Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTagrisso
ATC kodaL01XE
Substancaosimertinib mesylate
ProizvajalecAstraZeneca AB

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

TAGRISSO 40 mg filmsko obložene tablete

TAGRISSO 80 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

TAGRISSO 40 mg tablete

Ena tableta vsebuje 40 mg osimertiniba (v obliki mesilata).

TAGRISSO 80 mg tablete

Ena tableta vsebuje 80 mg osimertiniba (v obliki mesilata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

TAGRISSO 40 mg tablete

Okrogla, 9 mm velika bikonveksna tableta bež barve z vtisnjenima oznakama “AZ” in “40” na eni strani in brez oznak na drugi strani.

TAGRISSO 80 mg tablete

Ovalna, 7,25 x 14,5 mm velika bikonveksna tableta bež barve z vtisnjenima oznakama “AZ” in “80” na eni strani in brez oznak na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo TAGRISSO je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC – non-small-cell lung cancer), pozitivnim za mutacijo T790M receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR – epidermal growth factor receptor).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom TAGRISSO mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravili za zdravljenje raka.

Pri odločanju o uporabi zdravila TAGRISSO za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC je treba določiti stanje mutacije T790M EGFR. Stanje mutacije T790M EGFR je treba določiti z validirano testno metodo (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 80 mg osimertiniba enkrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Če bolnik izpusti odmerek zdravila TAGRISSO, ga mora vzeti, razen če je do naslednjega odmerka že manj kot 12 ur.

Zdravilo TAGRISSO je mogoče vzeti s hrano ali brez nje, vsak dan ob istem času.

Prilagoditve odmerka

Glede na varnost in prenašanje pri posameznem bolniku je lahko potrebna prekinitev odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerka. V primeru potrebe po zmanjšanju odmerka je treba odmerek zmanjšati na 40 mg enkrat na dan.

Smernice za zmanjšanje odmerka v primeru neželenih učinkov/toksičnosti so navedene v preglednici 1.

Preglednica 1. Priporočene prilagoditve odmerka zdravila TAGRISSO

Ciljni

 

Neželeni učineka

 

organ

 

Prilagoditev odmerka

Pljučni

 

IBP/pnevmonitis

Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO.

Srčni

 

Interval QTc je več kot 500 msec na

Prekinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO,

 

 

vsaj 2 ločenih posnetkih EKG

dokler ni interval QTc manj kot 481 msec oziroma

 

 

 

do vrnitve na izhodiščno vrednost, če je izhodiščni

 

 

 

interval QTc 481 msec ali več; nato znova začnite

 

 

 

zdravljenje z manjšim odmerkom (40 mg).

 

 

Podaljšanje intervala QTc z

Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO.

 

 

znaki/simptomi resnih motenj

 

 

 

srčnega ritma

 

Drugi

 

Neželeni učinek 3. ali višje stopnje

Prekinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO za

 

 

 

največ 3 tedne.

 

 

Če se neželeni učinek 3. ali višje

Ponovno lahko začnete zdravljenje z zdravilom

 

 

stopnje po največ 3-tedenski

TAGRISSO v enakem (80 mg) ali manjšem

 

 

prekinitvi uporabe zdravila

odmerku (40 mg).

 

 

TAGRISSO izboljša na stopnjo od 0

 

 

 

do 2

 

 

 

Neželeni učinek 3. ali višje stopnje,

Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom TAGRISSO.

 

 

ki se po največ 3-tedenski prekinitvi

 

 

 

uporabe zdravila ne izboljša na

 

 

 

stopnjo od 0 do 2

 

a Opomba: Izrazitost kliničnih neželenih učinkov je ocenjena po Terminološko poenotenih kriterijih za neželene dogodke (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events) ameriškega Nacionalnega inštituta za raka (NCI - National Cancer Institute), verzija 4.0.

EKG: elektrokardiogram, QTc: interval QT, korigiran glede na srčno frekvenco

Posebne skupine bolnikov

Odmerka ni treba prilagoditi glede na bolnikovo starost, telesno maso, spol, etnično pripadnost ali kadilski status (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Kliničnih študij za specifično ovrednotenje vpliva okvare jeter na farmakokinetiko osimertiniba niso izvedli. Bolnikom z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin ≤ zgornja meja normalne vrednosti (ZMN) in aspartat aminotransferaza (AST) > ZMN ali celokupni bilirubin > od 1- do 1,5-kratne ZMN ne glede na AST) ali zmerno okvaro jeter (celokupni bilirubin med 1,5- do 3-kratno ZMN ne glede na vrednost AST) odmerka ni treba prilagoditi, vendar je treba zdravilo TAGRISSO pri teh bolnikih uporabljati previdno. Varnost in učinkovitost tega zdravila nista ugotovljeni pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Dokler ni na voljo dodatnih podatkov, uporaba pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

Okvara ledvic

Kliničnih študij za specifično ovrednotenje vpliva okvare ledvic na farmakokinetiko osimertiniba niso izvedli. Bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro ledvic je malo. Varnost in učinkovitost tega zdravila nista ugotovljeni pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina < 15 ml/min, izračunan po Cockroft-Gaultovi enačbi) in pri bolnikih na dializi. Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvaro ledvic in končno odpovedjo ledvic je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila TAGRISSO nista dokazani pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

To zdravilo je namenjeno za peroralno uporabo. Tableto je treba zaužiti celo z vodo in se je ne sme drobiti, lomiti ali gristi.

Če bolnik tablete ne more pogoltniti, lahko tableto dispergira v 50 ml negazirane vode. Mora jo dati v vodo (ne da bi jo zdrobil), jo mešati, dokler se ne dispergira, in jo zaužiti takoj. Dodati mora še dodatnega pol kozarca vode in tako zagotoviti, da ne ostane nič zdravila; dodatno vodo mora takoj popiti. Drugih tekočin se ne sme dodajati.

Če je potrebna uporaba po nazogastrični sondi, je treba upoštevati zgoraj opisani postopek, vendar je treba za začetno disperzijo uporabiti 15 ml in za izpiranje ostanka 15 ml tekočine. Tako dobljenih 30 ml tekočine je treba dati po nazogastrični sondi v skladu z navodili izdelovalca sonde in z ustreznim izpiranjem sonde z vodo. Disperzijo in ostanke zdravila je treba bolniku dati v 30 minutah po tem, ko so bile tablete dane v vodo.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Šentjanževke se ne sme uporabljati skupaj z zdravilom TAGRISSO (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ocena stanja mutacije T790M EGFR

Pri odločanju o uporabi zdravila TAGRISSO za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC je pomembno določiti stanje mutacije T790M EGFR. Opraviti je treba validirano preiskavo tumorske DNK, dobljene iz vzorca tkiva, ali tumorske DNK v obtoku (ctDNA – circulating tumor DNA), dobljene iz vzorca plazme.

Uporabiti se sme le robustne, zanesljive in občutljive preiskave z dokazano uporabnostjo za določanje stanja mutacije T790M v tumorski DNK (iz vzorca tkiva ali plazme).

Določitev prisotne mutacije T790M v vzorcu tkiva ali plazme pomeni, da je bolnik primeren za zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. A če je uporabljena preiskava za ctDNA iz plazme in je izvid negativen, je priporočljivo opraviti še preiskavo tkivnega vzorca, če je le mogoče. Pri preiskavah vzorcev plazme namreč obstaja možnost lažno negativnih rezultatov.

Intersticijska bolezen pljuč (IBP)

V kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, opažali hude, življenjsko ogrožujoče in včasih smrtne primere intersticijske bolezni pljuč (IBP) ali neželenih učinkov, podobnih IBP (npr. pnevmonitisa). Večina primerov se je po prenehanju zdravljenja izboljšala ali je izginila. Bolniki z anamnezo IBP, z zdravili izzvane IBP, radiacijskega pnevmonitisa, ki je zahteval zdravljenje s steroidi, ali kakršnimi koli znaki klinično aktivne IBP niso bili vključeni v klinične študije (glejte poglavje 4.8).

O intersticijski bolezni pljuč (IBP) ali neželenih učinkih, podobnih IBP (npr. o pnevmonitisu), so poročali pri 3,5 % od 833 bolnikov, ki so v študijah AURA prejemali zdravilo TAGRISSO; smrtni so bili pri 0,6 % teh bolnikov. Pojavnost IBP je bila pri bolnikih japonske etnične pripadnosti 8,2 %, pri bolnikih azijske etnične pripadnosti 1,9 % in pri neazijskih bolnikih 2,9 % (glejte poglavje 4.8).

Vse bolnike z akutnim nastankom in/ali nepojasnjenim poslabšanjem pljučnih simptomov (dispneja, kašelj, zvišana telesna temperatura) je treba skrbno pregledati, da bi izključili IBP. V času preiskovanja teh simptomov je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Če je diagnosticirana IBP, je treba trajno ukiniti zdravljenje z zdravilom TAGRISSO in uvesti ustrezno zdravljenje, kot je potrebno.

Podaljšanje intervala QTc

Bolnikom, zdravljenim z zdravilom TAGRISSO, se pojavi podaljšanje intervala QTc. Takšno podaljšanje lahko poveča tveganje za ventrikularne tahiaritmije (npr. torsade de pointes) ali nenadno smrt. V študijah AURAex in AURA2 niso poročali o motnjah srčnega ritma (glejte poglavje 4.8). V ti študiji niso vključili bolnikov s klinično pomembnimi motnjami srčnega ritma ali prevajanja, ugotovljenimi na elektrokardiogramu (EKG) v mirovanju (npr. z intervalom QTc nad 470 ms) (glejte poglavje 4.8).

Uporabi osimertiniba se je treba pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT izogniti, če je le mogoče. O rednih kontrolah elektrokardiograma (EKG) in elektrolitov je treba razmisliti pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, elektrolitskimi motnjami in prejemnikih zdravil, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc. Prekinite uporabo pri bolnikih, ki se jim interval QTc podaljša preko 500 msec na vsaj 2 ločenih posnetkih EKG, in ga ne uporabljajte, dokler ni interval QTc manj kot 481 msec oziroma do njegove vrnitve na izhodiščno vrednost, če je izhodiščni interval QTc 481 msec ali več. Potem začnite zdravilo TAGRISSO znova uporabljati v manjšem odmerku, tako kot je opisano v preglednici 1. Trajno ukinite zdravljenje z osimertanibom, če se bolniku pojavi podaljšanje intervala QTc v kombinaciji s čimer koli od naslednjega: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna tahikardija, znaki/simptomi resne motnje srčnega ritma.

Spremembe v krčljivosti srca

V kliničnih preskušanjih se je zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata (LVEF - left ventricular ejection fraction) za ≥ 10 % ali na manj kot 50 % pojavilo pri 4,0 % (26/655) bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, ki so imeli LVEF izmerjen izhodiščno in vsaj še enkrat med obdobjem spremljanja. Na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj, ki so na voljo, ni mogoče ugotoviti vzročne povezave med spremembami krčljivosti srca in zdravilom TAGRISSO. Pri bolnikih s srčnimi dejavniki tveganja in bolnikih s stanji, ki prizadenejo LVEF, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF izhodiščno in med zdravljenjem. Pri bolnikih, ki se jim med zdravljenjem pojavijo pomembni srčni znaki ali simptomi, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF.

Keratitis

O keratitisu so poročali pri 0,7 % (n = 6) od 833 bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO v študijah AURA. Bolnike z znaki in simptomi, ki nakazujejo keratitis (na primer vnetje očesa, solzenje, občutljivost na svetlobo, zamegljen vid, bolečine v očesu in/ali pordelost očesa), je treba nemudoma napotiti k specialistu oftalmologu (glejte poglavje 4.2, preglednica 1).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakokinetična medsebojna delovanja

Močni induktorji CYP3A lahko zmanjšajo izpostavljenost osimertinibu. Osimertinib lahko poveča izpostavljenost substratom BCRP.

Zdravilne učinkovine, ki lahko povečajo koncentracijo osimertiniba v plazmi

Študije in vitro so pokazale, da poteka presnova I. faze osimertiniba pretežno s CYP3A4 in CYP3A5. V klinični farmakokinetični študiji pri bolnikih sočasna uporaba z 200 mg itrakonazola (močnega zaviralca CYP3A4) dvakrat na dan ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost osimertinibu

(površina pod krivuljo (AUC) se je povečala za 24 %, Cmax pa se je zmanjšala za 20 %). Zato ni verjetno, da bi zaviralci CYP3A4 vplivali na izpostavljenost osimertinibu. Dodatnih katalizacijskih

encimov niso odkrili.

Zdravilne učinkovine, ki lahko zmanjšajo koncentracijo osimertiniba v plazmi

V klinični farmakokinetični študiji pri bolnikih se je AUC osmertiniba v stanju dinamičnega ravnovesja med sočasno uporabo z rifampicinom (600 mg na dan 21 dni) zmanjšala za 78 %. Podobno se je zmanjšala izpostavljenost presnovku AZ5104 (AUC za 82 % in Cmax za 78 %). Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A (npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina) in zdravila TAGRISSO se je priporočljivo izogniti. Izpostavljenost osimertinibu lahko zmanjšajo tudi zmerni induktorji CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil), zato jih je treba uporabljati previdno oziroma se jim je treba izogniti, če je mogoče. Kliničnih podatkov, ki bi omogočali priporočilo za prilagoditev odmerka zdravila TAGRISSO, ni na voljo. Sočasna uporaba šentjanževke je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Vpliv učinkovin, ki zmanjšajo koncentracijo želodčne kisline, na osimertinib

V klinični farmakokinetični študiji sočasna uporaba omeprazola ni klinično pomembno spremenila izpostavljenosti osimertinibu. Zdravila, ki spreminjajo želodčni pH, je mogoče uporabljati sočasno z zdravilom TAGRISSO brez omejitev.

Zdravilne učinkovine, katerih koncentracijo v plazmi lahko spremeni zdravilo TAGRISSO

Na podlagi študij in vitro je osimertinib kompetitivni zaviralec prenašalcev BCRP.

V klinični farmakokinetični študiji je sočasna uporaba zdravila TAGRISSO in rosuvastatina (ki je občutljiv substrat BCRP) povečala AUC rosuvastatina za 35 % in njegovo Cmax za 72 %. Med sočasnim jemanjem zdravil, katerih odstranjevanje je odvisno od BCRP in imajo ozek terapevtski indeks, je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasnemu zdravilu med prejemanjem zdravila TAGRISSO (glejte poglavje 5.2).

V klinični farmakokinetični študiji je sočasna uporaba zdravila TAGRISSO in simvastatina (ki je občutljiv substrat CYP3A4) zmanjšala AUC simvastatina za 9 % in njegovo Cmax za 23 %. Te spremembe so majhne in ni verjetno, da bi bile klinično pomembne. Klinično farmakokinetično medsebojno delovanje s substrati CYP3A4 ni verjetno. S pregnanskim X receptorjem (PXR) uravnavana encimska medsebojna delovanja razen CYP3A4 niso raziskana. Tveganja za manjšo izpostavljenost hormonskim kontraceptivom ni mogoče izključiti.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba povedati, da med zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO ne smejo zanositi. Bolnicam oz. bolnikom je treba naročiti, da morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo tudi še po koncu zdravljenja s tem zdravilom, in sicer ženske vsaj še 2 meseca in moški še 4 mesece. Tveganja za manjšo izpostavljenost hormonskim kontraceptivom ni mogoče izključiti.

Nosečnost

Podatkov o uporabi osimertiniba pri nosečnicah je malo ali jih sploh ni. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (smrt zarodka, zmanjšana rast ploda in smrt novorojenčka, glejte poglavje 5.3). Glede na mehanizem delovanja in predklinične podatke lahko osimertinib škoduje plodu, če je uporabljen pri nosečnici. Zdravila TAGRISSO se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje bolnice zahteva zdravljenje z osimertinibom.

Dojenje

Ni znano, ali se osimertinib ali njegovi presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Informacij o izločanju osimertiniba ali njegovih presnovkov v mleko pri živalih ni dovolj. Vendar so osimertinib in njegove presnovke našli pri dojenih mladičih in ugotovili so neželene učinke na rast in preživetje mladičev (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO je treba dojenje prekiniti.

Plodnost

Podatkov o vplivu zdravila TAGRISSO na plodnost pri človeku ni. Rezultati študij na živalih so pokazali, da osimertinib vpliva na reproduktivne organe samcev in samic in lahko okvari plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo TAGRISSO nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Študije pri bolnikih z NSCLC in pozitivno mutacijo EGFR T790M, predhodno zdravljenih z EGFR-TKI

Spodaj prikazani podatki povzemajo izpostavljenost zdravilu TAGRISSO pri 690 bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč in pozitivno mutacijo EGFR T790M, predhodno zdravljenih z EGFR-TKI (TKI – tyrosine kinase inhibitor). Ti bolniki so prejemali zdravilo TAGRISSO v odmerku 80 mg na dan v eni randomizirani študiji 3. faze (AURA3 – le druga linija) in v dveh študijah z eno samo skupino (AURAex in AURA2 – druga linija ali več) (glejte poglavje 5.1). V študiji AURA3 je raziskovano zdravljenje v skupini z zdravilom TAGRISSO (n = 279) trajalo mediano 8,1 meseca in v skupini s kemoterapijo (n = 136) 4,2 meseca. Večina bolnikov v združeni analizi študij 2. faze je bila predhodno intenzivno zdravljena: 68 % jih je prejemalo vsaj 2 predhodni shemi zdravljenja in 46 % jih je prejemalo 3 predhodne linije zdravljenja ali več. Poleg terapije z EGFR-TKI sta približno dve tretjini bolnikov (63 %) predhodno prejemali kemoterapijo na podlagi platine. Celokupno mediano trajanje raziskovanega zdravljenja v študijah AURAex in AURA2 je bilo 13 mesecev (N = 411). Večina neželenih učinkov je bila glede na resnost 1. ali 2. stopnje. Najpogostejša neželena učinka zdravila sta bila driska (44 %) in izpuščaj (41 %). V obeh študijah skupaj je bilo neželenih učinkov 3. stopnje 26 % in 4. stopnje 2 %. Med bolniki, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO 80 mg enkrat na dan, so zaradi neželenih učinkov odmerek zmanjšali 2,3 % bolnikom. Ukinitev uporabe zdravila zaradi neželenih učinkov ali nenormalnih laboratorijskih vrednosti je bilo 6,5 %.

Bolniki z anamnezo intersticijske bolezni pljuč (IBP), z zdravili povzročene IBP, radiacijskega pnevmonitisa, ki zahteva zdravljenje s steroidi, ali s kakršnimi koli znaki klinično aktivne IBP niso bili vključeni v kliničnih študijah. Bolniki s klinično pomembnimi nepravilnostmi srčnega ritma oziroma prevajanja, izmerjenimi na elektrokardiogramu (EKG) v mirovanju (npr. interval QTc, daljši od

470 ms) niso bili vključeni v te študije. LVEF so pri bolnikih ocenili ob presejanju in so ga nato ocenjevali na 12 tednov.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki v preglednici 2 so razvrščeni po kategorijah pogostnosti, kjer je bilo mogoče, na podlagi incidence primerljivih poročil o neželenih učinkih v združeni analizi podatkov 690 predhodno zdravljenih bolnikov s pozitivno mutacijo EGFR T790M, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO v odmerku 80 mg na dan v študijah AURA3, AURAex in AURA2.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih (SOC – system organ class) MedDRA. Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti; najpogostejši neželeni učinki so navedeni najprej. Znotraj vsake razvrstitve pogostnosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti. Poleg tega ustrezne kategorije pogostnosti za vsak neželeni učinek temeljijo na

konvenciji CIOMS III in so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Preglednica 2 povzema neželene učinke v študijah AURAex (2. faza), AURA2 in AURA3 pri bolnikih, ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila TAGRISSO.

Preglednica 2. Neželeni učinki, zabeleženi v študijah AURAa

Organski sistem po

Izraz po MedDRA

Deskriptor

Pogostnost 3. ali

MedDRA

 

CIOMS/celotna

višje stopnje po

 

 

pogostnost (vse

CTCAE

 

 

stopnje CTCAE)b

 

Bolezni dihal,

intersticijska bolezen

pogosti (3,2 %)d

1,3 %

prsnega koša in

pljučc

 

 

mediastinalnega

 

 

 

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

driska

zelo pogosti (44 %)

1,0 %

 

 

 

 

 

stomatitis

zelo pogosti (15 %)

0 %

 

 

 

 

Očesne bolezni

keratitise

občasni (0,9 %)

0 %

 

 

 

 

Bolezni kože in

izpuščajf

zelo pogosti (41 %)

0,7 %

podkožja

 

 

 

 

suha kožag

zelo pogosti (29 %)

0 %

 

 

 

 

 

paronihijah

zelo pogosti (27 %)

0 %

 

 

 

 

 

srbenjei

zelo pogosti (15 %)

0 %

 

 

 

 

Preiskave

podaljšanje intervala QTcj

občasni (0,7 %)

 

 

 

 

 

(Izsledki na podlagi

zmanjšano število

zelo pogosti (54 %)

2,1 %

rezultatov preiskav,

trombocitovk

 

 

prikazani kot

 

 

 

zmanjšano število

zelo pogosti (66 %)

2,4 %

premiki stopnje

levkocitovk

 

 

CTCAE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšano število

zelo pogosti (32 %)

4,3 %

 

nevtrofilcevk

 

 

aPodatki so kumulativni za študijo 3. faze (AURA3) in študiji 2. faze (AURAex in AURA2); povzeti so le dogodki pri bolnikih, ki so dobili vsaj en odmerek zdravila TAGRISSO.

bTerminološko poenoteni kriteriji za neželene učinke ameriškega Nacionalnega inštituta za raka (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 4.0.

cZdružuje primere, zabeležene z izrazoma: intersticijska bolezen pljuč in pnevmonitis.

dOpisani so bili 4 primeri dogodkov 5. stopnje (smrtni izid) po CTCAE.

eZdružuje primere, poročane z izrazi: keratitis, pikčasti keratitis, erozija roženice, defekt roženičnega epitelija, roženični defekt.

fZdružuje primere, zabeležene z izrazi za neželene učinke z izpuščajem: izpuščaj, generaliziran izpuščaj, eritematozen izpuščaj, makularen izpuščaj, makulo-papulozen izpuščaj, papulozen izpuščaj, pustulozen izpuščaj, eritem, folikulitis, akne, dermatitis in akneiformni dermatitis.

gZdružuje primere, zabeležene z izrazi: suha koža, fisure na koži, kseroza, ekcem.

hZdružuje primere, zabeležene z izrazi: bolezni nohtne posteljice, vnetje nohtne posteljice, občutljivost nohtne posteljice, spremenjena barva nohtov, bolezen nohtov, toksični učinki na nohtih, distrofija nohtov, okužba nohtov, valovitost nohtov, lomljenje nohtov, oniholiza, onihomadeza, paronihija.

iZdružuje primere, poročane z izrazi: srbenje, generalizirano srbenje, srbenje vek.

jPredstavlja incidenco bolnikov s podaljšanjem QTcF > 500 msec.

kPredstavlja pojavnost laboratorijskih izvidov, ne poročanih neželenih učinkov.

Preglednica 3. Neželeni učinki v študiji AURA3a

Organski sistem

Zdravilo TAGRISSO

Kemoterapija (pemetreksed/cisplatin

po MedDRA

skupna frekvenca

ali pemetreksed/karboplatin) skupna

 

 

(N = 279)

frekvenca

 

 

 

 

 

(N = 136)

 

 

 

 

 

 

 

Stopnja po NCI

Katera koli

 

3. ali višja stopnja

Katera koli

 

3. ali višja stopnja

 

stopnja

 

(%)

stopnja

 

(%)

 

(%)

 

 

(%)

 

 

Prednostni izraz po MedDRA

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

intersticijska

3,6

 

0,4

0,7

 

0,7

bolezen pljučb,c

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

 

keratitisd

1,1

 

0,7

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

driska

 

1,1

 

1,5

stomatitis

 

 

1,5

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

izpuščaje

 

0,7

5,9

 

suha kožaf

 

4,4

 

paronihijag

 

1,5

 

srbenjeh

 

5,1

 

Preiskave

1,4

 

0,7

 

podaljšanje

 

 

 

 

 

 

intervala QTci

 

 

 

 

 

 

(Izsledki na podlagi rezultatov preiskav, prikazanih kot premiki stopnje CTCAE)

zmanjšanje števila

0,7

7,4

trombocitovj

 

 

 

 

zmanjšanje števila

1,1

5,3

levkocitovj

 

 

 

 

zmanjšanje števila

2,2

nevtrofilcevj

 

 

 

 

aPodatki so kumulativni za študijo AURA3; povzeti so le učinki pri bolnikih, ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila TAGRISSO.

bZdružuje primere, poročane z izrazoma: intersticijska bolezen pljuč (IBP) in pnevmonitis.

cPoročan je bil 1 dogodek 5. stopnje (s smrtnim izidom) po CTCAE.

dZdružuje primere, poročane z izrazi: keratitis, pikčasti keratitis, erozija roženice, defekt roženičnega epitelija, roženični defekt.

eZdružuje primere, poročane z izrazi za neželene učinke z izpuščajem: izpuščaj, generaliziran izpuščaj, eritematozen izpuščaj, makularen izpuščaj, makulo-papulozen izpuščaj, papulozen izpuščaj, pustulozen izpuščaj, eritem, folikulitis, akne, dermatitis in akneiformni dermatitis.

fZdružuje primere, poročane z izrazi: suha koža, fisure na koži, kseroza, ekcem.

gZdružuje primere, poročane z izrazi: bolezni nohtov, bolezni nohtne posteljice, vnetje nohtne posteljice, občutljivost nohtne posteljice, spremenjena barva nohtov, bolezen nohtov, distrofija nohtov, okužba nohtov, valovitost nohtov, onihoklaza, oniholiza, onihomadeza, paronihija.

hZdružuje primere, poročane z izrazi: srbenje, generalizirano srbenje, srbenje vek.

iPredstavlja incidenco bolnikov s podaljšanjem QTcF > 500 msec.

jPredstavlja incidenco laboratorijskih izvidov, ne poročanih neželenih učinkov.

Izsledki o varnosti v študijah 2. faze z eno samo skupino AURAex in AURA2 so se na splošno ujemali s tistimi, ki so jih ugotovili v skupini z zdravilom TAGRISSO v študiji AURA3. Ugotovili niso nobenih dodatnih ali nepričakovanih toksičnih učinkov in neželeni učinki so se ujemali po vrsti, izrazitosti in pogostosti.

Opis izbranih neželenih učinkov

Intersticijska bolezen pljuč (IBP)

V študijah AURA je bila pojavnost intersticijske bolezni pljuč pri bolnikih japonske etnične pripadnosti 8,2 %, pri bolnikih nejaponske azijske etnične pripadnosti 1,9 % in pri neazijskih bolnikih 2,9 %. Mediani čas do pojava IBP ali njej podobnih neželenih učinkov je bil 2,8 meseca (glejte poglavje 4.4).

Podaljšanje intervala QTc

Med 833 bolniki, ki so v študijah AURA prejemali 80 mg zdravila TAGRISSO, so pri 0,7 % (n = 6) ugotovili podaljšanje QTc na več kot 500 msec, 2,9 % bolnikom (n = 24) pa se je interval QTc v primerjavi z izhodiščem podaljšal za več kot 60 msec. Farmakokinetična analiza z zdravilom TAGRISSO je predvidela od koncentracije odvisno povečanje podaljšanja intervala QTc. V študijah AURA niso zabeležili motenj srčnega ritma, povezanih s QTc (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Učinki na prebavilih

V študijah AURA so o driski poročali pri 43,5 % bolnikov: 36,8 % primerov je bilo 1. stopnje, 5,5 % 2. stopnje in 1,0 % 3. stopnje; o driski 4. ali 5. stopnje niso poročali. Zmanjšanje odmerka je bilo potrebno pri 0,3 % bolnikov, prekinitev uporabe pa pri 0,7 % bolnikov. En primer (0,1 %) je povzročil prenehanje uporabe zdravila. V študiji AURA3 je bil mediani čas do pojava 22 dni, mediani čas trajanja dogodkov 2. stopnje pa je bil 5,5 dneva.

Starejši

V študiji AURA3 (N = 279) je bilo 41 % bolnikov starih 65 let ali več, od katerih je bilo 15 % starih 75 let ali več. V primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let) je več bolnikov v starosti ≥ 65 let poročalo neželene učinke, ki so zahtevali prilagoditve odmerka raziskovanega zdravila (prekinitve ali zmanjšanja) (5,3 % v primerjavi s 4,2 %). Vrste poročanih neželenih učinkov so bile podobne ne glede na starost. Pri starejših bolnikih je bilo poročanih neželenih učinkov 3. ali višje stopnje več kakor pri mlajših (5,3 % v primerjavi z 2,4 %). V celoti se učinkovitost med temi bolniki in mlajšimi bolniki ni razlikovala. V analizi študij AURA 2. faze so opažali skladnost rezultatov o varnosti in učinkovitosti.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih z zdravilom TAGRISSO so majhno število bolnikov zdravili v dnevnih odmerkih do 240 mg. Ugotovili niso nobenih toksičnih učinkov, ki bi omejili odmerek. V teh študijah so imeli prejemniki dnevnih odmerkov 160 mg ali 240 mg zdravila TAGRISSO v primerjavi s prejemniki 80 mg pogostejše in resnejše številne tipične neželene učinke, povezane z EGFR TKI (predvsem drisko in kožni izpuščaj). Izkušenj z naključnim prevelikim odmerjanjem pri človeku je malo. Vsi primeri so bili posamični dogodki pri bolnikih, ki so pomotoma vzeli dodaten dnevni odmerek zdravila TAGRISSO, in niso imeli nobenih kliničnih posledic.

Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje zdravila TAGRISSO ni. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba uporabo zdravila TAGRISSO prekiniti in uvesti simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz. Oznaka ATC: L01XE35

Mehanizem delovanja

Osimertinib je zaviralec tirozin kinaze (TKI). Je ireverzibilni zaviralec receptorjev za epidermalni rastni faktor (EGFR), ki imajo aktivacijske mutacije (EGFRm) in mutacijo za odpornost proti TKI T790M.

Farmakodinamični učinki

Študije in vitro so pokazale, da osimertinib zelo močno in učinkovito zaviralno deluje na EGFR v celičnih linijah nedrobnoceličnega raka pljuč (NSCLC) z vsemi klinično pomembnimi aktivacijskimi mutacijami in mutacijo T790M EGFR (navidezne IC50 proti fosfo EGFR so od 6 nM do 54 nM). Tako zavre rast celic, bistveno manj pa deluje proti EGFR v celičnih linijah divjega tipa (navidezne IC50 proti fosfo-EGFR od 480 nM do 1,8 µM). In vivo je peroralna uporaba osimertiniba povzročila zmanjšanje tumorja tako v ksenotransplantatih NSCLC kot v modelih pljučnega tumorja pri transgenskih miših s prisotnimi mutacijami EGFRm in T790M.

Srčna elektrofiziologija

Potencial zdravila TAGRISSO za podaljšanje intervala QTc so ocenili pri 210 bolnikih, ki so prejemali 80 mg osimertiniba na dan v študiji AURA2. Po enkratnem odmerku in v stanju dinamičnega ravnovesja so snemali zaporedne EKG za oceno učinka osimertiniba na interval QTc. Farmakokinetična analiza je ob odmerku 80 mg predvidela z zdravilom povezano podaljšanje intervala QTc za 14 msec, z zgornjo mejo 16 msec (90 % IZ).

Klinična učinkovitost in varnost

Predhodno zdravljeni bolniki z NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M – AURA3

Učinkovitost in varnost zdravila TAGRISSO za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo T79M, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem z EGFR TKI ali po njem, so dokazali v randomizirani, odprti, z zdravilno učinkovino kontrolirani študiji 3. faze (AURA3). Vsi bolniki so morali imeti NSCLC s pozitivno mutacijo EGFR T790M, ugotovljeno s testom cobas za odkrivanje mutacij EGFR, opravljenem v centralnem laboratoriju pred randomizacijo. Stanje mutacije T790M so ocenili tudi s ctDNA, pridobljeno iz vzorca plazme, odvzetega med presejanjem. Primarni izid učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - progression free survival) po raziskovalčevi oceni. Dodatne mere učinkovitosti so obsegale objektivni delež odziva (ORR – objective response rate), trajanje odziva (DoR – duration of response) in celokupno preživetje (OS - overall survival) po raziskovalčevi oceni.

Bolnike so v razmerju 2:1 (zdravilo TAGRISSO:dvojna kemoterapija na podlagi platine) randomizirali na prejemanje zdravila TAGRISSO (n = 279) ali dvojne kemoterapije na podlagi platine (n = 140). Randomizacija je bila stratificirana po etnični pripadnosti (azijsko in neazijsko poreklo). Bolniki v skupini z zdravilom TAGRISSO so prejemali 80 mg zdravila TAGRISSO peroralno enkrat na dan, dokler se ni pojavilo neprenašanje zdravljenja ali dokler raziskovalec ni ugotovil, da zdravljenje bolniku klinično ne koristi več. Kemoterapija je obsegala pemetreksed 500 mg/m2 s karboplatinom AUC5 ali pemetreksed 500 mg/m2 s cisplatinom 75 mg/m2 1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa in do 6 ciklusov. Bolniki, pri katerih bolezen po štirih ciklusih kemoterapije na podlagi platine ni napredovala, so lahko prejeli vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom (pemetreksed 500 mg/m2

1. dan vsakega 21-dnevnega ciklusa). Preiskovanci v skupini s kemoterapijo, ki se jim je pojavilo objektivno radiološko napredovanje (po raziskovalčevi oceni in potrjeno z neodvisnim centralnim pregledom slik), so imeli možnost, da začnejo zdravljenje z zdravilom TAGRISSO.

Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti celotne populacije v študiji so bile: mediana starost 62 let, starost ≥ 75 let (15 %), ženske (64 %), belci (32 %), Azijci (65 %), nikdar kadilci (68 %), stanje zmogljivosti po Svetovni zdravstveni organizaciji (WHO – World Health Organization) 0 ali 1

(100 %). Štiriinpetdeset odstotkov (54 %) bolnikov je imelo visceralne metastaze zunaj prsnega koša, vključno s 34 % z metastazami v osrednjem živčevju (CNS - central nervous system) (ugotovljenih z

mestom lezije CNS izhodiščno, zdravstveno anamnezo in/ali predhodno operacijo in/ali predhodno radioterapijo metastaz v CNS) in 23 % z metastazami v jetrih. Enainštirideset odstotkov (41 %) bolnikov je imelo metastatsko bolezen kosti.

Študija AURA3 je pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO v primerjavi z bolniki, ki so prejemali kemoterapijo. Rezultati učinkovitosti po raziskovalčevi oceni iz študije AURA3 so povzeti v preglednici 4 in Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni je prikazana na sliki 1. Podatki o celokupnem preživetju ob času te uvodne analize celokupnega preživetja še niso bili dozoreli.

Preglednica 4. Rezultati učinkovitosti v študiji AURA3 po oceni raziskovalca

Parameter učinkovitosti

Zdravilo

 

Kemoterapija

 

TAGRISSO

 

(N = 140)

 

(N = 279)

 

 

Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

Število dogodkov (% dozorelosti)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

 

Mediana, meseci (95 % IZ)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

 

 

 

 

ROg (95 % IZ), vrednost p

0,30 (0,23; 0,41), vrednost p < 0,001

 

 

 

 

Celokupno preživetje1

 

 

 

 

 

 

 

Število smrti (% dozorelosti)

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

 

Mediano celokupno preživetje, meseci (95 % IZ)

NI (20,5; NI)

 

NI (20,5; NI)

 

 

 

 

ROg (95 % IZ), vrednost p

0,72 (0,48; 1,09), vrednost p = 0,121

 

 

 

 

Objektivni delež odziva2

 

 

 

 

 

 

 

Število odzivov, delež odziva (95 % IZ)

 

71 % (65; 76)

 

31 % (24; 40)

 

 

 

 

 

Razmerje obetov (95 % IZ), vrednost p

5,4 (3,5; 8,5), vrednost p < 0,001

 

 

 

 

Trajanje odziva (DoR)2

 

 

 

 

 

 

Mediana, meseci (95 % IZ)

9,7 (8,3; 11,6)

 

4,1 (3,0; 5,6)

 

 

 

 

ROg = razmerje ogroženosti, IZ = interval zaupanja, NI = ni izračunljivo.

Vsi rezultati učinkovitosti temeljijo na oceni raziskovalca na podlagi meril RECIST.

1Prva analiza celokupnega preživetja je bila opravljena približno 4 mesece po primarni analizi preživetja brez napredovanja bolezni. Celokupna analiza ni bila prilagojena za morebitne moteče učinke navzkrižnega prehoda (94 [67 %] bolnikov v skupini s kemoterapijo je pozneje prejemalo osimertinib).

2 Rezultati ORR in DoR po raziskovalčevi oceni se skladajo z rezultati na podlagi slepljenega neodvisnega centralnega pregleda (BICR); ORR na podlagi BICR je bil 64,9 % [95 % IZ: 59,0; 70,5] z osimertinibom in 34,3 % [95 % IZ: 26,5; 42,8] s kemoterapijo; DoR na podlagi BICR je bil 11,2 meseca (95 % IZ: 8,3; NI) z osimertinibom in 3,1 meseca (95 % IZ: 2,9; 4,3) s kemoterapijo.

Slika 1. Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca v študiji AURA3

Analiza senzitivnosti PFS, opravljena s slepljenim neodvisnim centralnim pregledom (BICR - Blinded Independent Central Review), je pokazala mediano vrednost PFS 11,0 mesecev z zdravilom TAGRISSO in 4,2 meseca s kemoterapijo. Ta analiza je pokazala učinek zdravljenja (ROg 0,28; 95 % IZ: 0,20; 0,38), ki se je skladal z raziskovalčevo oceno.

Klinično pomembno izboljšanje PFS z razmerji ogroženosti (ROg) manj kot 0,50 v korist bolnikov, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO v primerjavi z bolniki, ki so prejemali kemoterapijo so ugotovili v vseh vnaprej določenih analiziranih podskupinah, vključno z etnično pripadnostjo, starostjo, spolom, anamnezo kajenja in mutacijo EGFR (delecija eksona 19 in L858R).

Podatki o učinkovitosti pri metastazah v osrednjem živčevju (CNS) v študiji AURA3

Za randomizacijo v študiji so bili primerni bolniki z asimptomatskimi, stabilnimi metastazami v možganih, ki niso potrebovali steroidov vsaj 4 tedne pred začetkom zdravljenja v študiji. Ocena učinkovitosti v CNS z BICR in uporabo meril RECIST v1.1 v podskupini 116/419 (28 %) bolnikov z ugotovljenimi metastazami v CNS na izhodiščnem slikanju možganov je povzeta v preglednici 5.

Preglednica 5. Učinkovitost v CNS po BICR pri bolnikih, ki so imeli v študiji AURA3 na izhodiščnih posnetkih možganov metastaze v CNS

Parameter učinkovitosti

Zdravilo TAGRISSO

Kemoterapija

 

 

 

Objektivni delež odziva v CNS1

 

 

 

 

 

Delež odziva v CNS, % (n/N)

70 % (21/30)

31 % (5/16)

(95 % IZ)

(51; 85)

(11 %; 59 %)

 

 

 

Razmerje obetov (95 % IZ), vrednost

5,1 (1,4; 21); 0,015

p

 

 

 

 

 

Trajanje odziva v CNS2

 

 

 

 

 

Mediana, meseci (95 % IZ)

8,9 (4,3; NI)

5,7 (NI; NI)

 

 

 

Delež nadzora nad boleznijo v CNS

 

 

 

 

 

Število z nadzorom nad boleznijo

87 % (65/75)

68 % (28/41)

Delež nadzora nad boleznijo v CNS

(77; 93)

(52; 82)

 

 

 

Razmerje obetov (95 % IZ), vrednost

3 (1,2; 7,9); 0,021

p

 

 

 

 

 

Preživetje brez napredovanja

N = 75

N = 41

bolezni v CNS

 

 

 

 

 

Število dogodkov (% dozorelosti)

19 (25)

16 (39)

 

 

 

Mediana, meseci (95 % IZ)

11,7 (10; NI)

5,6 (4,2; 9,7)

 

 

 

ROg (95 % IZ), vrednost p

0,32 (0.15; 0,69); 0,004

1Objektivni delež odziva v CNS in trajanje odziva, določena z BICR v CNS na podlagi meril RECIST v1.1 v populaciji, ocenljivi glede odziva (izhodiščno merljive lezije v CNS po BICR), n = 30 za zdravilo TAGRISSO in n = 16 za kemoterapijo.

2Le na podlagi bolnikov z odzivom; DoR je bilo opredeljeno kot čas od datuma prvega dokumentiranega odziva (popoln odziv ali delni odziv) do napredovanja ali smrti; DCR je bilo opredeljeno kot delež bolnikov z odzivom (popoln odziv ali delni odziv) ali stabilno boleznijo ≥ 6 tednov.

3Preživetje brez napredovanja bolezni v CNS, določeno z BICR v CNS na podlagi meril RECIST v1.1 v polnem naboru populacije za analizo (izhodiščno merljive in nemerljive lezije v CNS po BICR), n = 75 za zdravilo TAGRISSO in n = 41 za kemoterapijo.

Razmerje ogroženosti < 1 je v korist zdravila TAGRISSO.

V študiji AURA3 je bila izvedena vnaprej opredeljena analiza PFS podskupin glede na stanje metastaz v CNS ob vstopu v študijo; krivulje so prikazane na sliki 2.

Slika 2. Celotno PFS po raziskovalčevi oceni glede na stanje metastaz v CNS ob vstopu v študijo, Kaplan-Meierjev prikaz (celotni nabor za analizo) v študiji AURA3

Študija AURA3 je pokazala statistično značilno izboljšanje PFS za bolnike, zdravljene z zdravilom TAGRISSO kot tiste, zdravljene s kemoterapijo, ne glede na stanje metastaz v CNS ob vstopu v študijo.

Izidi po navedbi bolnikov (PRO – patient reported outcomes)

Simptomi po navedbi bolnikov in z zdravjem povezana kakovost življenja so bili evidentirani elektronsko z uporabo EORTC QLQ-C30 in njegovega modula za raka pljuč (EORTC QLQ-LC13). LC13 so uvodoma uporabljali enkrat na teden prvih 6 tednov in nato vsake tri tedne pred napredovanjem in po njem. C30 so ocenili na vsakih 6 tednov pred napredovanjem in po njem.

Analiza ključnih simptomov pljučnega raka

Zdravilo TAGRISSO je v primerjavi s kemoterapijo izboljšalo simptome raka pljuč po navedbi bolnikov, in sicer je med celotnim obdobjem od randomizacije do 6 mesecev v primerjavi s kemoterapijo doseglo statistično značilno razliko povprečne spremembe od izhodišča za 5 vnaprej določenih primarnih simptomov PRO (izguba apetita, kašelj, bolečine v prsih, dispneja in utrujenost), kot prikazuje preglednica 6.

Preglednica 6. Mešani model s ponavljajočimi se meritvami – Ključni simptomi raka pljuč – povprečna sprememba od izhodišča z zdravilom TAGRISSO v primerjavi s kemoterapijo

 

Izguba apetita

Kašelj

 

Bolečina v prsih

Dispneja

Utrujenost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skupine

Zdravilo

Kemote

Zdravilo

 

Kemote

Zdravilo

Kemote

Zdravilo

Kemote

Zdravilo

 

Kemote

 

TAGRISSO

rapija

TAGRISSO

 

rapija

TAGRISSO

rapija

TAGRISSO

rapija

TAGRISSO

 

rapija

 

(279)

(140)

(279)

 

(140)

(279)

(140)

(279)

(140)

(279)

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilag.

-5,51

2,73

-12,22

 

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

 

4,71

povpr.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ocenjena

-8,24

 

-5,53

 

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

 

 

razlika

(-12,88; 3,60)

 

(-8,89; -2,17)

 

 

(-8,20; -2,53)

 

(-9,86; -4,33)

 

(-14,55; -6,23)

 

(95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IZ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrednost

p < 0,001

p = 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p

 

 

 

 

 

Prilagojeno povprečje in ocenjene razlike, dobljene z analizo z mešanim modelom s ponavljajočimi se meritvami. Model je vključil bolnika, zdravljenje, obisk, interakcijo zdravljenja in obiska, izhodiščno oceno simptomov ter interakcijo izhodiščne ocene simptomov in obiska; uporabljena je bila nestrukturirana kovariančna matrika.

Analiza izboljšanja z zdravjem povezane kakovosti življenja in telesnega delovanja

Bolniki, ki so prejemali zdravilo TAGRISSO so imeli v primerjavi z bolniki, ki so prejemali kemoterapijo značilno večjo možnost, da med raziskavo dosežejo klinično pomembno izboljšanje ≥ 10 točk na globalni lestvici zdravstvenega stanja in telesnega delovanja vprašalnika EORTC-C30. Razmerje obetov (RO) za splošno zdravstveno stanje: 2,11 (95 % IZ 1,24; 3,67; p = 0,007), RO za telesno delovanje 2,79 (95 % IZ 1,50; 5,46; p = 0,002).

Predhodno zdravljeni bolniki z NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M – AURAex in AURA2

Pri bolnikih z rakom pljuč in pozitivno mutacijo T790M EGFR, pri katerih je bolezen napredovala med enim ali več predhodnih sistemskih zdravljenj (vključno z EGFR TKI), so izvedli dve odprti klinični študiji z enim samim krakom (eno samo skupino): AURAex (kohorta v podaljšani študiji 2. faze (n = 201)) in AURA2 (n = 210). Vsi bolniki so morali imeti NSCLC, pozitiven za mutacijo T790M EGFR, ugotovljen s testom cobas za odkrivanje mutacij EGFR, opravljenim v centralnem laboratoriju pred začetkom zdravljenja. Stanje mutacije T790M so ocenili tudi retrospektivno s

ctDNA, pridobljeno iz vzorca plazme, odvzetega med presejanjem. Vsi bolniki so prejemali zdravilo TAGRISSO v odmerku 80 mg enkrat na dan. Primarno merilo izida učinkovitosti v teh dveh preizkušanjih je bil objektivni delež odziva ORR po merilih RECIST v1.1, kot je bil ocenjen s slepljenim neodvisnim centralnim pregledom (BICR – Blinded Independent Central Review). Sekundarna merila izida učinkovitosti so vključevala trajanje odziva (DoR – duration of response) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival).

Izhodiščne značilnosti skupne študijske populacije (AURAex in AURA2) so bile: mediana starost 63 let, 13 % bolnikov je bilo starih ≥ 75 let, 68 % žensk, 36 % belcev, 60 % Azijcev. Vsi bolniki so prejeli vsaj eno predhodno linijo zdravljenja. Enaintrideset odstotkov (31 %) (n = 129) je prejelo 1 predhodno linijo zdravljenja (le zdravljenje z EGFR-TKI) in 69 % (n = 282) jih je prejelo 2 ali več predhodnih linij. Dvainsedemdeset odstotkov (72 %) bolnikov ni nikoli kadilo, 100 % bolnikov je imelo stanje zmogljivosti 0 ali 1 po Svetovni zdravstveni organizaciji (WHO – World Health Organization). Devetinpetdeset odstotkov (59 %) bolnikov je imelo visceralne metastaze zunaj

prsnega koša, vključno z 39 % z metastazami v CNS (ugotovljenih z mestom lezije v CNS izhodiščno, zdravstveno anamnezo in/ali predhodno operacijo in/ali predhodno radioterapijo metastaz v CNS) in 29 % z metastazami v jetrih. Sedeminštirideset odstotkov (47 %) bolnikov je imelo metastatsko bolezen kosti. Spremljanje glede preživetja brez napredovanja bolezni je mediano trajalo 12,6 meseca.

Pri 411 predhodno zdravljenih bolnikih s pozitivno mutacijo EGFR T790M je bil ORR po slepljenem neodvisnem centralnem pregledu (BICR) 66 % (95 % IZ: 61; 71). Pri bolnikih s potrjenim odzivom po BICR je bilo mediano DoR 12,5 meseca (95 % IZ: 11,1; NI). ORR po BICR je bil v študiji AURAex 62 % (95 % IZ: 55; 68) in v študiji AURA2 70 % (95 % IZ: 63; 77). Mediano preživetje brez napredovanja bolezni je bilo 11,0 mesecev (95 % IZ: 9,6; 12,4).

Po BICR ocenjen objektivni delež odziva nad 50 % je bil opažen v vseh vnaprej opredeljenih analiziranih podskupinah, vključno glede na linijo zdravljenja, etnično pripadnost, starost in regijo.

V populaciji, ocenljivi za odziv, je imelo 85 % (223/262) bolnikov dokumentiran odziv ob času prvega slikanja (6 tednov), 94 % (247/262) pa je imelo dokumentiran odziv ob času drugega slikanja

(12 tednov).

Podatki o učinkovitosti pri metastazah v CNS v študijah 2. faze (AURAex in AURA2)

Ocena učinkovitosti v CNS z BICR in uporabo meril RECIST v1.1 je bila opravljena v podskupini 50 (od 411) bolnikov z ugotovljenimi merljivimi metastazami v CNS na izhodiščnem slikanju možganov. ORR v CNS je bil 54 % (27/50 bolnikov, 95 % IZ: 39,3; 68,2) in 12 % teh odzivov je bilo popolnih odzivov.

Kliničnih študij pri bolnikih, ki so imeli de novo NSCLC, pozitiven za mutacijo T790M EGFR, niso izvedli.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom TAGRISSO za vse podskupine pediatrične populacije pri NSCLC (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetične parametre osimertiniba so raziskali pri zdravih osebah in bolnikih z NSCLC. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je navidezni plazemski očistek osimertiniba 14,2 l/uro, navidezni volumen porazdelitve je 997 l in terminalni razpolovni čas je približno 48 ur. AUC in Cmax sta se v razponu odmerkov od 20 do 240 mg povečevali sorazmerno z odmerkom. Uporaba osimertiniba enkrat na dan povzroči približno 3-kratno kopičenje in izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene do 15. dne uporabe. V stanju dinamičnega ravnovesja se koncentracija v krožeči plazmi v 24-urnem odmernem intervalu praviloma ohrani znotraj 1,6-kratnega območja.

Absorpcija

Po peroralni uporabi zdravila TAGRISSO je bila največja koncentracija osimertiniba v plazmi dosežena v medianem (minimum-maksimum) tmax 6 (3-24) ur; pri nekaterih bolnikih je bilo v prvih

24 urah opaznih več vrhov koncentracije. Absolutna biološka uporabnost zdravila TAGRISSO je 70 % (90 % IZ: 67 do 73). Na podlagi klinične farmakokinetične študije pri bolnikih z odmerkom 80 mg hrana ne vpliva na biološko uporabnost osimertiniba v klinično pomembni meri. (Povečanje AUC za

6 % (90 % IZ: -5 do 19) in zmanjšanje Cmax za 7 % (90 % IZ: -19 do 6)). Pri zdravih prostovoljcih, ki so dobili eno 80-mg tableto, potem ko so jim želodčni pH zvišali s 5-dnevno uporabo omeprazola, to

ni vplivalo na izpostavljenost osimertinibu (AUC se je povečala za 7 % in Cmax za 2 %); 90 % IZ za razmerje izpostavljenosti je bil v okviru 80-125 %.

Porazdelitev

Populacijsko ocenjen povprečni volumen porazdelitve osimertiniba v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss/F) je 997 l; to kaže na obsežno porazdelitev v tkiva. Vezave na beljakovine v plazmi ni bilo mogoče meriti zaradi nestabilnosti, toda glede na fizikalno-kemijske lastnosti osimertiniba je njegova vezava na beljakovine v plazmi verjetno visoka. Dokazano je tudi, da se osimertinib kovalentno veže na podganje in humane plazemske beljakovine, humani serumski albumin ter podganje in humane jetrne celice.

Biotransformacija

Študije in vitro kažejo, da se osimertinib presnavlja predvsem s CYP3A4 in CYP3A5. Vseeno pa s podatki, ki so trenutno na voljo, ni možno izključiti alternativnih metabolnih poti. Na podlagi študij in vitro sta bila po peroralni uporabi osimertiniba nato v plazmi predkliničnih živalskih vrst in pri človeku ugotovljena 2 farmakološko aktivna presnovka (AZ7550 in AZ5104). AZ7550 je imel podoben farmakološki profil kot zdravilo TAGRISSO, AZ5104 pa je pokazal večjo moč tako pri mutiranem kot pri divjem tipu EGFR. Oba presnovka sta se po uporabi zdravila TAGRISSO pri bolnikih počasi pojavila v plazmi, prvi z medianim (minimum-maksimum) tmax 24 (4-72) ur in drugi 24 (6-72) ur. V humani plazmi je šlo na račun matičnega osimertiniba 0,8 %, na račun obeh presnovkov pa 0,08 % in 0,07 % celotne radioaktivnosti. Večina radioaktivnosti je bila kovalentno vezana na beljakovine v plazmi. Geometrična srednja izpostavljenost AZ5104 in AZ7550 je bila na podlagi AUC približno 10 % (vsak od presnovkov) izpostavljenosti osimertinibu v stanju dinamičnega ravnovesja.

Glavna pot presnove osimertiniba je oksidacija in dealkilacija. V združenih vzorcih urina in blata pri človeku so ugotovili vsaj 12 sestavin; 5 sestavin je bilo zastopanih v deležih, ki so predstavljali > 1 %

odmerka, pri čemer so nespremenjeni osimertinib, AZ5104 in AZ7550 predstavljali približno 1,9, 6,6 in 2,7 % odmerka, cisteinilni adukt (M21) in neznan presnovek (M25) pa 1,5 % oz. 1,9 % odmerka.

Na podlagi študij in vitro osimertinib v klinično pomembnih koncentracijah kompetitivno zavira CYP 3A4/5, ne pa CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 in 2E1. Na podlagi študij in vitro osimertinib v klinično pomembnih koncentracijah v jetrih ne zavira UGT1A1 in UGT2B7. Zavrtje UGT1A1 v črevesu je možno, a njegov klinični vpliv ni znan.

Izločanje

Po enkratnem peroralnem odmerku 20 mg se je 67,8 % odmerka pojavilo v blatu (1,2 % kot matična spojina), 14,2 % uporabljenega odmerka (0,8 % kot matična spojina) pa v urinu do 84. dne zbiranja. Na račun nespremenjenega osimertiniba je šlo približno 2 % izločanja, 0,8 % v urinu in 1,2 % v blatu.

Medsebojno delovanje s prenašalnimi beljakovinami

Študije in vitro so pokazale, da osimertinib ni substrat OATP1B1 in OATP1B3. In vitro osimertinib v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ali MATE2K. Vendar medsebojnih delovanj s substrati MATE1 in OCT2 ni mogoče izključiti.

Vplivi osimertiniba na P-gp in BCRP

Na podlagi študij in vitro je osimertinib substrat P-glikoproteina in BCRP (breast cancer resistant protein), vendar ni verjetno, da bi to ob kliničnih odmerkih osimertiniba povzročilo klinično pomembna medsebojna delovanja osimertiniba z drugimi zdravilnimi učinkovinami. Na podlagi podatkov in vitro je osimertinib zaviralec BCRP in P-gp. S PXR uravnavana encimska medsebojna delovanja razen CYP3A4 niso raziskana (glejte poglavje 4.5).

Posebne skupine bolnikov

V populacijskih farmakokinetičnih analizah (n = 1088) niso ugotovili klinično pomembne povezanosti med predvideno izpostavljenostjo v stanju dinamičnega ravnovesja (AUCss) in bolnikovo starostjo (razpon: od 25 do 91 let), spolom (65 % žensk), etnično pripadnostjo (vključno z belci, Azijci, Japonci, Kitajci in neazijskimi nebelskimi bolniki) in kadilskim statusom (n = 27 trenutnih kadilcev, n = 329 nekdanjih kadilcev). Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je telesna masa

pomembna sospremenljivka: ugotovili so manj kot 20 % spremembo AUCss osimertiniba, pričakovano v razponu telesne mase od 89 kg do 43 kg (95 % do 5 % kvantil) v primerjavi z AUCss za mediano telesno maso 60 kg. Upoštevaje skrajne vrednosti telesne mase od < 43 do > 89 kg so bila razmerja presnovka AZ5104 v razponu od 11,8 % do 9,6 %, presnovka AZ7550 pa med 12,8 % in 8,1 %. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je albumin v serumu pomembna sospremenljivka: pričakovana sprememba AUCss osimertiniba v razponu albumina od 29 do 46 g/l (od 95 % do 5 % kvantila) je bila od -15 % do +30 % v primerjavi z AUCss za mediani izhodiščni albumin 39 g/l. Te spremembe izpostavljenosti zaradi razlik v telesni masi ali izhodiščni koncentraciji albumina ne veljajo za klinično pomembne.

Okvara jeter

Osimertinib se izloča predvsem preko jeter, zato je lahko izpostavljenost pri bolnikih z okvaro jeter večja. Farmakokinetičnega preizkušanja pri osebah z okvaro jeter niso izvedli. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize ni povezave med označevalci delovanja jeter (ALT, AST, bilirubin) in izpostavljenostjo osimertinibu. Označevalec okvare jeter serumski albumin je pokazal vpliv na farmakokinetiko osimertiniba. Opravljene klinične študije niso vključile bolnikov z AST ali ALT > 2,5-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti (ZMN), ali – če je šlo za posledico osnovne maligne bolezni – > 5,0-kratno ZMN ali s celokupnim bilirubinom > 1,5-kratno ZMN. Na podlagi farmakokinetične analize 104 bolnikov z blago okvaro jeter, 8 bolnikov z zmerno okvaro jeter in 972 bolnikov z normalnim delovanjem jeter je bila izpostavljenost osimertinibu podobna. Na voljo je le malo podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Farmakokinetične študije pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize 471 bolnikov z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina od 60 do manj kot

90 ml/min), 208 bolnikov z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do manj kot 60 ml/min), 5 bolnikov s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina od 15 do manj kot 30 ml/min) ter 402 bolnikov z normalnim delovanjem ledvic (več kot ali enako 90 ml/min) so bile izpostavljenosti osimertinibu podobne. Huda okvara ledvic lahko vpliva na izločanje zdravil, ki se odstranjujejo preko jeter. Bolniki z očistkom kreatinina manj kot 15 ml/min niso bili vključeni v klinična preizkušanja.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Glavni izsledki v študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov pri podganah in psih so obsegali atrofične, vnetne in/ali degenerativne spremembe, ki so prizadele epitelije roženice (ob sočasnih roženičnih translucencah in motnostih pri psih na oftalmološkem pregledu), prebavil (vključno z jezikom), kože ter moških in ženskih reproduktivnih organov ter sekundarne spremembe v vranici. To so opažali pri plazemskih koncentracijah, nižjih od tistih pri bolnikih, ki prejemajo terapevtski odmerek 80 mg. Izsledki, ugotovljeni po 1 mesecu uporabe, so bili v veliki meri reverzibilni v

1 mesecu po prenehanju uporabe z izjemo le delnega okrevanja nekaterih sprememb roženice.

Predklinični podatki kažejo, da osimertinib in njegov presnovek (AZ5104) zavirata h-ERG-kanal in vpliva na podaljšanje intervala QTc ni mogoče izključiti.

Kancerogenost in mutagenost

Študij kancerogenosti z osimertinibom niso izvedli. Osimertinib v preizkusih in vitro ter in vivo ni povzročil genetske okvare.

Toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja

Degenerativne spremembe so se pojavile v modih podgan in psov, izpostavljenih osimertinibu ≥ 1 mesec, in pri podganah se je plodnost samcev zmanjšala po 3-mesečni izpostavljenosti

osimertinibu. To so opažali ob klinično pomembnih plazemskih koncentracijah. Patološke spremembe v modih, ugotovljene po 1 mesecu uporabe, so bile pri podganah reverzibilne, dokončne ugotovitve o reverzibilnosti teh sprememb pri psih pa ni mogoče podati.

Glede na študije na živalih lahko zdravljenje z osimertinibom okvari plodnost samic. V študijah toksičnosti ponavljajočih se odmerkov so pri podganah, izpostavljenih osimertinibu ≥ 1 mesec v klinično pomembnih plazemskih koncentracijah, ugotavljali večjo pojavnost anestrusa, degeneracije rumenih telesc v jajčnikih in stanjšanja epitelija v maternici in nožnici. Spremembe, opažene na jajčnikih po 1-mesečni uporabi, so bile reverzibilne. V študiji plodnosti samic pri podganah uporaba osimertiniba v odmerku 20 mg/kg/dan (to je približno enakovredno priporočenemu kliničnemu dnevnemu odmerku 80 mg) ni vplivala na estrus ali na število brejih samic, povzročila pa je zgodnje smrti zarodkov. Ti vplivi so se izkazali za reverzibilne v 1 mesecu po zadnji aplikaciji zdravila.

V prilagojeni študiji embriofetalnega razvoja pri podganah je osimertinib povzročil smrt zarodkov, če so ga uporabili pri brejih podganah pred implantacijo zarodkov. Te učinke so opažali ob maternalno toleriranem odmerku 20 mg/kg, ko je bila izpostavljenost enakovredna izpostavljenosti človeka ob priporočenem odmerku 80 mg na dan (na podlagi celotne AUC). Izpostavljenost ob odmerkih

20 mg/kg ali več med obdobjem organogeneze je povzročila zmanjšano telesno maso plodov, ni pa imela neželenih učinkov na zunanjo ali visceralno morfologijo plodov. Ko so osimertinib uporabili pri brejih podganah med gestacijo in nato med zgodnjim obdobjem dojenja, so dokazali izpostavljenost dojenih mladičev osimertinibu in njegovim presnovkom ter zmanjšano preživetje mladičev in njihovo slabo rast (ob odmerkih 20 mg/kg ali več).

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete manitol

mikrokristalna celuloza

nizkosubstituirana hidroksipropilceluloza natrijev stearilfumarat

Obloga tablete polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec

rumeni železov oksid (E 172) rdeči železov oksid (E 172) črni železov oksid (E 172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Al/Al perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek. Škatle s 30 x 1 tableto (3 pretisni omoti). Al/Al perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek. Škatle z 28 x 1 tableto (4 pretisni omoti). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Švedska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 2. februar 2016

Datum zadnjega podaljšanja: 12. december 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept