Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tandemact (pioglitazone / glimepiride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10BD06

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTandemact
ATC kodaA10BD06
Substancapioglitazone / glimepiride
ProizvajalecTakeda Pharma A/S

1.IME ZDRAVILA

Tandemact 30 mg/2 mg tablete

Tandemact 30 mg/4 mg tablete

Tandemact 45 mg/4 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Tandemact 30 mg/2 mg tablete

Ena tableta vsebuje 30 mg pioglitazona (v obliki pioglitazonijevega klorida) in 2 mg glimepirida.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje približno 125 mg laktoze monohidrata (glejte poglavje 4.4).

Tandemact 30 mg/4 mg tablete

Ena tableta vsebuje 30 mg pioglitazona (v obliki pioglitazonijevega klorida) in 4 mg glimepirida.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje približno 177 mg laktoze monohidrata (glejte poglavje 4.4).

Tandemact 45 mg/4 mg tablete

Ena tableta vsebuje 45 mg pioglitazona (v obliki pioglitazonijevega klorida) in 4 mg glimepirida.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena tableta vsebuje približno 214 mg laktoze monohidrata (glejte poglavje 4.4).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Tandemact 30 mg/2 mg tablete

Tablete so bele do sivobele barve, okrogle, izbočene z oznako ‘4833 G’ na eni in ‘30/2’ na drugi strani.

Tandemact 30 mg/4 mg tablete

Tablete so bele do sivobele barve, okrogle, izbočene z oznako ‘4833 G’ na eni in ‘30/4’ na drugi strani.

Tandemact 45 mg/4 mg tablete

Tablete so bele do sivobele barve, okrogle, ploske z oznako ‘4833 G’ na eni in ‘45/4’ na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Tandemact je indicirano kot drugi izbor zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih bolnikih, ki kažejo intoleranco za metformin, ali pri bolnikih, pri katerih je metformin kontraindiciran in se že zdravijo s kombinacijo pioglitazona in glimepirida.

Po začetku zdravljenja s pioglitazonom je treba bolnike pregledati po 3 do 6 mesecih, da se oceni ustreznost odziva na zdravljenje (npr. zmanjšanje HbA1c). Pri bolnikih, ki ne pokažejo ustreznega

odziva, je treba pioglitazon ukiniti. Glede na možna tveganja pri dolgotrajni terapiji, mora zdravnik potrditi pri rednih rutinskih pregledih, da je korist pioglitazona ohranjena (glejte poglavje 4.4).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Tandemact je ena tableta vzeta enkrat dnevno.

Če bolniki poročajo o hipoglikemiji, je treba odmerek zdravila Tandemact znižati ali razmisliti o kombinacijski terapiji.

Bolnike, ki prejemajo pioglitazon v kombinaciji z drugimi sulfonilsečninami (razen glimepirida), je treba pred prehodom na zdravilo Tandemact stabilizirati s hkratnim dajanjem pioglitazona in glimepirida.

Posebne skupine

Starejši

Zdravniki morajo začeti zdravljenje z najnižjim odmerkom, ki je na voljo in odmerek zviševati postopoma, še posebej, ko se pioglitazon uporablja v kombinaciji z insulinom (glejte poglavje 4.4 Zastajanje tekočine in srčno popuščanje).

Okvara ledvic

Zdravila Tandemact se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo motnjo ledvičnega delovanja (očistek kreatinina < 30 ml/min, glejte poglavje 4.3).

Okvara jeter

Zdravila Tandemact se ne sme uporabljati pri bolnikih z okvaro jeter (glejte poglavje 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Tandemact pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Tablete se jemljejo peroralno neposredno pred ali s prvim glavnim obrokom. Tablete je treba pogoltniti s kozarcem vode.

4.3Kontraindikacije

Zdravilo Tandemact je kontraindicirano pri:

-preobčutljivosti na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali druge sulfonilsečnine ali sulfonamide

-srčnemu popuščanju ali anamnezi srčnega popuščanja (klasifikacija NYHA, stadiji I do IV)

-raku mehurja ali raku mehurja v anamnezi

-neraziskani makroskopski hematuriji

-okvari jeter

-sladkorni bolezni tipa 1

-diabetični komi

-diabetični ketoacidozi

-hudih motnjah ledvičnega delovanja (očistek kreatinina < 30 ml/min)

-nosečnosti

-dojenju (glejte poglavje 4.6)

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Kliničnih izkušenj z zdravilom Tandemact v kombinaciji z drugimi peroralnimi antihiperglikemičnimi zdravili ali s sočasnim jemanjem glimepirida in pioglitazona ni.

Hipoglikemija

Pri nerednih ali izpuščenih obrokih lahko zdravljenje z zdravilom Tandemact zaradi sulfonilsečnine povzroči hipoglikemijo. S takojšnjim vnosom ogljikovih hidratov (sladkorjem) je moč simptome nemudoma nadzirati. Umetna sladila nimajo takšnega učinka.

Iz uporabe drugih sulfonilsečnin je znano, da se lahko kljub prvotno uspešnim protiukrepom, hipoglikemija ponovno pojavi. V primeru hude ali podaljšane hipoglikemije, ki jo je moč le začasno nadzirati z običajnimi količinami sladkorja, je potrebno takojšnje zdravljenje in včasih hospitalizacija.

Pri zdravljenju z zdravilom Tandemact je potrebno redno spremljati glikemični nadzor.

Zastajanje tekočine in srčno popuščanje

Pioglitazon lahko povzroči zastajanje tekočine, to pa lahko poslabša ali pospeši srčno popuščanje. Pri zdravljenju bolnikov z vsaj enim dejavnikom tveganja za razvoj kongestivnega srčnega popuščanja (tj. pred miokardnim infarktom ali simptomatsko boleznijo koronarnih arterij ali v primeru starejših bolnikov), mora zdravnik začeti z najnižjim možnim odmerkom pioglitazona in ga postopoma zviševati. Bolnike je treba opazovati glede znakov in simptomov srčnega popuščanja, povišanja telesne mase ali edemov; posebno tiste z zmanjšano srčno rezervo. V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih srčnega popuščanja, ko so pioglitazon uporabljali v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja. Ker sta tako insulin kot pioglitazon povezana z zastajanjem tekočine, lahko sočasno jemanje poveča tveganje za edeme. Po prihodu zdravila na trg so o primerih perifernega edema in srčnega popuščanja poročali tudi pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s pioglitazonom in z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2. Če se pojavi poslabšanje stanja srca, je treba zdravljenje z zdravilom Tandemact prekiniti.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in obstoječo težjo makrovaskularno boleznijo, starih manj kot 75 let, so izvajali študijo kardiovaskularnega izida. Obstoječi antidiabetični in kardiovaskularni terapiji so 3,5 leta dodajali pioglitazon ali placebo. Študija je pokazala povečano število poročil o srčnem popuščanju, vendar pa v tej študiji to ni povzročilo povečane smrtnosti.

Starejši

Zaradi povečanega tveganja za hudo srčno odpoved je potrebna previdnost pri kombinirani uporabi z inzulinom pri starejših.

Glede na s starostjo povezana tveganja (zlasti rak mehurja, zlomi in srčno popuščanje), je treba pri starejših ravnovesje med koristmi in tveganji skrbno pretehtati pred in med zdravljenjem.

Rak mehurja

O primerih raka mehurja, so pogosteje poročali v meta-analizi kontroliranih kliničnih preskušanjih s pioglitazonom (19 primerov od 12.506 bolnikov, 0,15 %) kot v kontrolnih skupinah (7 primerov od 10.212 bolnikov, 0,07%) HR = 2,64 (95% IZ 1,11-6,31, P = 0,029). Ko so izločili bolnike, ki so bili v času diagnoze rak mehurja, preiskovanemu zdravilu izpostavljeni manj kot eno leto, so ugotovili

7 primerov (0,06%) raka mehurja pri pioglitazonu in 2 primera (0,02%) v kontrolnih skupinah. Tudi epidemiološke študije, , kažejo malo večje tveganje za rak mehurja pri bolnikih s sladkorno boleznijo zdravljenih s pioglitazonom, čeprav pri vseh študijah povečanje tveganja ni bilo statistično signifikantno

Dejavnike tveganja za rak mehurja je treba oceniti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom (tveganja vključujejo starost, kajenje v anamnezi, izpostavljenost nekaterim poklicnim dejavnikom ali kemoterapiji npr. ciklofosfamidu ali zdravljenje pred obsevanjem v predelu medenice). Vsako makroskopsko hematurijo je treba preveriti pred začetkom zdravljenja s pioglitazonom.

Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poiščejo pomoč svojega zdravnika, če se med zdravljenjem pojavi makroskopska hematurija ali drugi simptomi, kot so disurija ali povečana potreba po uriniranju.

Delovanje jeter

Iz izkušenj v obdobju trženja pioglitazona in glimepirida so poročali o redkih primerih povišanja jetrnih encimov in hepatocelularne disfunkcije (glejte poglavje 4.8). Čeprav so poročali o zelo redkih primerih s smrtnim izidom, vzročna povezanost ni bila ugotovljena.

Zato je priporočeno, da pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tandemact, redno spremljate vrednosti jetrnih encimov. Jetrne encime je treba pri vseh bolnikih kontrolirati pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Tandemact. Pri bolnikih s povišanimi izhodiščnimi vrednostmi jetrnih encimov (ALT > 2,5- kratna zgornja meja normalnih vrednosti) ali s kakršnimi koli drugimi znaki jetrne bolezni, zdravljenja z zdravilom Tandemact ne smemo začeti.

Po uvedbi zdravljenja z zdravilom Tandemact je priporočeno, da jetrne encime spremljate redno po klinični presoji. Če se med zdravljenjem z zdravilom Tandemact ravni ALT zvišajo do 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba ravni jetrnih encimov čim prej ponovno kontrolirati. Če ravni ALT ostanejo > 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba zdravljenje prekiniti. Če kak bolnik razvije simptome, ki kažejo na moteno delovanje jeter, kar lahko vključuje nepojasnjeno navzeo, bruhanje, bolečine v trebuhu, utrujenost, anoreksijo in/ali temen urin, je treba kontrolirati jetrne encime. Odločitev o tem, ali zdravljenje bolnika z zdravilom Tandemact nadaljevati, naj do laboratorijskih vrednotenj temelji na klinični presoji. Če se pojavi zlatenica, je treba zdravilo ukiniti.

Pridobivanje telesne mase

V kliničnih preskušanjih z monoterapijo ali kombinacijo pioglitazona in sulfonilsečnine so opažali pridobivanje telesne mase, odvisno od odmerka, ki je morda posledica nabiranja maščob, v nekaterih primerih pa je povezano z zastajanjem tekočine. V nekaterih primerih je lahko povišanje telesne mase posledica srčne odpovedi, zato je treba telesno maso skrbno spremljati. Del zdravljenja sladkorne bolezni je kontrola prehrane. Bolnikom je treba svetovati, da se strogo držijo kalorijsko kontrolirane diete.

Hematologija

Pri zdravljenju z glimepiridom so bile opažene redke spremembe v hematologiji (glejte poglavje 4.8). Zato je pri zdravljenju z zdravilom Tandemact potrebno redno hematološko spremljanje (predvsem levkocitov in trombocitov).

Med zdravljenjem s pioglitazonom se je pojavljalo majhno znižanje povprečne vrednosti hemoglobina (4% relativno znižanje) in hematokrita (4,1% relativno znižanje), skladno s hemodilucijo. Podobne spremembe so opažali v primerjalnih kontroliranih preskušanjih s pioglitazonom pri bolnikih, zdravljenih z metforminom (hemoglobin 3–4% in hematokrit 3,6–4,1% relativna znižanja) in v manjšem obsegu pri bolnikih, zdravljenih s sulfonilsečnino in insulinom (hemoglobin 1–2% in hematokrit 1–3,2% relativna znižanja).

Zdravljenje bolnikov s pomanjkanjem G6PD z derivati sulfonilsečnine, lahko povzroči hemolitično anemijo. Ker sodi glimepirid kemijsko v skupino zdravil, ki so derivati sulfonilsečnine, je potrebna pri bolnikih s pomanjkanjem G6PD previdnost. Razmisliti je treba o možnosti zdravljenja z zdravili, ki niso derivati sulfonsilečnine.

Očesne bolezni

Pri postmarketinškem spremljanju zdravila so poročali o nastopu ali poslabšanju diabetičnega makularnega edema s poslabšanjem ostrine vida pri tiazolidindionih, vključno s pioglitazonom. Pri mnogih od teh bolnikov so poročali o sočasnem perifernem edemu. Ni znano, če je med pioglitazonom in makularnim edemom direktna povezava, zato naj bodo zdravniki pozorni na možnost makularnega edema pri bolnikih s poslabšano ostrino vida in naj razmislijo o napotitvi bolnika k oftalmologu.

Sindrom policističnih jajčnikov

Zaradi okrepitve delovanja insulina lahko zdravljenje s pioglitazonom pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov povzroči obnovitev ovulacije. Te bolnice utegnejo zanositi. Zato se morajo tveganja za zanositev zavedati, in če bolnica želi zanositi ali če zanosi, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.6).

Drugo

V skupni analizi neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanj (glejte poglavje 4.8).

Izračunana incidenca zlomov je bila 1,9 zlomov na 100 bolnikovih let pri ženskah, zdravljenih s pioglitazonom in 1,1 zlom na 100 bolnikovih let pri ženskah, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Opazovano povečano tveganje za zlom pri ženskah v tej skupini podatkov na pioglitazonu je torej 0,8 zlomov na 100 bolnikovih let uporabe.

Nekatere epidemiološke študije so pokazale podobno povečano tveganje za zlome tako pri moških kot ženskah.

Pri dolgoročnem zdravljenju bolnikov s pioglitazonom je treba upoštevati tveganje za zlome (glejte poglavje 4.8).

Pri sočasnem dajanju z zaviralci (npr. gemfibrozil) ali induktorji (npr. rifampicin) citokroma P450 2C8 je potrebna previdnost. Potrebno je skrbno spremljanje glikemičnega nadzora. Pretehtati je treba prilagoditev odmerka pioglitazona v okviru priporočenega odmerjanja ali spremeniti zdravljenje sladkorne bolezni (glejte poglavje 4.5).

Tablete vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Formalne raziskave o interakcijah za zdravilo Tandemact niso bile narejene, vendar sočasno jemanje učinkovin pri bolnikih pri klinični uporabi ni povzročilo nobenih nepričakovanih interakcij. Naslednje navedbe odražajo dostopne podatke o posameznih učinkovinah (pioglitazonu in glimepiridu).

Pioglitazon

Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z gemfibrozilom (zaviralcem citokroma P450 2C8) povzroči 3-kratno povečanje AUC pioglitazona. Ob sočasnem dajanju gemfibrozila bo morda treba znižati odmerek pioglitazona. Upoštevati je treba skrbno spremljanje glikemičnega nadzora (glejte poglavje 4.4). Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z rifampicinom (induktor

citokroma P450 2C8) povzroči 54% zmanjšanje AUC pioglitazona. Morda bo ob sočasnem dajanju rifampicina potrebno povišati odmerek pioglitazona. Upoštevati je treba skrbno spremljanje glikemičnega nadzora (glejte poglavje 4.4).

Študije medsebojnih delovanj so pokazale, da pioglitazon nima pomembnega učinka na farmakokinetiko ali farmakodinamiko digoksina, varfarina, fenprokumona in metformina. Ni videti, da

bi sočasno dajanje pioglitazona s sulfonilsečninami vplivalo na farmakokinetiko sulfonilsečnine. Študije pri človeku ne kažejo nobenih indukcij poglavitnih inducibilnih citokromov P450, 1A, 2C8/9 in 3A4. Študije in vitro niso pokazale inhibicije katerega koli podtipa citokroma P450. Interakcij s snovmi, ki jih presnavljajo ti encimi, npr. s peroralnimi kontraceptivi, ciklosporinom, zaviralci kalcijevih kanalčkov in inhibitorji HMGCoA reduktaze, ni pričakovati.

Glimepirid

Pri sočasnem dajanju glimepirida z nekaterimi drugimi zdravili, lahko pride do neželenega povečanja in zmanjšanja hipoglikemičnega delovanja glimepirida. Zato se lahko druga zdravila jemljejo skupaj z zdravilom Tandemact zgolj ob vednosti (ali po navodilu) zdravnika.

Na podlagi izkušenj z glimepiridom in drugimi sulfonilsečninami, je treba omeniti naslednja medsebojna delovanja.

Ob jemanju katere izmed naslednjih učinkovin se lahko poveča učinek na znižanje koncentracije glukoze v krvi, zato lahko v nekaterih primerih pride do hipoglikemije:

fenilbutazon, azapropazon in oksifenbutazon insulin in peroralni antidiabetiki

metformin

salicilati in p-aminosalicilna kislina anabolni steroidi in moški spolni hormoni kloramfenikol

klaritromicin

kumarinski antikoagulansi dizopiramid

fenfluramin fibrati zaviralci ACE fluoksetin alopurinol simpatikolitiki

ciklo-, tro- in ifosfamidi sulfinpirazon

nekateri dolgo delujoči sulfonamidi tetracikilini

zaviralci MAO kinolonski antibiotiki probenecid mikonazol

pentoksifilin (velik parenteralen odmerek) tritokalin

flukonazol

Ob jemanju katere izmed naslednjih učinkovin se lahko zmanjša učinek na znižanje koncentracije glukoze v krvi, zato lahko v nekaterih primerih pride do hiperglikemije:

estrogeni in progestageni, saluretiki, tiazidni diuretiki,

sredstva, ki stimulirajo ščitnico, glukokortikoidi, fenotiazinski derivati, klorpromazin,

adrenalin in simpatikomimetiki,

nikotinska kislina (veliki odmerki) in derivati nikotinske kisline, odvajala (dolgotrajna uporaba),

fenitoin, diazoksid,

glukagon, barbiturati in rifampicin

acetozolamid

Zaviralci H2, zaviralci beta, klonidin in reserpin lahko učinek na znižanje glukoze v krvi povečajo ali zmanjšajo.

Znaki adrenergične protiregulacije na hipoglikemijo se lahko pod vplivom simpatikolitičnih učinkovin kot so zaviralci beta, klonidin, gvanetidin in reserpin, zmanjšajo ali izginejo.

Pitje alkohola lahko nepredvidljivo poveča ali zmanjša hipoglikemično delovanje glimepirida.

Glimepirid lahko poveča ali zmanjša učinek kumarinskih derivatov.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / Kontracepcija pri moških in ženskah

Zdravilo Tandemact se ne priporoča pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Če bolnica želi zanositi, je treba zdravljenje z zdravilom Tandemact prekiniti.

Nosečnost

Tveganje, povezano s pioglitazonom

Ni zadostnih podatkov o uporabi pioglitazona pri nosečnicah. Študije pioglitazona na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Tveganje, povezano z glimepiridom

Ni zadostnih podatkov o uporabi glimepirida pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost, ki je bila najverjetneje povezana s farmakološkim delovanjem (hipoglikemija) glimepirida.

Zdravilo Tandemact je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3) Če pride do zanositve, je treba zdravljenje z zdravilom Tandemact prekiniti.

Dojenje

Derivati sulfonilsečnin, kot je glimepirid, se izločajo v materino mleko. Pioglitazon so dokazali v mleku doječih podgan. Ni znano, ali se pioglitazon izloča v materino mleko.

Zdravilo Tandemact je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah plodnosti s pioglitazionom na živalih, niso opazili vpliva na indeks kopulacije, impregnacije ali plodnosti.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Tandemact ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikova zmožnost koncentracije in reagiranja se lahko poslabša zaradi hipoglikemije ali hiperglikemije povezane z glimepiridom, pa tudi npr. zaradi prizadetosti vida. To je lahko nevarno v okoliščinah, v katerih sta ti zmožnosti posebno pomembni (npr. pri vožnji avtomobila ali upravljanju s stroji).

Bolnikom je treba svetovati, naj upoštevajo ustrezne varnostne ukrepe, da bi se izognili hipoglikemiji med upravljanjem vozila. To je posebej pomembno pri bolnikih z zmanjšanim ali odsotnim zaznavanjem opozorilnih znakov hipoglikemije in pri tistih, ki imajo pogoste hipoglikemije. V takšnih okoliščinah je treba razmisliti, ali je priporočljivo, da bolnik vozi ali upravlja s stroji.

Bolniki, ki imajo izkušnjo z motnjo vida bi morali biti previdni pri vožnji ali upravljanju s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Klinične študije so opravili s sočasno uporabo pioglitazona in glimepirida (glejte poglavje 5.1). Hipoglikemične reakcije se največkrat pojavijo takoj zaradi sulfonilsečnine, ki je sestavina zdravila Tandemact. Simptomi so lahko skoraj vedno takoj pod nadzorom s takojšnjim zaužitjem ogljikovih hidratov (sladkorja). To je resna reakcija, ki se lahko pojavi občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100) (glejte poglavje 4.4). Zmerna do huda trombocitopenija, levkopenija, eritrocitopenija, granulocitopenija, agranulocitoza, hemolitična anemija in pancitopenija se lahko pojavijo redko (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000) (glejte poglavje 4.4). Druge reakcije, kot so zlomi kosti, povečanje telesne mase in edem se lahko pojavijo pogosto (≥ 1/100 do < 1/10) (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so poročali v dvojno slepih študijah in izkušnjah iz obdobja trženja zdravila so našteti spodaj in sicer po razredih organskih sistemov in absolutni pogostnosti, kot je priporočeno po MedDRA. Pogostnosti so določene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do <1/10); občasni (≥ 1/1.000 do <1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz obstoječih podatkov). Znotraj organskih sistemov so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti, ki ji sledi padajoča resnost.

Neželeni učinek

Pogostnost neželenih učinkov

 

Pioglitazon

Glimepirid

Tandemact

Infekcije in parazitske bolezni

 

 

 

infekcije zgornjega respiratornega trakta

pogosti

 

pogosti

Sinuzitis

občasni

 

občasni

Benigne, maligne in neopredeljene

 

 

 

novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

 

 

 

rak sečnega mehurja

občasni

 

občasni

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

hematološke spremembe1

 

redki

redki

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

alergijski šok2

 

zelo redki

zelo redki

alergijski vaskulitis2

 

zelo redki

zelo redki

preobčutljivost in alergijske reakcije3

neznana

 

neznana

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

Hipoglikemija

 

 

občasni

povečan apetit

 

 

občasni

Bolezni živčevja

 

 

 

Omotica

 

 

pogosti

Hipestezija

pogosti

 

pogosti

Glavobol

 

 

občasni

Nespečnost

občasni

 

občasni

Očesne bolezni

 

 

 

motnje vida4

pogosti

 

občasni

makularni edem

neznana

 

neznana

Ušesne bolezni, vključno z motnjami

 

 

 

labirinta

 

 

 

Vrtoglavica

 

 

občasni

Bolezni prebavil5

 

 

 

Flatulenca

 

 

pogosti

Bruhanje

 

zelo redki

zelo redki

Driska

 

zelo redki

zelo redki

Neželeni učinek

Pogostnost neželenih učinkov

 

Pioglitazon

Glimepirid

Tandemact

Navzea

 

zelo redki

zelo redki

bolečine v trebuhu

 

zelo redki

zelo redki

napetost v trebuhu

 

zelo redki

zelo redki

občutek polnosti v trebuhu

 

zelo redki

zelo redki

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov6

 

 

 

Hepatitis

 

zelo redki

zelo redki

okvara delovanja jeter (s holestazo in

 

zelo redki

zelo redki

zlatenico)

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

Znojenje

 

 

občasni

preobčutljivost na svetlobo

 

zelo redki

zelo redki

koprivnica2

 

neznana

neznana

srbenje2

 

neznana

neznana

izpuščaj2

 

neznana

neznana

Bolezni mišično-skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

zlom kosti7

pogosti

 

pogosti

Bolezni sečil

 

 

 

Glikozurija

 

 

občasni

Proteinurija

 

 

občasni

Splošne težave in spremembe na mestu

 

 

 

aplikacije

 

 

 

edem8

 

 

pogosti

Utrujenost

 

 

občasni

Preiskave

 

 

 

povečanje telesne mase9

pogosti

pogosti

pogosti

povišana vrednost laktatne dehidrogenaze

 

 

občasni

znižanje koncentracije natrija v serumu

 

zelo redki

zelo redki

povišana vrednost alanin aminotransferaze10

neznana

 

neznana

Opis izbranih neželenih učinkov

1Lahko se pojavi zmerna do huda trombocitopenija, levkopenija, eritrocitopenija, agranulocitopenija, agranulocitoza, hemolitična anemija in pancitopenija. Po prekinitvi zdravljenja so ta stanja ponavadi reverzibilna.

2V zelo redkih primerih se lahko blage preobčutljivostne reakcije razvijejo v resne reakcije z dispnejo, padcem krvnega tlaka in včasih šokom. Pojavijo se lahko preobčutljivostne reakcije kože, npr. srbenje, izpuščaj in urtikarija. Možna je navzkrižna alergenost s sulfonilsečninami, sulfonamidi ali sorodnimi snovmi.

3V poročilih po pridobitvi dovoljenja za promet so poročali o preobčutljivostnih reakcijah pri bolnikih zdravljenih s pioglitazonom. Te reakcije vključujejo anafilakso, angioedem in urtikarijo.

4O motnjah vida so poročali predvsem zgodaj v poteku zdravljenja, povezane pa so s spremembami vrednosti glukoze v krvi zaradi začasnih sprememb turgidnosti in refrakcijskega indeksa leče, kot jih opažamo tudi pri drugih hipoglikemičnih zdravilih.

5Bolezni prebavil so zelo redke in redko povzročijo prekinitev zdravljenja.

6Jetrni encimi se lahko zvišajo. V zelo redkih primerih se lahko razvije okvara delovanja jeter (npr. s holestazo in zlatenico) ter hepatitis, ki lahko napreduje v odpoved jeter.

7 Opravljena je bila skupna analiza neželenih učinkov zlomov kosti iz randomiziranih, s primerjalnim zdravilom kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanj pri več kot 8100 bolnikov v skupini, zdravljeni s pioglitazonom in 7.400 v skupini, zdravljeni s primerjalnim zdravilom, ki so trajale do 3,5 let. Opazili so višjo stopnjo zlomov pri ženskah, ki so jemale pioglitazon (2,6%) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,7%). Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,3%) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (1,5%).

V 3,5 letni PROactive študiji je 44/870 (5,1%; 1,0 zlomov na 100 bolniko-let) žensk, zdravljenih s pioglitazonom imelo zlome, v primerjavi s 23/905 (2,5%; 0,5 zlomov na 100 bolnikov-let) žensk, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. Opazovano povečano tveganje za zlom pri ženskah v skupini s pioglitazonom v tej študiji je torej 0,5 zlomov na 100 bolnikov-let uporabe. Pri moških, zdravljenih s pioglitazonom, niso opazili povečane stopnje zlomov (1,7%) v primerjavi s primerjalnim zdravilom (2,1%). V obdobju trženja zdravila so poročali o zlomih kosti tako pri bolnikih kot bolnicah (glejte poglavje 4.4).

8O edemih so poročali pri 6–9% bolnikov, zdravljenih s pioglitazonom leto dni v kontroliranih kliničnih preskušanjih. Stopnje pojavnosti edemov primerjalnih skupin (sulfonilsečnina, metformin) so bile 2–5%. Edemi, o katerih so poročali, so bili v splošnem blagi do zmerni in običajno niso zahtevali prekinitve zdravljenja.

9V kontroliranih preskušanjih s primerjalno učinkovino je bilo povprečno povečanje telesne mase pri pioglitazonu, dajanemu kot monoterapija, 2–3 kg v enem letu. To je podobno opažanjem v primerjalni skupini s sulfonilsečnino. V preskušanjih kombiniranega zdravljenja je pioglitazon, dodan sulfonilsečnini, povzročil povprečno povečanje telesne mase v enem letu za 2,8 kg.

10V kliničnih preskušanjih pioglitazona je bila incidenca povišanih vrednosti ALT, višjih kot trikratna zgornja meja normalnih vrednosti, enaka kot pri placebu, vendar nižja kot v primerjalnih skupinah metformina ali sulfonilsečnine. Povprečne koncentracije jetrnih encimov so se z zdravljenjem s pioglitazonom nižale.

V kontroliranih kliničnih preskušanjih je bila incidenca poročil o srčnem popuščanju ob zdravljenju s pioglitazonom enaka kot v skupinah zdravljenja s placebom, metforminom in sulfonilsečnino, a se je povišala pri kombiniranem zdravljenju z insulinom. V študiji izida pri bolnikih z obstoječo težjo makrovaskularno boleznijo je bila incidenca resnega srčnega popuščanja 1,6% višja pri pioglitazonu kot pri placebu, ko je bil slednji dodan zdravljenju, ki je zajemalo insulin. Vendar pa v tej študiji to ni povzročilo povečane smrtnosti. V tej študiji so pri bolnikih, ki so se zdravili s pioglitazonom in z insulinom, večji odstotek srčnega popuščanja opazili pri bolnikih, starih 65 let in starejših, v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let (9,7% v primerjavi s 4,0%). Pri bolnikih, ki so se zdravili samo z insulinom, brez pioglitazona, je odstotek srčnega popuščanja pri bolnikih, starih 65 let in starejših, znašal 8,2%, pri bolnikih, mlajših od 65 let, pa 4,0%. O srčnem popuščanju so poročali tudi v obdobju trženja pioglitazona, in sicer pogosteje pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinom ali pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so bolniki jemali pioglitazon v višjem od najvišjega priporočenega odmerka

45 mg na dan. Najvišji poročani odmerek 120 mg/dan štiri dni, zatem pa 180 mg/dan sedem dni, ni bil povezan s kakimi simptomi.

Po zaužitju prevelikega odmerka glimepirida se lahko pojavi hipoglikemija, ki traja od 12 do 72 ur in se lahko po navideznem okrevanju ponovi. Simptomi se lahko pojavijo z zamikom do 24 ur po zaužitju. Zaradi tega je ustrezen ukrep hospitalizacija. Lahko se pojavijo navzea, bruhanje in

epigastrične bolečine. Hipoglikemijo lahko spremljajo nevrološki simptomi kot so nemir, tremor, motnje vida, težave s koordinacijo, zaspanost, koma in konvulzije.

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Tandemact je potrebno preprečiti absorpcijo glimepirida s spodbujanjem bruhanja, čemur naj sledi pitje vode ali limonade z aktivnim ogljem (adsorbent) in natrijevim sulfatom (odvajalo). V primeru zaužitja velikih količin, je indicirano izpiranje želodca, ki mu sledi zaužitje aktivnega oglja in natrijevega sulfata. V primeru (resnega) prevelikega odmerjanja je indicirana hospitalizacija v oddelku za intenzivno nego. Takoj, ko je mogoče začnite z dajanjem glukoze, po potrebi z intravensko bolusno injekcijo 50 ml 50 % raztopine, ki ji sledi infuzija 10 % raztopine s skrbnim spremljanjem glukoze v krvi. Nadaljnje zdravljenje naj bo simptomatsko.

Zlasti pri zdravljenju hipoglikemije zaradi akcidentalnega zaužitja zdravila Tandemact pri dojenčkih in majhnih otrocih, je treba odmerek glukoze skrbno nadzirati, da bi se izognili možnosti za pojav nevarne hiperglikemije. Treba je skrbno nadzirati raven glukoze v krvi.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, kombinacije peroralnih antidiabetikov, oznaka ATC: A10BD06

Zdravilo Tandemact je kombinacija dveh antihiperglikemičnih učinkovin s komplementarnim mehanizmom delovanja, namenjeno pa je izboljšanju urejenosti glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: pioglitazona iz skupine tiazolidindionov in glimepirida iz skupine sulfonilsečnin. Tiazolidindioni primarno zmanjšujejo insulinsko rezistenco, primarni učinek sulfonilsečnin pa je spodbujanje sproščanja insulina iz beta celic v pankreasu.

Pioglitazon

Na učinke pioglitazona lahko vpliva zmanjšanje insulinske rezistence. Videti je, da pioglitazon deluje prek aktivacije specifičnih jedrnih receptorjev (s peroksisomskim proliferatorjem aktiviran receptor gama), kar povzroča povečano občutljivost za insulin v celicah jeter, maščobnem tkivu ter celicah skeletnih mišic živali. Dokazali so, da zdravljenje s pioglitazonom znižuje izločanje glukoze iz jeter ter povišuje periferno porabo glukoze v primeru insulinske rezistence.

Nadzor glikemije med stradanjem in po obrokih se izboljša pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Izboljšan nadzor glikemije je povezan z znižanjem plazemskih koncentracij insulina tako med stradanjem kot po obrokih. Za oceno časa do neuspeha zdravljenja (definirano kot pojav HbA1c ≥ 8,0% po prvih šest mesecih zdravljenja) so klinično preskušanje pioglitazona v primerjavi z gliklazidom kot monoterapiji podaljšali na dve leti. Kaplan-Meier-jeva analiza je pokazala krajši čas do neuspeha zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih z gliklazidom, v primerjavi s pioglitazonom. Po dveh letih je nadzor glikemije (definiran kot HbA1c < 8,0%) vztrajal pri 69% bolnikov, zdravljenih s pioglitazonom, v primerjavi s 50% bolnikov, ki so prejemali gliklazid. V dvoletni študiji kombiniranega zdravljenja, kjer so primerjali pioglitazon z gliklazidom, kadar jih uporabljamo v kombinaciji z metforminom, je bil nadzor glikemije, ki ga merimo kot povprečno spremembo HbA1c od izhodiščne vrednosti, po enem letu v obeh skupinah podoben. Stopnja slabšanja HbA1c v drugem letu je bila pri pioglitazonu nižja kot pri gliklazidu.

V študiji, kontrolirani s placebom, so bili bolniki z nezadostnim nadzorom glikemije, kljub trimesečnemu obdobju optimizacije insulina, 12 mesecev naključno zdravljeni s pioglitazonom ali placebom. Bolniki, ki so prejemali pioglitazon, so imeli povprečno znižan HbA1c za 0,45 %, v primerjavi s tistimi, ki so nadaljevali zdravljenje samo z insulinom, in znižan odmerek insulina v skupini, zdravljeni s pioglitazonom.

Analiza HOMA kaže, da pioglitazon izboljša delovanje beta celic in tudi povečuje občutljivost za insulin. Dvoletne klinične študije so pokazale vzdrževanje tega učinka.

V enoletnih kliničnih preskušanjih je pioglitazon vedno statistično pomembno znižal razmerje albumin/kreatinin v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi.

Učinek pioglitazona (45 mg monoterapija v primerjavi s placebom) so preučevali v majhnem 18- tedenskem preskušanju pri diabetikih tipa 2. Pioglitazon je bil povezan s pomembnim povečanjem telesne mase. Količina visceralnega maščevja se je občutno zmanjšala, medtem ko se je masa ekstraabdominalnega maščevja zvečala. Podobne spremembe porazdelitve telesnega maščevja med jemanjem pioglitazona je spremljalo izboljšanje občutljivosti za insulin. V večini kliničnih preskušanj so opažali znižane skupne plazemske koncentracije trigliceridov in prostih maščobnih kislin ter povišane ravni HDL holesterola v primerjavi s placebom, in majhna, statistično neznačilna povišanja ravni LDL holesterola.

V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do dve leti, je pioglitazon znižal skupne plazemske trigliceride in proste maščobne kisline ter povišal ravni HDL holesterola v primerjavi s placebom, metforminom ali gliklazidom. Pioglitazon ni povzročil statistično pomembnih povišanj ravni LDL holesterola v primerjavi s placebom, pri metforminu in gliklazidu pa so opazili znižanja teh vrednosti. V 20- tedenski študiji je pioglitazon znižal raven trigliceridov na tešče, pa tudi hipertrigliceridemijo po obroku prek učinkovanja na absorbirane in v jetrih sintetizirane trigliceride. Ti učinki niso bili odvisni od učinkov pioglitazona na glikemijo in so se statistično pomembno razlikovali od glibenklamida.

V PROaktivni študiji kardiovaskularnega izida je bilo 5238 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in že prej obstoječimi težjimi makrovaskularnimi boleznimi naključno dodatno do 3,5 let zdravljenih s pioglitazonom ali placebom k že obstoječemu antidiabetičnemu in kardiovaskularnemu zdravljenju. Starost študijske populacije je bila v povprečju 62 let; povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo

9,5 let. Približno ena tretjina bolnikov je prejemala insulin v kombinaciji z metforminom in/ali sulfonilsečnino. Da bi bolniki ustrezali kriterijem, so morali imeti v anamnezi eno ali več od naslednjega: miokardni infarkt, kap, perkutano srčno intervencijo ali premostitveno operacijo koronarnih arterij, akutni koronarni sindrom, koronarno arterijsko bolezen ali periferno arterijsko obstrukcijsko bolezen. Skoraj polovica bolnikov je predhodno doživela miokardni infarkt in približno 20 % je doživelo kap. Približno polovica študijske populacije je ustrezala vsaj dvema vstopnima kriterijema kardiovaskularne anamneze. Skoraj vse osebe (95 %) so prejemale kardiovaskularna zdravila (zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, zaviralce ACE, antagoniste angiotenzina II, zaviralce kalcijevih kanalčkov, nitrate, diuretike, acetilsalicilno kislino, statine, fibrate).

Čeprav študija ni dosegla svojega prvotnega cilja, ki je bil sestavljen iz umrljivosti iz vseh vzrokov, neusodnih miokardnih infarktov, kapi, akutnih koronarnih sindromov, težjih amputacij nog, koronarnih revaskularizacij in revaskularizacij nog, rezultati kažejo, da ni dolgoročnih kardiovaskularnih skrbi glede uporabe pioglitazona. Vendar je bila povečana incidenca edemov, pridobivanja telesne mase in srčnih odpovedi. Dviga smrtnosti zaradi srčnega popuščanja niso opazili.

Glimepirid

Glimepirid deluje predvsem s spodbujanjem izločanja insulina iz celic beta v pankreasu.

Tako kot pri drugih sulfonilsečninah ta učinek temelji na izboljšani odzivnosti pankreatičnih celic beta na fiziološki glukozni stimulus. Poleg tega kaže, da ima glimepirid izrazite ekstrapankreatične učinke, ki jih imajo domnevno tudi druge sulfonilsečnine.

Izločanje insulina

Sulfonilsečnine uravnavajo izločanje insulina z zaprtjem za ATP odvisnih kalijevih kanalčkov v membrani celic beta. Zaprtje kalijevih kanalčkov povzroči depolarizacijo celic beta in z odprtjem kalcijevih kanalčkov poveča dotok kalcija v celice. To povzroči sprostitev insulina z eksocitozo. Glimepirid se z veliko hitrostjo izmenjave veže na membransko beljakovino celic beta, povezano s kalijevimi kanalčki, občutljivimi za ATP, vendar se mesto njegove vezave razlikuje od običajnega mesta vezave sulfonilsečnin.

Ekstrapankreatično delovanje

Med ekstrapankreatičnimi učinki so, na primer, izboljšanje občutljivosti za insulin v perifernih tkivih in zmanjšanje jetrnega privzema insulina.

Prenos glukoze iz krvi v periferna mišična in maščobna tkiva poteka preko posebnih transportnih proteinov, ki se nahajajo v membrani celic. Transport glukoze v ta tkiva je stopnja, ki omejuje hitrost uporabe glukoze. Glimepirid zelo hitro poveča število molekul za aktivni transport glukoze v plazemskih membranah mišičnih in maščobnih celic; posledica je stimuliran privzem glukoze. Glimepirid poveča aktivnost za glikozil-fosfatidilinozitol specifične fosfolipaze C, kar je morda povezano z indukcijo lipogeneze in glikogeneze, ki jo zdravilo povzroči v izoliranih maščobnih in mišičnih celicah. Glimepirid poveča znotrajcelično koncentracijo fruktoza-2,6-bisfosfata, kar zavira glukoneogenezo in zato s tem zavira glukoneogenezo.

Splošno

Pri zdravih osebah je najmanjši učinkoviti peroralni odmerek približno 0,6 mg. Učinek glimepirida je odvisen od odmerka in je ponovljiv. Zmanjšanje izločanja insulina, ki je fiziološki odziv na akutno telesno obremenitev, se med zdravljenjem z glimepiridom ohrani.

Učinek zdravila se ni pomembno razlikoval, če je bilo uporabljeno 30 minut pred obrokom ali tik pred njim. Pri diabetikih je mogoče dobro 24-urno presnovno urejenost doseči z enim samim odmerkom na dan.

Čeprav je hidroksi-presnovek glimepirida povzročil majhno, a pomembno znižanje glukoze v serumu zdravih ljudi, to predstavlja le manjši del celotnega učinka zdravila.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Tandemact za vse podskupine pediatrične populacije s sladkorno boleznijo tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Zdravilo Tandemact

Raziskave pri zdravih prostovoljcih so pokazale, da je zdravilo Tandemact bioekvivalentno sočasnemu jemanju pioglitazona in glimepirida kot dveh posameznih tablet.

Naslednje ugotovitve odražajo farmakokinetične lastnosti individualnih učinkovin v zdravilu Tandemact.

Pioglitazon

Absorpcija

Po peroralnem dajanju se pioglitazon hitro absorbira, maksimalne plazemske koncentracije nespremenjenega pioglitazona so običajno dosežene 2 uri po dajanju. Za odmerke od 2 do 60 mg so opažali sorazmerna povišanja plazemskih koncentracij. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po 4–7 dnevih odmerjanja. Večkratno odmerjanje ne povzroči kopičenja učinkovine ali presnovkov. Vnos hrane ne vpliva na absorpcijo. Absolutna biološka uporabnost je večja od 80%.

Porazdelitev

Ocenjeni volumen porazdelitve pri človeku je 0,25 l/kg.

Pioglitazon in vsi aktivni presnovki se v veliki meri vežejo na plazemske beljakovine (> 99%).

Biotransformacija

Pioglitazon je podvržen obsežni jetrni presnovi s hidroksilacijo alifatskih metilenskih skupin. Ta poteka predvsem prek citokromov P450 2C8, v manjši meri pa so lahko vpletene tudi druge izooblike.

Trije od šestih znanih presnovkov so aktivni (M-II, M-III in M-IV). Če upoštevamo aktivnost, koncentracije in vezavo na beljakovine, je delež učinkovitosti pioglitazona in presnovka M-III enak. Na tej podlagi je delež učinkovitosti M-IV enak približno trikratniku deleža pioglitazona, medtem ko je relativna učinkovitost M-II minimalna.

Študije in vitro niso dale dokazov, da pioglitazon inhibira kateri koli podtip citokroma P450. Indukcije poglavitnih inducibilnih P450 izoencimov 1A, 2C8/9 in 3A4 pri človeku ni.

Študije medsebojnih delovanj so pokazale, da pioglitazon nima pomembnega učinka na farmakokinetiko ali farmakodinamiko digoksina, varfarina, fenprokumona in metformina. Poročali so, da sočasno dajanje pioglitazona z gemfibrozilom (zaviralcem citokroma P450 2C8) ali z rifampicinom (induktorjem citokroma P450 2C8) poviša oziroma zniža plazemsko koncentracijo pioglitazona (glejte poglavje 4.5).

Izločanje

Po peroralnem dajanju radioaktivno označenega pioglitazona človeku so označevalec zaznali predvsem v blatu (55%) in manjšo količino v urinu (45%). Pri živalih se lahko zazna samo majhno količino nespremenjenega pioglitazona v urinu ali blatu. Povprečni razpolovni čas plazemskega izločanja nespremenjenega pioglitazona pri človeku je 5 do 6 ur in za njegove skupne aktivne presnovke 16 do 23 ur.

Linearnost/nelinearnost

Študije z enkratnimi odmerki kažejo linearnost farmakokinetike v terapevtskem razponu odmerkov.

Starejši

Farmakokinetiki stanja dinamičnega ravnovesja sta pri bolnikih, starih 65 let in več, ter mladih osebah podobni.

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic so plazemske koncentracije pioglitazona in njegovih presnovkov nižje kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic, vendar je peroralni očistek izvorne učinkovine podoben. Torej je koncentracija prostega (nevezanega) pioglitazona nespremenjena.

Bolniki z okvaro jeter

Celotna plazemska koncentracija pioglitazona ni spremenjena, povečan pa je volumen porazdelitve. Intrinzični očistek je tako znižan, skupaj z večjim deležem nevezanega pioglitazona.

Glimepirid

Absorpcija

Biološka uporabnost glimepirida je po peroralnem dajanju popolna. Vnos hrane nima pomembnega vpliva na absorpcijo, deloma se zniža hitrost absorpcije. Maksimalne koncentracije v serumu (Cmax) so dosežene približno 2,5 uri po peroralnem jemanju (v povprečju 0,3 µg/ml med večkratnim odmerjanjem po 4 mg dnevno).

Porazdelitev

Glimepirid ima zelo nizek volumen porazdelitve (približno 8,8 litrov), kar je približno enako površini porazdelitve albumina, visoko vezavo na beljakovine (99 %) in nizek očistek (približno 48 ml/min).

Pri živalih se glimepirid izloča v mleku. Glimepirid prehaja skozi placento. Prehajanje preko krvno- možganske pregrade je počasno.

Biotransformacija in izločanje

Povprečni razpolovni čas dominantnega seruma je približno 5 do 8 ur, kar je pomembno za serumske koncentracije pod pogoji večkratnega odmerjanja. Po višjih odmerkih so bili opaženi malce daljši razpolovni časi.

Po enkratnem odmerku radioaktivno označenega glimepirida, se je 58% radioktivnosti izločilo v urinu in 35% v blatu. V urinu se nespremenjena učinkovina ni pojavila. Dva metabolita – verjetno zaradi jetrne presnove (glavni encim je CYP2C9) – sta bila najdena tako v urinu kot tudi v blatu: hidroksi- derivat in karboksi-derivat. Po peroralni uporabi glimepirida je bil razpolovni čas teh presnovkov od 3 do 6 ur in od 5 do 6 ur.

Primerjava med jemanjem odmerkov enkrat in večkrat na dan ni pokazala nobenih pomembnih razlik v farmakokinetiki, intraindividualna variabilnost pa je bila zelo nizka. Ni bilo nobenega pomembnega kopičenja.

Farmakokinetike so bile podobne pri moških in ženskah ter pri mlajših in starejših (nad 65 let) bolnikih. Pri bolnikih z nizkim očistkom keratina, je bila tendenca, da se očistek glimepirida poveča in povprečne serumske koncentracije zmanjšajo, kar verjetno izhaja iz hitrejšega izločanja zaradi manjše vezave na beljakovine. Poslabšalo se je ledvično izločanje dveh presnovkov. Na splošno pri takih bolnikih ni treba predvideti dodatnega tveganja akumulacije.

Farmakokinetika pri petih nediabetičnih bolnikih po operaciji žolčevoda je bila podobna tisti pri zdravih ljudeh.

Linearnost/nelinearnost

Med odmerkom ter Cmax in AUC obstaja linearna povezanost (površina pod krivuljo koncentracije zdravila in časa).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Raziskave s kombinacijo učinkovin v zdravilu Tandemact na živalih niso bile narejene. Naslednji podatki so bili ugotovljeni pri posamičnih raziskavah pioglitazona ali glimepirida.

Pioglitazon

V študijah toksičnosti so se po večkratnem odmerjanju mišim, podganam, psom in opicam stalno pojavljali povečanje volumna plazme s hemodilucijo, anemija in reverzibilna ekscentrična hipertrofija srca. Poleg tega so opažali povečano odlaganje in infiltracijo maščob. Te ugotovitve so potrdila opažanja pri vseh vrstah pri plazemskih koncentracijah 4-kratne plazemske koncentracije pri klinični izpostavitvi. Pri študijah pioglitazona na živalih so opažali zastoj rasti plodu. To so pripisovali delovanju pioglitazona pri zniževanju materine hiperinsulinemije in povečani rezistenci na insulin, ki se pojavi v nosečnosti, in posledičnemu zmanjšanju razpoložljivosti presnovnih substratov za rast plodu.

V obsežnem naboru genotoksičnih raziskav in vivo ter in vitro pioglitazon ni imel genotoksičnega potenciala. Pri podganah, ki so prejemale pioglitazon do 2 leti, so opažali povišano incidenco hiperplazije (samci in samice) ter tumorjev (samci) povrhnjice sečnega mehurja.

Domnevali so, da je nastajanje in prisotnost kamnov v sečilih s poznejšim draženjem in hiperplazijo predstavljalo mehansko osnovo opaženega tumorogenega odgovora pri samcih podgan.

24 mesecev trajajoča mehanska raziskava na samcih podgan je pokazala, da je dajanje pioglitazona povzročilo povečano incidenco hiperplastičnih sprememb v mehurju. Hrana, ki povzroča zakisanje je signifikantno zmanjšala, vendar ni odpravila incidence tumorjev. Prisotnost mikrokristalov je poslabšala hiperplastični odgovor, vendar se ne šteje za glavni vzrok nastalih hiperplastičnih sprememb. Pomena za ljudi glede tumorogenih ugotovitev pri samcih podgan ni mogoče izključiti.

Pri miših obeh spolov ni bilo tumorogenega odziva. Hiperplazije sečnega mehurja pri psih ali opicah, ki so prejemali pioglitazon do 12 mesecev, niso opažali.

Pri živalskem modelu familiarne adenomatozne polipoze (FAP) je zdravljenje z dvema drugima tiazolidindionoma povečalo število tumorjev v kolonu. Pomen te ugotovitve ni znan.

Glimepirid

Predklinično so učinke glimepirida opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo, ali jih je povzročil njegov farmakodinamični učinek (hipoglikemija). To je bilo ugotovljeno na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, rakotvornosti in reproduktivne toksičnosti. Pri slednjem (ki zajema embriotoksičnost, teratogenost in razvojno toksičnost) so bili opaženi neželeni učinki sekundarni hipoglikemičnim učinkom, ki jih je sestavina povzročila pri samicah in potomcih.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

mikrokristalna celuloza premrežen natrijev karmelozat hidroksipropilceluloza laktoza monohidrat magnezijev stearat

polisorbat 80

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Aluminij/aluminij pretisni omoti, pakiranja po 14, 28, 30, 50, 90 in 98 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/06/366/005

EU/1/06/366/006

EU/1/06/366/007

EU/1/06/366/008

EU/1/06/366/009

EU/1/06/366/010

EU/1/06/366/011

EU/1/06/366/012

EU/1/06/366/013

EU/1/06/366/014

EU/1/06/366/015

EU/1/06/366/016

EU/1/06/366/017

EU/1/06/366/018

EU/1/06/366/019

EU/1/06/366/020

EU/1/06/366/021

EU/1/06/366/022

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 8. januar 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 22. marec 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept