Sancuso (granisetron) - A04AA02

Sancuso

granisetron

To je povzetek evropskega javnega poročila o oceni zdravila (EPAR) za zdravilo Sancuso. Pojasnjuje, kako je Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP) ocenil zdravilo Sancuso, na podlagi česar je oblikoval mnenje za odobritev dovoljenja za promet z njim in priporočila glede pogojev njegove uporabe.

Kaj je zdravilo Sancuso?

Sancuso je zdravilo, ki vsebuje zdravilno učinkovino granisetron. Na voljo je v obliki transdermalnega obliža (obliža, ki dovaja zdravilo prek kože). Vsak obliž sprosti 3,1 mg granisetrona v 24 urah.

Zdravilo Sancuso je „hibridno generično zdravilo“. To pomeni, da je podobno „referenčnemu zdravilu“, ki vsebuje isto zdravilno učinkovino, vendar se jemlje na drugačen način. Zdravilo Kytril, ki je referenčno zdravilo zdravila Sancuso, se jemlje peroralno, zdravilo Sancuso pa se daje v obliki obliža, ki se namesti na kožo.

Za kaj se zdravilo Sancuso uporablja?

Zdravilo Sancuso je antiemetik, tj. zdravilo, ki preprečuje slabost in bruhanje. Uporablja se za preprečevanje slabosti in bruhanja, ki ju povzročajo vrste kemoterapije (zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje raka), ki so zmerne ali močne povzročiteljice slabosti in bruhanja. Zdravilo Sancuso se uporablja samo pri odraslih, ki bi zdravila težko pogoltnili, in kadar traja kemoterapija od tri do pet dni.

Izdaja zdravila je le na recept.

Kako se zdravilo Sancuso uporablja?

En transdermalni obliž se namesti 24 do 48 ur pred kemoterapijo. Obliž se namesti na suho, čisto, zdravo kožo na zunanji del nadlakti; če to ni mogoče, se obliž lahko namesti na trebuh. Obliž lahko

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

ostane na koži do sedem dni, odvisno od trajanja kemoterapije, odstrani pa se ga vsaj 24 ur po dokončanju kemoterapije. Transdermalnega obliža ni dovoljeno razrezati v več kosov.

Kako zdravilo Sancuso deluje?

Zdravilna učinkovina zdravila Sancuso, granisetron, je „antagonist 5HT3“. To pomeni, da kemični snovi v telesu, imenovani 5- hidroksitriptamin (5HT, znani tudi kot serotonin) prepreči vezavo na receptorje 5HT3 v črevesju. Kadar se veže na te receptorje, 5HT običajno povzroči slabost in bruhanje. Z zaviranjem teh receptorjev zdravilo Sancuso prepreči slabost in bruhanje, ki pogosto nastopita po nekaterih vrstah kemoterapije.

Kako je bilo zdravilo Sancuso raziskano?

Ker je zdravilo Sancuso hibridno generično zdravilo, je predlagatelj poleg rezultatov svojih lastnih študij predložil primerjalne podatke o referenčnem zdravilu.

Koristi zdravila Sancuso pri preprečevanju slabosti in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, so proučevali v eni glavni študiji s skupno 641 bolniki. Ti bolniki so nekaj dni prejemali kemoterapijo, ki je zmerna ali močna povzročiteljica slabosti in bruhanja. V študiji so primerjali en transdermalni obliž Sancuso, ki je bil nameščen sedem dni, z granisetronom, dajanim peroralno enkrat dnevno v času trajanja kemoterapije.

Glavno merilo učinkovitosti je bilo število bolnikov, pri katerih je bil vzpostavljen nadzor nad slabostjo in bruhanjem. Ta nadzor je pomenil: nobenega bruhanja ali spahovanja (močnih neželenih krčev želodca s potrebo po bruhanju), morda blaga slabost in nobene potrebe po drugih antiemetikih za hitro olajšanje po prejeti kemoterapiji.

Kakšne koristi je zdravilo Sancuso izkazalo med študijami?

Transdermalni obliž Sancuso je izkazal podobne učinke pri preprečevanju bruhanja in slabosti po kemoterapiji kot granisetron, dajan peroralno: pri 60,2 % bolnikov, ki so prejeli transdermalni obliž Sancuso (171 od 284 bolnikov), je bila vzpostavljen nadzor nad slabostjo in bruhanjem, v primerjavi s 64,8 % bolnikov, ki so jemali granisetron peroralno (193 od 298 bolnikov).

Kakšna tveganja so povezana z zdravilom Sancuso?

Najpogostejši neželeni učinek zdravila Sancuso (opažen pri 1 do 10 bolnikih od 100) je zaprtje. Večina neželenih reakcij je bila blaga ali zmerna. Za celoten seznam neželenih učinkov, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Sancuso, glejte navodilo za uporabo.

Zdravila Sancuso ne smejo uporabljati osebe, ki so preobčutljive za (alergične na) granisetron, druge antagoniste 5HT3 ali katero koli drugo sestavino zdravila.

Zakaj je bilo zdravilo Sancuso odobreno?

Odbor je menil, da je transdermalni obliž Sancuso izkazal podobne koristi kot granisetron, dajan peroralno, vendar ima lahko počasnejši začetek delovanja. Vendar pa je CHMP menil, da bi imelo zdravilo Sancuso koristi za bolnike, ki imajo težave pri požiranju in bi sicer morali prejemati dnevne intravenske injekcije. CHMP je zato zaključil, da so koristi zdravila Sancuso večje od z njim povezanih tveganj, in priporočil, da se zanj odobri dovoljenje za promet.

Sancuso

Druge informacije o zdravilu Sancuso

Evropska komisija je dovoljenje za promet z zdravilom Sancuso, veljavno po vsej Evropski uniji, odobrila dne 20. aprila 2012.

Celotno evropsko javno poročilo o oceni zdravila (EPAR) za zdravilo Sancuso je na voljo na spletni strani agencije ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Za več informacij o zdravljenju z zdravilom Sancuso preberite navodilo za uporabo (ki je prav tako del EPAR) ali se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom.

Povzetek je bil nazadnje posodobljen 03-2012.

Sancuso

PRILOGA

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

1.IME ZDRAVILA

SANCUSO 3,1 mg/24 ur transdermalni obliž

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En transdermalni obliž s površino 52 cm2 vsebuje 34,3 mg granisetrona in sprosti 3,1 mg granisetrona na 24 ur.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

transdermalni obliž

Tanek, prosojen, pravokotno oblikovan transdermalni obliž matrične vrste z zaobljenimi vogali.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Transdermalni obliž SANCUSO je indiciran pri odraslih za preprečevanje navzee in bruhanja, ki sta povezana z zmerno ali močno emetogeno kemoterapijo, za katero je predvideno, da traja 3 do

5 zaporednih dni, pri bolnikih, pri katerih je uporaba antiemetikov otežena zaradi dejavnikov, ki otežujejo požiranje (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli

Namestite en transdermalni obliž 24 do 48 ur pred kemoterapijo, kot je pač potrebno.

Zaradi postopnega naraščanja plazemske koncentracije granisetrona po namestitvi transdermalnega obliža opažamo v začetku kemoterapije počasnejši nastop učinkovitosti kot pri 2-miligramskem peroralnem granisetronu; obliž je treba nalepiti 24-48 ur pred kemoterapijo.

Bolnik mora odstraniti transdermalni obliž najmanj 24 ur po dokončanju kemoterapije. Bolnik lahko nosi transdermalni obliž do 7 dni, odvisno od trajanja kemoterapevtske sheme.

Po rutinskem hematološkem spremljanju se sme transdermalni obliž uporabiti samo pri bolnikih, pri katerih odložitev kemoterapevtskega zdravljenja ni verjetna, s čimer se zmanjša možnost nepotrebne izpostavljenosti granisetronu.

Sočasna uporaba kortikosteroidov

Smernice Mednarodne zveze za podporno zdravljenje raka (MASCC-Multinational Association of Supportive Care in Cancer) priporočajo uporabo deksametazona z antagonistom 5HT3 pred

kemoterapijo. V ključni študiji zdravila SANCUSO je bila dovoljena sočasna uporaba kortikosteroidov, na primer deksametazona, pod pogojem, da je bila del kemoterapevtske sheme. O vsakem zvečanju uporabe kortikosteroidov med študijo so poročali kot o rešilnem zdravilu.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Odmerjanje je enako kot pri odraslih (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara ledvic ali jeter

Prilagajanje odmerka ni potrebno. Odmerjanje je enako kot pri odraslih (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Čeprav pri bolnikih z okvarami ledvic ali jeter, ki so peroralno in intravensko prejemali granisetron, niso opazili znakov zvečane pogostnosti neželenih učinkov, na podlagi farmakokinetike granisetrona, je pri tej skupini bolnikov potrebna določena previdnost.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila SANCUSO pri otrocih, starih 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Transdermalni obliž je treba namestiti na čisto, suho, nepoškodovano zdravo kožo na zunanji strani nadlakta. Če ni možno namestiti transdermalnega obliža na nadlaket, ga lahko nalepimo na trebuh. Transdermalnega obliža ne smemo namestiti na kožo, ki je rdeča, vneta ali poškodovana.

Vsak transdermalni obliž je zapakiran v vrečici in ga je treba uporabiti takoj po odprtju vrečice. Prevleko plasti, iz katere se sprošča učinkovina, pred namestitvijo obliža odstranimo.

Transdermalnega obliža ni dovoljeno razrezati v več kosov.

Če se transdermalni obliž popolnoma ali deloma odlepi, moramo originalni transdermalni obliž pritrditi nazaj na isto mesto z medicinskim lepilnim trakom (če je potrebno). Če obliža ni mogoče spet pritrditi ali če je poškodovan, je treba na isto mesto kot originalni transdermalni obliž nalepiti nov transdermalni obliž. Če to ni mogoče, je treba nov transdermalni obliž namestiti na drugo nadlaket. Na novo nalepljeni transdermalni obliž je treba odstraniti ob času, ki je priporočen zgoraj.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino, na druge antagoniste receptorjev 5-HT3 ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Reakcije na mestu aplikacije

V kliničnih preskušanjih z zdravilom SANCUSO so poročali o reakcijah na mestu aplikacije, ki so bile na splošno blage po intenzivnosti in zaradi njih ni bilo treba prekiniti uporabe. Če se pojavijo težke reakcije ali generalizirana kožna reakcija (na primer alergijski izpuščaj, vključno z eritematoznim, makularnim, papularnim izpuščajem ali pruritusom), je treba transdermalni obliž odstraniti.

Bolezni prebavil

Granisetron lahko zmanjša motiliteto spodnjega dela črevesa, zato moramo spremljati bolnike z znaki subakutne obstrukcije črevesa po uporabi granisetrona.

Srčne bolezni

Antagonisti receptorjev 5-HT3, na primer granisetron, so lahko povezani z aritmijami ali

nenormalnostmi EKG. To bi lahko bilo klinično pomembno pri bolnikih z že obstoječimi aritmijami ali motnjami srčne prevodnosti ali pri bolnikih, ki se zdravijo z antiaritmiki ali blokatorji adrenergičnih receptorjev beta. V kliničnih študijah z zdravilom SANCUSO niso opazili klinično pomembnih učinkov.

Izpostavljanje sončni svetlobi

Direktna naravna ali umetna sončna svetloba lahko vpliva na granisetron; glejte poglavje 5.3 za več informacij. Bolnikom moramo priporočiti, naj mesto aplikacije transdermalnega obliža pokrijejo, na primer z oblačili, za ves čas nošenja obliža in še za 10 dni po njegovi odstranitvi, če obstaja nevarnost izpostavljanja sončni svetlobi.

Tuširanje ali umivanje

Bolnik lahko normalno nadaljuje s tuširanjem in z umivanjem, ko uporablja obliž SANCUSO. Izogiba naj se dejavnostim, kot so plavanje, naporna vadba ali uporaba savne.

Zunanja toplota

Bolnik naj se izogiba zunanji toploti (na primer vročemu termoforju ali ogrevalnim blazinam) v predelu transdermalnega obliža.

Posebne skupine bolnikov

Pri starejših bolnikih in pri bolnikih z okvarami ledvic ali jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Čeprav niso opazili znakov zvečane pogostnosti neželenih učinkov pri bolnikih z okvarami ledvic ali jeter, ki so prejemali granisetron peroralno in intravensko, na podlagi farmakokinetike granisetrona, moramo biti pri tej skupini bolnikov nekoliko previdnejši.

Serotoninski sindrom

O serotoninskem sindromu so poročali pri uporabi antagonistov 5-HT3 samih, predvsem pa v kombinaciji z drugimi serotoninergičnimi zdravili (vključno s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) ter zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI)). Zaradi simptomov, podobnih serotoninskemu sindromu, se priporoča ustrezno opazovanje bolnikov.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V zvezi s serotoninergičnimi zdravili (npr. zaviralci SSRI in SNRI) so poročali o serotoninskem sindromu po sočasni uporabi antagonistov 5-HT3 z drugimi serotoninergičnimi zdravili (vključno z zaviralci SSRI in SNRI).

Poročali so, da pri preiskovancih sočasno intravensko dajanje antagonistov 5-HT3 s peroralnim paracetamolom povzroči blokiranje analgetičnega učinka preko farmakodinamskega mehanizma. Ker granisetron presnavljajo encimi citokroma P450 v jetrih, ki presnavljajo učinkovine (CYP1A1 in CYP3A4), lahko spodbujevalci ali zaviralci teh encimov spremenijo očistek in s tem razpolovni čas granisetrona.

Pri preiskovancih je spodbujanje jetrnih encimov s fenobarbitalom po intravenskem dajanju granisetrona povzročilo zvečanje celotnega plazemskega očistka (približno za 25 %).Študije in vitro so pokazale, da lahko ketokonazol zavre presnovo granisetrona preko izoencimske skupine citokroma P450 3A. Klinični pomen tega ni znan.

Študije in vitro na humanih mikrosomih kažejo, da granisetron niti ne spodbuja niti ne zavira encimskega sistema citokroma P450.

V študijah na zdravih preiskovancih niso našli znakov medsebojnega delovanja med granisetronom in benzodiazepini (lorazepam), nevroleptiki (haloperidol) ali zdravili proti želodčni razjedi (cimetidin).

Klinično pomembnih interakcij med zdravilom SANCUSO in emetogenimi kemoterapevtiki za zdravljenje raka niso ugotovili. Prav tako niso ugotovili medsebojnega delovanja med granisetronom in emetogenimi kemoterapevtiki za zdravljenje raka. V kliničnih študijah z zdravilom SANCUSO ne poročajo o klinično pomembnem medsebojnem delovanju, kar se ujema s temi podatki. V kliničnih študijah medsebojnega delovanja aprepitant ni imel klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko granisetrona.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi granisetrona pri nosečnicah ni podatkov. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila SANCUSO bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se granisetron/presnovki izločajo v materino mleko. Med zdravljenjem z zdravilom SANCUSO je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Ni podatkov o vplivu granisetrona na plodnost pri ljudeh. Pri podganah granisetron nima škodljivih učinkov na reproduktivno uspešnost ali plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo SANCUSO nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnostni profil zdravila SANCUSO je rezultat kontroliranih kliničnih preskušanj in izkušenj po prihodu zdravila na trg. Neželeni učinek, o katerem v kliničnih študijah najpogosteje poročajo, je zaprtost, ki se pojavlja pri približno 8,7 % bolnikov. Večina neželenih učinkov je bila po izraženosti blaga ali zmerna.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki iz kliničnih študij in spontana poročila o neželenih učinkih zdravila SANCUSO so navedeni v spodnji preglednici.

Znotraj organskih sistemov so neželeni učinki navedeni po pogostnosti z uporabo naslednjih kategorij: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki zdravila SANCUSO, o katerih poročajo

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zmerno ali močno emetogeno kemoterapijo, se lahko še vedno pojavlja bruhanje kljub zdravljenju z antiemetiki, med drugim tudi z zdravilom SANCUSO.

Učinki skupine

Učinki skupine granisetrona, ki jih najdemo pri drugih pripravkih (peroralnih in intravenskih), vključujejo naslednje:

-preobčutljivostne reakcije, na primer anafilaksija, koprivnica,

-nespečnost,

-glavobol,

-ekstrapiramidne reakcije,

-zaspanost,

-omotica,

-podaljšanje intervala QT,

-zaprtost,

-driska,

-zvišane jetrne transaminaze,

-izpuščaj,

-astenija.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Specifičnega antidota za granisetron ni na voljo. V primeru prevelikega odmerjanja je treba transdermalni obliž odstraniti. Indicirano je simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antiemetiki in zdravila proti slabosti, antagonisti serotonina (5HT3), oznaka ATC: A04AA02.

Granisetron je močan antiemetik in zelo selektiven antagonist receptorjev za 5-hidroksitriptamin (5HT3). Farmakološke študije so pokazale, da granisetron učinkuje proti navzei in bruhanju, ki sta posledica citostatične terapije. Raziskave vezave radioaktivno označenih ligandov so pokazale, da ima granisetron zanemarljivo afiniteto za druge vrste receptorjev, med drugim za 5HT1, 5HT2, 5HT4 in vezavna mesta D2 za dopamin.

V ključni randomizirani, dvojno slepi multinacionalni študiji faze III, nadzirani z vzporednim placebom, so primerjali učinkovitost, prenašanje in varnost zdravila SANCUSO z učinkovitostjo, prenašanjem in varnostjo 2-miligramskega odmerka peroralnega granisetrona enkrat na dan za preprečevanje navzee in bruhanja pri vsega skupaj 641 bolnikih, ki so prejemali večdnevno kemoterapijo. Študija je bila zasnovana tako, da bi pokazala neinferiornost zdravila SANCUSO v primerjavi s peroralnim granisetronom.

Populacija, ki je bila randomizirana v preskušanje, je obsegala 48 % moških in 52 % žensk, starih 16 do 86 let, ki so prejemali zmerno emetogeno (ME) ali zelo emetogeno (HE) večdnevno kemoterapijo. 78 % bolnikov je bilo belcev, 12 % Azijcev in 10 % Latinoameričanov.

Transdermalni obliž z granisetronom so namestili 24 do 48 ur pred prvim odmerkom kemoterapije in ga pustili na mestu 7 dni. Peroralni granisetron so dajali vsak dan v času trajanja kemoterapevtske sheme, eno uro pred vsakim odmerkom kemoterapije. Antiemetično učinkovitost so ocenjevali od prvega odmerka do 24 ur po začetku dajanja ME ali HE kemoterapevtske sheme zadnjega dne.

Potrdili so neinferiornost zdravila SANCUSO v primerjavi s peroralnim granisetronom, popolno kontrolo (CC) so dosegli pri 60,2 % bolnikov v kraku z zdravilom SANCUSO in 64,8 % bolnikov, ki so prejemali peroralni granisetron v skupini po protokolu (razlika -4.89 %; 95-odstotni interval zaupanja –12.91 % do +3,13 %; n=284 transdermalni obliž, n=298 peroralno). CC je bila opredeljena takole: nobenega bruhanja in/ali spahovanje, kvečjemu blaga navzea in nobenega rešilnega zdravila od prve uporabe do 24 ur po začetku dajanja večdnevne kemoterapije zadnjega dne.

Zaradi postopnega naraščanja plazemske koncentracije granisetrona po namestitvi transdermalnega obliža so lahko začetne koncentracije granisetrona v plazmi v začetku kemoterapije nižje kot pri 2- miligramskem peroralnem granisetronu in zato lahko opažamo počasnejši nastop učinkovitosti. Zato je transdermalni obliž SANCUSO indiciran za uporabo pri bolnikih, pri katerih peroralno uporabo antiemetikov zapletajo dejavniki, ki otežujejo požiranje.

Popolna kontrola po dnevih je prikazana v nadaljevanju.

V kliničnih preskušanjih z zdravilom SANCUSO ni bilo učinkov, povezanih z zdravljenjem, na srčno frekvenco ali krvni tlak. Pregled zaporednih EKG-jev pri bolnikih ni pokazal niti podaljšanja intervala QT niti sprememb morfologije EKG. Učinek zdravila SANCUSO na interval QTc so posebej ocenili v slepem, randomiziranem, vzporednem, temeljitem preskušanju QTc, kontroliranim s placebom in pozitivno kontrolo (moksifloksacin), z zdravilom SANCUSO pri 240 odraslih preiskovankah in preiskovancih. Pri zdravilu SANCUSO niso opazili pomembnega vpliva na podaljšanje intervala QTc.

Pregled prilepljenosti transdermalnih obližev pri 621 bolnikih, ki so prejeli aktivne transdermalne obliže ali obliže s placebom, je pokazal, da se je v 7-dnevnem obdobju uporabe transdermalnih obližev odlepilo manj kot 1 % transdermalnih obližev.

Ni izkušenj iz kliničnih preskušanj z zdravilom SANCUSO pri bolnikih, ki so prejemali kemoterapijo manj kot 3 zaporedne dni ali so prejeli več ciklov kemoterapije oziroma visoke odmerke kemoterapije pred presaditvijo matičnih celic.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Granisetron prehaja skozi intaktno kožo v sistemski krvni obtok s procesom pasivne difuzije. Po namestitvi transdermalnega obliža SANCUSO se granisetron absorbira počasi, največje koncentracije se dosežejo med 24 in 48 urami.

Če za merilo uporabimo rezidualno vsebnost transdermalnega obliža po odstranitvi, se v telo absorbira okrog 65 % granisetrona, kar pomeni povprečni odmerek 3,1 mg na dan.

Pri zdravih preiskovancih so raziskali dajanje enega intravenskega bolusa po 0,01 mg/kg (največji odmerek 1 mg) granisetrona sočasno z aplikacijo transdermalnega obliža zdravila SANCUSO. Deset minut po dajanju je bil dosežen začeten vrh plazemske koncentracije granisetrona, ki ga lahko pripišemo intravenskemu odmerku. To ni vplivalo na znani farmakokinetični profil transdermalnega obliža v času nošenja (7 dni).

Po zaporedni uporabi dveh transdermalnih obližev zdravila SANCUSO pri zdravih osebah, vsakega za sedem dni, se je koncentracija granisetrona v času opazovanja vzdrževala z znaki minimalnega kopičenja.

V študiji, zasnovani za ocenjevanje vpliva toplote na transdermalno prejeti odmerek granisterona iz zdravila SANCUSO pri zdravih preiskovancih, so na transdermalni obliž namestili ogrevalno blazino, ki je generirala povprečno temperaturo 42 °C za 4 ure na vsakega od 5 dni, toliko dolgo so preiskovanci nosili obliž. Medtem ko je bila uporaba ogrevalne blazine povezana z manjšim prehodnim zvečanjem toka zdravila iz transdermalnega obliža v obdobju uporabe ogrevalne blazine, niso opazili nikakršnega celotnega zvečanja izpostavljenosti granisetronu v primerjavi s kontrolno skupino.

V farmakokinetični študiji pri zdravih prostovoljcih, ki so jim dajali zdravilo SANCUSO v obdobju 7 dni, je bila srednja celotna izpostavljenost (AUC0-∞) 416 ng h/ml (razpon 55 – 1192 ng h/ml),

variabilnost med preiskovanci je bila 89 %. Srednja Cmax je bila 3,9 ng/ml (razpon 0,7 – 9,5 ng/ml),

variabilnost med preiskovanci pa 77 %. Ta variabilnost je podobna znani veliki variabilnosti v farmakokinetiki granisetrona po peroralni ali intravenski uporabi.

Porazdelitev

Granisetron se porazdeli s srednjim porazdelitvenim volumnom približno 3 l/kg. Približno 65 % se ga veže na plazemske beljakovine. Granisetron se prosto porazdeli med plazmo in rdeče krvničke.

Biotransformacija

Opazili niso nobenih razlik v presnovnih profilih granisetrona pri peroralni in transdermalni uporabi.

Granisetron se v glavnem presnavlja v 7-hidroksigranisetron in 9’N-desmetilgranisetron. Raziskave in vitro, v katerih so uporabljali mikrosome človeških jeter, kažejo, da je glavni encim, odgovoren za 7- hidroksilacijo granisetrona, CYP1A1, medtem ko CYP3A4 prispeva k 9’desmetilaciji.

Izločanje

Granisetron se odstranjuje predvsem s presnovo v jetrih. Po intravenskem odmerku je srednji plazemski očistek segal od 33,4 do 75,7 l/h pri zdravih osebah in od 14,7 do 33,6 l/h pri bolnikih s široko variabilnostjo med posameznimi preiskovanci. Srednji plazemski razpolovni čas pri zdravih preiskovancih je 4-6 ur, pri bolnikih pa 9-12 ur. Po namestitvi transdermalnega obliža se je navidezni razpolovni čas granisetrona v plazmi pri zdravih osebah podaljšal na približno 36 ur zaradi počasne absorpcije granisetrona skozi kožo.

V kliničnih študijah, opravljenih z zdravilom SANCUSO, je bil očistek pri bolnikih z rakom približno dvakrat manjši kot pri zdravih preiskovancih.

Po intravenskem injiciranju se približno 12 % odmerka izloči nespremenjenega v urinu zdravih oseb v 48 urah. Preostanek odmerka se izloči v obliki presnovkov, in sicer 49 % v urinu, 34 % pa v blatu.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Vpliva spola na farmakokinetiko zdravila SANCUSO niso posebej proučevali. V kliničnih študijah z zdravilom SANCUSO niso opazili nikakršnih skladnih učinkov spola na farmakokinetiko, so pa pri obeh spolih poročali o veliki variabilnosti med posameznimi osebami. Modeliranje populacijske farmakokinetike je potrdilo odsotnost vpliva spola na farmakokinetiko zdravila SANCUSO.

Starejši

V klinični študiji niso našli nobenih razlik v plazemski farmakokinetiki zdravila SANCUSO pri starejših osebah (≥ 65 let) obeh spolov v primerjavi z mlajšimi preiskovanci (starimi 18 do vključno 45 let).

Okvara ledvic ali jeter

Kliničnih študij posebej za to, da bi se raziskala farmakokinetika zdravila SANCUSO pri bolnikih z okvarami ledvic ali jeter, niso opravili. Pri modeliranju populacijske farmakokinetike niso ugotovili nikakršne jasne povezave med funkcijo ledvic (merjeno z očistkom kreatinina) in očistkom granisetrona. Pri bolnikih z odpovedjo ledvic ali okvaro jeter so farmakokinetiko granisetrona ugotavljali po enem samem intravenskem odmerku 40 µg/kg granisetronijevega klorida.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter zaradi neoplastične prizadetosti jeter je bil celoten plazemski očistek v primerjavi z bolniki brez okvare jeter približno dvakrat manjši. Ob veliki variabilnosti farmakokinetičnih parametrov granisetrona in dobre tolerance za odmerke, precej večje od priporočenih, prilagajanje odmerjanja pri bolnikih s funkcijsko okvaro jeter ni potrebno.

Okvara ledvic

Med očistkom kreatinina in celotnim očistkom pri bolnikih z rakom niso opazili korelacije, kar kaže, da ledvična okvara ne vpliva na farmakokinetiko granisetrona.

Indeks telesne mase (BMI)

V klinični študiji, zasnovani za ocenjevanje izpostavljenosti granisetronu iz zdravila SANCUSO pri osebah z različnimi deleži telesne maščobe, pri čemer so kot nadomestno mero za telesno maščobo uporabili BMI, niso našli razlik v plazemski farmakokinetiki zdravila SANCUSO pri moških in ženskih preiskovancih z majhnim BMI [<19,5 kg/m2 (moški), <18,5 kg/m2 (ženske)] in velikim BMI (30,0 do vključno 39,9 kg/m2) v primerjavi s kontrolno skupino (BMI 20,0 do vključno 24,9 kg/m2).

Pediatrična populacija

Študij, s katerimi bi raziskovali farmakokinetiko zdravila SANCUSO pri pediatričnih bolnikih, niso izvedli.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij varnostne farmakologije, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Študije kancerogenosti niso pokazale posebnega tveganja za ljudi, če se zdravilo uporablja v priporočenem odmerku. Če pa zdravilo dajemo v večjih odmerkih in daljši čas, tveganja kancerogenosti ni mogoče izključiti, pri kratkem obdobju uporabe, ki je priporočeno za transdermalni sistem dajanja zdravila, pa ne pričakujemo kancerogenega tveganja za ljudi.

Transdermalni obliži SANCUSO pri testiranju in vivo na budrah niso pokazali potenciala za fotoiritacijo ali fotosenzibilnost. Pri testiranju in vitro na celični liniji mišjih fibroblastov granisetron ni bil fototoksičen. Pri testiranju glede možne fotogenotoksičnosti in vitro na celični liniji ovarija kitajskega hrčka (CHO) je granisetron zvečal odstotni delež celic z okvarami kromosomov po fotoiradiaciji. Čeprav klinični pomen te ugotovitve ni popolnoma jasen, je treba bolnikom svetovati, naj mesto uporabe transdermalnega obliža pokrivajo, če obstaja nevarnost izpostavljanja sončni svetlobi, in sicer ves čas obdobja nošenja obliža in še 10 dni po njegovi odstranitvi (glejte poglavje 4.4).

Ko so zdravilo SANCUSO testirali glede potenciala senzitizacije kože na budrah, je zdravilo kazalo majhen potencial draženja.

Študija na kloniranih človeških srčnih ionskih kanalčkih je pokazala, da ima granisetron lahko vpliv na srčno repolarizacijo preko blokade kalijevih kanalčkov tipa hERG. Pokazali so, da granisetron blokira tako natrijeve kot kalijeve kanalčke, kar bi lahko vplivalo na depolarizacijo in repolarizacijo srca in s tem na intervale PR, QRS in QT. Ti podatki pomagajo pojasniti mehanizme, s katerimi lahko nastanejo nekatere od elektrokardiografskih sprememb (posebno podaljšanje QT in QRS), povezanih s to skupino substanc. Vendar pa v kliničnih študijah z zdravilom SANCUSO, vključno s temeljito študijo QT pri 240 zdravih prostovoljcih, niso opazili klinično pomembnih učinkov na EKG (poglavje 5.1).

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Podloga poliester

Matrična plast akrilno-vinilacetatni kopolimer

Prevleka plasti, iz katere se sprošča učinkovina silikonizirani poliester

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

En transdermalni obliž je pakiran v toplotno zataljeni vrečici, sestavljeni iz papirja, prevlečenega s poliestrom/aluminija/LLDPE.

Ena škatla vsebuje 1 transdermalni obliž.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Transdermalni obliž po uporabi še vedno vsebuje učinkovino. Ko bolnik uporabljeni transdermalni obliž odstrani, naj ga čvrsto prepogne na pol z lepljivo stranjo navznoter in ga nato zavrže zunaj dosega otrok.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Kyowa Kirin Limited

Galabank Business Park

Galashiels

TD1 1QH

Velika Britanija

Tel: +44 (0)1896 664000

Faks: +44 (0)1896 664001

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/766/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 20. april 2012

Datum zadnjega podaljšanja: 9 januar 2017

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.