Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Siklos (hydroxycarbamide) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaSiklos
ATC kodaL01XX05
Substancahydroxycarbamide
ProizvajalecAddmedica

1.IME ZDRAVILA

Siklos 100 mg filmsko obložene tablete.

Siklos 1000 mg filmsko obložene tablete.

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Siklos 100 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg hidroksikarbamida.

Siklos 1000 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 1000 mg hidroksikarbamida.

Za popoln seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložena tableta (tableta).

Siklos 100 mg filmsko obložene tablete

Sivobela, okrogla, filmsko obložena tableta z vtisom «100» na eni strani.

Siklos 1000 mg filmsko obložene tablete

Sivobela, filmsko obložena tableta v obliki kapsule s tremi zarezami na obeh straneh. Tableta se lahko deli na štiri enake dele.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Siklos je indicirano za preprečevanje ponavljajočih se bolečih vazookluzivnih kriz, vključno z akutnim sindromom bolečine v prsih pri odraslih bolnikih in otrocih, starih več kot 2 leti, ki imajo simptomatični srpastocelični sindrom. (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Siklos mora začeti zdravnik, izkušen v obravnavanju srpastoceličnega sindroma.

Odmerjanje

Pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starejših od 2 let

Odmerjanje je treba določiti na podlagi bolnikove telesne mase.

Začetni odmerek hidroksikarbamida je 15 mg/kg TM, običajni odmerek znaša med 15 in

30 mg/kg TM/dan.

Dokler se bolnik na terapijo bodisi klinično bodisi hematološko (npr. zvišanje koncentracije fetalnega hemoglobina F (HbF), povprečnega volumna eritrocitov (PVE), števila nevtrofilnih levkocitov) odziva, je treba odmerek zdravila Siklos vzdrževati.

V primeru neodzivnosti (ponovni pojav kriz ali nezmanjšano število kriz) se dnevni odmerek lahko zviša v korakih po 2,5 do 5 mg/kg TM/dan z uporabo najustreznejše jakosti.

Pod izjemnimi okoliščinami je lahko upravičeno dajanje največjega odmerka 35 mg/kg TM/dan, vendar pod skrbnim hematološkim nadziranjem (glejte poglavje 4.4).

Če se bolnik še vedno ne odziva, ko zdravljenje z najvišjim odmerkom hidroksikarbamida

(35 mg/kg TM/dan) traja že tri do šest mesecev, je treba razmisliti o trajni prekinitvi jemanja zdravila Siklos.

Če je krvna slika v toksičnem območju, je treba jemanje zdravila Siklos začasno prekiniti, dokler se krvna slika ne izboljša. Do izboljšanja hematološkega statusa ponavadi pride v roku dveh tednov. Takrat se zdravljenje, z zmanjšanim odmerkom, lahko ponovno vzpostavi. Odmerek zdravila Siklos se nato lahko zopet zviša pri natančnem hematološkem opazovanju. Zdravljenje z odmerkom, ki povzroča hematološko toksičnost, se ne sme poskusiti več kot dvakrat.

Za toksično območje so značilni sledeči rezultati krvnih testov:

nevtrofilni levkociti

< 2.000/mm3

trombociti

< 80.000/mm3

hemoglobin

< 4,5 g/dl

retikulociti

< 80.000/mm3, če je koncentracija hemoglobina < 9 g/dl

Dolgoročni podatki o neprekinjeni uporabi hidroksikarbamida pri bolnikih s srpastoceličnim sindromom so na voljo za otroke in mladostnike, 12-letno zdravljenje pri otrocih in mladostnikih, in za odrasle več kot 13-letno zdravljenje. Trenutno ni znano, kako dolgo je treba bolnike zdraviti z zdravilom Siklos. Trajanje zdravljenja je odgovornost lečečega zdravnika in mora temeljiti na kliničnem in hematološkem statusu posameznega bolnika.

Posebne populacije

Otroci, mlajši od 2 let

Zaradi redkosti dolgoročnih podatkov o zdravljenju s hidroksikarbamidom pri otrocih, mlajših od 2 let, režima odmerjanja še niso določili, zato pri tej skupini bolnikov zdravljenje s hidroksikarbamidom ni priporočljivo.

Ledvična okvara

Ker je ledvično izločanje glavna pot eliminacije, je treba pri bolnikih z ledvično okvaro razmisliti o zmanjšanju odmerka zdravila Siklos. Pri bolnikih z očistkom kreatinina ≤ 60 ml/min je treba začetni odmerek zdravila Siklos znižati za 50 %. Pri teh bolnikih se priporoča natančno spremljanje krvnih parametrov. Zdravila Siklos se ne sme dajati bolnikom s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Jetrna okvara

Ni podatkov, ki podpirajo specifično prilagajanje odmerka pri bolnikih z jetrno okvaro. Pri teh bolnikih se priporoča natančno spremljanje krvnih parametrov. Zaradi skrbi glede varnosti je Siklos kontraindiciran pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Način uporabe

Siklos 100 mg filmsko obložene tablete

Skladno z individualnim odmerkom je treba vzeti eno tableto enkrat na dan, po možnosti zjutraj pred zajtrkom in s kozarcem vode ali z zelo majhno količino hrane.

Siklos 1000 mg filmsko obložene tablete

Skladno z individualnim odmerkom je treba vzeti eno tableto ali polovico ali četrtino tablete enkrat na dan, po možnosti zjutraj pred zajtrkom in, če je potrebno, s kozarcem vode ali z zelo majhno količino hrane.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Huda jetrna okvara (Child-Pughova klasifikacija C).

Huda ledvična okvara (očistek kreatinina < 30 ml/min).

Toksično območje mielosupresije, kot je opisano v poglavju 4.2.

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravljenje z zdravilom Siklos zahteva natančno klinično opazovanje. Pred zdravljenjem in večkrat med zdravljenjem je treba opredeliti tako hematološki status bolnika kot tudi ledvične in jetrne funkcije. Med zdravljenjem z zdravilom Siklos je treba na začetku zdravljenja (t.j. prva dva meseca) in, če dnevni odmerek hidroksikarbamida znaša do 35 mg/kg TM, kontrolirati krvno sliko na vsaka dva tedna. Bolnike, ki jemljejo nižje odmerke in so stabilni, je treba kontrolirati vsaka dva meseca.

Zdravljenje z zdravilom Siklos je treba prekiniti, če je delovanje kostnega mozga opazno zavrto.

Nevtropenija je navadno prva in najpogostejša manifestacija hematološke supresije. Trombocitopenija in anemija se pojavita manj pogosto in se ju redko opazi brez predhodne nevtropenije. Okrevanje od mielosupresije je običajno hitro, če se terapijo prekine. Nato se terapijo z zdravilom Siklos lahko ponovno začne z nekoliko nižjim odmerkom (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro je treba zdravilo Siklos uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Ker ni podatkov za bolnike z blago do zmerno jetrno okvaro, je treba zdravilo Siklos uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z ulkusi na nogah je treba zdravilo uporabljati previdno. Ulkusi na nogah so pogost zaplet pri srpastoceličnem sindromu, o njih pa so poročali tudi pri bolnikih, zdravljenih s hidroksikarbamidom. Pri bolnikih z mieloproliferativnimi motnjami so se med terapijo s hidroksikarbamidom pojavili toksični kožni vaskulitisi, vključno z vaskulitičnimi ulkusi in gangreno. O teh toksičnih vaskulitisih so najpogosteje poročali pri bolnikih, ki so bili v preteklosti ali takrat zdravljeni z interferonom. Zaradi potencialno hudih kliničnih izidov kožnih vaskulitičnih ulkusov, o katerih so poročali pri bolnikih z mieloproliferativno boleznijo, je treba zdravljenje s hidroksikabamidom prekiniti in/ali znižati njegov odmerek, če pride do nastanka kožnih vaskulitičnih ulkusov. Levkocitoklastični vaskulitis redko povzroča ulkuse.

Priporočljivo je redno spremljanje rasti zdravljenih otrok in mladostnikov.

Hidroksikarbamid povzroča makrocitozo, kar pa lahko prikrije naključno pomanjkanje folne kisline in vitamina B12. Priporočljivo je preventivno dajanje folne kisline.

Hidroksikarbamid je nedvoumno genotoksičen za širok spekter testnih sistemov. Domnevajo, da je hidroksikarbamid karcinogen za različne vrste. Pri bolnikih, ki so dolgoročno prejemali hidroksikarbamid za zdravljenje mieloproliferativnih motenj, so poročali o pojavu sekundarne levkemije. Ni znano, če je levkemogenski učinek sekundarna posledica hidroksikarbamida ali pa je povezan z bolnikovo boleznijo. Pri bolnikih, ki so dolgoročno prejemali hidroksikarbamid, so poročali tudi o kožnem raku.

Bolniki in/ali starši ali zakoniti zastopniki morajo biti zmožni slediti navodilom, ki zadevajo dajanje tega zdravila, spremljanje zdravljenja in nego.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Specifičnih študij o medsebojnem delovanju s hikdroksikarbamidom niso opravili.

Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so prejemali hidroksikarbamid v kombinaciji z antiretroviralnimi zdravili, zlasti z didanozinom in s stavudinom, so poročali o pankreatitisu in hepatotosičnosti s potencialno smrtnim izidom in hudi periferni nevropatiji. Pri bolnikih, zdravljenih s hidroksikarbamidom v kombinaciji z didanozinom, s stavudinom in z indinavirom, so ugotovili mediano upadanje števila celic CD4 za približno 100/mm3.

Sočasna uporaba hidroksikarbamida in drugih mielosupresivnih zdravil ali rentgenske terapije lahko poveča depresijo kostnega mozga, motnje prebavil ali mukozitis. Eritemi, ki so posledica radioaktivne terapije, se zaradi hidroksikarbamida lahko poslabšajo.

Hkratna uporaba hidroksikarbamida s cepivi z živim virusom lahko okrepi razmnoževanje virusa cepiva in/ali poveča neželene učinke virusa cepiva, zato ker lahko terapija s hidroksikarbamidom zavira normalni obrambni mehanizem. Cepljenje z živim cepivom lahko pri bolnikih, ki jemljejo hidroksikarbamid, povzroči hude okužbe. Bolnikov odziv protiteles na cepivo je lahko na splošno zmanjšan. Zdravljenje z zdravilom Siklos in hkratno imunizacijo s cepivi z živim virusom se sme opravljati le, če koristi brez dvoma prevladajo nad potencialnimi tveganji.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da naj med zdravljenjem s hidroksikarbamidom ustrezno poskrbijo za preprečevanje zanositve, in da naj takoj obvestijo lečečega zdravnika, če zanosijo. Pri ženskah v rodni dobi je zelo priporočljiva uporaba učinkovite kontracepcije.

Moški in ženske, ki želijo zanositi oz. spočeti otroka, morajo z zdravljenjem prekiniti 3 do 6 mesecev preden je možna zanositev. Razmerje med koristjo in tveganjem je treba oceniti individualno in pretehtati tveganje zdravljenja s hidroksikarbamidom v primerjavi s prehodom na program transfuzije krvi.

Nosečnost

Pri človeku so v retrospektivnih analizah kohorte 123 odraslih bolnikov, zdravljenih s hidroksikarbamidom, poročali o triindvajsetih nosečnostih pri 15 ženskah, zdravljenih s hidroksikarbamidom, in pri partnerkah 3 moških, zdravljenih s hidroksikarbamidom. Večina (61 %) je imela normalen izid z ozirom na trajanje in normalno rojstvo. V drugih primerih z znanim potekom je bila nosečnost prekinjena bodisi prostovoljno ali po nasvetu zdravnikov. Tako podatki na majhnem številu izpostavljenih nosečnosti ne kažejo nobenih neželenih učinkov na nosečnost ali zdravje plodu/novorojenčka,

Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Bolnice, ki se zdravijo s hidroksikarbamidom, je treba opozoriti na teoretično tveganje za plod.

Na podlagi omejenih razpoložljivih podatkov o primerih izpostavljenosti nosečih bolnic hidroksikarbamidu ali nosečih partneric bolnikov, zdravljenih s hidroksikarbamidom, je treba razmisliti o skrbnem spremljanju z ustreznimi kliničnimi, biološkimi in ultrazvočnimi preiskavami.

Dojenje

Hidroksikarbamid se izloča v materino mleko. Zaradi potencialno hudih neželenih učinkov pri dojenčkih, med jemanjem zdravila Siklos prenehajte z dojenjem.

Plodnost

Zdravljenje lahko vpliva na plodnost pri moških. Opazili so zelo pogoste reverzibilne primere oligospermije in azoospermije pri ljudeh, čeprav sta ti bolezni povezani tudi z osnovno boleznijo. Pri podganjih samcih so opazili škodljiv vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Siklos ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo avtomobila in ne upravljajo s stroji, če so omotični, kadar jemljejo zdravilo Siklos.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Preiskana je bila zlasti varnost hidroksikarbamida, retrospektivno iz kohort 123 odraslih, starih več kot 13 let, in 352 otrok, starih več kot 2 leti, ter mladostnikov, starih do 12 let.

Neželeni učinek, o katerem so največkrat poročali, je mielosupresija z nevtropenijo kot najbolj pogosta manifestacija. Depresija kostnega mozga je neželeni učinek, katerega posledica je omejitev odmerka hidroksikarbamida. Kadar najvišji dovoljeni odmerek ni dosežen, se prehodna mielotoksičnost pojavi pri manj kot 10 % bolnikov, medtem ko lahko pri najvišjem dovoljenem odmerku pride do reverzibilne depresije kostnega mozga pri več kot 50 % bolnikov. Te neželene učinke se pričakuje na podlagi farmakologije hidroksikarbamida. Postopno titriranje odmerka lahko pomaga te učinke zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Klinični podatki, zbrani pri bolnikih s srpastoceličnim sindromom, ne kažejo, da bi imel hidroksikarbamid neželene učinke na jetrno in ledvično funkcijo.

Tabelarični povzetek neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in absolutni pogostnosti. Neželeni učinki so po pogostnosti opredeljeni kot zelo pogosti (> 1/10); pogosti (> 1/100, <1/10); občasni

(> 1/1.000, < 1/100); redki (> 1/10.000, < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).V okviru vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti :

Infekcijske in parazitske bolezni:

Neznana pogostnost: okužba s parvovirusom B19

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

Neznana pogostnost: levkemija pri starejših bolnikih, kožni raki

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Zelo pogosti: depresija kostnega mozga1 vključno z nevtropenijo (< 2,0 x 109/l), retikulocitopenija (< 80 x 109/l), makrocitoza2

Pogosti: trombocitopenija (< 80 x 109/l), anemija (hemoglobin < 4,5 g/dl)3

Bolezni živčevja:

Pogosti: glavobol

Občasni: omotica

Žilne bolezni:

Neznana pogostnost: krvavitve

Bolezni prebavil:

Občasni: navzea

Neznana pogostnost: prebavne motnje, bruhanje, gastrointestinalna razjeda, huda hipomagneziemija

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Redki: zvišane vrednosti jetrnih encimov

Bolezni kože in podkožja:

Pogosti: kožne reakcije (na primer pigmentacija ust, nohtov in kože) in oralni mukozitis.

Občasni: izpuščaj, melanonihija, alopecija

Redki: ulkusi na nogah Neznana pogostnost: suha koža

Motnje reprodukcije in dojk:

Zelo pogosti : oligospermija, azoospermija4

Neznana pogostnost: amenoreja

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Neznana pogostnost: povišana telesna temperatura

Preiskave:

Neznana pogostnost: porast telesne mase5

1Do hematološkega okrevanja ponavadi pride v roku dveh tednov od prekinitve jemanja hidroksikarbamida.

2Makrocitoza, ki je posledica hidroksikarbamida, ni odvisna od vitamina B12 ali folne kisline.

3V glavnem zaradi okužbe s parvovirusom ali sekvestracije vranice.

4Oligospermija in azoospermija sta na splošno reverzibilni, vendar ju je treba upoštevati, kadar obstaja

želja po očetovstvu (glejte poglavje 5.3). Ti dve motnji sta prav tako povezani z boleznijo.

5Porast telesne mase je lahko posledica splošnega izboljšanja počutja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Pri bolnikih, ki so prejemali hidroksikarbamid v nekajkrat višjih odmerkih od terapevtskega odmerka, so poročali o akutni mukokutani toksičnosti. Opazili so občutljivost, vijolični eritem, edeme na dlaneh in podplatih, katerim sledi luščenje rok in stopal, hudo generalizirano hiperpigmentacijo kože in stomatitis.

Pri bolnikih s srpastoceličnim sindromom so v posameznih primerih prevelikega odmerjanja hidroksikarbamida (1,43-krat in 8,57-krat višji odmerek od priporočenega odmerka 35 mg/kg TM/dan) poročali o nevtropeniji. Od prevelikega odmerjanja naprej je več tednov priporočljivo opazovanje krvne slike, ker lahko pride do zakasnitve okrevanja.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja obsega gastrično lavažo, kateri sledita simptomatsko zdravljenje in kontrola funkcije kostnega mozga.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC: L01XX05.

Mehanizem delovanja

Specifični mehanizem delovanja hidroksikarbamida zaenkrat še ni povsem jasen. Eden od mehanizmov, po katerem hidroksikarbamid deluje, je zvišanje koncentracije fetalnega hemoglobina (HbF) pri bolnikih s srpastoceličnim sindromom. HbF ovira polimerizacijo HbS in na ta način preprečuje nastanek srpaste oblike rdeče krvničke. Pri vseh kliničnih študijah so po uporabi hidroksikarbamida opazili znaten porast HbF v primerjavi z izhodiščno točko,

V zadnjem času se je pokazalo, da je hidroksikarbamid povezan z nastajanjem dušikovega oksida, kar kaže na to, da dušikov oksid spodbuja proizvodnjo cikličnega gvanozin monofosfata (cGMP), ki nato aktivira proteinsko kinazo in poveča nastajanje HbF. Drugi znani farmakološki učinki hidroksikarbamida, ki utegnejo prispevati k njegovim koristnim učinkom pri srpastoceličnem sindromu, vključujejo znižanje števila nevtrofilnih levkocitov, zvišanje vsebnosti vode v eritrocitih, zvišanje deformabilnosti srpastih celic in spremenjeno adhezijo rdečih krvničk na endotel.

Poleg tega hidroksikarbamid neposredno ovira sintezo DNA, ker deluje kot inhibitor ribonukleotid reduktaze, ne da bi posegal v sintezo ribonukleinske kisline ali proteinov.

Farmakodinamični učinki

Poleg nestalne korelacije med zmanjšanjem števila kriz in zvišanjem koncentracije HbF je bil citoreduktivni učinek hidroksikarbamida, še zlasti znižanje števila nevtrofilcev, dejavnik z najmočnejšo korelacijo z zmanjšanjem števila kriz.

Klinična učinkovitost in varnost

Pri skoraj vseh kliničnih študijah, ki so jih opravili pri srpastoceličnem sindromu, je hidroksikarbamid zmanjšal pogostnost vazookluzivnih epizod za 66 % do 80 % pri otrocih in odraslih. Enako zmanjšanje so opazili pri številu sprejemov v bolnišnico in številu dni hospitalizacije pri zdravljeni skupini. Tudi letna pogostnost akutnega sindroma bolečine v prsih se je v nekaterih študijah prav tako zmanjšala za 25 do 33 % s hidroksikarbamidom. Akutni sindrom bolečine v prsih je pogost življenjsko nevaren zaplet srpastoceličnega sindroma, zanj pa so značilni bolečina v prsih ali povišana telesna temperatura ali dispneja z infiltratom, videnim na zadnji rentgenski sliki prsnega koša.

Pri bolnikih, ki so hidroksikarbamido jemali do 8 let, so se pokazale trajnostne klinične koristi.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralnem dajanju 20 mg/kg hidroksikarbamida se opazi hitra absorbcija z najvišjimi vrednostmi v plazmi okrog 30 mg/l do katerih pride po 0,75 h pri otrocih in 1,2 h pri odraslih bolnikih s srpastoceličnim sindromom. Popolna izpostavljenost do 24 h po odmerku znaša 124 mg*h/l pri otrocih in mladostnikih ter 135 mg*h/l pri odraslih bolnikih. Peroralna biološla uporabnost hidroksikarbamida je skoraj popolna, kot je bilo ugotovljeno za druge indikacije kot srpastocelični sindrom.

Porazdelitev

Hidroksikarbamid se hitro porazdeli po telesu, vstopa v cerebrospinalno tekočino, se pojavi v peritonealni tekočini in ascitesu ter se zbira v levkocitih in eritrocitih. Ocenjeni volumen porazdelitve hidroksikarbamida je približno enak celotni količini vode v telesu. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja, prilagojen glede na biološko uporabnost, znaša pri bolnikih s srpastoceličnim sindromom 0,57 l/kg (to predstavlja približno 72 l pri otrocih in 90 l pri odraslih). Obseg vezave hidroksikarbamida na proteine ni znan.

Biotransformacija

Tako poti biotransformacije kot tudi presnovki niso popolnoma karakterizirani. Sečnina je eden od presnovkov hidroksikarbamida.

Hidroksikarbamid se pri 30, 100 in 300 µM s sistemom citokroma P450 jetrnih mikrosomov in vitro ne presnavlja. Hidroksikarbamid v koncentracijah od 10 do 300 µM ne spodbuja in vitro aktivnosti ATPaze rekombinantnega humanega P-glikoproteina (PgP), kar kaže na to, da hidroksikarbamid ni substrat PgP. Zato v primeru sočasnega dajanja s snovmi, ki so substrati citokromov P450 ali P-glikoproteina, ni pričakovati medsebojnega delovanja.

Izločanje

V študiji s ponavljajočimi odmerki pri odraslih bolnikih s srpastoceličnim sindromom so v stanju dinamičnega ravnovesja približno 60 % hidroksikarbamida odkrili v urinu. Pri odraslih je celotni očistek, prilagojen glede na biološko uporabnost, znašal 9,89 l/h (0,16 l/h/kg), od tega 5,64 l/h z ledvičnim in 4,25 l/h z neledvičnim očistkom. Ustrezna vrednost za celoten očistek je pri otrocih znašala 7,25 l/h (0,20 l/h/kg), z 2,91 l/h po ledvični poti in 4,34 l/h po neledvični poti.

Pri odraslih s srpastoceličnim sindromom je povprečno urinarno izločanje hidroksikarbamida znašalo

62 % danega odmerka v 8 urah in bilo potemtakem višje kot pri bolnikih z rakom (35 – 40 %). Pri bolnikih s srpastoceličnim sindromom se je bil hidroksikarbamid izločil z razpolovnim časom približno šest do sedem ur, kar je dlje, kot so poročali pri drugih indikacijah.

Starost, spol, rasa

Podatki glede farmakokinetičnih razlik zaradi starosti (razen pri pediatričnih bolnikih), spola ali rase niso na voljo.

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih in odraslih bolnikih s srpastoceličnim sindromom je bila izpostavljenost hidroksikarbamidu, pri vzpostavljenem ravnotežju zdravila, po površini pod krivuljo podobna. Najvišje vrednosti v plazmi in očitni volumen porazdelitve sta bila, glede na telesno maso, med starostnimi skupinami dobro primerljiva. Čas za dosego najvišje koncentracije v plazmi in odstotek z urinom izločenega odmerka sta bila pri otrocih, v primerjavi z odraslimi, zvišana. Pri pediatričnih bolnikih je bil razpolovni čas nekoliko daljši in celotni očistek, glede na telesno maso, nekoliko višji kot pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 4.2).

Ledvična okvara

Ker je ledvično izločanje pot eliminacije, je treba pri bolnikih z ledvično okvaro premisliti o znižanju odmerka zdravila Siklos. V odprti študiji z enkratnim odmerkom pri odraslih bolnikih s srpastoceličnim sindromom (Yan JH et al, 2005) so ugotovili vpliv ledvične funkcije na farmakokinetiko hidroksikarbamida. Bolniki z normalno (očistek kreatinina CrCl > 80 ml/min), blago (CrCl 60 – 80 ml/min), zmerno (CrCl 30 - < 60 ml/min) ali hudo (< 30 ml/min) okvaro ledvic so prejeli hidroksikarbamid v obliki enkratnega odmerka 15 mg/kg TM, z uporabo 200 mg, 300 mg ali 400 mg kapsul. Pri bolnikih, katerih CrCl je bil pod 60 ml/min, ali pri bolnikih z ledvično boleznijo v zadnjem stadiju je bila povprečna izpostavljenost hidroksikarbamidu za približno 64 % višja kot pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo. Kot so ugotovili v nadaljnji študiji, je bila pri bolnikih s CrCl

< 60 ml/min površina pod krivuljo za približno 51 % višja kot pri bolnikih s CrCl ≥ 60 ml/min, kar kaže na to, da je pri bolnikih s CrCl < 60 ml/min primerno zmanjšati odmerek hidroksikarbamida za 50 %. Hemodializa je izpostavljenost hidroksikarbamida znižala za 33 % (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Pri teh bolnikih se priporoča natančno spremljanje krvnih parametrov.

Jetrna okvara

Podatki, ki bi podpirali specifične smernice za prilagajanje odmerkov pri bolnikih z jetrno okvaro, niso na voljo. Zaradi skrbi glede varnosti je Siklos kontraindiciran pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z jetrno okvaro se priporoča natančno spremljanje krvnih parametrov.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Najpogosteje ugotovljeni neželeni učinki, ugotovljeni v predkliničnih študijah toksičnosti, so depresija kostnega mozga, atrofija limfoidnega tkiva in degenerativne spremembe epitela tankega in debelega

črevesa. Pri nekaterih vrstah so opazili kardiovaskularne učinke in hematološke spremembe. Pri podganah je prišlo tudi do atrofije mod z zmanjšano spermatogenezo, medtem ko so pri psih opazili reverzibilni zastoj spermatogeneze.

Hidroksikarbamid je nedvoumno genotoksičen pri širokem spektru testnih sistemov.

Konvencionalnih dolgoročnih študij za ocenjevanje karcinogenega potenciala hidroksikarbamida niso izvedli. Vendar pa domnevajo, da je hidroksikarbamid karcinogen za različne vrste.

Hidroksikarbamid prehaja placento. Dokazali so, da je v višini terapevtskega odmerka za ljudi ali pod njim potentno teratogen in embriotoksičen za mnogo vrst živalskih modelov. Za teratogenost so bile značilne delno osificirane lobanjske kosti, odsotnost očesnih votlin, hidrocefalija, dvodelne sternebrae, manjkajoča ledvena vretenca. Za embriotoksičnost so bili značilni zmanjšanje viabilnosti plodu, zmanjšano število živih mladičev v leglu in upočasnitve razvoja.

Hidroksikarbamid, ki so ga dali podganjim samcem v odmerku 60 mg/kg TM/dan (približno dvakratni odmerek priporočenega najvišjega odmerka za ljudi), je povzročil atrofijo mod, zmanjšanje spermatogeneze in signifikantno zmanjšano sposobnost za oploditev samic.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Natrijev stearilfumarat

Silicizirana mikrokristalna celuloza

Kopolimer bazičnega butilmetakrilata

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leti.

Siklos 1000 mg filmsko obložene tablete

V uporabi

Neuporabljene prelomljene tablete zdravila morate shraniti nazaj v plastenko in uporabiti v roku treh mesecev.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko s sušilnim sredstvom.

Siklos 100 mg filmsko obložene tablete

Velikosti pakiranj: 60, 90 ali 120 tablet.

Ta trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Siklos 1000 mg filmsko obložene tablete

Pakiranje s 30 tabletami.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Siklos je zdravilo, s katerim je treba previdno ravnati. Ljudje, ki ne jemljejo zdravila Siklos, še posebno nosečnice, se morajo izogibati stiku s hidroksikarbamidom.

Vsi, ki rokujejo z zdravilom Siklos, si morajo pred stikom s tabletami in po njem umiti roke. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Siklos 1000 mg filmsko obložene tablete

V primeru, da predpisani odmerek zahteva, da se tableto prelomi na pol ali na četrtine, je treba to storiti zunaj dosega hrane. Prašek, ki slučajno nastane pri lomljenju tablete, je treba pobrisati z vlažno brisačo za enkratno uporabo in brisačo zavreči.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Addmedica

101 rue Saint Lazare

75009 Pariz Francija

Telefon: +33 1 72 69 01 86

Faks: +33 1 73 72 94 13

Elektronska pošta: contact@addmedica.com

8.ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

Siklos 100 mg filmsko obložene tablete

EU/1/07/397/002

EU/1/07/397/003

EU/1/07/397/004

Siklos 1000 mg filmsko obložene tablete

EU/1/07/397/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve odobritve: 29/06/2007

Datum zadnjega podaljšanja: 28/06/2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o tem zdravilu so na voljo na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA): http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept