Ritemvia (rituximab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XC02

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Ritemvia 500 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 500 mg rituksimaba.

En ml koncentrata vsebuje 10 mg rituksimaba.

Rituksimab je z genskim inženirstvom pridobljeno himerno mišje/humano monoklonsko protitelo. Je glikoziliran imunoglobulin s humanim IgG1 konstantnim delom in mišjo lahko in težko verigo v variabilnem delu. Protitelo je pridobljeno iz suspenzije kulture celic sesalcev (ovarij kitajskega hrčka) in očiščeno z afinitetno kromatografijo ter ionsko izmenjavo, vključno s specifičnimi postopki inaktivacije in odstranjevanja virusov.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje

bistra, brezbarvna tekočina

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Ritemvia je pri odraslih indicirano za naslednje indikacije:

Ne-Hodgkinov limfom (NHL)

Zdravilo Ritemvia je indicirano za zdravljenje predhodno nezdravljenih bolnikov s III. in IV. stadijem folikularnih limfomov v kombinaciji s kemoterapijo.

Vzdrževalno zdravljenje z zdravilom Ritemvia je indicirano za zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se odzovejo na indukcijsko zdravljenje.

Zdravilo Ritemvia je indicirano za samostojno zdravljenje bolnikov s III. in IV. stadijem folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se je pri njih bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila.

Zdravilo Ritemvia je indicirano za zdravljenje bolnikov s CD20-pozitivnim difuznim velikoceličnim B ne-Hodgkinovim limfomom v kombinaciji s kemoterapijo CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon).

Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Zdravilo Ritemvia je v kombinaciji z glukokortikoidi indicirano za indukcijo remisije pri odraslih bolnikih s hudo, aktivno granulomatozo s poliangiitisom (GPA, Wegenerjevo granulomatozo) in z mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Ritemvia je treba dajati pod nadzorom izkušenega zdravnika in v okolju, kjer so vsi pripomočki za oživljanje nemudoma na voljo (glejte poglavje 4.4).

Pred uporabo zdravila Ritemvia mora bolnik vedno dobiti premedikacijo, ki obsega antipiretik in antihistaminik, npr. paracetamol in difenhidramin.

Če zdravilo Ritemvia za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma ni uporabljeno v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje glukokortikoid, je treba razmisliti o premedikaciji z glukokortikoidi.

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom (Wegenerjevo granulomatozo) ali mikroskopskim poliangiitisom je pred prvo infuzijo zdravila Ritemvia priporočljiva intravenska uporaba metilprednizolona, ki se ga daje od 1 do 3 dni v odmerku 1.000 mg na dan (zadnji odmerek metilprednizolona je lahko uporabljen na dan prve infuzije zdravila Ritemvia). Temu mora slediti

1 mg/kg/dan prednizona peroralno (odmerek ne sme preseči 80 mg/dan in ga je treba zmanjšati, kolikor hitro je mogoče glede na klinične potrebe) med zdravljenjem z zdravilom Ritemvia in po njem.

Odmerjanje

Ne-Hodgkinov limfom

Folikularni ne-Hodgkinov limfom

Zdravljenje s kombinacijo zdravil

Priporočeni odmerek zdravila Ritemvia v kombinaciji s kemoterapijo za indukcijsko zdravljenje bolnikov s folikularnimi limfomi, ki se predhodno še niso zdravili ali se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se jim je bolezen ponovila, je: 375 mg/m2 telesne površine na cikel do 8 ciklov.

Zdravilo Ritemvia je treba dajati prvi dan vsakega cikla kemoterapije po uporabi glukokortikoidne sestavine kemoterapije, če jo shema vsebuje.

Vzdrževalno zdravljenje

•Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi

Priporočeni odmerek zdravila Ritemvia za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 375 mg/m2 telesne površine enkrat na 2 meseca (z začetkom 2 meseca po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

•Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen

Priporočeni odmerek zdravila Ritemvia za vzdrževalno zdravljenje bolnikov s ponovitvijo folikularnih limfomov ali neodzivno boleznijo, ki so se odzvali na indukcijsko zdravljenje, je: 375 mg/m2 telesne površine enkrat na 3 mesece (z začetkom 3 mesece po zadnjem odmerku indukcijskega zdravljenja) do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

Samostojno zdravljenje

•Bolniki, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali ali se je pri njih bolezen ponovila

Priporočeni odmerek zdravila Ritemvia za samostojno indukcijsko zdravljenje odraslih bolnikov s III. in IV. stadijem folikularnih limfomov, ki so neodzivni na kemoterapijo ali se je pri njih bolezen po kemoterapiji drugič ali že večkrat ponovila, je: 375 mg/m2 telesne površine v obliki intravenske infuzije

enkrat na teden 4 tedne.

Priporočeni odmerek zdravila Ritemvia za ponovno samostojno zdravljenje bolnikov s folikularnim limfomom, ki so se odzvali na prejšnje samostojno zdravljenje z zdravilom Ritemvia po tem, ko se na predhodno zdravljenje niso odzvali ali se je pri njih bolezen ponovila, je: 375 mg/m2 telesne površine v obliki intravenske infuzije enkrat na teden 4 tedne (glejte poglavje 5.1).

Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom

Zdravilo Ritemvia je treba uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo CHOP. Priporočeni odmerek

375 mg/m2 telesne površine damo prvi dan vsakega cikla kemoterapije po intravenski infuziji glukokortikoidne sestavine CHOP. Skupaj: 8 ciklov. Varnosti in učinkovitosti zdravila Ritemvia v kombinaciji z drugimi kemoterapijami pri difuznem velikoceličnem B ne-Hodgkinovem limfomu niso ugotavljali.

Prilagoditev odmerka med zdravljenjem

Odmerka zdravila Ritemvia ni priporočljivo zmanjšati. Če zdravilo Ritemvia uporabimo v kombinaciji s kemoterapijo, je treba uporabiti standardno zmanjšanje odmerkov citostatikov.

Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Bolniku je treba ob vsaki infuziji zdravila Ritemvia dati opozorilno kartico za bolnike.

Priporočeno odmerjanje zdravila Ritemvia za indukcijo remisije pri zdravljenju granulomatoze s poliangiitisom in mikroskopskega poliangiitisa je 375 mg/m2 telesne površine v intravenski infuziji 1-krat na teden 4 tedne (skupaj štiri infuzije).

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopskim poliangiitisom je med zdravljenjem z zdravilom Ritemvia in po njem priporočljiva profilaksa proti pljučnici, ki jo povzroča Pneumocystis jiroveci, kot je ustrezno.

Posebne skupine

Starejši

Starejšim bolnikom (> 65 let) odmerka ni treba prilagoditi.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Ritemvia pri otrocih do 18 leta starosti nista dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Pripravljeno raztopino zdravila Ritemvia dajemo kot intravensko infuzijo skozi poseben kanal. Pripravljene infuzijske raztopine ne smemo dajati v obliki hitre intravenske infuzije ali bolusa.

Bolnike moramo zaradi možnosti pojava sindroma sproščanja citokinov (glejte poglavje 4.4) natančno opazovati. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo hude reakcije, zlasti huda dispneja, bronhospazem ali hipoksija, moramo infuzijo takoj prekiniti. Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom v takem primeru preverimo – vključno z laboratorijskimi testi – možnost pojava sindroma razpada tumorja in pljučno infiltracijo z rentgenskim pregledom prsnega koša. Pri vseh bolnikih z infuzijo nadaljujemo šele po prenehanju vseh simptomov, vzpostavitvi normalnih laboratorijskih vrednosti in rentgenskih izvidov prsnega koša. Hitrost infuzije naj na začetku ne bo večja od polovice predhodne. Če ponovno pride do enakih hudih neželenih reakcij, razmislimo o ukinitvi zdravljenja.

Blage ali zmerne reakcije, povezane z infuzijo (poglavje 4.8), lahko običajno zmanjšamo z manjšim

infuzijskim pretokom. Po izboljšanju simptomov infuzijski pretok ponovno povečamo.

Prva infuzija

Priporočena začetna hitrost infundiranja je 50 mg/h; po prvih 30 minutah jo lahko vsakih 30 minut povečujemo po 50 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h.

Nadaljnje infuzije

Vse indikacije

Nadaljnje odmerke zdravila Ritemvia lahko dajemo z začetno hitrostjo 100 mg/h, ki jo lahko vsakih 30 minut povečujemo po 100 mg/h, dokler ne dosežemo največje hitrosti infundiranja 400 mg/h.

4.3Kontraindikacije

Kontraindikacije za uporabo pri ne-Hodgkinovem limfomu in kronični limfocitni levkemiji

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali mišje beljakovine ali na katero koli drugo pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki so hudo imunsko oslabeli.

Kontraindikacije za uporabo pri revmatoidnem artritisu, granulomatozi s poliangiitisom in

mikroskopskem poliangiitisu

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali mišje beljakovine ali na katero koli drugo pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki so hudo imunsko oslabeli.

Hudo srčno popuščanje (IV. razred po klasifikaciji Newyorškega združenja za srce NYHA) ali huda, neobvladljiva bolezen srca (glejte poglavje 4.4 glede drugih srčno-žilnih bolezni).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba lastniško ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti (navesti) v bolnikovo kartoteko.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

Vsem bolnikom, ki se z zdravilom Ritemvia zdravijo za revmatoidni artritis, granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis, je treba ob vsaki infuziji dati opozorilno kartico za bolnike. Opozorilna kartica vsebuje za bolnika pomembne podatke o varnosti glede možnega povečanega tveganja za okužbe, vključno s PML.

Pri uporabi rituksimaba so poročali o zelo redkih smrtnih primerih PML. Pri bolnikih je treba redno spremljati pojave novih ali poslabšanje nevroloških simptomov ali znakov, ki bi lahko nakazovali na

PML. Ob sumu na PML je treba zdravljenje prekiniti, dokler PML ni izključena. Zdravnik mora oceniti bolnika, da bi ugotovil, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali so lahko povezani s PML. Glede na klinično stanje pride v poštev posvet z nevrologom.

V primeru dvoma je smiselno nadaljnje ovrednotenje, vključno z magnetnoresonančno preiskavo (MR), po možnosti s kontrastom, določanjem prisotnosti DNK virusa JC v cerebrospinalni tekočini in ponovno nevrološko oceno.

Zdravnik mora biti še posebno pozoren na simptome, ki nakazujejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo (npr. kognitivne, nevrološke ali psihiatrične). Bolnikom je treba naročiti, naj o svojem zdravljenju obvestijo partnerja ali skrbnike, ker bodo morda ti opazili simptome, ki se jih bolniki ne zavedajo.

Če se pri bolniku razvije PML, je treba uporabo zdravila Ritemvia dokončno ukiniti.

Po okrevanju imunskega sistema pri imunsko oslabljenih bolnikih s PML so opazili stabilizacijo ali izboljšanje izida. Ni znano, ali lahko zgodnje odkritje PML in ukinitev zdravljenja z zdravilom Ritemvia doseže podobno stabilizacijo ali izboljšanje izida.

Ne-Hodgkinov limfom in kronična limfocitna levkemija

Reakcije, povezane z infuzijo

Zdravilo Ritemvia lahko spremljajo reakcije, povezane z infuzijo, ki morda nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Sindrom sproščanja citokinov je lahko klinično nerazločljiv od akutnih preobčutljivostnih reakcij.

Ta skupina reakcij, ki vključuje sindrom sproščanja citokinov, sindrom razpada tumorja in anafilaktične ter preobčutljivostne reakcije, je opisana spodaj.

Hude, z infuzijo povezane reakcije s smrtnim izidom, so bile opisane med obdobjem trženja z intravensko obliko rituksimaba; pojavile so se od 30 minut do 2 uri po začetku prve intravenske infuzije rituksimaba. Značilni zanje so bili pljučni dogodki in v nekaterih primerih hiter razpad tumorja z značilnostmi sindroma razpada tumorja, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, hipotenzije, urtikarije, angioedema in drugih simptomov (glejte poglavje 4.8).

Za hud sindrom sproščanja citokinov je značilna huda dispneja, ki jo pogosto spremljata bronhospazem in hipoksija, poleg zvišane telesne temperature, mrzlice, drgetanja, urtikarije in angioedema. Ta sindrom ima lahko nekatere značilnosti sindroma razpada tumorja, npr. hiperurikemijo, hiperkaliemijo, hipokalciemijo, hiperfosfatemijo, akutno ledvično odpoved, zvišano laktat-dehidrogenazo (LDH), ter ga lahko spremlja akutna odpoved dihal in smrt. Akutno odpoved dihal lahko spremljajo spremembe, kot je infiltracija pljučnega intersticija ali pljučni edem, vidne na rentgenogramu prsnih organov. Sindrom se pogosto pokaže v eni do dveh urah po začetku prve infuzije. Bolniki z anamnezo pljučne insuficience ali tisti s pljučno tumorsko infiltracijo imajo lahko večje tveganje za slab izid in jih je treba zdraviti posebno pazljivo. Bolnikom, pri katerih se pojavi hud sindrom sproščanja citokinov, je treba infundiranje nemudoma prekiniti (glejte poglavje 4.2) in dobiti morajo agresivno simptomatsko zdravljenje. Ker lahko uvodnemu izboljšanju kliničnih simptomov sledi poslabšanje, je treba takšne bolnike skrbno spremljati, dokler sindrom razpada tumorja in pljučna infiltracija ne mineta oziroma dokler nista izključena. Nadaljnje zdravljenje bolnikov je po popolnem izginotju znakov in simptomov redko povzročilo ponoven hud sindrom sproščanja citokinov.

Bolnike z veliko tumorsko maso ali velikim številom (≥ 25 x 109/l) krožečih malignih celic, kot so bolniki s KLL, pri katerih obstaja večje tveganje izjemno hudega sindroma sproščanja citokinov, zdravimo le izjemno pazljivo. Te bolnike moramo v celotnem teku prve infuzije natančno opazovati. Že za prvo infuzijo pri teh bolnikih razmislimo o zmanjšanju pretoka ali delitvi odmerka na dva dneva v prvem ciklu in, če je število limfocitov še vedno večje od 25 x 109/l, tudi v vseh nadaljnjih ciklih.

Z infuzijo povezane neželene reakcije vseh vrst so opazili pri 77 % bolnikov, ki so se zdravili z rituksimabom (vključno s sindromom sproščanja citokinov, ki sta ga spremljala hipotenzija in bronhospazem pri 10 % bolnikov), glejte poglavje 4.8. Ti simptomi običajno izginejo po prekinitvi infuzije rituksimaba in uporabi antipiretika, antihistaminika in v nekaterih primerih kisika, fiziološke

raztopine intravensko ali bronhodilatatorja ter po potrebi glukokortikoidov. V zvezi s hudimi neželenimi učinki glejte zgornji opis sindroma sproščanja citokinov.

Po intravenskem dajanju beljakovin so opisane anafilaktične in druge preobčutljivostne reakcije. V primerjavi s sindromom sproščanja citokinov se prave preobčutljivostne reakcije praviloma pojavijo že v nekaj minutah po začetku infundiranja. Zdravila za zdravljenje preobčutljivostnih reakcij, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti nemudoma na voljo, če bi se med dajanjem zdravila Ritemvia pojavile alergijske reakcije. Klinična manifestacija anafilakse je lahko podobna manifestaciji sindroma sproščanja citokinov (opisano zgoraj). O preobčutljivostnih reakcijah so poročali redkeje kot o reakcijah zaradi sproščanja citokinov.

Dodatne reakcije, o katerih so poročali v nekaterih primerih, so miokardni infarkt, atrijska fibrilacija, pljučni edem in akutna reverzibilna trombocitopenija.

Ker se med aplikacijo zdravila Ritemvia lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred infuzijo zdravila Ritemvia bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

Srčne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z rituksimabom, so se pojavili angina pektoris, motnje srčnega ritma (npr. atrijska undulacija in fibrilacija), srčno popuščanje in/ali miokardni infarkt. Zato je treba bolnike z anamnezo srčne bolezni in/ali kardiotoksične kemoterapije skrbno nadzorovati.

Hematološka toksičnost

Čeprav zdravilo Ritemvia pri samostojnem zdravljenju ne deluje mielosupresivno, je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali trombocitov < 75 x 109/l. Kliničnih izkušenj v tej populaciji je namreč malo. Rituksimab so uporabili pri 21 bolnikih po avtologni transplantaciji kostnega mozga in pri drugih rizičnih skupinah, pri katerih je pričakovano zmanjšano delovanje kostnega mozga, ne da bi se pojavila mielotoksičnost.

Med zdravljenjem z zdravilom Ritemvia je treba redno kontrolirati celotno krvno sliko, vključno s številom nevtrofilcev in trombocitov.

Okužbe

Med zdravljenjem z zdravilom Ritemvia se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi (glejte poglavje 4.8). Zdravila Ritemvia se ne sme dajati bolnikom z aktivno, hudo okužbo (npr. tuberkulozo, sepso ali oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3).

Pri odločanju za uporabo zdravila Ritemvia morajo biti zdravniki previdni pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali s sočasnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko bolniki dodatno nagnjeni k resnim okužbam (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab, so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B, vključno s fulminantnim hepatitisom s smrtnim izidom. Večina teh bolnikov je hkrati prejemala tudi citotoksično kemoterapijo. Omejeni podatki iz ene študije pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, kažejo, da lahko zdravljenje z rituksimabom poslabša tudi izid primarnih okužb z virusom hepatitisa B. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Ritemvia narediti presejalni test na virus hepatitisa B. To vključuje najmanj določanje statusa HBsAg in HBcAb, ki ju lahko dopolnimo z ostalimi primernimi označevalci v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivno boleznijo, ki jo povzroči virus hepatitisa B, se ne smejo zdraviti z zdravilom Ritemvia. Bolniki s pozitivno serologijo na hepatitis B (HBsAg ali HBcAb) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za jetrna obolenja. Te bolnike je treba za preprečitev reaktivacije virusa hepatitisa B spremljati in obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi.

V obdobju trženja so bili med uporabo rituksimaba pri zdravljenju NHL in KLL opisani zelo redki primeri progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML) (glejte poglavje 4.8). Večina bolnikov je prejela rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic.

Cepljenja

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom Ritemvia pri bolnikih z NHL in KLL niso proučevali in cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo. Bolniki, ki prejemajo zdravilo Ritemvia, lahko dobijo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V nerandomizirani študiji so imeli bolniki, ki so prejeli samostojno zdravljenje z rituksimabom ob ponovitvi nizkomalignega NHL, v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami, ki niso prejele zdravila, nižji delež odgovora na cepljenje s cepivom proti tetanusu (recall antigen) (16 % v primerjavi z 81 %) in neoantigenom KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % v primerjavi s 76 %, ko so določevali > 2- kratno povečanje v titru protiteles). Zaradi podobnosti med boleznima sklepamo, da bi bili rezultati za bolnike s KLL podobni, a tega niso preučili v kliničnem preskušanju.

Povprečni predterapevtski titri protiteles proti naboru antigenov (Streptococcus pneumoniae, influenca A, mumps, rdečke, norice) so se ohranili najmanj 6 mesecev po zdravljenju z rituksimabom.

Kožne reakcije

Opisane so bile hude kožne reakcije, npr. toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in Stevens- Johnsonov sindrom, ki so se v nekaterih primerih končali s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi tak neželen učinek z možno povezavo z zdravilom Ritemvia, je treba zdravljenje trajno ukiniti.

Revmatoidni artritis, granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Bolniki z revmatoidnim artritisom, ki še niso prejemali metotreksata

Uporaba zdravila Ritemvia pri bolnikih, ki še niso prejemali metotreksata, ni priporočljiva, ker ni bilo dokazano ugodno razmerje med koristjo in tveganji.

Reakcije, povezane z infuzijo

Zdravilo Ritemvia lahko povzroči reakcije, povezane z infuzijo, ki nastanejo zaradi sprostitve citokinov in/ali drugih kemičnih mediatorjev. Pred vsako infuzijo zdravila Ritemvia je treba dati premedikacijo, ki vključuje analgetike/antipiretike in antihistaminike. Pri revmatoidnem artritisu je treba bolniku pred vsako infuzijo zdravila Ritemvia dati tudi premedikacijo z glukokortikoidi, da bi zmanjšali pogostnost in resnost reakcij, povezanih z infuzijo (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

V obdobju trženja so pri bolnikih z revmatoidnim artritisom poročali o resnih, z infuzijo povezanih reakcijah, ki so se končale s smrtjo. Pri revmatoidnem artritisu je bila večina z infuzijo povezanih dogodkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, po resnosti blagih do zmernih. Najpogostejši simptomi so bile alergijske reakcije, kot so glavobol, pruritus, draženje žrela, pordevanje, kožni izpuščaj, urtikarija, hipertenzija in pireksija. Na splošno je bil delež bolnikov, pri katerih se je pojavila katerakoli z infuzijo povezana reakcija, višji po prvi infuziji kot po drugi infuziji kateregakoli cikla zdravljenja. Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi cikli zdravljenja zmanjšala (glejte

poglavje 4.8). Reakcije, o katerih so poročali, so bile običajno reverzibilne z zmanjšanjem hitrosti ali prekinitvijo infuzije rituksimaba in dajanjem antipiretika, antihistaminika in občasno kisika, fiziološke raztopine intravensko ali bronhodilatatorja, in glukokortikoidov, če je bilo to potrebno. Bolnike, ki imajo težave s srcem, in tiste, pri katerih so v preteklosti opazili kardio-pulmonalne neželene učinke, je treba pozorno spremljati. Glede na resnost z infuzijo povezanih reakcij in potrebne ukrepe, je treba zdravilo

Ritemvia ukiniti ali ga začasno prekiniti. Ko se simptomi popolnoma izboljšajo, lahko pri večini primerov infuzijo nadaljujemo s polovično hitrostjo infundiranja (npr. s 100 mg/h na 50 mg/h).

Zdravila za zdravljenje reakcij preobčutljivosti, npr. adrenalin, antihistaminiki in glukokortikoidi, morajo biti na voljo za takojšnjo uporabo, če bi se med dajanjem zdravila Ritemvia pojavile alergijske reakcije.

Podatkov o varnosti zdravila Ritemvia pri bolnikih z zmernim srčnim popuščanjem (III. razred NYHA) ali hudo, neobvladljivo boleznijo srca ni. Pri bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, so opazili simptomatiko že obstoječe ishemične bolezni srca, kot je angina pektoris, ter tudi atrijsko fibrilacijo in undulacijo. Pred zdravljenjem z zdravilom Ritemvia moramo pri bolnikih, z znanimi boleznimi srca in tistih, pri katerih so v preteklosti opazili kardio-pulmonalne neželene učinke, razmisliti o možnih kardiovaskularnih zapletih, ki lahko nastanejo kot posledica reakcij, povezanih z infuzijo, bolnike pa

med dajanjem zdravila skrbno nadzorovati. Ker se med infuzijo rituksimaba lahko pojavi hipotenzija, je treba premisliti o tem, da bi 12 ur pred infuzijo zdravila Ritemvia bolnik prenehal jemati zdravila proti visokemu krvnemu tlaku.

V kliničnih preskušanjih so bile z infuzijo povezane reakcije pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom podobne kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (glejte poglavje 4.8).

Srčne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z rituksimabom, so se pojavili angina pektoris, srčne aritmije, kot sta atrijska undulacija in fibrilacija, srčno popuščanje in/ali miokardni infarkt. Bolnike z anamnezo bolezni srca je zato treba natančno opazovati (glejte Reakcije, povezane z infuzijo, zgoraj).

Okužbe

Glede na mehanizem delovanja zdravila Ritemvia in dejstvo, da imajo celice B pomembno vlogo pri vzdrževanju normalnega imunskega odziva, imajo lahko bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Ritemvia, povečano tveganje za okužbe (glejte poglavje 5.1). Med zdravljenjem z zdravilom Ritemvia se lahko pojavijo resne okužbe, vključno s smrtnimi (glejte poglavje 4.8). Zdravila Ritemvia se ne sme dajati bolnikom z aktivno, hudo okužbo (npr. tuberkulozo, sepso ali oportunističnimi okužbami, glejte poglavje 4.3) ali hudo imunokompromitiranim bolnikom (npr. pri zelo nizkih vrednostih CD4 ali CD8).

Pri odločanju za uporabo zdravila Ritemvia je potrebna previdnost pri bolnikih z anamnezo ponavljajočih se ali kroničnih okužb ali s sočasnimi boleznimi, zaradi katerih so lahko bolniki dodatno nagnjeni k pojavu resnih okužb, npr. s hipogamaglobulinemijo (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Ritemvia je priporočljivo določiti koncentracije imunoglobulinov.

Bolnike, pri katerih se pojavijo znaki in simptomi okužbe po zdravljenju z zdravilom Ritemvia, je treba nemudoma pregledati in primerno zdraviti. Pred dajanjem nadaljnjega cikla zdravila Ritemvia je treba bolnike ponovno oceniti glede možnega tveganja za okužbe.

Pri uporabi rituksimaba za zdravljenje revmatoidnega artritisa in avtoimunskih bolezni, ki vključujejo sistemski eritematozni lupus (SLE) in vaskulitis, so poročali o zelo redkih primerih smrtne progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML).

Okužbe s hepatitisom B

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, ki so prejemali rituksimab, so poročali o primerih reaktivacije hepatitisa B, vključno s smrtnim izidom.

Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Ritemvia narediti presejalni test na virus hepatitisa B (HBV). To vključuje najmanj določanje statusa HBsAg in HBcAb, ki ju lahko dopolnimo z ostalimi primernimi označevalci v skladu z lokalnimi smernicami. Bolniki z aktivno boleznijo, povzročeno z virusom hepatitisa B, se ne smejo zdraviti z zdravilom Ritemvia. Bolniki s pozitivno serologijo na hepatitis B (HBsAg ali HBcAb) se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za obolenja jeter. Te bolnike je treba za preprečitev reaktivacije virusa hepatitisa B spremljati in obravnavati v skladu z lokalnimi kliničnimi standardi.

Pozna nevtropenija

Število nevtrofilcev v krvi je treba določiti pred vsakim ciklom zdravila Ritemvia in redno do 6 mesecev po končanem zdravljenju ter pri znakih ali simptomih okužbe (glejte poglavje 4.8).

Kožne reakcije

Poročali so o hudih kožnih reakcijah, kot sta toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) in Stevens-Johnsonov sindrom; nekatere so se končale s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi tak neželen učinek z možno povezavo z zdravilom Ritemvia, je treba zdravljenje trajno ukiniti.

Cepljenje

Zdravniki morajo pred zdravljenjem z zdravilom Ritemvia pregledati status cepljenja bolnikov in upoštevati veljavne smernice za cepljenje. Cepljenje naj bo zaključeno najmanj 4 tedne pred prvo aplikacijo zdravila Ritemvia.

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi po zdravljenju z zdravilom Ritemvia niso proučevali. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi zato ni priporočljivo med zdravljenjem z zdravilom Ritemvia ali medtem, ko je število perifernih celic B zmanjšano.

Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Ritemvia, lahko prejmejo mrtva cepiva, vendar je lahko odgovor nanje zmanjšan. V randomizirani študiji so imeli bolniki z revmatoidnim artritisom, ki so se zdravili z rituksimabom in metotreksatom, v primerjavi z bolniki, ki so dobivali samo metotreksat, podoben delež odgovorov na cepivo proti tetanusu (recall antigen) (39 % v primerjavi z 42 %), nižji delež odgovorov na polisaharidno cepivo proti pnevmokoku (43 % v primerjavi z 82 % na vsaj 2 serotipa) in neoantigen KLH (47 % v primerjavi s 93 %). Bolniki so dobili cepivo 6 mesecev po rituksimabu. Če je potrebno cepljenje z mrtvimi cepivi med zdravljenjem z zdravilom Ritemvia, mora biti zaključeno najmanj 4 tedne pred začetkom naslednjega cikla zdravila Ritemvia.

Pri ponovnem enoletnem zdravljenju z rituksimabom pri revmatoidnem artritisu so bili deleži bolnikov s pozitivnim titrom protiteles proti S. pneumoniae, influenci, mumpsu, rdečkah, noricah in tetanusnem toksoidu na splošno podobni kot izhodiščni.

Sočasna/zaporedna uporaba drugih DMARD pri revmatoidnem artritisu

Sočasna uporaba zdravila Ritemvia in zdravil za zdravljenje revmatičnih bolezni, razen omenjenih v indikaciji in odmerjanju za revmatoidni artritis, ni priporočljiva.

Iz kliničnih preskušanj ni zadostnih podatkov za popolno oceno varnosti uporabe drugih DMARD (vključno z zaviralci TNF in drugimi biološkimi zdravili), ki sledijo zdravljenju z zdravilom Ritemvia (glejte poglavje 4.5). Podatki, ki so na voljo, nakazujejo, da je pojavnost klinično pomembnih okužb nespremenjena, ko ta zdravila uporabimo pri bolnikih, ki so jih prej zdravili z rituksimabom, vendar jih moramo skrbno opazovati glede znakov okužbe, če po zdravljenju z zdravilom Ritemvia prejmejo biološka zdravila in/ali DMARD.

Maligne bolezni

Imunomodulirajoča zdravila lahko povečajo tveganje za razvoj malignih bolezni. Na osnovi omejenih izkušenj z rituksimabom pri zdravljenju revmatoidnega artritisa (glejte poglavje 4.8) sedanji podatki ne kažejo kakršnegakoli povečanega tveganja za razvoj malignih bolezni. Vendar pa možnega tveganja za razvoj solidnih tumorjev za zdaj ni mogoče izključiti.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Trenutno je le malo podatkov o mogočih medsebojnih učinkih zdravil pri uporabi zdravila Ritemvia.

Pri bolnikih s KLL sočasna uporaba rituksimaba ni vplivala na farmakokinetiko fludarabina ali ciklofosfamida. Tudi fludarabin in ciklofosfamid nista imela opaznega učinka na farmakokinetiko rituksimaba.

Sočasna uporaba metotreksata pri bolnikih z revmatoidnim artritisom ni vplivala na farmakokinetiko rituksimaba.

Bolniki s prisotnimi humanimi protimišjimi protitelesi (HAMA) ali humanimi protihimernimi protitelesi

(HACA) imajo lahko alergijske ali preobčutljivostne reakcije, če jih zdravimo z drugimi diagnostičnimi ali terapevtskimi monoklonskimi protitelesi.

Pri bolnikih z revmatodnim artritisom jih je 283 po zdravljenju z rituksimabom prejelo nadaljnje zdravljenje z biološkim DMARD. Delež klinično pomembnih okužb pri teh bolnikih je bil 6,01 na

100 bolnik-let, ko so se zdravili z rituksimabom, v primerjavi s 4,97 na 100 bolnik-let po tem, ko so prejeli nadaljnje zdravljenje z biološkim DMARD.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcija za moške in ženske

Rituksimab se v telesu bolnikov z zmanjšanim številom celic B zadržuje dolgo. Zato morajo ženske v rodni dobi med zdravljenjem z zdravilom Ritemvia in še 12 mesecev po njem uporabljati učinkovita kontracepcijska sredstva.

Nosečnost

Imunoglobulini IgG lahko prehajajo skozi placentno pregrado.

V kliničnih preskušanjih niso proučevali števila celic B pri novorojenčkih mater, zdravljenih z zdravilom Ritemvia. Za nosečnice ni zadostnih in dobro nadzorovanih podatkov iz študij. Pri nekaterih dojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale rituksimab, pa so poročali o prehodnem zmanjšanju števila celic B in limfocitopeniji. Podobne učinke so opažali v študijah na živalih (glejte poglavje 5.3). Zato nosečnice ne smejo prejemati zdravila Ritemvia, razen če je pričakovana korist večja od možnega tveganja.

Dojenje

Ni znano, ali se rituksimab izloča v materino mleko. A zaradi dejstva, da se materini IgG izločajo v materino mleko, in da so rituksimab našli v mleku doječih opic, ženske med zdravljenjem z zdravilom

Ritemvia in 12 mesecev po njem ne smejo dojiti.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov rituksimaba na reproduktivne organe.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu zdravila Ritemvia na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji niso izvedli, čeprav opisano farmakološko delovanje in neželeni učinki kažejo, da vpliva na to ni ali je le zanemarljiv.

bolniki so prejemali rituksimab kot samostojno zdravljenje (kot indukcijsko zdravljenje ali vzdrževalno zdravljenje po indukcijskem zdravljenju) ali v kombinaciji s kemoterapijo.

Najpogosteje opaženi neželeni učinek pri prejemnikih rituksimaba so bile z infuzijo povezane reakcije, ki so se pri večini bolnikov pojavile med prvo infuzijo. Incidenca simptomov, povezanih z infuzijo, se z nadaljnjimi infuzijami bistveno zmanjšuje in je po osmih odmerkih rituksimaba manjša kot 1 %.

Okužbe (predvsem bakterijske in virusne) so v kliničnih preskušanjih opazili pri 30–55 % bolnikov z ne- Hodgkinovim limfomom in pri 30–50 % bolnikov s KLL.

Najpogosteje zabeleženi ali opaženi resni neželeni učinki so bili:

•z infuzijo povezane reakcije (vključno s sindromom sproščanja citokinov, sindromom razpada tumorja), glejte poglavje 4.4;

•okužbe, glejte poglavje 4.4;

•kardiovaskularni dogodki, glejte poglavje 4.4.

Med drugimi resnimi neželenimi učinki so poročali tudi o reaktivaciji virusa hepatitisa B in o PML

(glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnosti neželenih učinkov, zabeleženih med samostojnim zdravljenjem z rituksimabom ali v kombinaciji s kemoterapijo, so povzete v preglednici 1. Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in ni znano (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki, ki so jih opazili samo po prihodu zdravila na trg in za katere pogostnosti ni mogoče oceniti, so navedeni v ni znano.

Preglednica 1. Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi preskušanji ali med nadzorom v obdobju trženja pri bolnikih z NHL in KLL, ki so se zdravili z rituksimabom kot samostojnim/vzdrževalnim zdravljenjem ali v kombinaciji s kemoterapijo

Pri vsakem izrazu so pri določitvi pogostnosti upoštevali neželene učinke vseh stopenj (od blage do hude), razen za izraze, označene s "+", kjer so pri določitvi pogostnosti upoštevali le hude neželene učinke (≥ 3. stopnja po lestvici skupnih meril toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI common toxicity criteria)). Navedena je samo največja pogostnost, ugotovljena v preskušanjih.

1Vključuje reaktivacijo in primarne okužbe; pogostnost temelji na režimu R-FC pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila, ali pri neodzivnih bolnikih.

2Glejte tudi poglavje okužbe spodaj.

3Glejte tudi poglavje hematološki neželeni učinki spodaj.

4Glejte tudi poglavje reakcije, povezane z infuzijo, spodaj. Redko so poročali o smrtnih primerih.

5Znaki in simptomi kranialne nevropatije. Pojavili so se različno, tudi do nekaj mesecev po končanem zdravljenju z rituksimabom.

6Opaženi v glavnem pri bolnikih z obstoječimi boleznimi srca in/ali kardiotoksično kemoterapijo ter pretežno v zvezi z reakcijami, povezanimi z infuzijo.

7Vključuje smrtne primere.

Naslednji izrazi so bili med kliničnimi preskušanji zabeleženi kot neželeni učinki, a so imeli v skupinah, ki so prejemale rituksimab, podobno ali nižjo incidenco kot v kontrolnih skupinah: hematotoksičnost, nevtropenična okužba, okužba sečil, senzorična motnja, pireksija.

Opis izbranih neželenih učinkov

O znakih in simptomih, ki bi lahko nakazovali reakcije, povezane z infuzijo, so poročali pri več kot 50 % bolnikov v kliničnih preskušanjih; večinoma so jih opazili med prvo infuzijo, po navadi v prvih dveh urah. Ti simptomi so bili navadno zvišana telesna temperatura, mrzlica in drgetanje. Med drugimi simptomi so bili pordevanje, angioedem, bronhospazem, bruhanje, navzea, urtikarija/izpuščaj, utrujenost, glavobol, draženje žrela, rinitis, srbenje, bolečina, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija in značilnosti sindroma razpada tumorja. Hude reakcije, povezane z infuzijo (npr. bronhospazem, hipotenzija), so se pojavile pri največ 12 % bolnikov. V nekaterih primerih so poročali tudi o miokardnem infarktu, atrijski fibrilaciji, pljučnem edemu in akutni reverzibilni trombocitopeniji. Poslabšanje obstoječih bolezenskih stanj srca, kot je angina pektoris ali kongestivno srčno popuščanje, ali hude srčne bolezni (srčno popuščanje, miokardni infarkt, atrijska fibrilacija), pljučni edem, odpoved več organov, sindrom razpada tumorja, sindrom sproščanja citokinov, ledvična odpoved in odpoved dihal, so se pri bolnikih pojavili z nižjo ali neznano pogostnostjo. Incidenca simptomov in znakov, povezanih z infuzijo, se je z nadaljnjimi infuzijami precej zmanjšala in je bila do osmega cikla zdravljenja z rituksimabom < 1 %.

Okužbe

Rituksimab je pri 70 do 80 % bolnikov povzročil zmanjšanje števila celic B, z zmanjšanjem koncentracije imunoglobulinov v serumu pa je bilo povezano le malo primerov.

V randomiziranih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab, opažali večjo incidenco lokaliziranih okužb s kandido in herpesom zostrom. Pri 4 % bolnikov, ki so prejemali rituksimab kot samostojno zdravljenje, so opazili hude okužbe. V primerjavi z opazovano skupino so med največ dveletnim vzdrževalnim zdravljenjem z rituksimabom opazili večjo pogostnost okužb na splošno, vključno z okužbami 3. ali 4. stopnje. Pri okužbah, o katerih so poročali med dveletnim zdravljenjem, kumulativne toksičnosti ni bilo. Poleg tega so med zdravljenjem z rituksimabom opisane druge resne virusne okužbe, bodisi novonastale, ponovitve ali poslabšanja; nekatere so bile smrtne. Večina bolnikov je prejemala rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo ali v okviru presaditve krvotvornih matičnih celic. Primeri teh resnih virusnih okužb so okužbe, ki jih povzročajo herpesvirusi (citomegalovirus, virus varicela zoster in virus herpes simpleks), virus JC (progresivna multifokalna levkoencefalopatija) in virus hepatitisa C. O smrtnih primerih PML, do katerih je prišlo po napredovanju bolezni in ponovnem zdravljenju, so poročali tudi v kliničnih preskušanjih. Poročali so o reaktivaciji virusa hepatitisa B, večinoma pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo. Pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, je bila incidenca okužbe s hepatitisom B stopnje 3 ali 4 (reaktivacija in primarna okužba) 2 % pri R-FC v primerjavi z 0 % pri FC (fludarabin in ciklofosfamid). Pri bolnikih s Kaposijevim sarkomom, ki so se zdravili z rituksimabom, so opazili napredovanje Kaposijevega sarkoma. Ti primeri so se pojavili pri neodobrenih indikacijah, večina bolnikov je bila HIV-pozitivna.

Hematološki neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih z rituksimabom kot samostojnim zdravilom, ki so ga bolniki prejemali 4 tedne, so se pri manjšem številu bolnikov pojavile hematološke nepravilnosti, ki pa so bile običajno blage in reverzibilne. Huda nevtropenija (3. ali 4. stopnje) se je pojavila pri 4,2 % bolnikov, anemija pri 1,1 % in trombocitopenija pri 1,7 % bolnikov. Incidenci levkopenije in nevtropenije 3. ali 4. stopnje sta bili v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom do 2 leti, višja (levkopenija: 5 %, nevtropenija: 10 %) kot v opazovani skupini (levkopenija: 2 %, nevtropenija: 4 %). Incidenca trombocitopenije je bila nizka (< 1 % 3. ali 4. stopnje) in se med zdravljenima skupinama ni razlikovala. Med zdravljenjem v študijah rituksimaba v kombinaciji s kemoterapijo sta bili 3. ali 4. stopnja levkopenije (R-CHOP 88 % v primerjavi s CHOP 79 %, R-FC 23 % v primerjavi s FC 12 %), nevtropenije (R-CVP 24 % v primerjavi s CVP 14 %, R-CHOP 97 % v primerjavi s CHOP 88 %, R-FC: 30 % v primerjavi s FC 19 % pri predhodno nezdravljeni KLL), pancitopenije (R-FC: 3 % v primerjavi s FC 1 % pri predhodno nezdravljeni KLL) po navadi pogostejši kot s kemoterapijo samo. Toda višje incidence nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo, ni spremljala višja incidenca infekcijskih in parazitskih bolezni kot pri bolnikih, zdravljenih samo s kemoterapijo. V študijah pri bolnikih s KLL, ki še niso bili zdravljeni in pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so ocenili, da je bila pri največ 25 % bolnikov zdravljenih z R-FC nevtropenija podaljšana (opredeljena kot število nevtrofilcev, ki med dnevoma 24 in 42 po zadnjem prejetem odmerku ostane pod 1x109/l) ali pa se je po zdravljenju z rituksimabom in FC pojavila kasneje (opredeljena kot število nevtrofilcev pod 1x109/l po 42. dnevu od zadnjega prejetega odmerka pri bolnikih, ki niso imeli podaljšane nevtropenije ali pa so si opomogli pred dnevom 42). Incidenca anemije se ni razlikovala. Poročali so o posameznih primerih pozne nevtropenije, ki se je pojavila več kot 4 tedne po zadnji infuziji rituksimaba. V študiji pri bolnikih s KLL v prvi liniji zdravljenja so imeli bolniki s stopnjo C po Binetu več neželenih dogodkov v skupini R-FC v primerjavi s skupino FC (R-FC 83 % proti FC 71 %). V študiji pri bolnikih s KLL, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje, so o trombocitopeniji stopnje 3 ali 4 poročali pri 11 % bolnikov v skupini R-FC v primerjavi z 9 % v skupini FC.

Pri bolnikih z Waldenstromovo makroglobulinemijo so v študijah z rituksimabom po začetku zdravljenja opazili prehodna zvišanja koncentracij IgM v serumu, kar pa je lahko povezano s hiperviskoznostjo in sorodnimi simptomi. Prehodna zvišanja IgM so se običajno vrnila vsaj na raven pred zdravljenjem v 4 mesecih.

Kardiovaskularni neželeni učinki

O kardiovaskularnih neželenih učinkih so med kliničnimi preskušanji rituksimaba kot samostojnega zdravila poročali pri 18,8 % bolnikov. Najpogosteje so poročali o hipotenziji in hipertenziji. Med infuzijo sta se pojavili tudi aritmija 3. ali 4. stopnje (vključno z ventrikularno in supraventrikularno tahikardijo) in angina pektoris. Med vzdrževalnim zdravljenjem je bila incidenca srčnih bolezni 3. ali 4. stopnje med bolniki, zdravljenimi z rituksimabom, in opazovano skupino primerljiva. O resnih neželenih dogodkih, povezanih s srcem (vključno z atrijsko fibrilacijo, miokardnim infarktom, popuščanjem levega prekata, ishemijo miokarda), so poročali pri 3 % bolnikov, ki so prejemali rituksimab in pri manj kot 1 % bolnikov v opazovani skupini. V študijah z rituksimabom v kombinaciji s kemoterapijo je bila incidenca motenj srčnega ritma 3. ali 4. stopnje, predvsem supraventrikularnih aritmij, kot sta tahikardija in atrijska fibrilacija/undulacija, višja v skupini R-CHOP (14 bolnikov, 6,9 %) kot pa v skupini CHOP (3 bolniki,

1,5 %). Vse motnje srčnega ritma so se pojavile v povezavi z infuzijo rituksimaba ali pa so bile povezane s predispozicijskimi stanji, kot so zvišana telesna temperatura, okužba, akutni miokardni infarkt ali predhodna respiratorna ali kardiovaskularna bolezen. Incidenca preostalih srčnih dogodkov 3. in 4. stopnje (vključno s srčnim popuščanjem, miokardno boleznijo in manifestacijami koronarne bolezni) se med skupinama R-CHOP in CHOP ni razlikovala. Pri KLL je bila celokupna incidenca srčnih bolezni stopnje 3 ali 4 nizka, tako v študiji v prvi liniji zdravljenja (4 % R-FC, 3 % FC) kot tudi v študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (4 % R-FC, 4 % FC).

Dihala

Poročali so o primerih intersticijske bolezni pljuč, nekateri so bili smrtni.

Nevrološke bolezni

Med obdobjem zdravljenja (faza indukcijskega zdravljenja, ki je obsegalo R-CHOP vsaj osem ciklov) so se pri štirih bolnikih (2 %), zdravljenih z R-CHOP, ki so vsi imeli kardiovaskularne dejavnike tveganja, med prvim ciklom zdravljenja pojavili trombembolični cerebrovaskularni dogodki.

Incidenca drugih trombemboličnih dogodkov se med terapevtskima skupinama ni razlikovala. Nasprotno pa so se cerebrovaskularni dogodki pojavili pri treh bolnikih (1,5 %) v skupini CHOP, vsi med obdobjem spremljanja. Pri KLL je bila celokupna incidenca bolezni živčevja stopnje 3 ali 4 nizka, tako v študiji v prvi liniji zdravljenja (4 % R-FC, 4 % FC) kot tudi v študiji pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na zdravljenje (3 % R-FC, 3 % FC).

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome – RPLS). Med znaki in simptomi so bili motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti s spremljajočo hipertenzijo ali brez nje. Diagnozo PRES/RPLS je treba potrditi s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Bolezni prebavil

Perforacijo prebavil, ki je v nekaterih primerih povzročila smrt, so opazili pri bolnikih, ki so prejemali rituksimab za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma. V večini teh primerov so rituksimab uporabili skupaj s kemoterapijo.

Koncentracija IgG

V kliničnem preskušanju za oceno vzdrževalnega zdravljenja z rituksimabom pri ponovitvi folikularnih limfomov ali neodzivni bolezni je bila mediana koncentracije IgG po indukcijskem zdravljenju pod spodnjo mejo normalne vrednosti (SMN) (< 7 g/L) tako v opazovani skupini kot v skupini z rituksimabom. V opazovani skupini se je mediana koncentracije IgG postopno povečevala nad spodnjo mejo normalne vrednosti, v skupini, ki je prejemala rituksimab pa je ostala nespremenjena. Delež bolnikov s koncentracijo IgG pod spodnjo mejo normalne vrednosti je bil med 2-letnim zdravljenjem približno 60 % v skupini, ki je prejemala rituksimab, v opazovani skupini pa se je zmanjšal (36 % po dveh letih).

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, so zabeležili majhno število spontanih in literaturnih poročil o hipogamaglobulinemiji. Ta je bila v nekaj primerih huda in je zahtevala dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega zmanjšanja števila celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko sta bila opisana toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) ali Stevens-Johnsonov sindrom, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Podskupine bolnikov – samostojno zdravljenje z rituksimabom

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Incidenca neželenih učinkov vseh stopenj ter učinkov 3. ali 4. stopnje je bila pri starejših bolnikih podobna kot pri mlajših (< 65 let).

Obsežna bolezen

Bolniki z obsežno boleznijo so imeli višjo incidenco neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje kot bolniki brez obsežne bolezni (25,6 % v primerjavi s 15,4 %). Incidenca neželenih učinkov katere koli stopnje je bila v obeh skupinah podobna.

Ponovno zdravljenje

Odstotek bolnikov, pri katerih so se po ponovnem zdravljenju z rituksimabom pojavili neželeni učinki, je bil podoben kakor po prvem zdravljenju (za neželene učinke katere koli stopnje in 3. ali 4. stopnje).

Podskupine bolnikov – kombinirano zdravljenje z rituksimabom

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Incidenca neželenih dogodkov krvi in limfatičnega sistema 3. ali 4. stopnje je bila pri bolnikih s KLL, ki predhodno še niso bili zdravljeni ali pri katerih se je bolezen ponovila oziroma se na predhodno zdravljenje niso odzvali, višja pri starejših bolnikih v primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let).

Povzetek varnostnega profila (revmatoidni artritis)

Celokupen varnostni profil rituksimaba pri revmatoidnem artritisu je osnovan na podatkih bolnikov iz kliničnih preskušanj in spremljanja po prihodu zdravila na trg.

Varnostni profil rituksimaba pri bolnikih z zelo aktivnim revmatoidnim artritisom je povzet v spodnjem besedilu. V kliničnih preskušanjih je več kot 3.100 bolnikov prejelo najmanj en cikel zdravljenja, po tem so jih spremljali od 6 mesecev do več kot 5 let; približno 2.400 bolnikov je prejelo dva ali več ciklov zdravljenja, od teh pa več kot 1.000 bolnikov 5 ali več ciklov zdravljenja. Podatki o varnosti, zbrani v obdobju po prihodu zdravila na trg, odražajo pričakovani profil neželenih učinkov, kot so ga opazili v kliničnih preskušanjih z rituksimabom (glejte poglavje 4.4).

Bolniki so prejeli 2 x 1.000 mg rituksimaba v razmiku 2 tednov in metotreksat (10 do 25 mg/teden). Infuzija rituksimaba je sledila intravenski infuziji 100 mg metilprednizolona; bolniki so 15 dni tudi peroralno jemali prednizon.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnost je opredeljena kot zelo pogosta (≥ 1/10), pogosta (≥ 1/100 do < 1/10), občasna (> 1/1.000 do ≤ 1/100) in zelo redka (≤ 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Najpogostejši neželeni učinki, za katere so menili, da so nastali zaradi prejetja rituksimaba, so bile reakcije, povezane z infuzijo. Celokupna incidenca z infuzijo povezanih reakcij je v kliničnih preskušanjih znašala 23 % pri prvi infuziji in se je pri nadaljnjih infuzijah zmanjšala. Resne z infuzijo povezane reakcije so bile občasne (0,5 % bolnikov) in so se večinoma pojavile med prvim ciklom zdravljenja. Poleg neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih uporabe rituksimaba pri revmatoidnem artritisu, so po prihodu zdravila na trg poročali tudi o progresivni multifokalni levkoencefalopatiji (PML) (glejte poglavje 4.4) ter reakciji, podobni serumski bolezni.

Preglednica 2. Povzetek neželenih učinkov, o katerih so poročali med kliničnimi študijami ali po prihodu zdravila na trg pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali rituksimab.

1Pogostnost pridobljena iz laboratorijskih vrednosti zbranih v okviru rutinskega laboratorijskega spremljanja v kliničnih preskušanjih.

2Pogostnost pridobljena iz podatkov pridobljenih po prihodu zdravila na trg.

3Reakcije, ki so se pojavile med infuzijo ali v prvih 24 urah po njej. Glejte tudi spodnji odstavek o reakcijah, povezanih z infuzijo. Reakcije, povezane z infuzijo, se lahko pojavijo kot rezultat preobčutljivosti in/ali mehanizma delovanja. 4Vključujejo opažanja zbrana v okviru rutinskega laboratorijskega spremljanja.

5Vključuje smrtne primere.

Opis izbranih neželenih učinkov

Večkratno zdravljenje

Pri večkratnem zdravljenju je profil neželenih učinkov podoben tistemu, ki so ga opazili ob prvem zdravljenju. Delež vseh neželenih učinkov, ki so se pojavili po prvi izpostavitvi rituksimabu, je bil najvišji v prvih 6 mesecih in se je potem zmanjševal. To gre v glavnem pripisati reakcijam, povezanim z infuzijo (ki se najpogosteje pojavljajo v prvem ciklu zdravljenja), poslabšanju revmatoidnega artritisa in okužbam; vse našteto se je pogosteje pojavljalo v prvih 6 mesecih zdravljenja.

Reakcije, povezane z infuzijo

Najpogostejši neželeni učinki po prejemu rituksimaba v kliničnih preskušanjih so bile reakcije, povezane z infuzijo. Med 3.189 bolniki, ki so prejeli rituksimab, se je vsaj ena z infuzijo povezana reakcija pojavila pri 1.135 bolnikih (36 %), od tega pa se je pri 733 od 3.189 bolnikov (23 %) reakcija pojavila po prejemu prve infuzije rituksimaba. Incidenca reakcij, povezanih z infuzijo, je bila pri nadaljnjih infuzijah

manjša. V kliničnih preskušanjih se je resna z infuzijo povezana reakcija pojavila pri manj kot 1 % bolnikov (17/3.189). Reakcij stopnje 4 po lestvici skupnih kriterijev toksičnosti (CTC, Common Toxicity Criteria) in smrti zaradi reakcij v kliničnih preskušanjih ni bilo. Delež reakcij stopnje 3 po CTC ter reakcij, ki so vodile do prekinitve zdravljenja, se je zmanjševal z nadaljnjimi cikli; te reakcije so bile od 3. cikla naprej redke. Premedikacija z intravenskimi glukokortikoidi je pomembno znižala incidenco in resnost z infuzijo povezanih reakcij (glejte poglavji 4.2 in 4.4). V obdobju trženja so poročali o resnih, z infuzijo povezanih reakcijah, ki so se končale s smrtjo.

V študiji, osnovani za proučitev varnosti hitrejše infuzije rituksimaba pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, so bolniki z zmerno do hudo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki niso imeli resne reakcije, povezane z infuzijo, med ali v 24 urah po prvem infundiranju, lahko prejeli 2-urno intravensko infuzijo rituksimaba. Bolniki, ki so imeli v anamnezi resno reakcijo, povezano z infuzijo, na biološko zdravilo za zdravljenje revmatoidnega artritisa, v študijo niso bili vključeni.

Incidenca, vrsta in resnost neželenih reakcij, povezanih z infuzijo, je bila podobna, kot opažena v preteklosti. Resnih neželenih reakcij, povezanih z infuzijo, niso opazili.

Okužbe

Pri bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, je bil celokupni delež okužb približno 94 na 100 bolnik- let. Večinoma je šlo za blage do zmerne okužbe zgornjih dihal in sečil. Incidenca okužb, ki so bile resne ali so zahtevale uporabo intravenskega antibiotika, je bila približno 4 na 100 bolnik-let. Delež resnih okužb se z nadaljnjimi cikli zdravljenja z rituksimabom ni pomembno povečeval. V kliničnih preskušanjih so o okužbah spodnjih dihal (vključno s pljučnico) v skupini z rituksimabom poročali s podobno incidenco kot v kontrolnih skupinah.

Pri uporabi rituksimaba za zdravljenje avtoimunskih bolezni so poročali o smrtnih primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije, in sicer pri revmatoidnem artritisu in avtoimunskih boleznih, za katere zdravilo ni odobreno, vključno s sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) in vaskulitisom.

Pri bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejemali rituksimab v kombinaciji s citotoksično kemoterapijo, so poročali o primerih reaktivacije virusa hepatitisa B (glejte ne-Hodgkinov limfom). O reaktivaciji okužbe z virusom hepatitisa B so zelo redko poročali tudi pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali rituksimab (glejte poglavje 4.4).

Kardiovaskularni neželeni učinki

Delež resnih neželenih učinkov, povezanih s srcem, je bil 1,3 na 100 bolnik-let pri bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, v primerjavi z 1,3 na 100 bolnik-let pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Delež bolnikov, pri katerih so se pojavili neželeni učinki, povezani s srcem (vsi ali resni), se z nadaljnjimi cikli zdravljenja ni povečeval.

Nevrološki dogodki

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Znaki in simptomi so vključuvali motnje vida, glavobol, konvulzije in motnje zavesti, s pridruženo hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES/RPLS mora biti potrjena s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Nevtropenija

Pri zdravljenju z rituksimabom so opazili dogodke nevtropenije, ki so bili večinoma prehodni in po resnosti blagi ali zmerni. Nevtropenija se lahko pojavi več mesecev po dajanju rituksimaba (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom, je pri 0,94 % (13/1.382) bolnikov, zdravljenih z rituksimabom in pri 0,27 % (2/731) bolnikov, ki so prejemali placebo, prišlo do razvoja hude nevtropenije.

O dogodkih nevtropenije, vključno s hudo obliko pozne in dolgotrajne nevtropenije, so po prihodu zdravila na trg poročali redko, nekateri dogodki pa so bili povezani z usodnimi okužbami.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so poročali o toksični epidermalni nekrolizi (Lyellovemu sindromu) in Steven-Johnsonovem sindromu, od katerih so se nekateri primeri končali s smrtjo.

Laboratorijske nepravilnosti

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so jih zdravili z rituksimabom, so opazili hipogamaglobulinemijo (IgG ali IgM pod spodnjo mejo normale). Potem, ko je prišlo do znižanja IgG in IgM, se delež vseh okužb ali resnih okužb ni povišal (glejte poglavje 4.4).

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se zdravili z rituksimabom, so zabeležili majhno število spontanih in literaturnih poročil o hipogamaglobulinemiji. Ta je bila v nekaj primerih huda in je zahtevala dolgotrajno nadomestno zdravljenje z imunoglobulini. Posledice dolgotrajnega zmanjšanja števila celic B pri pediatričnih bolnikih niso znane.

Povzetek varnostnega profila (granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis)

V klinični študiji pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu so 99 bolnikov zdravili z rituksimabom (375 mg/m2 enkrat na teden 4 tedne) in z glukokortikoidi (glejte poglavje 5.1).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki, navedeni v preglednici 3, so se v skupini, ki je prejemala rituksimab, pojavili z incidenco ≥ 5 %.

Preglednica 3. Neželeni učinki, ki so se v ključni klinični študiji v 6 mesecih pojavili pri ≥ 5 % bolnikov, ki so prejeli rituksimab, in pogosteje kot v primerjalni skupini.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reakcije, povezane z infuzijo

Reakcije, povezane z infuzijo, so bile v kliničnem preskušanju pri GPA in MPA opredeljene kot neželeni učinki, ki so se pojavili v 24 urah po infuziji in so jih raziskovalci v varnostni populaciji ocenili kot povezane z infuzijo. Z rituksimabom se je zdravilo 99 bolnikov in pri 12 % bolnikov se je pojavila vsaj ena reakcija, povezane z infuzijo. Vse reakcije, povezane z infuzijo, so bile 1. ali 2. stopnje po CTC.

Med najpogostejšimi reakcijami, povezanimi z infuzijo, so bili sindrom sproščanja citokinov, napadi rdečice, draženje žrela in tremor. Rituksimab so dajali v kombinaciji z intravenskimi glukokortikoidi, ki lahko zmanjšajo incidenco in izrazitost teh učinkov.

Okužbe

Med 99 bolniki, ki so prejeli rituksimab, je bil celotni delež okužb na primarni končni točki po 6 mesecih približno 237 na 100 bolnik-let (95-% interval zaupanja, 197–285). Okužbe so bile pretežno blage do zmerne; v glavnem je šlo za okužbe zgornjih dihal, herpes zoster in okužbe sečil.

Delež resnih okužb je bil približno 25 na 100 bolnik-let. Najpogosteje zabeležena okužba v skupini bolnikov, ki so prejemali rituksimab, je bila pljučnica; njena pogostnost je bila 4 %.

Maligne bolezni

Incidenca malignih bolezni med bolniki, ki so v klinični študiji pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom prejemali rituksimab, je bila ob končnem zaključnem datumu študije (tj. ko je zadnji bolnik dokončal obdobje spremljanja) 2,00 na 100 bolnik-let. Na podlagi standardiziranih incidenčnih razmerij je incidenca malignih bolezni podobna, kot je bila pred tem opisana pri bolnikih z vaskulitisom, povezanim z ANCA.

Kardiovaskularni neželeni učinki

Delež pojavljanja srčnih dogodkov je bil na primarni končni točki po 6 mesecih približno 273 na 100 bolnik-let (95-% interval zaupanja, 149–470). Delež resnih srčnih dogodkov je bil 2,1 na 100 bolnik-let (95-% interval zaupanja, 3–15). Najpogosteje opisana neželena učinka sta bila tahikardija (4 %) in atrijska fibrilacija (3 %) (glejte poglavje 4.4).

Nevrološki dogodki

Poročali so o primerih sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) oziroma sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Znaki in simptomi so vključuvali motnje vida,

glavobol, konvulzije in motnje zavesti, s povezano hipertenzijo ali brez nje. Diagnoza PRES/RPLS mora biti potrjena s slikanjem možganov. Pri primerih PRES/RPLS, o katerih so poročali, so bili prisotni znani dejavniki tveganja za PRES/RPLS, vključno z bolnikovo osnovno boleznijo, hipertenzijo, imunosupresivnim zdravljenjem in/ali kemoterapijo.

Reaktivacija hepatitisa B

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom, ki so rituksimab prejemali v obdobju trženja, so poročali o majhnem številu primerov reaktivacije hepatitisa B; nekateri od teh primerov so se končali s smrtjo.

Hipogamaglobulinemija

Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopskim poliangiitisom, ki so prejemali rituksimab, so opažali hipogamaglobulinemijo (IgA, IgG ali IgM pod spodnjo mejo normale). V randomiziranem, dvojno slepem, z zdravilno učinkovino kontroliranem multicentričnem preskušanju neinferiornosti so po 6 mesecih pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno normalne ravni imunoglobulinov, med prejemniki rituksimaba zabeležili nizke IgA, IgG in IgM pri 27 %, 58 % in 51 % (v tem zaporedju), med prejemniki ciklofosfamida pa pri 25 %, 50 % in 46 %. Bolnikom z nizkimi IgA, IgG ali IgM se ni povečal delež vseh okužb ali resnih okužb.

Nevtropenija

V randomizirani, dvojno slepi, z zdravilno učinkovino kontrolirani multicentrični študiji neinferiornosti rituksimaba pri granulomatozi s poliangiitisom in mikroskopskem poliangiitisu se je nevtropenija, ki je bila 3. stopnje ali več po CTC, pojavila pri 24 % prejemnikov rituksimaba (en cikel) in pri 23 % prejemnikov ciklofosfamida. Nevtropenija ni bila povezana z opaznim povečanjem resnih okužb med bolniki, ki so prejemali rituksimab. V kliničnih preskušanjih niso raziskali vpliva več ciklov rituksimaba na pojav nevtropenije pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom ali mikroskopskim poliangiitisom.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so poročali o toksični epidermalni nekrolizi (Lyellovemu sindromu) in Steven-Johnsonovem sindromu, od katerih so se nekateri primeri končali s smrtjo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Iz kliničnih preskušanj pri človeku je le malo izkušenj z odmerki, večjimi od odobrenega odmerka intravenske oblike rituksimaba. Največji do zdaj preizkušen intravenski odmerek rituksimaba pri človeku je 5.000 mg (2.250 mg/m2), preizkušen v študiji povečevanja odmerka pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo. Pri tem niso zaznali nobenih novih varnostnih signalov.

Pri bolnikih, pri katerih pride do prevelikega odmerjanja, je treba infundiranje nemudoma prekiniti; bolnike pa skrbno nadzorovati.

Po prihodu zdravila na trg je bilo opisanih pet primerov prevelikega odmerjanja rituksimaba. V treh primerih niso poročali o nobenem neželenem dogodku. Dva opisana neželena dogodka sta bila gripi podobni simptomi (pri odmerku 1,8 g rituksimaba) in odpoved dihal s smrtnim izidom (pri odmerku 2 g rituksimaba).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC02.

Zdravilo Ritemvia je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Rituksimab se veže specifično na transmembranski antigen, CD20, neglikoziliran fosfoprotein, ki se nahaja na limfocitih pre-B in dozorelih limfocitih B. Antigen je izražen pri > 95 % vseh B-celičnih ne- Hodgkinovih limfomov.

CD20 najdemo tako na običajnih kot na malignih celicah B, vendar ne na matičnih krvotvornih celicah, pro-B-celicah, normalnih plazmatkah ali drugem normalnem tkivu. Po vezavi s protitelesom ne vstopa v notranjost celice, niti se ne odcepi s celične površine. CD20 ne kroži v plazmi kot prosti antigen in zato ne tekmuje za vezavo na protitelo.

Domena rituksimaba Fab se veže na antigen CD20 na B-limfocitih in prek domene Fc sproži imunska dogajanja, ki privedejo do razgradnje celic B. Mogoča mehanizma celične razgradnje sta od komplementa odvisna citotoksičnost (complement-dependent cytotoxicity – CDC,), ki je posledica vezave C1q, in od protiteles odvisna celična citotoksičnost (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), ki jo posreduje eden ali več receptorjev Fcγ na površini granulocitov, makrofagov ali naravnih celic ubijalk. Vezava rituksimaba na antigen CD20 na limfocitih B povzroči celično smrt v procesu apoptoze.

Število perifernih celic B se je po dokončanju prvega odmerka rituksimaba zmanjšalo pod normalno vrednost. Pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi hematoloških malignih bolezni, so se celice B začele obnavljati v 6 mesecih zdravljenja, njihovo število pa se je v splošnem vrnilo v normalno stanje v 12 mesecih po končanem zdravljenju, pri nekaterih bolnikih pa je lahko trajalo dlje (mediani čas okrevanja je bil do 23 mesecev po indukcijskem zdravljenju). Pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in mikroskopskim poliangiitisom se je število perifernih celic B zmanjšalo na < 10 celic/µl po dveh infundiranjih 375 mg/m2 rituksimaba (po enem na teden) in je na tej ravni ostalo do 6 mesecev. Pri večini bolnikov (81 %) se je število celic B ponovno povečalo na > 10 celic/µl do 12. meseca, do 18. meseca pa še pri večjem, 87-% deležu bolnikov.

Klinične izkušnje pri ne-Hodgkinovem limfomu

Folikularni limfom

Samostojno zdravljenje

Začetno zdravljenje, 4 odmerki, enkrat na teden

V ključnem preskušanju je 166 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na kemoterapijo, 4 tedne prejemalo po 375 mg/m2 rituksimaba v obliki intravenske infuzije enkrat na teden.

Celokupen odgovor (ORR, overall response rate) v populaciji z namenom zdraviti (ITT, the intent-to- treat) je bil 48 % (95-% interval zaupanja 41−56 %), od tega popoln odgovor (CR, complete response) pri 6 %, delni odgovor (PR, partial response) pa pri 42 %. Mediana časa do napredovanja bolezni (TTP, time to progression) je pri odzivnih bolnikih znašala 13,0 meseca. V analizi podskupin je bil celokupen odgovor boljši pri bolnikih s histološkimi podtipi IWF B, C in D (58 %) v primerjavi s podtipom IWF A

(12 %); boljši pri bolnikih, katerih največje lezije so bile v največjem premeru manjše od 5 centimetrov (53 %) kot pri bolnikih, katerih lezije so bile v največjem premeru večje kot 7 centimetrov (38 %).

Celokupen odgovor pri bolnikih, pri katerih je prišlo do ponovitve bolezni, je bil boljši pri bolnikih, občutljivih za kemoterapijo (50 %), kot pa pri bolnikih, neodzivnih na kemoterapijo (opredeljeno kot

trajanje odgovora < 3 mesece) (22 %). Celokupen odgovor pri bolnikih s predhodno avtologno presaditvijo kostnega mozga je znašal 78 % v primerjavi s 43 % pri bolnikih brez avtologne presaditve kostnega mozga. Na odgovor na rituksimab naslednji dejavniki niso imeli statistično značilnega vpliva (Fisherjev natančni test): starost, spol, gradus limfoma, začetna diagnoza, prisotnost ali odsotnost obsežne bolezni, normalna ali visoka koncentracija LDH ali ekstranodalna bolezen. Statistično značilno korelacijo so opazili med deležem odgovorov in infiltracijo kostnega mozga. Na zdravljenje se je odzvalo 40 % bolnikov z infiltracijo kostnega mozga v primerjavi z 59 % bolnikov brez infiltracije kostnega mozga (p = 0,0186). Te ugotovitve niso podprli s stopenjsko logistično regresijsko analizo, s katero so ugotovili naslednje prognostične dejavnike: histološki tip, izraženost bcl-2 na začetku zdravljenja, neodzivnost na zadnjo kemoterapijo in obsežna bolezen.

Začetno zdravljenje, 8 odmerkov, enkrat na teden

V multicentričnem preskušanju brez primerjalne skupine je 37 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ne-Hodgkinov limfom ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na kemoterapijo, prejemalo osem odmerkov po 375 mg/m2 rituksimaba v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odgovor je znašal 57 % (95-% interval zaupanja 41 %–73 %; popoln odgovor 14 %, delni odgovor 43 %), mediana časa do napredovanja bolezni je bila pri odzivnih bolnikih

19,4 meseca (razpon 5,3 do 38,9 meseca).

Začetno zdravljenje, obsežna bolezen, 4 odmerki, enkrat na teden

Združeni podatki treh preskušanj navajajo, da je 39 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na kemoterapijo in so imeli obsežno bolezen (ena lezija ≥ 10 cm v premeru), prejelo 4 odmerke po 375 mg/m2 rituksimaba v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Celokupen odgovor je znašal 36 % (95-% interval zaupanja

21–51 %; popoln odgovor 3 %, delni odgovor 33 %); mediana časa do napredovanja bolezni je za odzivne bolnike znašala 9,6 meseca (razpon 4,5 do 26,8 meseca).

Ponovno zdravljenje, 4 odmerki, enkrat na teden

V multicentričnem preskušanju brez primerjalne skupine je 58 bolnikov, pri katerih se je nizko maligni ali folikularni B-celični ne-Hodgkinov limfom ponovil ali pa so bili bolniki neodzivni na kemoterapijo ter so dosegli objektivni klinični odgovor na predhodno zdravljenje z rituksimabom, ponovno prejelo 4 odmerke po 375 mg/m2 rituksimaba v obliki intravenske infuzije enkrat na teden. Trije od teh bolnikov so bili dvakrat zdravljeni z rituksimabom pred vključitvijo, tako so v študiji prejeli tretje zdravljenje z rituksimabom. Dva bolnika sta bila v študiji dvakrat ponovno zdravljena. Za 60 ponovnih zdravljenj je bil celokupen odgovor na zdravljenje 38 % (95-% interval zaupanja 26–51 %; 10 % popoln odgovor, 28 % delni odgovor). Mediana časa do napredovanja bolezni je za odzivne bolnike znašala 17,8 meseca (razpon 5,4–26,6). To je lepo primerljivo s časom do napredovanja bolezni, ki je bil dosežen po predhodnem zdravljenju z rituksimabom (12,4 meseca).

Začetno zdravljenje v kombinaciji s kemoterapijo

V odprtem randomiziranem preskušanju so skupaj 332 predhodno še nezdravljenih bolnikov s folikularnimi limfomi randomizirali na prejemanje kemoterapije CVP (750 mg/m2 ciklofosfamida,

1,4 mg/m2 vinkristina do največ 2 mg 1. dan in 40 mg/m2/dan prednizolona od 1. do 5. dneva) na 3 tedne 8 ciklov, ali na 375 mg/m2 rituksimaba v kombinaciji s CVP (R-CVP). Rituksimab je bil uporabljen prvi dan vsakega cikla zdravljenja. Skupno so zdravili in glede učinkovitosti analizirali 321 bolnikov (162 R-

CVP, 159 CVP). Mediana spremljanja bolnikov je bila 53 mesecev. Skupina R-CVP je imela glede primarnega opazovanega dogodka (časa do neuspeha zdravljenja) značilno prednost pred skupino CVP

(27 mesecev v primerjavi s 6,6 meseca, p < 0,0001, log-rang test). Delež bolnikov z odgovorom na zdravljenje (CR, CRu – nepotrjeni popolni odgovor (complete response/uncomfirmed), PR) je bil značilno večji (p < 0,0001, test hi-kvadrat) v skupini R-CVP (80,9 %) kot v skupini CVP (57,2 %). Zdravljenje z R-CVP je značilno podaljšalo čas do napredovanja bolezni ali smrti v primerjavi s CVP (33,6 meseca v primerjavi s 14,7 meseca, p < 0,0001, log-rang test). Mediano trajanje odgovora je bilo 37,7 meseca v skupini z R-CVP in 13,5 meseca v skupini s CVP (p < 0,0001, log-rang test).

Razlika med terapevtskima skupinama glede celokupnega preživetja je pokazala značilno klinično

razliko (p = 0,029, log-rang test s stratifikacijo po centru): po 53 mesecih je bil delež preživetja v skupini z R-CVP 80,9 % in v skupini s CVP 71,1 %.

Rezultati treh drugih randomiziranih preskušanj z uporabo rituksimaba v kombinaciji z drugimi shemami kemoterapije (CHOP, MCP, CHVP/interferon alfa), in ne CVP, so prav tako pokazali značilna izboljšanja deležev odgovora, od časa odvisnih parametrov in celokupnega preživetja.

Ključni rezultati vseh štirih preskušanj so povzeti v preglednici 4.

Preglednica 4. Povzetek ključnih rezultatov štirih randomiziranih preskušanj III. faze, ki so ocenjevala korist rituksimaba v kombinaciji z različnimi shemami kemoterapije pri folikularnih limfomih

EFS: preživetje brez dogodka (Event Free Survival)

TTP: čas do napredovanja bolezni ali smrti (Time to progression or death) PFS: preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-Free Survival) TTF: čas do neuspeha zdravljenja (Time to Treatment Failure)

Deleži OS (celokupnega preživetja – Overall survival): deleži preživetja ob času analiz ORR: celokupni odgovor (Overall Response Rate)

CR: popolni odgovor (Complete Response)

Vzdrževalno zdravljenje

Predhodno nezdravljeni folikularni limfomi

V prospektivnem, odprtem, mednarodnem, multicentričnem preskušanju III. faze je 1.193 bolnikov s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi prejelo indukcijsko zdravljenje z R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ali R-FCM (n = 44) po presoji raziskovalca. Na indukcijsko zdravljenje se je odzvalo 1.078 bolnikov, od teh jih je bilo 1.018 randomiziranih v vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom

(n = 505) ali v opazovanje (n = 513). Terapevtski skupini sta bili ob začetku zdravljenja dobro uravnoteženi glede na osnovne lastnosti in stanje bolezni. V okviru vzdrževalnega zdravljenja so bolniki prejeli eno infuzijo rituksimaba v odmerku 375 mg/m2 telesne površine vsaka 2 meseca do napredovanja bolezni ali največ dve leti.

Po mediani časa opazovanja 25 mesecev od randomizacije je vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom pri bolnikih s predhodno nezdravljenimi folikularnimi limfomi klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo primarni opazovani dogodek – preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival

– PFS), kot ga je določil raziskovalec – v primerjavi z opazovano skupino (preglednica 5).

Pomembna korist vzdrževalnega zdravljenja z rituksimabom se je pokazala tudi pri sekundarnih opazovanih dogodkih – preživetju brez dogodkov (event-free survival – EFS), času do naslednjega zdravljenja limfoma (time to next anti-lymphoma treatment – TNLT), času do naslednje kemoterapije (time to next chemotherapy – TNCT) in celokupnem odgovoru (overall response rate – ORR)

(preglednica 5). Rezultate primarne analize je potrdilo daljše spremljanje (mediana časa opazovanja: 48

in 73 mesecev), ki je dodano preglednici 5 in prikazuje primerjavo med 25-, 48- in 73-tedenskim spremljanjem.

Preglednica 5. Vzdrževalno zdravljenje: pregled učinkovitosti zdravljenja z rituksimabom v primerjavi z opazovanjem po mediani 73 mesecev (v primerjavi z rezultati primarne analize na osnovi mediane časa opazovanja 25 mesecev in posodobljene analize na osnovi mediane časa opazovanja 48 mesecev)

*Ob koncu vzdrževalnega zdravljenja/opazovanja; # vrednosti p iz testa hi-kvadrat.

Glavne vrednosti ustrezajo mediani časa opazovanja 73 mesecev, vrednosti v poševni pisavi v oklepajih ustrezajo mediani časa opazovanja 48 mesecev, vrednosti v oklepajih pa mediani časa opazovanja 25 mesecev (primarna analiza). Vrednosti zunaj oklepajev ustrezajo mediani časa opazovanja 48 mesecev (posodobljena analiza).

a zdravljenja limfoma; TNCT: čas do naslednje kemoterapije; ORR: celokupni odgovor; NR: ni doseženo ob času kliničnega zaključka zbiranja podatkov (not reached); RO: razmerje obetov; CR: popolni odgovor; CRu: nepotrjen popolni odgovor

Vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom je pokazalo konsistentno korist pri vseh preiskovanih, vnaprej opredeljenih podskupinah glede na spol (moški, ženski), starost (< 60 let, ≥ 60 let), oceno po indeksu FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) (≤ 1, 2 ali ≥ 3), indukcijsko zdravljenje (R-CHOP, R-CVP ali R-FCM) in ne glede na odgovor na indukcijsko zdravljenje (CR/CRu ali PR).

Eksplorativne analize koristi vzdrževalnega zdravljenja so pokazale manj izrazit učinek pri starejših bolnikih (> 70 let), vendar je bil vzorec majhen.

Ponovitev folikularnih limfomov ali neodzivna bolezen

V prospektivnem, odprtem, mednarodnem, multicentričnem preskušanju faze III je bilo 465 bolnikov, pri katerih so se folikularni limfomi ponovili ali se niso odzvali na zdravljenje, randomiziranih v prvi del indukcijskega zdravljenja s CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon, n = 231) ali zdravljenje z rituksimabom in CHOP (R-CHOP, n = 234). Terapevtski skupini sta bili ob začetku zdravljenja dobro uravnoteženi glede na osnovne lastnosti in stanje bolezni. Skupno je bilo 334 bolnikov, ki so po indukcijskem zdravljenju dosegli popolni ali delni odgovor, randomiziranih v drugi del zdravljenja, v katerem so prejemali vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom (n = 167), ali v opazovano skupino (n = 167). V okviru vzdrževalnega zdravljenja so bolniki prejeli eno infuzijo rituksimaba v

odmerku 375 mg/m2 telesne površine vsake 3 mesece do napredovanja bolezni ali največ 2 leti.

Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse bolnike, ki so bili randomizirani v oba dela študije. Pri bolnikih, pri katerih so se folikularni limfomi ponovili ali se bolniki niso odzvali na zdravljenje, in ki so bili v indukcijskem delu zdravljenja randomizirani v skupino R-CHOP, se je po mediani 31-mesečnega opazovanja izid zdravljenja pomembno izboljšal v primerjavi s skupino CHOP (glejte preglednico 6).

Preglednica 6. Indukcijsko zdravljenje: pregled rezultatov učinkovitosti CHOP v primerjavi z R-CHOP (mediana časa opazovanja 31 mesecev)

1)Ocene so izračunane z razmerjem ogroženosti

2)Zadnji odgovor na zdravljenje, ki ga je določil raziskovalec. “Primarni” statistični test za “odgovor” je bil test trenda CR v primerjavi s PR v primerjavi z neodzivnimi (p < 0,0001).

Okrajšave: NA: ni na voljo; ORR: celokupni odgovor (overall response rate); CR: popolni odgovor (complete response); PR: delni odgovor (partial response).

Za bolnike, randomizirane v vzdrževalni del preskušanja, je bil mediani čas opazovanja 28 mesecev od randomizacije na vzdrževanje. Vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom je klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo primarni cilj – preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival – PFS) (čas od randomizacije v vzdrževalno zdravljenje do ponovitve bolezni, napredovanja bolezni ali smrti) v primerjavi z opazovano skupino (p < 0,0001, test log-rang). Mediana PFS je bila 42,2 meseca v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom, in 14,3 meseca v opazovani skupini. Tveganje za napredovanje bolezni ali smrt je bilo zmanjšano za 61 % z vzdrževalnim zdravljenjem z rituksimabom v primerjavi z opazovano skupino (Coxova regresijska analiza, 95-% interval zaupanja: 45–72 %). Delež bolnikov brez napredovanja bolezni, ocenjen po Kaplan-Meierju, je bil pri 12 mesecih 78 % v skupini, ki je prejemala vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom, in 57 % v opazovani skupini. Analiza celokupnega preživetja je potrdila pomembno korist vzdrževalnega zdravljenja z rituksimabom v primerjavi z opazovano skupino (p = 0,0039, test log-rang). Vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom je zmanjšalo tveganje za smrt za 56 % (95-% interval zaupanja: 22–75 %).

Preglednica 7. Vzdrževalno zdravljenje: pregled učinkovitosti zdravljenja z rituksimabom v primerjavi z opazovanjem (mediana časa opazovanja 28 mesecev)

NR: ni doseženo; a: velja le za bolnike, ki so dosegli CR (popolni odgovor)

Korist vzdrževalnega zdravljenja z rituksimabom so potrdili v vseh analiziranih podskupinah, ne glede na indukcijsko shemo (CHOP ali R-CHOP) ali vrsto odgovora na indukcijsko zdravljenje (CR ali PR) (preglednica 7). Vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom je pomembno podaljšalo mediano PFS pri bolnikih, odzivnih na indukcijsko zdravljenje s CHOP (mediana PFS 37,5 meseca v primerjavi z

11,6 meseca, p < 0,0001), kot tudi pri bolnikih, odzivnih na indukcijsko zdravljenje z R-CHOP (mediana

PFS 51,9 meseca v primerjavi z 22,1 meseca, p = 0,0071). Čeprav so bile podskupine majhne, je vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom pomembno povečalo korist v smislu celokupnega preživetja za bolnike, odzivne na CHOP in R-CHOP. Za potrditev tega opažanja pa bi bilo treba bolnike spremljati dlje.

Difuzni velikocelični B ne-Hodgkinov limfom

V randomiziranem, odprtem preskušanju je 399 predhodno nezdravljenih starejših (starih od 60 do

80 let) bolnikov z difuznim velikoceličnim B limfomom prejelo osem ciklov standardne kemoterapije

CHOP (750 mg/m2 ciklofosfamida, 50 mg/m2 doksorubicina, 1,4 mg/m2 do največ 2 mg/m2 vinkristina na prvi dan ter 40 mg/m2 prednizolona na 1. do 5. dan) vsake 3 tedne 8 ciklov ali pa 375 mg/m2 rituksimaba in sheme CHOP (R-CHOP). Zdravilo Ritemvia so prejeli prvi dan cikla zdravljenja.

Končna analiza učinkovitosti je vključevala vse randomizirane bolnike (197 CHOP, 202 R-CHOP), mediana trajanja sledenja bolnikov je bila približno 31 mesecev. Terapevtski skupini sta imeli ob začetku zdravljenja dobro uravnotežene značilnosti in stanje bolezni. Končna analiza je potrdila, da je bilo zdravljenje z R-CHOP povezano s klinično pomembnim in statistično značilnim podaljšanjem trajanja preživetja brez dogodkov (primarni parameter učinkovitosti; dogodki so bili smrt, ponovitev bolezni ali napredovanje limfoma, ali uvedba novega protilimfomskega zdravljenja) (p = 0,0001). Kaplan-Meierjeva ocena mediane trajanja preživetja brez dogodkov po Kaplan-Meierju je bila 35 mesecev v skupini R-CHOP v primerjavi s 13 meseci v skupini CHOP; to pomeni zmanjšanje tveganja za dogodke za 41 %. Pri 24 mesecih je bila ocena celokupnega preživetja v skupini R-CHOP 68,2 %, v skupini CHOP pa

57,4 %. Nadaljnja analiza trajanja celokupnega preživetja, ki so jo izvedli po mediani časa sledenja

60 mesecev, je potrdila prednost zdravljenja z R-CHOP pred CHOP (p = 0,0071), kar pomeni zmanjšanje tveganja za dogodke za 32 %.

Z analizo vseh sekundarnih parametrov (deleža odgovorov, preživetja brez napredovanja bolezni, preživetja brez bolezni, trajanja odgovora) so preverjali učinke zdravljenja z R-CHOP v primerjavi z zdravljenjem s shemo CHOP. Po 8 ciklih zdravljenja je bil popolni odgovor v skupini R-CHOP 76,2 %, v skupini CHOP pa 62,4 % (p = 0,0028). Tveganje za napredovanje bolezni je bilo manjše za 46 %, tveganje za ponovitev bolezni pa za 51 %.

V vseh podskupinah bolnikov (spol, starost, starosti prilagojen mednarodni prognostični indeks, stadij po klasifikaciji Ann Arbor, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), koncentracija mikroglobulina ß2, koncentracija LDH, koncentracija albumina, B simptomi, obsežna bolezen, ekstranodalne lokalizacije, infiltracija kostnega mozga) je bilo razmerje tveganj za preživetje brez dogodkov za R-CHOP v primerjavi s CHOP manjše kot 0,83, za skupno preživetje pa manjše kot 0,95. Zdravljenje z

R-CHOP je bilo glede na starost prilagojen mednarodni prognostični indeks ugodno za bolnike z majhnim in velikim tveganjem.

Klinični laboratorijski rezultati

Pri 67 bolnikih, pri katerih so analizirali prisotnost humanih protimišjih protiteles (human anti-mouse antibody – HAMA), teh niso opazili. Od 356 bolnikov, pri katerih so ocenjevali HACA, so bili pozitivni 4 bolniki (1,1 %).

Klinične izkušnje pri granulomatozi s poliangiitisom (Wegenerjevi granulomatozi) in mikroskopskem poliangiitisu

V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem multicentričnem preskušanju neinferiornosti z aktivnim primerjalnim zdravilom so vključili in v njej zdravili skupno 197 bolnikov, starih 15 let ali več s hudo, aktivno granulomatozo s poliangiitisom (75 %) in mikroskopskim poliangiitisom (24 %).

Bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali na zdravljenje s peroralnim ciklofosfamidom (2 mg/kg/dan) vsak dan od 3 do 6 mesecev ali z rituksimabom (375 mg/m2) enkrat na teden 4 tedne. Vsi bolniki v skupini s ciklofosfamidom so med obdobjem spremljanja prejemali vzdrževalno zdravljenje z azatioprinom. Bolniki v obeh terapevtskih skupinah so prejemali 1.000 mg metilprednizolona (ali drugega glukokortikoida v enakovrednem odmerku) na dan pulzno intravensko (i.v.) od 1 do 3 dni, nato pa peroralni prednizon (1 mg/kg/dan in ne več kot 80 mg/dan). Postopno zmanjševanje prednizona so morali končati do 6 mesecev po začetku raziskovanega zdravljenja.

Merilo primarnega opazovanega dogodka je bila dosežena popolna remisija po 6 mesecih, opredeljena kot ocena BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener's Granulomatosis) 0 in brez glukokortikoidnega zdravljenja. Vnaprej opredeljena meja neinferiornosti za razliko zdravljenj je bila 20 %. Preskušanje je dokazalo neinferiornost rituksimaba v primerjavi s ciklofosfamidom glede popolne remisije po 6 mesecih (preglednica 8).

Učinkovitost so ugotovili tako pri bolnikih z novoodkrito boleznijo kot pri bolnikih s ponovitvijo bolezni

(preglednica 9).

-IZ = interval zaupanja.

-* Imputacija za najslabši primer

aNeinferiornost je bila dokazana, ker je bila spodnja meja (−3,2 %) višja od vnaprej opredeljene meje neinferiornosti (−20 %).

b95,1-% interval zaupanja vključuje dodatni 0,001 alfa na račun vmesne analize učinkovitosti.

Preglednica 9. Popolna remisija po 6 mesecih glede na stanje bolezni.

Za bolnike z manjkajočimi podatki so uporabili imputacijo za najslabši primer.

Popolna remisija po 12 in 18 mesecih

V skupini, ki je prejemala rituksimab, je 48 % bolnikov doseglo popolno remisijo po 12 mesecih in 39 % bolnikov po 18 mesecih. Med bolniki, zdravljenimi s ciklofosfamidom (ki mu je sledil azatioprin za vzdrževanje popolne remisije) je 39 % bolnikov doseglo popolno remisijo po 12 mesecih in 33 % bolnikov po 18 mesecih. Od 12. do 18. meseca so v skupini z rituksimabom zabeležili 8 ponovitev in v skupini s ciklofosfamidom 4.

Ponovno zdravljenje z rituksimabom

Na podlagi raziskovalčeve presoje je 15 bolnikov prejelo drugi cikel rituksimaba za zdravljenje ponovne aktivnosti bolezni, ki se je pojavila v obdobju od 6. do 18. meseca po prvem ciklu rituksimaba. Ker je podatkov iz tega preskušanja malo, ni mogoče sklepati o učinkovitosti nadaljnjih ciklov rituksimaba pri bolnikih z granulomatozo s poliangiitisom in z mikroskopskim poliangiitisom.

Nadaljnje imunosupresivno zdravljenje je lahko posebej primerno za bolnike s tveganjem za ponovitev aktivnosti bolezni (t.j. za bolnike, ki so že imeli ponovitev in imajo granulomatozo s poliangiitisom ali bolnike, pri katerih so se limfociti B ponovno vzpostavili, skupaj s PR3-ANCA; ugotovljeno pri spremljanju). Ko je z rituksimabom dosežena remisija, lahko nadaljnje imunosupresivno zdravljenje smatramo za preprečitev ponovne aktivnosti bolezni. Učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja z rituksimabom ni dokazana.

Laboratorijske preiskave

Do 18. meseca je imelo pozitiven izvid HACA skupno 23 od 99 (23 %) bolnikov, ki so bili v preskušanju zdravljeni z rituksimabom. Ob presejanju ni imel pozitivnega izvida HACA nobeden od 99 bolnikov, zdravljenih z rituksimabom. Klinični pomen pojava HACA pri bolnikih, zdravljenih z rituksimabom, ni jasen.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Ne-Hodgkinov limfom

Iz populacijske farmakokinetične analize pri 298 bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejeli enkratno ali večkratno infuzijo rituksimaba (odmerki od 100 do 500 mg/m2) samostojno ali v kombinaciji s CHOP, lahko ocenimo nespecifični očistek tipične populacije bolnikov (Cl1): 0,14 l/dan, specifični očistek (Cl2), h kateremu je verjetno pripomoglo breme celic B ali tumorsko breme:

0,59 l/dan in volumen porazdelitve osrednjega prostora (V1): 2,7 l. Ocenjena mediana končne razpolovne dobe izločanja rituksimaba je bila 22 dni (od 6,1 do 52 dni). K variabilnosti Cl2 rituksimaba pri 161 bolnikih, ki so v štirih tednih enkrat na teden dobili 375 mg/m2 rituksimaba z intravensko infuzijo, je prispevalo začetno število CD19 pozitivnih celic in velikost izmerljivih tumorskih lezij. Bolniki z večjim številom CD19 pozitivnih celic ali večjimi tumorskimi lezijami so imeli večji Cl2, vseeno pa je precejšnja variabilnost Cl2 med posamezniki ostala tudi po prilagoditvi števila CD19 pozitivnih celic in velikosti tumorskih lezij. V1 se je razlikoval glede na telesno površino in zdravljenje s CHOP. Razlike v V1 glede na telesno površino (1,53 do 2,32 m2) so bile 27,1 %, glede na zdravljenje s CHOP pa 19,0 %, kar je relativno malo. Starost, spol in stanje zmogljivosti po SZO niso vplivali na farmakokinetiko rituksimaba. Te analize kažejo, da prilagoditev odmerka rituksimaba s katerokoli od testiranih spremenljivk verjetno ne bo pomembno zmanjšala njegove farmakokinetične variabilnosti.

Povprečna Cmax po četrti infuziji pri 203 bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki se z rituksimabom prej še niso zdravili in so prejeli po 375 mg/m2 rituksimaba z intravensko infuzijo v štirih odmerkih enkrat na teden, je bila 486 µg/ml (od 77,5 do 996,6 µg/ml). Rituksimab je bilo mogoče zaznati v serumu bolnikov 3 do 6 mesecev po zaključku zadnjega zdravljenja.

Pri 37 bolnikih z ne-Hodgkinovim limfomom, ki so prejeli 375 mg/m2 rituksimaba z intravensko infuzijo v osmih odmerkih enkrat na teden, se je povprečna Cmax povečala z vsako naslednjo infuzijo, tako da se je iz povprečne vrednosti 243 µg/ml (od 16 do 582 µg/ml) po prvi infuziji povečala na 550 µg/ml (171 do

1.177 µg/ml) po osmi infuziji.

Farmakokinetični profil rituksimaba, dajanega v 6 infuzijah po 375 mg/m2 v kombinaciji s šestimi cikli kemoterapije CHOP, je bil podoben kot pri dajanju samega rituksimaba.

Kronična limfocitna levkemija

Rituksimab so bolnikom s KLL dajali v obliki intravenske infuzije v odmerku 375 mg/m2 telesne

površine v prvem ciklu zdravljenja, odmerek pa se je v naslednjih 5 ciklih zdravljenja povečal na

500 mg/m2 telesne površine (v kombinaciji s fludarabinom in ciklofosfamidom). Povprečna Cmax (n = 15) je bila 408 µg/ml (od 97 do 764 µg/ml) po peti infuziji 500 mg/m2, povprečni končni razpolovni čas pa je bil 32 dni (od 14 do 62 dni).

Revmatoidni artritis

Po dveh intravenskih infuzijah rituksimaba v odmerku 1.000 mg v razmiku dveh tednov je bil povprečni končni razpolovni čas 20,8 dni (razpon 8,58 do 35,9 dni), povprečni sistemski očistek je bil 0,23 l/dan (razpon 0,091 do 0,67 l/dan), povprečen volumen distribucije v stanju dinamičnega ravnovesja pa 4,6 l (razpon 1,7 do 7,51 l). Populacijska farmakokinetična analiza istih podatkov je dala podobne povprečne vrednosti za sistemski očistek in razpolovni čas, 0,26 l/dan in 20,4 dni.

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da sta bila telesna površina in spol najbolj pomembni so-spremenljivki za razlago variabilnosti v farmakokinetičnih parametrih med posamezniki. Po prilagoditvi za telesno površino so imeli moški večji volumen distribucije in večji očistek kot ženske. S spolom povezane razlike v farmakokinetiki ne štejemo za klinično pomembne in prilagajanje odmerkov ni potrebno. Farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z jetrno in ledvično okvaro ni na voljo.

Farmakokinetiko rituksimaba so ocenili po dveh 500 mg in 1.000 mg intravenskih odmerkih ob dnevih 1 in 15 v štirih preskušanjih. V vseh preskušanjih je bila farmakokinetika rituksimaba sorazmerna odmerku v omejenem območju odmerkov, ki so ga preučevali. Povprečna serumska Cmax rituksimaba po prvi infuziji je bila 157 do 171 μg/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 298 do 341 μg/ml za 2 x 1.000 mg odmerek.

Po drugi infuziji je bila povprečna Cmax 183 do 198 μg/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 355 do 404 μg/ml za 2 x 1.000 mg odmerek. Povprečni končni razpolovni čas izločanja je bil 15 do 16 dni za 2 x 500 mg

odmerek ter 17 do 21 dni za 2 x 1.000 mg odmerek. Povprečna Cmax je bila za 16 do 19 % večja po drugi infuziji v primerjavi s prvo infuzijo pri obeh odmerkih.

Farmakokinetiko rituksimaba so ocenili po dveh 500 mg in 1.000 mg intravenskih odmerkih pri ponovnem zdravljenju v drugem ciklu. Povprečna serumska Cmax rituksimaba po prvi infuziji je bila 170 do 175 μg/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 317 do 370 μg/ml za 2 x 1.000 mg odmerek. Po drugi infuziji je

bila Cmax 207 μg/ml za 2 x 500 mg odmerek ter 377 do 386 μg/ml za 2 x 1.000 mg odmerek. Povprečni končni razpolovni čas izločanja po drugi infuziji, po drugem ciklu zdravljenja, je bil 19 dni za 2 x

500 mg odmerek ter 21 do 22 dni za 2 x 1.000 mg odmerek. Farmakokinetični parametri za rituksimab so bili med dvema cikloma zdravljenja primerljivi.

Farmakokinetični parametri pri bolnikih, ki niso zadovoljivo odgovorili na zdravljenje z zaviralci TNF, po enakem odmerjanju (2 x 1.000 mg, intravensko, v razmiku 2 tednov) so bili podobni s povprečno maksimalno koncentracijo v serumu 369 µg/ml in povprečnim končnim razpolovnim časom 19,2 dneva.

Granulomatoza s poliangiitisom in mikroskopski poliangiitis

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov 97 bolnikov z granulomatozo s poliangiitisom in z mikroskopskim poliangiitisom, ki so štiri tedne prejemali 375 mg/m2 rituksimaba enkrat na teden, je ocenjeni mediani končni razpolovni čas izločanja 23 dni (razpon: od 9 do 49 dni). Povprečni očistek rituksimaba je bil 0,313 l/dan (razpon: od 0,116 do 0,726 l/dan, volumen porazdelitve pa 4,50 l (razpon: od 2,25 do 7,39 l). Farmakokinetični parametri rituksimaba so bili pri teh bolnikih podobni kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Rituksimab se je izkazal kot visokospecifičen za antigen CD20 na celicah B. Študije toksičnosti pri opicah Cynomologus niso pokazale drugih učinkov od pričakovanega farmakološkega upada števila celic B v periferni krvi in limfnem tkivu.

Študije razvojne toksičnosti so izvajali na opicah Cynomologus z odmerki do 100 mg/kg (dajanje zdravila od 20. do 50. gestacijskega dne) in niso pokazale znakov toksičnosti za plod zaradi rituksimaba.

Opazili pa so od odmerka odvisen farmakološki upad števila celic B v limfatičnih organih ploda, ki je trajal tudi postnatalno, spremljalo ga je tudi znižanje IgG pri pri prizadetih mladičih. Število celic B se je pri teh živalih vrnilo na normalno raven v 6 mesecih po rojstvu in ni ogrožalo reakcije na imunizacijo.

Standardni testi za raziskovanje mutagenosti niso bili izvedeni, kajti tovrstni testi za to molekulo niso relevantni. Dolgoročnih študij na živalih za ugotavljanje kancerogenega potenciala rituksimaba niso izvedli.

Specifičnih študij za ugotavljanje učinkov rituksimaba na plodnost niso izvedli. V študijah splošne toksičnosti pri opicah Cynomolgus niso opažali škodljivih učinkov na reproduktivne organe samcev ali samic.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev klorid trinatrijev citrat dihidrat polisorbat 80

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Med rituksimabom in vrečkami iz polivinilklorida ali polietilena ali infuzijskimi seti niso ugotovili inkompatibilnosti.

6.3Rok uporabnosti

Neodprta viala 3 leta

Razredčeno zdravilo

Pripravljena infuzijska raztopina rituksimaba je fizikalno in kemijsko stabilna 24 ur pri temperaturi 2 do 8 °C in nato še 12 ur pri sobni temperaturi (pri temperaturi do 30 °C).

Z mikrobiološkega stališča je treba pripravljeno infuzijsko raztopino uporabiti takoj. Če je ne uporabimo takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je bila raztopina pripravljena v nadzorovanih in vlidiranih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Vsebnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Prozorne viale iz stekla tipa I z gumijastim zamaškom, ki vsebujejo 500 mg rituksimaba v 50 ml. V škatli je 1 viala.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo Ritemvia je bistra brezbarvna tekočina v sterilnih vialah za enkratno uporabo, apirogena in brez

konzervansov.

Aseptično odvzamemo potrebno količino zdravila Ritemvia in jo razredčimo, da dobimo izračunano koncentracijo od 1 do 4 mg/ml rituksimaba v infuzijski vrečki, ki vsebuje sterilno apirogeno 0,9-% raztopino natrijevega klorida za injiciranje (9 mg/ml) ali 5-% raztopino D-glukoze v vodi. Za mešanje raztopine vrečko rahlo obrnemo, tako da preprečimo penjenje. Treba je paziti, da zagotovimo sterilnost pripravljene raztopine. Ker zdravilo ne vsebuje antimikrobnih ali bakteriostatičnih zaščitnih sredstev, je treba upoštevati aseptično tehniko. Parenteralna zdravila je treba pred dajanjem vizualno podrobno pregledati glede prisotnosti delcev in obarvanja.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1051 Budapest

Bajcsy-Zsilinszky út 12., 4. em. 410. Madžarska

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/17/1207/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.