih 48 ur, 4 odmerke zapored, ostanejo ti biološki odzivi povišani, brez znakov razvoja tolerance.

Interferon beta-1a inducira biološke označevalce odziva (npr. aktivnost 2’,5’-OAS, neopterin in beta-2-mikroglobulin) po dajanju subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem. Čas do največje koncentracije po eni subkutani injekciji je bil 24 do 48 ur za neopterin, beta-2-mikroglobulin in 2’5’OAS, 12 ur za MX1 in 24 ur za izraženost gena OAS1 in OAS2. Za večino teh označevalcev so po prvem in šestem dajanju zdravila opazili podobne najvišje vrednosti, ki so se pojavile približno ob istem času.

Natančni mehanizem delovanja zdravila Rebif pri multipli sklerozi še vedno proučujejo.

En klinični dogodek, ki kaže na multiplo sklerozo

Pri bolnikih z enim kliničnim dogodkom, ki je nakazoval demielinizacijo zaradi multiple skleroze, so izvedli eno 2-letno nadzorovano klinično preskušanje z zdravilom Rebif. Bolniki, vključeni v preskušanje, so imeli vsaj dve klinično tihi leziji na s T2 uteženem magnetno-resonančnem slikanju velikosti vsaj 3 mm, od katerih je vsaj ena ovoidna ali periventrikularna ali infratentorialna. Izključiti je bilo treba vse druge bolezni, ki bi bolj ustrezale znakom in simptomom pri teh bolnikih, kot multipla skleroza.

Bolniki so bili randomizirani na dvojno slep način v bodisi skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden, v skupino, ki je prejemala zdravilo Rebif 44 mikrogramov enkrat na teden, ali v skupino, ki je prejemala placebo. Če je še drugi klinični dogodek z demielinizacijo potrdil dokončno multiplo sklerozo, so začeli bolnika zdraviti s priporočenim odmerjanjem zdravila Rebif 44 mikrogramov trikrat na teden z odprto oznako, vendar ob ohranitvi zaslepitve kot na začetku randomizacije.

Rezultati učinkovitosti zdravila Rebif 44 mikrogramov, dajanega trikrat na teden v primerjavi s placebom v tej študiji so:

Parameter

Zdravljenje

Primerjava zdravljenja

Statistika

 

 

 

Rebif 44 µg tiw v primerjavi s placebom

 

Placebo

 

Rebif 44

Zmanjšanje

Sorazmerno

Log-Rank

 

(n = 171)

 

µg tiw*

tveganja

razmerje

vrednost p

 

 

 

(n = 171)

 

 

tveganja po

 

 

 

 

 

 

 

Coxu [95% IZ]

 

Konverzija McDonald (2005)

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

 

 

 

 

Ocena KM

85,8 %

 

62,5 %

51 %

 

0,49 [0,38; 0,64]

< 0,001

 

 

 

 

 

Konverzija CDMS

 

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov

 

52 %

 

0,48 [0,31; 0,73]

< 0,001

Ocena KM

37,5 %

 

20,6 %

 

Srednje lezije CUA na osebo in na slikanje v dvojno slepem obdobju

 

Srednja vrednost po

 

 

 

 

 

 

 

metodi najmanjših

2,58 (0,30)

 

0,50 (0,06)

81 %

 

0,19 [0,14; 0,26]

< 0,001

kvadratov (SE)

 

 

 

 

 

 

 

* tiw – trikrat na teden

 

 

 

 

 

 

 

Trenutno ni uveljavljene definicije bolnikov z visokim tveganjem, čeprav se po bolj konzervativnem pristopu sprejme vsaj devet hiperintenzivnih T2-lezij na začetnem posnetku in vsaj ena nova T2 ali ena nova z gadolinijem vidna lezija na naslednjem posnetku, ki je narejen vsaj 1 mesec po začetnem posnetku. V vsakem primeru je treba zdraviti samo bolnike, razvrščene med tiste z visokim tveganjem.

Recidivno-remitentna multipla skleroza

Varnost in učinkovitost zdravila Rebif je bila ocenjena pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, pri odmerkih v razponu od 11 do 44 mikrogramov (3-12 milijonov i.e.), podkožno trikrat na teden. Pri odobrenem odmerjanju zdravilo Rebif 22 mikrogramov dokazano zmanjšuje pogostnost (približno 30 % v dveh letih) in intenziteto kliničnih zagonov bolezni pri bolnikih, ki so imeli najmanj dva zagona v predhodnih dveh letih in izhodiščni EDSS 0 do 5,0. Odstotek bolnikov z napredovanjem nesposobnosti, definiranim kot povečanje za najmanj eno točko po EDSS, potrjenim po 3 mesecih, se je zmanjšal iz 39 % (placebo) na 30 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov). Tekom 4 let se je povprečna pogostnost zagonov zmanjšala za 22 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 22 mikrogramov, in za 29 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rebif 44 mikrogramov, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so 2 leti prejemali placebo in nato še 2 leti zdravilo Rebif 22 mikrogramov ali zdravilo Rebif 44 mikrogramov.

Sekundarna progresivna multipla skleroza

V 3 letni študiji z bolniki, ki imajo sekundarno progresivno multiplo sklerozo (EDSS 3 do 6,5) s potrjenim kliničnim napredovanjem bolezni v predhodnih dveh letih in brez zagonov v predhodnih osmih tednih, zdravilo Rebif ni imelo pomembnega učinka na napredovanje nesposobnosti, vendar pa je zmanjšalo delež zagonov bolezni za približno 30 %. Če so razdelili populacijo bolnikov v dve podskupini (na bolnike z in brez pojava zagonov v 2 letih pred vključitvijo v študijo), ni bilo pomembnega učinka na razvoj nesposobnosti pri bolnikih brez zagonov, vendar pa se je pri bolnikih z zagoni delež tistih z napredovalo nesposobnostjo na koncu študije zmanjšal iz 70 % (placebo) na 57 % (zdravilo Rebif 22 mikrogramov v kombinaciji z zdravilom Rebif 44 mikrogramov). Pri interpretaciji rezultatov iz podskupine bolnikov a posteriori je potrebna previdnost.

Primarna progresivna multipla skleroza

Uporaba zdravila Rebif pri bolnikih s primarno progresivno multiplo sklerozo še ni raziskana, zato se zdravila Rebif pri teh bolnikih ne sme uporabljati.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri zdravih prostovoljcih se po intravenskem dajanju interferona beta-1a pokaže oster multieksponentni padec serumskih vrednosti, sorazmerno z odmerkom. Izpostavljenost interferonu beta je ekvivalentna po subkutani ali intramuskularni uporabi zdravila Rebif.

Porazdelitev

Po ponavljajočih subkutanih injekcijah odmerkov z 22 in 44 mikrogrami zdravila Rebif so največje koncentracije običajno opazili po 8 urah, vendar se je to med bolniki močno razlikovalo.

Izločanje

Po dajanju ponavljajočih subkutanih odmerkov zdravim prostovoljcem sta se glavna FK parametra (AUCtau in Cmax) zvečala sorazmerno z večanjem odmerka od 22 mikrogramov do 44 mikrogramov. Ocenjen navidezni razpolovni čas je 50 do 60 ur, kar je v skladu s kopičenjem, opaženim po večkratnem odmerjanju.

Presnova

Interferon beta-1a se v glavnem presnavlja in izloča skozi jetra in ledvice.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Zdravila Rebif niso preizkušali na kancerogenost.

Študija embrio/fetalne toksičnosti pri opicah ni pokazala znakov reproduktivnih motenj. Na podlagi opazovanj drugih alfa in beta interferonov se povečanega tveganja za abortus ne more izključiti. Ni podatkov o učinku interferona beta-1a na moško plodnost.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol poloksamer 188 L-metionin benzilalkohol

natrijev acetat

ocetna kislina za uravnavanje pH natrijev hidroksid za uravnavanje pH voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

18 mesecev.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC – 8 ºC), stran od zamrzovalnega predela. Ne zamrzujte. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

V primeru ambulantne uporabe lahko bolnik vzame zdravilo Rebif iz hladilnika in ga shranjuje pri temperaturi do 25 °C, največ 14 dni. Nato mora zdravilo Rebif postaviti nazaj v hladilnik in ga uporabiti do datuma izteka roka uporabnosti.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Za bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Rebif, sta na voljo Rebif 8,8 mikrogramov in Rebif 22 mikrogramov v začetnem pakiranju. Pakiranje vsebuje 6 posameznih odmerkov po 0,2 ml zdravila Rebif 8,8 mikrogramov raztopine za injiciranje v enomililitrskih tip I steklenih injekcijskih brizgah z iglo iz nerjavečega jekla in 6 posameznih odmerkov po 0,5 ml zdravila Rebif 22 mikrogramov raztopine za injiciranje v enomililitrskih tip I steklenih injekcijskih brizgah z iglo iz nerjavečega jekla. Injekcijske brizge so zatesnjene v napolnjenih injekcijskih peresnikih za enkratno uporabo, ki se imenujejo RebiDose.

To pakiranje ustreza potrebam bolnika v prvem mesecu zdravljenja.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku je pripravljena za uporabo. V škatli je navodilo za uporabo s popolnimi navodili za uporabo in ravnanje z zdravilom.

Za enkratno uporabo. Uporabiti smete samo bistro do opalescentno raztopino brez delcev in vidnih znakov kvarjenja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/063/017

9. DATUM PRIDOBITVE /PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 04. maj 1998

Datum zadnjega podaljšanja: 04. maj 2008

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept