Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaSamsca
ATC kodaC03XA01
Substancatolvaptan
ProizvajalecOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.IME ZDRAVILA

Samsca 15 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 15 mg tolvaptana.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje približno 35 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Modre, trikotne, plitko konveksne tablete z vtisnjenim napisom „OTSUKA“ in „15“ na eni strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje odraslih bolnikov s hiponatriemijo sekundarno k sindromu neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zaradi potrebe po fazi titriranja odmerka, v kateri je treba ravni natrija v serumu in stanje volumna (glejte poglavje 4.4) skrbno nadzirati, je treba zdravljenje z zdravilom Samsca začeti v bolnišnici.

Odmerjanje

Zdravljenje s tolvaptanom je treba začeti z odmerkom 15 mg enkrat dnevno. Odmerek se lahko zviša do največ 60 mg enkrat dnevno, odvisno od prenašanja bolnika, da se doseže zaželena raven natrija v serumu. Med titriranjem je treba pri bolnikih nadzirati natrij v serumu in stanje volumna (glejte poglavje 4.4). V primeru, da se ravni natrija v serumu ne popravijo ustrezno, je treba razmisliti o drugih načinih zdravljenja, bodisi namesto tolvaptana ali poleg njega. Uporaba tolvaptana v kombinaciji z drugimi možnostmi lahko poveča tveganje prehitrega popravka natrija v serumu (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Pri bolnikih z ustreznim zvišanjem ravni natrija v serumu je treba v rednih intervalih nadzirati osnovno bolezen in ravni natrija v serumu, da se oceni dodatna potreba po zdravljenju s tolvaptanom. Pri hiponatremiji se trajanje zdravljenja ugotavlja glede na osnovno bolezen in njeno zdravljenje. Pričakovati je, da traja zdravljenje s tolvaptanom, dokler osnova bolezen ni ustrezno zdravljena ali dokler hiponatriemija ni več klinični problem.

Zdravila Samsca se ne sme jemati s sokom grenivke (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Tolvaptan je kontraindiciran pri bolnikih z anurijo (glejte poglavje 4.3).

Tolvaptana niso preučevali pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo. Učinkovitosti in varnosti pri tej skupini bolnikov niso ugotavljali.

Na podlagi razpoložljivih podatkov pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim delovanjem ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Za bolnike z resno okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) podatkov ni na voljo. Pri teh bolnikih je treba odmerjanje skrbno obravnavati in nadzirati elektrolite in stanje volumna (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (razreda A in B po Child-Pughu).

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih ni treba prilagajati odmerka.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost tolvaptana pri otrocih in mladostnikih pod 18 let še nista bili dokazani. Uporaba zdravila Samsca se v pediatrični populaciji ne priporoča.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Najbolj primerna je uporaba zdravila zjutraj, ne glede na hrano. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo, brez žvečenja.

4.3Kontraindikacije

preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

anurija

hipovolemičnost

hipovolemična hiponatriemija

hipernatriemija

bolniki, ki ne zaznavajo žeje

nosečnost (glejte poglavje 4.6)

dojenje (glejte poglavje 4.6)

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Nujnost akutnega zvišanja natrija v serumu

Tolvaptana niso preučili v okoliščinah, kjer je treba nujno akutno zvišati natrij v serumu. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o drugem zdravljenju.

Dostop do vode

Tolvaptan lahko povzroči neželene učinke, povezane z izgubo vode, kot so žeja, suha usta in dehidracija (glejte poglavje 4.8). Zato morajo imeti bolniki dostop do vode in biti sposobni spiti zadostne količine vode. Če se bolnikom, zdravljenim s tolvaptanom, omeji dostop do vode, je treba ravnati skrajno previdno, da se prepreči pretirana dehidracija bolnikov.

Dehidracija

Pri bolnikih, ki uporabljajo tolvaptan, je treba nadzirati stanje volumna, ker lahko zdravljenje s tolvaptanom povzroči hudo dehidracijo, ki predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane očitno, da je bolnik dehidriran, so potrebni ustrezni ukrepi, ki vključujejo potrebo po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka tolvaptana in zvišanju vnosa tekočine.

Obstrukcija odvajanja urina

Zagotoviti je treba odvajanje urina. Pri bolnikih z delno obstrukcijo odvajanja urina, na primer taki s hipertrofijo prostate ali motnjo uriniranja, je tveganje razvoja akutnega zastoja večje.

Ravnovesje tekočine in elektrolitov

Stanje tekočine in elektrolitov je treba nadzirati pri vseh bolnikih, zlasti pri tistih z okvari ledvic in jeter. Dajanje tolvaptana lahko povzroči prehitro povečanje natrija v serumu (≥ 12 mmol/l na 24 ur, glejte spodaj); zato je treba z nadziranjem natrija v serumu pri vseh bolnikih začeti najkasneje 4 – 6 ur po uvedbi zdravljenja. Med prvima 1 – 2 dnevoma in do stabilizacije odmerka tolvaptana je treba natrij v serumu in stanje volumna nadzirati vsakih 6 ur.

Prehiter popravek natrija v serumu

Pri bolnikih z zelo nizko koncentracijo natrija v serumu ob izhodišču je večje tveganje za prehiter popravek natrija v serumu.

Prehiter popravek hiponatriemije (povečanje ≥ 12 mmol/l/24 ur) lahko povzroči osmotsko demielinizacijo, ki povzroči disartrijo, mutizem, disfagijo, letargijo, afektivne spremembe, spastično kvadriparezo, epileptične napade, komo ali smrt. Zato je treba po uvedbi zdravljenja pri bolnikih skrbno spremljati stanje natrija v serumu in volumna (glejte zgoraj).

Za zmanjšanje tveganja prehitrega popravka hiponatriemije mora biti povečanje natrija v serumu manj kot 10 – 12 mmol/l/24 ur in manj kot 18 mmol/l/48 ur. Zato naj bo zdravljenje v zgodnji fazi iz previdnosti omejeno.

Če popravek natrija preseže 6 mmol/l v prvih 6 urah dajanja ali 8 mmol/l v prvih 6 – 12 urah, je treba razmisliti o možnosti prehitrega popravka natrija v serumu. Pri teh bolnikih je treba pogosteje nadzirati natrij v serumu, priporoča pa se tudi dajanje hipotonične tekočine. Če se natrij v serumu poveča za ≥ 12 mmol/l v roku 24 ur ali ≥ 18 mmol/l v roku 48 ur, je treba zdravljenje s tolvaptanom ustaviti ali prekiniti in nato dati hipotonično tekočino.

Pri bolnikih, pri katerih je tveganje za demielinizacijski sindrome, na primer pri bolnikih s hipoksijo, alkoholizmom, slabo prehranjenostjo, je lahko stopnja popravka natrija nižja kot pri bolnikih brez dejavnikov tveganja; te bolnike je treba skrbno uravnavati.

Bolnike, ki so pred začetkom zdravljenja z zdravilom Samsca prejemali druge oblike zdravljenja za hiponatriemijo ali druga zdravila, ki povečujejo koncentracije natrija v serumu (glejte poglavje 4.5), je treba obravnavati zelo skrbno. Pri teh bolnikih je lahko tveganje za razvoj naglega porasta popravka natrija v serumu v 1-2 dneh zdravljenja večje zaradi možni aditivnih učinkov.

Sočasna uporaba zdravila Samsca z drugimi oblikami zdravljenja hiponatriemije ali drugimi zdravili, ki povečujejo koncentracije natrija v serumu, ni priporočljiva med začetnim zdravljenjem ali za druge bolnike z zelo nizko koncentracijo natrija v serumu ob izhodišču (glejte poglavje 4.5).

Diabetes mellitus

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki imajo zvišano koncentracijo glukoze (npr. več kot 300 mg/dl), se lahko pojavi psevdohiponatriemija. To je treba izključiti pred zdravljenjem s tolvaptanom in po njem. Tolvaptan lahko povzroči hiperglikemijo (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnike s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo s tolvaptanom, skrbno obravnavati. To velja še zlasti za bolnike, pri katerih sladkorna bolezen tipa II ni pod ustreznim nadzorom.

Hepatotoksičnost

V kliničnih preskušanjih, kjer so preučevali drugo možno indikacijo (avtosomalna dominantna policistična bolezen ledvic) pri dolgotrajni uporabi tolvaptana pri odmerkih, ki so bili višji kot za odobreno indikacijo, so opazili poškodbe jeter zaradi zdravila (glejte poglavje 4.8).

V teh kliničnih preskušanjih so pri 3 bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom, opazili klinično pomembno povečanje (več kot 3-kratnik zgornje normalne vrednosti) serumske alanin aminotransferaze (ALT), skupaj s klinično pomembnim povečanjem (več kot 2-kratnik zgornje normalne vrednosti) skupnega serumskega bilirubina. Pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom [4,4 % (42/958)], so opazili tudi večjo incidenco pomembnih povečanj ALT v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo [1,0 % (5/484)]. Povečanje (> 3x ULN) serumske aspartat aminotransferaze (AST) so opazili pri 3,1 % (30/958) bolnikov, ki so uporabljali tolvaptan, in pri 0,8 % (4/484) bolnikov na placebu. Večino nenormalnostih jetrnih encimov so opazili prvih 18 mesecev zdravljenja. Povečanje se je po prekinitvi uporabe tolvaptana postopoma izboljšalo. Ti izsledki kažejo, da lahko tolvaptan povzroči nepopravljivo in potencialno smrtno poškodbo jeter.

Pri bolnikih, ki uporabljajo tolvaptan, in ki poročajo o simptomih, ki lahko nakazujejo na poškodbo jeter, vključno z utrujenostjo, anoreksijo, nelagodjem v zgornjem desnem predelu trebuha, temnim urinom ali zlatenico, je treba takoj opraviti teste delovanja jeter. Pri sumu na poškodbo jeter je treba z uporabo tolvaptana takoj prenehati in uvesti ustrezno zdravljenje ter s preiskavami ugotoviti možni vzrok. Uporabe tolvaptana pri bolnikih ni dovoljeno ponovno uvesti brez dokončne potrditve, da vzrok za opaženo poškodbo jeter ni povezan z zdravljenjem s tolvaptanom.

Anafilaksa

V izkušnjah iz obdobja trženja so zelo redko po uporabi zdravila Samsca poročali o anafilaksi (vključno z anafilaktičnim šokom in generaliziranim izpuščajem). Bolnike je treba med zdravljenjem skrbno nadzirati. Če se pojavi anafilaktična reakcija ali druga resna alergijska reakcija, je treba uporabo zdravila Samsca takoj ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Neprenašanje laktoze in galaktoze

Zdravilo Samsca vsebuje laktozo kot pomožno snov. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasno dajanje z drugimi oblikami zdravljenja hiponatriemije in zdravili, ki povečajo koncentracije natrija v serumu

Izkušenj iz kontroliranih kliničnih preskušanj sočasne uporabe zdravila Samsca in drugih oblik zdravljenja hiponatriemije, kot so hipertonična fiziološka raztopina, peroralne oblike natrija in zdravila, ki povečajo koncentracije natrija v serumu, ni. Tudi zdravila z visoko vsebnostjo natrija, kot so šumeči protibolečinski pripravki in nekatere oblike zdravil proti dispepsiji, lahko povečajo koncentracije natrija v serumu. Sočasna uporaba zdravila Samsca z drugimi oblikami zdravljenja hiponatriemije ali drugimi zdravili, ki povečujejo koncentracije natrija v serumu, lahko povzroči večje tveganje za razvoj prehitrega popravka natrija v serumu (glejte poglavje 4.4), zato ni priporočljiva med začetnim zdravljenjem ali za druge bolnike z zelo nizko koncentracijo natrija v serumu ob izhodišču, kjer lahko hiter popravek predstavlja tveganj za osmotsko demielizacijo (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Koncentracije tolvaptana v plazmi so se zvišale do 5,4-krat na površini pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa (PKK) (AUC - area under time-concentration curve) po uporabi močnih zaviralcev CYP3A4. Pri sočasni uporabi zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, makrolidnih antibiotikov, diltiazema) s tolvaptanom je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba soka grenivke in tolvaptana je povzročilo 1,8-kratno povečanje izpostavljenosti tolvaptanu. Bolniki, ki uporabljajo tolvaptan, se morajo izogibati uživanju soka grenivke.

Induktorji CYP3A4

Koncentracije tolvaptana v plazmi so se znižale za do 87 % (AUC) po uporabo induktorjev CYP3A4. Pri sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicina, barbituratov) s tolvaptanom je potrebna previdnost.

Substrati CYP3A4

Pri zdravih prostovoljcih ni imel tolvaptan, substrat CYP3A4, nobenega učinka na koncentracije nekaterih drugih substratov CYP3A4 v plazmi (npr. varfarina ali amiodarona). Tolvaptan je zvišal ravni lovastatina v plazmi za 1,3- do 1,5-krat. Kljub mnenju, da to zvišanje ni klinično pomembno, kaže na to, da ima tolvaptan možnost zvečati izpostavljenost substratom CYP3A4.

Diuretiki

Čeprav ni očitnega učinka sinergije ali aditivnega učinka sočasne uporabe tolvaptana in diuretikov ledvične zanke ter tiazidnih diuretikov, lahko vsaka skupina učinkovin povzroči hudo dehidracijo, kar predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če se pri bolniku pojavi dehidracija ali ledvična disfunkcija, so potrebni ustrezni ukrepi, ki lahko vključujejo potrebo po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka tolvaptana in/ali diuretikov, zvišanje vnosa tekočine ter ocenitev in obravnavo drugih možnih razlogov ledvične disfunkcije ali dehidracije.

Digoksin

Koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja so se zvišale (1,3-kratno zvišanje največje koncentracije v plazmi [Cmax] in 1,2-kratno zvišanje površine pod krivuljo plazemskih koncentracij učinkovine znotraj intervala odmerjanja [AUCτ]) pri sočasni uporabi z več 60-mg odmerki tolvaptana enkrat na dan. Pri bolnikih, ki prejemajo digoksin, je treba oceniti izrazite učinke digoksina, če se zdravijo s tolvaptanom.

Sočasno dajanje z analogi vazopresinov

Poleg ledvičnega diuretičnega učinka lahko tolvaptan zavira receptorje V2 vaskularne vazopresine pri sproščanju koagulacijskih faktorjev (npr. von Willebrandovega faktorja) iz endotelijskih celic. Zato se lahko učinki analogov vazopresina, kot je dezmopresin, pri bolnikih, ki uporabljajo te analoge za preprečevanje ali nadzor krvavitev, pri sočasni uporabi s tolvaptanom zmanjšajo.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi tolvaptana pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Samsca se ne sme uporabljati med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med uporabo tolvaptana uporabljati ustrezne kontracepcijske ukrepe.

Dojenje

Ni znano, ali se tolvaptan izloča v mleko pri ljudeh. Študije na podganah so pokazale, da se tolvaptan izloča v mleko.

Možno tveganje za ljudi ni znano. Jemanje zdravila Samsca je med dojenjem kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Dve študije plodnosti pri podganah sta pokazali učinke na starševsko generacijo (zmanjšan vnos hrane in manjše pridobivanje telesne mase, slinjenje), vendar tolvaptan ni vplival na sposobnost razmnoževanja pri samcih ali učinkoval na plod. Pri samicah so v obeh študijah opazili nenormalne estrusne cikle.

Raven brez opaženega neželenega učinka (NOAEL, no observed adverse effect level) za učinke na razmnoževanje pri samicah (100 mg/kg/dan) je bila približno 16-krat večja od največjega priporočenega odmerka pri ljudeh na podlagi mg/m2.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Samsca nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotičnost, astenija ali sinkopa.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Profil neželenih učinkov tolvaptana temelji na podatkovni bazi kliničnih preskušanj 3294 bolnikov, ki so prejemali tolvaptan, in ustreza farmakologiji zdravilne učinkovine. Farmakodinamično predvidljivi in najbolj pogosto poročani neželeni učinki so bili žeja, suha usta in polakiurija, ki se pojavijo pri približno 18 %, 9 % in 6 % bolnikov.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) neželeni učinki in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogostnost

 

 

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Neznana

Organski sistem

Pogostnost

 

 

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Neznana

Bolezni

 

 

 

anafilaktični šok,

imunskega

 

 

 

generalizirani

sistema

 

 

 

izpuščaj

Presnovne in

 

polidipsija,

 

 

prehranske motnje

 

dehidracija,

 

 

 

 

hiperkaliemija,

 

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

zmanjšan apetit

 

 

Bolezni živčevja

 

 

disgevzija

 

Žilne bolezni

 

ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

Bolezni prebavil

navzea

zaprtost, suha usta

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

ehimoza, pruritus

 

 

podkožja

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

polakiurija,

okvara ledvic

 

 

 

poliurija

 

 

Splošne težave in

žeja

astenija, pireksija

 

 

spremembe na

 

 

 

 

mestu aplikacije

 

 

 

 

Preiskave

 

zvišanje

 

 

 

 

kreatinina v krvi

 

 

Kirurški in drugi

 

hiter popravek

 

 

medicinski posegi

 

hiponatriemije, ki

 

 

 

 

včasih povzroči

 

 

 

 

nevrološke

 

 

 

 

simptome

 

 

V kliničnih preskušanjih, v katerih so preiskovali druge indikacije, so opazili naslednje neželene učinke:

Pogosti: povečanje alanin aminotransferaze (glejte poglavje 4.4), povečanje aspartat aminotransferaze (glejte poglavje 4.4), hipernatriemija, hipoglikemija, hiperurikemija, sinkopa, omotičnost, glavobol, slabost, driska, prisotnost krvi v urinu.

Občasni: povečanje bilirubina (glejte poglavje 4.4), pruritični izpuščaj.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravi prostovoljci so v kliničnih preskušanjih dobro prenašali enkratne odmerke do 480 mg in večkratne odmerke do 300 mg na dan, ki so jih prejemali 5 dni.

Peroralni mediani smrtni odmerek (LD50) tolvaptana pri podganah in psih je > 2000 mg/kg. Smrtnosti pri podganah ali psih po enkratnih peroralnih odmerkih 2000 mg/kg (največji razumni odmerek) ni bilo. Enkratni peroralni odmerek 2000 mg/kg je bil smrten pri miših, simptomi toksičnosti pri prizadetih miših pa so vključevali zmanjšano lokomotorno aktivnost, nestabilno gibanje, tremor in hipotermijo.

Predvideva se obilno in podaljšano izločanje vode brez razkrojenih snovi. Vzdrževati je treba ustrezni vnos tekočin.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: diuretiki, antagonisti vazopresina, oznaka ATC C03XA01

Tolvaptan je selektivni antagonist receptorja V2 vazopresina z afiniteto za receptor V2, večjo od nativnega arginina vasopresina. Pri peroralnem vnosu povzročijo 15 do 60 mg odmerki tolvaptana povečano izločanje urina, kar povzroči zvečano izločanje vode, znižano osmolarnost urina in zvišane koncentracije natrija v serumu. Na izločanje natrija in kalija z urinom ni bistvenega vpliva. Ne kaže, da bi imeli presnovki tolvaptana pomembno farmakološko aktivnost v kliničnih koncentracijah pri ljudeh.

Peroralna uporaba 15 do 120 mg odmerkov tolvaptana povzroči znatno povečanje izločanja urina v 2 urah od uporabe. Povečanje 24-urnega volumna urina je bilo odvisno od odmerka. Po enkratnih peroralnih odmerkih 15 do 60 mg se je stopnja izločanja urina vrnila na izhodiščno raven po 24 urah. V času 0 do 12 ur je bilo izločenih povprečno približno 7 litrov, neodvisno od odmerka. Izrazito višji odmerki tolvaptana povzročijo bolj podaljšan odziv, ne da bi to vplivalo na obseg izločanja, saj so aktivne koncentracije tolvaptana prisotne dalj časa.

Hiponatriemija

V 2 osrednjih, dvojno slepih, s placebom nadziranih kliničnih preskušanjih so v obdobju 30 dni s tolvaptanom (n = 216) ali placebom (n = 208) z začetnim odmerkom 15 mg/dan zdravili skupno 424 bolnikov z euvolemično ali hipervolemično hiponatriemijo (natrij v serumu < 135 mEq/l) zaradi številnih različnih vzrokov (srčno popuščanje [SP], ciroza jeter, SIADH in drugi vzroki). Odmerek so lahko v 3-dnevnem režimu titriranja zvišali do 30 in 60 mg/dan v odvisnosti od odziva. Povprečna koncentracija natrija v serumu ob začetku preskušanja je bila 129 mEq/l (razpon 114-136).

Primarna končna točka za ta preskušanja je bil povprečni dnevni AUC za spremembo natrija v serumu od izhodiščne točke do 4. dneva in od izhodiščne točke do 30. dneva. Tolvaptan se je v obeh obdobjih in obeh študijah izkazal za boljšega od placeba (p < 0,0001). Ta učinek so opazili pri vseh bolnikih, v podskupini s hudimi znaki (natrij v serumu: < 130 mEq/l) in blagimi znaki (natrij v serumu: 130 -

< 135 mEq/l) ter za podskupine z vsemi etiologijami bolezni (npr. SP, ciroza, SIADH/drugo). 7. dan po prekinitvi zdravljenja so se ravni natrija znižale na ravni bolnikov, ki so prejemali placebo.

Po 3 dneh zdravljenja je združena analiza dveh preskušanj razkrila, da je petkrat več bolnikov, ki so prejemali tolvaptan, doseglo normalizacijo koncentracij natrija v serumu v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (49 % v primerjavi z 11 %). Ta učinek se je nadaljeval do 30. dneva, ko je še vedno imelo normalne koncentracije več bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, kot zdravljenih s placebom (60 % v primerjavi s 27 %). Te odzive so opazili pri bolnikih neodvisno od osnovne bolezni. Rezultati stanja zdravja, kot so ga ocenili bolniki sami s vprašalnikom o zdravju SF-12 za mentalno oceno, so pokazali statistično značilno in klinično pomembno izboljšanje zdravljenja s tolvaptanom v primerjavi s placebom.

Podatke o dolgoročni varnosti in učinkovitosti tolvaptana so ocenjevali do 106 tednov v kliničnih preskušanjih pri bolnikih (vse etiologije), ki so pred tem končali enega od osrednjih preskušanj o hiponatriemiji. Skupaj 111 bolnikov je začelo zdravljenje s tolvaptanom v odprtem podaljšanju preskušanja, ne glede na njihovo prejšnjo naključno razvrstitev v skupine. Izboljšanje ravni natrija v serumu so opazili že prvi dan po uporabi, in se je nadaljevalo v ocenjevanju med zdravljenjem do 106. tedna. Po prekinitvi zdravljenja so se koncentracije natrija v serumu znižale na približne vrednosti ob izhodišču, kljub ponovni uvedbi standardne oskrbe.

Klinični podatki iz preskušanj z drugimi skupinami bolnikov

EVEREST (Učinkovitost antagonizma vazopresina v študiji izida srčne odpovedi z zdravilom Tolvaptan - Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan) je bilo dvojno slepo, nadzirano klinično preskušanje za pridobitev dolgoročnih rezultatov pri hospitaliziranih bolnikih s popuščanjem srca, ki se je slabšalo, in znaki ter simptomi volumske preobremenitve. V dolgoročnem preskušanju za pridobitev rezultatov je skupaj 2072 bolnikov prejelo 30 mg tolvaptana s standardno oskrbo (SO), 2061 pa jih je s SO prejemalo placebo. Primarni cilj študije je bil primerjati učinke tolvaptana + SO s placebom + SO časa do umrljivosti zaradi vseh vzrokov in časa do prvega pojava kardiovaskularne (KV) umrljivosti ali hospitalizacije zaradi SP. Zdravljenje s tolvaptanom ni imelo ugodnih ali neugodnih statistično značilnih učinkov na splošno preživetje ali kombinirano končno točko KV smrtnosti ali hospitalizacije zaradi SP, in ni prineslo prepričljivih dokazov o klinično pomembnih koristih.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Samsca za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje dilucijske hiponatriemije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija in porazdelitev

Po peroralni uporabi se tolvaptan hitro absorbira z najvišjimi koncentracijami v plazmi, ki se pojavijo približno 2 uri po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost tolvaptana je približno 56 %. Sočasna uporaba s hrano nima vpliva na koncentracije v plazmi. Po enkratnih peroralnih odmerkih ≥ 300 mg so se najvišje koncentracije v plazmi približale platoju, mogoče zaradi nasičenosti absorpcije. Končni razpolovni čas izločanja je približno 8 ur in koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja tolvaptana so dosežene po prvem odmerku. Tolvaptan se reverzibilno (98 %) veže na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija in izločanje

Tolvaptan se izčrpno presnavlja v jetrih. Manj kot 1 % snovi se nespremenjene izloča v urinu. Poskusi z radiološko označenim tolvaptanom so pokazali, da je bilo 40 % radioaktivnosti najdene v urinu in 59 % v blatu, medtem ko je nespremenjen tolvaptan predstavljal 32 % radioaktivnosti. Tolvaptan je le manjša sestavina v plazmi (3 %).

Linearnost

Tolvaptan kaže linearno farmakokinetiko za odmerke 15 do 60 mg.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starost nima pomembnega vpliva na očistek tolvaptana.

Učinek blage ali zmerne okvare delovanja jeter (razreda A in B po Child-Pughu) na farmakokinetiko tolvaptana je bil raziskan pri 87 bolnikih z boleznijo jeter različnih izvorov. Klinično pomembnih sprememb pri očistku za odmerke od 5 do 60 mg niso opazili. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter so na voljo le zelo omejeni podatki (razred C po Child-Pughu).

V farmakokinetični analizi populacije pri bolnikih z edemom jeter je bil AUC tolvaptana pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred 3 po Child-Pughu) 3,1-krat ali in pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (razreda A in B po Child-Pughu) 2,3-krat višji kot pri zdravih bolnikih.

V analizi o farmakokinetiki prebivalstva pri bolnikih s srčnim popuščanjem koncentracije tolvaptana pri bolnikih z blago (očistek kreatinina [Ccr] 50 do 80 ml/min) ali zmerno (Ccr 20 do 50 ml/min) okvarjenim delovanjem ledvic ni bilo pomembnih razlik v koncentracijah tolvaptana pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (Ccr 80 do 150 ml/min). Učinkovitost in varnosti tolvaptana pri bolnikih z očistkom kreatinina < 10 ml/min nista bili ovrednoteni in zato nista znani.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in karcinogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Teratogenost je bila zaznana pri kuncih, ki so prejemali 1000 mg/kg/dan (15-krat večja izpostavljenost od priporočenega odmerka pri ljudeh na podlagi AUC). Pri kuncih niso opazili teratogenega učinka pri 300 mg/kg/dan (približno 2,5- do 5,3-krat večja izpostavljenost kot pri od priporočenega odmerka pri ljudeh na podlagi AUC).

V perinatalnih in postnatalnih študijah na podganah so opazili zapoznelo osifikacijo in zmanjšano telesno maso mladičev pri visokih odmerkih 1000 mg/kg/dan.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

koruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza monohidrat magnezijev stearat mikrokristalna celuloza indigotin (E 132)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

10 x 1 tablete v perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek PVC/aluminij. 30 x 1 tablete v perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek PVC/aluminij. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/09/539/001-002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 03/08/2009

Datum zadnjega podaljšanja:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/

1. IME ZDRAVILA

Samsca 30 mg tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje 30 mg tolvaptana.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje približno 70 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Modre, okrogle, plitko konveksne tablete z vtisnjenim napisom „OTSUKA“ in „30“ na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje odraslih bolnikov s hiponatriemijo sekundarno k sindromu neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zaradi potrebe po fazi titriranja odmerka, v kateri je treba ravni natrija v serumu in stanje volumna (glejte poglavje 4.4) skrbno nadzirati, je treba zdravljenje z zdravilom Samsca začeti v bolnišnici.

Odmerjanje

Zdravljenje s tolvaptanom je treba začeti z odmerkom 15 mg enkrat dnevno. Odmerek se lahko zviša do največ 60 mg enkrat dnevno, odvisno od prenašanja bolnika, da se doseže zaželena raven natrija v serumu. Med titriranjem je treba pri bolnikih nadzirati natrij v serumu in stanje volumna (glejte poglavje 4.4). V primeru, da se ravni natrija v serumu ne popravijo ustrezno, je treba razmisliti o drugih načinih zdravljenja, bodisi namesto tolvaptana ali poleg njega. Uporaba tolvaptana v kombinaciji z drugimi možnostmi lahko poveča tveganje prehitrega popravka natrija v serumu (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Pri bolnikih z ustreznim zvišanjem ravni natrija v serumu je treba v rednih intervalih nadzirati osnovno bolezen in ravni natrija v serumu, da se oceni dodatna potreba po zdravljenju s tolvaptanom. Pri hiponatremiji se trajanje zdravljenja ugotavlja glede na osnovno bolezen in njeno zdravljenje. Pričakovati je, da traja zdravljenje s tolvaptanom, dokler osnova bolezen ni ustrezno zdravljena ali dokler hiponatriemija ni več klinični problem.

Zdravila Samsca se ne sme jemati s sokom grenivke (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Tolvaptan je kontraindiciran pri bolnikih z anurijo (glejte poglavje 4.3).

Tolvaptana niso preučevali pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo. Učinkovitosti in varnosti pri tej skupini bolnikov niso ugotavljali.

Na podlagi razpoložljivih podatkov pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim delovanjem ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Za bolnike z resno okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) podatkov ni na voljo. Pri teh bolnikih je treba odmerjanje skrbno obravnavati in nadzirati elektrolite in stanje volumna (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (razreda A in B po Child-Pughu).

Starejši bolniki

Pri starejših bolnikih ni treba prilagajati odmerka.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost tolvaptana pri otrocih in mladostnikih pod 18 let še nista bili dokazani. Uporaba zdravila Samsca se v pediatrični populaciji ne priporoča.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Najbolj primerna je uporaba zdravila zjutraj, ne glede na hrano. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo, brez žvečenja.

4.3 Kontraindikacije

preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

anurija

hipovolemičnost

hipovolemična hiponatriemija

hipernatriemija

bolniki, ki ne zaznavajo žeje

nosečnost (glejte poglavje 4.6)

dojenje (glejte poglavje 4.6)

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Nujnost akutnega zvišanja natrija v serumu

Tolvaptana niso preučili v okoliščinah, kjer je treba nujno akutno zvišati natrij v serumu. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o drugem zdravljenju.

Dostop do vode

Tolvaptan lahko povzroči neželene učinke, povezane z izgubo vode, kot so žeja, suha usta in dehidracija (glejte poglavje 4.8). Zato morajo imeti bolniki dostop do vode in biti sposobni spiti zadostne količine vode. Če se bolnikom, zdravljenim s tolvaptanom, omeji dostop do vode, je treba ravnati skrajno previdno, da se prepreči pretirana dehidracija bolnikov.

Dehidracija

Pri bolnikih, ki uporabljajo tolvaptan, je treba nadzirati stanje volumna, ker lahko zdravljenje s tolvaptanom povzroči hudo dehidracijo, ki predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če postane očitno, da je bolnik dehidriran, so potrebni ustrezni ukrepi, ki vključujejo potrebo po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka tolvaptana in zvišanju vnosa tekočine.

Obstrukcija odvajanja urina

Zagotoviti je treba odvajanje urina. Pri bolnikih z delno obstrukcijo odvajanja urina, na primer taki s hipertrofijo prostate ali motnjo uriniranja, je tveganje razvoja akutnega zastoja večje.

Ravnovesje tekočine in elektrolitov

Stanje tekočine in elektrolitov je treba nadzirati pri vseh bolnikih, zlasti pri tistih z okvari ledvic in jeter. Dajanje tolvaptana lahko povzroči prehitro povečanje natrija v serumu (≥ 12 mmol/l na 24 ur, glejte spodaj); zato je treba z nadziranjem natrija v serumu pri vseh bolnikih začeti najkasneje 4 – 6 ur po uvedbi zdravljenja. Med prvima 1 – 2 dnevoma in do stabilizacije odmerka tolvaptana je treba natrij v serumu in stanje volumna nadzirati vsakih 6 ur.

Prehiter popravek natrija v serumu

Pri bolnikih z zelo nizko koncentracijo natrija v serumu ob izhodišču je večje tveganje za prehiter popravek natrija v serumu.

Prehiter popravek hiponatriemije (povečanje ≥ 12 mmol/l/24 ur) lahko povzroči osmotsko demielinizacijo, ki povzroči disartrijo, mutizem, disfagijo, letargijo, afektivne spremembe, spastično kvadriparezo, epileptične napade, komo ali smrt. Zato je treba po uvedbi zdravljenja pri bolnikih skrbno spremljati stanje natrija v serumu in volumna (glejte zgoraj).

Za zmanjšanje tveganja prehitrega popravka hiponatriemije mora biti povečanje natrija v serumu manj kot 10 – 12 mmol/l/24 ur in manj kot 18 mmol/l/48 ur. Zato naj bo zdravljenje v zgodnji fazi iz previdnosti omejeno.

Če popravek natrija preseže 6 mmol/l v prvih 6 urah dajanja ali 8 mmol/l v prvih 6 – 12 urah, je treba razmisliti o možnosti prehitrega popravka natrija v serumu. Pri teh bolnikih je treba pogosteje nadzirati natrij v serumu, priporoča pa se tudi dajanje hipotonične tekočine. Če se natrij v serumu poveča za ≥ 12 mmol/l v roku 24 ur ali ≥ 18 mmol/l v roku 48 ur, je treba zdravljenje s tolvaptanom ustaviti ali prekiniti in nato dati hipotonično tekočino.

Pri bolnikih, pri katerih je tveganje za demielinizacijski sindrome, na primer pri bolnikih s hipoksijo, alkoholizmom, slabo prehranjenostjo, je lahko stopnja popravka natrija nižja kot pri bolnikih brez dejavnikov tveganja; te bolnike je treba skrbno uravnavati.

Bolnike, ki so pred začetkom zdravljenja z zdravilom Samsca prejemali druge oblike zdravljenja za hiponatriemijo ali druga zdravila, ki povečujejo koncentracije natrija v serumu (glejte poglavje 4.5), je treba obravnavati zelo skrbno. Pri teh bolnikih je lahko tveganje za razvoj naglega porasta popravka natrija v serumu v 1-2 dneh zdravljenja večje zaradi možni aditivnih učinkov.

Sočasna uporaba zdravila Samsca z drugimi oblikami zdravljenja hiponatriemije ali drugimi zdravili, ki povečujejo koncentracije natrija v serumu, ni priporočljiva med začetnim zdravljenjem ali za druge bolnike z zelo nizko koncentracijo natrija v serumu ob izhodišču (glejte poglavje 4.5).

Diabetes mellitus

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki imajo zvišano koncentracijo glukoze (npr. več kot 300 mg/dl), se lahko pojavi psevdohiponatriemija. To je treba izključiti pred zdravljenjem s tolvaptanom in po njem. Tolvaptan lahko povzroči hiperglikemijo (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnike s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo s tolvaptanom, skrbno obravnavati. To velja še zlasti za bolnike, pri katerih sladkorna bolezen tipa II ni pod ustreznim nadzorom.

Hepatotoksičnost

V kliničnih preskušanjih, kjer so preučevali drugo možno indikacijo (avtosomalna dominantna policistična bolezen ledvic) pri dolgotrajni uporabi tolvaptana pri odmerkih, ki so bili višji kot za odobreno indikacijo, so opazili poškodbe jeter zaradi zdravila (glejte poglavje 4.8).

V teh kliničnih preskušanjih so pri 3 bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom, opazili klinično pomembno povečanje (več kot 3-kratnik zgornje normalne vrednosti) serumske alanin aminotransferaze (ALT), skupaj s klinično pomembnim povečanjem (več kot 2-kratnik zgornje normalne vrednosti) skupnega serumskega bilirubina. Pri bolnikih, zdravljenih s tolvaptanom [4,4 % (42/958)], so opazili tudi večjo incidenco pomembnih povečanj ALT, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo [1,0 % (5/484)]. Povečanje (> 3x ULN) serumske aspartat aminotransferaze (AST) so opazili pri 3,1 % (30/958) bolnikov, ki so uporabljali tolvaptan, in pri 0,8 % (4/484) bolnikov na placebu. Večino nenormalnostih jetrnih encimov so opazili prvih 18 mesecev zdravljenja. Povečanje se je po prekinitvi uporabe tolvaptana postopoma izboljšalo. Ti izsledki kažejo, da lahko tolvaptan povzroči nepopravljivo in potencialno smrtno poškodbo jeter.

Pri bolnikih, ki uporabljajo tolvaptan, in ki poročajo o simptomih, ki lahko nakazujejo na poškodbo jeter, vključno z utrujenostjo, anoreksijo, nelagodjem v zgornjem desnem predelu trebuha, temnim urinom ali zlatenico, je treba takoj opraviti teste delovanja jeter. Pri sumu na poškodbo jeter je treba z uporabo tolvaptana takoj prenehati in uvesti ustrezno zdravljenje ter s preiskavami ugotoviti možni vzrok. Uporabe tolvaptana pri bolnikih ni dovoljeno ponovno uvesti brez dokončne potrditve, da vzrok za opaženo poškodbo jeter ni povezan z zdravljenjem s tolvaptanom.

Anafilaksa

V izkušnjah iz obdobja trženja so zelo redko po uporabi zdravila Samsca poročali o anafilaksi (vključno z anafilaktičnim šokom in generaliziranim izpuščajem). Bolnike je treba med zdravljenjem skrbno nadzirati. Če se pojavi anafilaktična reakcija ali druga resna alergijska reakcija, je treba uporabo zdravila Samsca takoj ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Neprenašanje laktoze in galaktoze

Zdravilo Samsca vsebuje laktozo kot pomožno snov. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Sočasno dajanje z drugimi oblikami zdravljenja hiponatriemije in zdravili, ki povečajo koncentracije natrija v serumu

Izkušenj iz kontroliranih kliničnih preskušanj sočasne uporabe zdravila Samsca in drugih oblik zdravljenja hiponatriemije, kot so hipertonična fiziološka raztopina, peroralne oblike natrija in zdravila, ki povečajo koncentracije natrija v serumu, ni. Tudi zdravila z visoko vsebnostjo natrija, kot so šumeči protibolečinski pripravki in nekatere oblike zdravil proti dispepsiji, lahko povečajo koncentracije natrija v serumu. Sočasna uporaba zdravila Samsca z drugimi oblikami zdravljenja hiponatriemije ali drugimi zdravili, ki povečujejo koncentracije natrija v serumu, lahko povzroči večje tveganje za razvoj naglega popravka natrija v serumu (glejte poglavje 4.4), zato ni priporočljiva med začetnim zdravljenjem ali za druge bolnike z zelo nizko koncentracijo natrija v serumu ob izhodišču, kjer lahko hiter popravek predstavlja tveganj za osmotsko demielizacijo (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Koncentracije tolvaptana v plazmi so se zvišale do 5,4-krat na površini pod plazemsko koncentracijsko krivuljo v odvisnosti od časa (PKK) (AUC - area under time-concentration curve) po uporabi močnih zaviralcev CYP3A4. Pri sočasni uporabi zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, makrolidnih antibiotikov, diltiazema) s tolvaptanom je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba soka grenivke in tolvaptana je povzročilo 1,8-kratno povečanje izpostavljenosti tolvaptanu. Bolniki, ki uporabljajo tolvaptan, se morajo izogibati uživanju soka grenivke.

Induktorji CYP3A4

Koncentracije tolvaptana v plazmi so se znižale za do 87 % (AUC) po uporabo induktorjev CYP3A4. Pri sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicina, barbituratov) s tolvaptanom je potrebna previdnost.

Substrati CYP3A4

Pri zdravih prostovoljcih ni imel tolvaptan, substrat CYP3A4, nobenega učinka na koncentracije nekaterih drugih substratov CYP3A4 v plazmi (npr. varfarina ali amiodarona). Tolvaptan je zvišal ravni lovastatina v plazmi za 1,3- do 1,5-krat. Kljub mnenju, da to zvišanje ni klinično pomembno, kaže na to, da ima tolvaptan možnost zvečati izpostavljenost substratom CYP3A4.

Diuretiki

Čeprav ni očitnega učinka sinergije ali aditivnega učinka sočasne uporabe tolvaptana in diuretikov ledvične zanke ter tiazidnih diuretikov, lahko vsaka skupina učinkovin povzroči hudo dehidracijo, kar predstavlja dejavnik tveganja za ledvično disfunkcijo. Če se pri bolniku pojavi dehidracija ali ledvična disfunkcija, so potrebni ustrezni ukrepi, ki lahko vključujejo potrebo po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka tolvaptana in/ali diuretikov, zvišanje vnosa tekočine ter ocenitev in obravnavo drugih možnih razlogov ledvične disfunkcije ali dehidracije.

Digoksin

Koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja so se zvišale (1,3-kratno zvišanje največje koncentracije v plazmi [Cmax] in 1,2-kratno zvišanje površine pod krivuljo plazemskih koncentracij učinkovine znotraj intervala odmerjanja [AUCτ]) pri sočasni uporabi z več 60-mg odmerki tolvaptana enkrat na dan. Pri bolnikih, ki prejemajo digoksin, je treba oceniti izrazite učinke digoksina, če se zdravijo s tolvaptanom.

Sočasno dajanje z analogi vazopresinov

Poleg ledvičnega diuretičnega učinka lahko tolvaptan zavira receptorje V2 vaskularne vazopresine pri sproščanju koagulacijskih faktorjev (npr. von Willebrandovega faktorja) iz endotelijskih celic. Zato se lahko učinki analogov vazopresina, kot je desmopresin, pri bolnikih, ki uporabljajo te analoge za preprečevanje ali nadzor krvavitev, pri sočasni uporabi s tolvaptanom zmanjšajo.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi tolvaptana pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravila Samsca se ne sme uporabljati med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med uporabo tolvaptana uporabljati ustrezne kontracepcijske ukrepe.

Dojenje

Ni znano, ali se tolvaptan izloča v mleko pri ljudeh. Študije na podganah so pokazale, da se tolvaptan izloča v mleko.

Možno tveganje za ljudi ni znano. Jemanje zdravila Samsca je med dojenjem kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Dve študije plodnosti pri podganah sta pokazali učinke na starševsko generacijo (zmanjšan vnos hrane in manjše pridobivanje telesne mase, slinjenje), vendar tolvaptan ni vplival na sposobnost razmnoževanja pri samcih ali učinkoval na plod. Pri samicah so v obeh študijah opazili nenormalne estrusne cikle.

Raven brez opaženega neželenega učinka (NOAEL, no observed adverse effect level) za učinke na razmnoževanje pri samicah (100 mg/kg/dan) je bila približno 16-krat večja od največjega priporočenega odmerka pri ljudeh na podlagi mg/m2.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Samsca nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da se lahko občasno pojavi omotičnost, astenija ali sinkopa.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Profil neželenih učinkov tolvaptana temelji na podatkovni bazi kliničnih preskušanj 3294 bolnikov, ki so prejemali tolvaptan, in ustreza farmakologiji zdravilne učinkovine. Farmakodinamično predvidljivi in najbolj pogosto poročani neželeni učinki so bili žeja, suha usta in polakiurija, ki se pojavijo pri približno 18 %, 9 % in 6 % bolnikov.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) neželeni učinki in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki na zdravilo navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem

Pogostnost

 

 

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Neznana

Organski sistem

Pogostnost

 

 

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Neznana

Bolezni

 

 

 

anafilaktični šok,

imunskega

 

 

 

generalizirani

sistema

 

 

 

izpuščaj

Presnovne in

 

polidipsija,

 

 

prehranske motnje

 

dehidracija,

 

 

 

 

hiperkaliemija,

 

 

 

 

hiperglikemija,

 

 

 

 

zmanjšan apetit

 

 

Bolezni živčevja

 

 

disgevzija

 

Žilne bolezni

 

ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

Bolezni prebavil

navzea

zaprtost, suha usta

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

ehimoza, pruritus

 

 

podkožja

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

polakiurija,

okvara ledvic

 

 

 

poliurija

 

 

Splošne težave in

žeja

astenija, pireksija

 

 

spremembe na

 

 

 

 

mestu aplikacije

 

 

 

 

Preiskave

 

zvišanje

 

 

 

 

kreatinina v krvi

 

 

Kirurški in drugi

 

hiter popravek

 

 

medicinski posegi

 

hiponatriemije, ki

 

 

 

 

včasih povzroči

 

 

 

 

nevrološke

 

 

 

 

simptome

 

 

V kliničnih preskušanjih, v katerih so preiskovali druge indikacije, so opazili naslednje neželene učinke:

Pogosti: povečanje alanin aminotransferaze (glejte poglavje 4.4), povečanje aspartat aminotransferaze (glejte poglavje 4.4), hipernatriemija, hipoglikemija, hiperurikemija, sinkopa, omotičnost, glavobol, slabost, driska, prisotnost krvi v urinu.

Občasni: povečanje bilirubina (glejte poglavje 4.4), pruritični izpuščaj.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Zdravi prostovoljci so v kliničnih preskušanjih dobro prenašali enkratne odmerke do 480 mg in večkratne odmerke do 300 mg na dan, ki so jih prejemali 5 dni.

Peroralni mediani smrtni odmerek (LD50) tolvaptana pri podganah in psih je > 2000 mg/kg. Smrtnosti pri podganah ali psih po enkratnih peroralnih odmerkih 2000 mg/kg (največji razumni odmerek) ni bilo. Enkratni peroralni odmerek 2000 mg/kg je bil smrten pri miših, simptomi toksičnosti pri prizadetih miših pa so vključevali zmanjšano lokomotorno aktivnost, nestabilno gibanje, tremor in hipotermijo.

Predvideva se obilno in podaljšano izločanje vode brez razkrojenih snovi. Vzdrževati je treba ustreznivnos tekočin.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: diuretiki, antagonisti vazopresina, oznaka ATC C03XA01

Tolvaptan je selektivni antagonist receptorja V2 vazopresina z afiniteto za receptor V2, večjo od nativnega arginina vasopresina. Pri peroralnem vnosu povzročijo 15 do 60 mg odmerki tolvaptana povečano izločanje urina, kar povzroči zvečano izločanje vode, znižano osmolarnost urina in zvišane koncentracije natrija v serumu. Na izločanje natrija in kalija z urinom ni bistvenega vpliva. Ne kaže, da bi imeli presnovki tolvaptana pomembno farmakološko aktivnost v kliničnih koncentracijah pri ljudeh.

Peroralna uporaba 15 do 120 mg odmerkov tolvaptana povzroči znatno povečanje izločanja urina v 2 urah od uporabe. Povečanje 24-urnega volumna urina je bilo odvisno od odmerka. Po enkratnih peroralnih odmerkih 15 do 60 mg se je stopnja izločanja urina vrnila na izhodiščno raven po 24 urah. V času 0 do 12 ur je bilo izločenih povprečno približno 7 litrov, neodvisno od odmerka. Izrazito višji odmerki tolvaptana povzročijo bolj podaljšani odziv, ne da bi to vplivalo na obseg izločanja, saj so aktivne koncentracije tolvaptana prisotne dalj časa.

Hiponatriemija

V 2 osrednjih, dvojno slepih, s placebom nadziranih kliničnih preskušanjih so v obdobju 30 dni s tolvaptanom (n = 216) ali placebom (n = 208) z začetnim odmerkom 15 mg/dan zdravili skupno 424 bolnikov z euvolemično ali hipervolemično hiponatriemijo (natrij v serumu < 135 mEq/l) zaradi številnih različnih vzrokov (srčno popuščanje [SP], ciroza jeter, SIADH in drugi vzroki). Odmerek so lahko v 3-dnevnem režimu titriranja zvišali do 30 in 60 mg/dan v odvisnosti od odziva. Povprečna koncentracija natrija v serumu ob začetku preskušanja je bila 129 mEq/l (razpon 114-136).

Primarna končna točka za ta preskušanja je bil povprečni dnevni AUC za spremembo natrija v serumu od izhodiščne točke do 4. dneva in od izhodiščne točke do 30. dneva. Tolvaptan se je v obeh obdobjih in obeh študijah izkazal za boljšega od placeba (p < 0,0001). Ta učinek so opazili pri vseh bolnikih, v podskupini s hudimi znaki (natrij v serumu: < 130 mEq/l) in blagimi znaki (natrij v serumu: 130 -

< 135 mEq/l) ter za podskupine z vsemi etiologijami bolezni (npr. SP, ciroza, SIADH/drugo). 7. dan po prekinitvi zdravljenja so se ravni natrija znižale na ravni bolnikov, ki so prejemali placebo.

Po 3 dneh zdravljenja je združena analiza dveh preskušanj razkrila, da je petkrat več bolnikov, ki so prejemali tolvaptan, doseglo normalizacijo koncentracij natrija v serumu v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (49 % v primerjavi z 11 %). Ta učinek se je nadaljeval do 30. dneva, ko je še vedno imelo normalne koncentracije več bolnikov, zdravljenih s tolvaptanom, kot zdravljenih s placebom (60 % v primerjavi s 27 %). Te odzive so opazili pri bolnikih neodvisno od osnovne bolezni. Rezultati stanja zdravja, kot so ga ocenili bolniki sami s vprašalnikom o zdravju SF-12 za mentalno oceno, so pokazali statistično značilno in klinično pomembno izboljšanje zdravljenja s tolvaptanom v primerjavi s placebom.

Podatke o dolgoročni varnosti in učinkovitosti tolvaptana so ocenjevali do 106 tednov v kliničnih preskušanjih pri bolnikih (vse etiologije), ki so pred tem končali enega od osrednjih preskušanj o hiponatriemiji. Skupaj 111 bolnikov je začelo zdravljenje s tolvaptanom v odprtem podaljšanju preskušanja, ne glede na njihovo prejšnjo naključno razvrstitev v skupine. Izboljšanje ravni natrija v serumu so opazili že prvi dan po uporabi, in se je nadaljevalo v ocenjevanju med zdravljenjem do 106. tedna. Po prekinitvi zdravljenja so se koncentracije natrija v serumu znižale na približne vrednosti ob izhodišču, kljub ponovni uvedbi standardne oskrbe.

Klinični podatki iz preskušanj z drugimi skupinami bolnikov

EVEREST (Učinkovitost antagonizma vazopresina v študiji izida srčne odpovedi z zdravilom Tolvaptan - Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan) je bilo dvojno slepo, nadzirano klinično preskušanje za pridobitev dolgoročnih rezultatov pri hospitaliziranih bolnikih s popuščanjem srca, ki se je slabšalo, in znaki ter simptomi volumske preobremenitve. V dolgoročnem preskušanju za pridobitev rezultatov je skupaj 2072 bolnikov prejelo 30 mg tolvaptana s standardno oskrbo (SO), 2061 pa jih je s SO prejemalo placebo. Primarni cilj študije je bil primerjati učinke tolvaptana + SO s placebom + SO časa do umrljivosti zaradi vseh vzrokov in časa do prvega pojava kardiovaskularne (KV) umrljivosti ali hospitalizacije zaradi SP. Zdravljenje s tolvaptanom ni imelo ugodnih ali neugodnih statistično značilnih učinkov na splošno preživetje ali kombinirano končno točko KV smrtnosti ali hospitalizacije zaradi SP, in ni prineslo prepričljivih dokazov o klinično pomembnih koristih.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Samsca za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje dilucijske hiponatriemije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija in porazdelitev

Po peroralni uporabi se tolvaptan hitro absorbira z najvišjimi koncentracijami v plazmi, ki se pojavijo približno 2 uri po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost tolvaptana je približno 56 %. Sočasna uporaba s hrano nima vpliva na koncentracije v plazmi. Po enkratnih peroralnih odmerkih ≥ 300 mg so se najvišje koncentracije v plazmi približale platoju, mogoče zaradi nasičenosti absorpcije. Končni razpolovni čas izločanja je približno 8 ur in koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja tolvaptan so dosežene po prvem odmerku. Tolvaptan se reverzibilno (98 %) veže na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija in izločanje

Tolvaptan se izčrpno presnavlja v jetrih. Manj kot 1 % snovi se nespremenjene izloča v urinu. Poskusi z radiološko označenim tolvaptanom so pokazali, da je bilo 40 % radioaktivnosti najdene v urinu in 59 % v blatu, medtem ko je nespremenjen tolvaptan predstavljal 32 % radioaktivnosti. Tolvaptan je le manjša sestavina v plazmi (3 %).

Linearnost

Tolvaptan kaže linearno farmakokinetiko za odmerke 15 do 60 mg.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starost nima pomembnega vpliva na očistek tolvaptana.

Učinek blage ali zmerne okvare delovanja jeter (razreda A in B po Child-Pughu) na farmakokinetiko tolvaptana je bil raziskan pri 87 bolnikih z boleznijo jeter različnih izvorov. Klinično pomembnih sprememb pri očistku za odmerke od 5 do 60 mg niso opazili. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter so na voljo le zelo omejeni podatki (razred C po Child-Pughu).

V farmakokinetični analizi populacije pri bolnikih z edemom jeter je bil AUC tolvaptana pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred 3 po Child-Pughu) 3,1-krat ali in pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (razreda A in B po Child-Pughu) 2,3-krat višji kot pri zdravih bolnikih.

V analizi o farmakokinetiki prebivalstva pri bolnikih s srčnim popuščanjem koncentracije tolvaptana pri bolnikih z blago (očistek kreatinina [Ccr] 50 do 80 ml/min) ali zmerno (Ccr 20 do 50 ml/min) okvarjenim delovanjem ledvic ni bilo pomembnih razlik v koncentracijah tolvaptana pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (Ccr 80 do 150 ml/min). Učinkovitosti in varnosti tolvaptana pri bolnikih z očistkom kreatinina < 10 ml/min nista bili ovrednoteni in zato nista znani.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti in karcinogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Teratogenost je bila zaznana pri kuncih, ki so prejemali 1000 mg/kg/dan (15-krat večja izpostavljenost od priporočenega odmerka pri ljudeh na podlagi AUC). Pri kuncih niso opazili teratogenega učinka pri 300 mg/kg/dan (približno 2,5- do 5,3-krat večja izpostavljenost kot pri od priporočenega odmerka pri ljudeh na podlagi AUC).

V perinatalnih in postnatalnih študijah na podganah so opazili zapoznelo osifikacijo in zmanjšano telesno maso mladičev pri visokih odmerkih 1000 mg/kg/dan.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

koruzni škrob hidroksipropilceluloza laktoza monohidrat magnezijev stearat mikrokristalna celuloza indigotin (E 132)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

10 x 1 tablete v perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek PVC/aluminij. 30 x 1 tablete v perforiranem pretisnem omotu za enkratni odmerek PVC/aluminij. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA(ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/09/539/003-004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 03/08/2009

Datum zadnjega podaljšanja:

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept