Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stelara (ustekinumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AC05

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaStelara
ATC kodaL04AC05
Substancaustekinumab
ProizvajalecJanssen-Cilag International NV

1.IME ZDRAVILA

STELARA 130 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 130 mg ustekinumaba v 26 ml raztopine (5 mg/ml).

Ustekinumab je popolnoma človeško monoklonsko protitelo IgG1κ proti interlevkinu (IL)-12/23, izdelano v celični liniji mišjega plazmocitoma s tehnologijo rekombinantne DNA.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje

Raztopina je bistra, brezbarvna do svetlo rumena.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Crohnova bolezen

Zdravilo STELARA je indicirano za zdravljenje zmerno do močno aktivne Crohnove bolezni pri odraslih bolnikih, ki se niso ustrezno odzvali, so izgubili odziv na zdravljenje, ali niso prenašali konvencionalnega zdravljenja ali zdravljenja z zaviralci faktorja tumorske nekroze alfa (TNFα) oziroma je takšno zdravljenje kontraindicirano.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo STELARA koncentrat za raztopino za infundiranje je namenjeno za uporabo pod vodstvom in nadzorom zdravnikov z izkušnjami z diagnostiko in zdravljenjem Crohnove bolezni. Zdravilo STELARA koncentrat za raztopino za infundiranje se uporablja samo kot uvajalni intravenski odmerek.

Odmerjanje

Crohnova bolezen

Zdravljenje z zdravilom STELARA je treba začeti z enkratnim intravenskim odmerkom glede na telesno maso. Infuzijska raztopina zdravila STELARA 130 mg se pripravi iz števila vial, kot je navedeno v preglednici 1 (za pripravo glejte poglavje 6.6).

Preglednica 1

Začetno intravensko odmerjanje zdravila STELARA

Telesna masa bolnika ob

Priporočeni

Število vial zdravila

odmerjanju

 

odmereka

STELARA 130 mg

≤ 55 kg

 

260 mg

> 55 kg do ≤ 85 kg

 

390 mg

> 85 kg

 

520 mg

a

približno 6 mg/kg

 

Prvi subkutani odmerek je treba injicirati 8 tednov po intravenskem odmerku. Za odmerjanje vseh naslednjih subkutanih odmerkov glejte poglavje 4.2 SmPC zdravila STELARA raztopina za injiciranje (viala) in STELARA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi.

Starostniki (≥ 65 let)

Pri starostnikih ni potrebno prilagajati odmerkov (glejte poglavje 4.4).

Ledvična in jetrna okvara

Zdravila STELARA v tej skupini bolnikov niso proučevali, zato ni mogoče dati priporočil za njegovo odmerjanje.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila STELARA pri zdravljenju Crohnove bolezni pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo STELARA 130 mg je namenjeno le za intravensko uporabo. Infundirati ga je treba najmanj eno uro. Za navodila glede redčenja zdravila pred intravenskim infundiranjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Klinično pomembna, aktivna okužba (npr. aktivna tuberkuloza; glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Okužbe

Ustekinumab lahko poveča tveganje za nastanek okužb in vodi do reaktivacije latentnih okužb. V kliničnih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo STELARA, opažali resne bakterijske, glivične in virusne okužbe (glejte poglavje 4.8).

Ko razmišljate o uporabi zdravila STELARA pri bolnikih s kronično okužbo ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.3).

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom STELARA je treba bolnike pregledati in opraviti preiskave za prisotnost tuberkuloze, ker se zdravila STELARA ne sme dajati bolnikom z aktivno tuberkulozo (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje latentne tuberkulozne okužbe je treba začeti še pred uporabo zdravila STELARA. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom STELARA je treba zdravljenje tuberkuloze uvesti tudi pri bolnikih, ki imajo v anamnezi latentno ali aktivno tuberkulozo in pri njih ni mogoče potrditi, da so opravili ustrezen ciklus zdravljenja. Bolnike, ki prejemajo zdravilo STELARA, je treba natančno spremljati, da bi pri njih lahko ugotovili znake in simptome aktivne tuberkuloze, tako med zdravljenjem kot po njem.

Bolnikom naročite, naj se posvetujejo z zdravnikom, če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na okužbo. Če bolnik dobi resno okužbo, ga morate pozorno spremljati in mu zdravila STELARA ne smete več dajati, dokler okužba ne izzveni.

Malignomi

Imunosupresivna zdravila, kot je ustekinumab, lahko povečajo tveganje za nastanek malignomov. Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali zdravilo STELARA v kliničnih študijah, so se pojavili kožni malignomi in tudi druge vrste malignomov (glejte poglavje 4.8).

Študij še niso izvedli pri bolnikih, ki so imeli v pretekli anamnezi malignom, ter pri tistih, ki so zdravljenje z zdravilom STELARA nadaljevali tudi po pojavu malignoma. Če razmišljate o uporabi zdravila STELARA pri teh bolnikih, je torej potrebna previdnost.

Vse bolnike, še posebno pa bolnike, starejše od 60 let, bolnike, ki so dolgo časa prejemali imunosupresive ali tiste, ki so prejemali zdravljenje s PUVA, je treba spremljati zaradi možnosti pojava nemelanomskega kožnega raka (glejte poglavje 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

Pri uporabi v obdobju trženja zdravila so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, ki so se (v nekaterih primerih) pojavile več dni po aplikaciji zdravila. Prišlo je do pojava anafilaksije in angioedema. Če se pri bolniku pojavi anafilaktična reakcija ali kakšna druga resna preobčutljivostna reakcija, je treba zdravljenje z zdravilom STELARA prekiniti in mu uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Cepljenja

Priporočljivo je, da živih virusnih ali živih bakterijskih cepiv (na primer cepiva z Bacillusom Calmette-Guérin - BCG) ne dajete v času zdravljenja z zdravilom STELARA. Specifične študije še niso bile opravljene pri bolnikih, ki so pred kratkim prejeli živa virusna ali živa bakterijska cepiva. O sekundarnem prenosu okužb z živimi cepivi pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo STELARA ni podatkov. Pred cepljenjem z živimi virusnimi ali živimi bakterijskimi cepivi je treba zdravljenje z zdravilom STELARA odložiti za najmanj 15 tednov po zadnjem odmerku in ga lahko ponovno uvedete šele najmanj 2 tedna po cepljenju. Zdravniki morajo prebrati povzetek glavnih značilnosti posameznega cepiva, v katerih bodo našli tudi dodatne informacije in smernice o sočasni uporabi imunosupresivnih zdravil po cepljenju.

Bolniki, ki prejemajo zdravilo STELARA, lahko v tem času prejmejo inaktivirana ali mrtva cepiva.

Dolgotrajno zdravljenje z zdravilom STELARA ne zavira humoralnega imunskega odziva na pnevmokokne polisaharide ali cepivo proti tetanusu (glejte poglavje 5.1).

Sočasno imunosupresivno zdravljenje

Varnost in učinkovitost zdravila STELARA v kombinaciji z imunosupresivi, vključno z biološkimi zdravili ali fototerapijo, v študijah psoriaze nista bili ovrednoteni. V študijah psoriatričnega artritisa sočasno jemanje MTX ni vplivalo na varnost ali učinkovitost zdravila STELARA. V študijah Crohnove bolezni sočasna uporaba imunosupresivov ali kortikosteroidov ni vplivala na varnost ali učinkovitost zdravila STELARA. Če razmišljate o sočasni uporabi drugih imunosupresivov in zdravila STELARA ali če želite preiti z uporabe drugih imunosupresivnih bioloških zdravil na uporabo zdravila STELARA, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Imunoterapija

Zdravila STELARA niso preskušali pri bolnikih, ki so prejeli imunoterapijo proti alergiji. Ni znano ali zdravilo STELARA lahko vpliva na imunoterapijo proti alergiji.

Huda kožna obolenja

Pri bolnikih s psoriazo so po zdravljenju z ustekinumabom poročali o eksfoliativnem dermatitisu (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s psoriazo s plaki se med potekom bolezni lahko razvije eritrodermična psoriaza s simptomi, ki jih klinično ni mogoče ločiti od simptomov eksfoliativnega dermatitisa. Med spremljanjem bolnika s psoriazo mora biti zdravnik pozoren na simptome eritrodermične psoriaze ali eksfoliativnega dermatitisa. Če se ti simptomi pojavijo je treba uvesti ustrezno zdravljenje. Če obstaja sum reakcije na zdravilo, je treba zdravljenje z zdravilom STELARA ukiniti.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki (≥ 65 let)

Pri bolnikih, starih 65 let in več, ki so prejemali zdravilo STELARA, niso opazili nobenih razlik v celokupni učinkovitosti ali varnosti v primerjavi z mlajšimi bolniki. Vendar pa število bolnikov, starih 65 let in več, ni zadostno, da bi lahko določili, ali se odzivajo drugače kot mlajši bolniki. Ker je na splošno pojavnost okužb v tej populaciji večja, je pri zdravljenju starostnikov potrebna previdnost.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Živih cepiv se ne sme dajati sočasno z zdravilom STELARA (glejte poglavje 4.4).

Študij medsebojnega delovanja pri ljudeh niso izvedli. V analizi populacijske farmakokinetike na podlagi študij faze III so raziskovali vpliv zdravil, ki jih najpogosteje sočasno uporabljamo pri bolnikih s psoriazo (vključno s paracetamolom, ibuprofenom, acetilsalicilno kislino, metforminom, atorvastatinom in levotiroksinom), na farmakokinetiko ustekinumaba. Znakov medsebojnih delovanj z omenjenimi zdravili pri njihovi sočasni uporabi niso našli. Osnova za to analizo je bila, da so najmanj 100 bolnikov (> 5% preučevane populacije) sočasno zdravili z omenjenimi zdravili najmanj 90% trajanja študije. Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom ali Crohnovo boleznijo sočasna uporaba MTX, NSAID, 6-merkaptopurina, azitioprina in peroralnih kortikosteroidov ali predhodna izpostavljenost zaviralcem TNFα ni vplivala na farmakokinetiko ustekinumaba.

Rezultati študij in vitro ne kažejo potrebe po prilagajanju odmerka pri bolnikih, ki sočasno prejemajo substrate encima CYP450 (glejte poglavje 5.2).

V študijah psoriaze varnosti in učinkovitosti zdravila STELARA v kombinaciji z imunosupresivi, vključno z biološkimi zdravili ali fototerapijo, še niso ovrednotili. V študijah psoriatičnega artritisa sočasna uporaba MTX ni vplivala na varnost in učinkovitost zdravila STELARA. V študijah Crohnove bolezni sočasna uporaba imunosupresivov ali kortikosteroidov ni vplivala na varnost in učinkovitost zdravila STELARA (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in do 15 tednov po njem uporabljati učinkovito in varno kontracepcijsko metodo.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi ustekinumaba pri nosečnicah. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Kot varnostni ukrep se je med nosečnostjo bolje izogibati uporabi zdravila STELARA.

Dojenje

Ni znano, ali se ustekinumab izloča v materino mleko pri človeku. Študije pri živalih so pokazale izločanje ustekinumaba v materino mleko v majhnih koncentracijah. Ni znano, ali se ustekinumab sistemsko absorbira po zaužitju. Zaradi morebitnih neželenih učinkov ustekinumaba pri dojenčkih se je treba odločiti, ali naj mati med zdravljenjem in do 15 tednov po njem preneha dojiti ali naj se raje preneha zdraviti z zdravilom STELARA, ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom STELARA za mater.

Plodnost

Vpliva ustekinumaba na plodnost pri ljudeh niso ovrednotili (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo STELARA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejša neželena učinka (> 5%) v nadzorovanih obdobjih kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni z ustekinumabom pri odraslih sta bila nazofaringitis in glavobol. Večina neželenih učinkov je bila zmernih in zaradi njih ni bila potrebna prekinitev zdravljenja v študiji. Najresnejši neželeni učinek, poročan pri uporabi zdravila STELARA, je huda preobčutljivostna reakcija, vključno z anafilakso (glejte poglavje 4.4). Celokupni varnostni profil je bil pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom in Crohnovo boleznijo podoben.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Spodaj navedeni podatki o varnosti zdravila temeljijo na stopnjah izpostavljenosti ustekinumabu v 12 študijah faze II in III pri 5.884 odraslih bolnikih (4.135 bolnikih s psoriazo in/ali psoriatičnim

artritisom in 1.749 bolnikih s Crohnovo boleznijo). Vključeni so tudi bolniki, ki so bili v nadzorovanih in nenadzorovanih obdobjih kliničnih študij izpostavljeni zdravilu STELARA najmanj 6 mesecev ali 1 leto (4.105 in 2.846 bolnikov s psoriazo, psoriatičnim artritisom oziroma Crohnovo boleznijo) in tisti, ki so mu bili izpostavljeni najmanj 4 ali 5 let (1.482 in 838 bolnikov s psoriazo).

V preglednici 2 je podan seznam neželenih učinkov iz kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni pri odraslih ter neželenih učinkov, poročanih v obdobju trženja zdravila. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in po pogostnosti z upoštevanjem naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2: Seznam neželenih učinkov

Organski sistem

Pogostnost: neželeni učinek

 

 

Infekcijske in parazitske

Pogosti: okužbe zgornjih dihal, nazofaringitis

bolezni

Občasni: celulitis, okužbe zob, herpes zoster, virusne okužbe

 

zgornjih dihal, vulvovaginalne glivične okužbe

 

 

Bolezni imunskega sistema

Občasni: preobčutljivostne reakcije (vključno z izpuščajem,

 

koprivnico)

 

Redki: hude preobčutljivostne reakcije (vključno z anafilaksijo in

 

angioedemom)

 

 

Psihiatrične motnje

Občasni: depresija

 

 

Bolezni živčevja

Pogosti: omotica, glavobol

 

Občasni: paraliza obraznega živca

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Pogosti: bolečine v ustih in žrelu

mediastinalnega prostora

Občasni: oteklost nosne sluznice

 

 

Bolezni prebavil

Pogosti: driska, navzea, bruhanje

 

 

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: pruritus

 

Občasni: pustularna psoriaza, luščenje kože, akne

 

Redki: eksfoliativni dermatitis

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

Pogosti: bolečine v hrbtu, mialgija, artralgija

sistema in vezivnega tkiva

 

Splošne težave in spremembe

Pogosti: utrujenost, eritem na mestu injiciranja, bolečina na

na mestu aplikacije

mestu injiciranja

 

Občasni: reakcije na mestu injiciranja (vključno s krvavitvijo,

 

hematomom, otrdelostjo tkiva, otekanjem in srbenjem), astenija

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov Okužbe

V s placebom nadzorovanih študijah pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom in Crohnovo boleznijo so bile pogostnosti okužb in resnih okužb pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, podobne kot pri tistih, ki so prejemali placebo. V s placebom nadzorovanem obdobju kliničnih študij pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom in Crohnovo boleznijo je bila pogostnost okužb 1,38 na bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, oziroma 1,35 pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Resne okužbe so se pojavljale s pogostnostjo 0,03 na bolnikov-let spremljanja

pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom (27 resnih okužb na 829 bolnikov-let spremljanja), in s pogostnostjo 0,03 pri bolnikih, ki so prejemali placebo (11 resnih okužb na 385 bolnikov-let spremljanja) (glejte poglavje 4.4).

V nadzorovanih in nenadzorovanih obdobjih kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni pri 5.884 bolnikih, izpostavljenih 10.953 bolnikov-let, je bila mediana časa spremljanja 0,99 let; 3,2 leti za študije psoriaze, 1,0 leto za študije psoriatičnega artritisa in 0,6 let za študije Crohnove bolezni. Pogostnost okužb je bila 0,91 na bolnikov-let spremljanja za bolnike, zdravljene z ustekinumabom, pogostnost resnih okužb pa je znašala 0,02 na bolnikov-let spremljanja tudi za bolnike, zdravljene z ustekinumabom (178 resnih okužb na 10.953 bolnikov-let spremljanja) in med poročanimi resnimi okužbami so bili analni absces, celulitis, pljučnica, divertikulitis, gastroenteritis in virusne okužbe.

Pri bolnikih z latentno tuberkulozo, ki so bili sočasno zdravljeni z izoniazidom, se v kliničnih študijah ni pojavila tuberkuloza.

Malignomi

V obdobju s placebom nadzorovanih, kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni je znašala incidenca malignomov z izjemo nemelanomskega kožnega raka 0,12 na 100 bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom (1 bolnik na 829 bolnikov-let spremljanja), v primerjavi z 0,26 za bolnike, ki so prejemali placebo (1 bolnik na 385 bolnikov-let spremljanja). Incidenca nemelanomskega kožnega raka je znašala 0,48 na 100 bolnikov-let spremljanja za bolnike, zdravljene z ustekinumabom (4 bolniki na 829 bolnikov-let spremljanja), v primerjavi z 0,52 za bolnike, ki so prejemali placebo (2 bolnika na 385 bolnikov-let spremljanja).

V nadzorovanih in nenadzorovanih obdobjih kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni pri 5.885 bolnikih, izpostavljenih 10.935 bolnikov-let, je bila mediana časa spremljanja 1,0 leto; 3,2 leti za študije psoriaze, 1,0 leto za študije psoriatičnega artritisa in 0,6 leta za študije Crohnove bolezni. O malignomu, z izjemo nemelanomskega kožnega raka, so poročali pri

58 bolnikih na 10,935 bolnikov-let spremljanja (incidenca 0,53 na 100 bolnikov-let spremljanja za bolnike, zdravljene z ustekinumabom). Pogostnost malignomov, poročanih pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, je bila podobna pričakovani pogostnosti v splošni populaciji (standardiziran količnik incidence = 0,87 [95% interval zaupanja: 0,66, 1,14], prilagojen za starost, spol in raso). Najpogosteje opaženi malignomi, razen nemelanomskega kožnega raka, so bili rak prostate, melanom, kolorektalni rak, rak dojk. Pogostnost nemelanomskega kožnega raka za bolnike, zdravljene z ustekinumabom, je bila 0,49 na 100 bolnikov-let spremljanja (53 bolnikov na 10,919 bolnikov-let spremljanja). Delež bolnikov z bazalnoceličnim karcinomom proti ploščatoceličnim karcinomom kože (4:1) je primerljiv pričakovanemu deležu v splošni populaciji (glejte poglavje 4.4).

Preobčutljivostne in infuzijske reakcije

V indukcijskih študijah Crohnove bolezni po enkratnem intravenskem odmerku niso poročali o nobenem dogodku anafilakse ali hude infuzijske reakcije. V teh študijah je o neželenih učinkih med infuzijo ali v eni uri po infuziji poročalo 2,4% od 466 bolnikov, zdravljenih s placebom in 2,6% od 470 bolnikov, zdravljenih s priporočenim odmerkom ustekinumaba.

Imunogenost

Protitelesa proti ustekinumabu so se v kliničnih študijah psoriaze in psoriatičnega artritisa pojavila pri manj kot 8% zdravljenih bolnikih. V kliničnih študijah Crohnove bolezni pa so se protitelesa proti ustekinumabu pojavila pri manj kot 3% zdravljenih bolnikih. Očitne povezave med nastankom protiteles in pojavom reakcije na mestu injiciranja niso opazili. Večina bolnikov, pri katerih so dokazali protitelesa proti ustekinumabu, je imela nevtralizirajoča protitelesa. Pri bolnikih s pozitivnim izvidom na protitelesa proti ustekinumabu je bila učinkovitost zdravljenja manjša, vendar pozitiven izvid na protitelesa ne pomeni, da se bolnik ni odzval na zdravljenje.

Pediatrična populacija

Neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih s psoriazo s plaki, starih 12 let in več

Varnost ustekinumaba so preučevali v študiji faze 3 pri 110 bolnikih, starih od 12 do 17 let, do največ 60 tednov. Poročani neželeni učinki v študiji so bili podobni neželenim učinkom, poročanim v študijah psoriaze s plaki pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so bolnikom dajali enkratne intravenske odmerke do 6 mg/kg, brez toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek zdravila. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da bolnika spremljate, da bi lahko ugotovili morebitne znake in simptome neželenih učinkov ter jim takoj uvedli ustrezno simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkina. Oznaka ATC: L04AC05

Mehanizem delovanja

Ustekinumab je popolnoma človeško monoklonsko protitelo IgG1κ, ki se specifično veže na p40, skupno proteinsko podenoto človeških citokinov interlevkinov (IL)-12 in IL-23. Ustekinumab preprečuje vezavo p40 na receptorski protein IL-12R 1, ki se nahaja na površini imunskih celic in na ta način zavira biološko aktivnost človeških interlevkinov IL-12 in IL-23. Ustekinumab se ne more vezati na interlevkina IL-12 in IL-23, ki sta že vezana na receptorje IL-12R 1 na celični površini. Ni verjetno, da bi ustekinumab z IL-12 in/ali IL-23 prispeval k citotoksičnemu učinku na receptorske celice, posredovanemu preko komplementa ali protiteles. Interlevkina IL-12 in IL-23 sta heterodimerna citokina, ki ju izločajo aktivirane celice za predstavitev antigena, na primer makrofagi in dendritične celice. Oba citokina sodelujeta v delovanju imunskega sistema. IL-12 stimulira naravne celice ubijalke (celice NK) in usmerja diferenciacijo celic CD4+T k fenotipu celic T pomagalk 1 (Th1). IL-23 inducira pot celici T pomagalki 17 (Th17). Imunske bolezni, kot so psoriaza, psoriatični artritis in Crohnova bolezen, so povezane z nenormalno regulacijo IL-12 in IL-23.

Ustekinumab lahko z vezavo na podenoto p40 IL-12 in IL-23 in prekinitvijo poti citokinov Th1 in Th17, bistvenih pri patologiji psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni, spodbudi klinične učinke pri vseh boleznih.

Zdravljenje z ustekinumabom je pri bolnikih s Crohnovo boleznijo med indukcijsko fazo zmanjšalo prisotnost vnetnih markerjev, vključno s C-reaktivnim proteinom (CRP) in fekalnim kalprotektinom, kar se je ohranilo skozi celotno vzdrževalno fazo.

Imunizacija

Med dolgotrajnim podaljšanjem 2. študije psoriaze pri odraslih (PHOENIX 2) je bil imunski odziv (pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom STELARA vsaj 3,5 let) tako na pnevmokokne polisaharide kot na cepivo proti tetanusu podoben kot v kontrolni skupini bolnikov s psoriazo, ki niso prejemali sistemskega zdravljenja. Deleža odraslih bolnikov, pri katerih je prišlo do nastanka proti-pneumokoknih in proti-tetanusnih protiteles, sta bila v skupini, ki je prejemala zdravilo STELARA in kontrolni skupini, podobna.

Klinična učinkovitost in varnost

Crohnova bolezen

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih študijah pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (indeks aktivnosti Crohnove bolezni [CDAI] ≥ 220 in ≤ 450). Klinični razvojni program je bil sestavljen iz dveh 8-tedenskih študij intravenske indukcije zdravila (UNITI-1 in UNITI-2), ki jima je sledila 44-tedenska randomizirana študija odtegnitve zdravljenja in vzdrževanja odgovora pri subkutanem odmerjanju (IM-UNITI), kar skupaj predstavlja 52 tednov zdravljenja.

V študiji indukcije UNITI-1 in UNITI-2 so vključili 1.409 bolnikov (UNITI-1 n = 769; UNITI-2 n = 640). Primarni cilj obeh študij indukcije je bil delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po

6 tednih (klinični odziv je definiran kot zmanjšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk). V obeh študijah so podatke o učinkovitosti zbirali in analizirali v 8. tednu. Dovoljeno je bilo sočasno odmerjanje peroralnih kortikosteroidov, imunomodulatorjev, aminosalicilatov in antibiotikov in 75% bolnikov je nadaljevalo s sočasnim prejemanjem vsaj enega od teh zdravil. V obeh študijah so bili bolniki randomizirani in so v tednu 0 prejeli enkratni intravenski odmerek približno 6 mg/kg ustekinumaba glede na telesno maso (glejte preglednico 1, poglavje 4.2), fiksni odmerek 130 mg ustekinumaba ali placebo.

Pri bolnikih v študiji UNITI-1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα ni bilo uspešno ali pa ga niso prenašali. Pri približno 48% bolnikov je bilo neuspešno 1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα in pri 52% 2 ali 3 predhodna zdravljenja z zaviralci TNFα. Pri 29,1% bolnikov v tej študiji je bil začetni odziv na zdravljenje z zaviralci TNFα nezadosten (primarno neodzivni bolniki), 69,4% bolnikov se je sprva odzvalo, a so odziv izgubili (sekundarno neodzivni bolniki), 36,4% bolnikov pa zdravljenja ni prenašalo.

Pri bolnikih v študiji UNITI-2 je bilo neuspešno najmanj eno konvencionalno zdravljenje (vključno s kortikosteroidi ali imunomodulatorji) in se še niso zdravili z zaviralci TNFα (68,6%) ali pa so se zdravili z zaviralci TNFα in se na zdravljenje niso odzvali (31,4%).

V študijah UNITI-1 in UNITI-2 je v skupini, ki je prejemala ustekinumab, statistično značilno večji delež bolnikov dosegel klinični odziv in remisijo, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (preglednica 3). Razlika v deležu kliničnih odzivov in remisij je bila pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, statistično značilna že v 3. tednu in se je povečevala do 8. tedna. V obeh indukcijskih študijah je bila učinkovitost boljša in odziv dolgotrajnejši v skupini, ki je prejemala odmerek glede na telesno maso, kot v skupini, ki je prejemala odmerek 130 mg, zato je odmerek glede na telesno maso priporočeni intravenski indukcijski odmerek.

Preglednica 3:

Indukcija kliničnega odziva in klinične remisije v študijah UNITI-1 in UNITI-2

 

 

UNITI-1*

UNITI-2**

 

 

placebo

Priporočeni

Placebo

Priporočeni

 

 

n = 247

odmerek

N = 209

odmerek

 

 

 

ustekinumaba

 

ustekinumaba

 

 

 

n = 249

 

n = 209

Klinična remisija,

 

18 (7,3%)

52 (20,9%)a

41 (19,6%)

84 (40,2%)a

8. teden

 

 

 

 

 

Klinični odziv (100 točk),

53 (21,5%)

84 (33,7%)b

60 (28,7%)

116 (55,5%)a

6. teden

 

 

 

 

 

Klinični odziv

 

50 (20,2%)

94 (37,8%)a

67 (32,1%)

121 (57,9%)a

(100 točk), 8. teden

 

 

 

 

Klinični odziv (70 točk),

67 (27,1%)

101 (40,6%)b

66 (31,6%)

106 (50,7%)a

3. teden

 

 

 

 

 

Klinični odziv (70 točk),

75 (30,4%)

109 (43,8%)b

81 (38,8%)

135 (64,6%)a

6. teden

 

 

 

 

 

Klinična remisija je bila definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.

Klinični odziv (70 točk) je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 70 točk.

*Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα.

**Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje.

ap < 0,001

bp < 0,01

V študijo, ki je ocenjevala vzdrževalno obdobje zdravljenja (IM-UNITI), je bilo vključenih

388 bolnikov, ki so v študijah UNITI-1 in UNITI-2 dosegli klinični odziv na ustekinumab (izboljšanje indeksa CDAI za vsaj 100 točk ) po 8 tednih. Bolniki so bili randomizirani v skupine, v katerih so

44 tednov prejemali subkutani vzdrževalni odmerek 90 mg ustekinumaba na 8 tednov, 90 mg ustekinumaba na 12 tednov ali placebo (za priporočeno vzdrževalno odmerjanje glejte poglavje 4.2 v SmPC zdravila STELARA raztopina za injiciranje (viala) in STELARA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi).

Po 44 tednih so bili deleži bolnikov, ki so vzdrževali klinično remisijo in odziv na zdravljenje, statistično značilno večji v skupinah, ki sta prejemali ustekinumab, v primerjavi s placebom (glejte preglednico 4).

Preglednica 4: Vzdrževanje kliničnega odziva in klinične remisije v študiji IM-UNITI (44 tednov; 52 tednov od indukcijskega odmerka)

 

placebo*

90 mg

90 mg

 

 

ustekinumaba

ustekinumaba

 

 

na 8 tednov

na 12 tednov

 

n = 131†

n = 128†

n = 129†

Klinična remisija

36%

53%a

49%b

Klinični odziv

44%

59%b

58%b

Klinična remisija brez kortikosteroidov

30%

47%a

43%c

Klinična remisija pri bolnikih:

 

 

 

v remisji ob začetku vzdrževalnega

46% (36/79)

67% (52/78)a

56% (44/78)

zdravljenja

 

 

 

ki so vstopili iz študije CRD3002‡

44% (31/70)

63% (45/72)c

57% (41/72)

ki se še niso zdravili z zaviralci TNFα

49% (25/51)

65% (34/52)c

57% (30/53)

ki so vstopili iz študije CRD3001§

26% (16/61)

41% (23/56)

39% (22/57)

Klinična remisija je definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.

*V skupini, ki je prejemala placebo so bili bolniki, ki so dosegli klinični odziv na ustekinumab in so bili randomizirani,

da ob začetku vzdrževalnega obdobja prejmejo placebo.

Bolniki, ki so ob vključitvi dosegli klinični odziv na ustekinumab v vrednosti 100 točk.

‡ Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje, vendar so se ozdvali na zdravljenje z zaviralci TNFα. § Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα ali zdravljenja z zaviralci TNFα niso prenašali.

ap < 0,01

bp < 0,05

cnominalno statistično značilno (p < 0,05)

V študiji IM-UNITI pri odmerjanju ustekinumaba na 12 tednov 29 od 129 bolnikov ni vzdrževalo odziva in so lahko prešli na odmerjanje na 8 tednov. Izguba odziva je bila definirana kot vrednost indeksa CDAI ≥ 220 točk in izboljšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk glede na izhodiščno vrednost. Pri 41,4% teh bolnikov je bila klinična remisija dosežena 16 tednov po prilagoditvi odmerjanja.

Bolnike, ki po 8 tednih indukcije v študijah UNITI-1 in UNITI-2 niso dosegli kliničnega odziva (476 bolnikov), so vključili v ne-randomizirani del vzdrževalne študije (IM-UNITI) in so prejeli 90 mg ustekinumaba subkutano. Po 8 tednih je 50,5% doseglo klinični odziv in nadaljevalo z

vzdrževalnim odmerjanjem na 8 tednov. Med bolniki, ki so nadaljevali z vzdrževalnim odmerjanjem, jih je večina vzdrževala odziv na zdravljenje (68,1%) oz. so dosegli remisijo (50,2%) v 44. tednu. Deleži so bili podobni kot pri bolnikih, ki so se odzvali na indukcijski odmerek ustekinumaba.

Med 131 bolniki, ki so se odzvali na indukcijo z ustekinumabom in so bili na začetki vzdrževalne študije randomizirani v skupino, ki je prejemala placebo, jih je 51 izgubilo odziv na zdravljenje in so prešli na subkutano odmerjanje 90 mg ustekinumaba na 8 tednov. Pri večini bolnikov se je to zgodilo v obdobju 24 tednov po indukcijski infuziji ustekinumaba. Med temi 51 bolniki jih je 16 tednov po prejemu prvega subkutanega odmerka ustekinumaba 70,6% doseglo klinični odziv in 39,2% klinično remisijo.

Endoskopija

V podštudiji so ocenjevali endoskopski izgled sluznice pri 252 bolnikih z razpoložljivo endoskopsko oceno aktivnosti bolezni ob izhodišču. Primarni cilj je bila sprememba indeksa SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease) glede na izhodiščno vrednost, t.j. skupna ocena 5 ileo-količnih segmentov glede prisotnosti/velikosit razjed; deleža površine sluznice, ki ga predstavljajo razjede; deleža površine sluznice, ki ga predstavljajo druge lezije in prisotnosti/vrste zoženja/strikture. V 8. tednu po enkratnem infuzijskem indukcijskem odmerku je bila sprememba indeksa SES-CD večja v skupini, ki je prejemala ustekinumab (n = 155, povprečna sprememba = -2,8) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 97, povprečna sprememba = -0,7, p = 0,012).

Bolezen s fistulami

V podskupini bolnikov s fistulami z izcedkom ob izhodišču (8,8%; n = 26), je 12/15 (80%) bolnikov, zdravljenih z ustekinumabom, doseglo klinični odziv v obdobju 44 tednov (opredeljen kot ≥ 50% zmanjšanje od izhodišča indukcijske študije v številu fistul z izcedkom) v primerjavi s 5/11 (45,5%) bolnikov, izpostavljenih placebu.

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenjevali z vprašalniki IBDQ in SF-36 (Short Form-36). Pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, je bilo v študijah UNITI-1 in UNITI-2 po 8 tednih statistično značilno večje in klinično pomembno izboljšanje po vprašalniku IBDQ in SF-36 povzetek ocene duševnih komponent (SF-36 Mental Component Summary Score); ter SF-36 povzetek ocene telesnih komponent (SF-36 Physical Component Summary Score) v študiji UNITI-2, v primerjavi s placebom. Ta izboljšanja ocen so bila v 44 tednih v študiji IM-UNITI v splošnem bolje vzdrževana pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z ustekinumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s Crohnovo boleznijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo je bila po priporočenem začetnem intravenskem indukcijskem odmerku največja mediana serumska koncentracija ustekinumaba 126,1 μg/ml, 1 uro po infuziji.

Porazdelitev

Mediana vrednost porazdelitvenega volumna v končni fazi (Vz) po enkratni intravenski injekciji zdravila bolnikom s psoriazo je bila od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformacija

Natančna pot presnove ustekinumaba ni znana.

Izločanje

Mediana vrednost sistemskega očistka (CL) ustekinumaba pri bolnikih s psoriazo po enkratnem intravenskem injiciranju je bila od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Mediana vrednost razpolovnega časa (t1/2) ustekinumaba pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, psoriazo in/ali psoriatičnim artritisom je znašala približno 3 tedne in se je gibala v razponu od 15 do 32 dni v vseh študijah psoriaze in psoriatičnega artritisa.

Linearnost odmerkov

Sistemska izpostavljenost ustekinumabu (Cmax in AUC) po enkratni intravenski injekciji odmerkov od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg je naraščala približno sorazmerno z odmerkom.

Posebne populacije

Farmakokinetični podatki o bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic ali jeter niso na voljo.

Pri starostnikih ali pediatričnih bolnikih specifične študije z intravensko danim ustekinumabom niso bile opravljene.

Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo je na variabilnost CL ustekinumaba vplivala telesna masa, CRP, predhodno neuspešno zdravljenje z antagonisti TNF, spol, rasa (pripadniki azijskega proti pripadnikom ne-azijskega porekla) in status protiteles proti ustekinumabu, telesna masa pa je bila glavna sospremenljivka, ki je vplivala na porazdelitveni volumen. Sočasna uporaba imunomodulatorjev ni imela pomembnega vpliva na razpoložljivost ustekinumaba. Vpliv teh statistično značilnih sospremenljivk na posamezne farmakokinetične parametre je bil pri oceni reprezentativnega razpona vrednosti ali kategorij sospremenljivk podatkov znotraj ± 20%, kar je v okviru opažene celokupne variabilnosti farmakokinetičnih podatkov ustekinumaba.

Regulacija encimov CYP450

Študija humanih hepatocitov in vitro, v kateri so ocenjevali učinke IL-12 ali IL-23 na regulacijo encimov CYP450, je pokazala, da IL-12 in/ali IL-23 v koncentracijah 10 ng/ml nista vplivala na aktivnost humanih encimov CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ali 3A4; glejte poglavje 4.5).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi študij toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in vpliva na razvoj in sposobnost razmnoževanja, vključno s študijami za ovrednotenje farmakološke varnosti zdravila, ne kažejo posebnega tveganja za človeka (npr. glede toksičnosti za organe). V študijah toksičnosti za razvoj in sposobnost razmnoževanja pri opicah Cynomolgus niso opazili niti neželenih učinkov na pokazatelje plodnosti pri samcih, niti prirojenih anomalij ali toksičnosti za razvoj pri mladičih. Pri miših niso opazili nobenih neželenih učinkov na pokazatelje plodnosti pri samicah pri uporabi analognega protitelesa IL-12/23.

V študijah na živalih so bili odmerki do približno 45-krat večji kot so največji ekvivalentni odmerki namenjeni injiciranju bolnikom s psoriazo. Z omenjenimi odmerki so pri opicah dosegli največje serumske koncentracije, ki so bile več kot 100-krat večje kot pri ljudeh.

Študije kancerogenosti ustekinumaba niso bile opravljene, ker ni ustreznih modelov protiteles brez navzkrižne reaktivnosti na glodalske IL-12/23 p40.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

EDTA dinatrijeva sol dihidrat L-histidin

L-histidinijev klorid monohidrat L-metionin

polisorbat 80 saharoza

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti, zdravila ne smete mešati z drugimi zdravili. Zdravilo STELARA se lahko redči samo z 9 mg/ml (0,9%) raztopino natrijevega klorida . Zdravila STELARA ne smete infundirati istočasno z drugimi zdravili po isti intravenski liniji.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

Ne zamrzujte.

Kemična in fizikalna stabilnost pripravljene raztopine je bila dokazana za 4 ure pri temperaturi 15- 25°C.

Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino uporabiti takoj, razen če postopek redčenja izključuje tveganje za kontaminacijo z mikrobi. Če zdravilo ne bo porabljeno takoj, je za čas in pogoje shranjevanja odgovoren uporabnik.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2°C-8°C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

26 ml raztopine v 30 ml viali (steklo tipa I), zaprti z obloženo zaporko iz butilirane gume. Zdravilo STELARA je na voljo v pakiranjih z 1 vialo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopine v viali zdravila STELARA ne smete stresati. Pred injiciranjem jo morate vizualno pregledati, ali vsebuje delce in ali je obarvana. Raztopina je bistra, brezbarvna do svetlo rumena. Zdravila ne smete uporabljati, če je raztopina obarvana ali motna ali če so v njej vidni tuji delci.

Redčenje

Zdravilo STELARA koncentrat za raztopino za infundiranje mora razredčiti in pripraviti zdravstveni delavec v aseptičnih pogojih.

1.Odmerek in potrebno število vial zdravila STELARA izračunajte na osnovi bolnikove telesne mase (glejte poglavje 4.2, preglednica 1). Ena 26 ml viala zdravila STELARA vsebuje 130 mg ustekinumaba. Vedno uporabite celo vialo zdravila STELARA.

2.Iz 250 ml infuzijske vrečke odvzemite volumen 9 mg/ml (0,9%) raztopine natrijevega klorida , ki ustreza volumnu zdravila STELARA, ki ga boste dodali (za eno vialo zdravila STELARA odvzemite in zavrzite 26 ml natrijevega klorida, za dve viali 52 ml, za 3 viale 78 ml, za 4 viale 104 ml).

3.Iz vsake viale izvlecite 26 ml zdravila STELARA in jih dodajte v infuzijsko vrečko. Končni volumen v infuzijski vrečki mora biti 250 ml. Nežno premešajte.

4.Pred odmerjanjem preverite izgled razredčene raztopine. Raztopine ne smete uporabiti, če vsebuje vidne neprozorne ali tuje delce ali če je spremenjene barve.

5.Razredčeno raztopino infundirajte bolniku v času, ki naj ne bo krajši od ene ure. Po redčenju lahko raztopino za infundiranje shranjujete do največ štiri ure pred infundiranjem.

6.Uporabite lahko le infuzijske komplete, opremljene z linijskim sterilnim, nepirogenim filtrom, ki minimalno veže beljakovine (velikost por 0,2 mikrometra).

7.Ena viala je namenjena le za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

2340 Beerse

Belgija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/08/494/005

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 16. januar 2009

Datum zadnjega podaljšanja: 19. september 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje

STELARA 90 mg raztopina za injiciranje

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

STELARA 90 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje

Ena viala vsebuje 45 mg ustekinumaba v 0,5 ml raztopine.

STELARA 90 mg raztopina za injiciranje

Ena viala vsebuje 90 mg ustekinumaba v 1 ml raztopine.

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 45 mg ustekinumaba v 0,5 ml raztopine.

STELARA 90 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 90 mg ustekinumaba v 1 ml raztopine.

Ustekinumab je popolnoma človeško monoklonsko protitelo IgG1κ proti interlevkinu (IL)-12/23, izdelano v celični liniji mišjega plazmocitoma s tehnologijo rekombinantne DNA.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje raztopina za injiciranje

STELARA 90 mg raztopina za injiciranje raztopina za injiciranje

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi raztopina za injiciranje

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi raztopina za injiciranje

Raztopina je bistra do rahlo opalescentna in brezbarvna do svetlo rumena.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Psoriaza s plaki

Zdravilo STELARA je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki pri odraslih, ki se niso odzvali na drugo sistemsko zdravljenje, vključno z zdravljenjem s ciklosporinom, metotreksatom (MTX) ali PUVA (psoralen in obsevanje z UVA svetlobo), pri katerih je drugo sistemsko zdravljenje kontraindicirano ali ga ne prenašajo (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična psoriaza s plaki

Zdravilo STELARA je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki pri mladostnikih, starih 12 let in več, pri katerih bolezen z drugimi sistemskimi zdravljenji ali fototerapijami ni zadostno nadzorovana, ali jih ne prenašajo (glejte poglavje 5.1).

Psoriatični artritis (PsA)

Zdravilo STELARA je kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z MTX indicirano za zdravljenje aktivnega psoriatičnega artritisa pri odraslih bolnikih, če je bil odziv na predhodno zdravljenje z nebiološkimi protirevmatičnimi zdravili (DMARD- Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) nezadosten (glejte poglavje 5.1).

Crohnova bolezen

Zdravilo STELARA je indicirano za zdravljenje zmerno do močno aktivne Crohnove bolezni pri odraslih bolnikih, ki se niso ustrezno odzvali, so izgubili odziv na zdravljenje, ali niso prenašali konvencionalnega zdravljenja ali zdravljenja z zaviralci faktorja tumorske nekroze alfa (TNFα) oziroma je takšno zdravljenje kontraindicirano.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo STELARA je namenjeno za uporabo pod vodstvom in nadzorom zdravnikov z izkušnjami z diagnostiko in zdravljenjem bolezni, za katere je indicirano.

Odmerjanje

Psoriaza s plaki

Priporočeni začetni odmerek zdravila STELARA je 45 mg (subkutana injekcija), ki mu sledi 45 mg odmerek čez 4 tedne in nato na vsakih 12 tednov.

Pri bolnikih, ki se do 28. tedna niso odzvali na zdravljenje, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Bolniki s telesno maso > 100 kg

Pri bolnikih s telesno maso > 100 kg je začetni odmerek 90 mg (subkutana injekcija), ki mu sledi

90 mg odmerek čez 4 tedne in nato na vsakih 12 tednov. Pri teh bolnikih je bil učinkovit tudi odmerek 45 mg, vendar je bila pri odmerku 90 mg učinkovitost zdravila večja (glejte preglednico 4 v

poglavju 5.1).

Psoriatični artritis (PsA)

Priporočeni začetni odmerek zdravila STELARA je 45 mg (subkutana injekcija), ki mu sledi 45 mg odmerek čez 4 tedne in nato na vsakih 12 tednov. Pri bolnikih s telesno maso > 100 kg je odmerek lahko 90 mg.

Pri bolnikih, pri katerih ni odziva do 28. tedna, je potrebno razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Starostniki (≥ 65 let)

Pri starostnikih ni potrebno prilagajati odmerkov (glejte poglavje 4.4).

Ledvična in jetrna okvara

Zdravila STELARA v tej skupini bolnikov niso proučevali, zato ni mogoče dati priporočil za njegovo odmerjanje.

Pediatrična populacija

Učinkovitosti in varnosti zdravila STELARA pri otrocih s psoriazo, mlajših od 12 let, ali pri otrocih s psoriatičnim artritisom, mlajših od 18 let, niso ugotovili.

Pediatrični bolniki s psoriazo s plaki (stari 12 let in več)

Priporočeni odmerek zdravila STELARA glede na telesno maso je prikazan v spodnjih preglednicah (preglednici 1 in 2). Zdravilo STELARA je treba odmerjati ob tednu 0 in 4, nato pa na vsakih

12 tednov.

 

 

Preglednica 1

Priporočeni odmerki zdravila STELARA pri pediatrični psoriazi

Telesna masa ob odmerjanju

Priporočeni odmerek

 

< 60 kg

0,75 mg/kga

 

60-≤ 100 kg

45 mg

 

> 100 kg

90 mg

 

 

 

aZa izračun volumna raztopine (ml) pri bolnikih s telesno maso < 60 kg uporabite naslednjo formulo: telesna masa (kg) x 0,0083 (ml/kg) ali glejte preglednico 2. Izračunani volumen zaokrožite na najbližjih 0,01 ml in odmerite z 1 ml injekcijsko brizgo. Za pediatrične bolnike, ki potrebujejo odmerek, manjši od 45 mg, je na voljo 45 mg viala.

Preglednica 2 Volumen raztopine zdravila STELARA pri pediatričnih bolnikih s psoriazo in teleso maso < 60 kg

Telesna masa ob odmerjanju

Odmerek (mg)

Volumen raztopine (ml)

(kg)

 

 

22,5

0,25

23,3

0,26

24,0

0,27

24,8

0,27

25,5

0,28

26,3

0,29

27,0

0,30

27,8

0,31

28,5

0,32

29,3

0,32

30,0

0,33

30,8

0,34

31,5

0,35

32,3

0,36

33,0

0,37

33,8

0,37

34,5

0,38

35,3

0,39

36,0

0,40

36,8

0,41

37,5

0,42

38,3

0,42

39,0

0,43

39,8

0,44

40,5

0,45

41,3

0,46

42,0

0,46

42,8

0,47

43,5

0,48

44,3

0,49

Pri bolnikih, ki se do 28. tedna niso odzvali na zdravljenje, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.

Crohnova bolezen

Prvi odmerek zdravila STELARA se injicira intravensko. Za intravensko odmerjanje glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila STELARA 130 mg koncentrat za raztopino za infundiranje.

Prvi subkutani 90 mg odmerek zdravila STELARA je treba injicirati 8 tednov po intravenskem odmerku. Nato se priporoča odmerjanje na vsakih 12 tednov.

Bolniki, pri katerih ni zadostnega odziva 8 tednov po prvem subkutanem odmerku, lahko takrat prejmejo drugi subkutani odmerek (glejte poglavje 5.1).

Bolnikom, ki izgubili odziv pri odmerjanju na 12 tednov, lahko koristi zvečanje pogostosti odmerjanja na vsakih 8 tednov (glejte poglavje5.1).

Bolnikom se lahko nato zdravilo odmerja na 8 ali 12 tednov, odvisno od klinične presoje (glejte poglavje 5.1).

Če pri bolnikih ni opaziti znakov terapevtske koristi do 16. tedna ali 16 tednov po prehodu na shemo odmerjanja na 8 tednov, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.

Zdravljenje z imunomodulatorji in/ali kortikosteroidi se med zdravljenjem z zdravilom STELARA lahko nadaljuje. Pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje z zdravilom STELARA, bo morda treba zmanjšati odmerek kortikosteroida ali ga ukiniti, skladno z ustaljeno klinično prakso.

Če pride do prekinitve zdravljenja, je ponovna uvedba zdravljenja s subkutanim odmerjanjem na vsakih 8 tednov varna in učinkovita.

Starostniki (≥ 65 let)

Pri starostnikih ni potrebno prilagajati odmerkov (glejte poglavje 4.4).

Ledvična in jetrna okvara

Zdravila STELARA v tej skupini bolnikov niso proučevali, zato ni mogoče dati priporočil za njegovo odmerjanje.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila STELARA pri zdravljenju Crohnove bolezni pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo STELARA v obliki 45 mg in 90 mg vial ali napolnjenih injekcijskih brizg je namenjeno samo subkutanemu injiciranju. Če je mogoče, se je treba izogibati injiciranju na mestih, ki kažejo znake psoriaze.

Po ustreznem usposabljanju o subkutanem injiciranju si lahko bolniki sami injicirajo zdravilo STELARA ali jim ga injicirajo njihovi skrbniki, če zdravnik presodi, da je to primerno in zagotovi tudi spremljanje bolnika.

Bolnikom ali njihovim skrbnikom naročite, naj si injicirajo predpisano količino zdravila STELARA v skladu z navodilom za uporabo. V navodilu za uporabo so podana tudi obsežnejša navodila za injiciranje zdravila.

Za dodatne previdnostne ukrepe pri ravnanju z zdravilom glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Klinično pomembna, aktivna okužba (npr. aktivna tuberkuloza; glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Okužbe

Ustekinumab lahko poveča tveganje za nastanek okužb in vodi do reaktivacije latentnih okužb. V kliničnih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo STELARA, opažali resne bakterijske, glivične in virusne okužbe (glejte poglavje 4.8).

Ko razmišljate o uporabi zdravila STELARA pri bolnikih s kronično okužbo ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.3).

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom STELARA je treba bolnike pregledati in opraviti preiskave za prisotnost tuberkuloze, ker se zdravila STELARA ne sme dajati bolnikom z aktivno tuberkulozo (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje latentne tuberkulozne okužbe je treba začeti še pred uporabo zdravila STELARA. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom STELARA je treba zdravljenje tuberkuloze uvesti tudi pri bolnikih, ki imajo v anamnezi latentno ali aktivno tuberkulozo in pri njih ni mogoče potrditi, da so opravili ustrezen ciklus zdravljenja. Bolnike, ki prejemajo zdravilo STELARA, je treba natančno spremljati, da bi pri njih lahko ugotovili znake in simptome aktivne tuberkuloze, tako med zdravljenjem kot po njem.

Bolnikom naročite, naj se posvetujejo z zdravnikom, če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na okužbo. Če bolnik dobi resno okužbo, ga morate pozorno spremljati in mu zdravila STELARA ne smete več dajati, dokler okužba ne izzveni.

Malignomi

Imunosupresivna zdravila, kot je ustekinumab, lahko povečajo tveganje za nastanek malignomov. Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali zdravilo STELARA v kliničnih študijah, so se pojavili kožni malignomi in tudi druge vrste malignomov (glejte poglavje 4.8).

Študij še niso izvedli pri bolnikih, ki so imeli v pretekli anamnezi malignom, ter pri tistih, ki so zdravljenje z zdravilom STELARA nadaljevali tudi po pojavu malignoma. Če razmišljate o uporabi zdravila STELARA pri teh bolnikih, je torej potrebna previdnost.

Vse bolnike, še posebno pa bolnike, starejše od 60 let, bolnike, ki so dolgo časa prejemali imunosupresive ali tiste, ki so prejemali zdravljenje s PUVA, je treba spremljati zaradi možnosti pojava nemelanomskega kožnega raka (glejte poglavje 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

Pri uporabi v obdobju trženja zdravila so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, ki so se (v nekaterih primerih) pojavile več dni po aplikaciji zdravila. Prišlo je do pojava anafilaksije in angioedema. Če se pri bolniku pojavi anafilaktična reakcija ali kakšna druga resna preobčutljivostna reakcija, je treba zdravljenje z zdravilom STELARA prekiniti in mu uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Preobčutljivost za lateks

Pokrovček za iglo napolnjene injekcijske brizge vsebuje naravno gumo (lateks), ki lahko povzroči alergijske reakcije pri posameznikih s preobčutljivostjo na lateks.

Cepljenja

Priporočljivo je, da živih virusnih ali živih bakterijskih cepiv (na primer cepiva z Bacillusom Calmette-Guérin - BCG) ne dajete v času zdravljenja z zdravilom STELARA. Specifične študije še niso bile opravljene pri bolnikih, ki so pred kratkim prejeli živa virusna ali živa bakterijska cepiva. O sekundarnem prenosu okužb z živimi cepivi pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo STELARA ni podatkov. Pred cepljenjem z živimi virusnimi ali živimi bakterijskimi cepivi je treba zdravljenje z zdravilom STELARA odložiti za najmanj 15 tednov po zadnjem odmerku in ga lahko ponovno uvedete šele najmanj 2 tedna po cepljenju. Zdravniki morajo prebrati povzetek glavnih značilnosti posameznega cepiva, v katerih bodo našli tudi dodatne informacije in smernice o sočasni uporabi imunosupresivnih zdravil po cepljenju.

Bolniki, ki prejemajo zdravilo STELARA, lahko v tem času prejmejo inaktivirana ali mrtva cepiva.

Dolgotrajno zdravljenje z zdravilom STELARA ne zavira humoralnega imunskega odziva na pnevmokokne polisaharide ali cepivo proti tetanusu (glejte poglavje 5.1).

Sočasno imunosupresivno zdravljenje

Varnost in učinkovitost zdravila STELARA v kombinaciji z imunosupresivi, vključno z biološkimi zdravili ali fototerapijo, v študijah psoriaze nista bili ovrednoteni. V študijah psoriatričnega artritisa sočasno jemanje MTX ni vplivalo na varnost ali učinkovitost zdravila STELARA. V študijah Crohnove bolezni sočasna uporaba imunosupresivov ali kortikosteroidov ni vplivala na varnost ali učinkovitost zdravila STELARA. Če razmišljate o sočasni uporabi drugih imunosupresivov in zdravila STELARA ali če želite preiti z uporabe drugih imunosupresivnih bioloških zdravil na uporabo zdravila STELARA, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Imunoterapija

Zdravila STELARA niso preskušali pri bolnikih, ki so prejeli imunoterapijo proti alergiji. Ni znano ali zdravilo STELARA lahko vpliva na imunoterapijo proti alergiji.

Huda kožna obolenja

Pri bolnikih s psoriazo so po zdravljenju z ustekinumabom poročali o eksfoliativnem dermatitisu (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s psoriazo s plaki se med potekom bolezni lahko razvije eritrodermična psoriaza s simptomi, ki jih klinično ni mogoče ločiti od simptomov eksfoliativnega dermatitisa. Med spremljanjem bolnika s psoriazo mora biti zdravnik pozoren na simptome eritrodermične psoriaze ali eksfoliativnega dermatitisa. Če se ti simptomi pojavijo je treba uvesti ustrezno zdravljenje. Če obstaja sum reakcije na zdravilo, je treba zdravljenje z zdravilom STELARA ukiniti.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki (≥ 65 let)

Pri bolnikih, starih 65 let in več, ki so prejemali zdravilo STELARA, niso opazili nobenih razlik v celokupni učinkovitosti ali varnosti v primerjavi z mlajšimi bolniki. Vendar pa število bolnikov, starih 65 let in več, ni zadostno, da bi lahko določili, ali se odzivajo drugače kot mlajši bolniki. Ker je na splošno pojavnost okužb v tej populaciji večja, je pri zdravljenju starostnikov potrebna previdnost.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Živih cepiv se ne sme dajati sočasno z zdravilom STELARA (glejte poglavje 4.4).

Študij medsebojnega delovanja pri ljudeh niso izvedli. V analizi populacijske farmakokinetike na podlagi študij faze III so raziskovali vpliv zdravil, ki jih najpogosteje sočasno uporabljamo pri bolnikih s psoriazo (vključno s paracetamolom, ibuprofenom, acetilsalicilno kislino, metforminom, atorvastatinom in levotiroksinom), na farmakokinetiko ustekinumaba. Znakov medsebojnih delovanj z omenjenimi zdravili pri njihovi sočasni uporabi niso našli. Osnova za to analizo je bila, da so najmanj 100 bolnikov (> 5% preučevane populacije) sočasno zdravili z omenjenimi zdravili najmanj 90% trajanja študije. Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom ali Crohnovo boleznijo sočasna uporaba MTX, NSAID, 6-merkaptopurina, azitioprina in peroralnih kortikosteroidov ali predhodna izpostavljenost zaviralcem TNFα ni vplivala na farmakokinetiko ustekinumaba.

Rezultati študij in vitro ne kažejo potrebe po prilagajanju odmerka pri bolnikih, ki sočasno prejemajo substrate encima CYP450 (glejte poglavje 5.2).

V študijah psoriaze varnosti in učinkovitosti zdravila STELARA v kombinaciji z imunosupresivi, vključno z biološkimi zdravili ali fototerapijo, še niso ovrednotili. V študijah psoriatičnega artritisa sočasna uporaba MTX ni vplivala na varnost in učinkovitost zdravila STELARA. V študijah Crohnove bolezni sočasna uporaba imunosupresivov ali kortikosteroidov ni vplivala na varnost in učinkovitost zdravila STELARA (glejte poglavje 4.4).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in do 15 tednov po njem uporabljati učinkovito in varno kontracepcijsko metodo.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi ustekinumaba pri nosečnicah. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Kot varnostni ukrep se je med nosečnostjo bolje izogibati uporabi zdravila STELARA.

Dojenje

Ni znano, ali se ustekinumab izloča v materino mleko pri človeku. Študije pri živalih so pokazale izločanje ustekinumaba v materino mleko v majhnih koncentracijah. Ni znano, ali se ustekinumab sistemsko absorbira po zaužitju. Zaradi morebitnih neželenih učinkov ustekinumaba pri dojenčkih se je treba odločiti, ali naj mati med zdravljenjem in do 15 tednov po njem preneha dojiti ali naj se raje preneha zdraviti z zdravilom STELARA, ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom STELARA za mater.

Plodnost

Vpliva ustekinumaba na plodnost pri ljudeh niso ovrednotili (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo STELARA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejša neželena učinka (> 5%) v nadzorovanih obdobjih kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni z ustekinumabom pri odraslih sta bila nazofaringitis in glavobol. Večina neželenih učinkov je bila zmernih in zaradi njih ni bila potrebna prekinitev zdravljenja v študiji. Najresnejši neželeni učinek, poročan pri uporabi zdravila STELARA, je huda preobčutljivostna reakcija, vključno z anafilakso (glejte poglavje 4.4). Celokupni varnostni profil je bil pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom in Crohnovo boleznijo podoben.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Spodaj navedeni podatki o varnosti zdravila temeljijo na stopnjah izpostavljenosti ustekinumabu v 12 študijah faze II in III pri 5.884 odraslih bolnikih (4.135 bolnikih s psoriazo in/ali psoriatičnim artritisom in 1.749 bolniki s Crohnovo boleznijo). Vključeni so tudi bolniki, izpostavljeni zdravilu STELARA v nadzorovanih in nenadzorovanih obdobjih kliničnih študij najmanj 6 mesecev ali 1 leto (4.105 in 2.846 bolnikov s psoriazo, psoriatičnim artritisom oziroma Crohnovo boleznijo) in izpostavljenostjo najmanj 4 ali 5 let (1.482 in 838 bolnikov s psoriazo).

V preglednici 2 je podan seznam neželenih učinkov iz kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni pri odraslih ter neželenih učinkov, poročanih v obdobju trženja zdravila. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in po pogostnosti z upoštevanjem naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2: Seznam neželenih učinkov

Organski sistem

Pogostnost: neželeni učinek

 

 

Infekcijske in parazitske

Pogosti: okužbe zgornjih dihal, nazofaringitis

bolezni

Občasni: celulitis, okužbe zob, herpes zoster, virusne okužbe

 

zgornjih dihal, vulvovaginalne glivične okužbe

 

 

Bolezni imunskega sistema

Občasni: preobčutljivostne reakcije (vključno z izpuščajem,

 

koprivnico)

 

Redki: hude preobčutljivostne reakcije (vključno z anafilaksijo in

 

angioedemom)

 

 

Psihiatrične motnje

Občasni: depresija

 

 

Bolezni živčevja

Pogosti: omotica, glavobol

 

Občasni: paraliza obraznega živca

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

Pogosti: bolečine v ustih in žrelu

mediastinalnega prostora

Občasni: oteklost nosne sluznice

 

 

Bolezni prebavil

Pogosti: driska, navzea, bruhanje

 

 

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: pruritus

 

Občasni: pustularna psoriaza, luščenje kože, akne

 

Redki: eksfoliativni dermatitis

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

Pogosti: bolečine v hrbtu, mialgija, artralgija

sistema in vezivnega tkiva

 

Splošne težave in spremembe

Pogosti: utrujenost, eritem na mestu injiciranja, bolečina na

na mestu aplikacije

mestu injiciranja

 

Občasni: reakcije na mestu injiciranja (vključno s krvavitvijo,

 

hematomom, otrdelostjo tkiva, otekanjem in srbenjem), astenija

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov Okužbe

V s placebom nadzorovanih študijah pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom in Crohnovo boleznijo so bile pogostnosti okužb in resnih okužb pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, podobne kot pri tistih, ki so prejemali placebo. V s placebom nadzorovanem obdobju kliničnih študij pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom in Crohnovo boleznijo je bila pogostnost okužb 1,38 na bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, oziroma 1,35 pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Resne okužbe so se pojavljale s pogostnostjo 0,03 na bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom (27 resnih okužb na 829 bolnikov-let spremljanja), in s pogostnostjo 0,03 pri bolnikih, ki so prejemali placebo (11 resnih okužb na 385 bolnikov-let spremljanja) (glejte poglavje 4.4).

V nadzorovanih in nenadzorovanih obdobjih kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni pri 5.884 bolnikih, izpostavljenih 10.963 bolnikov-let, je bila mediana časa spremljanja 0,99 let; 3,2 leti za študije psoriaze, 1,0 leto za študije psoriatičnega artritisa in 0,6 let za študije Crohnove bolezni. Pogostnost okužb je bila 0,91 na bolnikov-let spremljanja za bolnike, zdravljene z ustekinumabom, pogostnost resnih okužb pa je znašala 0,02 na bolnikov-let spremljanja tudi za bolnike, zdravljene z ustekinumabom (178 resnih okužb na 10.953 bolnikov-let spremljanja) in med poročanimi resnimi okužbami so bili analni absces, celulitis, pljučnica, divertikulitis, gastroenteritis in virusne okužbe.

Pri bolnikih z latentno tuberkulozo, ki so bili sočasno zdravljeni z izoniazidom, se v kliničnih študijah ni pojavila tuberkuloza.

Malignomi

V obdobju s placebom nadzorovanih, kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni je znašala incidenca malignomov z izjemo nemelanomskega kožnega raka 00,12 na 100 bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom (1 bolnik na 829 bolnikov-let spremljanja), v primerjavi z 0,26 za bolnike, ki so prejemali placebo (1 bolnik na 385 bolnikov-let spremljanja). Incidenca nemelanomskega kožnega raka je znašala 0,48 na 100 bolnikov-let

spremljanja za bolnike, zdravljene z ustekinumabom (4 bolniki na 829 bolnikov-let spremljanja), v primerjavi z 0,52 za bolnike, ki so prejemali placebo (2 bolnika na 385 bolnikov-let spremljanja).

V nadzorovanih in nenadzorovanih obdobjih kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni pri 5.885 bolnikih, izpostavljenih 10.935 bolnikov-let, je bila mediana časa spremljanja 1,0 leto; 3,2 leti za študije psoriaze, 1,0 leto za študije psoriatičnega artritisa in 0,6 leta za študije Crohnove bolezni. O malignomu, z izjemo nemelanomskega kožnega raka, so poročali pri

58 bolnikih na 10,935 bolnikov-let spremljanja (incidenca 0,53 na 100 bolnikov-let spremljanja za bolnike, zdravljene z ustekinumabom). Pogostnost malignomov, poročanih pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, je bila podobna pričakovani pogostnosti v splošni populaciji (standardiziran količnik incidence = 0,87 [95% interval zaupanja: 0,66, 1,14], prilagojen za starost, spol in raso). Najpogosteje opaženi malignomi, razen nemelanomskega kožnega raka, so bili rak prostate, melanom, kolorektalni rak, rak dojk. Pogostnost nemelanomskega kožnega raka za bolnike, zdravljene z ustekinumabom, je bila 0,49 na 100 bolnikov-let spremljanja (53 bolnikov na 10,919 bolnikov-let spremljanja). Delež bolnikov z bazalnoceličnim karcinomom proti ploščatoceličnim karcinomom kože (4:1) je primerljiv pričakovanemu deležu v splošni populaciji (glejte poglavje 4.4).

Preobčutljivostne reakcije

Med nadzorovanim obdobjem kliničnih študij psoriaze in psoriatičnega artritisa z ustekinumabom so izpuščaje in urtikarijo opažali pri < 1% bolnikov.

Imunogenost

Protitelesa proti ustekinumabu so se v kliničnih študijah psoriaze in psoriatičnega artritisa pojavila pri manj kot 8% zdravljenih bolnikih. V kliničnih študijah Crohnove bolezni pa so se protitelesa proti ustekinumabu pojavila pri manj kot 3% zdravljenih bolnikih. Očitne povezave med nastankom protiteles in pojavom reakcije na mestu injiciranja niso opazili. Večina bolnikov, pri katerih so dokazali protitelesa proti ustekinumabu, je imela nevtralizirajoča protitelesa. Pri bolnikih s pozitivnim izvidom na protitelesa proti ustekinumabu je bila učinkovitost zdravljenja manjša, vendar pozitiven izvid na protitelesa ne pomeni, da se bolnik ni odzval na zdravljenje.

Pediatrična populacija

Neželeni učinki pri pediatričnih bolnikih s psoriazo s plaki, starih 12 let in več

Varnost ustekinumaba so preučevali v študiji faze 3 pri 110 bolnikih, starih od 12 do 17 let, do največ 60 tednov. Poročani neželeni učinki v študiji so bili podobni neželenim učinkom, poročanim v študijah psoriaze s plaki pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so bolnikom dajali enkratne intravenske odmerke do 6 mg/kg, brez toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek zdravila. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da bolnika spremljate, da bi lahko ugotovili morebitne znake in simptome neželenih učinkov ter jim takoj uvedli ustrezno simptomatsko zdravljenje.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkina. Oznaka ATC: L04AC05

Mehanizem delovanja

Ustekinumab je popolnoma človeško monoklonsko protitelo IgG1κ, ki se specifično veže na p40, skupno proteinsko podenoto človeških citokinov interlevkinov (IL)-12 in IL-23. Ustekinumab preprečuje vezavo p40 na receptorski protein IL-12R 1, ki se nahaja na površini imunskih celic in na ta način zavira biološko aktivnost človeških interlevkinov IL-12 in IL-23. Ustekinumab se ne more vezati na interlevkina IL-12 in IL-23, ki sta že vezana na receptorje IL-12R 1 na celični površini. Ni verjetno, da bi ustekinumab z IL-12 in/ali IL-23 prispeval k citotoksičnemu učinku na receptorske celice, posredovanemu preko komplementa ali protiteles. Interlevkina IL-12 in IL-23 sta heterodimerna citokina, ki ju izločajo aktivirane celice za predstavitev antigena, na primer makrofagi in dendritične celice. Oba citokina sodelujeta v delovanju imunskega sistema. IL-12 stimulira naravne celice ubijalke (celice NK) in usmerja diferenciacijo celic CD4+T k fenotipu celic T pomagalk 1 (Th1). IL-23 inducira pot celici T pomagalki 17 (Th17). Imunske bolezni, kot so psoriaza, psoriatični artritis in Crohnova bolezen, so povezane z nenormalno regulacijo IL-12 in IL-23.

Ustekinumab lahko z vezavo na podenoto p40 IL-12 in IL-23 in prekinitvijo poti citokinov Th1 in Th17, bistvenih pri patologiji psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni, spodbudi klinične učinke pri vseh boleznih.

Zdravljenje z ustekinumabom je pri bolnikih s Crohnovo boleznijo med indukcijsko fazo zmanjšalo prisotnost vnetnih markerjev, vključno s C-reaktivnim proteinom (CRP) in fekalnim kalprotektinom, kar se je ohranilo skozi celotno vzdrževalno fazo.

Imunizacija

Med dolgotrajnim podaljšanjem 2. študije psoriaze pri odraslih (PHOENIX 2) je bil imunski odziv (pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom STELARA vsaj 3,5 let) tako na pnevmokokne polisaharide kot na cepivo proti tetanusu podoben kot v kontrolni skupini bolnikov s psoriazo, ki niso prejemali sistemskega zdravljenja. Deleža odraslih bolnikov, pri katerih je prišlo do nastanka proti-pneumokoknih in proti-tetanusnih protiteles, sta bila v skupini, ki je prejemala zdravilo STELARA in kontrolni skupini, podobna.

Klinična učinkovitost in varnost

Psoriaza s plaki (odrasli bolniki)

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenili pri 1.996 bolnikih v dveh randomiziranih, dvojno slepih in s placebom nadzorovanih študijah pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki so bili kandidati za fototerapijo ali sistemsko terapijo. Dodatno so učinkovitost ustekinumaba in etanercepta primerjali v randomizirani, dvojno slepi, z učinkovino nadzorovani študiji pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki se na zdravljenje s ciklosporinom, MTX ali PUVA niso odzvali v zadostni meri, ga niso prenašali ali je bilo le-to kontraindicirano.

V 1. študiji psoriaze (PHOENIX 1) so ovrednotili podatke za 766 bolnikov. 53% teh bolnikov se bodisi ni odzvalo na drugo sistemsko zdravljenje, ga niso prenašali ali pa so imeli kontraindikacije zanj. Bolniki, ki so bili naključno uvrščeni v skupino za prejemanje ustekinumaba, so prejeli 45 mg ali 90 mg odmerek v 0. in 4. tednu, potem pa so prejemali enak odmerek na 12 tednov. Bolniki, ki so bili naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba v 0. in 4. tednu, so prešli na prejemanje ustekinumaba (v odmerku bodisi 45 mg ali 90 mg) v 12. in 16. tednu, potem pa so odmerke prejemali na 12 tednov. Bolnike, ki so jih prvotno naključno uvrstili v skupino za prejemanje ustekinumaba in so dosegli odziv PASI 75 (tj. indeks jakosti psoriaze in telesne površine, prizadete s psoriazo - Psoriasis Area and Severity Index) (kar pomeni izboljšanje indeksa PASI za najmanj 75% glede na začetne vrednosti) tako v 28. kot v 40. tednu, so kasneje ponovno naključno razvrstili, bodisi v skupino za prejemanje ustekinumaba na 12 tednov ali pa v skupino za prejemanje placeba (tj. prenehanje zdravljenja).

Bolnikom, ki so jih kasneje naključno uvrstili v skupino za prejemanje placeba v 40. tednu, so potem ponovno uvedli ustekinumab v prvotni shemi odmerjanja, če so pri njih opazili najmanj 50% upad izboljšanja indeksa PASI, doseženega v 40. tednu. Vse bolnike so spremljali do 76 tednov po prvem prejemu preučevanega zdravila.

V 2. študiji psoriaze (PHOENIX 2) so ovrednotili 1.230 bolnikov. 61% teh bolnikov se bodisi ni odzvalo na drugo sistemsko zdravljenje, ga niso prenašali ali pa so imeli kontraindikacije zanj. Bolniki, ki so bili naključno uvrščeni v skupino za prejemanje ustekinumaba, so prejeli odmerek

45 mg ali 90 mg v 0. ali 4. tednu, potem pa še dodatni odmerek v 16. tednu. Bolniki, ki so bili najprej naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba v 0. ali 4. tednu, pa so prešli v skupino za prejemanje ustekinumaba (bodisi v odmerku 45 mg ali 90 mg) v 12. in 16. tednu. Vse bolnike so spremljali do 52 tednov po prvem prejemu proučevanega zdravila.

V 3. študiji psoriaze (ACCEPT) so ocenjevali 903 bolnike z zmerno do hudo psoriazo, ki se na druge sistemske terapije niso odzvali v zadostni meri, jih niso prenašali ali so bile le-te kontraindicirane. Primerjali so učinkovitost in varnost ustekinumaba in etanercepta. Bolnike so naključno razvrstili v skupine, v katerih so v 12 tedenskem, z učinkovino nadzorovanem delu študije prejemali etanercept (50 mg dvakrat na teden), 45 mg ustekinumaba v 0. in 4. tednu ali 90 mg ustekinumaba v 0. in

4. tednu.

V 1. in 2. študiji psoriaze so bile začetne značilnosti bolezni na splošno enake pri vseh terapevtskih skupinah. Mediana vrednost indeksa PASI na začetku študije je bila od 17 do 18, mediana vrednost ocene prizadete telesne površine (Body Surface Area-BSA) na začetku študije je bila ≥ 20, mediana vrednost dermatološkega indeksa kakovosti življenja (Dermatology Life Quality Index - DLQI) se je gibala v razponu od 10 do 12. Približno ena tretjina preiskovancev v 1. študiji psoriaze in ena četrtina preiskovancev v 2. študiji psoriaze je imela psoriatični artritis (Psoriatic Arthritis-PsA). Značilnosti bolezni so bile podobne tudi v 3. študiji psoriaze.

Primarni končni rezultat v teh študijah je bil delež bolnikov, ki so od začetka študije do 12. tedna dosegli odziv PASI 75 (glejte preglednici 4 in 5).

Preglednica 4: Povzetek rezultatov kliničnega odziva v 1. študiji psoriaze (PHOENIX 1) in v 2. študiji psoriaze (PHOENIX 2)

 

 

 

12. teden

 

28. teden

 

 

 

 

3 odmerki (v tednih 0, 4

 

 

2 odmerka (v tednu 0 in 4)

 

 

in 16)

 

 

 

 

 

 

PBO

45 mg

90 mg

45 mg

90 mg

1. študija psoriaze

 

 

 

 

 

 

število naključno razvrščenih

 

bolnikov

 

 

 

 

 

 

 

odziv PASI 50 N (%)

(10%)

213 (84%)a

220 (86%)a

228 (91%)

234 (96%)

odziv PASI 75 N (%)

(3%)

171 (67%)a

170 (66%)a

178 (71%)

191 (79%)

odziv PASI 90 N (%)

(2%)

106 (42%)a

94 (37%)a

123 (49%)

135 (56%)

PGAb pri bolnikih brez

 

 

151 (59%)a

156 (61%)a

 

 

sprememb ali z minimalnimi

10 (4%)

146 (58%)

160 (66%)

spremembami N (%)

 

 

 

 

 

 

število bolnikov z

 

maso ≤ 100 kg

 

 

 

 

 

 

 

odziv PASI 75 N (%)

(4%)

124 (74%)

107 (65%)

130 (79%)

124 (81%)

število bolnikov z

 

maso > 100 kg

 

 

 

 

 

 

 

odziv PASI 75 N (%)

(2%)

47 (54%)

63 (68%)

48 (56%)

67 (74%)

 

 

 

 

 

 

 

2. študija psoriaze

 

 

 

 

 

 

število naključno razvrščenih

 

bolnikov

 

 

 

 

 

 

 

odziv PASI 50 N (%)

(10%)

342 (84%)a

367 (89%)a

369 (93%)

380 (95%)

odziv PASI 75 N (%)

15 (4%)

273 (67%)a

311 (76%)a

276 (70%)

314 (79%)

odziv PASI 90 N (%)

(1%)

173 (42%)a

209 (51%)a

178 (45%)

217 (54%)

PGAb pri bolnikih brez

 

277 (68%)a

300 (73%)a

 

 

sprememb ali z minimalnimi

18 (4%)

241 (61%)

279 (70%)

spremembami N (%)

 

 

 

 

 

število bolnikov z

maso ≤ 100 kg

 

 

 

 

 

odziv PASI 75 N (%)

12 (4%)

218 (73%)

225 (78%)

217 (76%)

226 (81%)

število bolnikov z

maso > 100 kg

 

 

 

 

 

odziv PASI 75 N (%)

3 (3%)

55 (49%)

86 (71%)

59 (54%)

88 (74%)

ap < 0,001 za odmerek 45 mg ali 90 mg ustekinumaba v primerjavi s placebom (PBO).

bPGA = zdravnikova splošna ocena (Physician Global Assessment)

Preglednica 5

Povzetek rezultatov kliničnega odziva po 12 tednih v 3. študiji psoriaze (ACCEPT)

 

 

 

3. študija psoriaze

 

 

 

etanercept

 

ustekinumab

 

 

24 odmerkov

 

2 odmerka (teden 0 in 4)

 

 

(50 mg dvakrat na

 

45 mg

90 mg

 

 

teden)

 

 

 

 

 

 

število randomiziranih bolnikov

 

odziv PASI 50 N (%)

286 (82%)

 

181 (87%)

320 (92%)a

odziv PASI 75 N (%)

197 (57%)

 

141 (67%)b

256 (74%)a

odziv PASI 90 N (%)

80 (23%)

 

76 (36%)a

155 (45%)a

PGA pri bolnikih brez sprememb

 

 

136 (65%)a

245 (71%)a

ali z minimalnimi spremembami

170 (49%)

 

N (%)

 

 

 

 

 

število bolnikov z maso ≤ 100 kg

 

odziv PASI 75 N (%)

154 (61%)

 

109 (72%)

189 (77%)

število bolnikov z maso > 100 kg

 

odziv PASI 75 N (%)

43 (45%)

 

32 (55%)

67 (65%)

ap < 0,001 za ustekinumab v odmerku 45 mg ali 90 mg v primerjavi z etanerceptom.

bp = 0,012 za ustekinumab v odmerku 45 mg v primerjavi z etanerceptom.

V 1. študiji psoriaze je bilo ohranjanje PASI 75 bistveno boljše pri neprekinjenem zdravljenju kot pri prenehanju zdravljenja (p < 0,001). Pri vseh odmerkih ustekinumaba so dobili podobne rezultate. Po enem letu (52. teden) je 89% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, pokazalo odziv PASI 75, v primerjavi s 63% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba (prenehanje zdravljenja) (p < 0,001). Po

18. mesecih (76. teden) je imelo 84% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, odziv PASI 75, v primerjavi z 19% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba (prenehanje zdravljenja). V tretjem letu (148. teden), je imelo 82% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, odziv PASI 75. V petem letu (244. teden) je imelo 80% bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, odziv PASI 75.

85% bolnikov, ki so bili po prvotnem prejemanju ustekinumaba naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba, po ≥ 50% upadu izboljšanja indeksa PASI pa so jim ponovno uvedli prvotno shemo zdravljenja z ustekinumabom, je v 12 tednih po ponovni uvedbi zdravljenja doseglo odziv PASI 75.

V 1. študiji psoriaze so v 2. in 12. tednu dokazali bistveno izboljšanje DLQI glede na začetek študije v vseh terapevtskih skupinah z ustekinumabom v primerjavi s placebom. Izboljšanje je bilo dokazano tudi v 28. tednu. Podobna statistično značilna izboljšanja so dokazali v 2. študiji psoriaze v 4. in

12. tednu, trajala pa so tudi v 24. tednu. V 1. študiji psoriaze so bila tudi izboljšanja psoriaze na nohtih (indeks jakosti psoriaze na nohtih - Nail Psoriasis Severity Index), skupni oceni telesnega in duševnega stanja z vprašalnikom SF-36 in vizualni analogni lestvici (Visual Analogue Scale - VAS) statistično značilna v obeh terapevtskih skupinah z ustekinumabom v primerjavi s placebom. V 2.

študiji psoriaze sta bila tudi rezultata Bolnišnične lestvice tesnobe in depresije (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS) in vprašalnika o delovnih omejitvah (Work Limitations Questionnaire - WLQ) v obeh terapevtskih skupinah z ustekinumabom bistveno izboljšana v primerjavi s placebom.

Psoriatični artritis (PsA) (odrasli bolniki)

Dokazano je, da ustekinumab izboljšuje znake in simptome, telesno zmogljivost in z zdravjem povezano kakovost življenja ter upočasni napredovanje perifernih sprememb sklepov pri odraslih bolnikih z aktivnim PsA.

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali pri 927 bolnikih z aktivnim PsA (≥ 5 oteklih sklepov in ≥ 5 občutljivih sklepov) v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, ki so prejemali tudi nesteroidna protivnetna (NSAID) ali protirevmatična (DMARD) zdravila. Bolniki v teh preskušanjih so imeli PsA diagnosticiran že najmanj 6 mesecev. Vključeni so bili bolniki z vsemi podtipi PsA, vključno poliartikularnim artritisom brez revmatoidnih vozličev (39%), spondilitisom s perifernim artritisom (28%), asimetričnim perifernim artritisom (21%), distalnimi interfalangealnimi zapleti (12%) in artritisom mutilansom (0,5%). Več kot 70% in 40% bolnikov v obeh študijah je imelo entezitis oziroma daktilitis na začetku zdravljenja. Bolnike so randomizirali, da so subkutano prejemali ustekinumab v odmerkih po 45 mg, 90 mg ali placebo v tednu 0 in 4 in nato na vsakih 12 tednov. Približno 50% bolnikov je zdravljenje nadaljevalo s stalnimi odmerki MTX(≤ 25 mg/teden).

Približno 80% bolnikov iz 1. študije PsA (PSUMMIT 1) in 86% bolnikov iz 2. študije PsA (PSUMMIT 2) je bilo že zdravljenih z DMARDs. V 1. študiji predhodno zdravljenje z zaviralcem tumorske nekroze (TNF-anti-tumour necrosis factor) α ni bilo dovoljeno. V 2. študiji je bila večina (58%, n = 180) bolnikov že zdravljenih z enim ali več zaviralci TNFα, 70% teh bolnikov je zdravljenje zaradi pomankanja učinkovitosti ali intolerance prekinilo.

Znaki in simptomi

Po 24 tednih zdravljenja je bil ustekinumab po kriterijih aktivnosti bolezni bistveno učinkovitejši kot placebo. Primarni končni rezultat je bil delež bolnikov, ki so po 24. tednih dosegli odziv 20 po merilih Ameriškega revmatološkega združenja (ACR-American College of Rheumatology criteria). Ključni izsledki o učinkovitosti so prikazani v preglednici 6 spodaj.

Preglednica 6 Število bolnikov, ki so v 1. študiji psoriatičnega artritisa (PSUMMIT I) in v 2. študiji psoriatičnega artritisa (PSUMMIT II) po 24 tednih dosegli klinični odziv

 

1. študija psoriatičnega

2. študija psoriatičnega

 

 

 

artritisa

 

 

artritisa

 

 

 

PBO

45 mg

90 mg

PBO

45 mg

90 mg

Število randomiziranih

 

 

bolnikov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odziv ACR 20 N (%)

 

 

(23%)

(42%)a

(50%)a

(20%)

(44%)a

(44%)a

odziv ACR 50 N (%)

7 (7%)

 

 

(9%)

(25%)a

(28%)a

(17%)b

(23%)a

odziv ACR 70 N (%)

5 (2%)

3 (3%)

7 (7%)

c

9 (9%)

c

(12%)a

(14%)a

 

 

Število bolnikov z ≥ 3% BSAd

 

 

odziv PASI 75 N (%)

4 (5%)

 

 

(11%)

(57%)a

(62%)a

(51%)a

(56%)a

odziv PASI 90 N (%)

4 (3%)

3 (4%)

 

 

(41%)a

(44%)a

(30%)a

(44%)a

sestavljen odziv PASI 75 in

8 (5%)

2 (3%)

 

 

ACR 20 N (%)

(28%)a

(42%)a

(30%)a

(38%)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Število bolnikov z

 

 

maso ≤ 100 kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odziv ACR 20 N (%)

78 (51%)

(25%)

(44%)

(23%)

(43%)

(47%)

 

 

Število bolnikov z ≥ 3% BSAd

odziv PASI 75 N (%)

73 (66%)

4 (7%)

(13%)

(61%)

(53%)

(56%)

 

 

 

Število bolnikov z

maso > 100 kg

 

 

 

 

 

 

odziv ACR 20 N (%)

23 (46%)

(15%)

(38%)

(13%)

(45%)

(39%)

 

 

Število bolnikov z ≥ 3% BSAd

odziv PASI 75 r N (%)

2 (5%)

20 (53%)

(48%)

(45%)

(54%)

 

 

 

 

ap < 0,001

bp < 0,05

cp = NS

dŠtevilo bolnikov z ≥ 3% BSA (Base Surface Area; ocena prizadete telesne površine) na začetku zdravljenja

Odzivi ACR 20, 50 in 70 so se izboljševali ali se ohranili do 52. tedna (1. in 2. študija PsA) in do 100. tedna (1. študija PsA). V 1. študiji PsA je v 100. tednu odziv ACR 20 doseglo 57% bolnikov, ki so prejemali 45 mg in 64% bolnikov, ki so prejemali 90 mg. V 2. študiji PsA je v 52. tednu odziv ACR 20 doseglo 47% bolnikov, ki so prejemali 45 mg in 48% bolnikov, ki so prejemali 90 mg.

Tudi delež bolnikov, ki so dosegli odziv po modificiranih merilih odziva na zdravljenje psoriatičnega artritisa (PsARC- Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria), je bil po 24 tednih značilno večji v skupini, ki je prejemala ustekinumab v primerjavi s placebom. Odzivi PsARC so se ohranili do

52. in do 100. tedna. Večjemu deležu bolnikov s spondilitisom s perifernim artritisom je zdravljenje z ustekinumabom izboljšalo oceno po Bathovem indeksu aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI-Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) za 50% in 70% v primerjavi s placebom po 24 tednih.

Odzivi v skupininah bolnikov, ki so prejemale ustekinumab so bili podobni odzivu pri bolnikih, ki so/niso prejemali MTX sočasno in so se ohranili do 52. in do 100. tedna. Bolniki, ki so že bili zdravljeni z zaviralci TNFα in so prejemali ustekinumab so po 24 tednih zdravljenja dosegli večji odziv v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (odziv ACR 20 v 24. tednu za 45 mg in 90 mg je bil 37% in 34%, v primerjavi s 15% pri placebu; p < 0,05). Odzivi so se ohranili do 52. tedna.

Pri bolnikih z entezitisom in daktilitisom na začetku zdravljenja z ustekinumabom so v 1. študiji PsA po 24 tednih zdravljenja opažali pomembno izboljšanje ocene entezitisa in daktilitisa v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Tudi v 2. študiji PsA so v skupini, ki je prejemala 90 mg ustekinumaba, po 24 tednih zdravljenja opazili pomembno izboljšanje ocene entezitisa (razlika ni bila statistično značilna) in boljšo oceno daktilitisa v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Izboljšanje ocene entezitisa in daktilitisa se je ohranilo do 52. in do 100. tedna.

Radiografski odziv

Strukturne spremembe dlani in stopal so bile izražene kot spremembe celokupne ocene po metodi Heijde-Sharp (rezultat vdH-S), modificirane za PsA z dodatkom distalnih interfalangealnih sklepov dlani v primerjavi z začetno vrednostjo. Izvedena je bila vnaprej določena analiza, sestavljena iz podatkov 927 bolnikov iz 1. in 2. študije PsA. Uporaba ustekinumaba statistično značilno zmanjša hitrost napredovanja strukturnih sprememb v primerjavi s placebom v 24. tednu, merjeno s spremembo celokupne vrednosti modificiranega rezultata vdH-S (v skupini s placebom je znašala povprečna vrednost ± SD 0,97 ± 3,85, v primerjavi z 0,40 ± 2,11 in 0,39 ± 2,40 za skupini, ki sta prejemali 45 mg (p < 0,05) oziroma 90 mg (p < 0,001) ustekinumaba). Ta učinek se je pokazal v

1. študiji PsA. Ohranil se je do 52. tedna (sestavljena analiza) in do 100. tedna (1. PsA študija), ne glede na na sočasno uporabo z MTX.

Telesna zmogljivost in z zdravjem povezana kakovost življenja

Telesna zmogljivost se je po oceni vprašalnika o oceni zdravstvenega stanja (HAQ-DI-Disability Index of the Health Assessment Questionnaire) pomembno izboljšala po 24 tednih zdravljena z ustekinumabom. Delež bolnikov, ki so dosegli klinično pomembno, ≥ 0,3 izboljšanje izhodiščne ocene HAQ-DI, je bil značilno večji v skupini, ki je prejemala ustekinumab v primerjavi s placebom. Izboljšanje od izhodiščne ocene HAQ-DI se je ohranilo do 52. in do 100. tedna.

V skupini, ki je prejemala ustekinumab, je bila po 24 tednih zdravljenja pomembno izboljšana tudi ocena dermatološkega indeksa kakovosti življenja (Dermatology Life Quality Index – DLQI), ki se je ohranila do 52. in do 100. tedna. V 2. študiji PsA so v skupini, ki je 24 tednov prejemala ustekinumab, dokazali značilno izboljšanje funkcijske ocene zdravljenja kronične bolezni - utrujenosti (FACIT-F- Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Tudi delež bolnikov, ki so dosegli klinično pomembno izboljšanje utrujenosti (4 točke po FACIT-F), je bil pomembno večji v skupini z ustekinumabom. Izboljšanje v FACIT-F se je ohranilo do 52. tedna.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z ustekinumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije v starosti 6 do 11 let z zmerno do hudo psoriazo s plaki in juvenilnim idiopatskim artritisom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Pediatrična psoriaza s plaki

Ustekinumab je dokazano izboljšal znake in simptome ter z zdravjem povezano kakovost življenja pri pediatričnih bolnikih s psoriazo s plaki, starih 12 let in več.

Učinkovitost ustekinumaba so preučevali v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi s placebom nadzorovani študiji faze 3 (CADMUS) pri 110 pediatričnih bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, starih 12 do 17 let. Bolnike so randomizirali v skupino, ki je prejemala placebo (n = 37), v skupino, ki je prejemala priporočeni odmerek ustekinumaba (glejte poglavje 4.2; n = 36) ali v skupino, ki je prejemala polovico priporočenega odmerka ustekinumaba (n = 37). Bolniki so zdravilo prejemali subkutano v tednu 0 in 4 ter nato vsakih 12 tednov. V 12. tednu so bolniki, ki so prejemali placebo prešli na zdravljenje z ustekinumabom.

Bolniki, ki so imeli PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 in BSA najmanj 10% ter so bili kandidati za sistemsko terapijo ali fototerapijo, so bili primerni za vključitev v študijo. Približno 60% bolnikov se je že zdravilo s konvencionalno sistemsko terapijo ali fototerapijo. Z biološkimi zdravili pa se je že zdravilo približno 11% bolnikov.

Primarni cilj je bil delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli oceno PGA čisto (0) ali minimalno (1). Sekundarni cilj v 12. tednu je vključeval PASI 75, PASI 90, spremembo od izhodiščne vrednosti dermatološkega indeksa kakovosti življenja pri otrocih (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI), spremembo od začetne vrednosti v celokupni pediatrični lestvici kakovosti življenja (Paediatric Quality of Life Inventory – PedsQL) v 12. tednu. V 12. tednu so pri preiskovancih, zdravljenih z ustekinumabom ugotovili večje izboljšanje psoriaze in z zdravjem povezane kakovosti življenja v primerjavi s preiskovanci, ki so prejemali placebo (glejte preglednico 7).

Po prvem prejemu študijskega zdravila so pri vseh bolnikih spremljali učinkovitost zdravljenja do 52. tedna. Delež bolnikov z oceno PGA čisto (0) ali minimalno (1) in delež bolnikov, ki so dosegli PASI 75 je v prvem obisku po začetku zdravljenja (4. teden) pokazal razliko med skupino, ki je prejemala ustekinumab in skupino, ki je prejemala placebo, največjo razliko pa v 12. tednu. Izboljšanje ocene PGA, PASI, CDLQI in PedsQL se je ohranilo do 52. tedna (preglednica 7).

Preglednica 7: povzetek primarnih in sekundarnih ciljev v 12. in 52. tednu

Študija pediatrične psoriaze (CADMUS)

 

12. teden

52. teden

 

 

 

 

placebo

priporočeni odmerek

priporočeni odmerek

 

ustekinumaba

ustekinumaba

 

 

 

N (%)

N (%)

N (%)

Randomizirani bolniki

PGA

 

 

 

PGA čisto (0) ali minimalno

2 (5,4%)

25 (69,4%)a

20 (57,1%)

(1)

 

 

 

PGA čisto (0)

1 (2,7%)

17 (47,2%)a

13 (37,1%)

PASI

 

 

 

Odziv PASI 75

4 (10,8%)

29 (80,6%)a

28 (80,0%)

Odziv PASI 90

2 (5,4%)

22 (61,1%)a

23 (65,7%)

Odziv PASI 100

1 (2,7%)

14 (38.,%)a

13 (37,1%)

CDLQI

 

 

 

CDLQI 0 ali 1bc

6 (16,2%)

18 (50,0%)c

20 (57,1%)

PedsQL

 

 

 

Sprememba od začetne

 

8,03 (10,44)e

 

vrednosti

3,35 (10,04)

7,26 (10,92)

Povprečna vrednost (SD)d

 

 

 

ap < 0,001

bp = 0,002

cCDLQI: CDLQI je dermatološki pripomoček za oceno učinka težav s kožo na z zdravjem povezane kakovosti življenja pri pediatrični populaciji. CDLQI 0 ali 1 kažeta, da ni vpliva na otrokovo kakovost življenja.

dPedsQL: PedsQL je splošno merilo za z zdravjem povezano kakovost življenja pri otrocih in mladostnikih.

ep = 0,028

Do 12. tedna zdravljenja, nadzorovanega s placebom je bila učinkovitost primarnih ciljev pri skupini, ki je prejemala priporočeni odmerek in pri skupini, ki je prejemala polovico priporočenega odmerka v splošnem primerljiva (69,4% oziroma 67,6%). Viden pa je bil odziv na odmerek pri višjih kriterijih učinkovitosti (kot so PGA čisto (0), PASI 90). Po 12. tednu je bila učinkovitost v splošnem večja in se bolje ohranjala v skupini s priporočenim odmerkom kot v skupini, ki je prejemala polovico priporočenega odmerka. Pri tej skupini so proti koncu vsakega 12. tedenskega intervala odmerjanja pogosteje opažali zmerno izgubo učinkovitosti. Varnostna profila priporočenega odmerka in polovice priporočenega odmerka sta bila primerljiva.

Crohnova bolezen

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih študijah pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (indeks aktivnosti Crohnove bolezni [CDAI] ≥ 220 in ≤ 450). Klinični razvojni program je bil sestavljen iz dveh 8-tedenskih študij intravenske indukcije zdravila (UNITI-1 in UNITI-2), ki jima je sledila 44-tedenska randomizirana študija odtegnitve zdravljenja in vzdrževanja odgovora pri subkutanem odmerjanju (IM-UNITI), kar skupaj predstavlja 52 tednov zdravljenja.

V študiji indukcije UNITI-1 in UNITI-2 so vključili 1.409 bolnikov (UNITI-1 n = 769; UNITI-2 n = 640). Primarni cilj obeh študij indukcije je bil delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po

6 tednih (klinični odziv je definiran kot zmanjšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk). V obeh študijah so podatke o učinkovitosti zbirali in analizirali v 8. tednu. Dovoljeno je bilo sočasno odmerjanje peroralnih kortikosteroidov, imunomodulatorjev, aminosalicilatov in antibiotikov in 75% bolnikov je nadaljevalo s sočasnim prejemanjem vsaj enega od teh zdravil. V obeh študijah so bili bolniki randomizirani in so v tednu 0 prejeli enkratni intravenski odmerek približno 6 mg/kg ustekinumaba glede na telesno maso (glejte preglednico 1, poglavje 4.2), fiksni odmerek 130 mg ustekinumaba ali placebo.

Pri bolnikih v študiji UNITI-1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα ni bilo uspešno ali pa ga niso prenašali. Pri približno 48% bolnikov je bilo neuspešno 1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα in pri 52% 2 ali 3 predhodna zdravljenja z zaviralci TNFα. Pri 29,1% bolnikov v tej študiji je bil začetni odziv na zdravljenje z zaviralci TNFα nezadosten (primarno neodzivni bolniki), 69,4% bolnikov se je

sprva odzvalo, a so odziv izgubili (sekundarno neodzivni bolniki), 36,4% bolnikov pa zdravljenja ni prenašalo.

Pri bolnikih v študiji UNITI-2 je bilo neuspešno najmanj eno konvencionalno zdravljenje (vključno s kortikosteroidi ali imunomodulatorji) in se še niso zdravili z zaviralci TNFα (68,6%) ali pa so se zdravili z zaviralci TNFα in se na zdravljenje niso odzvali (31,4%).

V študijah UNITI-1 in UNITI-2 je v skupini, ki je prejemala ustekinumab, statistično značilno večji delež bolnikov dosegel klinični odziv in remisijo, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (preglednica 3). Razlika v deležu kliničnih odzivov in remisij je bila pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, statistično značilna že v 3. tednu in se je povečevala do 8. tedna. V obeh indukcijskih študijah je bila učinkovitost boljša in odziv dolgotrajnejši v skupini, ki je prejemala odmerek glede na telesno maso, kot v skupini, ki je prejemala odmerek 130 mg, zato je odmerek glede na telesno maso priporočeni intravenski indukcijski odmerek.

Preglednica 3:

Indukcija kliničnega odziva in klinične remisije v študijah UNITI-1 in UNITI-2

 

 

UNITI-1*

UNITI-2**

 

 

placebo

Priporočeni

Placebo

Priporočeni

 

 

n = 247

odmerek

N = 209

odmerek

 

 

 

ustekinumaba

 

ustekinumaba

 

 

 

n = 249

 

n = 209

Klinična remisija,

 

18 (7,3%)

52 (20,9%)a

41 (19,6%)

84 (40,2%)a

8. teden

 

 

 

 

 

Klinični odziv (100 točk),

53 (21,5%)

84 (33,7%)b

60 (28,7%)

116 (55,5%)a

6. teden

 

 

 

 

 

Klinični odziv

 

50 (20,2%)

94 (37,8%)a

67 (32,1%)

121 (57,9%)a

(100 točk), 8. teden

 

 

 

 

Klinični odziv (70 točk),

67 (27,1%)

101 (40,6%)b

66 (31,6%)

106 (50,7%)a

3. teden

 

 

 

 

 

Klinični odziv (70 točk),

75 (30,4%)

109 (43,8%)b

81 (38,8%)

135 (64,6%)a

6. teden

 

 

 

 

 

Klinična remisija je bila definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.

Klinični odziv (70 točk) je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 70 točk.

*Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα.

**Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje.

ap < 0,001

bp < 0,01

V študijo, ki je ocenjevala vzdrževalno obdobje zdravljenja (IM-UNITI), je bilo vključenih

388 bolnikov, ki so v študijah UNITI-1 in UNITI-2 dosegli klinični odziv na ustekinumab (izboljšanje indeksa CDAI za vsaj 100 točk ) po 8 tednih. Bolniki so bili randomizirani v skupine, v katerih so

44 tednov prejemali subkutani vzdrževalni odmerek 90 mg ustekinumaba na 8 tednov, 90 mg ustekinumaba na 12 tednov ali placebo (za priporočeno vzdrževalno odmerjanje glejte poglavje 4.2 v SmPC zdravila STELARA raztopina za injiciranje (viala) in STELARA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi).

Po 44 tednih so bili deleži bolnikov, ki so vzdrževali klinično remisijo in odziv na zdravljenje, statistično značilno večji v skupinah, ki sta prejemali ustekinumab, v primerjavi s placebom (glejte preglednico 4).

Preglednica 4: Vzdrževanje kliničnega odziva in klinične remisije v študiji IM-UNITI (44 tednov; 52 tednov od indukcijskega odmerka)

 

placebo*

90 mg

90 mg

 

 

ustekinumaba

ustekinumaba

 

 

na 8 tednov

na 12 tednov

 

n = 131†

n = 128†

n = 129†

Klinična remisija

36%

53%a

49%b

Klinični odziv

44%

59%b

58%b

Klinična remisija brez kortikosteroidov

30%

47%a

43%c

Klinična remisija pri bolnikih:

 

 

 

v remisji ob začetku vzdrževalnega

46% (36/79)

67% (52/78)a

56% (44/78)

zdravljenja

 

 

 

ki so vstopili iz študije CRD3002‡

44% (31/70)

63% (45/72)c

57% (41/72)

ki se še niso zdravili z zaviralci TNFα

49% (25/51)

65% (34/52)c

57% (30/53)

ki so vstopili iz študije CRD3001§

26% (16/61)

41% (23/56)

39% (22/57)

Klinična remisija je definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.

*V skupini, ki je prejemala placebo so bili bolniki, ki so dosegli klinični odziv na ustekinumab in so bili randomizirani, da ob začetku vzdrževalnega obdobja prejmejo placebo.

Bolniki, ki so ob vključitvi dosegli klinični odziv na ustekinumab v vrednosti 100 točk.

‡ Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje, vendar so se ozdvali na zdravljenje z zaviralci TNFα. § Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα ali zdravljenja z zaviralci TNFα niso prenašali.

ap < 0,01

bp < 0,05

cnominalno statistično značilno (p < 0,05)

V študiji IM-UNITI pri odmerjanju ustekinumaba na 12 tednov 29 od 129 bolnikov ni vzdrževalo odziva in so lahko prešli na odmerjanje na 8 tednov. Izguba odziva je bila definirana kot vrednost indeksa CDAI ≥ 220 točk in izboljšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk glede na izhodiščno vrednost. Pri 41,4% teh bolnikov je bila klinična remisija dosežena 16 tednov po prilagoditvi odmerjanja.

Bolnike, ki po 8 tednih indukcije v študijah UNITI-1 in UNITI-2 niso dosegli kliničnega odziva (476 bolnikov), so vključili v ne-randomizirani del vzdrževalne študije (IM-UNITI) in so prejeli 90 mg ustekinumaba subkutano. Po 8 tednih je 50,5% doseglo klinični odziv in nadaljevalo z

vzdrževalnim odmerjanjem na 8 tednov. Med bolniki, ki so nadaljevali z vzdrževalnim odmerjanjem, jih je večina vzdrževala odziv na zdravljenje (68,1%) oz. so dosegli remisijo (50,2%) v 44. tednu. Deleži so bili podobni kot pri bolnikih, ki so se odzvali na indukcijski odmerek ustekinumaba.

Med 131 bolniki, ki so se odzvali na indukcijo z ustekinumabom in so bili na začetki vzdrževalne študije randomizirani v skupino, ki je prejemala placebo, jih je 51 izgubilo odziv na zdravljenje in so prešli na subkutano odmerjanje 90 mg ustekinumaba na 8 tednov. Pri večini bolnikov se je to zgodilo v obdobju 24 tednov po indukcijski infuziji ustekinumaba. Med temi 51 bolniki jih je 16 tednov po prejemu prvega subkutanega odmerka ustekinumaba 70,6% doseglo klinični odziv in 39,2% klinično remisijo.

Endoskopija

V podštudiji so ocenjevali endoskopski izgled sluznice pri 252 bolnikih z razpoložljivo endoskopsko oceno aktivnosti bolezni ob izhodišču. Primarni cilj je bila sprememba indeksa SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease) glede na izhodiščno vrednost, t.j. skupna ocena 5 ileo-količnih segmentov glede prisotnosti/velikosit razjed; deleža površine sluznice, ki ga predstavljajo razjede; deleža površine sluznice, ki ga predstavljajo druge lezije in prisotnosti/vrste zoženja/strikture. V 8. tednu po enkratnem infuzijskem indukcijskem odmerku je bila sprememba indeksa SES-CD večja v skupini, ki je prejemala ustekinumab (n = 155, povprečna sprememba = -2,8) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 97, povprečna sprememba = -0,7, p = 0,012).

Bolezen s fistulami

V podskupini bolnikov s fistulami z izcedkom ob izhodišču (8,8%; n = 26), je 12/15 (80%) bolnikov, zdravljenih z ustekinumabom, doseglo klinični odziv v obdobju 44 tednov (opredeljen kot ≥ 50% zmanjšanje od izhodišča indukcijske študije v številu fistul z izcedkom) v primerjavi s 5/11 (45,5%) bolnikov, izpostavljenih placebu.

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenjevali z vprašalniki IBDQ in SF-36 (Short Form-36). Pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, je bilo v študijah UNITI-1 in UNITI-2 po 8 tednih statistično značilno večje in klinično pomembno izboljšanje po vprašalniku IBDQ in SF-36 povzetek ocene duševnih komponent (SF-36 Mental Component Summary Score); ter SF-36 povzetek ocene

telesnih komponent (SF-36 Physical Component Summary Score) v študiji UNITI-2, v primerjavi s placebom. Ta izboljšanja ocen so bila v 44 tednih v študiji IM-UNITI v splošnem bolje vzdrževana pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z ustekinumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s Crohnovo boleznijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Pri zdravih preizkušancih je bila mediana vrednost časa do doseganja največje serumske koncentracije (tmax) po enkratni 90 mg subkutani injekciji zdravila 8,5 dni. Mediane vrednosti tmax za ustekinumab, po enkratni subkutani injekciji bodisi 45 mg ali 90 mg zdravila, pri bolnikih s psoriazo so bile podobne kot pri zdravih preizkušancih.

Po enkratni subkutani injekciji je bila absolutna biološka uporabnost ustekinumaba pri bolnikih s psoriazo ocenjena na 57,2%.

Porazdelitev

Mediana vrednost porazdelitvenega volumna v končni fazi (Vz) po enkratni intravenski injekciji zdravila bolnikom s psoriazo je bila od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformacija

Natančna pot presnove ustekinumaba ni znana.

Izločanje

Mediana vrednost sistemskega očistka (CL) ustekinumaba, pri bolnikih s psoriazo, po enkratnem intravenskem injiciranju je bila od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg.

Mediana vrednost razpolovnega časa (t1/2) ustekinumaba pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom ali Crohnovo boleznijo je znašala približno 3 tedne in se je gibala v razponu od 15 do 32 dni v vseh študijah psoriaze in psoriatičnega artritisa. V analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih s psoriazo je znašal navidezni očistek zdravila (CL/F) 0,465 l/dan, navidezni porazdelitveni volumen (V/F) pa 15,7 l. Spol ni vplival na CL/F ustekinumaba. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala nagnjenost k večjemu očistku ustekinumaba pri bolnikih, ki so imeli pozitiven izvid preiskave na protitelesa proti ustekinumabu.

Linearnost odmerkov

Pri bolnikih s psoriazo je sistemska izpostavljenost ustekinumabu (Cmax in AUC) po enkratni intravenski injekciji odmerkov od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg ali po enkratni subkutani injekciji odmerkov od približno 24 mg do 240 mg naraščala približno sorazmerno z odmerkom.

Primerjava enkratnega in večkratnega odmerjanja

Krivulje spreminjanja serumske koncentracije ustekinumaba s časom po enkratnem ali večkratnem dajanju subkutane injekcije zdravila so bile na splošno predvidljive. Po dajanju začetnih subkutanih odmerkov v 0. in 4. tednu in kasnejšem prejemanju odmerkov na 12 tednov so bile serumske koncentracije ustekinumaba v stanju dinamičnega ravnovesja, pri bolnikih s psoriazo, dosežene do 28. tedna. Mediana vrednost najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja se je gibala od 0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml (45 mg) in od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (90 mg). Pri subkutani uporabi ustekinumaba na 12 tednov ni bilo opaznega povečevanja njegove serumske koncentracije s časom.

Bolniki s Crohnovo boleznijo so od 8. tedna po intravenskemu odmerku približno 6 mg/kg ustekinumaba prejemali 90 mg vzdrževalni odmerek ustekinumaba na 8 ali 12 tednov. Koncentracije ustekinumaba v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene pred drugim

vzdrževalnim odmerkom. Mediana vrednost najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja se je pri 90 mg odmerku ustekinumaba gibala od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml (ob injiciranju na 8 tednov)

in od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml (ob injiciranju na 12 tednov). Vrednosti najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po injiciranju 90 mg ustekinumaba na 8 tednov so bile povezane z večjo stopnjo klinične remisije kot vrednosti po injiciranju 90 mg ustekinumaba na 12 tednov.

Vpliv telesne mase na farmakokinetiko

V analizi populacijske farmakokinetike, kjer so uporabili podatke bolnikov s psoriazo, so ugotovili, da je med drugimi spremenljivkami, ki vplivajo na očistek ustekinumaba, najpomembnejša telesna masa. Mediana vrednost CL/F pri bolnikih s telesno maso > 100 kg je bila za približno 55% večja kot pri tistih s telesno maso ≤ 100 kg, medtem ko je bila mediana vrednost V/F za približno 37% večja pri bolnikih s telesno maso > 100 kg kot pri tistih s telesno maso ≤ 100 kg. Mediana vrednost najnižje serumske koncentracije ustekinumaba pri bolnikih z večjo telesno maso (> 100 kg) v skupini za odmerek 90 mg je bila podobna kot pri bolnikih z manjšo telesno maso (≤ 100 kg) v skupini za prejemanje 45 mg odmerka. Podobne rezultate je pokazala potrditvena populacijska farmakokinetična analiza, kjer so uporabili podatke bolnikov s psoriatičnim artritisom.

Posebne populacije

Farmakokinetični podatki o bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic ali jeter niso na voljo. Pri starostnikih niso bile opravljene specifične študije.

Farmakokinetika ustekinumaba je bila pri bolnikih s psoriazo azijskega in ne-azijskega porekla v glavnem primerljiva.

Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo je na variabilnost CL ustekinumaba vplivala telesna masa, CRP, predhodno neuspešno zdravljenje z antagonisti TNF, spol, rasa (pripadniki azijskega proti pripadnikom ne-azijskega porekla) in status protiteles proti ustekinumabu, telesna masa pa je bila glavna sospremenljivka, ki je vplivala na porazdelitveni volumen. Sočasna uporaba imunomodulatorjev ni imela pomembnega vpliva na razpoložljivost ustekinumaba. Vpliv teh statistično značilnih sospremenljivk na posamezne farmakokinetične parametre je bil pri oceni reprezentativnega razpona vrednosti ali kategorij sospremenljivk podatkov znotraj ± 20%, kar je v okviru opažene celokupne variabilnosti farmakokinetičnih podatkov ustekinumaba.

V analizi populacijske farmakokinetike ni bilo znakov vpliva tobaka ali alkohola na farmakokinetiko ustekinumaba.

Serumske koncentracije ustekinumaba pri pediatričnih bolnikih s psoriazo, starih 12 do 17 let, zdravljenih s priporočenim odmerkom glede na telesno maso so bile v splošnem primerljive s tistimi pri odrasli populaciji bolnikov s psoriazo, ki so prejemali priporočeni odmerek za odrasle. Serumske koncentracije ustekinumaba pri pediatričnih bolnikih s psoriazo, zdravljenih s polovico priporočenega odmerka glede na telesno maso pa so bile v splošnem nižje kot pri odraslih.

Regulacija encimov CYP450

Študija humanih hepatocitov in vitro, v kateri so ocenjevali učinke IL-12 ali IL-23 na regulacijo encimov CYP450, je pokazala, da IL-12 in/ali IL-23 v koncentracijah 10 ng/ml nista vplivala na aktivnost humanih encimov CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ali 3A4; glejte poglavje 4.5).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki na osnovi študij toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in vpliva na razvoj in sposobnost razmnoževanja, vključno s študijami za ovrednotenje farmakološke varnosti zdravila, ne kažejo nobenega posebnega tveganja za človeka (npr. glede toksičnosti za organe). V študijah toksičnosti za razvoj in sposobnost razmnoževanja pri opicah Cynomolgus niso opazili niti neželenih učinkov na pokazatelje plodnosti pri samcih, niti prirojenih anomalij ali toksičnosti za razvoj

pri mladičih. Pri miših niso opazili nobenih neželenih učinkov na pokazatelje plodnosti pri samicah pri uporabi analognega protitelesa IL-12/23.

V študijah na živalih so bili odmerki do približno 45-krat večji kot so največji ekvivalentni odmerki namenjeni injiciranju bolnikom s psoriazo. Z omenjenimi odmerki so pri opicah dosegli največje serumske koncentracije, ki so bile več kot 100-krat večje kot pri ljudeh.

Študije kancerogenosti ustekinumaba niso bile opravljene, ker ni ustreznih modelov protiteles brez navzkrižne reaktivnosti na glodalske IL-12/23 p40.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

L-histidin

L-histidinijev klorid monohidrat polisorbat 80

saharoza

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2°C-8°C). Ne zamrzujte.

Vialo ali napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje

0,5 ml raztopine v 2 ml viali (steklo tipa I), zaprti z obloženo zaporko iz butilirane gume.

STELARA 90 mg raztopina za injiciranje

1 ml raztopine v 2 ml viali (steklo tipa I), zaprti z obloženo zaporko iz butilirane gume.

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

0,5 ml raztopine v 1 ml injekcijski brizgi (steklo tipa I) z iglo iz nerjavečega jekla in pokrovčkom iz naravne gume (lateks). Brizga je opremljena s pasivnim varnostnim pripomočkom.

STELARA 90 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

1 ml raztopine v 1 ml injekcijski brizgi (steklo tipa I) z iglo iz nerjavečega jekla in pokrovčkom iz naravne gume (lateks). Brizga je opremljena s pasivnim varnostnim pripomočkom.

Zdravilo STELARA je na voljo v pakiranjih z 1 vialo ali v pakiranjih z 1 napolnjeno injekcijsko brizgo.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Raztopine v viali ali napolnjeni injekcijski brizgi zdravila STELARA ne smete stresati. Pred subkutanim injiciranjem jo morate vizualno pregledati, ali vsebuje delce in ali je obarvana. Raztopina je bistra do rahlo opalescentna in brezbarvna do svetlo rumena ter lahko vsebuje nekaj majhnih prosojnih ali belih beljakovinskih delcev. Ta videz ni nenavaden za vodne raztopine beljakovin.

Zdravila ne smete uporabljati, če je raztopina obarvana ali motna ali če so v njej vidni tuji delci. Pred dajanjem mora zdravilo STELARA doseči sobno temperaturo (približno pol ure na sobni temperaturi). Podrobnejša navodila so navedena v navodilu za uporabo.

Zdravilo STELARA ne vsebuje konzervansov, zato neporabljenega zdravila, ki ostane v viali ali brizgi, ne smete uporabiti. Zdravilo STELARA je na voljo v sterilnih vialah za enkratno uporabo ali v napolnjenih injekcijskih brizgah za enkratno uporabo. Injekcijske brizge, igle in viale ne smete ponovno uporabiti. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

2340 Beerse

Belgija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje

EU/1/08/494/001

STELARA 90 mg raztopina za injiciranje

EU/1/08/494/002

STELARA 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

EU/1/08/494/003

STELARA 90 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

EU/1/08/494/004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 16. januar 2009

Datum zadnjega podaljšanja: 19. september 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept