Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Repaglinide Accord (repaglinide) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10BX02

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaRepaglinide Accord
ATC kodaA10BX02
Substancarepaglinide
ProizvajalecAccord Healthcare Ltd

1.IME ZDRAVILA

Repaglinid Accord 0,5 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 0,5 mg repaglinida.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Tablete repaglinida so belo sive, okrogle, izbočene s poševnim robom, brez prevleke in imajo na eni strani vtisnjen “R“ in na drugi so brez napisa.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Uporaba repaglinida je indicirana pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 diabetesom mellitusom, pri katerih hiperglikemije ni več mogoče zadovoljivo obvladovati z dieto, zmanjšanjem telesne mase in s telesno dejavnostjo. Uporaba repaglinida je indicirana tudi v kombinaciji z metforminom pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 diabetesom mellitusom, pri katerih glikemija samo z metforminom ni zadovoljivo urejena.

Zdravljenje je treba uvesti kot dodatek k dieti in telesni dejavnosti za znižanje koncentracije glukoze v krvi ob obrokih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Repaglinid se uporablja predprandialno in ga je treba za optimiranje urejenosti glikemije individualno prilagoditi. Poleg običajne samokontrole glukoze v krvi in/ali urinu, ki jo izvaja bolnik, mora bolnikovo glukozo v krvi redno nadzirati tudi zdravnik, da določi za bolnika najmanjši učinkoviti odmerek. Za spremljanje bolnikovega odziva na zdravljenje je pomembna tudi koncentracija glikoziliranega hemoglobina. Redno spremljanje je potrebno, da bi odkrili nezadostno znižanje glukoze v krvi ob priporočenem največjem odmerku (tj. primarna odpoved), ali nezadostno znižanje glukoze po uvodnem obdobju učinkovitosti (tj. sekundarna odpoved).

Kratkotrajna uporaba repaglinida lahko zadošča v obdobjih prehodne izgube urejenosti sladkorne bolezni tipa 2 pri bolnikih, pri katerih je bolezen ponavadi dobro urejena z dieto.

Začetni odmerek

Odmerek mora določiti zdravnik glede na bolnikove potrebe.

Priporočeni začetni odmerek je 0,5 mg. Med posameznimi prilagoditvami odmerka mora miniti teden ali dva (glede na odziv glukoze v krvi).

Če bolnik preide na repaglinid z drugega peroralnega antidiabetika, je priporočeni začetni odmerek repaglinida 1 mg.

Vzdrževanje

Priporočeni največji posamični odmerek repaglinida je 4 mg ob glavnih obrokih. Skupni največji dnevni odmerek ne sme preseči 16 mg.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

Klinične študije pri bolnikih, starejših od 75 let, niso bile izvedene.

Okvara ledvic

Bolezni ledvic ne vplivajo na repaglinid (glejte poglavje 5.2).

Preko ledvic se izloči osem odstotkov posameznega odmerka repaglinida. Pri bolnikih z okvaro ledvic je celoten plazemski očistek zdravila manjši. Ker je občutljivost za insulin pri diabetikih z okvaro ledvic večja, je prilagajanje odmerka pri teh bolnikih treba opraviti še posebej previdno.

Okvara jeter

Pri bolnikih z jetrno insuficienco klinične študije niso bile izvedene.

Oslabeli in podhranjeni bolniki

Pri oslabelih in podhranjenih bolnikih mora biti začetno in vzdrževalno odmerjanje konzervativno. Odmerek je treba skrbno titrirati, da bi preprečili hipoglikemične reakcije.

Bolniki, ki se zdravijo z drugimi peroralnimi antidiabetiki

Bolnike je mogoče na repaglinid prevesti neposredno z drugih peroralnih antidiabetikov. Vendar pa med odmerjanjem repaglinida in drugih peroralnih antidiabetikov ni natančnega razmerja. Priporočeni največji začetni odmerek za bolnike, ki prehajajo na repaglinid, je 1 mg pred glavnimi obroki.

Repaglinid se lahko uporablja v kombinaciji z metforminom, če urejenost glikemije samo z metforminom ni zadostna. V tem primeru je treba odmerjanje metformina ohraniti in sočasno uporabiti še repaglinid. Začetni odmerek repaglinida je 0,5 mg pred glavnimi obroki, prilagajanje odmerka pa poteka glede na odziv glukoze v krvi, tako kot pri monoterapiji.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost repaglinida pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Bolnik mora repaglinid vzeti pred glavnimi obroki (tj. predprandialno).

Odmerek se običajno vzame 15 minut pred obrokom, vendar pa lahko čas zaužitja sega od 30 minut pred obrokom do tik pred njim (tj. predprandialno, v primeru 2, 3 ali 4 obrokov na dan). Bolniku morate naročiti, naj v primeru, če izpusti (ali zaužije dodatni) obrok, izpusti (ali vzame dodatni) odmerek za tisti obrok.

Za določitev odmerka v primeru sočasne uporabe z drugimi zdravilnimi učinkovinami glejte poglavji 4.4 in 4.5.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za repaglinid ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

Sladkorna bolezen tipa 1 (na C-peptid negativna).

Diabetična ketoacidoza s komo ali brez nje.

Hudo moteno delovanje jeter.

Sočasna uporaba gemfibrozila (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Repaglinid se sme predpisati le, če se slaba urejenost glikemije in simptomi sladkorne bolezni nadaljujejo kljub ustrezni dieti, telesni dejavnosti in zmanjšanju telesne mase.

Dejavniki stresa, kot so zvišana telesna temperatura, poškodba, okužba ali kirurški poseg, lahko pri bolnikih, katerih stanje je pri uporabi peroralnega antidiabetika stabilno, povzročijo izgubo urejenosti glikemije. V takšnih primerih utegne biti potrebna prekinitev uporabe repaglinida in začasno zdravljenje z insulinom.

Hipoglikemija

Kot drugi sekretagogi insulina lahko tudi repaglinid povzroči hipoglikemijo.

Kombinacija s sekretagogi insulina

Učinkovitost zniževanja glukoze v krvi s peroralnimi antidiabetiki se pri mnogih bolnikih sčasoma zmanjša. To je lahko posledica napredovanja sladkorne bolezni ali zmanjšanja odzivnosti na zdravilo. Pojav je poznan kot sekundarna odpoved, za razliko od primarne odpovedi, pri kateri je zdravilo neučinkovito, že ko ga posameznik vzame prvič. Preden stanje opredelimo kot sekundarno odpoved, je treba preveriti, ali je odmerek uravnan in ali se bolnik drži diete in telesne dejavnosti.

Repaglinid deluje prek posebnega vezavnega mesta s kratkim delovanjem na celice β. Uporaba repaglinida v primerih sekundarne odpovedi sekretagogov insulina v kliničnih preskušanjih ni bila raziskana.

Preskušanja, ki bi proučila kombinacijo z drugimi sekretagogi insulina, niso bila izvedena.

Kombinacija z insulinom NPH (Neutral Protamine Hagedorn) ali s tiazolidindioni

Preskušanja s kombiniranim zdravljenjem z insulinom NPH ali s tiazolidindioni so bila izvedena, vendar pa je treba profil koristi in tveganj v primerjavi z drugimi kombiniranimi zdravljenji še ugotoviti.

Kombinacija z metforminom

Kombinirano zdravljenje z metforminom spremlja večje tveganje za pojav hipoglikemije.

Akutni koronarni sindrom

Uporabo repaglinida lahko spremlja večja pojavnost akutnega koronarnega sindroma (npr. miokardni infarkt), glejte poglavji 4.8 in 5.1.

Sočasna uporaba drugih zdravil

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili z vplivom na presnovo repaglinida, je treba repaglinid uporabljati previdno ali pa se njegovi uporabi izogniti (glejte poglavje 4.5). Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je treba pazljivo nadzirati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Na presnovo repaglinida lahko vplivajo številna zdravila, zato mora zdravnik upoštevati možne interakcije.

Podatki in vitro raziskav kažejo, da se repaglinid presnavlja pretežno s CYP2C8, vendar pa tudi s

CYP3A4. Klinični podatki, pridobljeni pri zdravih prostovoljcih, potrjujejo domnevo, da je CYP2C8 najpomembnejši encim pri presnovi repaglinida in da ima CYP3A4 pri tem le manjšo vlogo, vendar pa se relativni prispevek CYP3A4 v primeru zavrtja CYP2C8 lahko poveča. V primeru uporabe učinkovin, ki vplivajo na ta encima citokroma P-450, bodisi z inhibicijo bodisi indukcijo, se presnova in s tem tudi očistek repaglinida lahko spremeni. Posebna previdnost je potrebna v primeru sočasne uporabe repaglinida in zdravil, ki zavirajo tako CYP2C8 kot 3A4.

Podatki, pridobljeni in vitro, kažejo, da je repaglinid substrat aktivnega prevzema v jetrih (transportna beljakovina organskih anionov OATP1B1). Učinkovine, ki zavirajo OATP1B1, lahko morda koncentracijo repaglinida v plazmi zvišajo podobno, kot je ugotovljeno za ciklosporin (glejte v nadaljevanju).

Naslednje učinkovine lahko povečajo in/ali podaljšajo hipoglikemični učinek repaglinida: gemfibrozil, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferasiroks, klopidogrel, drugi antidiabetiki, zaviralci monoaminooksidaz (zaviralci MAO), neselektivni zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE), salicilati, nesteroidna protivnetna zdravila, oktreotid, alkohol in anabolni steroidi.

Pri sočasni uporabi gemfibrozila (v odmerku 600 mg dvakrat na dan), zaviralca CYP2C8, in repaglinida (v enkratnem odmerku 0,25 mg), se je pri zdravih prostovoljcih vrednost AUC repaglinida povečala za 8,1-krat, vrednost Cmax pa za 2,4-krat. Pri sočasni uporabi gemfibrozila se je razpolovni čas z 1,3 ure podaljšal na 3,7 ure, kar bi lahko okrepilo in podaljšalo učinek repaglinida na znižanje vrednosti glukoze v krvi, koncentracija repaglinida v plazmi pa je bila po 7 urah 28,6-krat večja. Sočasna uporaba gemfibrozila in repaglinida je tako kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pri sočasni uporabi trimetoprima (v odmerku 160 mg dvakrat na dan), srednje močnega zaviralca CYP2C8, in repaglinida (v enkratnem odmerku 0,25 mg), se je vrednost AUC repaglinida povečala za 1,6-krat, vrednost Cmax za 1,4-krat, vrednost t½ pa za 1,2-krat, brez statistično pomembnega vpliva na vrednosti glukoze v krvi. Tako odsotnost farmakodinamskega učinka so opazili pri odmerkih repaglinida, ki so bili nižji od terapevtskih. Ker profil varnosti te kombinacije zdravil pri odmerkih, višjih od 0,25 mg za repaglinid in 320 mg za trimetoprim še ni bil ugotovljen, se je treba sočasni uporabi trimetoprima in repaglinida izogibati. Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je treba skrbno nadzirati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati (glejte poglavje 4.4).

Rifampicin, ki je močan induktor tako CYP3A4 kot CYP2C8, deluje kot induktor in zaviralec presnove repaglinida. Pri sedemdnevnem predzdravljenju z rifampicinom (v odmerku 600 mg) in kasnejšemu dodatku repaglinida (v enkratnem odmerku 4 mg) sedmi dan, se je vrednost AUC znižala za 50 % (kombinirani učinek indukcije in inhibicije). Če so osebe repaglinid prejele 24 ur po zadnjem odmerku rifampicina, so opazili 80 % zmanjšanje vrednosti AUC repaglinida (učinek samo indukcije). Zaradi sočasne uporabe rifampicina in repaglinida lahko torej pride do potrebe po prilagajanju odmerka repaglinida, ki mora temeljiti na skrbnem nadziranju vrednosti glukoze v krvi, tako ob uvedbi zdravljenja z rifampicinom (akutna inhibicija), kot ob nadaljevanju (mešana inhibicija in indukcija) ter ukinitvi zdravljenja (samo indukcija) in še približno do dva tedna po ukinitvi rifampicina, ko indukcijski učinek rifampicina izzveni. Podobnega učinka drugih induktorjev, kot so fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in šentjanževka, ni mogoče izključiti.

Vpliv ketokonazola (prototip močnega in kompetitivnega zaviralca CYP3A4) na farmakokinetiko repaglinida so raziskovali pri zdravih prostovoljcih. Pri sočasni uporabi ketokonazola v odmerku

200 mg sta se vrednosti AUC in Cmax repaglinida povečali za 1,2-krat, profil koncentracij glukoze v krvi pa se je spremenil za manj kot 8 %, če so osebe zdravili prejele sočasno (repaglinid v enkratnem odmerku 4 mg). Pri zdravih prostovoljcih so raziskovali tudi sočasno uporabo itrakonazola v odmerku 100 mg, ki je zaviralec CYP3A4. Vrednost AUC se je povečala za 1,4-krat, pomembnega vpliva na

koncentracijo glukoze pa niso zaznali. V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, se je pri sočasni uporabi klaritromicina v odmerku 250 mg, ki močno zavira encimski mehanizem CYP3A4, vrednost AUC repaglinida zvečala za 1,4-krat, vrednost Cmax pa za 1,7-krat. Povprečna vrednost AUC insulina v serumu se je postopno povečala za 1,5-krat, največja koncentracija pa za 1,6-krat. Natančen mehanizem te interakcije ni pojasnjen.

V študiji pri zdravih prostovoljcih se je pri sočasni uporabi repaglinida (enkratni 0,25-mg odmerek) in ciklosporina (ponavljajoči se 100-mg odmerki) vrednost AUC repaglinida povečala za približno 2,5- krat, vrednost Cmax pa za približno 1,8-krat. Ker to medsebojno delovanje ni ovrednoteno pri odmerkih, večjih od 0,25 mg repaglinida, se je treba sočasni uporabi ciklosporina in repaglinida izogibati. Če pa je uporaba te kombinacije nujna, sta potrebna natančen klinični nadzor in kontrola glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, se je pri sočasni uporabi deferasiroksa (4 dni v odmerku 30 mg/kg/dan), ki je zmeren zaviralec tako CYP2C8 kot CYP3A4, ter repaglinida (enkratni odmerek 0,5 mg) sistemska izpostavljenost (AUC) repaglinidu povečala za 2,3-krat (90-odstotni interval zaupanja [2,03-2,63]) kontrolne vrednosti, vrednost Cmax povečala za 1,6-krat (90-odstotni interval zaupanja [1,42-1,84]), vrednost glukoze v krvi pa nekoliko pomembno zmanjšala. Ker študije medsebojnega delovanja z repaglinidom v odmerkih, večjih od 0,5 mg, niso bile izvedene, se je treba sočasni uporabi deferasiroksa in repaglinida izogibati. Če je sočasna uporaba nujna, je treba bolnika skrbno klinično spremljati in nadzirati vrednosti glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, se je pri sočasni uporabi klopidogrela (zaviralec CYP2C8) sistemska izpostavljenost repaglinidu (AUC0–∞) povečala 5,1-krat, če so uporabili začetni odmerek 300 mg klopidogrela, ter 3,9-krat pri nadaljnji uporabi 75 mg klopidogrela na dan. Prav tako so opazili majhno statistično značilno zmanjšanje koncentracije glukoze v krvi. Ker pri teh bolnikih profil varnosti sočasnega zdravljenja ni znan, se je sočasni uporabi klopidogrela in repaglinida treba izogibati. Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je treba skrbno nadzirati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo simptome hipoglikemije.

Pri sočasni uporabi repaglinida in drugih učinkovin, ki se presnavljajo s CYP3A4, kot so cimetidin, nifedipin, estrogen ali simvastatin, se farmakokinetične lastnosti repaglinida niso pomembneje spremenile.

Repaglinid pri zdravih prostovoljcih ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetične lastnosti digoksina, teofilina ali varfarina v stanju dinamičnega ravnovesja. Prilagoditev odmerka teh zdravil pri sočasni uporabi z repaglinidom ni potrebna.

Naslednje učinkovine lahko zmanjšajo hipoglikemični učinek repaglinida:

peroralni kontraceptivi, tiazidi, kortikosteroidi, danazol, ščitnični hormoni in simpatikomimetiki.

Ob uvedbi ali ukinitvi zdravljenja s temi zdravili je bolnika, ki jemlje repaglinid, treba skrbno nadzirati, da bi odkrili spremembe v urejenosti glikemije.

Če se repaglinid uporablja z drugimi zdravili, ki se izločajo predvsem z žolčem, tako kot repaglinid, je treba upoštevati morebitne interakcije.

Pediatrična populacija

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili pri otrocih in mladostnikih niso izvedli.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Študije o uporabi repaglinida pri nosečnicah niso bile izvedene. Med nosečnostjo se je treba uporabi repaglinida izogibati.

Dojenje

Študije o uporabi repaglinida pri doječih materah niso bile izvedene. Doječe matere repaglinida ne smejo uporabljati.

Plodnost

Podatki iz študij na živalih, ki so preučevale vplive na embrio-fetalni razvoj in razvoj potomstva ter izločanje v mleko, so opisani v poglavju 5.3.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Repaglinide Accord nima neposrednega vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, vendar pa lahko povzroči hipoglikemijo. Bolnikom je treba svetovati, da morajo upoštevati ustrezne varnostne ukrepe, da med upravljanjem vozila ne bi prišlo do hipoglikemije. To je še posebej pomembno pri tistih bolnikih, pri katerih je zaznavanje opozorilnih znakov hipoglikemije zmanjšano ali odsotno, in pri bolnikih, pri katerih so hipoglikemije pogoste. V takšnih okoliščinah je treba presoditi, če je sploh priporočljivo, da bolnik vozi.

4.8Neželeni učinki

Povzetek profila varnosti

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so spremembe vrednosti glukoze v krvi, kot je hipoglikemija. Pojavnost takšnih reakcij je odvisna od individualnih dejavnikov, kot so prehranske navade, uporabljen odmerek, telesna dejavnost in stres.

Tabelarni pregled neželenih učinkov

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, ki so bili ugotovljeni na podlagi izkušenj z repaglinidom in drugimi antidiabetiki. Pogostnost je opredeljena kot: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni imunskega sistema

alergijske reakcije*

zelo redki

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

hipoglikemija

pogosti

 

 

 

 

hipoglikemična koma in

neznana

 

hipoglikemična nezavest

 

 

 

 

Očesne bolezni

okvare refrakcije*

zelo redki

 

 

 

Srčne bolezni

kardiovaskularna bolezen

redki

 

 

 

Bolezni prebavil

bolečina v trebuhu, driska

pogosti

 

 

 

 

bruhanje, zaprtost

zelo redki

 

 

 

 

navzea

neznana

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

moteno delovanje jeter, zvišana

zelo redki

žolčevodov

vrednost jetrnih encimov*

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

preobčutljivost*

neznana

* glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov v nadaljevanju

Opis izbranih neželenih učinkov

Alergijske reakcije

Generalizirane preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktična reakcija) ali imunološke reakcije, npr. vaskulitis.

Okvare refrakcije

Znano je, da spremembe v koncentraciji glukoze v krvi povzročijo prehodne motnje vida, še posebej na začetku zdravljenja. Po uvedbi zdravljenja z repaglinidom so o takšnih motnjah poročali le v zelo redkih primerih. V kliničnih preskušanjih v nobenem od takšnih primerov zdravljenja z repaglinidom ni bilo treba prekiniti.

Moteno delovanje jeter, zvišana vrednost jetrnih encimov

Med zdravljenjem z repaglinidom so poročali o posameznih primerih zvišanja vrednosti jetrnih encimov. Zvišanje je bilo večinoma blago in prehodno, zaradi njega pa je bilo treba zdravljenje prekiniti pri zelo majhnem številu bolnikov. V zelo redkih primerih so poročali o pojavu zelo hudih motenj delovanja jeter.

Preobčutljivost

Preobčutljivostne kožne reakcije se lahko pojavijo kot rdečina, srbenje, izpuščaj ali urtikarija. Navzkrižne alergenosti z derivati sulfonilsečnine zaradi različne kemične zgradbe ni pričakovati.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Repaglinid so uporabljali v tedensko naraščajočih odmerkih od 4 do 20 mg štirikrat na dan 6 tednov. Ugotovili niso nobenih težav z varnostjo. Ker so se hipoglikemiji v tej študiji izognili z večjim kaloričnim vnosom, lahko relativno preveliko odmerjanje povzroči čezmerno znižanje glukoze in pojav simptomov hipoglikemije (omotica, znojenje, tremor, glavobol, ipd.). Če se ti simptomi pojavijo, je treba ustrezno ukrepati, da bi odpravili nizko koncentracijo glukoze v krvi (zaužitje ogljikovih hidratov). Hujšo hipoglikemijo s krči, izgubo zavesti ali komo je treba zdraviti z intravensko aplikacijo glukoze.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sladkorno bolezen, ostala zdravila za nižanje glukoze v krvi, razen insulinov, oznaka ATC: A10BX02.

Mehanizem delovanja

Repaglinid je kratkodelujoči peroralni sekretagog. Koncentracijo glukoze v krvi hitro zmanjša tako, da stimulira sproščanje insulina iz trebušne slinavke. Ta učinek je odvisen od obstoja delujočih celic β v pankreatičnih otočkih.

Repaglinid v membrani celic β zapre od ATP-odvisne kalijeve kanale, in sicer prek tarčne beljakovine, ki pa ni ista kot pri ostalih sekretagogih. To depolarizira celico β in povzroči odprtje kalcijevih kanalov. Vtok kalcija se zato zveča in to sproži izločanje insulina iz celic β.

Farmakodinamični učinki

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se je insulinotropni odziv na obrok pojavil v 30 minutah po peroralnem odmerku repaglinida. To je povzročilo znižanje glukoze v krvi v celotnem obdobju obroka. Zvečana koncentracija insulina ni trajala dlje kot izziv z obrokom. Koncentracija repaglinida v plazmi se hitro zmanjša. Nizko koncentracijo so v plazmi bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 ugotovili 4 ure po uporabi.

Klinična učinkovitost in varnost

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so pri uporabi repaglinida v odmerkih od 0,5 do 4 mg dokazali od odmerka odvisno znižanje glukoze v krvi.

Izsledki kliničnih študij kažejo, da je repaglinid optimalno uporabiti ob glavnih obrokih (predprandialno odmerjanje).

Odmerek se običajno vzame v 15 minutah pred obrokom, vendar pa se ta čas lahko giblje v razponu od tik pred obrokom do 30 minut pred njim.

Ena epidemiološka študija je nakazala večje tveganje za razvoj akutnega koronarnega sindroma pri bolnikih, zdravljenih z repaglinidom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z derivati sulfonilsečnine

(glejte poglavji 4.4 in 4.8).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Repaglinid se hitro absorbira iz prebavil, zato se koncentracija zdravilne učinkovine v plazmi hitro zveča. Največjo koncentracijo v plazmi doseže eno uro po zaužitju. Potem ko doseže največjo vrednost, se plazemska koncentracija hitro zmanjša.

Za farmakokinetiko repaglinida je značilna 63 % povprečna absolutna biološka uporabnost (CV 11 %).

Pri uporabi repaglinida 0, 15 ali 30 minut pred obrokom ali na tešče niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki repaglinida.

V kliničnih preskušanjih so opazili močno variabilnost plazemskih koncentracij repaglinida med posameznimi bolniki (60 %). Variabilnost pri posameznem bolniku je majhna do zmerna (35 %), odmerek repaglinida pa je treba titrirati do dosege kliničnega odziva. Variabilnost med posameznimi bolniki ne vpliva na učinkovitost zdravila.

Porazdelitev

Za farmakokinetiko repaglinida je značilen majhen volumen porazdelitve (30 l), kar je v skladu s porazdelitvijo v znotrajcelični tekočini, vezava na plazemske proteine pri človeku pa je obsežna (več kot 98 %).

Izločanje

Repaglinid se iz krvi hitro izloči, v 4 do 6 urah. Plazemski razpolovni čas izločanja znaša približno

1 uro.

Repaglinid se skoraj v celoti presnovi. Presnovkov s klinično pomembnim hipoglikemičnim učinkom niso odkrili.

Presnovki repaglinida se v glavnem izločajo z žolčem. Manjši del (manj kot 8 %) uporabljenega odmerka se izloči z urinom, v glavnem v obliki presnovkov. Z blatom se izloči manj kot 1 % repaglinida.

Posebne skupine bolnikov

Pri bolnikih z insuficienco jeter in starostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je izpostavljenost repaglinidu povečana. Po posamičnem odmerku 2 mg (4 mg pri bolnikih z insuficienco jeter) je vrednost AUC (SD) pri zdravih prostovoljcih znašala 31,4 ng/ml x ura (28,3), pri bolnikih z insuficienco jeter 304,9 ng/ml x ura (228,0), pri starostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 pa 117,9 ng/ml x ura (83,8).

Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina: 20–39 ml/min) so rezultati po 5- dnevnem zdravljenju z repaglinidom (2 mg 3-krat na dan) pokazali pomembno 2-kratno zvečanje izpostavljenosti (AUC) in razpolovnega časa (t1/2) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic.

Pediatrična populacija

Podatki niso na voljo.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Študije na živalih so pokazale, da repaglinid ne deluje teratogeno. Pri zarodkih in mladičih podgan, katerih matere so bile v zadnjem obdobju brejosti in med laktacijo izpostavljene visokim odmerkom repaglinida, so opazili embriotoksične učinke in nenormalen razvoj okončin. Repaglinid so zasledili v mleku živali.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

celuloza, mikrokristalna (E460) brezvodni kalcijev hidrogenfosfat koruzni škrob

povidon glicerin

magnezijev stearat meglumin poloksamer 188

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2leti

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omot (aluminij/aluminij) v pakiranjih, ki vsebujejo 30, 90, 120, 180 ali 270 tablet.

Pakiranje v eni HDPE plastenki, ki vsebuje 100 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/11/743/001-004, EU/1/11/743/005, EU/1/11/743/016

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 22. december2011

Datum zadnjega podaljšanja:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o tem zdravilu so dosegljive na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Repaglinide Accord 1 mg tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 1 mg repaglinida.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Tableta

Tablete repaglinida so svetlo rumene do rumene barve, okrogle, izbočene s poševnim robom, brez prevleke, z vtisnjenim “R” na eni strani in brez oznake na drugi, in so lahko pikčastega izgleda.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Uporaba repaglinida je indicirana pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 diabetesom mellitusom, pri katerih hiperglikemije ni več mogoče zadovoljivo obvladovati z dieto, zmanjšanjem telesne mase in s telesno dejavnostjo. Uporaba repaglinida je indicirana tudi v kombinaciji z metforminom pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 diabetesom mellitusom, pri katerih glikemija samo z metforminom ni zadovoljivo urejena.

Zdravljenje je treba uvesti kot dodatek k dieti in telesni dejavnosti za znižanje koncentracije glukoze v krvi ob obrokih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Repaglinid se uporablja predprandialno in ga je treba za optimiranje urejenosti glikemije individualno prilagoditi. Poleg običajne samokontrole glukoze v krvi in/ali urinu, ki jo izvaja bolnik, mora bolnikovo glukozo v krvi redno nadzirati tudi zdravnik, da določi za bolnika najmanjši učinkoviti odmerek. Za spremljanje bolnikovega odziva na zdravljenje je pomembna tudi koncentracija glikoziliranega hemoglobina. Redno spremljanje je potrebno, da bi odkrili nezadostno znižanje glukoze v krvi ob priporočenem največjem odmerku (tj. primarna odpoved), ali nezadostno znižanje glukoze po uvodnem obdobju učinkovitosti (tj. sekundarna odpoved).

Kratkotrajna uporaba repaglinida lahko zadošča v obdobjih prehodne izgube urejenosti sladkorne bolezni tipa 2 pri bolnikih, pri katerih je bolezen ponavadi dobro urejena z dieto.

Začetni odmerek

Odmerek mora določiti zdravnik glede na bolnikove potrebe.

Priporočeni začetni odmerek je 0,5 mg. Med posameznimi prilagoditvami odmerka mora miniti teden ali dva (glede na odziv glukoze v krvi).

Če bolnik preide na repaglinid z drugega peroralnega antidiabetika, je priporočeni začetni odmerek repaglinida 1 mg.

Vzdrževanje

Priporočeni največji posamični odmerek repaglinida je 4 mg ob glavnih obrokih. Skupni največji dnevni odmerek ne sme preseči 16 mg.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

Klinične študije pri bolnikih, starejših od 75 let, niso bile izvedene.

Okvara ledvic

Bolezni ledvic ne vplivajo na repaglinid (glejte poglavje 5.2).

Preko ledvic se izloči osem odstotkov posameznega odmerka repaglinida. Pri bolnikih z okvaro ledvic je celoten plazemski očistek zdravila manjši. Ker je občutljivost za insulin pri diabetikih z okvaro ledvic večja, je prilagajanje odmerka pri teh bolnikih treba opraviti še posebej previdno.

Okvara jeter

Pri bolnikih z jetrno insuficienco klinične študije niso bile izvedene.

Oslabeli in podhranjeni bolniki

Pri oslabelih in podhranjenih bolnikih mora biti začetno in vzdrževalno odmerjanje konzervativno. Odmerek je treba skrbno titrirati, da bi preprečili hipoglikemične reakcije.

Bolniki, ki se zdravijo z drugimi peroralnimi antidiabetiki

Bolnike je mogoče na repaglinid prevesti neposredno z drugih peroralnih antidiabetikov. Vendar pa med odmerjanjem repaglinida in drugih peroralnih antidiabetikov ni natančnega razmerja. Priporočeni največji začetni odmerek za bolnike, ki prehajajo na repaglinid, je 1 mg pred glavnimi obroki.

Repaglinid se lahko uporablja v kombinaciji z metforminom, če urejenost glikemije samo z metforminom ni zadostna. V tem primeru je treba odmerjanje metformina ohraniti in sočasno uporabiti še repaglinid. Začetni odmerek repaglinida je 0,5 mg pred glavnimi obroki, prilagajanje odmerka pa poteka glede na odziv glukoze v krvi, tako kot pri monoterapiji.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost repaglinida pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Bolnik mora repaglinid vzeti pred glavnimi obroki (tj. predprandialno).

Odmerek se običajno vzame 15 minut pred obrokom, vendar pa lahko čas zaužitja sega od 30 minut pred obrokom do tik pred njim (tj. predprandialno, v primeru 2, 3 ali 4 obrokov na dan). Bolniku morate naročiti, naj v primeru, če izpusti (ali zaužije dodatni) obrok, izpusti (ali vzame dodatni) odmerek za tisti obrok.

Za določitev odmerka v primeru sočasne uporabe z drugimi zdravilnimi učinkovinami glejte poglavji 4.4 in 4.5.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za repaglinid ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

Sladkorna bolezen tipa 1 (na C-peptid negativna).

Diabetična ketoacidoza s komo ali brez nje.

Hudo moteno delovanje jeter.

Sočasna uporaba gemfibrozila (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Repaglinid se sme predpisati le, če se slaba urejenost glikemije in simptomi sladkorne bolezni nadaljujejo kljub ustrezni dieti, telesni dejavnosti in zmanjšanju telesne mase.

Dejavniki stresa, kot so zvišana telesna temperatura, poškodba, okužba ali kirurški poseg, lahko pri bolnikih, katerih stanje je pri uporabi peroralnega antidiabetika stabilno, povzročijo izgubo urejenosti glikemije. V takšnih primerih utegne biti potrebna prekinitev uporabe repaglinida in začasno zdravljenje z insulinom.

Hipoglikemija

Kot drugi sekretagogi insulina lahko tudi repaglinid povzroči hipoglikemijo.

Kombinacija s sekretagogi insulina

Učinkovitost zniževanja glukoze v krvi s peroralnimi antidiabetiki se pri mnogih bolnikih sčasoma zmanjša. To je lahko posledica napredovanja sladkorne bolezni ali zmanjšanja odzivnosti na zdravilo. Pojav je poznan kot sekundarna odpoved, za razliko od primarne odpovedi, pri kateri je zdravilo neučinkovito, že ko ga posameznik vzame prvič. Preden stanje opredelimo kot sekundarno odpoved, je treba preveriti, ali je odmerek uravnan in ali se bolnik drži diete in telesne dejavnosti.

Repaglinid deluje prek posebnega vezavnega mesta s kratkim delovanjem na celice β. Uporaba repaglinida v primerih sekundarne odpovedi sekretagogov insulina v kliničnih preskušanjih ni bila raziskana.

Preskušanja, ki bi proučila kombinacijo z drugimi sekretagogi insulina, niso bila izvedena.

Kombinacija z insulinom NPH (Neutral Protamine Hagedorn) ali s tiazolidindioni

Preskušanja s kombiniranim zdravljenjem z insulinom NPH ali s tiazolidindioni so bila izvedena, vendar pa je treba profil koristi in tveganj v primerjavi z drugimi kombiniranimi zdravljenji še ugotoviti.

Kombinacija z metforminom

Kombinirano zdravljenje z metforminom spremlja večje tveganje za pojav hipoglikemije.

Akutni koronarni sindrom

Uporabo repaglinida lahko spremlja večja pojavnost akutnega koronarnega sindroma (npr. miokardni infarkt), glejte poglavji 4.8 in 5.1.

Sočasna uporaba drugih zdravil

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili z vplivom na presnovo repaglinida, je treba repaglinid uporabljati previdno ali pa se njegovi uporabi izogniti (glejte poglavje 4.5). Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je treba pazljivo nadzirati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Na presnovo repaglinida lahko vplivajo številna zdravila, zato mora zdravnik upoštevati možne interakcije.

Podatki in vitro raziskav kažejo, da se repaglinid presnavlja pretežno s CYP2C8, vendar pa tudi s CYP3A4. Klinični podatki, pridobljeni pri zdravih prostovoljcih, potrjujejo domnevo, da je CYP2C8 najpomembnejši encim pri presnovi repaglinida in da ima CYP3A4 pri tem le manjšo vlogo, vendar pa se relativni prispevek CYP3A4 v primeru zavrtja CYP2C8 lahko poveča. V primeru uporabe učinkovin, ki vplivajo na ta encima citokroma P-450, bodisi z inhibicijo bodisi indukcijo, se presnova in s tem tudi očistek repaglinida lahko spremeni. Posebna previdnost je potrebna v primeru sočasne uporabe repaglinida in zdravil, ki zavirajo tako CYP2C8 kot 3A4.

Podatki, pridobljeni in vitro, kažejo, da je repaglinid substrat aktivnega prevzema v jetrih (transportna beljakovina organskih anionov OATP1B1). Učinkovine, ki zavirajo OATP1B1, lahko morda koncentracijo repaglinida v plazmi zvišajo podobno, kot je ugotovljeno za ciklosporin (glejte v nadaljevanju).

Naslednje učinkovine lahko povečajo in/ali podaljšajo hipoglikemični učinek repaglinida: gemfibrozil, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferasiroks, klopidogrel, drugi antidiabetiki, zaviralci monoaminooksidaz (zaviralci MAO), neselektivni zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE), salicilati, nesteroidna protivnetna zdravila, oktreotid, alkohol in anabolni steroidi.

Pri sočasni uporabi gemfibrozila (v odmerku 600 mg dvakrat na dan), zaviralca CYP2C8, in repaglinida (v enkratnem odmerku 0,25 mg), se je pri zdravih prostovoljcih vrednost AUC repaglinida povečala za 8,1-krat, vrednost Cmax pa za 2,4-krat. Pri sočasni uporabi gemfibrozila se je razpolovni čas z 1,3 ure podaljšal na 3,7 ure, kar bi lahko okrepilo in podaljšalo učinek repaglinida na znižanje vrednosti glukoze v krvi, koncentracija repaglinida v plazmi pa je bila po 7 urah 28,6-krat večja. Sočasna uporaba gemfibrozila in repaglinida je tako kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pri sočasni uporabi trimetoprima (v odmerku 160 mg dvakrat na dan), srednje močnega zaviralca

CYP2C8, in repaglinida (v enkratnem odmerku 0,25 mg), se je vrednost AUC repaglinida povečala za 1,6-krat, vrednost Cmax za 1,4-krat, vrednost t½ pa za 1,2-krat, brez statistično pomembnega vpliva na vrednosti glukoze v krvi. Tako odsotnost farmakodinamskega učinka so opazili pri odmerkih repaglinida, ki so bili nižji od terapevtskih. Ker profil varnosti te kombinacije zdravil pri odmerkih, višjih od 0,25 mg za repaglinid in 320 mg za trimetoprim še ni bil ugotovljen, se je treba sočasni uporabi trimetoprima in repaglinida izogibati. Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je treba skrbno nadzirati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati (glejte poglavje 4.4).

Rifampicin, ki je močan induktor tako CYP3A4 kot CYP2C8, deluje kot induktor in zaviralec presnove repaglinida. Pri sedemdnevnem predzdravljenju z rifampicinom (v odmerku 600 mg) in kasnejšemu dodatku repaglinida (v enkratnem odmerku 4 mg) sedmi dan, se je vrednost AUC znižala za 50 % (kombinirani učinek indukcije in inhibicije). Če so osebe repaglinid prejele 24 ur po zadnjem odmerku rifampicina, so opazili 80 % zmanjšanje vrednosti AUC repaglinida (učinek samo indukcije). Zaradi sočasne uporabe rifampicina in repaglinida lahko torej pride do potrebe po prilagajanju odmerka repaglinida, ki mora temeljiti na skrbnem nadziranju vrednosti glukoze v krvi, tako ob uvedbi zdravljenja z rifampicinom (akutna inhibicija), kot ob nadaljevanju (mešana inhibicija in indukcija) ter ukinitvi zdravljenja (samo indukcija) in še približno do dva tedna po ukinitvi rifampicina, ko indukcijski učinek rifampicina izzveni. Podobnega učinka drugih induktorjev, kot so fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in šentjanževka, ni mogoče izključiti.

Vpliv ketokonazola (prototip močnega in kompetitivnega zaviralca CYP3A4) na farmakokinetiko repaglinida so raziskovali pri zdravih prostovoljcih. Pri sočasni uporabi ketokonazola v odmerku 200 mg sta se vrednosti AUC in Cmax repaglinida povečali za 1,2-krat, profil koncentracij glukoze v krvi pa se je spremenil za manj kot 8 %, če so osebe zdravili prejele sočasno (repaglinid v enkratnem

odmerku 4 mg). Pri zdravih prostovoljcih so raziskovali tudi sočasno uporabo itrakonazola v odmerku 100 mg, ki je zaviralec CYP3A4. Vrednost AUC se je povečala za 1,4-krat, pomembnega vpliva na

koncentracijo glukoze pa niso zaznali. V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, se je pri sočasni uporabi klaritromicina v odmerku 250 mg, ki močno zavira encimski mehanizem CYP3A4, vrednost AUC repaglinida zvečala za 1,4-krat, vrednost Cmax pa za 1,7-krat. Povprečna vrednost AUC insulina v serumu se je postopno povečala za 1,5-krat, največja koncentracija pa za 1,6-krat. Natančen mehanizem te interakcije ni pojasnjen.

V študiji pri zdravih prostovoljcih se je pri sočasni uporabi repaglinida (enkratni 0,25-mg odmerek) in ciklosporina (ponavljajoči se 100-mg odmerki) vrednost AUC repaglinida povečala za približno 2,5- krat, vrednost Cmax pa za približno 1,8-krat. Ker to medsebojno delovanje ni ovrednoteno pri odmerkih, večjih od 0,25 mg repaglinida, se je treba sočasni uporabi ciklosporina in repaglinida izogibati. Če pa je uporaba te kombinacije nujna, sta potrebna natančen klinični nadzor in kontrola glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, se je pri sočasni uporabi deferasiroksa (4 dni v odmerku 30 mg/kg/dan), ki je zmeren zaviralec tako CYP2C8 kot CYP3A4, ter repaglinida (enkratni odmerek 0,5 mg) sistemska izpostavljenost (AUC) repaglinidu povečala za 2,3-krat (90-odstotni interval zaupanja [2,03-2,63]) kontrolne vrednosti, vrednost Cmax povečala za 1,6-krat (90-odstotni interval zaupanja [1,42-1,84]), vrednost glukoze v krvi pa nekoliko pomembno zmanjšala. Ker študije medsebojnega delovanja z repaglinidom v odmerkih, večjih od 0,5 mg, niso bile izvedene, se je treba sočasni uporabi deferasiroksa in repaglinida izogibati. Če je sočasna uporaba nujna, je treba bolnika skrbno klinično spremljati in nadzirati vrednosti glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, se je pri sočasni uporabi klopidogrela (zaviralec CYP2C8) sistemska izpostavljenost repaglinidu (AUC0–∞) povečala 5,1-krat, če so uporabili začetni odmerek 300 mg klopidogrela, ter 3,9-krat pri nadaljnji uporabi 75 mg klopidogrela na dan. Prav tako so opazili majhno statistično značilno zmanjšanje koncentracije glukoze v krvi. Ker pri teh bolnikih profil varnosti sočasnega zdravljenja ni znan, se je sočasni uporabi klopidogrela in repaglinida treba izogibati. Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je treba skrbno nadzirati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo simptome hipoglikemije.

Pri sočasni uporabi repaglinida in drugih učinkovin, ki se presnavljajo s CYP3A4, kot so cimetidin, nifedipin, estrogen ali simvastatin, se farmakokinetične lastnosti repaglinida niso pomembneje spremenile.

Repaglinid pri zdravih prostovoljcih ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetične lastnosti digoksina, teofilina ali varfarina v stanju dinamičnega ravnovesja. Prilagoditev odmerka teh zdravil pri sočasni uporabi z repaglinidom ni potrebna.

Naslednje učinkovine lahko zmanjšajo hipoglikemični učinek repaglinida:

peroralni kontraceptivi, tiazidi, kortikosteroidi, danazol, ščitnični hormoni in simpatikomimetiki.

Ob uvedbi ali ukinitvi zdravljenja s temi zdravili je bolnika, ki jemlje repaglinid, treba skrbno nadzirati, da bi odkrili spremembe v urejenosti glikemije.

Če se repaglinid uporablja z drugimi zdravili, ki se izločajo predvsem z žolčem, tako kot repaglinid, je treba upoštevati morebitne interakcije.

Pediatrična populacija

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili pri otrocih in mladostnikih niso izvedli.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Študije o uporabi repaglinida pri nosečnicah niso bile izvedene. Med nosečnostjo se je treba uporabi repaglinida izogibati.

Dojenje

Študije o uporabi repaglinida pri doječih materah niso bile izvedene. Doječe matere repaglinida ne smejo uporabljati.

Plodnost

Podatki iz študij na živalih, ki so preučevale vplive na embrio-fetalni razvoj in razvoj potomstva ter izločanje v mleko, so opisani v poglavju 5.3.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Repaglinide Accord nima neposrednega vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, vendar pa lahko povzroči hipoglikemijo. Bolnikom je treba svetovati, da morajo upoštevati ustrezne varnostne ukrepe, da med upravljanjem vozila ne bi prišlo do hipoglikemije. To je še posebej pomembno pri tistih bolnikih, pri katerih je zaznavanje opozorilnih znakov hipoglikemije zmanjšano ali odsotno, in pri bolnikih, pri katerih so hipoglikemije pogoste. V takšnih okoliščinah je treba presoditi, če je sploh priporočljivo, da bolnik vozi.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek profila varnosti

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so spremembe vrednosti glukoze v krvi, kot je hipoglikemija. Pojavnost takšnih reakcij je odvisna od individualnih dejavnikov, kot so prehranske navade, uporabljen odmerek, telesna dejavnost in stres.

Tabelarni pregled neželenih učinkov

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, ki so bili ugotovljeni na podlagi izkušenj z repaglinidom in drugimi antidiabetiki. Pogostnost je opredeljena kot: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni imunskega sistema

alergijske reakcije*

zelo redki

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

hipoglikemija

pogosti

 

 

 

 

hipoglikemična koma in

neznana

 

hipoglikemična nezavest

 

 

 

 

Očesne bolezni

okvare refrakcije*

zelo redki

 

 

 

Srčne bolezni

kardiovaskularna bolezen

redki

 

 

 

Bolezni prebavil

bolečina v trebuhu, driska

pogosti

 

 

 

 

bruhanje, zaprtost

zelo redki

 

 

 

 

navzea

neznana

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

moteno delovanje jeter, zvišana

zelo redki

žolčevodov

vrednost jetrnih encimov*

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

preobčutljivost*

neznana

* glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov v nadaljevanju

Opis izbranih neželenih učinkov

Alergijske reakcije

Generalizirane preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktična reakcija) ali imunološke reakcije, npr. vaskulitis.

Okvare refrakcije

Znano je, da spremembe v koncentraciji glukoze v krvi povzročijo prehodne motnje vida, še posebej na začetku zdravljenja. Po uvedbi zdravljenja z repaglinidom so o takšnih motnjah poročali le v zelo redkih primerih. V kliničnih preskušanjih v nobenem od takšnih primerov zdravljenja z repaglinidom ni bilo treba prekiniti.

Moteno delovanje jeter, zvišana vrednost jetrnih encimov

Med zdravljenjem z repaglinidom so poročali o posameznih primerih zvišanja vrednosti jetrnih encimov. Zvišanje je bilo večinoma blago in prehodno, zaradi njega pa je bilo treba zdravljenje prekiniti pri zelo majhnem številu bolnikov. V zelo redkih primerih so poročali o pojavu zelo hudih motenj delovanja jeter.

Preobčutljivost

Preobčutljivostne kožne reakcije se lahko pojavijo kot rdečina, srbenje, izpuščaj ali urtikarija. Navzkrižne alergenosti z derivati sulfonilsečnine zaradi različne kemične zgradbe ni pričakovati.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Repaglinid so uporabljali v tedensko naraščajočih odmerkih od 4 do 20 mg štirikrat na dan 6 tednov. Ugotovili niso nobenih težav z varnostjo. Ker so se hipoglikemiji v tej študiji izognili z večjim kaloričnim vnosom, lahko relativno preveliko odmerjanje povzroči čezmerno znižanje glukoze in pojav simptomov hipoglikemije (omotica, znojenje, tremor, glavobol, ipd.). Če se ti simptomi pojavijo, je treba ustrezno ukrepati, da bi odpravili nizko koncentracijo glukoze v krvi (zaužitje ogljikovih hidratov). Hujšo hipoglikemijo s krči, izgubo zavesti ali komo je treba zdraviti z intravensko aplikacijo glukoze.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sladkorno bolezen, ostala zdravila za nižanje glukoze v krvi, razen insulinov, oznaka ATC: A10BX02.

Mehanizem delovanja

Repaglinid je kratkodelujoči peroralni sekretagog. Koncentracijo glukoze v krvi hitro zmanjša tako, da stimulira sproščanje insulina iz trebušne slinavke. Ta učinek je odvisen od obstoja delujočih celic β v pankreatičnih otočkih.

Repaglinid v membrani celic β zapre od ATP-odvisne kalijeve kanale, in sicer prek tarčne beljakovine, ki pa ni ista kot pri ostalih sekretagogih. To depolarizira celico β in povzroči odprtje kalcijevih kanalov. Vtok kalcija se zato zveča in to sproži izločanje insulina iz celic β.

Farmakodinamični učinki

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se je insulinotropni odziv na obrok pojavil v 30 minutah po peroralnem odmerku repaglinida. To je povzročilo znižanje glukoze v krvi v celotnem obdobju obroka. Zvečana koncentracija insulina ni trajala dlje kot izziv z obrokom. Koncentracija repaglinida v plazmi se hitro zmanjša. Nizko koncentracijo so v plazmi bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 ugotovili 4 ure po uporabi.

Klinična učinkovitost in varnost

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so pri uporabi repaglinida v odmerkih od 0,5 do 4 mg dokazali od odmerka odvisno znižanje glukoze v krvi.

Izsledki kliničnih študij kažejo, da je repaglinid optimalno uporabiti ob glavnih obrokih

(predprandialno odmerjanje).

Odmerek se običajno vzame v 15 minutah pred obrokom, vendar pa se ta čas lahko giblje v razponu od tik pred obrokom do 30 minut pred njim.

Ena epidemiološka študija je nakazala večje tveganje za razvoj akutnega koronarnega sindroma pri bolnikih, zdravljenih z repaglinidom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z derivati sulfonilsečnine

(glejte poglavji 4.4 in 4.8).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Repaglinid se hitro absorbira iz prebavil, zato se koncentracija zdravilne učinkovine v plazmi hitro zveča. Največjo koncentracijo v plazmi doseže eno uro po zaužitju. Potem ko doseže največjo vrednost, se plazemska koncentracija hitro zmanjša.

Za farmakokinetiko repaglinida je značilna 63 % povprečna absolutna biološka uporabnost

(CV 11 %).

Pri uporabi repaglinida 0, 15 ali 30 minut pred obrokom ali na tešče niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki repaglinida.

V kliničnih preskušanjih so opazili močno variabilnost plazemskih koncentracij repaglinida med posameznimi bolniki (60 %). Variabilnost pri posameznem bolniku je majhna do zmerna (35 %), odmerek repaglinida pa je treba titrirati do dosege kliničnega odziva. Variabilnost med posameznimi bolniki ne vpliva na učinkovitost zdravila.

Porazdelitev

Za farmakokinetiko repaglinida je značilen majhen volumen porazdelitve (30 l), kar je v skladu s porazdelitvijo v znotrajcelični tekočini, vezava na plazemske proteine pri človeku pa je obsežna (več kot 98 %).

Izločanje

Repaglinid se iz krvi hitro izloči, v 4 do 6 urah. Plazemski razpolovni čas izločanja znaša približno

1 uro.

Repaglinid se skoraj v celoti presnovi. Presnovkov s klinično pomembnim hipoglikemičnim učinkom niso odkrili.

Presnovki repaglinida se v glavnem izločajo z žolčem. Manjši del (manj kot 8 %) uporabljenega odmerka se izloči z urinom, v glavnem v obliki presnovkov. Z blatom se izloči manj kot 1 % repaglinida.

Posebne skupine bolnikov

Pri bolnikih z insuficienco jeter in starostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je izpostavljenost repaglinidu povečana. Po posamičnem odmerku 2 mg (4 mg pri bolnikih z insuficienco jeter) je vrednost AUC (SD) pri zdravih prostovoljcih znašala 31,4 ng/ml x ura (28,3), pri bolnikih z insuficienco jeter 304,9 ng/ml x ura (228,0), pri starostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 pa 117,9 ng/ml x ura (83,8).

Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina: 20–39 ml/min) so rezultati po 5- dnevnem zdravljenju z repaglinidom (2 mg 3-krat na dan) pokazali pomembno 2-kratno zvečanje izpostavljenosti (AUC) in razpolovnega časa (t1/2) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic.

Pediatrična populacija

Podatki niso na voljo.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Študije na živalih so pokazale, da repaglinid ne deluje teratogeno. Pri zarodkih in mladičih podgan, katerih matere so bile v zadnjem obdobju brejosti in med laktacijo izpostavljene visokim odmerkom repaglinida, so opazili embriotoksične učinke in nenormalen razvoj okončin. Repaglinid so zasledili v mleku živali.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

celuloza, mikrokristalna (E460) brezvodni kalcijev hidrogenfosfat koruzni škrobpovidon

glicerin magnezijev stearat meglumin poloksamer 188

rumeni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omot (aluminij/aluminij) v pakiranjih, ki vsebujejo 30, 90, 120, 180 ali 270 tablet.

Pakiranje v eni HDPE plastenki, ki vsebuje 100 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/11/743/006-009, EU/1/11/743/010, EU/1/11/743/017

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 22. december 2011

Datum zadnjega podaljšanja:

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o tem zdravilu so dosegljive na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

Repaglinide Accord 2 mg tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 2 mg repaglinida.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Tableta

Tablete repaglinida so breskove barve, okrogle, izbočene s poševnim robom, brez prevleke, z vtisnjenim “R” na eni strani in brez oznake na drugi, in so lahko pikčastega izgleda

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Uporaba repaglinida je indicirana pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 diabetesom mellitusom, pri katerih hiperglikemije ni več mogoče zadovoljivo obvladovati z dieto, zmanjšanjem telesne mase in s telesno dejavnostjo. Uporaba repaglinida je indicirana tudi v kombinaciji z metforminom pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 diabetesom mellitusom, pri katerih glikemija samo z metforminom ni zadovoljivo urejena.

Zdravljenje je treba uvesti kot dodatek k dieti in telesni dejavnosti za znižanje koncentracije glukoze v krvi ob obrokih.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Repaglinid se uporablja predprandialno in ga je treba za optimiranje urejenosti glikemije individualno prilagoditi. Poleg običajne samokontrole glukoze v krvi in/ali urinu, ki jo izvaja bolnik, mora bolnikovo glukozo v krvi redno nadzirati tudi zdravnik, da določi za bolnika najmanjši učinkoviti odmerek. Za spremljanje bolnikovega odziva na zdravljenje je pomembna tudi koncentracija glikoziliranega hemoglobina. Redno spremljanje je potrebno, da bi odkrili nezadostno znižanje glukoze v krvi ob priporočenem največjem odmerku (tj. primarna odpoved), ali nezadostno znižanje glukoze po uvodnem obdobju učinkovitosti (tj. sekundarna odpoved).

Kratkotrajna uporaba repaglinida lahko zadošča v obdobjih prehodne izgube urejenosti sladkorne bolezni tipa 2 pri bolnikih, pri katerih je bolezen ponavadi dobro urejena z dieto.

Začetni odmerek

Odmerek mora določiti zdravnik glede na bolnikove potrebe.

Priporočeni začetni odmerek je 0,5 mg. Med posameznimi prilagoditvami odmerka mora miniti teden ali dva (glede na odziv glukoze v krvi).

Če bolnik preide na repaglinid z drugega peroralnega antidiabetika, je priporočeni začetni odmerek repaglinida 1 mg.

Vzdrževanje

Priporočeni največji posamični odmerek repaglinida je 4 mg ob glavnih obrokih. Skupni največji dnevni odmerek ne sme preseči 16 mg.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

Klinične študije pri bolnikih, starejših od 75 let, niso bile izvedene.

Okvara ledvic

Bolezni ledvic ne vplivajo na repaglinid (glejte poglavje 5.2).

Preko ledvic se izloči osem odstotkov posameznega odmerka repaglinida. Pri bolnikih z okvaro ledvic je celoten plazemski očistek zdravila manjši. Ker je občutljivost za insulin pri diabetikih z okvaro ledvic večja, je prilagajanje odmerka pri teh bolnikih treba opraviti še posebej previdno.

Okvara jeter

Pri bolnikih z jetrno insuficienco klinične študije niso bile izvedene.

Oslabeli in podhranjeni bolniki

Pri oslabelih in podhranjenih bolnikih mora biti začetno in vzdrževalno odmerjanje konzervativno. Odmerek je treba skrbno titrirati, da bi preprečili hipoglikemične reakcije.

Bolniki, ki se zdravijo z drugimi peroralnimi antidiabetiki

Bolnike je mogoče na repaglinid prevesti neposredno z drugih peroralnih antidiabetikov. Vendar pa med odmerjanjem repaglinida in drugih peroralnih antidiabetikov ni natančnega razmerja. Priporočeni največji začetni odmerek za bolnike, ki prehajajo na repaglinid, je 1 mg pred glavnimi obroki.

Repaglinid se lahko uporablja v kombinaciji z metforminom, če urejenost glikemije samo z metforminom ni zadostna. V tem primeru je treba odmerjanje metformina ohraniti in sočasno uporabiti še repaglinid. Začetni odmerek repaglinida je 0,5 mg pred glavnimi obroki, prilagajanje odmerka pa poteka glede na odziv glukoze v krvi, tako kot pri monoterapiji.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost repaglinida pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Bolnik mora repaglinid vzeti pred glavnimi obroki (tj. predprandialno).

Odmerek se običajno vzame 15 minut pred obrokom, vendar pa lahko čas zaužitja sega od 30 minut pred obrokom do tik pred njim (tj. predprandialno, v primeru 2, 3 ali 4 obrokov na dan). Bolniku morate naročiti, naj v primeru, če izpusti (ali zaužije dodatni) obrok, izpusti (ali vzame dodatni) odmerek za tisti obrok.

Za določitev odmerka v primeru sočasne uporabe z drugimi zdravilnimi učinkovinami glejte poglavji 4.4 in 4.5.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za repaglinid ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

Sladkorna bolezen tipa 1 (na C-peptid negativna).

Diabetična ketoacidoza s komo ali brez nje.

Hudo moteno delovanje jeter.

Sočasna uporaba gemfibrozila (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Repaglinid se sme predpisati le, če se slaba urejenost glikemije in simptomi sladkorne bolezni nadaljujejo kljub ustrezni dieti, telesni dejavnosti in zmanjšanju telesne mase.

Dejavniki stresa, kot so zvišana telesna temperatura, poškodba, okužba ali kirurški poseg, lahko pri bolnikih, katerih stanje je pri uporabi peroralnega antidiabetika stabilno, povzročijo izgubo urejenosti glikemije. V takšnih primerih utegne biti potrebna prekinitev uporabe repaglinida in začasno zdravljenje z insulinom.

Hipoglikemija

Kot drugi sekretagogi insulina lahko tudi repaglinid povzroči hipoglikemijo.

Kombinacija s sekretagogi insulina

Učinkovitost zniževanja glukoze v krvi s peroralnimi antidiabetiki se pri mnogih bolnikih sčasoma zmanjša. To je lahko posledica napredovanja sladkorne bolezni ali zmanjšanja odzivnosti na zdravilo. Pojav je poznan kot sekundarna odpoved, za razliko od primarne odpovedi, pri kateri je zdravilo neučinkovito, že ko ga posameznik vzame prvič. Preden stanje opredelimo kot sekundarno odpoved, je treba preveriti, ali je odmerek uravnan in ali se bolnik drži diete in telesne dejavnosti.

Repaglinid deluje prek posebnega vezavnega mesta s kratkim delovanjem na celice β. Uporaba repaglinida v primerih sekundarne odpovedi sekretagogov insulina v kliničnih preskušanjih ni bila raziskana.

Preskušanja, ki bi proučila kombinacijo z drugimi sekretagogi insulina, niso bila izvedena.

Kombinacija z insulinom NPH (Neutral Protamine Hagedorn) ali s tiazolidindioni

Preskušanja s kombiniranim zdravljenjem z insulinom NPH ali s tiazolidindioni so bila izvedena, vendar pa je treba profil koristi in tveganj v primerjavi z drugimi kombiniranimi zdravljenji še ugotoviti.

Kombinacija z metforminom

Kombinirano zdravljenje z metforminom spremlja večje tveganje za pojav hipoglikemije.

Akutni koronarni sindrom

Uporabo repaglinida lahko spremlja večja pojavnost akutnega koronarnega sindroma (npr. miokardni infarkt), glejte poglavji 4.8 in 5.1.

Sočasna uporaba drugih zdravil

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili z vplivom na presnovo repaglinida, je treba repaglinid uporabljati previdno ali pa se njegovi uporabi izogniti (glejte poglavje 4.5). Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je treba pazljivo nadzirati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Na presnovo repaglinida lahko vplivajo številna zdravila, zato mora zdravnik upoštevati možne interakcije.

Podatki in vitro raziskav kažejo, da se repaglinid presnavlja pretežno s CYP2C8, vendar pa tudi s

CYP3A4. Klinični podatki, pridobljeni pri zdravih prostovoljcih, potrjujejo domnevo, da je CYP2C8 najpomembnejši encim pri presnovi repaglinida in da ima CYP3A4 pri tem le manjšo vlogo, vendar pa se relativni prispevek CYP3A4 v primeru zavrtja CYP2C8 lahko poveča. V primeru uporabe učinkovin, ki vplivajo na ta encima citokroma P-450, bodisi z inhibicijo bodisi indukcijo, se presnova in s tem tudi očistek repaglinida lahko spremeni. Posebna previdnost je potrebna v primeru sočasne uporabe repaglinida in zdravil, ki zavirajo tako CYP2C8 kot 3A4.

Podatki, pridobljeni in vitro, kažejo, da je repaglinid substrat aktivnega prevzema v jetrih (transportna beljakovina organskih anionov OATP1B1). Učinkovine, ki zavirajo OATP1B1, lahko morda koncentracijo repaglinida v plazmi zvišajo podobno, kot je ugotovljeno za ciklosporin (glejte v nadaljevanju).

Naslednje učinkovine lahko povečajo in/ali podaljšajo hipoglikemični učinek repaglinida: gemfibrozil, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferasiroks, klopidogrel, drugi antidiabetiki, zaviralci monoaminooksidaz (zaviralci MAO), neselektivni zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE), salicilati, nesteroidna protivnetna zdravila, oktreotid, alkohol in anabolni steroidi.

Pri sočasni uporabi gemfibrozila (v odmerku 600 mg dvakrat na dan), zaviralca CYP2C8, in repaglinida (v enkratnem odmerku 0,25 mg), se je pri zdravih prostovoljcih vrednost AUC repaglinida povečala za 8,1-krat, vrednost Cmax pa za 2,4-krat. Pri sočasni uporabi gemfibrozila se je razpolovni čas z 1,3 ure podaljšal na 3,7 ure, kar bi lahko okrepilo in podaljšalo učinek repaglinida na znižanje vrednosti glukoze v krvi, koncentracija repaglinida v plazmi pa je bila po 7 urah 28,6-krat večja. Sočasna uporaba gemfibrozila in repaglinida je tako kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pri sočasni uporabi trimetoprima (v odmerku 160 mg dvakrat na dan), srednje močnega zaviralca

CYP2C8, in repaglinida (v enkratnem odmerku 0,25 mg), se je vrednost AUC repaglinida povečala za 1,6-krat, vrednost Cmax za 1,4-krat, vrednost t½ pa za 1,2-krat, brez statistično pomembnega vpliva na vrednosti glukoze v krvi. Tako odsotnost farmakodinamskega učinka so opazili pri odmerkih repaglinida, ki so bili nižji od terapevtskih. Ker profil varnosti te kombinacije zdravil pri odmerkih, višjih od 0,25 mg za repaglinid in 320 mg za trimetoprim še ni bil ugotovljen, se je treba sočasni uporabi trimetoprima in repaglinida izogibati. Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je treba skrbno nadzirati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati (glejte poglavje 4.4).

Rifampicin, ki je močan induktor tako CYP3A4 kot CYP2C8, deluje kot induktor in zaviralec presnove repaglinida. Pri sedemdnevnem predzdravljenju z rifampicinom (v odmerku 600 mg) in kasnejšemu dodatku repaglinida (v enkratnem odmerku 4 mg) sedmi dan, se je vrednost AUC znižala za 50 % (kombinirani učinek indukcije in inhibicije). Če so osebe repaglinid prejele 24 ur po zadnjem odmerku rifampicina, so opazili 80 % zmanjšanje vrednosti AUC repaglinida (učinek samo indukcije). Zaradi sočasne uporabe rifampicina in repaglinida lahko torej pride do potrebe po prilagajanju odmerka repaglinida, ki mora temeljiti na skrbnem nadziranju vrednosti glukoze v krvi, tako ob uvedbi zdravljenja z rifampicinom (akutna inhibicija), kot ob nadaljevanju (mešana inhibicija in indukcija) ter ukinitvi zdravljenja (samo indukcija) in še približno do dva tedna po ukinitvi rifampicina, ko indukcijski učinek rifampicina izzveni. Podobnega učinka drugih induktorjev, kot so fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in šentjanževka, ni mogoče izključiti.

Vpliv ketokonazola (prototip močnega in kompetitivnega zaviralca CYP3A4) na farmakokinetiko repaglinida so raziskovali pri zdravih prostovoljcih. Pri sočasni uporabi ketokonazola v odmerku

200 mg sta se vrednosti AUC in Cmax repaglinida povečali za 1,2-krat, profil koncentracij glukoze v krvi pa se je spremenil za manj kot 8 %, če so osebe zdravili prejele sočasno (repaglinid v enkratnem odmerku 4 mg). Pri zdravih prostovoljcih so raziskovali tudi sočasno uporabo itrakonazola v odmerku

100 mg, ki je zaviralec CYP3A4. Vrednost AUC se je povečala za 1,4-krat, pomembnega vpliva na koncentracijo glukoze pa niso zaznali. V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, se je pri sočasni uporabi klaritromicina v odmerku 250 mg, ki močno zavira

encimski mehanizem CYP3A4, vrednost AUC repaglinida zvečala za 1,4-krat, vrednost Cmax pa za 1,7-krat. Povprečna vrednost AUC insulina v serumu se je postopno povečala za 1,5-krat, največja koncentracija pa za 1,6-krat. Natančen mehanizem te interakcije ni pojasnjen.

V študiji pri zdravih prostovoljcih se je pri sočasni uporabi repaglinida (enkratni 0,25-mg odmerek) in ciklosporina (ponavljajoči se 100-mg odmerki) vrednost AUC repaglinida povečala za približno 2,5- krat, vrednost Cmax pa za približno 1,8-krat. Ker to medsebojno delovanje ni ovrednoteno pri odmerkih, večjih od 0,25 mg repaglinida, se je treba sočasni uporabi ciklosporina in repaglinida izogibati. Če pa je uporaba te kombinacije nujna, sta potrebna natančen klinični nadzor in kontrola glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, se je pri sočasni uporabi deferasiroksa (4 dni v odmerku 30 mg/kg/dan), ki je zmeren zaviralec tako CYP2C8 kot CYP3A4, ter repaglinida (enkratni odmerek 0,5 mg) sistemska izpostavljenost (AUC) repaglinidu povečala za 2,3-krat (90-odstotni interval zaupanja [2,03-2,63]) kontrolne vrednosti, vrednost Cmax povečala za 1,6-krat (90-odstotni interval zaupanja [1,42-1,84]), vrednost glukoze v krvi pa nekoliko pomembno zmanjšala. Ker študije medsebojnega delovanja z repaglinidom v odmerkih, večjih od 0,5 mg, niso bile izvedene, se je treba sočasni uporabi deferasiroksa in repaglinida izogibati. Če je sočasna uporaba nujna, je treba bolnika skrbno klinično spremljati in nadzirati vrednosti glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).

V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, izvedeni pri zdravih prostovoljcih, se je pri sočasni uporabi klopidogrela (zaviralec CYP2C8) sistemska izpostavljenost repaglinidu (AUC0–∞) povečala 5,1-krat, če so uporabili začetni odmerek 300 mg klopidogrela, ter 3,9-krat pri nadaljnji uporabi 75 mg klopidogrela na dan. Prav tako so opazili majhno statistično značilno zmanjšanje koncentracije glukoze v krvi. Ker pri teh bolnikih profil varnosti sočasnega zdravljenja ni znan, se je sočasni uporabi klopidogrela in repaglinida treba izogibati. Če je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je treba skrbno nadzirati vrednosti glukoze v krvi in bolnika natančno klinično spremljati (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo simptome hipoglikemije.

Pri sočasni uporabi repaglinida in drugih učinkovin, ki se presnavljajo s CYP3A4, kot so cimetidin, nifedipin, estrogen ali simvastatin, se farmakokinetične lastnosti repaglinida niso pomembneje spremenile.

Repaglinid pri zdravih prostovoljcih ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetične lastnosti digoksina, teofilina ali varfarina v stanju dinamičnega ravnovesja. Prilagoditev odmerka teh zdravil pri sočasni uporabi z repaglinidom ni potrebna.

Naslednje učinkovine lahko zmanjšajo hipoglikemični učinek repaglinida:

peroralni kontraceptivi, tiazidi, kortikosteroidi, danazol, ščitnični hormoni in simpatikomimetiki.

Ob uvedbi ali ukinitvi zdravljenja s temi zdravili je bolnika, ki jemlje repaglinid, treba skrbno nadzirati, da bi odkrili spremembe v urejenosti glikemije.

Če se repaglinid uporablja z drugimi zdravili, ki se izločajo predvsem z žolčem, tako kot repaglinid, je treba upoštevati morebitne interakcije.

Pediatrična populacija

Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili pri otrocih in mladostnikih niso izvedli.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Študije o uporabi repaglinida pri nosečnicah niso bile izvedene. Med nosečnostjo se je treba uporabi repaglinida izogibati.

Dojenje

Študije o uporabi repaglinida pri doječih materah niso bile izvedene. Doječe matere repaglinida ne smejo uporabljati.

Plodnost

Podatki iz študij na živalih, ki so preučevale vplive na embrio-fetalni razvoj in razvoj potomstva ter izločanje v mleko, so opisani v poglavju 5.3.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Repaglinide Accord nima neposrednega vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, vendar pa lahko povzroči hipoglikemijo. Bolnikom je treba svetovati, da morajo upoštevati ustrezne varnostne ukrepe, da med upravljanjem vozila ne bi prišlo do hipoglikemije. To je še posebej pomembno pri tistih bolnikih, pri katerih je zaznavanje opozorilnih znakov hipoglikemije zmanjšano ali odsotno, in pri bolnikih, pri katerih so hipoglikemije pogoste. V takšnih okoliščinah je treba presoditi, če je sploh priporočljivo, da bolnik vozi.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek profila varnosti

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so spremembe vrednosti glukoze v krvi, kot je hipoglikemija. Pojavnost takšnih reakcij je odvisna od individualnih dejavnikov, kot so prehranske navade, uporabljen odmerek, telesna dejavnost in stres.

Tabelarni pregled neželenih učinkov

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, ki so bili ugotovljeni na podlagi izkušenj z repaglinidom in drugimi antidiabetiki. Pogostnost je opredeljena kot: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni imunskega sistema

alergijske reakcije*

zelo redki

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

hipoglikemija

pogosti

 

 

 

 

hipoglikemična koma in

neznana

 

hipoglikemična nezavest

 

 

 

 

Očesne bolezni

okvare refrakcije*

zelo redki

 

 

 

Srčne bolezni

kardiovaskularna bolezen

redki

 

 

 

Bolezni prebavil

bolečina v trebuhu, driska

pogosti

 

 

 

 

bruhanje, zaprtost

zelo redki

 

 

 

 

navzea

neznana

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in

moteno delovanje jeter, zvišana

zelo redki

žolčevodov

vrednost jetrnih encimov*

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

preobčutljivost*

neznana

 

 

 

* glejte poglavje Opis izbranih

neželenih učinkov v nadaljevanju

 

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Alergijske reakcije

Generalizirane preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktična reakcija) ali imunološke reakcije, npr. vaskulitis.

Okvare refrakcije

Znano je, da spremembe v koncentraciji glukoze v krvi povzročijo prehodne motnje vida, še posebej na začetku zdravljenja. Po uvedbi zdravljenja z repaglinidom so o takšnih motnjah poročali le v zelo redkih primerih. V kliničnih preskušanjih v nobenem od takšnih primerov zdravljenja z repaglinidom ni bilo treba prekiniti.

Moteno delovanje jeter, zvišana vrednost jetrnih encimov

Med zdravljenjem z repaglinidom so poročali o posameznih primerih zvišanja vrednosti jetrnih encimov. Zvišanje je bilo večinoma blago in prehodno, zaradi njega pa je bilo treba zdravljenje prekiniti pri zelo majhnem številu bolnikov. V zelo redkih primerih so poročali o pojavu zelo hudih motenj delovanja jeter.

Preobčutljivost

Preobčutljivostne kožne reakcije se lahko pojavijo kot rdečina, srbenje, izpuščaj ali urtikarija. Navzkrižne alergenosti z derivati sulfonilsečnine zaradi različne kemične zgradbe ni pričakovati.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Repaglinid so uporabljali v tedensko naraščajočih odmerkih od 4 do 20 mg štirikrat na dan 6 tednov. Ugotovili niso nobenih težav z varnostjo. Ker so se hipoglikemiji v tej študiji izognili z večjim kaloričnim vnosom, lahko relativno preveliko odmerjanje povzroči čezmerno znižanje glukoze in pojav simptomov hipoglikemije (omotica, znojenje, tremor, glavobol, ipd.). Če se ti simptomi pojavijo, je treba ustrezno ukrepati, da bi odpravili nizko koncentracijo glukoze v krvi (zaužitje ogljikovih hidratov). Hujšo hipoglikemijo s krči, izgubo zavesti ali komo je treba zdraviti z intravensko aplikacijo glukoze.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sladkorno bolezen, ostala zdravila za nižanje glukoze v krvi, razen insulinov, oznaka ATC: A10BX02.

Mehanizem delovanja

Repaglinid je kratkodelujoči peroralni sekretagog. Koncentracijo glukoze v krvi hitro zmanjša tako, da stimulira sproščanje insulina iz trebušne slinavke. Ta učinek je odvisen od obstoja delujočih celic β v pankreatičnih otočkih.

Repaglinid v membrani celic β zapre od ATP-odvisne kalijeve kanale, in sicer prek tarčne beljakovine, ki pa ni ista kot pri ostalih sekretagogih. To depolarizira celico β in povzroči odprtje kalcijevih kanalov. Vtok kalcija se zato zveča in to sproži izločanje insulina iz celic β.

Farmakodinamični učinki

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se je insulinotropni odziv na obrok pojavil v 30 minutah po peroralnem odmerku repaglinida. To je povzročilo znižanje glukoze v krvi v celotnem obdobju obroka. Zvečana koncentracija insulina ni trajala dlje kot izziv z obrokom. Koncentracija repaglinida v plazmi se hitro zmanjša. Nizko koncentracijo so v plazmi bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 ugotovili 4 ure po uporabi.

Klinična učinkovitost in varnost

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so pri uporabi repaglinida v odmerkih od 0,5 do 4 mg dokazali od odmerka odvisno znižanje glukoze v krvi.

Izsledki kliničnih študij kažejo, da je repaglinid optimalno uporabiti ob glavnih obrokih

(predprandialno odmerjanje).

Odmerek se običajno vzame v 15 minutah pred obrokom, vendar pa se ta čas lahko giblje v razponu od tik pred obrokom do 30 minut pred njim.

Ena epidemiološka študija je nakazala večje tveganje za razvoj akutnega koronarnega sindroma pri bolnikih, zdravljenih z repaglinidom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z derivati sulfonilsečnine (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Repaglinid se hitro absorbira iz prebavil, zato se koncentracija zdravilne učinkovine v plazmi hitro zveča. Največjo koncentracijo v plazmi doseže eno uro po zaužitju. Potem ko doseže največjo vrednost, se plazemska koncentracija hitro zmanjša.

Za farmakokinetiko repaglinida je značilna 63 % povprečna absolutna biološka uporabnost

(CV 11 %).

Pri uporabi repaglinida 0, 15 ali 30 minut pred obrokom ali na tešče niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki repaglinida.

V kliničnih preskušanjih so opazili močno variabilnost plazemskih koncentracij repaglinida med posameznimi bolniki (60 %). Variabilnost pri posameznem bolniku je majhna do zmerna (35 %), odmerek repaglinida pa je treba titrirati do dosege kliničnega odziva. Variabilnost med posameznimi bolniki ne vpliva na učinkovitost zdravila.

Porazdelitev

Za farmakokinetiko repaglinida je značilen majhen volumen porazdelitve (30 l), kar je v skladu s porazdelitvijo v znotrajcelični tekočini, vezava na plazemske proteine pri človeku pa je obsežna (več kot 98 %).

Izločanje

Repaglinid se iz krvi hitro izloči, v 4 do 6 urah. Plazemski razpolovni čas izločanja znaša približno 1 uro.

Repaglinid se skoraj v celoti presnovi. Presnovkov s klinično pomembnim hipoglikemičnim učinkom niso odkrili.

Presnovki repaglinida se v glavnem izločajo z žolčem. Manjši del (manj kot 8 %) uporabljenega odmerka se izloči z urinom, v glavnem v obliki presnovkov. Z blatom se izloči manj kot 1 % repaglinida.

Posebne skupine bolnikov

Pri bolnikih z insuficienco jeter in starostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je izpostavljenost repaglinidu povečana. Po posamičnem odmerku 2 mg (4 mg pri bolnikih z insuficienco jeter) je vrednost AUC (SD) pri zdravih prostovoljcih znašala 31,4 ng/ml x ura (28,3), pri bolnikih z insuficienco jeter 304,9 ng/ml x ura (228,0), pri starostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 pa 117,9 ng/ml x ura (83,8).

Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina: 20–39 ml/min) so rezultati po 5- dnevnem zdravljenju z repaglinidom (2 mg 3-krat na dan) pokazali pomembno 2-kratno zvečanje izpostavljenosti (AUC) in razpolovnega časa (t1/2) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic.

Pediatrična populacija

Podatki niso na voljo.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Študije na živalih so pokazale, da repaglinid ne deluje teratogeno. Pri zarodkih in mladičih podgan, katerih matere so bile v zadnjem obdobju brejosti in med laktacijo izpostavljene visokim odmerkom repaglinida, so opazili embriotoksične učinke in nenormalen razvoj okončin. Repaglinid so zasledili v mleku živali.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

celuloza, mikrokristalna (E460) brezvodni kalcijev hidrogenfosfat koruzni škrobpovidon

glicerin magnezijev stearat meglumin poloksamer 188

rdeči železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omot (aluminij/aluminij) v pakiranjih, ki vsebujejo 30, 90, 120, 180 ali 270 tablet.

Pakiranje v eni HDPE plastenki, ki vsebuje 100 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/11/743/011-014, EU/1/11/743/015, EU/1/11/743/018

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 22. december 2011

Datum zadnjega podaljšanja:

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o tem zdravilu so dosegljive na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept