Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Ime zdravilaRevlimid
ATC kodaL04AX04
Substancalenalidomide
ProizvajalecCelgene Europe Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Revlimid 2,5 mg trde kapsule

Revlimid 5 mg trde kapsule

Revlimid 7,5 mg trde kapsule

Revlimid 10 mg trde kapsule

Revlimid 15 mg trde kapsule

Revlimid 20 mg trde kapsule

Revlimid 25 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Revlimid 2,5 mg trde kapsule

Ena kapsula vsebuje 2,5 mg lenalidomida.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom

Ena kapsula vsebuje 73,5 mg laktoze (v obliki brezvodne laktoze).

Revlimid 5 mg trde kapsule

Ena kapsula vsebuje 5 mg lenalidomida.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom

Ena kapsula vsebuje 147 mg laktoze (v obliki brezvodne laktoze).

Revlimid 7.5 mg trde kapsule

Ena kapsula vsebuje 7,5 mg lenalidomida.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom

Ena kapsula vsebuje 144,5 mg laktoze (v obliki brezvodne laktoze).

Revlimid 10 mg trde kapsule

Ena kapsula vsebuje 10 mg lenalidomida.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom

Ena kapsula vsebuje 294 mg laktoze (v obliki brezvodne laktoze).

Revlimid 15 mg trde kapsule

Ena kapsula vsebuje 15 mg lenalidomida.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom

Ena kapsula vsebuje 289 mg laktoze (v obliki brezvodne laktoze).

Revlimid 20 mg trde kapsule

Ena kapsula vsebuje 20 mg lenalidomida.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom

Ena kapsula vsebuje 244,5 mg laktoze (v obliki brezvodne laktoze).

Revlimid 25 mg trde kapsule

Ena kapsula vsebuje 25 mg lenalidomida.

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom

Ena kapsula vsebuje 200 mg laktoze (v obliki brezvodne laktoze).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Revlimid 2,5 mg trde kapsule

Modrozelene/bele kapsule velikosti 4, 14,3 mm, z oznako "REV 2.5 mg".

Revlimid 5 mg trde kapsule

Bele kapsule velikosti 2, 18,0 mm, z oznako "REV 5 mg”.

Revlimid 7,5 mg trde kapsule

Svetlo rumene/bele kapsule velikosti 2, 18,0 mm, z oznako "REV 7.5 mg”.

Revlimid 10 mg trde kapsule

Modrozelene/svetlorumene kapsule velikosti 0, 21,7 mm, z oznako "REV 10 mg”.

Revlimid 15 mg trde kapsule

Svetlomodre/bele kapsule velikosti 0, 21,7 mm, z oznako "REV 15 mg”.

Revlimid 20 mg trde kapsule

Modrozelene/svetlo modre kapsule velikosti 0, 21,7 mm, z oznako "REV 20 mg”.

Revlimid 25 mg trde kapsule

Bele kapsule velikosti 0, 21,7 mm, z oznako "REV 25 mg”.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Diseminirani plazmocitom

Zdravilo Revlimid je v monoterapiji indicirano za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih je bila opravljena avtologna presaditev matičnih celic.

Zdravilo Revlimid je v kombinirani terapiji (glejte poglavje 4.2) indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno nezdravljenim diseminiranim plazmocitomom, ki niso primerni za presaditev.

Zdravilo Revlimid je v kombinaciji z deksametazonom indicirano za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma pri odraslih bolnikih, ki so predhodno prejemali vsaj eno zdravljenje.

Mielodisplastični sindromi

Zdravilo Revlimid je v monoterapiji indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z anemijo, odvisno od transfuzij, zaradi mielodisplastičnega sindroma z majhnim ali srednjim-1 tveganjem, povezano z izolirano citogenetsko nepravilnostjo – delecijo 5q, kadar so druge možnosti zdravljenja nezadostne ali neustrezne.

Limfom plaščnih celic

Zdravilo Revlimid je v monoterapiji indicirano za zdravljenje ponovljenega ali na zdravljenje neodzivnega limfoma plaščnih celic pri odraslih bolnikih (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Revlimid mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Za vse indikacije, opisane v nadaljevanju:

Odmerek spreminjajte na podlagi kliničnih in laboratorijskih izvidov (glejte poglavje 4.4).

Prilagoditve odmerka med zdravljenjem in ponovnim začetkom zdravljenja so priporočene za zdravljenje trombocitopenije 3. ali 4. stopnje, nevtropenije ali drugih toksičnosti 3. ali 4. stopnje, za katere sodimo, da so povezane z lenalidomidom.

V primeru nevtropenije je pri obravnavi bolnika treba razmisliti o uporabi rastnih faktorjev.

Če je od pozabljenega odmerka minilo manj kot 12 ur, lahko bolnik vzame odmerek. Če je minilo več kot 12 ur, odkar je bolnik pozabil vzeti odmerek ob običajnem času, bolnik tega odmerka ne sme vzeti, ampak mora vzeti naslednji odmerek naslednji dan ob običajnem času.

Odmerjanje

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom (NDDP)

Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena avtologna presaditev matičnih celic (ASCT - autologous stem cell transplantation)

Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom se mora pri bolnikih brez dokazanega napredovanja bolezni začeti po ustreznem hematološkem okrevanju po ASCT. Zdravljenje z lenalidomidom se ne sme začeti, če je absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) < 1,0 x 109/l in/ali

število trombocitov < 75 x 109/l.

Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 10 mg peroralno enkrat na dan neprekinjeno (od 1. do 28. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih) do napredovanja bolezni ali intolerance. Po 3 ciklih vzdrževalnega zdravljenja z lenalidomidom se lahko odmerek zveča na 15 mg peroralno enkrat na dan, če ga bolnik prenaša.

Koraki za zmanjšanje odmerka

 

Začetni odmerek (10 mg)

Če odmerek zvečamo (15 mg) a

Raven odmerka -1

5 mg

10 mg

Raven odmerka -2

5 mg (od 1. do 21. dne vsakih 28 dni)

5 mg

Raven odmerka -3

ni navedbe

5 mg (od 1. do 21. dne vsakih 28 dni)

 

Odmerek naj ne bo manjši od

5 mg (od 1. do 21. dne vsakih 28 dni)

a Po 3 ciklih vzdrževalnega zdravljenja z lenalidomidom se lahko odmerek zveča na 15 mg peroralno enkrat na dan, če ga bolnik prenaša.

Trombocitopenija

 

 

Ko se število trombocitov

Priporočen potek zdravljenja

zmanjša na < 30 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

vrne na ≥ 30 x 109/l

spet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri

 

 

ravni odmerka -1 enkrat na dan

pri vsakem naslednjem zmanjšanju pod 30 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

vrne na ≥ 30 x 109/l

spet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri

 

 

naslednji nižji ravni odmerka enkrat na

Nevtropenija

 

 

Ko se število nevtrofilcev

Priporočen potek zdravljenjaa

 

zmanjša na < 0,5 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

 

vrne na ≥ 0,5 x 109/l

spet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri

 

 

ravni odmerka -1 enkrat na dan

pri vsakem naslednjem zmanjšanju pod < 0,5 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

 

vrne na ≥ 0,5 x 109/l

spet začnite zdravljenje z lenalidomidom pri

 

 

naslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan

a Če je nevtropenija edina toksičnost pri kateri koli ravni odmerka, lahko zdravnik po lastni presoji doda granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržuje raven odmerka lenalidomida.

Lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom do napredovanja bolezni pri bolnikih, ki niso primerni za presaditev

Zdravljenje z lenalidomidom se ne sme začeti, če je ANC < 1,0 x 109/l in/ali je število trombocitov < 50 x 109/l.

Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 25 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih.

Priporočeni odmerek deksametazona je 40 mg peroralno enkrat na dan 1., 8., 15. in 22. dan ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Bolniki smejo nadaljevati z zdravljenjem z lenalidomidom in deksametazonom do napredovanja bolezni ali intolerance.

Koraki za zmanjšanje odmerka

 

lenalidomida

deksametazona

Začetni odmerek

25 mg

40 mg

Raven odmerka -1

20 mg

20 mg

Raven odmerka -2

15 mg

12 mg

Raven odmerka -3

10 mg

8 mg

Raven odmerka -4

5 mg

4 mg

Raven odmerka -5

2,5 mg

ni navedbe

*Odmerke za obe zdravili lahko zmanjšujemo neodvisno.

• Trombocitopenija

Ko se število trombocitov

Priporočen potek zdravljenja

zmanjša na < 25 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom za preostali

 

del ciklaª

vrne na ≥ 50 x 109/l

ko nadaljujete zdravljenje v naslednjem ciklu,

 

zmanjšajte odmerek za eno raven odmerka

ª Če toksičnost, ki omejuje odmerek (DLT - dose limiting toxicity), nastopi po 15. dnevu cikla, prekinite zdravljenje z lenalidomidom vsaj za preostanek trenutnega 28-dnevnega cikla.

• Nevtropenija

Ko se število nevtrofilcev

Priporočen potek zdravljenja

prvič zmanjša na < 0,5 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

vrne na ≥ 1 x 109/, kadar je nevtropenija edina

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z začetnim

ugotovljena toksičnost

odmerkom enkrat na dan

vrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko ugotovite od odmerka

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z ravnijo

odvisne hematološke toksičnosti, razen

odmerka -1 enkrat na dan

nevtropenije

 

pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

< 0,5 x 109/l

 

vrne na ≥ 0,5 x 109/l

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji

 

nižji ravni odmerka enkrat na dan.

Pri hematološki toksičnosti lahko odmerek lenalidomida spet uvedemo na naslednji višji ravni odmerka (do začetnega odmerka) po izboljšanju funkcije kostnega mozga (brez hematološke toksičnosti v vsaj 2 zaporednih ciklih: ANC ≥1,5 x 109/l s številom trombocitov ≥ 100 x 109/l v začetku novega cikla).

Lenalidomid v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, ki jim sledi vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom, pri bolnikih, ki niso primerni za presaditev

Zdravljenje z lenalidomidom se ne sme začeti, če je ANC < 1,5 x 109/l in/ali je število trombocitov < 75 x 109/l.

Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 10 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih, do 9 ciklov; melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih, prednizon 2 mg/kg peroralno od 1. do 4. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Bolniki, ki dokončajo 9 ciklov ali ki niso sposobni dokončati kombiniranega zdravljenja zaradi intolerance, naj se zdravijo z monoterapijo z lenalidomidom, in sicer takole: 10 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih, ki ga dajemo do napredovanja bolezni.

Koraki za zmanjšanje odmerka

 

lenalidomid

melfalan

prednizon

Začetni odmerek

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Raven odmerka -1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Raven odmerka -2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Raven odmerka -3

2,5 mg

ni navedbe

0,25 mg/kg

ª Če je nevtropenija edina toksičnost ne glede na raven odmerka, dodajte granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF) in vzdržujte raven odmerka lenalidomida.

• Trombocitopenija

Ko se število trombocitov

Priporočen potek zdravljenja

prvič zmanjša na < 25 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

vrne na ≥ 25 x 109/l

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom in

 

melfalanom z ravnijo odmerka -1

za vsako nadaljnje zmanjšanje pod 30 x 109/l vrne na ≥ 30 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -2 ali -3) enkrat na dan.

• Nevtropenija

Ko se število nevtrofilcev

Priporočen potek zdravljenja

prvič zmanjša na < 0,5 x 109/lª

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

vrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko je nevtropenija edina

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom pri

ugotovljena toksičnost

začetnem odmerku enkrat na dan

vrne na ≥ 0,5 x 109/l, ko ugotovite od odmerka odvisne

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom z

hematološke toksičnosti, razen nevtropenije

ravnijo odmerka -1 enkrat na dan

za vsako naslednje zmanjšanje < 0,5 x 109/l vrne na ≥ 0,5 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka enkrat na dan.

ª Če bolnik ni prejemal zdravljenja z G-CSF, uvedite zdravljenje z G-CSF. 1. dan naslednjega cikla nadaljujte z G-CSF po potrebi in vzdržujte odmerek lenalidomida, če je bila nevtropenija edina DLT. Sicer v začetku naslednjega cikla odmerek zmanjšajte za eno raven.

Diseminirani plazmocitom z vsaj eno predhodno terapijo

Zdravljenje z lenalidomidom se ne sme začeti, če je ANC < 1,0 x 109/l in/ali je število trombocitov

<75 x 109/l ali je, odvisno od infiltracije kostnega mozga s plazmatkami, število trombocitov

<30 x 109/l.

Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 25 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih. Priporočeni odmerek deksametazona je 40 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 4. dne, od 9. do 12. dne in od 17. do 20. dne v 28-dnevnih ciklih v prvih štirih ciklih zdravljenja, nato pa 40 mg enkrat na dan od 1. do 4. dne vsakih 28 dni.

Zdravnik, ki zdravilo predpiše, mora skrbno oceniti odmerek deksametazona, ki ga bo uporabil, ter ob tem upoštevati stanje in status bolezni bolnika.

Koraki za zmanjšanje odmerka

Začetni odmerek

25 mg

Raven odmerka -1

15 mg

Raven odmerka -2

10 mg

Raven odmerka -3

5 mg

Trombocitopenija

 

Ko se število trombocitov

Priporočen potek zdravljenja

prvič zmanjša na < 30 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

vrne na ≥ 30 x 109/l

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na ravni

 

 

odmerka -1

pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 30 x 109/l vrne na ≥ 30 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -2 ali -3) enkrat na dan

odmerka ne zmanjšajte pod 5 mg enkrat na dan

Nevtropenija

 

Ko se število nevtrofilcev

Priporočen potek zdravljenja

prvič zmanjša na < 0,5 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

vrne na ≥ 0,5 x 109/l, kadar je nevtropenija edini

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom pri

opaženi toksični učinek

začetnem odmerku enkrat na dan

vrne na ≥ 0,5 x 109/l, kadar opazite druge

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na ravni

hematološke toksične učinke, razen nevtropenije

odmerka -1 enkrat na dan

pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju < 0,5 x 109/l vrne na ≥ 0,5 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na

naslednji nižji ravni odmerka ( raven odmerka -1, -2 ali -3) enkrat na dan odmerka ne zmanjšajte pod 5 mg enkrat na dan

Mielodisplastični sindromi (MDS)

Zdravljenje z lenalidomidom se ne sme začeti, če je ANC < 0,5 x 109/l in/ali število trombocitov < 25 x 109/l.

Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 10 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih.

Koraki za zmanjšanje odmerka

Začetni odmerek

10 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni

 

 

Raven odmerka -1

5 mg enkrat na dan od 1. do 28. dne, vsakih 28 dni

 

 

Raven odmerka -2

2,5 mg enkrat na dan od 1. do 28. dne, vsakih 28 dni

 

 

Raven odmerka -3

2,5 mg vsak drugi dan od 1. do 28. dne, vsakih 28 dni

 

 

 

 

Trombocitopenija

 

 

Ko se število trombocitov

 

Priporočeni potek zdravljenja

zmanjša na < 25 x 109/l

 

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

vrne na ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l vsaj dvakrat za ≥ 7

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na

dni ali ko se število trombocitov ob poljubnem času

naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -

vrne na ≥ 50 x 109/l

 

1, -2 ali -3)

Nevtropenija

 

 

Ko se število nevtrofilcev

 

Priporočeni potek zdravljenja

zmanjša na < 0,5 x 109/l

 

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

vrne na ≥ 0,5 x 109/l

 

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na

 

 

 

naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -

 

 

 

1, -2 ali -3)

Ukinitev lenalidomida

Bolnikom brez vsaj manjšega eritroidnega odziva v 4 mesecih po uvedbi zdravljenja, ki se dokaže z vsaj 50 % zmanjšanjem potreb po transfuzijah ali če ne dobivajo transfuzij, s porastom hemoglobina za 1 g/dl, ukinite zdravljenje z lenalidomidom.

Limfom plaščnih celic (MCL) Priporočeni odmerek

Priporočeni začetni odmerek lenalidomida je 25 mg peroralno enkrat na dan od 1. do 21. dne ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih.

Koraki za zmanjšanje odmerka

Začetni odmerek

25 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni

Raven odmerka -1

20 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni

Raven odmerka -2

15 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni

Raven odmerka -3

10 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni

Raven odmerka -4

5 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni

Raven odmerka -5

2,5 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni1

 

5 mg vsak drugi dan od 1. do 21. dne, vsakih 28 dni

1 – V državah, kjer je na voljo 2,5 mg kapsula.

Trombocitopenija

 

Ko se število trombocitov

Priporočeni potek zdravljenja

zmanjša na < 50 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom in

 

 

naredite celotno krvno sliko (CKS) vsaj

 

 

vsakih 7 dni

vrne na ≥ 60 x 109/l

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na

 

 

naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka

 

 

-1)

pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 50 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom in

 

 

naredite CKS vsaj vsakih 7 dni

vrne na ≥60 x 109/l

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na

 

 

naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka

 

 

-2, -3, -4 ali -5). Odmerka ne zmanjšajte pod

 

 

raven odmerka -5.

Nevtropenija

 

Ko se število nevtrofilcev

Priporočeni potek zdravljenja

zmanjša na < 1 x 109/l za vsaj 7 dni ali

prekinite zdravljenje z lenalidomidom in

zmanjša na < 1 x 109/l s pridruženo vročino (telesna

naredite CKS vsaj vsakih 7 dni

temperatura ≥ 38,5 °C) ali

 

zmanjša na < 0,5 x 109/l

 

vrne na ≥ 1 x 109/l

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na

 

 

naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka

 

 

-1)

pri vsakem nadaljnjem zmanjšanju pod 1 x 109/l za vsaj 7 dni ali zmanjšanju na < 1 x 109/l s pridruženo vročino (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ali zmanjšanju na < 0,5 x 109/l

vrne na ≥1 x 109/l

prekinite zdravljenje z lenalidomidom

nadaljujte zdravljenje z lenalidomidom na naslednji nižji ravni odmerka (raven odmerka -2, -3, -4 ali -5). Odmerka ne zmanjšajte pod raven odmerka -5.

Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave

Pri bolnikih z z zdravljenjem povzročenim zagonom rakave bolezni prehodne narave (TFR - tumour flare reaction) 1. ali 2. stopnje lahko nadaljujete z lenalidomidom brez prekinitve ali prilagajanja, po presoji zdravnika. Pri bolnikih s TFR 3. ali 4. stopnje prekinite zdravljenje z lenalidomidom, dokler se

TFR ne zmanjša na ≤ 1. stopnjo, in bolnike lahko zdravite le za obvladovanje simptomov v skladu s smernicami za zdravljenje 1. in 2. stopnje TFR (glejte poglavje 4.4).

Vse indikacije

Pri drugih toksičnostih 3. ali 4. stopnje, za katere sodite, da so povezane z lenalidomidom, prekinite zdravljenje in spet začnite z njim na naslednji nižji ravni odmerka šele, ko se bo toksičnost zmanjšala na ≤ 2.stopnjo, odvisno od zdravnikove presoje.

Pri kožnem izpuščaju 2. ali 3. stopnje je treba razmisliti o prekinitvi ali ukinitvi zdravljenja z lenalidomidom. Lenalidomid morate ukiniti pri angioedemu, izpuščaju 4. stopnje, eksfoliativnem ali buloznem izpuščaju ali če posumite na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ali toksično epidermalno nekrolizo (TEN - toxic epidermal necrolysis), in po ukinitvi zdravila zaradi teh reakcij se ne sme več začeti zdravljenja s tem zdravilom.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Zdravila Revlimid se ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih od rojstva do starosti 18 let zaradi pomislekov glede varnosti (glejte poglavje 5.1).

Starejši

Farmakokinetični podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavju 5.2. Lenalidomid so v kliničnih preskušanjih uporabljali pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, starih do 91 let, pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi, starih do 95 let, in pri bolnikih z limfomom plaščnih celic, starih do 88 let (glejte poglavje 5.1).

Pri starejših bolnikih je verjetnost oslabljenega delovanja ledvic večja, zato je treba biti pri izbiri odmerka previden in je smotrno spremljati delovanje ledvic.

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev

Bolnike z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, stare 75 let ali več, je treba skrbno oceniti, preden pride v poštev zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, starejših od 75 let, ki se zdravijo z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom, je začetni odmerek deksametazona 20 mg enkrat na dan 1., 8., 15. in 22. dan v vsakem 28- dnevnem ciklu zdravljenja.

Za bolnike, starejše od 75 let, zdravljene z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, ne predlagajo prilagajanja odmerka.

Pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, starih 75 let ali več, ki so prejemali lenalidomid, je bila večja incidenca resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, ki so privedli do prekinitve zdravljenja.

Kombinirano zdravljenje z lenalidomidom so slabše prenašali bolniki z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, starejši od 75 let, kot mlajša populacija. Ti bolniki so pogosteje prenehali z zdravljenjem zaradi intolerance (neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje in resni neželeni dogodki) kot bolniki, mlajši od 75 let.

Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

Odstotek bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, starih 65 let ali več, se med skupinama, ki sta prejemali lenalidomid/deksametazon in placebo/deksametazon, ni bistveno razlikoval. Splošnih razlik v varnosti in učinkovitosti med temi bolniki in mlajšimi bolniki niso opazili, vendar pa pri starejših bolnikih ni mogoče izključiti večje predispozicije.

Mielodisplastični sindromi

Pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi, zdravljenimi z lenalidomidom, niso opazili nobene splošne razlike v varnosti in učinkovitosti med bolniki, starejšimi od 65 let, in mlajšimi bolniki.

Limfom plaščnih celic

Pri bolnikih z limfomom plaščnih celic, zdravljenih z lenalidomidom, niso ugotovili nobene splošne razlike v varnosti in učinkovitosti med bolniki, starimi 65 let ali več, in bolniki, mlajšimi od 65 let.

Bolniki z okvaro ledvic

Lenalidomid se v glavnem izloča skozi ledvice; bolniki z višjimi stopnjami ledvične okvare lahko slabše prenašajo zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pri izbiri odmerka je potrebna previdnost, priporočeno pa je tudi spremljanje delovanja ledvic.

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic in diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi ali limfomom plaščnih celic niso potrebne prilagoditve odmerka.

Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic ali s končno odpovedjo ledvic so na začetku zdravljenja in ves čas zdravljenja priporočene naslednje prilagoditve odmerka.

Ni izkušenj iz preskušanj faze III pri končni ledvični odpovedi (ESRD – End Stage Renal Disease) (CLcr < 30 ml/min, dializa je potrebna).

Diseminirani plazmocitom

Delovanje ledvic (CLcr)

Prilagoditev odmerka

 

(od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se

 

28-dnevnih ciklih)

Zmerna okvara ledvic

10 mg enkrat na dan1

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

 

 

Huda okvara ledvic

7,5 mg enkrat na dan2

(CLcr < 30 ml/min, dializa ni potrebna)

15 mg vsak drugi dan

 

 

Končna odpoved ledvic (ESRD)

5 mg enkrat na dan. Ob dnevih z

(CLcr < 30 ml/min, dializa je potrebna)

dializo je treba odmerek dati po

dializi.

 

1Če se bolnik ne odziva na zdravljenje in ga dobro prenaša, se lahko odmerek po dveh ciklih zveča na 15 mg enkrat na dan.

2V državah, kjer je na voljo 7,5 mg kapsula.

Mielodisplastični sindromi

Delovanje ledvic (CLcr)

Prilagoditev odmerka

Zmerna okvara ledvic

Začetni odmerek

5 mg enkrat na dan

(30 CLcr < 50 ml/min)

 

(od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se

 

28-dnevnih ciklih)

 

 

 

Raven odmerka -1*

2,5 mg enkrat na dan

 

 

(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se

 

 

28-dnevnih ciklih)

 

Raven odmerka -2*

2,5 mg enkrat vsak drugi dan

 

 

(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se

 

 

28-dnevnih ciklih)

Huda okvara ledvic

Začetni odmerek

2,5 mg enkrat na dan

(CLcr < 30 ml/min, dializa ni

 

(od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se

potrebna)

 

28-dnevnih ciklih)

 

Raven odmerka -1*

2,5 mg vsak drugi dan

 

 

(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se

 

 

28-dnevnih ciklih)

 

Raven odmerka -2*

2,5 mg dvakrat na teden

 

 

(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se

 

 

28-dnevnih ciklih)

Končna odpoved ledvic (ESRD)

(CLcr < 30 ml/min, dializa je potrebna)

Ob dnevih z dializo je treba odmerek dati po dializi.

Začetni odmerek

2,5 mg enkrat na dan

 

(od 1. do 21. dne, v ponavljajočih se

 

28-dnevnih ciklih)

Raven odmerka -1*

2,5 mg vsak drugi dan

 

(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se

 

28-dnevnih ciklih)

Raven odmerka -2*

2,5 mg dvakrat na teden

 

(od 1. do 28. dne, v ponavljajočih se

 

28-dnevnih ciklih)

* Priporočeni koraki za zmanjšanje odmerka med zdravljenjem in ponovnim začetkom zdravljenja za obvladovanje nevtropenije ali trombocitopenije 3. ali 4. stopnje ali druge toksičnosti 3. ali 4. stopnje, za katere sodimo, da so povezane z lenalidomidom, kot je opisano zgoraj.

Limfom plaščnih celic

Delovanje ledvic (CLcr)

Prilagoditev odmerka

 

(od 1. do 21. dne, v ponavljajočih

 

se 28-dnevnih ciklih)

Zmerna okvara ledvic

10 mg enkrat na dan1

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

Huda okvara ledvic

7,5 mg enkrat na dan2

(CLcr < 30 ml/min, dializa ni potrebna)

15 mg vsak drugi dan

Končna odpoved ledvic (ESRD)

5 mg enkrat na dan. Ob dnevih z

(CLcr < 30 ml/min, dializa je potrebna)

dializo je treba odmerek dati po

 

dializi.

1Če se bolnik ne odziva na zdravljenje in ga dobro prenaša, se lahko odmerek po dveh ciklih zveča na 15 mg enkrat na dan.

2V državah, kjer je na voljo 7,5 mg kapsula.

Po uvedbi zdravljenja z lenalidomidom se odmerek lenalidomida pri bolnikih z okvaro ledvic naknadno prilagodi glede na bolnikovo individualno prenašanje zdravljenja, kot je opisano zgoraj.

Bolniki z okvaro jeter

Lenalidomida niso formalno preiskovali pri bolnikih z okvaro jeter in zanje ni posebnih priporočil za odmerjanje.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Kapsule zdravila Revlimid je treba jemati peroralno na načrtovane dni ob približno istem času. Kapsul se ne sme odpirati, zdrobiti ali žvečiti. Kapsule je treba pogoltniti cele, po možnosti z vodo, s hrano ali brez nje.

Priporočljivo je pritisniti samo na en konec kapsule, da jo odstranite iz pretisnega omota, s čimer boste zmanjšali nevarnost, da bi se kapsula deformirala ali prelomila.

4.3

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

nosečnice;

ženske v rodni dobi, razen če izpolnjujejo vse pogoje programa za preprečevanje nosečnosti

 

(glejte poglavji 4.4 in 4.6).

4.4

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Opozorilo o nosečnosti

Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je za človeka znana teratogena učinkovina, ki povzroča hude, smrtno nevarne okvare ploda. Lenalidomid je povzročil pri opicah deformacije, ki

so podobne deformacijam opisanim pri talidomidu (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Pri jemanju lenalidomida med nosečnostjo se pričakuje teratogeni učinek pri človeku.

Pogoji programa za preprečevanje nosečnosti morajo biti izpolnjeni za vse bolnice, razen če obstajajo zanesljivi dokazi, da bolnica ne more zanositi.

Merila za ženske, ki ne morejo zanositi

Za bolnico ali partnerico moškega bolnika velja, da lahko zanosi, razen če izpolnjuje vsaj eno od naslednjih meril:

starost ≥ 50 let in naravna amenoreja ≥ 1 leto (amenoreja po zdravljenju raka ali med dojenjem ne izključuje zmožnosti zanositve)

prezgodnja odpoved jajčnikov, ki jo potrdi specialist ginekolog;

predhodna bilateralna salpingo-ooforektomija ali histerektomija;

genotip XY, Turnerjev sindrom, agenezija maternice.

Svetovanje

Za ženske v rodni dobi je lenalidomid kontraindiciran, razen če so izpolnjeni vsi navedeni pogoji:

razume pričakovano tveganje za teratogene učinke pri nerojenem otroku;

razume potrebo po zanesljivi kontracepciji, brez prekinitve, 4 tedne pred začetkom zdravljenja, ves čas zdravljenja in 4 tedne po koncu zdravljenja;

tudi če ima ženska, ki lahko zanosi, amenorejo, mora upoštevati vsa navodila za zanesljivo kontracepcijo;

mora biti zmožna upoštevati zanesljive kontracepcijske ukrepe;

mora biti obveščena ter razumeti možne posledice nosečnosti in potrebo po takojšnjem posvetu, če obstaja tveganje za zanositev;

mora razumeti potrebo, da prične z zdravljenjem, brž ko je izdan lenalidomid po negativnem testu nosečnosti;

mora razumeti potrebo in biti pripravljena opraviti teste nosečnosti vsake 4 tedne razen v primeru potrjene sterilizacije jajcevodov;

mora potrditi, da razume tveganja in nujne previdnostne ukrepe, povezane z uporabo lenalidomida.

Za moške bolnike, ki jemljejo lenalidomid, so farmakokinetični podatki pokazali, da je lenalidomid med zdravljenjem prisoten v humani spermi v izredno nizkih koncentracijah, 3 dni po ukinitvi zdravila pa učinkovine v spermi zdrave osebe ni več mogoče zaznati (glejte poglavje 5.2). Kot varnostni ukrep in ob upoštevanju posebnih populacij, ki imajo podaljšan čas odstranjevanja iz telesa, na primer pri ledvični okvari, morajo vsi moški bolniki, ki jemljejo lenalidomid, izpolnjevati naslednje pogoje:

morajo razumeti pričakovano tveganje za teratogene učinke, če spolno občujejo z nosečnico ali žensko, ki lahko zanosi;

morajo razumeti potrebo po uporabi kondoma, če spolno občujejo z nosečnico ali žensko, ki lahko zanosi in ne uporablja zanesljive kontracepcije (tudi če je moški imel vazektomijo), med zdravljenjem in 1 teden po prekinitvah odmerjanja in/ali prenehanju zdravljenja;

morajo razumeti, da je treba takoj obvestiti lečečega zdravnika, če njegova partnerica zanosi, medtem ko on jemlje zdravilo Revlimid ali kratek čas po tistem, ko preneha jemati zdravilo Revlimid, in da je priporočljivo napotiti partnerico k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji, zaradi ocene in svetovanja.

Zdravnik, ki predpiše zdravilo, mora pri ženskah v rodni dobi zagotoviti, da:

bolnica upošteva vse pogoje programa za preprečevanje nosečnosti, vključno s potrditvijo, da jih ustrezno razume;

bolnica potrdi navedene pogoje.

Kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo 4 tedne pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in 4 tedne po zdravljenju z lenalidomidom in celo med morebitnimi prekinitvami odmerjanja uporabljati eno zanesljivo kontracepcijsko metodo, razen če se zavežejo popolni in neprekinjeni abstinenci, ki se

potrjuje vsak mesec. Če bolnica ne uporablja zanesljive kontracepcije, jo je treba napotiti k ustrezno usposobljenemu zdravniku, ki ji bo svetoval, za katero kontracepcijsko metodo naj se odloči, da jo lahko začne uporabljati.

Primeri ustreznih kontracepcijskih metod so:

vsadek;

intrauterini sistem (IUS), ki sprošča levonorgestrel;

depo medroksiprogesteronacetat;

sterilizacija jajcevodov;

spolni odnosi samo z moškim partnerjem, ki so mu opravili vazektomijo; vazektomijo je treba potrditi z dvema negativnima preiskavama sperme;

tablete za zaviranje ovulacije le s progesteronom (t.j. dezogestrel).

Zaradi povečanega tveganja za vensko trombembolijo pri bolnicah z diseminiranim plazmocitomom, ki jemljejo lenalidomid v okviru kombiniranega zdravljenja, in v manjšem obsegu pri bolnicah z diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi in limfomom plaščnih celic, ki se zdravijo z monoterapijo z lenalidomidom, uporaba kombiniranih peroralnih kontracepcijskih tablet ni priporočena (glejte tudi poglavje 4.5). Če bolnica trenutno uporablja kombinirano peroralno kontracepcijo, mora preiti na eno od zgoraj navedenih zanesljivih metod. Tveganje za vensko trombembolijo se nadaljuje 4−6 tednov po prekinitvi jemanja kombinirane peroralne kontracepcije. Pri sočasnem zdravljenju z deksametazonom se lahko zanesljivost kontracepcijskih steroidov zmanjša

(glejte poglavje 4.5).

Vsadki in intrauterini sistemi, ki sproščajo levonorgestrel, so povezani s povečanim tveganjem za okužbe v času vstavitve in neredne vaginalne krvavitve. Pretehtati je treba možnost uporabe profilaktičnih antibiotikov, zlasti pri bolnicah z nevtropenijo.

Intrauterini vložki, ki sproščajo baker, na splošno niso priporočljivi zaradi možnega tveganja za nastanek okužb ob času vstavitve in izgubo krvi med menstruacijo, kar lahko ogrozi bolnice z nevtropenijo ali trombocitopenijo.

Test nosečnosti

V skladu z lokalno prakso je treba pri ženskah v rodni dobi opraviti test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom, z občutljivostjo vsaj 25 mi.e./ml, kot je opisano spodaj. Ta zahteva vključuje ženske v rodni dobi, ki upoštevajo popolno in neprekinjeno abstinenco. V idealnem primeru se test nosečnosti, izdaja recepta in izdaja zdravila opravijo na isti dan. Izdaja lenalidomida ženskam v rodni dobi naj bo v roku 7 dni od izdaje recepta.

Pred začetkom zdravljenja

Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba opraviti med posvetom, ko se predpiše lenalidomid, ali v 3 dneh pred obiskom pri zdravniku, ki predpiše zdravilo, po tem, ko je bolnica vsaj

4 tedne že uporabljala zanesljivo kontracepcijo. Test mora zagotavljati, da bolnica ob začetku zdravljenja z lenalidomidom ni noseča.

Sledenje in konec zdravljenja

Test nosečnosti pod zdravniškim nadzorom je treba ponoviti vsake 4 tedne, vključno s 4 tedni po koncu zdravljenja, razen v primeru potrjene sterilizacije jajcevodov. Te teste nosečnosti je treba opraviti na dan obiska pri zdravniku, ki predpiše zdravilo, ali v 3 dneh pred obiskom zdravnika.

Dodatni previdnostni ukrepi

Bolnikom je treba naročiti, da nikoli ne dajo svojega zdravila drugim in da po koncu zdravljenja vrnejo neporabljene kapsule farmacevtu za varno odstranitev.

Bolniki med zdravljenjem z lenalidomidom ali en teden po prekinitvi zdravljenja ne smejo darovati krvi.

Izobraževalna gradiva, omejitve predpisovanja in izdajanja zdravila

Da bi bolnikom pomagali preprečiti izpostavitev ploda lenalidomidu, bo imetnik dovoljenja za promet z zdravilom priskrbel izobraževalno gradivo za zdravnike, v katerem bodo poudarjena opozorila o pričakovani teratogenosti lenalidomida. Zdravniki bodo dajali nasvete o kontracepciji pred začetkom zdravljenja in o potrebi testa nosečnosti. Zdravnik, ki predpisuje zdravilo, mora opozoriti bolnike in bolnice na pričakovano teratogeno tveganje in na stroge ukrepe preprečevanja nosečnosti, kot so podrobno opisani v programu za preprečevanje nosečnosti, in nuditi bolnicam ustrezno izobraževalno brošuro za bolnike, kartico za bolnika in/ali enakovredno orodje v skladu z nacionalno uveljavljenim sistemom kartice za bolnika. Nacionalno nadzorovan sistem distribucije je bil uveljavljen v sodelovanju z vsemi pristojnimi nacionalnimi organi. Nadzorovani sistem distribucije vključuje uporabo bolnikove kartice in/ali enakovrednega orodja za kontrolo predpisovanja in/ali izdajanja zdravila in zbiranje natančnih podatkov v zvezi z indikacijami, kar omogoča natančno spremljanje nenamenske uporabe na nacionalnem območju. V idealnem primeru se morajo test nosečnosti, izdaja recepta in izdaja zdravila opraviti na isti dan. Ženskam v rodni dobi se mora lenalidomid izdati v

7 dneh po izdaji recepta in slediti medicinsko nadzorovanemu negativnemu rezultatu testa nosečnosti.

Druga posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Miokardni infarkt

O miokardnem infarktu so poročali pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, zlasti pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja in v prvih 12 mesecih, kadar se je uporabljal skupaj z deksametazonom.

Bolnike z znanimi dejavniki tveganja, vključno s predhodnimi trombozami, je potrebno skrbno spremljati in z ustreznimi ukrepi poskusiti zmanjšati tiste dejavnike tveganja, na katere lahko vplivamo (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija).

Venski in arterijski trombembolični dogodki

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana z zvečanim tveganjem venske trombembolije (predvsem globoke venske tromboze in pljučne embolije), ki so jo opazili v manjši meri pri lenalidomidu v kombinaciji z melfalanom in prednizonom.

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi in limfomom plaščnih celic je monoterapija z lenalidomidom povezana z nižjim tveganjem venske trombembolije (predvsem globoke venske tromboze in pljučne embolije) kot pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinirani terapiji (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida z deksametazonom povezana z zvečanim tveganjem arterijske trombembolije (predvsem miokardnega infarkta in cerebrovaskularnih dogodkov), ki so jo opazili v manjši meri pri lenalidomidu v kombinaciji z melfalanom in prednizonom. Tveganje arterijske trombembolije je manjše pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z monoterapijo z lenalidomidom, kot pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinirani terapiji.

Posledično je treba bolnike z znanimi dejavniki tveganja za trombembolijo, vključno s predhodnimi trombozami, skrbno spremljati. Z ustreznimi ukrepi je treba poskusiti zmanjšati tiste dejavnike tveganja, na katere lahko vplivamo (npr. kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija). Sočasna uporaba eritropoetskih zdravil ali trombembolični dogodki v anamnezi lahko pri teh bolnikih tudi povečajo tveganje za trombozo. Zato je treba eritropoetska zdravila ali druga zdravila, ki lahko povečajo tveganje za trombozo, kot je hormonsko nadomestno zdravljenje, pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki prejemajo lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom, uporabljati previdno. Če je koncentracija hemoglobina nad 12 g/dl, je treba prekiniti uporabo eritropoetskih zdravil.

Bolniki in zdravniki morajo biti pozorni na znake in simptome trombembolije. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo simptomi, kot so zasoplost, bolečine v prsnem košu in otekanje rok ali nog. Priporočiti je treba uporabo profilaktičnih antitrombotikov, zlasti pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za trombozo. Odločitev o uporabi antitrombotičnih profilaktičnih ukrepov je treba sprejeti po temeljiti oceni obstoječih dejavnikov tveganja pri posameznem bolniku.

Če se pri bolniku pojavijo kakršnikoli trombembolični dogodki, je treba zdravljenje prekiniti in uvesti standardno antikoagulacijsko zdravljenje. Ko je bolnik stabiliziran z antikoagulacijskim zdravljenjem in so morebitni zapleti s trombemboličnim dogodkom pod nadzorom, se lahko ponovno uvede zdravljenje z lenalidomidom z začetnim odmerkom, ob upoštevanju ocene koristi in tveganja. Bolnik mora v času zdravljenja z lenalidomidom še naprej prejemati antikoagulacijska zdravila.

Nevtropenija in trombocitopenija

Nevtropenija in trombocitopenija sta med glavnimi toksičnimi učinki, ki omejujejo odmerjanje lenalidomida. Za spremljanje citopenij je treba na začetku odmerjanja, prvih 8 tednov zdravljenja z lenalidomidom vsak teden in nato vsak mesec opraviti celotno krvno sliko, vključno s številom limfocitov in diferencialno krvno sliko, številom trombocitov, hemoglobinom in hematokritom. Pri bolnikih z limfomom plaščnih celic je spremljanje potrebno v 3. in 4. ciklu vsaka 2 tedna, nato pa v začetku vsakega cikla. Morda bo treba zmanjšati odmerek lenalidomida (glejte poglavje 4.2).

V primeru nevtropenije mora zdravnik upoštevati možnost uporabe rastnih faktorjev pri obravnavi bolnika. Bolnikom je treba svetovati, da o febrilnih epizodah nemudoma obvestijo zdravnika.

Za bolnike in zdravnike velja nasvet, naj bodo pozorni na znake in simptome krvavitev, vključno s petehijami in epistakso, posebno še pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko povzročijo krvavitev (glejte poglavje 4.8, Hemoragične bolezni).

Pri sočasni uporabi lenalidomida in drugih mielosupresivnih zdravil moramo biti previdni.

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, pri katerih je bila opravljena ASCT, zdravljeni z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

Neželeni učinki v študiji CALGB 100104 so obsegali učinke po velikih odmerkih melfalana in ASCT

(HDM/ASCT – high dose melphalan/autologous stem cell transplantation) ter dogodke iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja. V drugi analizi so ugotovili dogodke po začetku vzdrževalnega zdravljenja. V študiji IFM 2005-02 so bili neželeni učinki samo iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja.

V celoti gledano so nevtropenijo 4. stopnje opazili pogosteje v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom kot v skupinah, ki so prejemale vzdrževalno zdravljenje s placebom. To so opazili v 2 študijah, v katerih so ocenjevali vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih z NDDP, pri katerih je bila opravljena ASCT (32,1 % proti 26,7 % [16,1 % proti 1,8 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v CALGB 100104 oziroma 16,4 % proti 0,7 % v IFM 2005-02). O nevtropeniji kot neželenem dogodku zaradi zdravljenja, ki je povzročila prekinitev zdravljenja z lenalidomidom, so poročali pri 2,2 % bolnikov v CALGB 100104 oziroma pri 2,4 % bolnikov v IFM 2005-02. O febrilni nevtropeniji 4. stopnje so poročali s podobno pogostnostjo v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom v primerjavi s skupinami, ki so prejemale vzdrževalno zdravljenje s placebom v obeh

študijah (0,4 % proti 0,5 % [0,4 % proti 0,5 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v

CALGB 100104 oziroma 0,3 % proti 0 % v IFM 2005-02). Bolnike je treba opozoriti, da morajo takoj poročati primere zvišane telesne temperature, morda bo potrebna prekinitev zdravljenja in/ali zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

Trombocitopenijo 3. in 4. stopnje so v študijah, v katerih so ocenjevali vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih z NDDP, pri katerih je bila opravljena ASCT, opazili pogosteje v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom kot v skupinah, ki so prejemale vzdrževalno zdravljenje s placebom (37,5 % proti 30,3 % [17,9 % proti 4,1 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v

CALGB 100104 oziroma 13,0 % proti 2,9 % v IFM 2005-02). Za bolnike in zdravnike velja nasvet, naj bodo pozorni na znake in simptome krvavitev, vključno s petehijami in epistakso, posebno še pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko povzročijo krvavitev (glejte poglavje 4.8, Hemoragične bolezni).

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom v majhnem odmerku

Nevtropenijo 4. stopnje so opazili v skupinah z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom v majhnem odmerku v manjši meri kot v skupini s primerjalnim zdravilom (8,5 % v Rd [neprekinjeno zdravljenje] in Rd18 [zdravljenje v 18 štiritedenskih ciklih], v primerjavi s 15 % v skupini z melfalanom, prednizonom in talidomidom, glejte poglavje 4.8). Epizode febrilne nevtropenije 4. stopnje so bile v skladu s primerjalno skupino (0,6 % pri Rd in Rd18 bolnikih, zdravljenih z

lenalidomidom in deksametazonom, v primerjavi z 0,7 % v skupini z melfalanom, prednizonom in talidomidom, glejte poglavje 4.8).

Trombocitopenijo 3. ali 4. stopnje so opazili v manjši meri v skupinah z Rd in Rd18 kot v skupini s primerjalnim zdravilom (8,1 % v primerjavi z 11,1 %).

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev,

zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo incidenco nevtropenije 4. stopnje

(34,1 % bolnikov v skupini z melfalanom, prednizonom in lenalidomidom, ki jim je sledil lenalidomid [MPR+R] in skupini z melfalanom, prednizonom in lenalidomidom, ki jim je sledil placebo [MPR+p], v primerjavi s 7,8 % bolnikov, zdravljenih z MPp+p; glejte poglavje 4.8). Epizode febrilne nevtropenije 4. stopnje so opazili redko (1,7 % bolnikov, zdravljenih z MPR+R/MPR+p v primerjavi z 0,0 % bolnikov, zdravljenih z MPp+p; glejte poglavje 4.8).

Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo incidenco trombocitopenije 3. in 4. stopnje (40,4 % bolnikov, zdravljenih z MPR+R/MPR+p, v primerjavi s 13,7 % bolnikov, zdravljenih z MPp+p; glejte poglavje 4.8).

Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom z vsaj eno predhodno terapijo je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco nevtropenije 4. stopnje (5,1 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon; glejte poglavje 4.8). Epizod febrilne nevtropenije 4. stopnje niso opazili pogosto (0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 0,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon; glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco trombocitopenije 3. in 4. stopnje (9,9 % 3. stopnje in 1,4 % 4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 2,3 % 3. stopnje in 0,0 %

4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon; glejte poglavje 4.8).

Mielodisplastični sindromi

Zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi je povezano z večjo pogostnostjo nevtropenije in trombocitopenije 3. in 4. stopnje kot pri bolnikih, ki prejemajo placebo (glejte poglavje 4.8).

Limfom plaščnih celic

Zdravljenje bolnikov z limfomom plaščnih celic z lenalidomidom je povezano z večjo incidenco nevtropenije 3. in 4. stopnje kot pri bolnikih v kontrolni skupini (glejte poglavje 4.8).

Bolezni ščitnice

Poročali so o primerih hipotiroidizma in hipertiroidizma. Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo optimalno obvladanje sočasnih bolezenskih stanj, ki vplivajo na delovanje ščitnice. Priporočljivo je spremljanje delovanja ščitnice v izhodišču in med zdravljenjem.

Periferna nevropatija

Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu, za katerega je znano, da povzroča hudo periferno nevropatijo. Pri dolgoročni uporabi lenalidomida za zdravljenje novo diagnosticiranega diseminiranega plazmocitoma niso ugotovili zvečanja periferne nevropatije.

Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave in sindrom tumorske lize

Ker lenalidomid deluje antineoplastično, se lahko pojavijo zapleti v obliki sindroma tumorske lize. Sindrom tumorske lize in z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave (TFR) so pogosto ugotovili pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo (KLL), občasno pa pri bolnikih z

limfomi, ki so se zdravili z lenalidomidom. Med zdravljenjem z lenalidomidom so poročali o smrtnih primerih zaradi sindroma tumorske lize. Bolniki s tveganjem za sindrom tumorske lize in TFR so tisti, ki imajo pred zdravljenjem veliko tumorsko breme. Pri začetku zdravljenja z lenalidomidom pri teh bolnikih je potrebna previdnost. Te bolnike je treba skrbno spremljati, posebno med prvim ciklom ali ob zvečanju odmerka, in pri njih uvesti ustrezne previdnostne ukrepe. O sindromu tumorske lize pri bolnikih z DP, zdravljenih z lenalidomidom, so poročali redko, pri bolnikih z MDS, zdravljenih z lenalidomidom, pa nikoli.

Tumorsko breme

Limfom plaščnih celic

Lenalidomida ne priporočajo za zdravljenje bolnikov z velikim tumorskim bremenom, če so na voljo druge možnosti.

Zgodnja smrt

V študiji MCL-002 se je v celoti jasno zvečala incidenca zgodnjih (v 20 tednih) smrti. Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom v izhodišču je tveganje zgodnje smrti večje, v skupini z lenalidomidom je bilo 16/81 (20 %) zgodnjih smrti, v kontrolni skupini pa 2/28 (7 %). V 52 tednih sta bili ustrezni številki 32/81 (40 %) in 6/28 (21 %) (glejte poglavje 5.1).

Neželeni dogodki

V študiji MCL-002 so med 1. ciklom zdravljenja ukinili zdravljenje 11/81 (14 %) bolnikom z velikim tumorskim bremenom v skupini z lenalidomidom in 1/28 (4 %) bolniku v kontrolni skupini. Glavni razlog za ukinitev zdravljenja bolnikom z velikim tumorskim bremenom v 1. ciklu zdravljenja v skupini z lenalidomidom so bili neželeni dogodki, 7/11 (64 %).

Zato je treba bolnike z velikim tumorskim bremenom skrbno spremljati glede neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8), vključno z znaki z zdravljenjem povzročenega zagona rakave bolezni prehodne narave (TFR). Za prilagoditve odmerkov pri TFR glejte poglavje 4.2.

Veliko tumorsko breme je bilo opredeljeno kot vsaj ena lezija s premerom 5 cm ali več ali 3 lezije, velike 3 cm ali več.

Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave

Limfom plaščnih celic

Priporoča se skrbno spremljanje in ocenjevanje glede nastanka TFR. Pri bolnikih z visokim mednarodnim prognostičnim indeksom limfoma plaščnih celic (MIPI – mantle cell lymphoma International Prognostic Index) v času diagnoze ali z masivno boleznijo (vsaj ena lezija, ki meri

≥ 7 cm po najdaljšem premeru) v izhodišču lahko obstaja tveganje za nastanek TFR. Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave lahko posnema napredovanje bolezni. Bolnikom v študijah MCL-002 in MCL-001, ki so imeli TFR 1. in 2. stopnje, so za obvladovanje simptomov dajali kortikosteroide, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs) in/ali narkotične analgetike. Odločitev za terapevtsko ukrepanje ob nastanku TFR mora temeljiti na skrbni klinični oceni posameznega bolnika

(glejte poglavje 4.2).

Alergijske reakcije

Pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom, so poročali o primerih alergijskih reakcij/preobčutljivostnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Bolnike, ki so imeli predhodne alergijske reakcije med zdravljenjem s talidomidom, je treba skrbno nadzirati, ker so v literaturi poročali o možni navzkrižni reakciji med lenalidomidom in talidomidom.

Hude kožne reakcije

Poročali so o SJS in TEN. Lenalidomid je treba ukiniti pri eksfoliativnem ali buloznem izpuščaju ali če posumimo na SJS ali TEN in ga po ukinitvi zaradi teh reakcij ne smemo spet začeti dajati. Pri drugih oblikah kožnih reakcij pride v poštev prekinitev dajanja lenalidomida ali njegova ukinitev, odvisno od njihove izraženosti. Bolniki z anamnezo hudega izpuščaja, ki je povezan z zdravljenjem s talidomidom, ne smejo prejemati lenalidomida.

Intoleranca za laktozo

Kapsule Revlimid vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za glukozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Druge primarne malignosti

V kliničnih preskušanjih predhodno zdravljenih bolnikov s plazmocitomom, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, so opazili povečanje drugih primarnih malignosti (SPM – second primary malignancies) (3,98 na 100 oseb-let) v primerjavi s kontrolnimi skupinami (1,38 na 100 oseb-let).

Neinvazivne druge primarne malignosti so sestavljali bazalnocelični ali ploščatocelični karcinom kože. Večina invazivnih SPM so bile malignosti s čvrstimi tumorji.

V kliničnih preskušanjih bolnikov z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, ki niso bili primerni za presaditev, so ugotovili 4,9-kratno zvečanje incidence hematoloških SPM (primeri AML,

MDS) pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z melfalanom in prednizonom do napredovanja bolezni (1,75 na 100 oseb-let) v primerjavi z melfalanom v kombinaciji s prednizonom (0,36 na 100 oseb-let).

Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid (9 ciklov) v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, so opazili 2,12-kratno zvečanje incidence SPM s čvrstimi tumorji (1,57 na 100 oseb-let), v primerjavi z melfalanom v kombinaciji s prednizonom (0,74 na 100 oseb-let).

Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom do napredovanja bolezni ali

18 mesecev dolgo, se incidenca hematoloških SPM (0,16 na 100 oseb-let) ni zvečala v primerjavi s talidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom (0,79 na 100 oseb-let).

Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom do napredovanja bolezni ali

18 mesecev dolgo, so opazili 1,3-kratno zvečanje incidence SPM s čvrstimi tumorji (1,58 na 100 oseb- let) v primerjavi s talidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom (1,19 na 100 oseb-let).

Zvečano tveganje sekundarnih primarnih malignosti, povezanih z lenalidomidom, je pomembno tudi v kontekstu NDDP po presaditvi matičnih celic. Čeprav to tveganje še ni povsem pojasnjeno, ga je potrebno upoštevati pri odločanju in zdravljenju z zdravilom Revlimid v teh okoliščinah.

Stopnja incidence hematoloških malignosti, predvsem AML, MDS in malignosti celic B (vključno s

Hodgkinovim limfomom), je bila 1,31 na 100 oseb-let v skupinah z lenalidomidom in 0,58 na

100 oseb-let v skupinah s placebom (1,02 na 100 oseb-let pri bolnikih, izpostavljenih lenalidomidu po ASCT, in 0,60 oseb-let pri bolnikih, neizpostavljenih lenalidomidu po ASCT). Stopnja incidence SPM s čvrstimi tumorji je bila 1,36 na 100 oseb-let v skupinah z lenalidomidom in 1,05 na 100 oseb-let v skupinah s placebom (1,26 na 100 oseb-let pri bolnikih, izpostavljenih lenalidomidu po ASCT, in 0,60 oseb-let pri bolnikih, neizpostavljenih lenalidomidu po ASCT).

Pred uvedbo zdravljenja z lenalidomidom, v kombinaciji z melfalanom ali takoj po velikem odmerku melfalana in ASCT, je treba upoštevati tveganje hematoloških SPM. Zdravniki naj pred zdravljenjem in med njim s standardnimi pregledi za rakava obolenja pri bolnikih skrbno ocenjujejo pojav SPM in uvedejo zdravljenje, kot je indicirano.

Napredovanje v akutno mieloično levkemijo pri MDS z majhnim in srednjim-1 tveganjem

Kariotip

Izhodiščne spremenljivke, vključno s kompleksno citogenetiko, so povezane z napredovanjem v AML pri bolnikih, ki so odvisni od transfuzij in imajo nepravilnost del(5q). V združeni analizi dveh kliničnih preskušanj lenalidomida pri mielodisplastičnih sindromih z majhnim ali srednjim-1 tveganjem so imeli bolniki, ki so imeli kompleksno citogenetiko, največje ocenjeno dveletno kumulativno tveganje napredovanja v AML (38,6 %). Ocenjen dveletni delež napredovanja v AML pri bolnikih z izolirano nepravilnostjo del(5q) je bil 13,8 %, v primerjavi s 17,3 % pri bolnikih z del(5q) in še eno dodatno citogenetsko nepravilnostjo.

Zato razmerje med koristjo in tveganjem lenalidomida, kadar je MDS povezan z del(5q) in kompleksno citogenetiko, ni znano.

Status TP53

Mutacija TP53 je prisotna pri 20 % do 25 % bolnikov z MDS z manjšim tveganjem del(5q) in je povezana z večjim tveganjem napredovanja v akutno mieloično levkemijo (AML). V post-hoc analizi kliničnega preskušanja lenalidomida pri mielodisplastičnih sindromih z majhnim ali srednjim-1 tveganjem (MDS-004) je bil dveletni delež napredovanja v AML ocenjen na 27,5 % pri bolnikih s pozitivnim IHC-p53 (1 % referenčna vrednost močnega obarvanja jeder z uporabo imunohistokemičnega ocenjevanja proteina p53, kot nadomestka za mutacijski status TP53) in na

3,6 % pri bolnikih z negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (glejte poglavje 4.8).

Napredovanje v druge malignosti pri limfomu plaščnih celic

Pri limfomu plaščnih celic so možna tveganja za AML, malignosti celic B in nemelanomski kožni rak

(NMSC– non-melanoma skin cancer).

Bolezni jeter

Pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom v kombinirani terapiji, so poročali o odpovedi jeter, vključno s smrtnimi primeri: poročali so o akutni odpovedi jeter, toksičnem hepatitisu, citolitičnem hepatitisu, holestatskem hepatitisu in mešanem citolitičnem/holestatskem hepatitisu. Mehanizem hude hepatotoksičnosti, ki jo povzroči zdravilo, še ni znan, čeprav so dejavniki tveganja v nekaterih primerih lahko obstoječa virusna bolezen jeter, zvišane ravni jetrnih encimov ob izhodišču in možno zdravljenje z antibiotiki.

Pogosto so poročali o nenormalnih rezultatih testov delovanja jeter, ki so bili na splošno asimptomatski in po prenehanju uporabe zdravila reverzibilni. Ko se vrednosti parametrov vrnejo na izhodišče, morate razmisliti o zdravljenju z nižjim odmerkom.

Lenalidomid se izloča skozi ledvice. Pri bolnikih z okvaro ledvic je pomembno prilagoditi odmerek, da se v plazmi preprečijo ravni, ki lahko povečajo tveganje za hematološke neželene učinke ali hepatotoksičnost. Priporoča se nadziranje delovanja jeter, zlasti pri anamnezi virusne okužbe jeter ali ob sočasni virusni okužbi jeter ali pri kombiniranju lenalidomida z drugimi zdravili, za katera se ve, da so povezana z motnjo delovanja jeter.

Okužba z nevtropenijo ali brez nje

Bolniki z diseminiranim plazmocitomom so dovzetni za razvoj okužb, vključno s pljučnico.

Pogostnejše okužbe so opazili pri lenalidomidu v kombinaciji z deksametazonom kot pri MPT pri bolnikih z NDDP, ki niso primerni za presaditev, in pri vzdrževalnem zdravljenju z lenalidomidom v primerjavi s placebom pri bolnikih z NDDP, pri katerih je bila opravljena ASCT. Okužbe stopnje ≥ 3 so se pojavile v povezavi z nevtropenijo pri manj kot eni tretjini bolnikov. Bolnike z znanimi dejavniki tveganja za okužbe je treba skrbno spremljati. Vsem bolnikom morate svetovati, naj pri prvem znaku okužbe (npr. kašelj, zvišana telesna temperatura, itn.) takoj poiščejo zdravniško pomoč, s čimer bodo omogočili zgodnje zdravljenje in s tem manjšo resnost okužbe.

Pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, so poročali o primerih virusne reaktivacije, vključno z resnimi primeri reaktivacije virusa herpesa zostra ali virusa hepatitisa B (HBV).

Nekateri primeri virusne reaktivacije so se končali s smrtjo bolnika.

Nekateri primeri reaktivacije herpesa zostra so povzročili diseminiran herpes zoster, herpes zoster meningitis ali očesni herpes zoster, zaradi katerih je bila potrebna začasna prekinitev ali trajna ukinitev zdravljenja z lenalidomidom in ustrezno protivirusno zdravljenje.

Redko so poročali o reaktivaciji hepatitisa B pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid in so bili predhodno okuženi z virusom hepatitisa B (HBV). Nekateri od teh primerov so napredovali v akutno odpoved jeter, zaradi katere so ukinili lenalidomid in uvedli ustrezno protivirusno zdravljenje. Status virusa hepatitisa B je treba ugotoviti pred začetkom zdravljenja z lenalidomidom. Za bolnike, ki imajo

pozitiven test okužbe s HBV, priporočajo posvet z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hepatitisa B. Previdnost je potrebna, kadar uporabljamo lenalidomid pri bolnikih, ki so bili predhodno okuženi s HBV, vključno z bolniki, ki so anti-HBc pozitivni, a HBsAg negativni. Te bolnike je treba ves čas zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov aktivne okužbe s HBV.

Bolniki z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom

Intoleranca (neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, resni neželeni dogodki, prekinitev zdravljenja) se je pogosteje pojavljala pri bolnikih, starejših od 75 let, s stadijem III ISS, ECOG PS≤2 ali

CLcr<60 ml/min, kadar so prejemali lenalidomid v kombinaciji. Bolnike morate skrbno oceniti glede njihove sposobnosti prenašanja lenalidomida v kombinaciji, z upoštevanjem starosti, stadija III ISS,

ECOG PS≤2 ali CLcr<60 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Katarakta

O kataraktah so poročali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom, posebno pri dolgotrajni uporabi. Priporočljivo je redno spremljanje vida.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Eritropoetska zdravila ali druga zdravila, ki lahko povečajo tveganje za trombozo, kot je hormonsko nadomestno zdravljenje, je treba pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki prejemajo lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom, uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Peroralna kontracepcijska sredstva

S peroralnimi kontraceptivi niso opravili študij interakcij. Lenalidomid ni spodbujevalec encimov. V

študiji in vitro s humanimi hepatociti lenalidomid ob različnih koncentracijah, na katerih je bil testiran, ni spodbujal CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4/5. Zato se ne pričakuje spodbujanja, ki bi znižalo učinek zdravila, vključno s hormonskimi kontraceptivi, če se lenalidomid daje sam. Vendar pa je znano, da je deksametazon šibek do zmeren spodbujevalec encima CYP3A4 ter da je verjetno, da vpliva tudi na druge encime in transportne beljakovine. Zmanjšanje zanesljivosti peroralnih kontracepcijskih sredstev med zdravljenjem ni mogoče izključiti. Uporabiti je treba zanesljive ukrepe za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Varfarin

Sočasna uporaba večkratnih 10-miligramskih odmerkov lenalidomida ni imela učinka na farmakokinetiko enkratnih odmerkov R- in S-varfarina. Sočasna uporaba enkratnega 25 mg odmerka varfarina ni imela učinka na farmakokinetiko lenalidomida. Vendar ni znano, ali obstaja interakcija med klinično uporabo (sočasno zdravljenje z deksametazonom). Deksametazon je šibek do zmeren spodbujevalec encimov in njegov vpliv na varfarin ni znan. Zato je med zdravljenjem priporočeno pozorno spremljati koncentracijo varfarina.

Digoksin

Sočasna uporaba z lenalidomidom v odmerku 10 mg enkrat na dan je povečala izpostavljenost digoksina v plazmi (0,5 mg, enkratni odmerek) za 14 % z 90-odstotnim IZ (interval zaupanja) [0,52–

28,2 %]. Ni znano, ali bi bil ta učinek pri klinični uporabi (večji odmerki lenalidomida in sočasno zdravljenje z deksametazonom) različen. Zato se med zdravljenjem z lenalidomidom priporoča spremljanje koncentracije digoksina.

Statini

Kadar se statini dajejo skupaj z lenalidomidom, obstaja povečano tveganje za rabdomiolizo, ki se lahko enostavno prišteva. Natančnejše klinično in laboratorijsko spremljanje je upravičeno še posebej v prvih tednih zdravljenja.

Deksametazon

Sočasna uporaba z enkratnimi ali večkratnimi odmerki deksametazona (40 mg enkrat na dan) ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko večkratnih odmerkov lenalidomida (25 mg enkrat na dan).

Interakcije z zaviralci P-glikoproteina (P-gp)

In vitro je lenalidomid substrat P-gp, ni pa zaviralec P-gp. Sočasno dajanje večkratnih odmerkov močnega zaviralca P-gp kinidina (600 mg, dvakrat na dan) ali zmernega zaviralca/substrata P-gp temsirolimusa (25 mg) ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko lenalidomida (25 mg). Sočasno dajanje lenalidomida ne spremeni farmakokinetike temsirolimusa.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Zaradi teratogenega potenciala je treba lenalidomid predpisovati v skladu s programom za preprečevanje nosečnosti, razen če obstajajo zanesljivi dokazi, da bolnica ne more zanositi.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijsko metodo. Če ženska, ki se zdravi z lenalidomidom, zanosi, je treba zdravljenje prekiniti, bolnico pa napotiti k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji zaradi ocene in svetovanja. Če zanosi partnerica moškega bolnika, ki se zdravi z lenalidomidom, je priporočljivo napotiti partnerico k zdravniku specialistu za teratologijo ali k zdravniku z izkušnjami v teratologiji zaradi ocene in svetovanja.

Med zdravljenjem je lenalidomid prisoten v humani spermi v izredno nizkih koncentracijah, 3 dni po ukinitvi zdravila pa učinkovine v spermi zdrave osebe ni več mogoče zaznati (glejte poglavje 5.2). Kot varnostni ukrep in ob upoštevanju posebnih populacij, ki imajo podaljšan čas odstranjevanja iz telesa, na primer pri ledvični okvari, morajo vsi moški bolniki, ki jemljejo lenalidomid, uporabljati kondom ves čas trajanja zdravljenja, med prekinitvijo odmerjanja in 1 teden po koncu zdravljenja, če je njihova partnerica noseča ali lahko zanosi in ne uporablja kontracepcije.

Nosečnost

Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je za človeka znana teratogena učinkovina, ki povzroča hude, smrtno nevarne okvare ploda.

Lenalidomid je pri opicah povzročil deformacije, ki so podobne deformacijam opisanim pri talidomidu (glejte poglavje 5.3). Zato se pričakuje teratogeni učinek lenalidomida in lenalidomid je med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se lenalidomid izloča v materino mleko. Zato je treba med zdravljenjem z lenalidomidom dojenje prekiniti.

Plodnost

Študija vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah z odmerki lenalidomida do 500 mg/kg

(približno 200-krat do 500-krat več kot odmerka pri človeku, ki sta 25 mg oziroma 10 mg na telesno površino) ni pokazala neželenih učinkov na plodnost ali parentalno toksičnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Lenalidomid ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi lenalidomida so poročali o utrujenosti, omotici, somnolenci, vrtoglavici in zamegljenem vidu. Zato je pri vožnji in upravljanju strojev priporočena previdnost.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, pri katerih je bila opravljena ASCT, zdravljeni z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

Pri določanju neželenih učinkov v študiji CALGB 100104 so uporabili konzervativen pristop. Neželeni učinki, opisani v preglednici 1, so obsegali učinke po velikih odmerkih melfalana in ASCT ter dogodke iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja. V drugi analizi so ugotovili dogodke, ki so se

pojavili po začetku vzdrževalnega zdravljenja, in kaže, da so pogostnosti, navedene v preglednici 1, morda višje od dejanskih pogostnosti, ugotovljenih v obdobju vzdrževalnega zdravljenja. V študiji

IFM 2005-02 so bili neželeni učinki samo iz obdobja vzdrževalnega zdravljenja.

Resni neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje (≥5 %) pri vzdrževalnem zdravljenju z lenalidomidom kot pri placebu, so bili:

pljučnice (10,6 %; kombiniran izraz) v študiji IFM 2005-02,

okužba pljuč (9,4 % [9,4 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja]) v študiji CALGB 100104.

V študiji IFM 2005-02 so bili neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri vzdrževalnem zdravljenju z lenalidomidom kot pri placebu, nevtropenija (60,8 %), bronhitis (47,4 %), driska (38,9 %), nazofaringitis (34,8 %), mišični spazmi (33,4 %), levkopenija (31,7 %), astenija (29,7 %), kašelj

(27,3 %), trombocitopenija (23,5 %), gastroenteritis (22,5 %) in zvišana telesna temperatura (20,5 %).

V študiji CALGB 100104 so bili neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri vzdrževalnem zdravljenju z lenalidomidom kot pri placebu, nevtropenija (79,0 % [71,9 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja]), trombocitopenija (72,3 % [61,6 %]), driska (54,5 % [46,4 %]), izpuščaj (31,7 %

[25,0 %]), okužba zgornjih dihal (26,8 % [26,8 %]), utrujenost (22,8 % [17,9 %]), levkopenija (22,8 % [18,8 %]) in anemija (21,0 % [13,8 %]).

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom v majhnem odmerku

Resna neželena učinka, ki so ju opazili pogosteje (≥5 %) pri lenalidomidu v kombinaciji z deksametazonom v majhnem odmerku (Rd in Rd18) kot pri melfalanu, prednizonu in talidomidu (MPT), sta bila:

pljučnica (9,8 %);

odpoved ledvic (vključno z akutno) (6,3 %).

Neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri Rd ali Rd18 kot pri MPT, so bili driska (45,5 %), utrujenost (32,8 %), bolečina v hrbtu (32,0 %), astenija (28,2 %), nespečnost (27,6 %), izpuščaj (24,3 %), zmanjšan apetit (23,1 %), kašelj (22,7 %), zvišana telesna temperatura (21,4 %) in mišični spazmi (20,5 %).

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki,ki niso primerni za presaditev, zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom

Resna neželena učinka, ki so ju opazili pogosteje (≥5 %) pri melfalanu, prednizonu in lenalidomidu, ki jim je sledil vzdrževalni odmerek lenalidomida (MPR+R), ali pri melfalanu, prednizonu in lenalidomidu, ki jim je sledil placebo (MPR+p), kot pri melfalanu, prednizonu in placebu, ki jim je sledil placebo (MPp+p), sta bila:

febrilna nevtropenija (6,0 %);

anemija (5,3 %).

Neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri MPR+R ali MPR+ p kot pri MPp+p, so bili: nevtropenija (83,3 %), anemija (70,7 %), trombocitopenija (70,0 %), levkopenija (38,8 %), zaprtje

(34,0 %), driska (33,3 %), izpuščaj (28,9 %), pireksija (27,0 %), periferni edemi (25,0 %), kašelj

(24,0 %), zmanjšan apetit (23,7 %) in astenija (22,0 %).

Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

V dveh s placebom nadzorovanih študijah faze III je 353 bolnikov z diseminiranim plazmocitomom prejemalo kombinacijo lenalidomida in deksametazona, 351 bolnikov pa kombinacijo placeba in deksametazona.

Najresnejši neželeni učinki, ki so jih opazili pogosteje pri kombinaciji lenalidomida in deksametazona kot pri kombinaciji placeba in deksametazona, so bili:

venska trombembolija (globoka venska tromboza in pljučna embolija) (glejte poglavje 4.4);

nevtropenija 4. stopnje (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki, ki so se pogosteje pojavili z lenalidomidom in deksametazonom kot s placebom in deksametazonom v združenih kliničnih preskušanjih pri diseminiranem plazmocitomu (MM-009 in MM-010), so bili utrujenost (43,9 %), nevtropenija (42,2 %), zaprtje (40,5 %), driska (38,5 %), mišični krči (33,4 %), anemija (31,4 %), trombocitopenija (21,5 %) in izpuščaj (21,2 %).

Mielodisplastični sindromi

Celotni varnostni profil lenalidomida pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi temelji na podatkih skupno 286 bolnikov iz ene študije faze II in ene študije faze III (glejte poglavje 5.1). V študiji faze II se je vseh 148 bolnikov zdravilo z lenalidomidom. V študiji faze III je 69 bolnikov prejemalo lenalidomid 5 mg, 69 bolnikov lenalidomid 10 mg in 67 bolnikov placebo med dvojno slepo fazo študije.

Večina neželenih učinkov je nastopila med prvimi 16 tedni zdravljenja z lenalidomidom.

Med resnimi neželenimi učinki so:

venska trombembolija (globoka venska tromboza, pljučna embolija) (glejte poglavje 4.4)

nevtropenija 3. ali 4. stopnje, febrilna nevtropenija in trombocitopenija 3. ali 4. stopnje (glejte poglavje 4.4).

Najpogosteje opaženi neželeni učinki, ki so se v študiji faze III pojavljali pogosteje v skupinah z lenalidomidom kot v kontrolni skupini, so bili nevtropenija (76,8 %), trombocitopenija (46,4 %), driska (34,8 %), zaprtje (19,6 %), navzea (19,6 %), pruritus (25,4 %), izpuščaj (18,1%), utrujenost (18,1 %) in mišični spazmi (16,7 %).

Limfom plaščnih celic

Celotni varnostni profil lenalidomida pri bolnikih z limfomom plaščnih celic temelji na podatkih, pridobljenih od 254 bolnikov v študiji MCL-002, ki je bila randomizirana, kontrolirana študija faze II (glejte poglavje 5.1).

Poleg tega so v preglednico 3 vključeni tudi neželeni učinki zdravil iz podporne študije MCL-001.

Resni neželeni učinki, ki so jih v glavni študiji MCL-002 opažali pogosteje (z razliko vsaj 2 odstotnih točk) v skupini z lenalidomidom kot v kontrolni skupini, so bili:

nevtropenija (3,6 %);

pljučna embolija (3,6 %);

driska (3,6 %).

Najpogosteje opaženi neželeni učinki, ki so se v glavni študiji MCL-002 pojavljali pogosteje v skupini z lenalidomidom kot v kontrolni skupini, so bili nevtropenija (50,9 %), anemija (28,7 %), driska

(22,8 %), utrujenost (21,0 %), zaprtost (17,4 %), zvišana telesna temperatura (16,8 %) in izpuščaj (vključno z alergijskim dermatitisom) (16,2 %).

V študiji MCL-002 se je v celoti vidno zvečala incidenca zgodnjih (v 20 tednih) smrti. Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom v izhodišču je tveganje zgodnje smrti večje, v skupini z lenalidomidom je bilo 16/81 (20 %) zgodnjih smrti, v kontrolni skupini pa 2/28 (7 %). V 52 tednih sta bili ustrezni številki 32/81 (39,5 %) in 6/28 (21 %) (glejte poglavje 5.1).

Med 1. ciklom zdravljenja so ukinili zdravljenje 11/81 (14 %) bolnikom z velikim tumorskim bremenom v skupini z lenalidomidom in 1/28 (4 %) bolniku v kontrolni skupini. Glavni razlog za ukinitev zdravljenja bolnikov z velikim tumorskim bremenom v 1. ciklu zdravljenja v skupini z lenalidomidom so bili neželeni dogodki, 7/11 (64 %).

Veliko tumorsko breme je bilo opredeljeno kot vsaj ena lezija s premerom 5 cm ali več ali 3 lezije, velike 3 cm ali več.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki so jih opazili pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom, so razvrščeni po organskem sistemu in pogostnosti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Njihova pogostnost je določena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10);

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki so bili vključeni v ustrezno kategorijo v spodnji preglednici glede na največjo pogostnost, ki so jo opazili v kateremkoli od glavnih kliničnih preskušanj.

Povzetek za monoterapijo pri DP v obliki preglednice

Naslednja preglednica vsebuje podatke, zbrane med študijami NDDP pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena ASCT, zdravljenih z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom. Podatki niso bili prilagojeni glede na daljše trajanje zdravljenja v skupinah z lenalidomidom, ki so ga dajali do napredovanja bolezni, v primerjavi s skupinami s placebom v ključnih študijah diseminiranega plazmocitoma (glejte poglavje 5.1).

Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

Organski sistem/preferenčni

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4.

izraz

 

stopnje/pogostnost

Infekcijske in parazitske

zelo pogosti

zelo pogosti

bolezni

pljučnice◊, a, okužbe zgornjih

pljučnice◊, a, nevtropenična

 

dihal, nevtropenična okužba,

okužba

 

bronhitis, gripa,

 

 

gastroenteritis, sinusitis,

pogosti

 

nazofaringitis, rinitis

sepsa◊, b, bakteriemija, okužba

 

 

pljuč, bakterijska okužba

 

pogosti

spodnjih dihal, bronhitis,

 

okužba, okužba sečil*, okužba

gripa, gastroenteritis, herpes

 

spodnjih dihal, okužba pljuč

zoster, okužba

Benigne, maligne in

pogosti

 

neopredeljene novotvorbe

mielodisplastični sindrom*

 

(vključno s cistami in polipi)

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega

zelo pogosti

zelo pogosti

sistema

nevtropenija^,◊, febrilna

nevtropenija^,◊, febrilna

 

nevtropenija^,◊,

nevtropenija^,◊,

 

trombocitopenija^,◊,, anemija,

trombocitopenija^,◊, anemija,

 

levkopenija, limfopenija

levkopenija, limfopenija

 

 

pogosti

 

 

pancitopenija

Presnovne in prehranske

zelo pogosti

pogosti

motnje

hipokaliemija

hipokaliemija, dehidracija

Bolezni živčevja

zelo pogosti

pogosti

 

parestezije

glavobol

 

pogosti

 

 

periferna nevropatijac

 

Žilne bolezni

pogosti

pogosti

 

pljučna embolija*

globoka venska tromboza^,◊,d

Bolezni dihal, prsnega koša in

zelo pogosti

pogosti

mediastinalnega prostora

kašelj

dispneja

 

pogosti

 

 

dispneja, rinoreja

 

Bolezni prebavil

zelo pogosti

pogosti

 

driska, zaprtje, bolečine v

driska, bruhanje, navzea

 

trebuhu, navzea

 

 

pogosti

 

Organski sistem/preferenčni

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4.

izraz

 

stopnje/pogostnost

 

bruhanje, bolečina v zgornjem

 

 

delu trebuha

 

Bolezni jeter, žolčnika in

zelo pogosti

pogosti

žolčevodov

nenormalni testi delovanja jeter

nenormalni testi delovanja jeter

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

zelo pogosti

pogosti

 

izpuščaj, suha koža

izpuščaj, srbenje

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

zelo pogosti

 

sistema in vezivnega tkiva

mišični spazmi

 

 

pogosti

 

 

mialgija, bolečina v mišicah in

 

 

kosteh

 

Splošne težave in spremembe

zelo pogosti

pogosti

na mestu aplikacije

utrujenost, astenija, zvišana

utrujenost, astenija

 

telesna temperatura

 

Neželeni učinki, za katere v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z NDDP, pri katerih je bila opravljena ASCT, poročajo, da so resni * Se nanaša samo na resne neželene učinke

^Glejte poglavje 4.8 opis izbranih neželenih učinkov

a“Pljučnice”, kombiniran izraz za neželene dogodke, vključuje naslednje preferenčne izraze (PT – preferred terms): bronhopnevmonija, lobarna pnevmonija, pnevmonija Pneumocystis jiroveci, pnevmonija, pnevmonija klebsiela, pnevmonija legionela, mikoplazmatska pnevmonija, pnevmokokna pnevmonija, streptokokna pnevmonija, virusna pnevmonija, pljučna bolezen, pnevmonitis.

b“Sepsa”, kombiniran izraz za neželene dogodke, vključuje naslednje PT: bakterijska sepsa, pnevmokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa.

c“Periferna nevropatija”, kombiniran izraz za neželene dogodke, vključuje naslednje PT: periferna nevropatija, periferna senzorična nevropatija, polinevropatija

d“Globoka venska tromboza”, kombiniran izraz za neželene dogodke vključuje naslednje PTs: globoka venska tromboza, tromboza, venska tromboza.

Povzetek za kombinirano zdravljenje DP v obliki preglednice

Naslednja preglednica vsebuje podatke, zbrane med študijami diseminiranega plazmocitoma s kombiniranim zdravljenjem. Podatki niso bili prilagojeni glede na daljše trajanje zdravljenja v skupinah z lenalidomidom, ki so ga dajali do napredovanja bolezni, v primerjavi s primerjalnimi skupinami v ključnih študijah diseminiranega plazmocitoma (glejte poglavje 5.1).

Preglednica 2. Neželeni učinki, o katerih so poročali v okviru kliničnih študij pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom, ali z melfalanom in prednizonom

Organski sistem /

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4.

preferenčni izraz

 

stopnje / pogostnost

Infekcijske in

zelo pogosti

pogosti

parazitske bolezni

pljučnica, okužbe zgornjih dihal, bakterijske,

pljučnica, bakterijska,

 

virusne in glivične okužbe (vključno z

virusna in glivična okužba

 

oportunističnimi okužbami), nazofaringitis,

(vključno z

 

faringitis, bronhitis

oportunističnimi

 

 

okužbami), sepsa,

 

pogosti

bronhitis

 

sepsa, sinusitis

 

Organski sistem /

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4.

preferenčni izraz

 

stopnje / pogostnost

Benigne, maligne

občasni

pogosti

in neopredeljene

bazalnocelični karcinom, ploščatocelični

akutna mieloična

novotvorbe

karcinom kože^*

levkemija,

(vključno s cistami

 

mielodisplastični

in polipi)

 

sindromi, ploščatocelični

 

 

karcinom kože**

 

 

občasni

 

 

akutna T-celična

 

 

levkemija, bazalnocelični

 

 

karcinom, sindrom

 

 

tumorske lize

Bolezni krvi in

zelo pogosti

zelo pogosti

limfatičnega

nevtropenija^, trombocitopenija^, anemija,

nevtropenija^,

sistema

hemoragične bolezni^, levkopenije

trombocitopenija^,

 

pogosti

anemija, levkopenije

 

 

 

febrilna nevtropenija, pancitopenija

pogosti

 

 

febrilna nevtropenija^,

 

občasni

pancitopenija, hemolitična

 

hemoliza, avtoimuna hemolitična anemija,

anemija

 

hemolitična anemija

občasni

 

 

 

 

hiperkoagulacija,

 

 

koagulopatija

Bolezni imunskega

občasni

 

sistema

preobčutljivost^

 

Bolezni

pogosti

 

endokrinega

hipotiroidizem

 

sistema

 

 

Presnovne in

zelo pogosti

pogosti

prehranske motnje

hipokaliemija, hiperglikemija, hipokalciemija,

hipokaliemija,

 

zmanjšan apetit, zmanjšanje telesne mase

hiperglikemija,

 

 

hipokalciemija, sladkorna

 

pogosti

bolezen, hipofosfatemija,

 

hipomagneziemija, hiperurikemija, dehidracija

hiponatriemija,

 

 

hiperurikemija, protin,

 

 

zmanjšan apetit,

 

 

zmanjšanje telesne mase

Psihiatrične

zelo pogosti

pogosti

motnje

depresija, nespečnost

depresija, nespečnost

 

občasni

 

 

izguba libida

 

Bolezni živčevja

zelo pogosti

pogosti

 

periferne nevropatije (motorična nevropatija je

cerebrovaskularni

 

izključena), omotičnost, tremor, disgevzija,

dogodek, omotičnost,

 

glavobol

sinkopa

 

pogosti

občasni

 

ataksija, težave z ravnotežjem

intrakranialna krvavitev^,

 

 

prehodna ishemična ataka,

 

 

cerebralna ishemija

Organski sistem /

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4.

preferenčni izraz

 

stopnje / pogostnost

Očesne bolezni

zelo pogosti

pogosti

 

katarakta, zamegljen vid

katarakta

 

pogosti

občasni

 

zmanjšana ostrina vida

slepota

Ušesne bolezni,

pogosti

 

vključno z

gluhost (vključno s hipoakuzo), tinitus

 

motnjami labirinta

 

 

Srčne bolezni

pogosti

pogosti

 

atrijska fibrilacija, bradikardija

miokardni infarkt

 

 

(vključno z akutnim)^,

 

občasni

atrijska fibrilacija,

 

aritmija, podaljšanje QT-intervala, atrijska

kongestivno srčno

 

undulacija, ventrikularne ekstrasistole

popuščanje, tahikardija,

 

 

srčno popuščanje,

 

 

ishemija miokarda

Žilne bolezni

zelo pogosti

zelo pogosti

 

venski trombembolični dogodki, pretežno

venski trombembolični

 

globoka venska tromboza in pljučna embolija^

dogodki, pretežno globoka

 

 

venska tromboza in

 

pogosti

pljučna embolija^

 

hipotenzija, hipertenzija, ekhimoza^

pogosti

 

 

 

 

vaskulitis

 

 

občasni

 

 

ishemija, periferna

 

 

ishemija, intrakranialna

 

 

venska sinusna tromboza

Bolezni dihal,

zelo pogosti

pogosti

prsnega koša in

dispnea, epistaksa^

dihalna stiska, dispneja

mediastinalnega

 

 

prostora

 

 

Bolezni prebavil

zelo pogosti

pogosti

 

driska, zaprtje, bolečina v trebuhu, navzea,

driska, zaprtje, bolečina v

 

bruhanje, dispepsija

trebuhu, navzea, bruhanje

 

pogosti

 

 

gastrointestinalna krvavitev (vključno z rektalno

 

 

krvavitvijo, hemoroidno krvavitvijo, krvavitvijo

 

 

želodčnega ulkusa in krvavitvijo dlesni)^, suha

 

 

usta, stomatitis, disfagija

 

 

občasni

 

 

kolitis, vnetje slepega črevesa

 

Bolezni jeter,

pogosti

pogosti

žolčnika in

nenormalni testi delovanja jeter

holestaza, nenormalni testi

žolčevodov

občasni

delovanja jeter

 

 

 

odpoved jeter^

občasni

 

 

odpoved jeter^

Organski sistem /

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4.

preferenčni izraz

 

stopnje / pogostnost

Bolezni kože in

zelo pogosti

pogosti

podkožja

izpuščaji, pruritus

izpuščaji

 

pogosti

 

 

urtikarija, hiperhidroza, suha koža,

 

 

hiperpigmentacija kože, ekcem, eritem

 

 

občasni

 

 

sprememba barve kože, fotosenzitivne reakcije

 

Bolezni mišično-

zelo pogosti

pogosti

skeletnega sistema

mišični spazmi, bolečina v kosteh, bolečina in

mišična oslabelost,

in vezivnega tkiva

nelagodje mišično-skeletnega sistema in

bolečina v kosteh

 

vezivnega tkiva, artralgija

občasni

 

 

 

pogosti

otekanje sklepov

 

mišična oslabelost, otekanje sklepov, mialgija

 

Bolezni sečil

zelo pogosti

občasni

 

odpoved ledvic (vključno z akutno)

ledvična tubularna

 

pogosti

nekroza

 

 

 

hematurija^, zastajanje urina, urinska

 

 

inkontinenca

 

 

občasni

 

 

pridobljen Fanconijev sindrom

 

Motnje

pogosti

 

reprodukcije in

erektilna disfunkcija

 

dojk

 

 

Splošne težave in

zelo pogosti

pogosti

spremembe na

utrujenost, edem (vključno s perifernim

utrujenost, pireksija,

mestu aplikacije

edemom), pireksija, astenija, sindrom gripi

astenija

 

podobne bolezni (vključno s pireksijo, kašljem,

 

 

mialgijo, mišično-skeletno bolečino, glavobolom

 

 

in okorelostjo

 

 

pogosti

 

 

bolečina v prsih, letargija

 

Preiskave

pogosti

 

 

zvečanje vrednosti C-reaktivnega proteina

 

Poškodbe,

pogosti

 

zastrupitve in

padci, kontuzija^

 

zapleti pri posegih

 

 

^Glejte poglavje 4.8 opis izbranih neželenih učinkov.

*O ploščatoceličnem karcinomu kože so poročali v kliničnih preskušanjih pri bolnikih s plazmocitomom, predhodno zdravljenih z lenalidomidom/deksametazonom, v primerjavi s kontrolami.

**O ploščatoceličnem karcinomu kože so poročali v kliničnem preskušanju pri bolnikih z novo diagnosticiranim plazmocitomom, zdravljenih z lenalidomidom/deksametazonom v primerjavi s kontrolami.

Povzetek za monoterapijo v obliki preglednice

Naslednji preglednici vsebujeta podatke, zbrane med glavnimi študijami monoterapije mielodisplastičnih sindromov in limfoma plaščnih celic.

Preglednica 3. Neželeni učinki, o katerih so poročali v okviru kliničnih študij pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi, zdravljenimi z lenalidomidom#

Organski sistem /

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4. stopnje /

preferenčni izraz

 

pogostnost

Infekcijske in

zelo pogosti

zelo pogosti

parazitske bolezni

bakterijske, virusne in glivične

pljučnica

 

okužbe (vključno z oportunističnimi

 

 

okužbami)

pogosti

 

 

bakterijske, virusne in glivične

 

 

okužbe (vključno z

 

 

oportunističnimi okužbami),

 

 

bronhitis

Bolezni krvi in

zelo pogosti

zelo pogosti

limfatičnega sistema

trombocitopenija^, nevtropenija^,

trombocitopenija^,

 

levkopenije

nevtropenija^, levkopenije

 

 

pogosti

 

 

febrilna nevtropenija^

Bolezni endokrinega

zelo pogosti

 

sistema

hipotiroidizem

 

Presnovne in

zelo pogosti

pogosti

prehranske motnje

zmanjšan apetit

hiperglikemija, zmanjšan apetit

 

pogosti

 

 

preobremenitev z železom,

 

 

zmanjšana telesna masa

 

Psihiatrične motnje

 

pogosti

 

 

spremembe razpoloženja◊~

Bolezni živčevja

zelo pogosti

 

 

omotičnost, glavobol

 

 

pogosti

 

 

parestezije

 

Srčne bolezni

 

pogosti

 

 

akutni miokardni infarkt^, atrijska

 

 

fibrilacija, srčno popuščanje

Žilne bolezni

pogosti

pogosti

 

hipertenzija, hematom

venski trombembolični dogodki,

 

 

pretežno globoka venska tromboza

 

 

in pljučna embolija^

Bolezni dihal,

zelo pogosti

 

prsnega koša in

epistaksa^

 

mediastinalnega

 

 

prostora

 

 

Bolezni prebavil

zelo pogosti

pogosti

 

driska, bolečina v trebuhu (vključno

driska, navzea, zobobol

 

z zgornjim delom trebuha), navzea,

 

 

bruhanje, zaprtje

 

 

pogosti

 

 

suha usta, dispepsija

 

Bolezni jeter,

pogosti

pogosti

žolčnika in

nenormalni testi delovanja jeter

nenormalni testi delovanja jeter

žolčevodov

 

 

Bolezni kože in

zelo pogosti

pogosti

podkožja

izpuščaji, suha koža, pruritus

izpuščaji, pruritus

Organski sistem /

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4. stopnje /

preferenčni izraz

 

pogostnost

Bolezni mišično-

zelo pogosti

pogosti

skeletnega sistema in

mišični spazmi, bolečina v mišicah

bolečina v hrbtu

vezivnega tkiva

in kosteh (vključno z bolečino v

 

 

hrbtu in bolečino v udih), artralgija,

 

 

mialgija

 

Bolezni sečil

 

pogosti

 

 

odpoved ledvic

Splošne težave in

zelo pogosti

pogosti

spremembe na mestu

utrujenost, periferni edemi, sindrom

zvišana telesna temperatura

aplikacije

gripi podobne bolezni (vključno z

 

 

zvišano telesno temperaturo,

 

 

kašljem, faringitisom, mialgijo,

 

 

mišično-skeletno bolečino,

 

 

glavobolom)

 

Poškodbe,

 

pogosti

zastrupitve in zapleti

 

padanje

pri posegih

 

 

^ Glejte poglavje 4.8 opis izbranih neželenih učinkov.

Neželeni dogodki, o katerih so v kliničnih preskušanjih pri mielodisplastičnih sindromih poročali kot o resnih.

~ O spremembah razpoloženja so poročali kot o pogostem resnem neželenem dogodku v študiji mielodisplastičnih sindromov faze III; niso poročali kot o neželenem dogodku 3. ali 4. stopnje.

Algoritem, ki so ga uporabili za vključitev v SmPC: vsi neželeni učinki, zajeti z algoritmom študije faze III, so vključeni v EU SmPC. Za te neželene učinke so dodatno preverili pogostnost neželenih učinkov, zajetih z algoritmom študije faze II, in če je bila pogostnost neželenih učinkov v študiji faze II večja kot v študiji faze III, je bil neželeni učinek vključen v EU SmPC s pogostnostjo, s katero se je pojavljal v študiji faze II.

#Algoritem, ki so ga uporabili pri mielodisplastičnih sindromih:

Študija mielodisplastičnih sindromov faze III (dvojno slepa varnostna populacija, razlika med lenalidomidom 5/10 mg in placebom glede na začetno shemo odmerjanja se je pojavila pri vsaj 2 preskušancih).

o Vsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev z lenalidomidom in vsaj 2 % razlika v deležu med lenalidomidom in placebom.

o Vsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev z lenalidomidom in vsaj 1 % razlika v deležu med lenalidomidom in placebom.

o Vsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev z lenalidomidom in vsaj 1 % razlika v deležu med lenalidomidom in placebom.

Študija mielodisplastičnih sindromov faze II

oVsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev, zdravljenih z lenalidomidom.

oVsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev, zdravljenih z lenalidomidom.

oVsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 1 % preskušancev, zdravljenih z lenalidomidom.

Preglednica 4. Neželeni učinki, o katerih so poročali v okviru kliničnih študij pri bolnikih z limfomom plaščnih celic, zdravljenih z lenalidomidom

Organski sistem

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4. stopnje /

/ preferenčni

 

pogostnost

izraz

 

 

Infekcijske in

zelo pogosti

pogosti

parazitske

bakterijske, virusne in glivične okužbe

bakterijske, virusne in glivične okužbe

bolezni

(vključno z oportunističnimi

(vključno z oportunističnimi okužbami) ,

 

okužbami), nazofaringitis, pljučnica

pljučnica

 

pogosti

 

 

sinuzitis

 

 

 

 

Benigne,

pogosti

pogosti

maligne in

z zdravljenjem povzročeni zagon

z zdravljenjem povzročeni zagon rakave

neopredeljene

rakave bolezni prehodne narave

bolezni prehodne narave, ploščatocelični

novotvorbe

 

kožni rak ˆ, bazalnocelični karcinom

(vključno s

 

 

cistami in polipi)

 

 

Organski sistem

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4. stopnje /

/ preferenčni

 

pogostnost

izraz

 

 

Bolezni krvi in

zelo pogosti

zelo pogosti

limfatičnega

trombocitopenija^, nevtropenija^,

trombocitopenija^, nevtropenija^,

sistema

levkopenije, anemija

anemija

 

pogosti

pogosti

 

febrilna nevtropenija

febrilna nevtropenija^, levkopenije

Presnovne in

zelo pogosti

pogosti

prehranske

zmanjšan apetit, zmanjšana telesna

dehidracija, hiponatriemija,

motnje

masa, hipokaliemija

hipokalcemija

 

pogosti

 

 

dehidracija

 

Psihiatrične

pogosti

 

motnje

nespečnost

 

Bolezni živčevja

pogosti

pogosti

 

disgevzija, glavobol, periferna

periferna senzorična nevropatija, letargija

 

nevropatija

 

Ušesne bolezni,

pogosti

 

vključno z

vrtoglavica

 

motnjami

 

 

labirinta

 

 

Srčne bolezni

 

pogosti

 

 

akutni miokardni infarkt (vključno z

 

 

akutnim)^ , srčno popuščanje

Žilne bolezni

pogosti

pogosti

 

hipotenzija

globoka venska tromboza, pljučna

 

 

embolija^, hipotenzija

Bolezni dihal,

zelo pogosti

pogosti

prsnega koša in

dispneja

dispneja

mediastinalnega

 

 

prostora

 

 

Bolezni prebavil

zelo pogosti

pogosti

 

driska, navzea, bruhanje, zaprtje

driska, bolečina v trebuhu, zaprtje

 

pogosti

 

 

bolečina v trebuhu

 

Bolezni kože in

zelo pogosti

pogosti

podkožja

izpuščaji (vključno z alergijskim

izpuščaji

 

dermatitisom), pruritus

 

 

pogosti

 

 

nočno znojenje, suha koža

 

Bolezni mišično-

zelo pogosti

pogosti

skeletnega

mišični spazmi, bolečina v hrbtu

bolečina v hrbtu, mišična šibkost,

sistema in

pogosti

artralgija, bolečina v udih

vezivnega tkiva

 

 

artralgija, bolečina v udih, mišična

 

 

šibkost

 

Bolezni sečil

 

pogosti

 

 

odpoved ledvic

 

 

 

Organski sistem

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4. stopnje /

/ preferenčni

 

pogostnost

izraz

 

 

Splošne težave

zelo pogosti

pogosti

in spremembe

utrujenost, astenija, periferni edemi,

zvišana telesna temperatura, astenija,

na mestu

sindrom gripi podobne bolezni

utrujenost

aplikacije

(vključno z zvišano telesno

 

 

temperaturo, kašljem)

 

 

pogosti

 

 

mrzlica

 

^Glejte poglavje 4.8 opis izbranih neželenih učinkov.

Neželeni dogodki, o katerih so v kliničnih preskušanjih pri limfomu plaščnih celic poročali kot resnih. Algoritem, ki so ga uporabili pri limfomu plaščnih celic:

Kontrolirana študija limfoma plaščnih celic faze II

oVsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev v skupini z lenalidomidom in vsaj 2 % razlika v deležu med skupino z lenalidomidom in kontrolno skupino.

oVsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥1 % preskušancev v skupini z lenalidomidom in vsaj 1,0 % razlika v deležu med skupino z lenalidomidom in kontrolno skupino.

oVsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥1 % preskušancev v skupini z lenalidomidom in vsaj 1,0 % razlika v deležu med skupino z lenalidomidom in kontrolno skupino.

Študija limfoma plaščnih celic faze II z eno skupino

oVsi neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri ≥ 5 % preskušancev.

o Vsi neželeni dogodki 3. ali 4. stopnje, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 2 ali več preskušancih. o Vsi resni neželeni dogodki, ki so se pojavili v zvezi z zdravljenjem z zdravilom pri 2 ali več preskušancih.

Povzetek neželenih učinkov v obdobju trženja v obliki preglednice

Poleg zgoraj navedenih neželenih učinkov, ugotovljenih v ključnih kliničnih preskušanjih, je bila naslednja preglednica sestavljena iz podatkov, zbranih v obdobju trženja.

Preglednica 5. Neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom

Organski sistem /

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4. stopnje /

preferenčni izraz

 

pogostnost

Infekcijske in

neznana

neznana

parazitske bolezni

virusne okužbe, vključno z reaktivacijo virusa

virusne okužbe, vključno z

 

herpesa zostra in virusa hepatitisa B

reaktivacijo virusa herpesa zostra

 

 

in virusa hepatitisa B

Benigne, maligne

 

redki

in neopredeljene

 

sindrom tumorske lize

novotvorbe

 

 

(vključno s cistami

 

 

in polipi)

 

 

Bolezni krvi in

neznana pogostnost

 

limfatičnega

pridobljena hemofilija

 

sistema

 

 

Bolezni

pogosti

 

endokrinega

hipertiroidizem

 

sistema

 

 

Bolezni dihal,

 

neznana pogostnost

prsnega koša in

 

intersticijski pnevmonitis

mediastinalnega

 

 

prostora

 

 

Bolezni prebavil

 

neznana pogostnost

 

 

pankreatitis, perforacija prebavil

 

 

(vključno s perforacijo

 

 

divertiklov, tankega in debelega

 

 

črevesa)^

Organski sistem /

Vsi neželeni učinki/pogostnost

Neželeni učinki 3.-4. stopnje /

preferenčni izraz

 

pogostnost

Bolezni jeter,

neznana pogostnost

neznana pogostnost

žolčnika in

akutna odpoved jeter^, toksični hepatitis^,

akutna odpoved jeter^, toksični

žolčevodov

citolitični hepatitis^, holestatični hepatitis^,

hepatitis^

 

mešani citolitični/holestatični hepatitis^

 

Bolezni kože in

 

občasni

podkožja

 

angioedema

 

 

redki

 

 

Stevens-Johnsonov sindrom^,

 

 

toksična epidermalna nekroliza^

 

 

neznana pogostnost

 

 

levkocitoklastični vaskulitis

^ Glejte poglavje 4.8 opis izbranih neželenih učinkov.

Opis izbranih neželenih učinkov

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno soroden talidomidu. Talidomid je znana za človeka teratogena učinkovina, ki povzroča hude, smrtno nevarne okvare ploda. Lenalidomid je pri opicah povzročil deformacije, ki so podobne deformacijam, opisanim pri talidomidu (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Pri jemanju lenalidomida med nosečnostjo se pri ljudeh pričakuje teratogeni učinek.

Nevtropenija in trombocitopenija

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, pri katerih je bila opravljena ASCT, zdravljeni z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom

Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom po ASCT je povezano z večjo pogostnostjo nevtropenije

4. stopnje kot vzdrževalno zdravljenje s placebom (32,1 % proti 26,7 % [16,1 % proti 1,8 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v študiji CALGB 100104 oziroma 16,4 % proti 0,7 % v študiji IFM 2005-02). O nevtropeniji kot neželenem dogodku zaradi zdravljenja, ki je povzročila prekinitev zdravljenja z lenalidomidom, so poročali pri 2,2 % bolnikov v CALGB 100104 oziroma pri 2,4 % bolnikov v IFM 2005-02. O febrilni nevtropeniji 4. stopnje so poročali s podobno pogostnostjo v skupinah z vzdrževalnim zdravljenjem z lenalidomidom v primerjavi s skupinami, ki so prejemale vzdrževalno zdravljenje s placebom v obeh študijah (0,4 % proti 0,5 % [0,4 % proti 0,5 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v CALGB 100104 oziroma 0,3 % proti 0 % v IFM 2005-02).

Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom po ASCT je povezano z večjo pogostnostjo trombocitopenije 3 ali 4. stopnje kot vzdrževalno zdravljenje s placebom (37,5 % proti 30,3 % [17,9 % proti 4,1 % po začetku vzdrževalnega zdravljenja] v študiji CALGB 100104 oziroma 13,0 % proti

2,9 % v študiji IFM 2005-02).

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev,

zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z deksametazonom v majhnem odmerku Kombinacija lenalidomida z deksametazonom v majhnem odmerku pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z manjšo pogostnostjo nevtropenije 4. stopnje (8,5 % pri Rd in Rd18) v primerjavi z MPT (15 %). Febrilno nevtropenijo 4. stopnje so redko opazili (0,6 % pri Rd in Rd18 v primerjavi z 0,7 % pri MPT).

Kombinacija lenalidomida z deksametazonom v majhnem odmerku pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z manjšo pogostnostjo trombocitopenije

3.in 4. stopnje (8,1 % pri Rd in Rd18) v primerjavi z MPT (11 %).

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom: bolniki, ki niso primerni za presaditev,

zdravljeni z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom pri bolnikih z novo diagnosticiranim

diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo pogostnostjo nevtropenije 4. stopnje (34,1 % pri

MPR+R/MPR+p) v primerjavi z MPp+p (7,8 %). Opazili so večjo pogostnost febrilne nevtropenije

4. stopnje (1,7 % pri MPR+R/MPR+p v primerjavi z 0,0 % pri MPp+p).

Kombinacija lenalidomida z melfalanom in prednizonom pri bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom je povezana z večjo pogostnostjo trombocitopenije 3. in 4. stopnje

(40,4 % pri MPR+R/MPR+p) v primerjavi z MPp+p (13,7 %).

Diseminirani plazmocitom: bolniki z vsaj eno predhodno terapijo

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco nevtropenije 4. stopnje (5,1 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon). Epizode febrilne nevtropenije 4. stopnje so opazili redko (0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 0,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon).

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je kombinacija lenalidomida in deksametazona povezana s povečano incidenco trombocitopenije 3. in 4. stopnje (9,9 % 3. stopnje in 1,4 % 4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, v primerjavi z 2,3 % 3. stopnje in 0,0 %

4. stopnje pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deksametazon).

Bolniki z mielodisplastičnimi sindromi

Pri bolnikih z mielodisplastičnimi sindromi je lenalidomid povezan s povečano incidenco nevtropenije

3. ali 4. stopnje (74,6 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, v primerjavi s 14,9 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo v študiji faze III). Epizode febrilne nevtropenije 3. ali 4. stopnje so opazili pri 2,2 % bolnikov, ki so prejemali lenalidomid, v primerjavi z 0,0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Lenalidomid je povezan s povečano incidenco trombocitopenije 3. ali 4. stopnje (37 % pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, v primerjavi z 1,5 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo, v študiji faze III).

Bolniki z limfomom plaščnih celic

Pri bolnikih z limfomom plaščnih celic je lenalidomid povezan z večjo incidenco nevtropenije 3. ali 4. stopnje (43,7 % pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom, v primerjavi s 33,7 % pri bolnikih v kontrolni skupini v študiji faze II). Epizode febrilne nevtropenije 3. ali 4. stopnje so opazili pri 6,0 % bolnikov, zdravljenih z lenalidomidom, v primerjavi z 2,4 % pri bolnikih v kontrolni skupini.

Venska trombembolija

Zvečano tveganje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) je povezano z uporabo kombinacije lenalidomida z deksametazonom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom in v manjšem obsegu pri bolnikih, zdravljenih z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom ali pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi in limfomom plaščnih celic, zdravljenimi z monoterapijo z lenalidomidom (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba eritropoetskih zdravil ali globoka venska tromboza v anamnezi lahko pri teh bolnikih tudi povečata tveganje za trombozo.

Miokardni infarkt

O miokardnem infarktu so poročali pri bolnikih, ki so prejemali lenalidomid, zlasti pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja.

Krvavitve

Krvavitve so navedene pod več organskimi sistemi: bolezni krvi in limfatičnega sistema; bolezni živčevja (intrakranialna krvavitev); bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

(epistaksa); bolezni prebavil (krvavitve iz dlesni, krvavitve iz hemoroidov, krvavitve iz rektuma); bolezni sečil (hematurija); poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih (kontuzija) in žilne bolezni

(ekhimoza).

Alergijske reakcije

Poročali so o primerih alergijskih reakcij/preobčutljivostnih reakcij. V literaturi poročajo o možnosti navzkrižnih reakcij med lenalidomidom in talidomidom.

Hude kožne reakcije

Poročali so o SJS in TEN. Bolniki z anamnezo hudega izpuščaja, ki je povezan z zdravljenjem s talidomidom, ne smejo prejemati lenalidomida.

Druge primarne malignosti

*V kliničnih preskušanjih bolnikov s plazmocitomom, predhodno zdravljenih z lenalidomidom/deksametazonom, v primerjavi s kontrolnimi skupinami, ki so jih pretežno sestavljali bazalnocelični ali ploščatocelični karcinom kože.

Akutna mieloična levkemija

Diseminirani plazmocitom

V kliničnih preskušanjih novo diagnosticiranega diseminiranega plazmocitoma so pri bolnikih, ki so se zdravili z lenalidomidom v kombinaciji z melfalanom ali takoj po HDM/ASCT, opazili primere AML

(glejte poglavje 4.4). Tega zvečanja niso opazili v kliničnih preskušanjih novo diagnosticiranega diseminiranega plazmocitoma pri bolnikih, ki so jemali lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom v majhnem odmerku, v primerjavi s talidomidom v kombinaciji z melfalanom in prednizonom.

Mielodisplastični sindromi

Izhodiščne spremenljivke, vključno s kompleksno citogenetiko in mutacijo TP53, so povezane z napredovanjem v AML pri bolnikih, ki so odvisni od transfuzij in imajo nepravilnost del(5q) (glejte poglavje 4.4). Ocenjeno dveletno kumulativno tveganje napredovanja v AML je bilo 13,8 % pri bolnikih z izolirano nepravilnostjo del(5q) v primerjavi s 17,3 % pri bolnikih z nepravilnostjo del(5q) in še eno dodatno citogenetsko nepravilnostjo in 38,6 % pri bolnikih s kompleksnim kariotipom.

V post-hoc analizi kliničnega preskušanja lenalidomida pri mielodisplastičnih sindromih je bil dveletni delež napredovanja v AML ocenjen na 27,5 % pri bolnikih s pozitivnim IHC-p53 in na 3,6 % pri bolnikih z negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Pri bolnikih s pozitivnim IHC-p53 so opazili manjši delež napredovanja v AML pri bolnikih, ki so dosegli odziv neodvisnosti od transfuzij (TI) (11,1 %), v primerjavi z neodzivnimi bolniki (34,8 %).

Bolezni jeter

Poročali so o naslednjih neželenih učinkih v obdobju trženja (z neznano pogostnostjo): akutna odpoved jeter in holestaza (oboje potencialno smrtno), toksični hepatitis, citolitični hepatitis in mešani citolitični/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Opazili so redke primere rabdomiolize, nekatere takrat, ko so lenalidomid dajali skupaj s statinom.

Bolezni ščitnice

Poročali so o primerih hipotiroidizma in hipertiroidizma (glejte poglavje 4.4 Bolezni ščitnice).

Z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave in sindrom tumorske lize

V študiji MCL-002 je imelo z zdravljenjem povzročeni zagon rakave bolezni prehodne narave (TFR) približno 10 % bolnikov, zdravljenih z lenalidomidom, v primerjavi z 0 % v kontrolni skupini. Večina primerov se je pojavila v 1. ciklu, za vse so ocenili, da so povezani z zdravljenjem in večina poročil je bila 1. ali 2. stopnje. Pri bolnikih z visokim MIPI v času diagnoze ali z masivno boleznijo (vsaj ena lezija, ki meri ≥ 7 cm po najdaljšem premeru) v izhodišču lahko obstaja tveganje za TFR. V študiji MCL-002 so poročali o sindromu tumorske lize pri enem bolniku v vsaki od obeh skupin zdravljenja. V podporni študiji MCL-001 je imelo TFR približno 10 % preskušancev; vsa poročila so govorila o resnosti 1. ali 2. stopnje in za vse so ocenili, da so povezani z zdravljenjem. Večina dogodkov se je pojavila v 1. ciklu. V študiji MCL-001 ni bilo poročil o sindromu tumorske lize (glejte poglavje 4.4).

Bolezni prebavil

Med zdravljenjem z lenalidomidom so poročali o perforacijah prebavil, kar lahko vodi v septične zaplete in je lahko povezano s smrtnim izidom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Ni izkušenj z obravnavanjem prevelikega odmerjanja lenalidomida pri bolnikih, čeprav so bili v študijah intervalov odmerjanja nekateri bolniki izpostavljeni odmerkom do 150 mg, v študijah z enim odmerkom pa so bili nekateri bolniki izpostavljeni odmerkom do 400 mg. V teh študijah so bili toksični učinki, ki so omejevali odmerjanje, predvsem hematološki. Ob prevelikem odmerjanju se svetuje podporna nega.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AX04

Mehanizem delovanja

Mehanizem delovanja lenalidomida vključuje antineoplastične, antiangiogenetske, proeritropoetske in imunomodulatorne lastnosti. Lenalidomid zavira proliferacijo nekaterih hematopoetskih tumorskih celic (vključno s tumorskimi celicami MM v plazmi in celicami z delecijo v kromosomu 5), okrepi celično imunost, ki jo posredujejo celice T in naravne ubijalke (NK - Natural Killer), ter poveča število celic NKT, zavira angiogenezo, tako da blokira migracijo in adhezijo endotelijskih celic in tvorbo mikrožil, izboljša fetalno sintezo hemoglobina v hematopoetskih zarodnih celicah CD34+ in zavira sintezo proinflamatornih citokinov (npr. TNF-α in IL-6) v monocitih.

Pri MDS del(5q) so pokazali, da lenalidomid selektivno zavira abnormalni klon, tako da zveča apoptozo celic del(5q).

Lenalidomid se veže neposredno na cereblon, ki je sestavni del encimskega kompleksa kulin-RING E3 ubikvitinske ligaze, ki vključuje beljakovino 1, ki se veže na poškodbe deoksiribonukleinske kisline

(DNA) (DDB1- DNA damage-binding protein 1), kulin 4 (CUL4) in kulinski regulator 1 (Roc1- regulator of cullins 1). Cereblon v prisotnosti lenalidomida veže substratni beljakovini Aiolos in

Ikaros, ki sta limfoidna transkripcijska faktorja, kar povzroči njuno ubikvitinacijo in posledično degradacijo, ki povzroči citotoksične in imunomodulacijske učinke.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost lenalidomida so ocenili v petih študijah faze III pri novo diagnosticiranem diseminiranem plazmocitomu, v dveh študijah faze III pri ponovljenem, na zdravljenje neodzivnem diseminiranem plazmocitomu, v eni študiji faze III in eni študiji faze II pri mielodisplastičnih sindromih in v eni študiji faze II pri limfomu plaščnih celic, kot je opisano v nadaljevanju.

Novo diagnosticirani diseminirani plazmocitom

Vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena ASCT

Učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja z lenalidomidom so ocenili v dveh multicentričnih randomiziranih dvojno slepih študijah faze III z dvema skupinama in paralelnimi skupinami, kontroliranih s placebom: CALGB 100104 in IFM 2005-02.

CALGB 100104

Primerni so bili bolniki, stari 18 do 70 let, z aktivnim DP, zaradi katerega je bilo potrebno zdravljenje, brez predhodnega napredovanja bolezni po začetnem zdravljenju.

V 90‒100 dneh po ASCT so bolnike randomizirali v razmerju 1:1 na vzdrževalno zdravljenje bodisi z lenalidomidom ali placebom. Vzdrževalni odmerek je bil 10 mg enkrat na dan od 1. do 28. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih (zvečan na do 15 mg enkrat na dan po 3 mesecih, če ni bilo toksičnosti, ki bi omejevala odmerek), zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni.

Primarni cilj študije za dokaz učinkovitosti je bilo obdobje brez napredovanja bolezni (PFS – progression free survival) od randomizacije do datuma napredovanja bolezni ali smrti, kar se je zgodilo prej; moč študije je bila premajhna za dosego končnega cilja celokupnega preživetja. Vsega skupaj je bilo v študijo vključenih 460 bolnikov, od teh je bilo 231 bolnikov randomiziranih na lenalidomid in 229 bolnikov na placebo. Demografske značilnosti in z boleznijo povezane značilnosti bolnikov so bile v obeh skupinah primerljive.

Dvojno slepi del študije je bil po priporočilu odbora za spremljanje podatkov prekinjen po prekoračitvi praga za vnaprej načrtovano vmesno analizo PFS. Po prekinitvi dvojno slepega zdravljenja so bolniki v skupini s placebom lahko zamenjali skupino in prejeli lenalidomid pred napredovanjem bolezni.

Rezultati PFS ob prekinitvi dvojno slepega zdravljenja po vnaprej načrtovani vmesni analizi, z datumom zaključka zbiranja podatkov 17. december 2009 (15,5 mesecev sledenja), so pokazali 62 % zmanjšanje tveganja napredovanja bolezni ali smrti v prid lenalidomidu (HR = 0,38; 95 % IZ 0,27; 0,54; p <0,001). Mediana celokupnega PFS je bila 33,9 mesecev (95 % IZ NE; NE) v skupini z lenalidomidom in 19,0 mesecev (95 % IZ 16,2; 25,6) v skupini s placebom.

Izboljšani PFS so ugotovili v podskupini bolnikov s popolnim odgovorom in podskupini bolnikov, ki niso dosegli popolnega odgovora.

Rezultati študije, kjer je bil datum zaključka zbiranja podatkov 1. februar 2016, so prikazani v preglednici 6.

Preglednica 6: Povzetek celokupnih podatkov o učinkovitosti

 

Lenalidomid

Placebo

 

(N = 231)

(N = 229)

PFS, kot ga je ocenil raziskovalec

 

 

Medianaa časa PFS, meseci (95 % IZ)b

56,9 (41,9; 71.7)

29,4 (20,7; 35.5)

HR [95 % IZ]c ; vrednost pd

0,61 (0,48; 0,76); <0,001

PFS2e

 

 

Medianaa časa PFS2, meseci (95 % IZ)b

80,2 (63,3; 101,8)

52,8 (41,3; 64,0)

HR [95 % IZ]c ; vrednost pd

0,61 (0,48; 0,78); <0,001

Celokupno preživetje

 

 

Medianaa časa OS, meseci (95 % IZ)b

111,0 (101,8; NE)

84,2 (71,0; 102,7)

Stopnja 8-letnega preživetja, % (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [95 % IZ]c ; vrednost pd

0,61 (0,46; 0,81); <0,001

Spremljanje

 

 

Medianaf (min, maks), meseci: vsi preživeli bolniki

81,9 (0,0; 119,8)

81,0 (4,1; 119,5)

IZ = interval zaupanja; HR = razmerje tveganja; maks = maksimum; min = minimum; NE = ni mogoče oceniti; OS = celokupno preživetje;

PFS = obdobje brez napredovanja bolezni; SE = standardna napaka

aMediana temelji na Kaplan-Meierjevi oceni

b95 % IZ okrog mediane.

cTemelji na Coxovem modelu proporcionalnih tveganj, primerja funkcije tveganja, ki so povezane z navedenimi skupinami zdravljenja.

dVrednost p temelji na nestratificiranem testu log-rank razlik med Kaplan-Meierjevimi krivuljami za navedene skupine zdravljenja.

eEksploratorni cilj študije (PFS2). Lenalidomid, ki so ga prejeli preiskovanci v skupini s placebom, ki so zamenjali skupino po prekinitvi dvojno slepega zdravljenja pred napredovanjem bolezni, se ni štel za zdravljenje druge izbire.

fMediana spremljanja po ASCT za vse preživele bolnike.

Datuma zaključka zbiranja podatkov: 17. december 2009 in 1. februar 2016

IFM 2005-02

Primerni so bili bolniki, ki so bili ob postavitvi diagnoze stari < 65 let, pri katerih so opravili ASCT in so dosegli vsaj stabilen odgovor bolezni v času hematološkega okrevanja. Bolnike so randomizirali v

razmerju 1:1 na vzdrževalno zdravljenje bodisi z lenalidomidom ali placebom. Po 2 ciklih konsolidacije z lenalidomidom (25 mg/dan, od 1. do 21. dne v 28-dnevnem ciklu) je bil vzdrževalni odmerek 10 mg enkrat na dan od 1. do 28. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih (zvečan na do 15 mg enkrat na dan po 3 mesecih, če ni bilo toksičnosti, ki bi omejevala odmerek), zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni.

Primarni cilj študije je bil PFS, opredeljen od randomizacije do napredovanja bolezni ali smrti, kar se je zgodilo prej; moč študije je bila premajhna za dosego končnega cilja celokupnega preživetja. Vsega skupaj je bilo v študijo vključenih 614 bolnikov, od teh je bilo 307 bolnikov randomiziranih na lenalidomid in 307 bolnikov na placebo.

Dvojno slepi del študije je bil po priporočilu odbora za spremljanje podatkov prekinjen ob prekoračitvi praga za vnaprej načrtovano vmesno analizo PFS. Po prekinitvi dvojno slepega zdravljenja bolniki v skupini s placebom niso zamenjali skupine in prejeli lenalidomida pred napredovanjem bolezni.

Zdravljenje v skupini z lenalidomidom je bilo po ugotovitvi različne pogostnosti SPM med skupinama prekinjeno kot proaktivni varnostni ukrep (glejte poglavje 4.4).

Rezultati PFS ob prekinitvi dvojno slepega zdravljenja po vnaprej načrtovani vmesni analizi, z datumom zaključka zbiranja podatkov 7. julij 2010 (31,4 mesecev spremljanja), so pokazali 48-% zmanjšanje tveganja napredovanja bolezni ali smrti v prid lenalidomidu (HR = 0,52; 95 % IZ 0,41; 0,66; p <0,001). Mediana celokupnega PFS je bila 40,1 mesecev (95 % IZ 35,7; 42,4) v skupini z lenalidomidom in 22,8 mesecev (95 % IZ 20,7; 27,4) v skupini s placebom.

Izboljšanje PFS je bilo podskupini bolnikov s popolno remisijo manjše kot v podskupini bolnikov, ki niso dosegli popolne remisije.

Posodobljena vrednost PFS, z datumom zaključka zbiranja podatkov 1. februar 2016 (96,7 mesecev spremljanja), še vedno kaže prednost pri PFS: HR = 0,57 (95 % IZ 0,47; 0,68; p < 0,001). Mediana celokupnega PFS je bila 44,4 mesecev (39,6; 52,0) v skupini z lenalidomidom in 23,8 mesecev (95 % IZ 21,2; 27,3) v skupini s placebom. Pri PFS2 je bila vrednost HR 0,80 (95 % IZ 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid v primerjavi s placebom. Mediana celokupnega PFS2 je bila 69,9 mesecev (95 % IZ 58,1; 80,0) v skupini z lenalidomidom in 58,4 mesecev (95 % IZ 51,1; 65,0) v skupini s placebom. Pri OS je bila vrednost HR 0,90: (95 % IZ 0,72; 1,13; p = 0,355) za lenalidomid v primerjavi s placebom.

Mediana celokupnega časa preživetja je bila 105,9 mesecev (95 % IZ 88,8; NE) v skupini z lenalidomidom in 88,1 mesecev (95 % IZ 80,7; 108,4) v skupini s placebom.

Lenalidomid v kombinaciji z deksametazonom pri bolnikih, ki niso primerni za presaditev

matičnih celic

Varnost in učinkovitost lenalidomida so ocenili v multicentrični, randomizirani, odprti študiji faze III s 3 skupinami (MM-020) bolnikov, ki so bili stari vsaj 65 let ali več ali, če so bili mlajši od 65 let, niso bili kandidati za presaditev matičnih celic, ker so presaditev matičnih celic odklonili ali pa presaditev matičnih celic bolniku ni bila na voljo zaradi stroškov ali kakšnih drugih razlogov. V študiji (MM-020) so primerjali lenalidomid in deksametazon (Rd), ki so ju dajali za dve različni časovni obdobji (t.j. do napredovanja bolezni [skupina Rd] ali za največ osemnajst 28-dnevnih ciklov [72 tednov, skupina Rd18]), z melfalanom, prednizonom in talidomidom (MPT) za največ dvanajst 42-dnevnih ciklov (72 tednov). Bolnike so randomizirali (1:1:1) na 1 od 3 skupin terapije. Pri randomizaciji so bolnike stratificirali po starosti (≤75 proti >75 let), stadiju (ISS stadija I in II proti stadiju III), in državi.

Bolniki v skupinah Rd in Rd18 so jemali lenalidomid 25 mg enkrat na dan od 1. do 21. dne 28-dnevnih ciklov v skladu s protokolom skupine. Deksametazon 40 mg so prejemali enkrat na dan 1., 8., 15. in

22. dne vsakega 28-dnevnega cikla. Začetni odmerek in shemo odmerjanja za Rd in Rd18 so prilagodili starosti in funkciji ledvic (glejte poglavje 4.2). Bolniki, starejši od 75 let, so prejemali odmerek deksametazona 20 mg enkrat na dan 1., 8., 15. in 22. dne vsakega 28-dnevnega cikla. Vsi bolniki so med študijo prejemali profilaktično antikoagulacijo terapijo (heparin majhne molekulske mase, varfarin, heparin, acetilsalicino kislino v majhnem odmerku).

Primarni cilj učinkovitosti v študiji je bilo obdobje brez napredovanja bolezni (PFS - progression free survival ). Vsega skupaj je bilo v študijo vključenih 1.623 bolnikov, od teh je bilo 535 bolnikov randomiziranih na Rd, 541 bolnikov na Rd18 in 547 bolnikov na MPT. Demografske značilnosti in z boleznijo povezane izhodiščne značilnosti bolnikov so bile dobro uravnovešene v vseh 3 skupinah. Na splošno rečeno so imeli preskušanci v študiji bolezen v napredovalem stadiju: od celotne populacije, vključene v študijo, jih je imelo 41 % ISS stadij III, 9 % hudo ledvično insuficienco (očistek kreatinina

[CLcr] < 30 ml/min). Mediana starosti v vseh 3 skupinah je bila 73 let.

V posodobljeni analizi PFS, PFS2 in OS, kjer je bil datum zaključka zbiranja podatkov 3. marec 2014 in mediana časa spremljanja za vse preživele bolnike 45,5 meseca, so rezultati študije prikazani v preglednici 7:

Preglednica 7. Povzetek celokupnih podatkov o učinkovitosti

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

PFS, kot ga je ocenil raziskovalec

 

 

 

(meseci)

 

 

 

Medianaa časa PFS, meseci (95 % IZ)b

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

HR [95 % IZ]c; vrednost pd

 

 

 

Rd proti MPT

0,69 (0,59; 0,80); <0,001

Rd proti Rd18

0,71 (0,61; 0,83); <0,001

Rd18 proti MPT

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e (meseci)

 

 

 

Medianaa časa PFS2, meseci (95 % IZ)b

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

HR [95 % IZ]c; vrednost pd

 

 

 

Rd proti MPT

0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd proti Rd18

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 proti MPT

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Celokupno preživetje (meseci)

 

 

 

Medianaa časa OS, meseci (95 % IZ)b

58,9 (56,0; NE)

56,7 (50,1; NE)

48,5 (44,2; 52,0)

HR [95 % IZ]c; vrednost pd

 

 

 

Rd proti MPT

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd proti Rd18

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 proti MPT

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Spremljanje (meseci)

 

 

 

Medianaf (min, maks): vsi bolniki

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Odziv plazmocitomag n (%)

 

 

 

CR

81 (15,1)

77 (14,2)

51 (9,3)

VGPR

152 (28,4)

154 (28,5)

103 (18,8)

PR

169 (31,6)

166 (30,7)

187 (34,2)

celokupni odgovor: CR, VGPR, ali PR

402 (75,1)

397 (73,4)

341 (62,3)

Trajanje odziva (meseci)h

 

 

 

Medianaa (95 % IZ)b

35,0 (27,9 ;

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

 

43,4)

 

 

 

AMT = terapija proti plazmocitomu; IZ = interval zaupanja; CR = popolni odgovor; d = deksametazon v majhnem odmerku; HR = razmerje ogroženosti; IMWG = Mednarodna delovna skupina za plazmocitom; IRAC = neodvisni odbor za presojo odzivov; M = melfalan; maks = maksimum; min = minimum; NE = ni mogoče oceniti; OS = celokupno preživetje; P = prednizon; PFS = obdobje brez napredovanja bolezni; PR = delni odgovor; R = lenalidomid; Rd = Rd se daje, dokler ni dokumentirano napredovanje bolezni;

Rd18 = Rd se daje 18 ciklov; SE = standardna napaka; T = talidomid; VGPR = zelo dober delni odgovor.

aMediana temelji na Kaplan-Meierjevi oceni.

b95 % IZ okrog mediane.

cTemelji na Coxovem modelu proporcionalnih tveganj, primerja funkcije tveganja, ki so povezane z navedenimi skupinami zdravljenja.

dVrednost p temelji na nestratificiranem testu log-rank razlik med Kaplan-Meierjevimi krivuljami za navedene skupine zdravljenja.

eKončni cilj raziskave (PFS2).

fMediana je univariaten podatek brez prilagajanja samo delno znanim podatkom.

gNajboljša ocena odziva po strokovni presoji med fazo zdravljenja tekom študije (za definicije vsake kategorije odzivov, Datum zaključka zbiranja podatkov 24. maja 2013).

hDatum zaključka zbiranja podatkov 24. maj 2013.

Lenalidomid v kombinaciji z melfalanom in prednizonom, ki jim sledi vzdrževalno zdravljenje, pri bolnikih, ki niso primerni za presaditev

Varnost in učinkovitost lenalidomida so ocenili v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi študiji faze III s 3 skupinami (MM-015) pri bolnikih, ki so bili stari vsaj 65 let in so imeli serumski kreatinin < 2,5 mg/dl. V študiji so primerjali lenalidomid v kombinaciji z melfalanom in prednizonom (MPR) z vzdrževalno terapijo z lenalidomidom do napredovanja bolezni ali brez nje, z melfalanom in prednizonom za največ 9 ciklov. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1:1 na eno od 3 skupin terapije. Pri randomizaciji so bolnike stratificirali po starosti (≤ 75 proti > 75 let) in stadiju (ISS; stadija I in II proti stadiju III).

V tej študiji so raziskovali uporabo kombinirane terapije z MPR (melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih; prednizon 2 mg/kg peroralno od 1. do 4. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih; in lenalidomid 10 mg/dan peroralno od 1. do 21. dne v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklov) za indukcijsko zdravljenje, do največ 9 ciklov. Bolniki, ki so dokončali 9 ciklih ali ki niso mogli dokončati 9 ciklih zaradi intolerance, so nadaljevali z vzdrževalno terapijo, najprej z lenalidomidom 10 mg peroralno od 1. do 21. dne ponavljajočih se 28-dnevnih ciklov do napredovanja bolezni.

Primarni cilj učinkovitosti v študiji je bilo obdobje brez napredovanja bolezni (PFS). Vsega skupaj je bilo v študijo vključenih 459 bolnikov, od teh je bilo 152 bolnikov randomiziranih na MPR+R, 153 na MPR+p in 154 na MPp+p. Demografske značilnosti in z boleznijo povezane izhodiščne značilnosti bolnikov so bile uravnovešene v vseh 3 skupinah; pomembno je, da je imelo približno 50 % bolnikov, vključenih v vsako skupino, naslednje značilnosti: ISS stadij III in očistek kreatinina < 60 ml/min.

Mediana starosti je bila 71 let v skupinah z MPR+R in MPR+p in 72 let v skupini z MPp+p.

V analizi PFS, PFS2, OS, kjer je bil datum zaključka zbiranja podatkov april 2013 in kjer je bila mediana časa spremljanja za vse preživele osebe 62,4 meseca, so rezultati študije predstavljeni v preglednici 8:

Preglednica 8. Povzetek celokupnih podatkov o učinkovitosti

 

MPR+R

MPR+p

MPp +p

 

(N = 152)

(N = 153)

(N = 154)

PFS, kot ga je ocenil raziskovalec

 

 

 

(meseci)

 

 

 

Medianaa časa PFS, meseci (95 % IZ)

27,4 (21,3; 35,0)

14,3 (13,2;

13,1 (12,0;

 

 

15,7)

14,8)

HR [95 % IZ]; vrednost p

 

 

 

MPR+R proti MPp+p

0,37 (0,27; 0,50); <0,001

MPR+R proti MPR+p

0,47 (0,35; 0,65); <0,001

MPR+p proti MPp +p

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

PFS2 (meseci) ¤

 

 

 

Medianaa časa PFS2, meseci (95 % IZ)

39,7 (29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

28,8 (24,3; 33,8)

HR [95 % IZ]; vrednost p

 

 

 

MPR+R proti MPp+p

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R proti MPR+p

0,77 (0,59 ; 1,02); 0,065

MPR+p proti MPp +p

0,92 (0,71 ; 1,19); 0,051

Celokupno preživetje (meseci)

 

 

 

Medianaa časa OS, meseci (95 % IZ)

55,9 (49,1; 67,5)

51,9 (43,1;

53,9 (47,3;

 

 

60,6)

64,2)

HR [95 % IZ]; vrednost p

 

 

 

MPR+R proti MPp+p

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R proti MPR+p

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

MPR+p proti MPp +p

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Spremljanje (meseci)

 

 

 

 

MPR+R

MPR+p

MPp +p

 

(N = 152)

(N = 153)

(N = 154)

mediana (min, maks): vsi bolniki

48,4 (0,8; 73,8)

46,3 (0,5; 71,9)

50,4 (0,5; 73,3)

Odziv plazmocitoma po oceni

 

 

 

 

 

 

raziskovalca n (%)

 

 

 

 

 

 

popolni odziv (CR)

(19,7)

(11,1)

(5,8)

delni odziv (PR)

(59,2)

99 ( 64,7)

(48,7)

stabilna bolezen (SD)

(15,8)

(20,3)

(40,9)

odziva ni mogoče oceniti (NE)

(5,3)

(2,6)

(4,5)

Trajanje odziva po oceni raziskovalca

 

 

 

 

 

 

(CR+PR) (meseci)

 

 

 

 

 

 

medianaa (95 % IZ)

26,5 (19,4 ;

12,4 (11,2;

12,0 (9,4; 14,5)

 

35,8)

13,9)

 

 

 

IZ = interval zaupanja; CR = popolni odgovorHR = razmerje ogroženosti; M = melfalan; NE = ni mogoče oceniti; OS = celokupno preživetje; p = placebo; P = prednizon;

PD = napredujoča bolezen; PR = delni odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolezen; VGPR = zelo dober delni odgovor.

ª Mediana temelji na Kaplan-Meierjevi oceni.

¤ PFS2 (končni cilj raziskave) je bilo definirano za vse bolnike (ITT) kot čas od randomizacije do začetka 3. linije zdravljenja plazmocitoma

(AMT) ali smrti za vse randomizirane bolnike.

Podporne študije novo diagnosticiranega diseminiranega plazmocitoma

Odprto, randomizirano, multicentrično študijo faze III (ECOG E4A03) so opravili pri 445 bolnikih z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom; 222 bolnikov so randomizirali na skupino lenalidomida/deksametazona v majhnem odmerku, 223 pa so jih randomizirali na skupino lenalidomida/deksametazona v standardnem odmerku. Bolniki, ki so bili randomizirani na skupino lenalidomida/deksametazona v standardnem odmerku, so prejemali lenalidomid 25 mg/dan od 1. do 21. dne vsakih 28 dni plus deksametazon 40 mg/dan od 1. do 4. dne, od 9. do 12. dne in od 17. do 20. dne vsakih 28 dni prve štiri cikle. Bolniki, randomizirani na skupino lenalidomida/deksametazona v majhnem odmerku, so prejemali lenalidomid 25 mg/dan od 1. do 21. dne vsakih 28 dni plus deksametazon v majhnem odmerku – 40 mg/dan na 1., 8., 15. in 22. dan vsakih 28 dni. V skupini z lenalidomidom/deksametazonom v majhnem odmerku je 20 bolnikov (9,1 %) vsaj enkrat prekinilo odmerjanje, v primerjavi s 65 bolniki (29,3 %) v skupini z lenalidomidom/deksametazonom v standardnem odmerku.

V naknadni (post hoc) analizi so v populaciji bolnikov z novo diagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom ugotovili manjšo smrtnost v skupini z lenalidomidom/deksametazonom v majhnem odmerku (6,8 % (15/220) v primerjavi s skupino z lenalidomidom/deksametazonom v standardnem odmerku (19,3 % (43/223), z mediano spremljanja 72,3 tedna.

Vendar pa pri daljšem spremljanju razlika v celokupnem preživetju v korist lenalidomida/deksametazona v manjšem odmerku kaže tendenco zmanjševanja.

Diseminirani plazmocitom z vsaj eno predhodno terapijo

Učinkovitost in varnost lenalidomida so ocenili v dveh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, paralelnih študijah faze III (MM-009 in MM-010), v katerih so primerjali zdravljenje z lenalidomidom in deksametazonom v primerjavi z zdravljenjem samo z deksametazonom pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so se že zdravili. Od 353 bolnikov v študijah MM-009 in MM-010, ki so prejemali lenalidomid/deksametazon, je bilo 45,6 % bolnikov starih 65 let ali več. Od 704 bolnikov, ki so jih ocenili v študijah MM-009 in MM-010, je bilo 44,6 % bolnikov starih 65 let ali več.

V obeh študijah so bolniki v skupini, ki je prejemala lenalidomid/deksametazon (len/deks), od 1. do 21. dne enkrat na dan jemali 25 mg lenalidomida peroralno ter ustrezno kapsulo s placebom enkrat na dan od 22. do 28. dne v vsakem 28-dnevnem ciklu. Bolniki v skupini, ki je prejemala placebo/deksametazon (placebo/deks), so jemali eno kapsulo s placebom od 1. do 28. dne v vsakem 28-dnevnem ciklu. Bolniki v obeh skupinah zdravljenja so v prvih 4 ciklih zdravljenja jemali 40 mg deksametazona enkrat na dan od 1. do 4. dne, od 9. do 12. dne in od 17. do 20. dne v vsakem 28-dnevnem ciklu. Po prvih 4 ciklih zdravljenja je bil odmerek deksametazona zmanjšan na 40 mg

peroralno enkrat na dan od 1. do 4 dne v vsakem 28-dnevnem ciklu. V obeh študijah je zdravljenje trajalo do napredovanja bolezni. V obeh študijah so bile dovoljene prilagoditve odmerka glede na klinične in laboratorijske ugotovitve.

Primarni končni cilj učinkovitosti v obeh študijah je bil čas do napredovanja bolezni (TTP – time to progression). V študiji MM-009 so skupno ocenili 353 bolnikov; 177 v skupini len/deks in 176 v skupini placebo/deks. V študiji MM-010 so skupno ocenili 351 bolnikov, 176 v skupini len/deks in 175 v skupini placebo/deks.

V obeh študijah so bile izhodiščna demografija in značilnosti, povezane z boleznijo, primerljive med skupinama len/deks in placebo/deks. Mediana starosti je bila v obeh populacijah bolnikov 63 let, s primerljivim razmerjem moških in žensk. Status zmogljivosti po lestvici ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) je bil pri obeh skupinah primerljiv, prav tako kot število in vrsta predhodnih zdravljenj.

Vnaprej načrtovana vmesna analiza obeh študij je pokazala, da je pri primarnem končnem cilju učinkovitosti, TTP (mediana trajanja spremljanja 98,0 tednov), len/deks statistično pomembno učinkovitejši (p < 0,00001) od deksametazona samega. Pogostnost popolnega odgovora in celokupnega odgovora je bila v skupini len/deks v obeh študijah pomembno večja kot v skupini placebo/deks. Rezultati teh analiz so kasneje privedli do razkritja podatkov v obeh študijah, da bi bolniki v skupini placebo/deks, lahko prejemali zdravljenje s kombinacijo len/deks.

Opravili so podaljšano sledilno analizo učinkovitosti z mediano sledenja 130,7 tedna. V preglednici 9 je povzetek rezultatov sledilnih analiz učinkovitosti – združenih študij MM-009 in MM-010.

V tej zbrani podaljšani sledilni analizi je bila mediana TTP 60,1 tedna (95 % IZ: 44,3; 73,1) pri bolnikih, ki so prejemali len/deks (n = 353) v primerjavi z 20,1 tedna (95 % IZ: 17,7; 20,3) pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deks (n = 351). Mediana obdobja brez napredovanja bolezni (PFS) je bil 48,1 tedna (95 % IZ: 36,4; 62,1) pri bolnikih, ki so prejemali len/deks, v primerjavi z 20,0 tedni (95

%IZ: 16,1; 20,1) pri bolnikih, ki so prejemali placebo/deks. Mediana trajanja zdravljenja je bila v celoti 44,0 tednov (min: 0,1; maks: 254,9) za len/deks in 23,1 tedna (min: 0,3 maks: 238,1) za placebo/deks. Pogostnost popolnega odgovora (CR – complete response), delnega odgovora (PR – partial response) in celokupnega odziva (CR+PR) je bila še naprej v skupini, ki je prejemala len/deks, v obeh študijah pomembno večja kot v skupini, ki je prejemala placebo/deks. Mediana celokupnega preživetja v podaljšani sledilni analizi zbranih študij je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z len/deks, 164,3 tedna (95 % IZ: 145,1; 192,6), pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom/deks, pa 136,4 tedna (95

%IZ: 113,1; 161,7). Čeprav je 170 od 351 bolnikov, ki so jih naključno razporedili v skupino, ki je prejemala placebo/deks, prejemalo lenalidomid po napredovanju bolezni ali po tem, ko so razkrili podatke študij, je zbrana analiza celokupnega preživetja pokazala statistično pomembno večje preživetje v skupini, ki je prejemala len/deks, kot pri skupini, ki je prejemala placebo/deks

(HR = 0,833; 95 % IZ = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Preglednica 9. Povzetek rezultatov analiz učinkovitosti na datum zaključka podaljšanega sledenja – zbrani študiji MM-009 in MM-010 (zaključek 23. julija 2008 oziroma 2. marca 2008)

Končni cilj

len/deks

placebo/deks

 

 

(n=353)

(n=351)

 

Čas do dogodka

 

 

HR [95 % IZ], vrednost pa

 

 

 

 

Mediana časa do

60,1 [44,3; 73,1]

20,1 [17,7; 20,3]

0,350 [0,287; 0,426],

napredovanja bolezni [95

 

 

p < 0,001

% IZ], tedni

 

 

 

Mediana obdobja brez

48,1 [36,4; 62,1]

20,0 [16,1; 20,1]

0,393 [0,326; 0,473],

napredovanja bolezni [95

 

 

p < 0,001

% IZ], tedni

 

 

 

Končni cilj

len/deks

placebo/deks

 

 

(n=353)

(n=351)

 

Mediana celokupnega

164,3 [145,1;

136,4 [113,1;

0,833 [0,687; 1,009],

preživetja [95 % IZ], tedni

192,6]

161,7]

p = 0,045

1-letna stopnja celokupnega

82 %

75 %

 

preživetja

 

 

 

Stopnja odziva

 

 

Razmerje obetov [95

 

 

 

% IZ], vrednost pb

Celokupni odgovor [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

Popolni odgovor [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a:Dvostranski test log rank za primerjavo krivulj preživetja med zdravljenima skupinama.

b:Dvostranski test hi-kvadrat s popravkom kontinuitete.

Mielodisplastični sindromi

Učinkovitost in varnost lenalidomida so ocenjevali pri bolnikih z anemijo, odvisno od transfuzij, zaradi mielodisplastičnega sindroma z majhnim ali srednjim-1 tveganjem, povezano s citogenetsko nepravilnostjo – delecijo 5q – z drugimi citogenetskimi nepravilnostmi ali brez njih, v dveh glavnih

študijah: multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze III s tremi skupinami dveh odmerkov peroralnega lenalidomida (10 mg in 5 mg) v primerjavi s placebom (MDS-

004); in multicentrični odprti študiji faze II z eno skupino lenalidomida (10 mg) (MDS-003).

Rezultati, predstavljeni v nadaljevanju, predstavljajo populacijo, namenjeno za zdravljenje, ki so jo proučevali v MDS-003 in MDS-004; rezultati podskupine z izolirano nepravilnostjo del(5q) pa so prikazani tudi ločeno.

V študiji MDS-004, v kateri so enakomerno razporedili 205 bolnikov, ki so prejemali lenalidomid v odmerkih 10 mg in 5 mg ali placebo, je analizo primarne učinkovitosti predstavljala primerjava stopenj odzivov neodvisnosti od transfuzij v skupinah z 10 mg in 5 mg lenalidomida in v skupini s placebom (dvojno slepa faza 16 do 52 tednov in odprta faza do celotnega trajanja 156 tednov). Bolnikom brez znakov vsaj manjšega eritroidnega odziva po 16 tednih, so zdravljenje ukinili. Bolniki, ki so imeli znake vsaj manjšega eritroidnega odziva, so lahko nadaljevali z zdravljenjem do eritroidnega recidiva, napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolniki, ki so na začetku prejemali placebo ali 5 mg lenalidomida, in niso dosegli vsaj manjšega eritroidnega odziva po 16 tednih zdravljenja, so smeli zamenjati placebo s 5 mg lenalidomida ali nadaljevati zdravljenje z večjim odmerkom lenalidomida (5 mg do 10 mg).

V študiji MDS-003, v kateri je 148 bolnikov prejemalo lenalidomid v odmerku 10 mg, je analizo primarne učinkovitosti predstavljalo ovrednotenje učinkovitosti zdravljenja z lenalidomidom za doseganje hematopoetskega izboljšanja pri preskušancih z mielodisplastičnimi sindromi z majhnim ali srednjim-1 tveganjem.

Preglednica 10. Povzetek rezultatov učinkovitosti – študiji MDS-004 (dvojno slepa faza) in

MDS-003, populacija, namenjena za zdravljenje

Končni cilj

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Placebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Neodvisnost od transfuzij

38 (55,1 %)

24 (34,8 %)

4 (6,0 %)

86 (58,1 %)

(≥ 182 dni) #

 

 

 

 

Neodvisnost od transfuzij

42 (60,9 %)

33 (47,8 %)

5 (7,5 %)

97 (65,5 %)

(≥ 56 dni) #

 

 

 

 

Mediana časa do neodvisnosti od

4,6

4,1

0,3

4,1

transfuzij (tedni)

 

 

 

 

Mediana trajanja neodvisnosti od

ND

ND

ND

114,4

transfuzij (tedni)

 

 

 

 

Mediana porasta Hgb, g/dl

6,4

5,3

2,6

5,6

† Preskušanci, zdravljeni z lenalidomidom 10 mg 21 dni 28-dnevnih ciklov. †† Preskušanci, zdravljeni z lenalidomidom 5 mg 28 dni 28-dnevnih ciklov.

* Večina bolnikov, ki so prejemali placebo, je prenehala z dvojno slepim zdravljenjem zaradi neučinkovitosti po 16 tednih zdravljenja, preden je vstopila v odprto fazo.

# Povezana s porastom Hgb ≥ 1g/dl.

∞ Ni doseženo (t.j., mediana ni bila dosežena).

V MDS-004 je primarni končni cilj neodvisnosti od transfuzij (>182 dni) dosegel značilno večji delež bolnikov z mielodisplastičnimi sindromi, ki so prejemali lenalidomid 10 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (55,1 % proti 6,0 %). Med 47 bolniki z izolirano citogenetsko nepravilnostjo del(5q), zdravljenimi z lenalidomidom 10 mg, je 27 bolnikov (57,4 %) doseglo neodvisnost od transfuzij rdečih krvnih celic.

Mediana časa do neodvisnosti od transfuzij v skupini z lenalidomidom 10 mg je bila 4,6 tedna.

Mediana trajanja neodvisnosti od transfuzij v nobeni skupini zdravljenja ni bila dosežena, a bi za preskušance, zdravljene z lenalidomidom, morala preseči 2 leti. Mediana porasta hemoglobina (Hgb) od izhodišča v skupini z 10 mg je bila 6,4 g/dl.

Med dodatnimi končnimi cilji študije so bili citogenetski odziv (v skupini z 10 mg so opazili večje oziroma manjše citogenetske odzive pri 30,0 % oziroma 24,0 % preskušancev), ocena z zdravjem povezane kvalitete življenja (HRQoL - Health Related Quality of Life) in napredovanje v akutno mieloično levkemijo. Rezultati citogenetskega odziva in HRQoL so bili skladni z rezultati primarnega končnega cilja in so kazali v korist zdravljenja z lenalidomidom v primerjavi s placebom.

V MDS-003 je neodvisnost od transfuzij (>182 dni) dosegel velik delež bolnikov z mielodisplastičnimi sindromi, ki so prejemali lenalidomid 10 mg (58,1 %). Mediana časa do neodvisnosti od transfuzij je bila 4,1 tedna. Mediana trajanja neodvisnosti od transfuzij je bila 114,4 tedna. Mediana porasta hemoglobina (Hgb) je bila 5,6 g/dl. Večje oziroma manjše citogenetske odzive so opazili pri 40,9 % oziroma 30,7 % preskušancev.

Velik delež preskušancev, vključenih v MDS-003 (72,9 %) in MDS-004 (52,7 %), je predhodno prejel sredstva za spodbujanje eritropoeze.

Limfom plaščnih celic

Učinkovitost in varnost lenalidomida so ocenjevali pri bolnikih z limfomom plaščnih celic v multicentrični randomizirani odprti študiji faze II v primerjavi z monoterapijo z zdravilom po izbiri raziskovalca pri bolnikih, ki so bili neodzivni na svojo zadnjo shemo zdravljenja ali pri katerih se je bolezen enkrat do trikrat ponovila (študija MCL-002).

Vključili so bolnike, ki so bili stari vsaj 18 let in so imeli histološko dokazano bolezen limfom plaščnih celic, merljivo s CT. Bolniki so morali prejeti ustrezno predhodno zdravljenje z vsaj eno predhodno kombinirano kemoterapevtsko shemo. Prav tako so morali bolniki biti v času vključitve v študijo neprimerni za intenzivno kemoterapijo in/ali presaditev. Bolniki so bili randomizirani v skupino z lenalidomidom ali kontrolno skupino v razmerju 2:1. Raziskovalčevo izbrano zdravljenje je bilo izbrano pred randomizacijo, in sicer je šlo za monoterapijo s klorambucilom, citarabinom, rituksimabom, fludarabinom ali gemcitabinom.

Lenalidomid so dajali peroralno v odmerku 25 mg enkrat na dan prvih 21 dni (od 1. – 21. dne), v ponavljajočih se 28-dnevnih ciklih do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolniki z zmerno insuficienco ledvic so prejemali manjši začetni odmerek lenalidomida 10 mg na dan po enakem razporedu.

Izhodiščne demografske značilnosti so bile primerljive med skupino z lenalidomidom in kontrolno skupino. Mediana starosti obeh populacij bolnikov je bila 68,5 let s primerljivim razmerjem med moškimi in ženskami. Stanje delazmožnosti po ECOG je bilo primerljivo med obema skupinama, prav tako število predhodnih terapij.

Primarni učinkovitostni cilj študije MCL-002 je bilo obdobje brez napredovanja bolezni (PFS).

Rezultate učinkovitosti za populacijo, namenjeno za zdravljenje (ITT - Intent-to-Treat), je ocenil neodvisni odbor za pregled (IRC - Independent Review Committee). Predstavljeni so v preglednici v nadaljevanju.

Preglednica 11. Povzetek rezultatov učinkovitosti – študija MCL-002, populacija, namenjena za zdravljenje

 

Skupina z

Kontrolna skupina

 

lenalidomidom

 

 

N = 170

N = 84

PFS

 

 

 

PFS, medianaa [95 % IZ]b (tedni)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]

Sekvenčno HR [95 % IZ]e

 

0,61 [0,44; 0,84]

sekvenčni test log-rank, vrednost pe

 

0,004

Odziva, n (%)

 

 

 

Popolni odgovor (CR)

(4,7)

0 (0,0)

delni odgovor (PR)

(35,3)

9 (10,7)

stabilna bolezen (SD)b

(29,4)

44 (52,4)

napredujoča bolezen (PD)

(20,0)

26 (31,0)

ni bilo narejeno/manjka

(10,6)

5 (6,0)

ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95 % IZ]c

68 (40,0) [32,58; 47,78]

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

vrednost pe

 

< 0,001

CRR (CR, CRu), n (%) [95% IZ]c

8 (4,7) [2,05; 9,06]

0 (0,0) [95,70; 100,00]

vrednost pe

 

0,043

Trajanje odgovora, medianaa [95 % IZ]

69,6 [41,1; 86,7]

45,1 [36,3; 80,9]

(tedni)

 

 

 

Celokupno preživetje

 

 

 

HR [95 % IZ]c

0,89 [0,62; 1,28]

 

test log-rank, vrednost p

0,520

 

IZ = interval zaupanja; CRR = stopnja popolnega odgovora; CR = popolni odgovor; CRu = nepotrjen popolni odgovor DMC = odbor za spremljanje podatkov; ITT = namen zdravljenja; HR = razmerje ogroženosti; KM = Kaplan-Meier; MIPI = mednarodni prognostični indeks limfoma plaščnih celic; NA = ni navedbe; ORR = stopnja celokupnega odgovora; PD = napredujočabolezni; PFS = obdobje brez napredovanja bolezni; PR = delni odgovor; SCT = presaditev matičnih celic; SD = stabilna bolezen; SE = standardna napaka.

aMediana je temeljila na KM oceni.

bRazpon je bil izračunan kot 95 % IZ-ja okrog mediane časa preživetja.

cPovprečje in mediana sta univariatna statistična podatka brez prilagajanja za cenzuriranje.

dStratifikacijske spremenljivke so vključevale čas od postavitve diagnoze do prvega odmerka (< 3 leta in ≥ 3 leta), čas od zadnje predhodne sistemske antilimfomske terapije do prvega odmerka (< 6 mesecev in ≥ 6 mesecev), predhodna SCT (da ali ne) in MIPI v izhodišču

(majhno, srednje in veliko tveganje).

eSekvenčni test je temeljil na statistiki utežnega povprečja testa log-rank z uporabo nestratificiranega testa log-rank za zvečanje velikosti vzorca in nestratificiranega testa log-rank primarne analize. Uteži so bile določene na podlagi opazovanih dogodkov v času tretjega sestanka DMC in so temeljile na razliki med opazovanimi in pričakovanimi dogodki v času primarne analize. Prikazana sta pridruženo sekvenčno HR in ustrezni 95 % IZ.

V študiji MCL-002 v populaciji ITT se je v celoti vidno zvečala incidenca smrti v 20 tednih v skupini z lenalidomidom 22/170 (13 %) proti 6/84 (7 %) v kontrolni skupini. Pri bolnikih z velikim tumorskim bremenom sta bili ustrezni številki 16/81 (20 %) in 2/28 (7 %) (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z lenalidomidom za vse podskupine pediatrične populacije z diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi in limfomom plaščnih celic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje

4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Lenalidomid ima asimetrični ogljikov atom, zato obstaja v dveh optično aktivnih oblikah, S(–) in R(+).

Lenalidomid se izdeluje v obliki racematne zmesi. Lenalidomid je na splošno bolj topen v organskih topilih, vendar pa je najbolj topen v 0,1 N HCl raztopini.

Absorpcija

Lenalidomid se hitro absorbira po peroralni uporabi pri zdravih prostovoljcih na tešče, pri čemer so največje koncentracije v plazmi dosežene med 0,5 in 2 urama po odmerku. Pri bolnikih in zdravih prostovoljcih se največja koncentracija (Cmax) in površina pod krivuljo koncentracije po času (AUC) večata sorazmerno z večanjem odmerka. Večkratno odmerjanje ne povzroča bistvenega kopičenja zdravila. V plazmi je relativna izpostavitev S-enantiomera lenalidomida približno 56-odstotna in R- enantiomera približno 44-odstotna.

Sočasno dajanje z visokokaloričnim obrokom z visoko vsebnostjo maščob je pri zdravih prostovoljcih zmanjšalo obseg absorpcije, kar je povzročilo približno 20 % zmanjšanje površine pod krivuljo koncentracije po času (AUC) in 50 % zmanjšanje Cmax v plazmi. Vendar pa so v glavnih registracijskih preskušanjih pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom in mielodisplastičnimi sindromi, kjer so ugotavljali učinkovitost in varnost lenalidomida, zdravilo dajali ne glede na vnos hrane. Zato se lahko lenalidomid daje s hrano ali brez nje.

Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da je hitrost peroralne absorpcije lenalidomida pri bolnikih z MM, MDS in MCL podobna.

Porazdelitev

In vitro je bila vezava (14C)-lenalidomida na beljakovine v plazmi majhna. Povprečna vezava na beljakovine v plazmi pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom je bila 23 %, pri zdravih prostovoljcih pa 29 %.

Lenalidomid je prisoten v humani spermi (< 0,01 % odmerka) po jemanju 25 mg/dan, 3 dni po ukinitvi zdravila pa učinkovine v spermi zdrave osebe ni več mogoče zaznati (glejte poglavje 4.4).

Biotransformacija in izločanje

Rezultati študij presnove pri človeku in vitro kažejo, da lenalidomida ne presnavljajo encimi citokroma P450, kar kaže, da ni verjetno, da bi uporaba lenalidomida z zdravili, ki zavirajo encime citokroma

P450, pri človeku povzročila presnovne interakcije med zdravili. Študije in vitro kažejo, da lenalidomid nima zaviralnega učinka na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ali UGT1A1. Zato ni verjetno, da bi lenalidomid povzročal kakšno klinično pomembno medsebojno delovanje zdravil, kadar ga dajemo sočasno s substrati teh encimov.

Študije in vitro kažejo, da lenalidomid ni substrat humanega proteina odpornosti proti raku dojke (BCRP - breast cancer resistant protein), prenašalcev (MRP - multidrug resistance protein) MRP1, MRP2 ali MRP3, prenašalcev organskih anionov (OAT - organic anion transporter) OAT1 in OAT3, polipeptidnega prenašalca organskih anionov 1B1 (OATP1B1 - organic anion transporting polypeptide 1B1), prenašalcev organskih kationov (OCT - organic cation transporters) OCT1 in OCT2, proteina MATE1 (MATE - multidrug and toxin extrusion protein) in prenašalcev organskih kationov (OCTN - organic cation transporters novel) OCTN1 in OCTN2.

Študije in vitro kažejo, da lenalidomid nima zaviralnega učinka na eksportno črpalko humanih žolčnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 in OCT2.

Večina lenalidomida se izloči preko ledvic. Prispevek ledvičnega izločanja k skupnemu očistku pri osebah z normalnim delovanjem ledvic je bil 90 %, pri čemer se 4 % lenalidomida izloči z blatom.

Lenalidomid se slabo presnavlja, saj se 82 % odmerka izloči nespremenjenega z urinom. Hidroksi-lenalidomid predstavlja 4,59 % in N-acetil-lenalidomid predstavlja 1,83 % izločenega odmerka. Ledvični očistek lenalidomida presega stopnjo glomerulne filtracije, zato se vsaj do neke mere aktivno izloča.

Pri odmerkih 5 do 25 mg/dan je razpolovni čas v plazmi približno 3 ure pri zdravih prostovoljcih; pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, mielodisplastičnimi sindromi ali limfomom plaščnih celic pa je bil od 3 do 5 ur.

Starejši ljudje

Posebnih kliničnih študij za ocenjevanje farmakokinetike lenalidomida pri starejših niso opravili.

Analize populacijske farmakokinetike so zajele bolnike, stare od 39 do 85 let, in kažejo, da starost ne vpliva na očistek lenalidomida (izpostavljenost v plazmi). Starejši bolniki imajo večjo verjetnost za zmanjšano delovanje ledvic, zato je potrebna previdnost pri izbiri odmerka in priporočljivo je spremljanje ledvičnega delovanja.

Okvara ledvic

Farmakokinetiko lenalidomida so raziskovali pri osebah z okvaro ledvic zaradi nemalignih stanj. V tej

študiji so uporabljali dve metodi za razvrščanje delovanja ledvic: očistek kreatinina v urinu, merjen v obdobju, daljšem od 24 ur, in očistek kreatinina, ocenjen s Cockcroft-Gaultovo formulo. Rezultati kažejo, da se z zmanjšanjem delovanja ledvic (< 50 ml/min) sorazmerno manjša skupni očistek lenalidomida, zaradi česar se poveča vrednost AUC. AUC se je povečala za približno 2,5-krat pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, 4-krat pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in 5-krat pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, v primerjavi s skupino, v kateri so bile združene osebe z normalnim delovanjem ledvic in osebe z blago okvaro ledvic. Razpolovni čas lenalidomida se je povečal s približno 3,5 ure pri osebah, pri katerih je bil kreatininski očistek > 50 ml/min, na več kot 9 ur pri osebah z okvarjenim delovanjem ledvic (< 50 ml/min). Vendar ledvična okvara ni spremenila absorpcije po peroralnem odmerku lenalidomida. Vrednost Cmax je bila pri zdravih osebah in bolnikih z ledvično okvaro podobna. Približno 30 % zdravila v telesu je bilo odstranjenega v enem 4-urnem ciklu dialize. Priporočene prilagoditve odmerkov pri bolnikih z okvaro ledvic so opisane v poglavju 4.2.

Okvara jeter

Analize populacijske farmakokinetike so zajele bolnike z blagimi okvarami jeter (N=16, celotni bilirubin >1 do ≤1,5 x ULN ali AST > ULN) in kažejo, da blage okvare jeter ne vplivajo na očistek lenalidomida (izpostavljenost v plazmi). Za bolnike z zmernimi do hudimi okvarami jeter podatkov ni na voljo.

Drugi intrinzični dejavniki

Analize populacijske farmakokinetike kažejo, da telesna masa (33-135 kg), spol, rasa in vrsta hematološke malignosti (MM, MDS ali MCL) nimajo klinično pomembnega vpliva na očistek lenalidomida pri odraslih bolnikih.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Pri opicah, ki so jim dajali lenalidomid v odmerkih od 0,5 do 4 mg/kg/dan, so izvedli študijo embriofetalnega razvoja. Ugotovitve te študije kažejo, da lenalidomid povzroča zunanje malformacije, vključno z neperforiranim anusom in malformacijami zgornjih in spodnjih udov (ukrivljene, skrajšane, malformirane, malrotirane in/ali manjkajoče dele udov, oligo in/ali polidaktilijo) pri mladičih samic opic, ki so med nosečnostjo prejemale to zdravilno učinkovino.

Pri posameznih plodovih so opazili tudi različne visceralne učinke (spremenjeno barvo, rdeča žarišča v različnih organih, majhno brezbarvno gmoto nad atrioventrikularno zaklopko, majhen žolčnik, malformirano diafragmo).

Lenalidomid je lahko akutno toksičen; pri glodavcih so najmanjši smrtni odmerki po peroralni uporabi > 2.000 mg/kg/dan. Pri podganah je ponavljajoča se 26-tedenska peroralna uporaba odmerkov

75, 150 in 300 mg/kg/dan pri vseh treh odmerkih povzročila reverzibilno, od zdravljenja odvisno povečanje mineralizacije pielona, zlasti pri samicah. Odmerek, pri katerem niso opazili neželenih učinkov (NOAEL– no observed adverse effect level), je bil manj kot 75 mg/kg/dan, kar je približno

25-krat več kot dnevna izpostavljenost pri človeku na podlagi vrednosti AUC. Do 20 tednov trajajoča ponavljajoča se peroralna uporaba odmerkov 4 in 6 mg/kg/dan je pri opicah povzročila umrljivost in pomembno toksičnost (precejšnjo izgubo telesne mase, zmanjšanje števila eritrocitov, limfocitov in trombocitov, krvavitve v več organih, vnetje prebavil, limfno atrofijo in atrofijo kostnega mozga). Ponavljajoča se 1-letna peroralna uporaba odmerkov 1 in 2 mg/kg/dan pri opicah je povzročila reverzibilne spremembe celularnosti kostnega mozga, rahlo zmanjšanje razmerja mieloičnih in

eritroidnih celic ter atrofijo timusa. Opazili so rahlo supresijo števila levkocitov pri odmerku

1 mg/kg/dan, kar ustreza približno enakemu odmerku za človeka na osnovi primerjav vrednosti AUC.

Študije mutagenosti in vitro (bakterijske mutacije, človeški limfociti, mišji limfom, transformacija embrionalnih celic sirijskega hrčka) in in vivo (mikronukleus pri podganah) niso pokazale nikakršnih učinkov, povezanih z zdravilom, niti na ravni gena, niti kromosoma. Študij kancerogenosti z lenalidomidom niso opravili.

Študije razvojne toksičnosti so predhodno opravili na kuncih. Pri teh študijah so kunci prejemali peroralno 3, 10 in 20 mg/kg/dan. Pri odmerkih 10 in 20 mg/kg/dan so opazili od odmerka odvisno odsotnost srednjega pljučnega režnja, pri odmerku 20 mg/kg/dan pa premik ledvic. Čeprav so te učinke opazili pri odmerkih, ki so bili maternalno toksični, so lahko tudi posledica neposrednega učinka. Odstopanja mehkih tkiv in skeleta pri fetusih so opazili tudi pri odmerkih 10 in 20 mg/kg/dan.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule brezvodna laktoza mikrokristalna celuloza

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

Revlimid 2,5 mg/ 10 mg/ 20 mg trde kapsule želatina

titanov dioksid (E171) indigotin (E132)

rumeni železov oksid (E172)

Revlimid 5 mg/ 25 mg trde kapsule želatina

titanov dioksid (E171)

Revlimid 7,5 mg trde kapsule želatina

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)

Revlimid 15 mg trde kapsule želatina

titanov dioksid (E171) indigotin (E132)

Tiskarsko črnilo šelak propilenglikol

črni železov oksid (E172) kalijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz polivinilklorida (PVC) / poliklorotrifluoroetilena (PCTFE) / aluminijeve folije, ki vsebujejo po 7 trdih kapsul.

Revlimid 2,5 mg/ 5 mg/ 10 mg/ 15 mg trde kapsule

Pakiranje po 7 ali 21 kapsul. Morda ni na voljo vseh navedenih pakiranj.

Revlimid 7,5 mg/ 20 mg/ 25 mg trde kapsule

Pakiranje po 21 kapsul.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Kapsul ne odpirajte in ne drobite. Če pride prašek z lenalidomidom v stik s kožo, morate kožo takoj in temeljito sprati z milom in vodo. V primeru stika lenalidomida s sluznico, jo morate temeljito sprati z obilico vode.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material vrnite farmacevtu za varno odstranjevanje v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Revlimid 2,5 mg trde kapsule

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg trde kapsule

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg trde kapsule

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg trde kapsule

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg trde kapsule

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg trde kapsule

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg trde kapsule

EU/1/07/391/004

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 14. junij 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 16. februar 2017

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept