Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Taltz (ixekizumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTaltz
ATC kodaL04
Substancaixekizumab
ProizvajalecEli Lilly Nederland B.V.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Taltz 80 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 80 mg iksekizumaba v 1 ml.

Iksekizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo, izdelano v ovarijskih celicah kitajskega hrčka (Chinese Hamster Ovary – CHO).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi (injekcija).

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Taltz je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki pri odraslih, ki so primerni za sistemsko zdravljenje.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Taltz je namenjeno za uporabo pod vodstvom in nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z diagnozo in zdravljenjem psoriaze.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 160 mg s subkutano injekcijo (dve injekciji po 80 mg) v tednu 0, ki mu sledi 80 mg (ena injekcija) v tednih 2, 4, 6, 8, 10 in 12, nato pa vzdrževalno odmerjanje 80 mg (ena injekcija) vsake 4 tedne.

Pri bolnikih, ki se po 16 do 20 tednih niso odzvali na zdravljenje, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja. Pri nekaterih bolnikih z začetnim delnim odzivom se stanje ob nadaljevanju zdravljenja prek 20 tednov lahko izboljša.

Starejši (≥ 65 let)

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Podatki za bolnike, stare 75 let in več, so omejeni.

Ledvična ali jetrna okvara

Zdravila Taltz v tej skupini bolnikov niso proučevali. Priporočil za njegovo odmerjanje ni mogoče dati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Taltz pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Smotrne uporabe zdravila Taltz pri otrocih, mlajših od 6 let, za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki, ni.

Način uporabe

Subkutana uporaba

Zdravilo Taltz je namenjeno za subkutano injiciranje. Mesta injiciranja je mogoče spreminjati. Če je mogoče, se je treba izogibati injiciranju na mestih, ki kažejo znake psoriaze. Raztopine/injekcijske brizge ne smete stresati.

Po ustreznem usposabljanju o subkutanem injiciranju si lahko bolniki sami injicirajo zdravilo

Taltz, če zdravstveni delavec presodi, da je to primerno. Kljub temu mora zdravnik zagotoviti ustrezno spremljanje bolnikov. V navodilu za uporabo so podana obsežnejša navodila za dajanje zdravila.

4.3Kontraindikacije

Resna preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Klinično pomembne aktivne okužbe (npr. aktivna tuberkuloza, glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Okužbe

Zdravljenje z zdravilom Taltz je povezano s povečano stopnjo okužb, kot so okužbe zgornjih dihalnih poti, oralna kandidaza, konjunktivitis in glivične okužbe kože (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Taltz je treba pri bolnikih s klinično pomembnimi kroničnimi okužbami uporabljati previdno. Če se taka okužba razvije, jo je treba natančno spremljati in prekiniti zdravljenje z zdravilom Taltz, če se bolnik ne odziva na standardno zdravljenje ali če okužba postane resna. Zdravila Taltz ne smete znova predpisati, dokler okužba ne mine.

Zdravila Taltz se ne sme dajati bolnikom z aktivno tuberkulozo (TB). Pri bolnikih z latentno tuberkulozo je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Taltz razmisliti o zdravljenju proti tuberkulozi.

Preobčutljivost

Poročali so o resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z nekaj primeri angioedema, urtikarije in, redko, resnih zapoznelih (10–14 dni po injiciranju) preobčutljivostnih reakcij, ki so vključevale široko razširjeno urtikarijo, dispnejo in visoke titre protiteles. Če se pri bolniku pojavi resna preobčutljivostna reakcija, je treba dajanje zdravila Taltz takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Vnetna črevesna bolezen

Poročali so o novih primerih ali poslabšanjih Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa. Previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila Taltz bolnikom z vnetno črevesno boleznijo, vključno s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom, bolnike pa je treba skrbno spremljati.

Cepljenja

Zdravila Taltz se ne sme uporabljati skupaj z živimi cepivi. Podatkov o odzivu na živa cepiva ni na voljo; podatki o odzivu na inaktivirana cepiva niso zadostni (glejte poglavje 5.1).

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na 80-miligramski odmerek, kar pomeni, da je v bistvu »brez natrija«.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Varnost zdravila Taltz v kombinaciji z drugimi imunomodulatorji ali fototerapijo ni bila ovrednotena.

Opravili niso nobenih formalnih študij medsebojnega delovanja zdravil in vivo. O vlogi za IL-17 pri regulaciji encimov CYP450 niso poročali. Zvišana koncentracija citokinov pri kroničnem vnetju zavira tvorbo nekaterih encimov CYP450. Zato lahko protivnetna zdravila, kot je iksekizumab, ki je zaviralec IL-17A, povzročijo normaliziranje ravni CYP450, skupaj s spremljajočo nižjo izpostavljenostjo sočasno danih zdravil, ki se presnavljajo prek CYP450. Tako ni mogoče izključiti klinično pomembnega učinka na substrate CYP450 z ozkim terapevtskim indeksom, kjer je odmerek v začetku prilagojen (npr. varfarin). Ob uvedbi zdravljenja z iksekizumabom je treba pri bolnikih, ki prejemajo tovrstna zdravila, razmisliti o terapevtskem spremljanju zdravljenja.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in vsaj 10 tednov po njem uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo.

Nosečnost

Na voljo so le omejeni podatki o uporabi iksekizumaba pri nosečnicah. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih ukrepov se je med nosečnostjo bolje izogibati uporabi zdravila Taltz.

Dojenje

Ni znano, ali se iksekizumab izloča v materino mleko pri človeku in ali se sistemsko absorbira po zaužitju. Iksekizumab pa se v majhnih količinah izloča v mleko opic vrste javanski makak (cynomolgus). Treba se je odločiti, ali naj mati med zdravljenjem preneha dojiti ali prekine zdravljenje z zdravilom Taltz, ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.

Plodnost

Vpliva iksekizumaba na plodnost pri ljudeh niso ocenili. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Taltz nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki zdravila, o katerih so najpogosteje poročali, so bili reakcije na mestu injiciranja in okužbe zgornjih dihalnih poti (najpogosteje nazofaringitis).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Neželeni učinki zdravila iz kliničnih študij (Preglednica 1) so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA. Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki zdravila navedeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši neželeni učinki navedeni najprej. V vsaki kategoriji pogostosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti. Pri tem ustrezna kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

V študijah kliničnega razvoja so z zdravilom Taltz zdravili skupno 4204 bolnike, ki so imeli psoriazo s plaki. Od teh bolnikov je bilo 2190 bolnikov s psoriazo izpostavljenih zdravilu Taltz vsaj eno leto, kar predstavlja 3531 bolnikovih let izpostavljenosti.

Tri študije 3. faze, nadzorovane s placebom, o psoriazi s plaki so bile vključene za oceno varnosti zdravila Taltz v primerjavi s placebom do 12 tednov po uvedbi zdravljenja. Skupno so ocenili

3119 bolnikov (1161 bolnikov, ki so prejemali odmerek 80 mg vsake 4 tedne (Q4W), 1167 bolnikov, ki so prejemali odmerek 80 mg vsaka 2 tedna (Q2W) in 791 bolnikov, ki so prejemali placebo).

Preglednica 1 Seznam neželenih učinkov v kliničnih študijaha

Organski sistem

 

 

 

zdravilo Taltz

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Q4W

Q2W

 

 

 

 

(N = 1161)

(N = 1167)

(N = 791)

 

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

Zelo pogosti

Okužbe zgornjih

(13,4)

163 (14,0)

101 (12,8)

 

dihalnih potib

 

 

 

 

 

Pogosti

Glivične

okužbe

(0,9)

17 (1.5)

1 (0.1)

 

kože

 

 

 

 

 

Občasni

Influenca

 

(0,9)

8 (0.7)

 

Rinitis

 

(0,9)

9 (0.8)

 

Oralna kandidazac

2 (0,2)

9 (0.8)

 

Konjunktivitis

1 (0,1)

8 (0,7)

3 (0,4)

 

Celulitisd

 

(0,9)

9 (0,8)

2 (0,3)

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni

Nevtropenijaf

3 (0,3)

6 (0,5)

1 (0,1)

 

Trombocitopenijaf

2 (0,2)

2 (0,2)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

Pogosti

Orofaringealna

(1,7)

(1,4)

4 (0,5)

 

bolečina

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

Pogosti

Navzea

(1,3)

(2.0)

5 (0,6)

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

Občasni

Urtikarija

6 (0,5)

(0,9)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Zelo pogosti

Reakcije na mestu

(12,9)

(16,8)

26 (3,3)

 

injiciranjae

 

 

 

 

 

aS placebom nadzorovane klinične študije (3. faze) pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki so bili izpostavljeni iksekizumabu 80 mg Q2W, iksekizumabu 80 mg Q4W ali placebu do 12 tednov v obdobju zdravljenja.

bOkužbe zgornjih dihalnih poti vključujejo nazofaringitis in okužbo zgornjih dihalnih poti.

cOralna kandidaza je definirana kot dogodki s priporočenima izrazoma oralna kandidaza in oralna glivična okužba.

dCelulitis vključuje stafilokokni celulitis in celulitis zunanjega ušesa ter erizipel.

eReakcije na mestu injiciranja so bile bolj pogoste pri bolnikih s telesno maso < 60 kg, v primerjavi s skupino, ki je imela telesno maso ≥ 60 kg (25 % v primerjavi s 14 % za kombinirani skupini Q2W in Q4W).

fNa podlagi poročanih neželenih dogodkov.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reakcije na mestu injiciranja

Najpogostejši reakciji na mestu injiciranja, ki so ju opazili, sta bili eritem in bolečina. Te reakcije so bile po jakosti v glavnem blage do zmerne in niso povzročile prekinitve zdravljenja z zdravilom Taltz.

Okužbe

V s placebom nadzorovanem obdobju kliničnih študij 3. faze, ki so proučevale psoriazo s plaki, so o okužbah poročali pri 27,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz do 12 tednov, v primerjavi z 22,9 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

Večina okužb ni bila resnih in je bila blage do zmerne jakosti. Zaradi večine teh okužb ni bilo treba prekiniti zdravljenja. Do resnih okužb je prišlo pri 13 (0,6 %) bolnikih, zdravljenih z zdravilom Taltz, in pri 3 (0,4 %) bolnikih, zdravljenih s placebom (glejte poglavje 4.4). V celotnem obdobju zdravljenja so o okužbah poročali pri 52,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz (46,9 na 100 bolnikovih let). Pri 1,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz (1,5 na 100 bolnikovih let), so poročali o resnih okužbah.

Laboratorijska ocena nevtropenije in trombocitopenije

Pri 9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Taltz, se je pojavila nevtropenija. V večini primerov je bilo število nevtrofilcev v krvi ≥ 1000 celic/mm3. Te ravni nevtropenije se lahko ohranijo, nihajo ali pa so prehodne. 0,1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Taltz, je imelo število nevtrofilcev < 1000 celic/mm3. Na splošno zaradi nevtropenije ni bilo potrebno prekiniti zdravljenja z zdravilom Taltz. Pri 3 % bolnikov, izpostavljenih zdravilu Taltz, je prišlo do spremembe od normalne izhodiščne vrednosti trombocitov do < 150.000 trombocitov/mm3 do ≥ 75.000 celic /mm3. Trombocitopenija se lahko ohrani, niha ali pa je prehodna.

Imunogenost

Pri približno 9–17 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz po priporočenem režimu odmerjanja, so se razvila protitelesa proti zdravilu, od katerih je imela večina nizke titre in niso bila povezana z zmanjšanim kliničnim odzivom v obdobju do 60 tednov zdravljenja. Kljub temu pa je imel približno 1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz, potrjena nevtralizirajoča protitelesa, povezana z nizkimi koncentracijami zdravila in zmanjšanim kliničnim odzivom. Povezave med imunogenostjo in neželenimi dogodki, nastalimi med zdravljenjem, niso zanesljivo ugotovili.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so bolnikom subkutano dajali odmerke do 180 mg, brez toksičnih

učinkov, ki bi omejevali odmerek zdravila. Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja do 240 mg, subkutano, ob enkratnem dajanju v kliničnih študijah, ki pa niso imeli nobenih resnih neželenih dogodkov. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da bolnika spremljate, da bi lahko ugotovili morebitne znake ali simptome neželenih učinkov ter takoj uvedli ustrezno simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC13

Mehanizem delovanja

Iksekizumab je monoklonsko protitelo IgG4, ki se z visoko afiniteto (< 3 pM) in specifično veže na interlevkin 17A (IL-17A in IL-17A/F). Povečane koncentracije IL-17A so bile vpletene v patogenezo psoriaze prek spodbujanja proliferacije in aktivacije keratinocitov. Nevtralizacija IL-17A , ki jo povzroči iksekizumab, zavira te učinke. Iksekizumab se ne veže na ligande IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ali IL-17F.

Preskusi vezave in vitro so potrdili, da se iksekizumab ne veže na človeške receptorje Fcγ I, IIa in IIIa ali na komponento komplementa C1q.

Farmakodinamični učinki

Iksekizumab modulira biološke odzive, ki jih sproža ali regulira IL-17A. Na podlagi podatkov biopsije psoriatične kože iz študije 1. faze je obstajal z odmerkom povezan trend k zmanjšanju debeline epidermija, števila proliferirajočih keratinocitov, celic T in dendritičnih celic, pa tudi k zmanjšanju označevalcev lokalnih vnetij od izhodišča do 43. dneva. Na ta način zdravljenje z iksekizumabom zmanjšuje eritem, debelino epidermija in luščenje, ki so prisotni pri lezijah psoriaze s plaki.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila Taltz so preučevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki so bili primerni za zdravljenje s fototerapijo ali sistemsko terapijo (UNCOVER-1, UNCOVER-2, in UNCOVER-3). Učinkovitost in varnost zdravila Taltz so ovrednotili tudi v primerjavi z etanerceptom

(UNCOVER-2 in UNCOVER-3). Bolniki, ki so bili randomizirani za uporabo zdravila Taltz, in ki so se odzvali z oceno sPGA (0,1) v 12. tednu, so bili randomizirani za prejemanje placeba ali zdravila Taltz dodatnih 48 tednov (UNCOVER-1 in UNCOVER-2); bolniki, ki so bili randomizirani za uporabo placeba, etanercepta ali zdravila Taltz, ki se niso odzvali z oceno sPGA (0,1), so prejemali zdravilo Taltz še največ 48 tednov.

Od 3866 bolnikov, vključenih v te s placebom nadzorovane študije, jih je 64 % prejelo predhodno sistemsko terapijo (biološko, konvencionalno sistemsko terapijo ali psoralen in obsevanje z ultravijolično svetlobo A (PUVA)), 43,5 % jih je prejelo predhodno fototerapijo, 49,3 % jih je prejelo predhodno konvencionalno sistemsko terapijo, 26,4 % pa jih je prejelo predhodno biološko terapijo za zdravljenje psoriaze. Od vseh bolnikov jih je 14,9 % prejelo najmanj en zaviralec TNFα (zaviralec tumorske nekroze α), 8,7 % pa jih je prejelo zaviralec interlevkinov IL-12/IL-23. 23,4 % bolnikov je imelo v izhodišču anamnezo psoriatičnega artritisa.

V vseh treh študijah so bili sočasni primarni opazovani dogodki deleži bolnikov, ki so dosegli odziv PASI 75 in odziv sPGA 0 ("čisto") ali 1 ("minimalno") v 12. tednu v primerjavi s placebom. Bolniki v vseh skupinah zdravljenja so imeli mediano izhodiščno oceno PASI od 17,4 do 18,3; 48,3 % do

51,2 % bolnikov je imelo izhodiščno oceno sPGA hudo ali zelo hudo, povprečna izhodiščna ocena srbenja na številčni lestvici NRS pa je bila od 6,3 do 7,1.

Klinični odziv po 12 tednih

Študija UNCOVER-1 je vključevala 1296 bolnikov. Bolniki so bili randomizirani (1:1:1) za prejemanje placeba ali zdravila Taltz (80 mg vsaka dva ali štiri tedne [Q2W ali Q4W] po 160- miligramskem začetnem odmerku) 12 tednov.

Preglednica 2 Rezultati učinkovitosti v 12. tednu študije UNCOVER-1

 

 

Število bolnikov (%)

 

Razlika od placeba v stopnji odziva

 

 

 

(95 % IZ)

Opazovani

 

 

 

placebo

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

dogodki

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 431)

(N = 432)

(N = 433)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0" (čisto)

 

330 (76,4) a

354 (81,8) a

 

78,5 (74,5;

ali "1"

14 (3,2)

73,1 (68,8; 77,5)

(minimalno)

 

 

 

 

82,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0" (čisto)

149 (34,5) a

160 (37,0) a

34,5 (30,0; 39,0)

37,0 (32,4;

 

 

 

 

 

41,5)

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6) a

386 (89,1) a

78,7 (74,7; 82,7)

85,2 (81,7;

 

 

 

 

 

88,7)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6) a

307 (70,9) a

64,1 (59,6; 68,7)

70,4 (66,1;

 

 

 

 

 

74,8)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

145 (33,6) a

153 (35,3) a

33,6 (29,1; 38,0)

35,3 (30,8;

 

 

 

 

 

39,8)

 

 

 

 

 

 

Znižanje ocene

 

305 (80,5) a

336 (85,9) a

 

70,4 (65,4;

srbenja na lestvici

58 (15,5)

65,0 (59,5; 70,4)

NRS ≥ 4b

 

 

 

 

75,5)

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji, namenjeni za zdravljenje

Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali.

ap < 0,001 v primerjavi s placebom

bBolniki z oceno srbenja na lestvici NRS >= 4 v izhodišču: placebo N = 374, zdravilo Taltz 80 mg Q4W N = 379, zdravilo Taltz 80 mg Q2W N = 391

Študija UNCOVER-2 je vključevala 1224 bolnikov. Bolniki so bili randomizirani (1:2:2:2) za prejemanje placeba ali zdravila Taltz (80 mg vsaka dva ali štiri tedne [Q2W ali Q4W] po 160- miligramskem začetnem odmerku) ali 50 mg etanercepta dvakrat na teden 12 tednov.

Preglednica 3

 

Rezultati učinkovitosti v 12. tednu študije UNCOVER-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Število bolnikov (%)

 

Razlika od placeba v stopnji

 

 

 

 

odziva (95 % IZ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

etanercept

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

Opazovani

placebo

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

50 mg

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

dvakrat na

 

 

dogodki

(N = 168)

 

 

(N = 347)

(N = 351)

teden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 358)

 

 

sPGA "0"

 

 

253 (72,9)a

292 (83,2)a

 

70,5 (65,3;

80,8 (76,3;

(čisto) ali "1"

(2,4)

129 (36,0)

(minimalno)

 

 

 

 

 

75,7)

85,4)

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

(0,6)

112 (32,3 a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

31,7 (26,6;

41,3 (36,0;

(čisto)

 

 

 

 

 

36,7)

46,6)

PASI 75

(2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a,b

149 (41,6)a

75,1 (70,2;

87,4 (83,4;

80,1)

91,3)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

(0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7 )a

59,1 (53,8;

70,1 (65,2;

 

 

 

 

 

 

64,4)

75,0)

PASI 100

(0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

30,2 (25,2;

39,9 (34,6;

 

 

 

 

 

 

35,2)

45,1)

Znižanje

 

 

 

 

 

 

 

ocene srbenja

(14,1)

225 (76,8)a,b

258 (85,1)a,b

177 (57,8)a

62,7 (55,1;

71,1 (64,0;

na lestvici

NRS ≥ 4d

 

 

 

 

 

70,3)

78,2)

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji, namenjeni za zdravljenje

Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali.

ap < 0,001 v primerjavi s placebom

bp < 0,001 v primerjavi z etanerceptom

cp < 0,01 v primerjavi s placebom

dBolniki z oceno srbenja na lestvici NRS > = 4 v izhodišču: placebo N = 135, zdravilo Taltz 80 mg Q4W N = 293, zdravilo Taltz 80 mg Q2W N = 303, etanercept N = 306

Študija UNCOVER-3 je vključevala 1346 bolnikov. Bolniki so bili randomizirani (1:2:2:2) za prejemanje placeba ali zdravila Taltz (80 mg vsaka dva ali štiri tedne [Q2W ali Q4W] po 160- miligramskem začetnem odmerku) ali 50 mg etanercepta dvakrat na teden 12 tednov.

Preglednica 4

Rezultati učinkovitosti v 12. tednu študije UNCOVER-3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Število bolnikov (%)

 

Razlika od placeba v

 

 

 

stopnji odziva (95 % IZ)

Opazovani

 

 

 

 

 

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

etanercept

zdravilo

zdravilo

dogodki

 

placebo

50 mg dvakrat

Taltz

Taltz

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 193)

na teden

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 386)

(N = 385)

 

 

(N = 382)

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

 

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

68,7 (63,1;

73,8 (68,5;

(čisto) ali "1"

13 (6,7)

(minimalno)

 

 

 

 

74,2)

79,1)

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0 (31,2;

40,3 (35,4;

(čisto)

 

 

 

 

40,8)

45,2)

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9 (71,8;

80,0 (75,1;

 

 

 

 

 

82,1)

85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2 (56,8;

64,9 (59,7;

 

 

 

 

 

67,5)

70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2;

37,7 (32,8;

 

 

 

 

 

39,7)

42,5)

Znižanje ocene

 

 

 

 

 

 

srbenja na

33 (20,9)

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0 (51,2;

61,6 (54,0;

lestvici NRS

 

 

 

 

66,7)

69,2)

≥ 4c

 

 

 

 

 

 

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji, namenjeni za zdravljenje;

Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali. a p < 0,001 v primerjavi s placebom

b p < 0,001 v primerjavi z etanerceptom

c Bolniki z oceno srbenja na lestvici NRS > = 4 v izhodišču: placebo N = 158, zdravilo Taltz 80 mg Q4W N = 313, zdravilo Taltz 80 mg Q2W N = 320, etanercept N = 312

Zdravilo Taltz je bilo povezano s hitrim nastopom učinkovitosti s > 50 % znižanjem povprečne ocene

PASI do 2. tedna (Slika 1). Delež bolnikov, ki so dosegli PASI 75, je bil pomembno večji pri zdravilu Taltz v primerjavi s placebom in etanerceptom že v 1. tednu. Približno 25 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz, je doseglo oceno PASI < 5 do 2. tedna, več kot 55 % je doseglo oceno PASI < 5 do 4. tedna, ta delež pa se je povečal na 85 % do 12. tedna (v primerjavi s 3 %, 14 % in 50 % za etanercept). Pomembno zmanjšanje jakosti srbenja so opazili v 1. tednu pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Taltz.

Slika 1. Ocena PASI, odstotkovno izboljšanje ob vsakem obisku po izhodišču (mBOCF) v populaciji, namenjeni za zdravljenje, v obdobju indukcijskega odmerjanja - UNCOVER-2 in UNICOVER-3

 

 

 

 

 

Tedni zdravljenja

 

 

 

 

 

 

 

od izhodišča

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izboljšanje

-50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tno

-80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odsto

-90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO (N=361)

ETN (N=740)

 

IXE Q4 (N=733)

IXE Q2 (N=736)

 

 

 

Učinkovitost in varnost zdravila Taltz sta bili dokazani ne glede na starost, spol, raso, telesno maso, resnost izhodiščne ocene PASI, mesto plakov, sočasnost psoriatičnega artritisa in predhodno zdravljenje z biološkim zdravilom. Zdravilo Taltz je bilo učinkovito pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s sistemsko terapijo ali biološkimi zdravili, niso bili izpostavljeni biološkim zdravilom/zaviralcem TNF oziroma pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z biološkimi zdravili/zaviralci TNF neuspešno.

Učinkovitost pri bolnikih, ki se niso odzvali na etanercept: Pri bolnikih, ki se niso odzvali na etanercept, so imeli oceno sPGA (0,1) v 12. tednu v študiji UNCOVER-2 (N = 200) in so prešli na zdravljenje z zdravilom Taltz 80 mg Q4W po 4-tedenskem obdobju izpiranja, je 73 % in 83,5 % bolnikov doseglo oceno sPGA (0,1) oziroma PASI 75, po 12. tednih zdravljenja z zdravilom Taltz.

V obeh kliničnih študijah, ki sta vključevali aktivno primerjalno zdravilo (UNCOVER-2 in UNCOVER-3), je stopnja resnih neželenih dogodkov znašala 1,9 % tako za etanercept kot za zdravilo Taltz, stopnja prekinitve zdravljenja zaradi neželenih dogodkov pa je bila 1,2 % za etanercept in 2,0 % za zdravilo Taltz. Stopnja okužb je bila 21,5 % za etanercept in 26,0 % za zdravilo Taltz, pri čemer je bila večina neželenih dogodkov blage do zmerne jakosti. Stopnja resnih okužb je bila 0,4 % za etanercept in 0,5 % za zdravilo Taltz.

Vzdrževanje odziva v 60. tednu

Bolniki, ki so bili najprej randomizirani za zdravljenje z zdravilom Taltz in ki so se v 12. tednu odzivali na zdravljenje (tj., ocena sPGA 0,1) v študijah UNCOVER-1 in UNCOVER-2, so bili znova randomizirani za dodatnih 48 tednov zdravljenja z enim od naslednjih režimov: placebo ali zdravilo Taltz (80 mg vsake štiri ali dvanajst tednov [Q4W ali Q12W]).

Preglednica 5 Vzdrževanje odziva in učinkovitosti v 60. tednu

(študiji UNCOVER-1 ind UNCOVER-2)

 

 

 

 

 

Razlika od placeba v stopnji

 

 

Število bolnikov (%)

 

odziva (95 % IZ)

 

 

 

 

 

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(indukcijsko

(indukcijsko

(indukcijsko

(indukcijsko

(indukcijsko

(indukcijsko

Opazovani

zdravljenje) /

zdravljenje) /

zdravljenje) /

zdravljenje) /

zdravljenje) /

zdravljenje) /

placebo

placebo

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

dogodki

(vzdrževalno

(vzdrževalno

(vzdrževalno

(vzdrževalno

(vzdrževalno

(vzdrževalno

 

 

zdravljenje)

zdravljenje)

zdravljenje)

zdravljenje)

zdravljenje)

zdravljenje)

 

(N=191)

(N=211)

(N=195)

(N=221)

 

 

Vzdrževana

 

 

 

 

 

 

ocena sPGA

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7)a

173 (78,3)a

62,4 (55,1;

 

"0" (čisto)

70,7 (64,2;

ali "1"

 

 

 

 

69,8)

77,2)

(minimalno)

 

 

 

 

 

 

Vzdrževana

 

 

 

 

 

 

ali

 

 

 

 

47,7 (40,4;

56,0 (49,1;

zabeležena

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

ocena

 

 

 

 

54,9)

62,8)

sPGA 0

 

 

 

 

 

 

(čisto)

 

 

 

 

 

 

Vzdrževana

 

 

 

 

 

 

ali

15 (7,9)

19 (9,0)

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5 (59,3;

74,3 (68,0;

zabeležena

ocena PASI

 

 

 

 

73,7)

80,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vzdrževana

 

 

 

 

 

 

ali

9 (4,7)

10 (4,7)

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0 (54,7;

71,7 (65,4;

zabeležena

ocena PASI

 

 

 

 

69,2)

78,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vzdrževana

 

 

 

 

 

 

ali

3 (1,6)

6 (2,8)

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2 (40,9;

54,6 (47,7;

zabeležena

ocena PASI

 

 

 

 

55,4)

61,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji za analizo

Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali a p < 0,001 v primerjavi s placebom

Zdravilo Taltz je bilo učinkovito pri vzdrževanju odziva pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s sistemsko terapijo ali biološkimi zdravili, niso bili izpostavljeni biološkim zdravilom/zaviralcem TNF oziroma pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z biološkimi zdravili/zaviralci TNF neuspešno.

Bolniki, ki so se odzvali z oceno sPGA (0,1) v 12. tednu in so bili znova randomizirani v skupino brez zdravljenja (tj. placebo), je bil mediani čas do ponovnega pojava znakov (sPGA ≥ 3) 164 dni v integriranih študijah UNCOVER-1 in UNCOVER-2. Od teh bolnikov jih je 71,5 % znova doseglo oceno sPGA najmanj (0,1) v 12. tednih od ponovnega začetka zdravljenja z zdravilom

Taltz 80 mg Q4W.

Bistveno večja izboljšanja v 12. tednu od izhodišča so v primerjavi s placebom in etanerceptom dokazali pri psoriazi nohtov (merjeno z indeksom jakosti psoriaze nohtov NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index)), psoriazi lasišča (merjeno z indeksom jakosti psoriaze lasišča PSSI (Psoriasis Scalp

Severity Index)) in palmoplantarni psoriazi (merjeno z indeksom jakosti palmoplantarne psoriaze

PPASI (Psoriasis Palmoplantar Severity Index)). Ta izboljšanja psoriaze nohtov, lasišča in

palmoplantarne psoriaze so se ohranila v 60. tednu pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Taltz, ki so se v 12. tednu odzvali z oceno sPGA (0,1).

Kakovost življenja/izidi po navedbah bolnikov

V 12. tednu in v vseh študijah so zdravilo Taltz povezali s statistično pomembnim izboljšanjem kakovosti življenja, povezane z zdravjem, ocenjene s povprečnimi stopnjami zmanjšanja od izhodišča po dermatološkem indeksu kakovosti življenja (Dermatology Life Quality Index - DLQI) (zdravilo Taltz 80 mg Q2W od -10,2 do -11,1, zdravilo Taltz 80 mg Q4W od -9,4 do -10,7, etanercept od -7,7 do -8,0 in placebo -1,0 do -2,0). Bistveno večji delež bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz, je dosegel oceno DLQI 0 ali 1. V vseh študijah so zdravilo Taltz povezali s statistično pomembnim zmanjšanjem jakosti srbenja, glede na oceno srbenja na lestvici srbenja NRS. Bistveno večji delež bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz, je dosegel znižanje ocene na lestvici srbenja NRS ≥ 4 točk v 12. tednu (84,6 % za zdravilo Taltz Q2W, 79,2 % za zdravilo Taltz Q4W in 16,5% za placebo), učinek pa se je ohranil daljši čas, do 60. tedna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Taltz, ki do imeli v 12. tednu oceno sPGA (0 ali 1). Dokazov o poslabšanju depresije pri zdravljenju z zdravilom Taltz, ki je trajalo do 60 tednov, glede na kratko lestvico depresivne simptomatologije za samoporočanje (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report) ni bilo.

Cepljenja

V študiji z zdravimi preiskovanci, ki so prejeli dve inaktivirani cepivi (proti tetanusu in pnevmokokom), niso ugotovili nobenih varnostnih zadržkov za ti cepivi, ki so ju preiskovanci prejeli po dveh odmerkih iksekizumaba (160 mg, ki mu je sledil drugi odmerek 80 mg dva tedna kasneje). Podatki v zvezi s cepljenjem pa niso bili zadostni, da bi na njihovi podlagi lahko sklepali, da je imunski odziv na ti cepivi po dajanju zdravila Taltz zadosten.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Taltz za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje psoriaze s plaki (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po enkratnem subkutanem odmerku iksekizumaba so bile pri bolnikih s psoriazo povprečne največje koncentracije dosežene v 4 do 7 dneh, pri razponu odmerkov od 5 do 160 mg. Povprečna največja koncentracija (SD) iksekizumaba v plazmi (Cmax) je po začetnem odmerku 160 mg znašala

19,9 (8,15) µg/ml.

Po začetnem odmerku 160 mg je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo do 8. tedna z režimom

odmerjanja 80 mg Q2W. Povprečne ocene (SD) Cmax,ss, in C trough,ss so 21,5 (9,16) µg/ml in 5,23 (3,19) µg/ml.

Po prehodu z režima odmerjanja 80 mg Q2W na režim odmerjanja 80 mg Q4W v 12. tednu, bi bilo

stanje dinamičnega ravnovesja doseženo po približno 10 tednih. Povprečne ocene (SD) Cmax,ss, in C trough,ss so 14,6 (6,04) µg/ml in 1,87 (1,30) µg/ml.

Povprečna biološka uporabnost iksekizumaba po subkutanem dajanju je znašala 54 % do 90 % v vseh analizah.

Porazdelitev

Glede na analize populacijske farmakokinetike je bil povprečni skupni porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja 7,11 l.

Biotransformacija

Iksekizumab je monoklonsko protitelo, zato predvidevamo, da se razgradi v manjše peptide in aminokisline prek katabolnih poti, na enak način kot endogeni imunoglobulini.

Izločanje

V analizi populacijske farmakokinetike je bil povprečni serumski očistek 0,0161 l/uro. Očistek ni odvisen od odmerka. Povprečna razpolovna doba izločanja, kot jo lahko ocenimo iz analize populacijske farmakokinetike, je pri bolnikih s psoriazo s plaki 13 dni.

Linearnost/nelinearnost

Izpostavljenost (AUC) je naraščala sorazmerno z odmerkom v razponu odmerkov od 5 to 160 mg, danih s subkutanim injiciranjem.

Starejše osebe

Od 4204 bolnikov s psoriazo s plaki, ki so bili izpostavljeni zdravilu Taltz v kliničnih študijah, je bilo skupaj 301 bolnik star 65 let ali več, 36 bolnikov pa je bilo starih 75 let ali več. Glede na analizo populacijske farmakokinetike z omejenim številom starejših bolnikov (n = 94 za starost ≥ 65 let in

n = 12 za starost ≥ 75 let), je bil očistek pri starejših bolnikih in pri bolnikih, mlajših od 65 let, podoben.

Okvara ledvic ali jeter

Specifične klinične farmakološke študije za oceno vpliva okvare jeter in okvare ledvic na farmakokinetiko iksekizumaba niso bile opravljene. Pričakujemo lahko, da je izločanje nespremenjenega iksekizumaba IgG MAb prek ledvic majhno in manj pomembno; protitelesa IgG

MAb se v glavnem izločajo prek znotrajceličnega katabolizma, zato ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na očistek iksekizumaba.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki pri opicah vrste javanski makak (Cynomolgus) niso pokazali nobenega posebnega tveganja za človeka na podlagi študij toksičnosti s ponavljajočimi odmerki,

ocen farmakološke varnosti in študij reproduktivne toksičnosti in toksičnosti za razvoj.

Dajanje subkutanih odmerkov 50 mg/kg iksekizumaba na teden opicam vrste javanski makak

39 tednov ni povzročilo nobene toksičnosti za organe ali neželenih učinkov na delovanje imunskega sistema (npr. na odziv s protitelesi, odvisen od celic T in dejavnost celic NK). Tedenski subkutani odmerek 50 mg/kg, ki so ga dali opicam, je približno 19-kratnik 160-miligramskega začetnega odmerka zdravila Taltz in pri opicah povzroči izpostavljenost (AUC), ki je najmanj 61-krat večja od predvidene povprečne izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja pri človeku, ki prejema priporočeni režim odmerjanja.

Neklinične študije za oceno karcenogenega ali mutagenega potenciala iksekizumaba niso bile opravljene.

Pri spolno zrelih opicah vrste javanski makak, ki so 13 tednov prejemale iksekizumab v tedenskih subkutanih odmerkih po 50 mg/kg, niso opazili učinkov na reproduktivne organe, menstrualni cikel ali spermo.

V študijah toksičnosti za razvoj so dokazali, da iksekizumab prehaja prek placente in je bil prisoten v krvi mladičev do 6 meseca njihove starosti. Pri potomcih opic, ki so prejemale iksekizumab, so opazili višjo incidenco poporodnega pogina, v primerjavi s sočasnimi kontrolami. To je bilo povezano predvsem s prezgodnjo skotitvijo ali maternalnim zanemarjanjem mladičev, kar je v študijah na nehumanih primatih pogosto opaženo in se ne smatra za klinično pomembno.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev citrat

brezvodna citronska kislina natrijev klorid

polisorbat 80 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni zunanji ovojnini, da bo zdravilo zaščiteno pred svetlobo.

Zdravilo Taltz lahko hranite zunaj hladilnika največ 5 dni, pri temperaturi, ki ne presega 30 ºC.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

1 ml raztopine v brizgi iz prozornega stekla tipa I. Pakiranja vsebujejo 1, 2 ali 3 napolnjene injekcijske brizge. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Navodila za uporabo

Skrbno upoštevajte navodila za uporabo brizge, ki so priložena navodilu za uporabo zdravila.

Napolnjena injekcijska brizga je namenjena samo za enkratno uporabo.

Zdravila Taltz ne smete uporabljati, če so v raztopini vidni delci ali če je raztopina motna in/ali izrazito rjave barve.

Zdravila Taltz, ki je zmrznilo, ne smete uporabiti.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska.

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1085/004

EU/1/15/1085/005

EU/1/15/1085/006

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. april 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Taltz 80 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 80 mg iksekizumaba v 1 ml.

Iksekizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo, izdelano v ovarijskih celicah kitajskega hrčka (Chinese Hamster Ovary – CHO).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku.

Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumenkasta.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Taltz je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki pri odraslih, ki so primerni za sistemsko zdravljenje.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Taltz je namenjeno za uporabo pod vodstvom in nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z diagnozo in zdravljenjem psoriaze.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 160 mg s subkutano injekcijo (dve injekciji po 80 mg) v tednu 0, ki mu sledi 80 mg (ena injekcija) v tednih 2, 4, 6, 8, 10 in 12, nato pa vzdrževalno odmerjanje 80 mg (ena injekcija) vsake 4 tedne.

Pri bolnikih, ki se po 16 do 20 tednih niso odzvali na zdravljenje, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja. Pri nekaterih bolnikih z začetnim delnim odzivom se stanje ob nadaljevanju zdravljenja prek 20 tednov lahko izboljša.

Starejši (≥ 65 let)

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Podatki za bolnike, stare 75 let in več, so omejeni.

Ledvična ali jetrna okvara

Zdravila Taltz v tej skupini bolnikov niso proučevali. Priporočil za njegovo odmerjanje ni mogoče dati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Taltz pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Smotrne uporabe zdravila Taltz pri otrocih, mlajših od 6 let, za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki, ni.

Način uporabe

Subkutana uporaba

Zdravilo Taltz je namenjeno za subkutano injiciranje. Mesta injiciranja je mogoče spreminjati. Če je mogoče, se je treba izogibati injiciranju na mestih, ki kažejo znake psoriaze. Raztopine/injekcijske brizge ne smete stresati.

Po ustreznem usposabljanju o subkutanem injiciranju si lahko bolniki sami injicirajo zdravilo

Taltz, če zdravstveni delavec presodi, da je to primerno. Kljub temu mora zdravnik zagotoviti ustrezno spremljanje bolnikov. V navodilu za uporabo so podana obsežnejša navodila za dajanje zdravila.

4.3 Kontraindikacije

Resna preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Klinično pomembne aktivne okužbe (npr. aktivna tuberkuloza, glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Okužbe

Zdravljenje z zdravilom Taltz je povezano s povečano stopnjo okužb, kot so okužbe zgornjih dihalnih poti, oralna kandidaza, konjunktivitis in glivične okužbe kože (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Taltz je treba pri bolnikih s klinično pomembnimi kroničnimi okužbami uporabljati previdno. Če se taka okužba razvije, jo je treba natančno spremljati in prekiniti zdravljenje z zdravilom Taltz, če se bolnik ne odziva na standardno zdravljenje ali če okužba postane resna. Zdravila Taltz ne smete znova predpisati, dokler okužba ne mine.

Zdravila Taltz se ne sme dajati bolnikom z aktivno tuberkulozo (TB). Pri bolnikih z latentno tuberkulozo je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Taltz razmisliti o zdravljenju proti tuberkulozi.

Preobčutljivost

Poročali so o resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z nekaj primeri angioedema, urtikarije in, redko, resnih zapoznelih (10–14 dni po injiciranju) preobčutljivostnih reakcij, ki so vključevale široko razširjeno urtikarijo, dispnejo in visoke titre protiteles. Če se pri bolniku pojavi resna preobčutljivostna reakcija, je treba dajanje zdravila Taltz takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Vnetna črevesna bolezen

Poročali so o novih primerih ali poslabšanjih Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa. Previdnost je potrebna pri predpisovanju zdravila Taltz bolnikom z vnetno črevesno boleznijo, vključno s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom, bolnike pa je treba skrbno spremljati.

Cepljenja

Zdravila Taltz se ne sme uporabljati skupaj z živimi cepivi. Podatkov o odzivu na živa cepiva ni na voljo; podatki o odzivu na inaktivirana cepiva niso zadostni (glejte poglavje 5.1).

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na 80-miligramski odmerek, kar pomeni, da je v bistvu »brez natrija«.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Varnost zdravila Taltz v kombinaciji z drugimi imunomodulatorji ali fototerapijo ni bila ovrednotena.

Opravili niso nobenih formalnih študij medsebojnega delovanja zdravil in vivo. O vlogi za IL-17 pri regulaciji encimov CYP450 niso poročali. Zvišana koncentracija citokinov pri kroničnem vnetju zavira tvorbo nekaterih encimov CYP450. Zato lahko protivnetna zdravila, kot je iksekizumab, ki je zaviralec IL-17A, povzročijo normaliziranje ravni CYP450, skupaj s spremljajočo nižjo izpostavljenostjo sočasno danih zdravil, ki se presnavljajo prek CYP450. Tako ni mogoče izključiti klinično pomembnega učinka na substrate CYP450 z ozkim terapevtskim indeksom, kjer je odmerek v začetku prilagojen (npr. varfarin). Ob uvedbi zdravljenja z iksekizumabom je treba pri bolnikih, ki prejemajo tovrstna zdravila, razmisliti o terapevtskem spremljanju zdravljenja.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in vsaj 10 tednov po njem uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo.

Nosečnost

Na voljo so le omejeni podatki o uporabi iksekizumaba pri nosečnicah. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih ukrepov se je med nosečnostjo bolje izogibati uporabi zdravila Taltz.

Dojenje

Ni znano, ali se iksekizumab izloča v materino mleko pri človeku in ali se sistemsko absorbira po zaužitju. Iksekizumab pa se v majhnih količinah izloča v mleko opic vrste javanski makak (cynomolgus). Treba se je odločiti, ali naj mati med zdravljenjem preneha dojiti ali prekine zdravljenje z zdravilom Taltz, ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.

Plodnost

Vpliva iksekizumaba na plodnost pri ljudeh niso ocenili. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Taltz nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki zdravila, o katerih so najpogosteje poročali, so bili reakcije na mestu injiciranja in okužbe zgornjih dihalnih poti (najpogosteje nazofaringitis).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

Neželeni učinki zdravila iz kliničnih študij (Preglednica 1) so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA. Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki zdravila navedeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši neželeni učinki navedeni najprej. V vsaki kategoriji pogostosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti. Pri tem ustrezna kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

V študijah kliničnega razvoja so z zdravilom Taltz zdravili skupno 4204 bolnike, ki so imeli psoriazo s plaki. Od teh bolnikov je bilo 2190 bolnikov s psoriazo izpostavljenih zdravilu Taltz vsaj eno leto, kar predstavlja 3531 bolnik-let izpostavljenosti.

Tri študije 3. faze, nadzorovane s placebom, o psoriazi s plaki so bile vključene za oceno varnosti zdravila Taltz v primerjavi s placebom do 12 tednov po uvedbi zdravljenja. Skupno so ocenili

3119 bolnikov (1161 bolnikov, ki so prejemali odmerek 80 mg vsake 4 tedne (Q4W), 1167 bolnikov, ki so prejemali odmerek 80 mg vsaka 2 tedna (Q2W) in 791 bolnikov, ki so prejemali placebo).

Preglednica 1 Seznam neželenih učinkov v kliničnih študijaha

Organski sistem

 

 

 

zdravilo Taltz

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Q4W

Q2W

 

 

 

 

(N = 1161)

(N = 1167)

(N = 791)

 

 

 

n (%)

n (%)

n (%)

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

Zelo pogosti

Okužbe zgornjih

(13,4)

163 (14,0)

101 (12,8)

 

dihalnih potib

 

 

 

 

 

Pogosti

Glivične

okužbe

(0,9)

17 (1.5)

1 (0.1)

 

kože

 

 

 

 

 

Občasni

Influenca

 

(0,9)

8 (0.7)

 

Rinitis

 

(0,9)

9 (0.8)

 

Oralna kandidazac

2 (0,2)

9 (0.8)

 

Konjunktivitis

1 (0,1)

8 (0,7)

3 (0,4)

 

Celulitisd

 

(0,9)

9 (0,8)

2 (0,3)

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Občasni

Nevtropenijaf

3 (0,3)

6 (0,5)

1 (0,1)

 

Trombocitopenijaf

2 (0,2)

2 (0,2)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

Pogosti

Orofaringealna

(1,7)

(1,4)

4 (0,5)

 

bolečina

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

Pogosti

Navzea

(1,3)

(2.0)

5 (0,6)

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

Občasni

Urtikarija

6 (0,5)

(0,9)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Zelo pogosti

Reakcije na mestu

(12,9)

(16,8)

26 (3,3)

 

injiciranjae

 

 

 

 

 

aS placebom nadzorovane klinične študije (3. faze) pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki so bili izpostavljeni iksekizumabu 80 mg Q2W, iksekizumabu 80 mg Q4W ali placebu do 12 tednov v obdobju zdravljenja.

bOkužbe zgornjih dihalnih poti vključujejo nazofaringitis in okužbo zgornjih dihalnih poti.

cOralna kandidaza je definirana kot dogodki s priporočenima izrazoma oralna kandidaza in oralna glivična okužba.

dCelulitis vključuje stafilokokni celulitis in celulitis zunanjega ušesa ter erizipel.

eReakcije na mestu injiciranja so bile bolj pogoste pri bolnikih s telesno maso < 60 kg, v primerjavi s skupino, ki je imela telesno maso ≥ 60 kg (25 % v primerjavi s 14 % za kombinirani skupini Q2W in

Q4W).

fNa podlagi poročanih neželenih dogodkov.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reakcije na mestu injiciranja

Najpogostejši reakciji na mestu injiciranja, ki so ju opazili, sta bili eritem in bolečina. Te reakcije so bile po jakosti v glavnem blage do zmerne in niso povzročile prekinitve zdravljenja z zdravilom Taltz.

Okužbe

V s placebom nadzorovanem obdobju kliničnih študij 3. faze, ki so proučevale psoriazo s plaki, so o okužbah poročali pri 27,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz do 12 tednov, v primerjavi z 22,9 % bolnikov, zdravljenih s placebom.

Večina okužb ni bila resnih in je bila blage do zmerne jakosti. Zaradi večine teh okužb ni bilo treba prekiniti zdravljenja. Do resnih okužb je prišlo pri 13 (0,6 %) bolnikih, zdravljenih z zdravilom Taltz, in pri 3 (0,4 %) bolnikih, zdravljenih s placebom (glejte poglavje 4.4). V celotnem obdobju zdravljenja so o okužbah poročali pri 52,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz (46,9 na 100 bolnikovih let). Pri 1,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz (1,5 na 100 bolnikovih let), so poročali o resnih okužbah.

Laboratorijska ocena nevtropenije in trombocitopenije

Pri 9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Taltz, se je pojavila nevtropenija. V večini primerov je bilo

število nevtrofilcev v krvi ≥ 1000 celic/mm3. Te ravni nevtropenije se lahko ohranijo, nihajo ali pa so prehodne. 0,1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Taltz, je imelo število nevtrofilcev < 1000 celic/mm3. Na splošno zaradi nevtropenije ni bilo potrebno prekiniti zdravljenja z zdravilom Taltz. Pri 3 % bolnikov, izpostavljenih zdravilu Taltz, je prišlo do spremembe od normalne izhodiščne vrednosti trombocitov do < 150.000 trombocitov/mm3 do ≥ 75.000 celic /mm3. Trombocitopenija se lahko ohrani, niha ali pa je prehodna.

Imunogenost

Pri približno 9–17 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz po priporočenem režimu odmerjanja, so se razvila protitelesa proti zdravilu, od katerih je imela večina nizke titre in niso bila povezana z zmanjšanim kliničnim odzivom v obdobju do 60 tednov zdravljenja. Kljub temu pa je imel približno 1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz, potrjena nevtralizirajoča protitelesa, povezana z nizkimi koncentracijami zdravila in zmanjšanim kliničnim odzivom. Povezave med imunogenostjo in neželenimi dogodki, nastalimi med zdravljenjem, niso zanesljivo ugotovili.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so bolnikom subkutano dajali odmerke do 180 mg, brez toksičnih

učinkov, ki bi omejevali odmerek zdravila. Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja do 240 mg, subkutano, ob enkratnem dajanju v kliničnih študijah, ki pa niso imeli nobenih resnih neželenih dogodkov. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da bolnika spremljate, da bi lahko ugotovili morebitne znake ali simptome neželenih učinkov ter takoj uvedli ustrezno simptomatsko zdravljenje.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC13

Mehanizem delovanja

Iksekizumab je monoklonsko protitelo IgG4, ki se z visoko afiniteto (< 3 pM) in specifično veže na interlevkin 17A (IL-17A in IL-17A/F). Povečane koncentracije IL-17A so bile vpletene v patogenezo psoriaze prek spodbujanja proliferacije in aktivacije keratinocitov. Nevtralizacija IL-17A , ki jo povzroči iksekizumab, zavira te učinke. Iksekizumab se ne veže na ligande IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ali IL-17F.

Preskusi vezave in vitro so potrdili, da se iksekizumab ne veže na človeške receptorje Fcγ I, IIa in IIIa ali na komponento komplementa C1q.

Farmakodinamični učinki

Iksekizumab modulira biološke odzive, ki jih sproža ali regulira IL-17A. Na podlagi podatkov biopsije psoriatične kože iz študije 1. faze je obstajal z odmerkom povezan trend k zmanjšanju debeline epidermija, števila proliferirajočih keratinocitov, celic T in dendritičnih celic, pa tudi k zmanjšanju označevalcev lokalnih vnetij od izhodišča do 43. dneva. Na ta način zdravljenje z iksekizumabom zmanjšuje eritem, debelino epidermija in luščenje, ki so prisotni pri lezijah psoriaze s plaki.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila Taltz so preučevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki so bili primerni za zdravljenje s fototerapijo ali sistemsko terapijo (UNCOVER-1, UNCOVER-2, in UNCOVER-3). Učinkovitost in varnost zdravila Taltz so ovrednotili tudi v primerjavi z etanerceptom

(UNCOVER-2 in UNCOVER-3). Bolniki, ki so bili randomizirani za uporabo zdravila Taltz, in ki so se odzvali z oceno sPGA (0,1) v 12. tednu, so bili randomizirani za prejemanje placeba ali zdravila Taltz dodatnih 48 tednov (UNCOVER-1 in UNCOVER-2); bolniki, ki so bili randomizirani za uporabo placeba, etanercepta ali zdravila Taltz, ki se niso odzvali z oceno sPGA (0,1), so prejemali zdravilo Taltz še največ 48 tednov.

Od 3866 bolnikov, vključenih v te s placebom nadzorovane študije, jih je 64 % prejelo predhodno sistemsko terapijo (biološko, konvencionalno sistemsko terapijo ali psoralen in obsevanje z ultravijolično svetlobo A (PUVA)), 43,5 % jih je prejelo predhodno fototerapijo, 49,3 % jih je prejelo predhodno konvencionalno sistemsko terapijo, 26,4 % pa jih je prejelo predhodno biološko terapijo za zdravljenje psoriaze. Od vseh bolnikov jih je 14,9 % prejelo najmanj en zaviralec TNFα (zaviralec tumorske nekroze α), 8,7 % pa jih je prejelo zaviralec interlevkinov IL-12/IL-23. 23,4 % bolnikov je imelo v izhodišču anamnezo psoriatičnega artritisa.

V vseh treh študijah so bili sočasni primarni opazovani dogodki deleži bolnikov, ki so dosegli odziv PASI 75 in odziv sPGA 0 ("čisto") ali 1 ("minimalno") v 12. tednu v primerjavi s placebom. Bolniki v vseh skupinah zdravljenja so imeli mediano izhodiščno oceno PASI od 17,4 do 18,3; 48,3 % do

51,2 % bolnikov je imelo izhodiščno oceno sPGA hudo ali zelo hudo, povprečna izhodiščna ocena srbenja na številčni lestvici NRS pa je bila od 6,3 do 7,1.

Klinični odziv po 12 tednih

Študija UNCOVER-1 je vključevala 1296 bolnikov. Bolniki so bili randomizirani (1:1:1) za prejemanje placeba ali zdravila Taltz (80 mg vsaka dva ali štiri tedne [Q2W ali Q4W] po 160- miligramskem začetnem odmerku) 12 tednov.

Preglednica 2 Rezultati učinkovitosti v 12. tednu študije UNCOVER-1

 

 

Število bolnikov (%)

 

Razlika od placeba v stopnji odziva

 

 

 

(95 % IZ)

Opazovani

 

 

 

placebo

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

dogodki

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 431)

(N = 432)

(N = 433)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0" (čisto)

 

330 (76,4) a

354 (81,8) a

 

78,5 (74,5;

ali "1"

14 (3,2)

73,1 (68,8; 77,5)

(minimalno)

 

 

 

 

82,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0" (čisto)

149 (34,5) a

160 (37,0) a

34,5 (30,0; 39,0)

37,0 (32,4;

 

 

 

 

 

41,5)

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6) a

386 (89,1) a

78,7 (74,7; 82,7)

85,2 (81,7;

 

 

 

 

 

88,7)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6) a

307 (70,9) a

64,1 (59,6; 68,7)

70,4 (66,1;

 

 

 

 

 

74,8)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

145 (33,6) a

153 (35,3) a

33,6 (29,1; 38,0)

35,3 (30,8;

 

 

 

 

 

39,8)

 

 

 

 

 

 

Znižanje ocene

 

305 (80,5) a

336 (85,9) a

 

70,4 (65,4;

srbenja na lestvici

58 (15,5)

65,0 (59,5; 70,4)

NRS ≥ 4b

 

 

 

 

75,5)

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji, namenjeni za zdravljenje

Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali.

ap < 0,001 v primerjavi s placebom

bBolniki z oceno srbenja na lestvici NRS >= 4 v izhodišču: placebo N = 374, zdravilo Taltz 80 mg Q4W N = 379, zdravilo Taltz 80 mg Q2W N = 391

Študija UNCOVER-2 je vključevala 1224 bolnikov. Bolniki so bili randomizirani (1:2:2:2) za prejemanje placeba ali zdravila Taltz (80 mg vsaka dva ali štiri tedne [Q2W ali Q4W] po 160- miligramskem začetnem odmerku) ali 50 mg etanercepta dvakrat na teden 12 tednov.

Preglednica 3

 

Rezultati učinkovitosti v 12. tednu študije UNCOVER-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Število bolnikov (%)

 

Razlika od placeba v stopnji

 

 

 

 

odziva (95 % IZ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

etanercept

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

Opazovani

placebo

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

50 mg

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

dvakrat na

 

 

dogodki

(N = 168)

 

 

(N = 347)

(N = 351)

teden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 358)

 

 

sPGA "0"

 

 

253 (72,9)a

292 (83,2)a

 

70,5 (65,3;

80,8 (76,3;

(čisto) ali "1"

(2,4)

129 (36,0)

(minimalno)

 

 

 

 

 

75,7)

85,4)

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

(0,6)

112 (32,3 a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

31,7 (26,6;

41,3 (36,0;

(čisto)

 

 

 

 

 

36,7)

46,6)

PASI 75

(2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a,b

149 (41,6)a

75,1 (70,2;

87,4 (83,4;

80,1)

91,3)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

(0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7 )a

59,1 (53,8;

70,1 (65,2;

 

 

 

 

 

 

64,4)

75,0)

PASI 100

(0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

30,2 (25,2;

39,9 (34,6;

 

 

 

 

 

 

35,2)

45,1)

Znižanje

 

 

 

 

 

 

 

ocene srbenja

(14,1)

225 (76,8)a,b

258 (85,1)a,b

177 (57,8)a

62,7 (55,1;

71,1 (64,0;

na lestvici

NRS ≥ 4d

 

 

 

 

 

70,3)

78,2)

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji, namenjeni za zdravljenje

Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali.

ap < 0,001 v primerjavi s placebom

bp < 0,001 v primerjavi z etanerceptom

cp < 0,01 v primerjavi s placebom

dBolniki z oceno srbenja na lestvici NRS > = 4 v izhodišču: placebo N = 135, zdravilo Taltz 80 mg Q4W N = 293, zdravilo Taltz 80 mg Q2W N = 303, etanercept N = 306

Študija UNCOVER-3 je vključevala 1346 bolnikov. Bolniki so bili randomizirani (1:2:2:2) za prejemanje placeba ali zdravila Taltz (80 mg vsaka dva ali štiri tedne [Q2W ali Q4W] po 160- miligramskem začetnem odmerku) ali 50 mg etanercepta dvakrat na teden 12 tednov.

Preglednica 4

Rezultati učinkovitosti v 12. tednu študije UNCOVER-3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Število bolnikov (%)

 

Razlika od placeba v

 

 

 

stopnji odziva (95 % IZ)

Opazovani

 

 

 

 

 

zdravilo Taltz

zdravilo Taltz

etanercept

zdravilo

zdravilo

dogodki

 

placebo

50 mg dvakrat

Taltz

Taltz

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 193)

na teden

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(N = 386)

(N = 385)

 

 

(N = 382)

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

 

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

68,7 (63,1;

73,8 (68,5;

(čisto) ali "1"

13 (6,7)

(minimalno)

 

 

 

 

74,2)

79,1)

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0 (31,2;

40,3 (35,4;

(čisto)

 

 

 

 

40,8)

45,2)

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9 (71,8;

80,0 (75,1;

 

 

 

 

 

82,1)

85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2 (56,8;

64,9 (59,7;

 

 

 

 

 

67,5)

70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

35 (30,2;

37,7 (32,8;

 

 

 

 

 

39,7)

42,5)

Znižanje ocene

 

 

 

 

 

 

srbenja na

33 (20,9)

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0 (51,2;

61,6 (54,0;

lestvici NRS

 

 

 

 

66,7)

69,2)

≥ 4c

 

 

 

 

 

 

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji, namenjeni za zdravljenje;

Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali. a p < 0,001 v primerjavi s placebom

b p < 0,001 v primerjavi z etanerceptom

c Bolniki z oceno srbenja na lestvici NRS > = 4 v izhodišču: placebo N = 158, zdravilo Taltz 80 mg Q4W N = 313, zdravilo Taltz 80 mg Q2W N = 320, etanercept N = 312

Zdravilo Taltz je bilo povezano s hitrim nastopom učinkovitosti s > 50 % znižanjem povprečne ocene

PASI do 2. tedna (Slika 1). Delež bolnikov, ki so dosegli PASI 75, je bil pomembno večji pri zdravilu Taltz v primerjavi s placebom in etanerceptom že v 1. tednu. Približno 25 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz, je doseglo oceno PASI < 5 do 2. tedna, več kot 55 % je doseglo oceno PASI < 5 do 4. tedna, ta delež pa se je povečal na 85 % do 12. tedna (v primerjavi s 3 %, 14 % in 50 % za etanercept). Pomembno zmanjšanje v jakosti srbenja so opazili v 1. tednu pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Taltz.

Slika 1. Ocena PASI, odstotkovno izboljšanje ob vsakem obisku po izhodišču (mBOCF) v populaciji, namenjeni za zdravljenje, v obdobju indukcijskega odmerjanja - UNCOVER-2 in UNICOVER-3

 

 

 

 

 

Tedni zdravljenja

 

 

 

 

 

 

 

od izhodišča

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI

-40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izboljšanje

-50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tno

-80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odsto

-90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO (N=361)

ETN (N=740)

 

IXE Q4 (N=733)

IXE Q2 (N=736)

 

 

 

Učinkovitost in varnost zdravila Taltz sta bili dokazani ne glede na starost, spol, raso, telesno maso, resnost izhodiščne ocene PASI, mesto plakov, sočasnost psoriatičnega artritisa in predhodno zdravljenje z biološkim zdravilom. Zdravilo Taltz je bilo učinkovito pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s sistemsko terapijo ali biološkimi zdravili, niso bili izpostavljeni biološkim zdravilom/zaviralcem TNF oziroma pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z biološkimi zdravili/zaviralci TNF neuspešno.

Učinkovitost pri bolnikih, ki se niso odzvali na etanercept: Pri bolnikih, ki se niso odzvali na etanercept, so imeli oceno sPGA (0,1) v 12. tednu v študiji UNCOVER-2 (N = 200) in so prešli na zdravljenje z zdravilom Taltz 80 mg Q4W po 4-tedenskem obdobju izpiranja, je 73 % in 83,5 % bolnikov doseglo oceno sPGA (0,1) oziroma PASI 75, po 12. tednih zdravljenja z zdravilom Taltz.

V obeh kliničnih študijah, ki sta vključevali aktivno primerjalno zdravilo (UNCOVER-2 in UNCOVER-3), je stopnja resnih neželenih dogodkov znašala 1,9 % tako za etanercept kot za zdravilo Taltz, stopnja prekinitve zdravljenja zaradi neželenih dogodkov pa je bila 1,2 % za etanercept in 2,0 % za zdravilo Taltz. Stopnja okužb je bila 21,5 % za etanercept in 26,0 % za zdravilo Taltz, pri čemer je bila večina neželenih dogodkov blage do zmerne jakosti. Stopnja resnih okužb je bila 0,4 % za etanercept in 0,5 % za zdravilo Taltz.

Vzdrževanje odziva v 60. tednu

Bolniki, ki so bili najprej randomizirani za zdravljenje z zdravilom Taltz in ki so se v 12. tednu odzivali na zdravljenje (tj., ocena sPGA 0,1) v študijah UNCOVER-1 in UNCOVER-2, so bili znova randomizirani za dodatnih 48 tednov zdravljenja z enim od naslednjih režimov: placebo ali zdravilo Taltz (80 mg vsake štiri ali dvanajst tednov [Q4W ali Q12W]).

Preglednica 5 Vzdrževanje odziva in učinkovitosti v 60. tednu

(študiji UNCOVER-1 ind UNCOVER-2)

 

 

 

 

 

Razlika od placeba v stopnji

 

 

Število bolnikov (%)

 

odziva (95 % IZ)

 

 

 

 

 

 

 

 

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

80 mg Q4W

80 mg Q2W

 

(indukcijsko

(indukcijsko

(indukcijsko

(indukcijsko

(indukcijsko

(indukcijsko

Opazovani

zdravljenje) /

zdravljenje) /

zdravljenje) /

zdravljenje) /

zdravljenje) /

zdravljenje) /

placebo

placebo

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

80 mg Q4W

dogodki

(vzdrževalno

(vzdrževalno

(vzdrževalno

(vzdrževalno

(vzdrževalno

(vzdrževalno

 

 

zdravljenje)

zdravljenje)

zdravljenje)

zdravljenje)

zdravljenje)

zdravljenje)

 

(N=191)

(N=211)

(N=195)

(N=221)

 

 

Vzdrževana

 

 

 

 

 

 

ocena sPGA

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7)a

173 (78,3)a

62,4 (55,1;

 

"0" (čisto)

70,7 (64,2;

ali "1"

 

 

 

 

69,8)

77,2)

(minimalno)

 

 

 

 

 

 

Vzdrževana

 

 

 

 

 

 

ali

 

 

 

 

47,7 (40,4;

56,0 (49,1;

zabeležena

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

ocena

 

 

 

 

54,9)

62,8)

sPGA 0

 

 

 

 

 

 

(čisto)

 

 

 

 

 

 

Vzdrževana

 

 

 

 

 

 

ali

15 (7,9)

19 (9,0)

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5 (59,3;

74,3 (68,0;

zabeležena

ocena PASI

 

 

 

 

73,7)

80,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vzdrževana

 

 

 

 

 

 

ali

9 (4,7)

10 (4,7)

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0 (54,7;

71,7 (65,4;

zabeležena

ocena PASI

 

 

 

 

69,2)

78,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vzdrževana

 

 

 

 

 

 

ali

3 (1,6)

6 (2,8)

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2 (40,9;

54,6 (47,7;

zabeležena

ocena PASI

 

 

 

 

55,4)

61,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji za analizo

Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali a p < 0,001 v primerjavi s placebom

Zdravilo Taltz je bilo učinkovito pri vzdrževanju odziva pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s sistemsko terapijo ali biološkimi zdravili, niso bili izpostavljeni biološkim zdravilom/zaviralcem TNF oziroma pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z biološkimi zdravili/zaviralci TNF neuspešno.

Bolniki, ki so se odzvali z oceno sPGA (0,1) v 12. tednu in so bili znova randomizirani v skupino brez zdravljenja (tj. placebo), je bil mediani čas do ponovnega pojava znakov (sPGA ≥ 3) 164 dni v integriranih študijah UNCOVER-1 in UNCOVER-2. Od teh bolnikov jih je 71,5 % znova doseglo oceno sPGA najmanj (0,1) v 12. tednih od ponovnega začetka zdravljenja z zdravilom

Taltz 80 mg Q4W.

Bistveno večja izboljšanja v 12. tednu od izhodišča so v primerjavi s placebom in etanerceptom dokazali pri psoriazi nohtov (merjeno z indeksom jakosti psoriaze nohtov NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index)), psoriazi lasišča (merjeno z indeksom jakosti psoriaze lasišča PSSI (Psoriasis Scalp

Severity Index)) in palmoplantarni psoriazi (merjeno z indeksom jakosti palmoplantarne psoriaze

PPASI (Psoriasis Palmoplantar Severity Index)). Ta izboljšanja psoriaze nohtov, lasišča in

palmoplantarne psoriaze so se ohranila v 60. tednu pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Taltz, ki so se v 12. tednu odzvali z oceno sPGA (0,1).

Kakovost življenja/izidi po navedbah bolnikov

V 12. tednu in v vseh študijah so zdravilo Taltz povezali s statistično pomembnim izboljšanjem kakovosti življenja, povezane z zdravjem, ocenjene s povprečnimi stopnjami zmanjšanja od izhodišča po dermatološkem indeksu kakovosti življenja (Dermatology Life Quality Index - DLQI) (zdravilo Taltz 80 mg Q2W od -10,2 do -11,1, zdravilo Taltz 80 mg Q4W od -9,4 do -10,7, etanercept od -7,7 do -8,0 in placebo -1,0 do -2,0). Bistveno večji delež bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz, je dosegel oceno DLQI 0 ali 1. V vseh študijah so zdravilo Taltz povezali s statistično pomembnim zmanjšanjem jakosti srbenja, glede na oceno srbenja na lestvici srbenja NRS. Bistveno večji delež bolnikov, zdravljenih z zdravilom Taltz, je dosegel znižanje ocene na lestvici srbenja NRS ≥ 4 točk v 12. tednu (84,6 % za zdravilo Taltz Q2W, 79,2 % za zdravilo Taltz Q4W in 16,5% za placebo), učinek pa se je ohranil daljši čas, do 60. tedna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Taltz, ki do imeli v 12. tednu oceno sPGA (0 ali 1). Dokazov o poslabšanju depresije pri zdravljenju z zdravilom Taltz, ki je trajalo do 60 tednov, glede na kratko lestvico depresivne simptomatologije za samoporočanje (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report) ni bilo.

Cepljenja

V študiji z zdravimi preiskovanci, ki so prejeli dve inaktivirani cepivi (proti tetanusu in pnevmokokom), niso ugotovili nobenih varnostnih zadržkov za ti cepivi, ki so ju preiskovanci prejeli po dveh odmerkih iksekizumaba (160 mg, ki mu je sledil drugi odmerek 80 mg dva tedna kasneje). Podatki v zvezi s cepljenjem pa niso bili zadostni, da bi na njihovi podlagi lahko sklepali, da je imunski odziv na ti cepivi po dajanju zdravila Taltz zadosten.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Taltz za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje psoriaze s plaki (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po enkratnem subkutanem odmerku iksekizumaba so bile pri bolnikih s psoriazo povprečne največje koncentracije dosežene v 4 do 7 dneh, pri razponu odmerkov od 5 do 160 mg. Povprečna največja koncentracija (SD) iksekizumaba v plazmi (Cmax) je po začetnem odmerku 160 mg znašala

19,9 (8,15) µg/ml.

Po začetnem odmerku 160 mg je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo do 8. tedna z režimom

odmerjanja 80 mg Q2W. Povprečne ocene (SD) Cmax,ss, in C trough,ss so 21,5 (9,16) µg/ml in 5,23 (3,19) µg/ml.

Po prehodu z režima odmerjanja 80 mg Q2W na režim odmerjanja 80 mg Q4W v 12. tednu, bi bilo

stanje dinamičnega ravnovesja doseženo po približno 10 tednih. Povprečne ocene (SD) Cmax,ss, in C trough,ss so 14,6 (6,04) µg/ml in 1,87 (1,30) µg/ml.

Povprečna biološka uporabnost iksekizumaba po subkutanem dajanju je znašala 54 % do 90 % v vseh analizah.

Porazdelitev

Glede na analize populacijske farmakokinetike je bil povprečni skupni porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja 7,11 l.

Biotransformacija

Iksekizumab je monoklonsko protitelo, zato predvidevamo, da se razgradi v manjše peptide in aminokisline prek katabolnih poti, na enak način kot endogeni imunoglobulini.

Izločanje

V analizi populacijske farmakokinetike je bil povprečni serumski očistek 0,0161 l/uro. Očistek ni odvisen od odmerka. Povprečna razpolovna doba izločanja, kot jo lahko ocenimo iz analize populacijske farmakokinetike, je pri bolnikih s psoriazo s plaki 13 dni.

Linearnost/nelinearnost

Izpostavljenost (AUC) je naraščala sorazmerno z odmerkom v razponu odmerkov od 5 to 160 mg, danih s subkutanim injiciranjem.

Starejše osebe

Od 4204 bolnikov s psoriazo s plaki, ki so bili izpostavljeni zdravilu Taltz v kliničnih študijah, je bilo skupaj 301 bolnik star 65 let ali več, 36 bolnikov pa je bilo starih 75 let ali več. Glede na analizo populacijske farmakokinetike z omejenim številom starejših bolnikov (n = 94 za starost ≥ 65 let in

n = 12 za starost ≥ 75 let), je bil očistek pri starejših bolnikih in pri bolnikih, mlajših od 65 let, podoben.

Okvara ledvic ali jeter

Specifične klinične farmakološke študije za oceno vpliva okvare jeter in okvare ledvic na farmakokinetiko iksekizumaba niso bile opravljene. Pričakujemo lahko, da je izločanje nespremenjenega iksekizumaba IgG MAb prek ledvic majhno in manj pomembno; protitelesa IgG

MAb se v glavnem izločajo prek znotrajceličnega katabolizma, zato ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na očistek iksekizumaba.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Neklinični podatki pri opicah vrste javanski makak (Cynomolgus) niso pokazali nobenega posebnega tveganja za človeka na podlagi študij toksičnosti s ponavljajočimi odmerki,

ocen farmakološke varnosti in študij reproduktivne toksičnosti in toksičnosti za razvoj.

Dajanje subkutanih odmerkov 50 mg/kg iksekizumaba na teden opicam vrste javanski makak

39 tednov ni povzročilo nobene toksičnosti za organe ali neželenih učinkov na delovanje imunskega sistema (npr. na odziv s protitelesi, odvisen od celic T in dejavnost celic NK). Tedenski subkutani odmerek 50 mg/kg, ki so ga dali opicam, je približno 19-kratnik 160-miligramskega začetnega odmerka zdravila Taltz in pri opicah povzroči izpostavljenost (AUC), ki je najmanj 61-krat večja od predvidene povprečne izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja pri človeku, ki prejema priporočeni režim odmerjanja.

Neklinične študije za oceno karcenogenega ali mutagenega potenciala iksekizumaba niso bile opravljene.

Pri spolno zrelih opicah vrste javanski makak, ki so 13 tednov prejemale iksekizumab v tedenskih subkutanih odmerkih po 50 mg/kg, niso opazili učinkov na reproduktivne organe, menstrualni cikel ali spermo.

V študijah toksičnosti za razvoj so dokazali, da iksekizumab prehaja prek placente in je bil prisoten v krvi mladičev do 6 meseca njihove starosti. Pri potomcih opic, ki so prejemale iksekizumab, so opazili višjo incidenco poporodnega pogina, v primerjavi s sočasnimi kontrolami. To je bilo povezano

predvsem s prezgodnjo skotitvijo ali maternalnim zanemarjanjem mladičev, kar je v študijah na nehumanih primatih pogosto opaženo in se ne smatra za klinično pomembno.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

natrijev citrat

brezvodna citronska kislina natrijev klorid

polisorbat 80 voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

2 leti.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni zunanji ovojnini, da bo zdravilo zaščiteno pred svetlobo.

Zdravilo Taltz lahko hranite zunaj hladilnika največ 5 dni, pri temperaturi, ki ne presega 30 ºC.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

1 ml raztopine v brizgi iz prozornega stekla tipa I. Brizga je vstavljena v enoodmerni peresnik za enkratno uporabo. Pakiranja vsebujejo 1, 2 ali 3 napolnjene injekcijske peresnike. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Navodila za uporabo

Skrbno upoštevajte navodila za uporabo peresnika, ki so priložena navodilu za uporabo zdravila.

Napolnjeni injekcijski peresnik je namenjen samo za enkratno uporabo.

Zdravila Taltz ne smete uporabljati, če so v raztopini vidni delci ali če je raztopina motna in/ali izrazito rjave barve.

Zdravila Taltz, ki je zmrznilo, ne smete uporabiti.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska.

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/15/1085/001

EU/1/15/1085/002

EU/1/15/1085/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 25. april 2016

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept