Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tarceva (erlotinib) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE03

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTarceva
ATC kodaL01XE03
Substancaerlotinib
ProizvajalecRoche Registration Limited

1.IME ZDRAVILA

Tarceva 25 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 25 mg erlotiniba (v obliki erlotinibijevega klorida).

Pomožne snovi z znanim učinkom: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 27,43 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Bele do rumenkaste, okrogle, bikonveksne tablete z vgraviranim napisom “T 25” na eni strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Nedrobnocelični rak pljuč:

Zdravilo Tarceva je indicirano za prvo linijo zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami.

Zdravilo Tarceva je indicirano tudi za vzdrževalno zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami in stabilno boleznijo po kemoterapiji v prvi liniji zdravljenja.

Zdravilo Tarceva je indicirano tudi za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po neuspehu vsaj ene predhodne kemoterapije.

Pri predpisovanju zdravila Tarceva je treba upoštevati dejavnike, povezane s podaljšanim preživetjem.

Koristnega vpliva na podaljšanje preživetja ali drugih klinično pomembnih učinkov zdravljenja niso dokazali pri bolnikih z EGFR-negativnimi tumorji (glede na rezultat imunohistokemije; EGFR - receptor za epidermalni rastni dejavnik) (glejte poglavje 5.1).

Rak trebušne slinavke:

Zdravilo Tarceva je v kombinaciji z gemcitabinom indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom trebušne slinavke.

Pri predpisovanju zdravila Tarceva je treba upoštevati dejavnike, povezane s podaljšanim preživetjem (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Koristnega vpliva na podaljšanje preživetja niso dokazali za bolnike z lokalno napredovalo boleznijo.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Tarceva mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Bolniki z nedrobnoceličnim rakom pljuč:

Pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki še niso prejeli kemoterapije, je treba testiranje za določanje mutacij EGFR opraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tarceva.

Priporočeni dnevni odmerek zdravila Tarceva je 150 mg, ki ga vzamemo najmanj eno uro pred zaužitjem hrane ali dve uri po tem.

Bolniki z rakom trebušne slinavke:

Priporočeni dnevni odmerek zdravila Tarceva je 100 mg, ki ga vzamemo najmanj eno uro pred zaužitjem hrane ali dve uri po tem, v kombinaciji z gemcitabinom (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za gemcitabin, indikacija rak trebušne slinavke).

Pri bolnikih, pri katerih se kožni izpuščaj v prvih 4 do 8 tednih zdravljenja ne pojavi, je treba ponovno pretehtati nadaljnje zdravljenje z zdravilom Tarceva (glejte poglavje 5.1).

Kadar je potrebno odmerek prilagoditi, ga je treba zmanjševati v korakih po 50 mg (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Tarceva je na voljo v jakostih 25 mg, 100 mg in 150 mg.

Pri sočasnem jemanju substratov in modulatorjev CYP3A4 bo morda potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z jetrno okvaro: erlotinib se izloča z jetrno presnovo in žolčem. Čeprav je bila izpostavljenost erlotinibu pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (7–9 točk po Child-Pughovi lestvici) in bolnikih z ustreznim delovanjem jeter podobna, je pri dajanju zdravila Tarceva bolnikom z jetrno okvaro potrebna previdnost. Če se pojavijo hudi neželeni učinki, pride v poštev zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Tarceva. Varnosti in učinkovitosti erlotiniba pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo (AST/SGOT in ALT/SGPT > petkratna zgornja meja normalne vrednosti) niso proučevali. Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z ledvično okvaro: varnosti in učinkovitosti erlotiniba pri bolnikih z ledvično okvaro (koncentracija kreatinina v serumu > 1,5-kratna zgornji referenčni vrednosti) niso proučevali. Na osnovi farmakokinetičnih podatkov prilagajanje odmerkov pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni priporočljiva.

Pediatrična populacija: varnost in učinkovitost erlotiniba pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Uporaba zdravila Tarceva pri otrocih ni priporočljiva.

Kadilci: pokazalo se je, da kajenje cigaret zmanjša izpostavljenost erlotinibu za 50 do 60 %. Največji odmerek zdravila Tarceva, ki so ga bolniki z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki so med zdravljenjem kadili, še prenašali, je bil 300 mg. Učinkovitost in dolgoročna varnost odmerkov, večjih od priporočenih začetnih odmerkov, pri bolnikih, ki nadaljujejo s kajenjem, ni dokazana (glejte poglavji 4.5 in 5.2). Zato je treba bolnikom kadilcem svetovati, naj prenehajo kaditi, saj so plazemske koncentracije erlotiniba pri kadilcih manjše kot pri nekadilcih.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na erlotinib ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Določanje statusa mutacij EGFR

Pri določanju bolnikovega statusa mutacij EGFR je pomembno izbrati dobro validirano in robustno metodologijo, da se izognemo lažno negativnim ali lažno pozitivnim rezultatom.

Kadilci

Bolnikom, ki kadijo, je treba svetovati, naj prenehajo kaditi, saj so plazemske koncentracije erlotiniba pri kadilcih zmanjšane v primerjavi s plazemskimi koncentracijami pri nekadilcih. Verjetno je, da je velikost zmanjšanja klinično pomembna (glejte poglavje 4.5).

Intersticijska bolezen pljuč

Pri bolnikih, ki so zdravilo Tarceva prejemali za zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč, raka trebušne slinavke ali drugih napredovalih solidnih tumorjev, so občasno poročali o dogodkih, podobnih intersticijski bolezni pljuč, vključno s smrtnimi primeri. V ključni študiji BR.21 pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč je bila incidenca intersticijske bolezni pljuč (0,8 %) enaka v skupini, ki je prejemala placebo, in v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva. V metaanalizi randomiziranih kontroliranih kliničnih preskušanj nedrobnoceličnega raka pljuč (brez študij faze I in študij faze II z eno skupino, ker tam ni bilo kontrolnih skupin) je bila incidenca dogodkov, podobnih intersticijski bolezni pljuč, pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva, 0,9 % v primerjavi z 0,4 % pri bolnikih iz kontrolnih skupin. V študiji pri bolnikih z rakom trebušne slinavke, v kombinaciji z gemcitabinom, je bila incidenca dogodkov, podobnih intersticijski bolezni pljuč, 2,5 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva in gemcitabin, v primerjavi z 0,4 % v skupini, ki je prejemala placebo in gemcitabin. Diagnoze, o katerih so poročali pri bolnikih, pri katerih je obstajal sum na dogodke, povezane z intersticijsko boleznijo pljuč, so vključevale pneumonitis, radiacijski pneumonitis, preobčutljivostni pneumonitis, intersticijsko pljučnico, intersticijsko bolezen pljuč, obliterativni bronhiolitis, pljučno fibrozo, akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS), alveolitis in infiltracijo pljuč. Simptomi so se pojavili od nekaj dni do več mesecev po začetku zdravljenja z zdravilom Tarceva. Pogosto so bili prisotni tudi dejavniki, ki lahko pripomorejo k nastanku teh bolezni, kot so sočasna ali predhodna kemoterapija, predhodna radioterapija, predhodno obstoječa parenhimska pljučna bolezen, metastatska pljučna bolezen ali pljučne okužbe. Pri bolnikih iz študij, izvedenih na Japonskem, so opazili višjo incidenco intersticijske bolezni pljuč (približno 5-%, z 1,5-% umrljivostjo).

Pri bolnikih, pri katerih se akutno pojavijo novi in/ali poslabšajo nepojasnjeni pljučni simptomi, kot so dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti, dokler ni znana diagnoza. Bolnike, ki se sočasno zdravijo z erlotinibom in gemcitabinom, je treba skrbno spremljati zaradi možnosti pojava toksičnosti, podobni intersticijski bolezni pljuč. Če je ugotovljena intersticijska bolezen pljuč, zdravilo Tarceva ukinemo in uvedemo ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Driska, dehidracija, neravnovesje elektrolitov in ledvična odpoved

Pri približno 50 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Tarceva, se je pojavila driska (vključno z zelo redkimi primeri, ki so se končali s smrtnim izidom). Zmerno do hudo drisko zdravimo z npr. loperamidom. V nekaterih primerih bo morda potrebno zmanjšanje odmerka. V kliničnih študijah so odmerke zmanjševali v korakih po 50 mg. Zmanjševanja odmerkov po 25 mg niso proučili. V primeru hude ali dolgotrajne driske, navzee, anoreksije ali bruhanja, povezanih z dehidracijo, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti in dehidracijo ustrezno zdraviti (glejte poglavje 4.8). O hipokaliemiji in ledvični odpovedi (vključno s smrtnimi primeri) so poročali redko. V nekaterih primerih je bila vzrok huda dehidracija zaradi driske, bruhanja in/ali anoreksije, pri drugih pa je k nastanku pripomogla sočasno prejeta kemoterapija. Posebno pri bolnikih z dejavniki tveganja (zlasti sočasnim jemanjem kemoterapevtikov in drugih zdravil, simptomi ali boleznimi ali drugimi dejavniki, vključno z visoko starostjo) moramo, če je driska huda ali dolgotrajna oziroma vodi v dehidracijo, zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti in bolnikom zagotoviti intenzivno intravensko rehidracijo. Dodatno je treba pri bolnikih s prisotnim tveganjem za razvoj dehidracije spremljati ledvično delovanje in serumske elektrolite, vključno s kalijem.

Hepatitis, jetrna odpoved

Pri uporabi zdravila Tarceva so poročali o redkih primerih jetrne odpovedi (vključno s smrtnimi). K njenemu nastanku je lahko pripomogla predhodno obstoječa jetrna bolezen ali sočasno jemanje hepatotoksičnih zdravil. Pri teh bolnikih je treba zato premisliti o rednem spremljanju jetrnega delovanja. Dajanje zdravila Tarceva je treba prekiniti, če so spremembe jetrnega delovanja hude (glejte poglavje 4.8). Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo ni priporočljiva.

Perforacije v prebavilih

Bolniki, ki prejemajo zdravilo Tarceva, imajo večje tveganje za razvoj perforacij v prebavilih, ki so jih opazili občasno (vključno z nekaterimi primeri, ki so se končali s smrtnim izidom). Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki zavirajo angiogenezo, kortikosteroide, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in/ali kemoterapijo na osnovi taksanov, ali so v preteklosti imeli peptični ulkus ali divertikularno bolezen, je tveganje večje. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi perforacija v prebavilih, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva dokončno ukiniti (glejte poglavje 4.8).

Kožne bolezni, pri katerih so prisotni mehurji in luščenje kože

Poročali so o primerih kožnih bolezni z mehurji in luščenjem kože, vključno z zelo redkimi primeri, ki so nakazovali na Stevens-Johnsonov sindrom/toksično epidermalno nekrolizo in so bili v nekaterih primerih smrtni (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje z zdravilom Tarceva je treba prekiniti ali ukiniti, če se pri bolniku pojavijo hude oblike mehurjev ali luščenja kože. Pri bolnikih s kožnimi boleznimi z mehurji in luščenjem kože je treba preveriti prisotnost okužbe kože in jih zdraviti v skladu z lokalnimi smernicami.

Očesne bolezni

Bolniki, pri katerih se pojavijo znaki in simptomi, ki nakazujejo na keratitis in so lahko akutni ali se poslabšujejo: vnetje očesa, solzenje, občutljivost na svetlobo, zamegljen vid, bolečine v očesu in/ali rdeče oči, se morajo takoj obrniti na specialista oftalmologije. V primeru, da je diagnoza ulcerativnega keratitisa potrjena, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti ali ukiniti. V primeru, da se postavi diagnoza keratitisa, je treba skrbno razmisliti o koristih in tveganjih nadaljnjega zdravljenja. Zdravilo Tarceva je treba pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli keratitis, ulcerativni keratitis ali zelo suhe oči, uporabljati previdno. Uporaba kontaktnih leč je prav tako dejavnik tveganja za keratitits in ulceracijo. Med uporabo zdravila Tarceva so zelo redko poročali o primerih perforacije ali ulceracije roženice (glejte poglavje 4.8).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Močni induktorji CYP3A4 lahko zmanjšajo učinkovitost erlotiniba, močni zaviralci CYP3A4 pa lahko povečajo toksičnost. Sočasnemu zdravljenju s temi zdravili se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Druge oblike interakcij

Za erlotinib je značilno zmanjšanje topnosti pri pH nad 5. Zdravila, ki spremenijo pH v zgornjem delu prebavil, kot so zaviralci protonske črpalke, H2 antagonisti in antacidi, lahko spremenijo topnost erlotiniba in posledično njegovo biološko uporabnost. Ni verjetno, da bi povečanje odmerka zdravila Tarceva ob sočasnem dajanju takih zdravil odtehtalo zmanjšano izpostavljenost. Kombinaciji erlotiniba in zaviralcev protonske črpalke se je treba izogibati. Učinki sočasnega dajanja erlotiniba in H2 antagonistov ali antacidov niso znani, vendar je zmanjšana biološka uporabnost verjetna. Zato se je treba sočasnemu dajanju teh kombinacij izogibati (glejte poglavje 4.5). Če menimo, da je uporaba antacidov med zdravljenjem z zdravilom Tarceva potrebna, jih je treba jemati najmanj 4 ure pred ali 2 uri po dnevnem odmerku zdravila Tarceva.

Tablete vsebujejo laktozo in se jih ne sme dajati bolnikom z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Erlotinib in drugi substrati CYP

Erlotinib je močan zaviralec CYP1A1, srednje močan zaviralec CYP3A4 in CYP2C8, kot tudi močan zaviralec glukuronidacije z UGT1A1 in vitro.

Fiziološki pomen močne inhibicije CYP1A1 ni znan, saj se v človeških tkivih CYP1A1 izraža v zelo majhni meri.

Ko so erlotinib dajali skupaj s ciprofloksacinom, srednje močnim zaviralcem CYP1A2, se je izpostavljenost erlotinibu [AUC] značilno povečala za 39 %, sprememba maksimalne koncentracije (Cmax) pa ni bila statistično značilna. Podobno se je izpostavljenost aktivnemu presnovku [AUC] povečala za približno 60 %, Cmax pa za 48 %. Klinični pomen tega povečanja ni znan. Pri kombinaciji ciprofloksacina ali močnega zaviralca CYP1A2 (npr. fluvoksamina) z erlotinibom je potrebna previdnost. V primeru pojava neželenih učinkov, povezanih z erlotinibom, lahko odmerek erlotiniba zmanjšamo.

Predhodno ali sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva ni spremenilo očistka prototipov substratov CYP3A4, midazolama in eritromicina, vendar pa je do 24 % zmanjšalo peroralno biološko uporabnost midazolama. V drugi klinični študiji erlotinib ni vplival na farmakokinetiko paklitaksela, substrata CYP3A4/2C8, ki so ga jemali sočasno. Pomemben vpliv na očistek drugih substratov CYP3A4 zato ni verjeten.

Inhibicija glukuronidacije lahko povzroči interakcije z zdravili, ki so substrati UGT1A1 in se izločajo samo po tej poti. Bolniki z majhnim izražanjem UGT1A1 ali genetskimi motnjami glukuronidacije (npr. Gilbertova bolezen) imajo lahko povečane koncentracije bilirubina v serumu in jih je treba zdraviti pazljivo.

Erlotinib se pri ljudeh presnavlja v jetrih z jetrnimi citokromi, primarno s CYP3A4 in v manjši meri s CYP1A2. Presnova erlotiniba zunaj jeter poteka s CYP3A4 v črevesju, CYP1A1 v pljučih in CYP1B1 v tumorskih tkivih ter lahko prispeva k presnovnemu očistku erlotiniba. Z zdravilnimi učinkovinami, ki se presnavljajo s temi encimi, jih zavirajo ali pa so njihovi induktorji, lahko pride do interakcij.

Močni zaviralci aktivnosti CYP3A4 zmanjšajo presnovo erlotiniba in zvečajo koncentracije erlotiniba v plazmi. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba in močnega zaviralca CYP3A4, ketokonazola (200 mg peroralno dvakrat na dan 5 dni), povzročila povečano izpostavljenost erlotinibu (86 % AUC

in 69 % Cmax). Pri sočasnem jemanju erlotiniba in močnih zaviralcev CYP3A4, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), zaviralci proteaz, eritromicin ali

klaritromicin, je zato potrebna previdnost. Če je treba, odmerek erlotiniba zmanjšamo, še posebno pri pojavu toksičnosti.

Močni induktorji aktivnosti CYP3A4 zvečajo presnovo erlotiniba in pomembno zmanjšajo plazemske koncentracije erlotiniba. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba in močnega induktorja CYP3A4, rifampicina (600 mg peroralno enkrat na dan 7 dni), povzročila 69-% zmanjšanje mediane AUC erlotiniba. Po sočasnem dajanju rifampicina z enim 450 mg odmerkom zdravila Tarceva je povprečna izpostavljenost erlotinibu (AUC) znašala 57,5 % njene vrednosti po enem 150 mg odmerku zdravila Tarceva brez sočasnega zdravljenja z rifampicinom. Sočasnemu dajanju zdravila Tarceva in induktorjev CYP3A4 se je zato treba izogibati. Pri bolnikih, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva in močnim induktorjem CYP3A4, kot je rifampicin, je treba premisliti o povečanju odmerka do 300 mg ob skrbnem spremljanju njihove varnosti (vključno z ledvičnim in jetrnim delovanjem ter serumskimi elektroliti). Če bolnik ta odmerek dobro prenaša več kot 2 tedna, pride v poštev nadaljnje povečanje odmerka na 450 mg ob skrbnem spremljanju varnosti. Zmanjšana izpostavljenost se lahko pojavi tudi z drugimi induktorji, kot so fenitoin, karbamazepin, barbiturati ali šentjanževka (Hypericum perforatum). Če te zdravilne učinkovine kombiniramo z erlotinibom, je potrebna previdnost. Kadar je mogoče, je treba razmisliti tudi o drugih načinih zdravljenja, ki ne vključujejo močnega spodbujanja aktivnosti CYP3A4.

Erlotinib in kumarinski antikoagulanti

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva, so poročali o medsebojnem delovanju s kumarinskimi antikoagulanti, vključno z varfarinom, ki je vodilo do povišanja internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) in krvavitev, ki so se v nekaterih primerih končale s smrtnim izidom. Bolnikom, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, je treba redno kontrolirati protrombinski čas ali INR.

Erlotinib in statini

Sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva in statinom lahko poveča tveganje za miopatijo, povzročeno s statini, vključno z rabdomiolizo; to so opazili redko.

Erlotinib in kadilci

Izsledki študije o farmakokinetičnih interakcijah so pokazali, da so bili po aplikaciji zdravila Tarceva pri kadilcih v primerjavi z nekadilci pomembno zmanjšane AUC(2,8-krat), Cmax (1,5-krat) in plazemske koncentracije po 24 urah (9-krat) (glejte poglavje 5.2). Zato je treba bolnikom kadilcem svetovati, naj kajenje opustijo čim prej pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tarceva, saj bodo sicer plazemske koncentracije zmanjšane. Kliničnega pomena zmanjšane izpostavljenosti niso formalno preiskovali, verjetno pa je klinično pomembna.

Erlotinib in zaviralci P-glikoproteina

Erlotinib je substrat P-glikoproteina, prenašalca zdravilnih učinkovin. Sočasna uporaba zaviralcev Pgp, kot sta ciklosporin in verapamil, lahko vodi v spremenjeno porazdelitev in/ali spremenjeno izločanje erlotiniba. Posledice tega medsebojnega delovanja na npr. toksičnost za CŽS niso znane. V takih primerih je potrebna previdnost.

Z erlotinibom in zdravili spremenjen pH

Za erlotinib je značilno zmanjšanje topnosti pri pH nad 5. Zdravila, ki spremenijo pH v zgornjem delu prebavil, lahko spremenijo topnost erlotiniba in posledično njegovo biološko uporabnost. Sočasno dajanje erlotiniba z omeprazolom, zaviralcem protonske črpalke, je zmanjšalo izpostavljenost erlotinibu [AUC] za 46 % in maksimalno koncentracijo [Cmax] za 61 %. Spremembe tmax ali razpolovnega časa ni bilo. Sočasno dajanje zdravila Tarceva in 300 mg ranitidina, antagonista receptorjev H2, je zmanjšalo izpostavljenost erlotinibu [AUC] za 33 % in maksimalno koncentracijo [Cmax] za 54 %. Ni verjetno, da bi povečanje odmerka zdravila Tarceva ob sočasnem dajanju takih zdravil odtehtalo zmanjšano izpostavljenost. Ko pa so zdravilo Tarceva dajali ločeno, to je 2 uri pred ali 10 ur po 150 mg ranitidina (ki so ga bolniki jemali dvakrat na dan), se je izpostavljenost erlotinibu [AUC] zmanjšala samo za 15 %, maksimalna koncentracija [Cmax] pa samo za 17 %. Učinka antacidov na absorpcijo erlotiniba niso proučevali, vendar je ta lahko zmanjšana, kar vodi v nižje plazemske koncentracije. Kombinaciji erlotiniba in zaviralca protonske črpalke se je treba izogibati. Če menimo, da je uporaba antacidov med zdravljenjem z zdravilom Tarceva potrebna, jih je treba jemati najmanj 4 ure pred ali 2 uri po dnevnem odmerku zdravila Tarceva. Če razmišljamo o uporabi ranitidina, moramo zdravili jemati ločeno: zdravilo Tarceva je treba vzeti najmanj 2 uri pred ali 10 ur po odmerku ranitidina.

Erlotinib in gemcitabin

V študiji faze Ib ni bilo pomembnih učinkov gemcitabina na farmakokinetiko erlotiniba, prav tako ni bilo pomembnih učinkov erlotiniba na farmakokinetiko gemcitabina.

Erlotinib in karboplatin/paklitaksel

Erlotinib poveča koncentracijo platine. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba s karboplatinom in paklitakselom povečala celokupno AUC0-48 platine za 10,6 %. Čeprav je razlika statistično značilna, je zaradi njene majhnosti ne štejemo za klinično pomembno. V klinični praksi lahko obstajajo drugi dejavniki, ki vodijo k večji izpostavljenosti karboplatinu, kot je npr. ledvična okvara. Pomembnih učinkov karboplatina ali paklitaksela na farmakokinetiko erlotiniba ni bilo.

Erlotinib in kapecitabin

Kapecitabin lahko poveča koncentracijo erlotiniba. Ko so erlotinib dajali v kombinaciji s kapecitabinom, je prišlo do statistično značilnega povečanja AUC in mejnega povečanja Cmax erlotiniba v primerjavi z vrednostmi, ki so jih opazili v drugi študiji, kjer so erlotinib dajali samostojno. Pomembnih učinkov erlotiniba na farmakokinetiko kapecitabina ni bilo.

Erlotinib in zaviralci proteasomov

Zaradi mehanizma delovanja lahko od zaviralcev proteasomov, vključno z bortezomibom, pričakujemo, da vplivajo na učinek zaviralcev EGFR, vključno z erlotinibom. Takšen vpliv podpira majhno število kliničnih podatkov in predkliničnih študij, ki kažejo na s proteasomi povzročen razpad EGFR.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi erlotiniba pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih niso pokazale znakov teratogenosti ali nenormalnosti pri porodu. Vendar pa škodljivega učinka na nosečnost ni mogoče izključiti, ker so študije na podganah in kuncih pokazale povečano smrtnost zarodkov oziroma plodov (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z zdravilom Tarceva ne zanosijo. Med zdravljenjem z zdravilom Tarceva in najmanj 2 tedna po zaključku zdravljenja je treba uporabljati zanesljive kontracepcijske metode. Pri nosečnicah se lahko zdravljenje nadaljuje le, če korist za mater upravičuje tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se erlotinib izloča v materino mleko. Zaradi možnega škodljivega vpliva na otroka naj doječe matere med zdravljenjem z zdravilom Tarceva ne dojijo.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale znakov vpliva na plodnost. Vendar pa škodljivega učinka na plodnost ni mogoče izključiti, ker so študije na živalih pokazale vpliv na reproduktivne parametre (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Erlotiniba ne povezujejo s poslabšanjem mentalnih sposobnosti.

4.8Neželeni učinki

Nedrobnocelični rak pljuč (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

V randomizirani, dvojno slepi študiji (BR.21; zdravilo Tarceva v drugi liniji zdravljenja) sta bila najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali, kožni izpuščaj (75 %) in driska (54 %). Večina jih je bila glede na jakost stopnje 1/2 in je minila brez zdravljenja. Kožni izpuščaj stopnje 3/4 se je pojavil pri 9 % bolnikov, driska stopnje 3/4 pa pri 6 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tarceva. Pri obeh primerih je bilo zdravljenje v študiji treba prekiniti pri 1 % bolnikov. Odmerek je bilo zaradi kožnega izpuščaja treba zmanjšati pri 6 % bolnikov, zaradi driske pa pri 1 % bolnikov. V študiji BR.21 je bila mediana časa do pojava kožnega izpuščaja 8 dni, do pojava driske pa 12 dni.

Na splošno se kožni izpuščaj kaže kot blag ali zmeren eritematozni in papulopustulozni izpuščaj, ki se lahko pojavi ali poslabša na delih, ki so izpostavljeni soncu. Za bolnike, ki so izpostavljeni soncu, je verjetno koristna uporaba zaščitnih oblačil in/ali zaščitne kreme (npr. na osnovi mineralov).

Neželeni učinki, ki so se v ključni študiji BR.21 pojavili pogosteje (≥ 3 %) pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Tarceva, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in pri vsaj 10 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tarceva, so povzeti po lestvici skupnih kriterijev toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI-CTC) v preglednici 1.

Neželeni učinki so navedeni po pogostnosti na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1.

Zelo pogosti neželeni učinki v študiji BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erlotinib

 

 

placebo

 

 

 

 

n = 485

 

 

n = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

katera

 

 

katera

 

 

 

 

koli

 

 

koli

 

 

stopnja po lestvici NCI-CTC

stopnja

stopnja

 

 

 

 

 

 

 

navedba po MedDRA

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Skupno število bolnikov s katerim

 

 

 

 

 

 

koli neželenim učinkom

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

 

 

okužba*

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

 

 

anoreksija

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

 

 

suhi keratokonjunktivitis

konjunktivitis

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

 

 

 

 

 

mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

 

dispneja

 

kašelj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

 

driska**

 

< 1

< 1

navzea

 

bruhanje

 

< 1

stomatitis

 

< 1

bolečina v trebuhu

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

 

kožni izpuščaj***

< 1

pruritus

 

< 1

suha koža

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

 

 

 

 

 

 

mestu aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

utrujenost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Hude okužbe z nevtropenijo ali brez nje so vključevale pljučnico, sepso in celulitis.

**Lahko vodi v dehidracijo, hipokaliemijo in ledvično odpoved.

***Kožni izpuščaj vključuje dermatitis, podoben aknam.

V dveh drugih dvojno slepih, randomiziranih, s placebom primerjanih študijah faze III, BO18192 (SATURN) in BO25460 (IUNO), so zdravilo Tarceva dajali kot vzdrževalno zdravljenje po kemoterapiji v prvi liniji. Ti študiji so izvedli pri skupno 1532 bolnikih z napredovalim, ponavljajočim se ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po standardni kemoterapiji na osnovi platine v prvi liniji zdravljenja; novih varnostnih signalov niso ugotovili.

Najpogostejša neželena učinka, ki so ju opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva v študijah BO18192 in BO25460, sta bila kožni izpuščaj in driska (glejte preglednico 2). Kožnega izpuščaja in driske stopnje 4 niso opazili v nobeni od študij. Zdravljenje z zdravilom Tarceva so v študiji BO18192 zaradi kožnega izpuščaja ukinili pri 1 % bolnikov in zaradi driske pri < 1 % bolnikov, v študiji BO25460 pa zaradi kožnega izpuščaja ali driske niso ukinili zdravljenja pri nobenem bolniku. Sprememba odmerka (prekinitev ali zmanjšanje) je bila v študiji BO18192 potrebna pri 8,3 %

bolnikov zaradi kožnega izpuščaja in pri 3 % bolnikov zaradi driske, v študiji BO25460 pa pri 5,6 % bolnikov zaradi kožnega izpuščaja in pri 2,8 % bolnikov zaradi driske.

Preglednica 2. Najpogostejša neželena učinka v študijah BO18192 (SATURN) in BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

placebo

Tarceva

 

placebo

 

n = 433

n = 445

n = 322

 

n = 319

 

%

%

%

 

%

Kožni izpuščaj,

49,2

5,8

39,4

 

10,0

vse stopnje

 

 

 

 

 

stopnja 3

6,0

5,0

 

1,6

Driska, vse stopnje

20,3

4,5

24,2

 

4,4

stopnja 3

1,8

2,5

 

0,3

*Populacijska varnostna analiza

V odprti, randomizirani študiji faze III, ML20650, ki je vključevala 154 bolnikov, so varnost zdravila Tarceva v prvi liniji zdravljenja proučevali pri 75 bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR- aktivirajočimi mutacijami. Novih varnostnih signalov pri teh bolnikih niso ugotovili.

Najpogostejša neželena učinka, ki so ju opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva v študiji ML20650, sta bila kožni izpuščaj (katera koli stopnja 80 %) in driska (katera koli stopnja 57 %). Večina neželenih učinkov je bila po resnosti stopnje 1/2 in jih ni bilo potrebno zdraviti. Kožni izpuščaj stopnje 3 se je pojavil pri 9 % bolnikov, driska stopnje 3 pa pri 4 % bolnikov. Kožnega izpuščaja in driske stopnje 4 niso opazili. Zdravljenje z zdravilom Tarceva so zaradi kožnega izpuščaja oziroma driske ukinili pri 1 % bolnikov. Sprememba odmerka (prekinitev ali zmanjšanje) je bila potrebna pri 11 % zaradi kožnega izpuščaja in pri 7 % zaradi driske.

Rak trebušne slinavke (zdravilo Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom):

Najbolj pogosti neželeni učinki v ključni študiji PA.3 pri bolnikih z rakom trebušne slinavke, ki so prejemali zdravilo Tarceva 100 mg in gemcitabin, so bili utrujenost, kožni izpuščaj in driska. V skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva in gemcitabin, so o kožnem izpuščaju in driski, obeh stopnje 3/4, poročali obakrat pri 5 % bolnikov. Mediana časa do pojava kožnega izpuščaja je bila 10 dni, driske pa 15 dni. Zaradi kožnega izpuščaja in driske so odmerek zmanjšali pri 2 % bolnikov in zdravljenje ukinili pri manj kot 1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tarceva in gemcitabin.

Neželeni učinki, ki so se v ključni študiji PA.3 pojavili pogosteje (≥ 3 %) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva 100 mg in gemcitabinom, kot v skupini, ki je prejemala placebo in gemcitabin, in pri najmanj 10 % bolnikov v skupini, zdravljeni z zdravilom Tarceva 100 mg in gemcitabinom, so povzeti po lestvici skupnih kriterijev toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI-CTC) v preglednici 3.

Neželeni učinki so navedeni po pogostnosti na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3.

Zelo pogosti neželeni učinki v študiji PA.3 (100 mg kohorta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erlotinib

 

 

placebo

 

 

 

 

n = 259

 

 

n = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

katera

 

 

katera

 

 

 

 

koli

 

 

koli

 

 

stopnja po lestvici NCI-CTC

stopnja

stopnja

 

 

 

 

 

 

 

navedba po MedDRA

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Skupno število bolnikov s katerim koli

neželenim učinkom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

 

 

okužba*

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje telesne mase

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

 

 

depresija

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

 

 

nevropatija

 

< 1

< 1

glavobol

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

 

 

 

 

 

mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

 

kašelj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

 

driska**

 

< 1

stomatitis

 

< 1

dispepsija

 

< 1

< 1

flatulenca

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

 

kožni izpuščaj***

alopecija

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu

 

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

utrujenost

 

pireksija

 

okorelost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Hude okužbe z nevtropenijo ali brez nje so vključevale pljučnico, sepso in celulitis.

**Lahko vodi v dehidracijo, hipokaliemijo in ledvično odpoved.

***Kožni izpuščaj vključuje dermatitis, podoben aknam.

Drugi neželeni učinki:

Varnost zdravila Tarceva so vrednotili na osnovi podatkov pri več kot 1500 bolnikih, ki so prejeli najmanj en 150 mg odmerek zdravila Tarceva kot samostojno zdravilo, in več kot 300 bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva 100 mg ali 150 mg v kombinaciji z gemcitabinom.

Naslednje neželene učinke so opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva kot samostojno zdravilo, in bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva skupaj s kemoterapijo.

Zelo pogosti neželeni učinki iz študij BR.21 in PA.3 so navedeni v preglednicah 1 in 3, drugi neželeni učinki, vključno s tistimi iz drugih študij, pa so povzeti v preglednici 4.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 4.

Povzetek neželenih učinkov glede na pogostnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

 

sistem

(≥ 1/10)

(≥1/100 do

(≥1/1.000 do

(≥1/10.000

(<1/10.000)

 

 

 

<1/10)

<1/100)

do <1/1.000)

 

 

Očesne bolezni

 

- keratitis

- spremembe

 

- perforacije

 

 

 

- konjunktivi-

trepalnic2

 

roženice

 

 

 

tis1

 

 

- ulceracije

 

 

 

 

 

 

roženice

 

 

 

 

 

 

- uveitis

 

Bolezni dihal,

 

- epistaksa

- intersticij-

 

 

 

prsnega koša in

 

 

ska bolezen

 

 

 

mediastinalnega

 

 

pljuč3

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

 

Bolezni

- driska7

- krvavitve v

- perforacije

 

 

 

prebavil

 

prebavilih4, 7

v prebavilih7

 

 

 

Bolezni jeter,

- nenormalno-

 

 

- jetrna

 

 

žolčnika in

sti testov

 

 

odpoved6

 

 

žolčevodov

jetrne

 

 

 

 

 

 

funkcije5

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

- alopecija

- hirzutizem

- sindrom

- Stevens-

 

podkožja

 

- suha koža1

- spremembe

palmarno-

Johnsonov

 

 

 

- paronihija

obrvi

plantarne

sindrom/

 

 

 

- folikulitis

- krhki nohti

eritrodisestezije

toksična

 

 

 

- akne/

in odstopanje

 

epidermalna

 

 

 

akneiformni

nohtov od

 

nekroliza7

 

 

 

dermatitis

kože

 

 

 

 

 

- fisure na koži

- blage

 

 

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

 

koži, kot je

 

 

 

 

 

 

hiperpigmen-

 

 

 

 

 

 

tacija

 

 

 

Bolezni sečil

 

- ledvična

- nefritis1

 

 

 

 

 

insuficienca1

- proteinuri-

 

 

 

 

 

 

ja1

 

 

1V kliničnem preskušanju PA.3.

2Vključno z vraščenimi trepalnicami, povečano rastjo in odebelitvijo trepalnic.

3Vključno s smrtnimi primeri pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva za zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč ali drugih napredovalih solidnih tumorjev (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih na Japonskem so opazili višjo incidenco (glejte poglavje 4.4).

4V kliničnih študijah so bile v nekaterih primerih povezane s sočasnim jemanjem varfarina, v nekaterih primerih pa s sočasnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil (glejte poglavje 4.5).

5Vključno z zvišano alanin-aminotransferazo [ALT], aspartat-aminotransferazo [AST] in bilirubinom. Zvišanja so bila zelo pogosta v kliničnem preskušanju PA.3 ter pogosta v kliničnem preskušanju BR.21. Večinoma so bile nepravilnosti blage do zmerne, prehodne narave ali povezane z jetrnimi metastazami.

6Vključno s smrtnimi primeri. K nastanku je lahko pripomogla predhodno obstoječa jetrna bolezen ali sočasno jemanje hepatotoksičnih zdravil (glejte poglavje 4.4).

7Vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi

Zdrave osebe so dobro prenašale enkratne peroralne odmerke erlotiniba do 1.000 mg, bolniki z rakom pa do 1.600 mg. Zdrave osebe so ponavljajoče dajanje odmerka 200 mg dvakrat na dan slabo prenašale že po nekaj dneh jemanja. Na osnovi podatkov teh študij se lahko pri odmerkih, ki so večji od priporočenega, pojavijo resni neželeni učinki, kot so driska, kožni izpuščaj in morebiti povečanje aktivnosti jetrnih aminotransferaz.

Obvladovanje

V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba zdravilo Tarceva ukiniti in začeti s simptomatskim zdravljenjem.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci proteinske kinaze, oznaka ATC: L01XE03.

Mehanizem delovanja

Erlotinib je zaviralec tirozinske kinaze receptorja za epidermalni rastni dejavnik/humanega receptorja za epidermalni rastni dejavnik tipa 1 (EGFR, prav tako poznan kot HER1). Erlotinib močno zavira znotrajcelično fosforilacijo EGFR. EGFR se izraža na celični površini normalnih in rakavih celic. V nekliničnih modelih zaviranje fosfotirozina EGFR povzroči zastoj in/ali smrt celice.

Mutacije EGFR lahko vodijo v bistveno aktivacijo anti-apoptotičnih in proliferacijskih signalnih poti. Trdni vezavi erlotiniba na vezavno mesto za ATP v mutirani kinazni domeni EGFR lahko pripišemo veliko učinkovitost erlotiniba pri blokadi z EGFR posredovanega signaliziranja v tumorjih z EGFR- aktivirajočimi mutacijami. Zaradi blokade nadaljnjega signaliziranja (downstream-signaling) se proliferacija celic ustavi in preko intrinzične apoptotične poti se sproži celična smrt. Regresijo tumorjev so opazili v mišjih modelih z izraženimi EGFR-aktivirajočimi mutacijami.

Klinična učinkovitost

- Prva linija zdravljenja nedrobnoceličnega raka pljuč za bolnike z EGFR-aktivirajočimi mutacijami (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

Učinkovitost zdravila Tarceva v prvi liniji zdravljenja pri bolnikih z EGFR-aktivirajočimi mutacijami pri nedrobnoceličnem raku pljuč je bila dokazana v odprti, randomizirani študiji faze III (ML20650, EURTAC). V študijo so bili vključeni belci z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (stopnja IIIB in IV), ki za napredovalo bolezen niso prejeli predhodne kemoterapije ali kakršnekoli druge sistemske protitumorne terapije in pri katerih so bile prisotne mutacije v tirozin kinazni domeni EGFR (delecija eksona 19 ali mutacija eksona 21). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 v skupino, ki je prejemala 150 mg zdravila Tarceva in v skupino, ki je prejemala kemoterapevtski dvojček na osnovi platine.

Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression free survival). Rezultati o učinkovitosti so povzeti v preglednici 5.

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja za preživetje brez napredovanja bolezni po raziskovalčevi oceni v preskušanju ML20650 (EURTAC) (podatki, zbrani do aprila 2012)

Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti zdravila Tarceva v primerjavi s kemoterapijo v preskušanju ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

kemoterapija

razmerje

p-vrednost

 

 

 

 

ogroženosti

 

 

 

 

 

(95-% IZ)

 

Vnaprej

 

n = 77

n = 76

 

 

načrtovana

 

 

 

 

 

Primarni cilj študije:

 

 

 

 

vmesna analiza

 

 

 

 

preživetje brez

 

 

 

 

(s 35 %

 

 

 

 

napredovanja bolezni

 

 

 

 

podatkov za

 

 

 

 

(mediana v mesecih)*

9,4

5,2

0,42

p < 0,0001

celokupno

raziskovalčeva ocena**

 

 

[0,270,64]

 

preživetje)

10,4

5,4

p = 0,003

(n = 153)

neodvisni pregled **

0,47

podatki do avgusta 2010

 

 

[0,270,78]

 

 

 

 

 

 

 

Najboljši celokupni

 

 

 

 

 

odgovor na zdravljenje

54,5 %

10,5 %

 

p < 0,0001

 

(popolni odgovor, delni

 

 

 

 

 

 

 

odgovor)

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje

22,9

18,8

0,80

p = 0,4170

 

(meseci)

[0,471,37]

 

 

 

 

Eksplorativna

 

n = 86

n = 87

 

 

analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

(s 40 %

Preživetje brez

 

 

0,37

 

podatkov za

napredovanja bolezni

9,7

5,2

p < 0,0001

celokupno

(mediana v mesecih),

[0,270,54]

 

 

 

preživetje)

raziskovalčeva ocena

 

 

 

 

(n = 173)

Najboljši celokupni

 

 

 

 

 

odgovor na zdravljenje

58,1 %

14,9 %

 

p < 0,0001

podatki do januarja 2011

(popolni odgovor, delni

 

 

 

 

 

 

 

odgovor)

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje

19,3

19,5

1,04

p = 0,8702

 

(meseci)

[0,651,68]

 

 

 

 

Posodobljena

 

n = 86

n = 87

 

 

analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

(z 62 %

Preživetje brez

10,4

5,1

0,34

p < 0,0001

podatkov za

napredovanja bolezni

[0,230,49]

(mediana v mesecih)

 

 

 

celokupno

 

 

 

 

preživetje)

 

 

 

 

 

(n = 173)

Celokupno preživetje ***

22,9

20,8

0,93

p = 0,7149

 

(meseci)

[0,641,36]

podatki do aprila 2012

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Opazili so 58-% zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt.

**Celokupna skladnost med oceno raziskovalca in odbora za neodvisni pregled je bila 70 %.

***Visok odstotek bolnikov (82 %) iz skupine, ki je prejemala kemoterapijo, je zdravljenje nadaljevalo z zaviralcem tirozinske kinaze EGFR, od tega so vsi razen 2 zdravljenje nadaljevali z zdravilom Tarceva.

-Vzdrževalno zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč po kemoterapiji v prvi liniji (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

Učinkovitost in varnost zdravila Tarceva v vzdrževalnem zdravljenju po kemoterapiji v prvi liniji pri nedrobnoceličnem raku pljuč so proučevali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju (BO18192, SATURN). V študijo je bilo vključenih 889 bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč, pri katerih bolezen po 4 ciklih kemoterapije na osnovi platine s kombinacijo dveh kemoterapevtikov ni napredovala. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 v skupino, ki je prejemala 150 mg zdravila Tarceva, in v skupino, ki je prejemala placebo, peroralno enkrat na dan, do napredovanja bolezni. Primarni cilj preskušanja je vključeval preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) pri vseh bolnikih. Izhodiščne demografske značilnosti bolnikov in značilnosti njihove bolezni so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne. Bolniki, ki so imeli stanje zmogljivosti po ECOG višje od 1, ter tisti s hudimi ledvičnimi ali jetrnimi obolenji niso bili vključeni v študijo.

Ta študija je pokazala korist za celotno populacijo pri primarnem cilju, preživetju brez napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti = 0,71, p <0,0001), in sekundarnem cilju, celokupnem preživetju (razmerje ogroženosti = 0,81, p = 0,0088). Največjo korist pa so opazili pri bolnikih z EGFR- aktivirajočimi mutacijami (n = 49), za katere je bila eksplorativna analiza določena vnaprej, in pri katerih je bila korist v smislu preživentja brez napredovanja bolezni precejšnja (razmerje

ogroženosti = 0,10, 95-% interval zaupanja: 0,04-0,25; p <0,0001), razmerje ogroženosti za celokupno preživetje pa 0,83 (95-% interval zaupanja: 0,34-2,02). 67 % bolnikov, ki so prejemali placebo v podskupini z EGFR-pozitivnimi tumorji, je prejelo drugo ali nadaljnjo linijo zdravljenja z zaviralcem tirozinske kinaze EGRF (EGFR-TKI).

Študijo BO25460 (IUNO) so izvedli pri 643 bolnikih z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč, katerih tumorji niso imeli EGFR-aktivirajočih mutacij (delecije eksona 19 ali mutacije eksona 21 L858R) in pri katerih po štirih ciklih kemoterapije na osnovi platine ni prišlo do napredovanja bolezni.

Namen študije je bil primerjati celokupno preživetje pri vzdrževalnem zdravljenju z erlotinibom v prvi liniji z dajanjem erlotiniba v času napredovanja bolezni. Primarni cilj študije ni bil dosežen. Pri bolnikih, katerih tumorji niso imeli EGFR-aktivirajočih mutacij, celokupno preživetje pri vzdrževalnem zdravljenju z zdravilom Tarceva v prvi liniji v primerjavi z zdravljenjem z zdravilom Tarceva v drugi liniji ni bilo boljše (HR = 1,02, 95-% interval zaupanja: 0,85-1,22; p = 0,82). V preživetju brez napredovanja bolezni (sekundarni cilj) razlike med zdravilom Tarceva in placebom v vzdrževalnem zdravljenju ni bilo (HR = 0,94, 95-% interval zaupanja: 0,80-1,11; p = 0,48).

Na podlagi podatkov iz študije BO25460 (IUNO) uporaba zdravila Tarceva ni priporočljiva za prvo linijo vzdrževalnega zdravljenja bolnikov brez EGFR-aktivirajočih mutacij.

- Zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč po neuspehu vsaj ene predhodne kemoterapije (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

Učinkovitost in varnost zdravila Tarceva v drugi/tretji liniji zdravljenja sta bili dokazani v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju (BR.21), ki je vključevalo 731 bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po neuspehu vsaj ene predhodne kemoterapije. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2 : 1 v skupino, ki je prejemala 150 mg zdravila Tarceva, in v skupino, ki je prejemala placebo peroralno enkrat na dan. Cilji preskušanja so bili celokupno preživetje (OS, overall survival), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression-free survival), odgovor na zdravljenje, trajanje odgovora, čas do poslabšanja simptomov, povezanih z rakom pljuč (kašelj, dispneja in bolečina), in varnost. Primarni cilj preskušanja je bilo preživetje.

Demografske značilnosti so bile med obema zdravljenima skupinama dobro uravnotežene. Približno dve tretjini bolnikov sta bili moškega spola, ena tretjina je imela pred začetkom zdravljenja splošno stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2,9 % pa jih je imelo splošno stanje zmogljivosti po ECOG 3. Terapijo, ki je vključevala platino, je predhodno prejelo 93 % vseh bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva, in 92 % vseh bolnikov, ki so prejemali placebo. Terapijo, ki je vključevala taksane, je predhodno prejelo 36 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva, in 37 % vseh bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.

Prilagojeno razmerje ogroženosti (HR, hazard ratio) za smrt v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, je v primerjavi s placebo skupino znašalo 0,73 (95-% interval zaupanja: 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Odstotek preživelih bolnikov je pri 12 mesecih v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, znašal 31,2 %, v placebo skupini pa 21,5 %. Mediana celokupnega preživetja je bila v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, 6,7 meseca (95-% interval zaupanja; 5,5 do 7,8 meseca), v primerjavi s 4,7 meseca v placebo skupini (95-% interval zaupanja; 4,1 do 6,3 meseca).

Učinek na celokupno preživetje so preiskovali v različnih podskupinah bolnikov. Učinek zdravila Tarceva na celokupno preživetje je bil podoben pri bolnikih z izhodiščnim stanjem zmogljivosti (ECOG) 2–3 (HR = 0,77, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0) ali 0–1 (HR = 0,73, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9), bolnikih moškega spola (HR = 0,76, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9) ali bolnicah

(HR = 0,80, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,1), bolnikih, mlajših od 65 let (HR = 0,75, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9), ali starejših bolnikih (HR = 0,79, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0), bolnikih z enim predhodnim zdravljenjem (HR = 0,76, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0) ali več kot enim predhodnim zdravljenjem (HR = 0,75, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0), belcih (HR = 0,79, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0) ali Azijcih (HR = 0,61, 95-% interval zaupanja: 0,4–1,0), bolnikih z adenokarcinomom (HR = 0,71, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9) ali skvamoznim karcinomom

(HR = 0,67, 95-% interval zaupanja: 0,5–0,9), toda ne pri bolnikih z drugimi histologijami (HR 1,04, 95-% interval zaupanja: 0,7-1,5), bolnikih s stadijem bolezni ob diagnozi IV (HR = 0,92, 95-% interval zaupanja: 0,7–1,2) ali stadijem bolezni ob diagnozi < IV (HR = 0,65, 95-% interval zaupanja: 0,5–0,8). Bolnikom, ki niso nikoli kadili, je erlotinib veliko bolj koristil (HR preživetja = 0,42, 95-% interval zaupanja: 0,28–0,64) kakor bolnikom, ki še kadijo ali so kadili (HR = 0,87, 95-% interval zaupanja: 0,71–1,05).

Pri 45 % bolnikov z znanim statusom ekspresije EGFR, je bilo za bolnike z EGFR-pozitivnimi tumorji razmerje ogroženosti 0,68 (95-% interval zaupanja: 0,49–0,94), za bolnike z EGFR-negativnimi tumorji pa 0,93 (95-% interval zaupanja: 0,63–1,36); status ekspresije EGFR so določili z imunohistokemijo, z uporabo EGFR pharmDx kita. Kot EGFR-negativni so bili definirani tisti, pri katerih je bilo obarvanih manj kot 10 % tumorskih celic. Pri preostalih 55 % bolnikov z neznanim statusom ekspresije EGFR je bilo razmerje ogroženosti 0,77 (95-% interval zaupanja: 0,61–0,98).

Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, 9,7 tedna (95-% interval zaupanja; 8,4 do 12,4 tedna), v primerjavi z 8 tedni v placebo skupini (95-% interval zaupanja; 7,9 do 8,1 tedna).

Objektivni odgovor na zdravljenje po kriterijih RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) je v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, znašal 8,9 % (95-% interval zaupanja; 6,4 do 12,0). Prvih 330 bolnikov so ocenili centralno (odziv na zdravljenje 6,2 %); 401 bolnika pa so ocenili raziskovalci (odziv na zdravljenje 11,2 %).

Mediana trajanja odgovora je bila 34,3 tedna v razponu od 9,7 do 57,6+ tedna. Delež bolnikov, ki so dosegli popolni odgovor, delni odgovor ali stabilno bolezen, je znašal 44,0 % v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva in 27,5 % v skupini, ki je jemala placebo (p = 0,004).

Koristen vpliv zdravila Tarceva na podaljšanje preživetja so opazili tudi pri bolnikih, ki niso dosegli objektivnega odgovora na zdravljenje (po kriterijih RECIST). To je bilo dokazano z razmerjem ogroženosti za smrt 0,82 (95-% interval zaupanja: 0,68 do 0,99) pri bolnikih, pri katerih je bil najboljši odgovor stabilna bolezen ali napredovanje bolezni.

V primerjavi s placebom je zdravilo Tarceva signifikantno podaljšalo čas do poslabšanja simptomov kašlja, dispneje in bolečine.

- Rak trebušne slinavke (zdravilo Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom v študiji PA.3):

Učinkovitost in varnost zdravila Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom za zdravljenje v prvi liniji so ocenjevali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju pri bolnikih z lokalno napredovalim, neoperabilnim ali metastatskim rakom trebušne slinavke. Bolniki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala zdravilo Tarceva, in v skupino, ki je prejemala placebo enkrat na dan neprekinjeno ter gemcitabin intravensko (1.000 mg/m2, cikel 1: na 1., 8., 15., 22., 29., 36. in 43. dan 8-tedenskega cikla; cikel 2 in nadaljnji cikli: 1., 8. in 15. dan 4-tedenskega cikla [odobreni odmerek in shema za rak trebušne slinavke, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za gemcitabin]). Zdravilo Tarceva ali placebo so bolniki jemali peroralno enkrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Primarni cilj študije je bilo celokupno preživetje.

Izhodiščne demografske značilnosti bolnikov in značilnosti njihove bolezni so bile podobne v obeh zdravljenih skupinah, v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva 100 mg in gemcitabin, in skupini, ki je prejemala placebo in gemcitabin, razen nekoliko višjega deleža žensk v skupini, ki je prejemala erlotinib in gemcitabin, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo in gemcitabin:

Pred začetkom zdravljenja

Tarceva

placebo

ženski spol

51 %

44 %

stanje zmogljivosti po ECOG 0 pred začetkom zdravljenja

31 %

32 %

stanje zmogljivosti po ECOG 1 pred začetkom zdravljenja

51 %

51 %

stanje zmogljivosti po ECOG 2 pred začetkom zdravljenja

17 %

17 %

metastatska bolezen pred začetkom zdravljenja

77 %

76 %

Preživetje so vrednotili v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT, intent to treat), na osnovi podatkov o preživetju, ki so jih dobili iz sledenja. Izsledki so prikazani v spodnji preglednici (izsledki za skupini bolnikov z metastatsko in lokalno napredovalo boleznijo so iz eksplorativne analize podskupin).

 

Tarceva

Placebo

razlika ( )

 

interval

 

interval

p-vre-

Izid

(meseci)

(meseci)

(meseci)

 

zaupanja

HR

zaupanja HR

dnost

 

 

celotna populacija

 

 

 

 

mediana celokupnega

6,4

6,0

0,41

 

-0,54–1,64

 

 

 

preživetja

 

0,82

0,69–0,98

0,028

 

 

 

 

 

povprečno celokupno

8,8

7,6

1,16

 

-0,05–2,34

 

 

 

 

preživetje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

populacija z metastatsko boleznijo

 

 

 

mediana celokupnega

5,9

5,1

0,87

 

-0,26–1,56

 

 

 

preživetja

 

0,80

0,66–0,98

0,029

 

 

 

 

 

povprečno celokupno

8,1

6,7

1,43

 

0,17–2,66

 

 

 

 

preživetje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

populacija z lokalno napredovalo boleznijo

 

 

 

mediana celokupnega

8,5

8,2

0,36

 

-2,43–2,96

 

 

 

preživetja

 

0,93

0,65–1,35

0,713

 

 

 

 

 

povprečno celokupno

10,7

10,5

0,19

 

-2,43–2,69

 

 

 

 

preživetje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje – vsi bolniki

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

preživetja

0,7

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

(95 % interval zaupanja: 0,69; 0,98),

 

 

 

 

 

0,6

 

 

p = 0,028

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

Verjetnost

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

0,3

 

 

gemcitabin (n = 261)

 

 

 

 

mediana OS = 6,4 meseca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

placebo +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

gemcitabin (n = 260)

 

 

 

 

 

0,0

mediana OS = 6,0 mesecev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživetje (meseci)

 

 

Celokupno preživetje – bolniki z metastazami v oddaljenih organih

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

preživetja

0,7

 

 

HR = 0,80

 

 

 

 

 

(95 % interval zaupanja: 0,66; 0,98),

 

 

 

 

 

0,6

 

 

p = 0,029

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

Verjetnost

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

0,3

 

 

gemcitabin (n = 200)

 

 

 

 

mediana OS = 5,93 meseca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

0,1

placebo +

 

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 197)

 

 

 

 

 

0,0

mediana OS = 5,06 meseca

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživetje (meseci)

 

 

V post-hoc analizi so ugotovili, da imajo lahko bolniki z ugodnim kliničnim stanjem pred začetkom zdravljenja (nizka jakost bolečine, dobra kakovost življenja in dobro stanje zmogljivosti), večjo korist od zdravljenja z zdravilom Tarceva. Največji vpliv na korist ima nizka vrednost jakosti bolečine.

V post-hoc analizi so bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Tarceva in pri katerih se je pojavil kožni izpuščaj, imeli daljše celokupno preživetje v primerjavi z bolniki, pri katerih se izpuščaj ni pojavil (mediana celokupnega preživetja 7,2 meseca v primerjavi s 5 meseci, razmerje ogroženosti 0,61).

Pri 90 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Tarceva, se je kožni izpuščaj pojavil v prvih 44 dneh. Mediana časa do pojava izpuščaja je bila 10 dni.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Tarceva za vse podskupine pediatrične populacije pri indikacijah nedrobnoceličnega raka pljuč ter raka trebušne slinavke (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija: po peroralnem zaužitju so maksimalne koncentracije erlotiniba v plazmi dosežene v približno 4 urah. Študija pri zdravih prostovoljcih je pokazala oceno absolutne biološke uporabnosti 59 %. Hrana lahko poveča izpostavljenost po peroralnem odmerku.

Porazdelitev: erlotinib ima srednji navidezni volumen porazdelitve 232 l in se porazdeljuje v tumorska tkiva pri ljudeh. V študiji štirih bolnikov (trije so imeli nedrobnocelični rak pljuč, eden pa rak grla), ki so prejemali zdravilo Tarceva v odmerku 150 mg enkrat na dan peroralno, so po kirurškem izrezu v vzorcih tumorjev na deveti dan zdravljenja koncentracije erlotiniba znašale v povprečju 1185 ng/g tkiva. To je ustrezalo 63 % (razpon 5 - 161 %) celokupnega povprečja največjih plazemskih koncentracij, ki so jih opazili v stanju dinamičnega ravnovesja. Primarni aktivni presnovki so bili v tumorjih prisotni v koncentracijah, ki so v povprečju znašale 160 ng/g tkiva. To je ustrezalo 113 % (razpon 88 - 130 %) celokupnega povprečja največjih plazemskih koncentracij, ki so jih opazili v stanju dinamičnega ravnovesja. Vezava na plazemske proteine znaša približno 95 %. Erlotinib se veže na serumski albumin in alfa-1 kisli glikoprotein.

Biotransformacija: erlotinib se pri ljudeh presnavlja v jetrih z jetrnimi citokromi, v glavnem s CYP3A4, v manjši meri pa tudi s CYP1A2. Presnova zunaj jeter poteka s CYP3A4 v črevesju, CYP1A1 v pljučih, CYP1B1 v tumorskem tkivu ter tako lahko prispeva k presnovnemu očistku erlotiniba.

Znane so tri glavne poti presnove: 1) O-demetiliranje ene stranske verige ali obeh, ki mu sledi oksidacija v karboksilno kislino; 2) oksidacija acetilenske skupine, ki ji sledi hidroliza v arilkarboksilno kislino in 3) aromatska hidroksilacija fenilacetilenske skupine. Primarna presnovka erlotiniba OSI-420 in OSI-413, ki nastaneta z O-demetiliranjem katere koli stranske verige, imata primerljivo učinkovitost z erlotinibom v nekliničnih in vitro metodah in in vivo tumorskih modelih. V plazmi sta prisotna v koncentracijah, manjših od 10 % koncentracije erlotiniba, in kažeta podobno farmakokinetiko kakor erlotinib.

Izločanje: erlotinib se po peroralnem dajanju v glavnem izloča v obliki presnovkov z blatom (> 90 %), v manjšem obsegu pa tudi prek ledvic (približno 9 %). Manj kot 2 % peroralno zaužitega odmerka se izloča v nespremenjeni obliki. Populacijska farmakokinetična analiza je pri 591 bolnikih, ki so prejemali le zdravilo Tarceva, pokazala srednji navidezni očistek 4,47 l/uro z mediano razpolovnega časa 36,2 ure. Čas do dosega plazemskih koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja bi bil po tej oceni približno 7 do 8 dni.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah:

Na osnovi populacijske farmakokinetične analize niso opazili klinično pomembnih povezav med predvidenim navideznim očistkom in bolnikovo starostjo, telesno maso, spolom ali etničnim poreklom. Dejavniki, ki so bili pri bolniku povezani s farmakokinetiko erlotiniba, so bili serumski celokupni bilirubin, koncentracije alfa-1 kislega glikoproteina in trenutno kajenje. Zvišane serumske koncentracije celokupnega bilirubina in koncentracije alfa-1 kislega glikoproteina so bile povezane z zmanjšanjem očistka erlotiniba. Klinični pomen teh razlik ni znan. Pri kadilcih je bila hitrost izločanja erlotiniba večja. To so dokazali v farmakokinetični študiji pri zdravih osebah, nekadilcih in kadilcih, ki so prejeli enkraten peroralni odmerek 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax je bila

1.056 ng/ml pri nekadilcih in 689 ng/ml pri kadilcih s povprečnim razmerjem za kadilce glede na nekadilce 65,2 % (95-% interval zaupanja: 44,3 do 95,9; p = 0,031). Geometrijska sredina AUC0-∞ je bila 18.726 ng•h/ml pri nekadilcih in 6.718 ng•h/ml pri kadilcih s povprečnim razmerjem 35,9 % (95- % interval zaupanja: 23,7 do 54,3; p < 0,0001). Geometrijska sredina C24h je bila 288 ng/ml pri nekadilcih in 34,8 ng/ml pri kadilcih s povprečnim razmerjem 12,1 % (95-% interval zaupanja: 4,82 do 30,2; p = 0,0001).

V ključni študiji faze III pri nedrobnoceličnem raku pljuč je bila najmanjša koncentracija erlotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih, ki so med zdravljenjem kadili, 0,65 µg/ml (n = 16), kar je bilo približno 2-krat manj, kot pri nekdanjih kadilcih ali bolnikih, ki niso nikoli kadili (1,28 µg/ml, n = 108). Temu učinku se je pridružilo tudi zmanjšanje navideznega plazemskega očistka erlotiniba za

24 %. V študiji faze I s povečevanjem odmerka pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč so farmakokinetične analize v stanju dinamičnega ravnotežja pri bolnikih, ki so kadili, pokazale od odmerka odvisno povečanje izpostavljenosti erlotinibu, ko se je odmerek zdravila Tarceva povečeval iz 150 mg do največjega odmerka, ki so ga še prenašali, 300 mg. Najmanjša plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pri 300 mg odmerku pri kadilcih je bila v tej študiji 1,22 µg/ml (n = 17).

Na osnovi rezultatov farmakokinetičnih študij je treba kadilcem svetovati, naj prekinejo kajenje, medtem ko se zdravijo z zdravilom Tarceva, ker so sicer lahko plazemske koncentracije zmanjšane.

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da lahko prisotnost opioida poveča izpostavljenost za približno 11 %.

Izvedli so še drugo populacijsko farmakokinetično analizo na osnovi podatkov o erlotinibu, pridobljenih pri 204 bolnikih z rakom trebušne slinavke, ki so prejemali erlotinib in gemcitabin. Ta analiza je pokazala, da so sospremenljivke, ki vplivajo na očistek erlotiniba pri bolnikih iz študije pri raku trebušne slinavke, zelo podobne opaženim v prejšnji farmakokinetični analizi z enim zdravilom. Novih učinkov sospremenljivk niso opazili. Sočasno dajanje gemcitabina ni imelo vpliva na plazemski očistek erlotiniba.

Pediatrična populacija: Specifičnih študij pri otrocih niso izvedli.

Starejši bolniki: Specifičnih študij pri starejših bolnikih niso izvedli.

Jetrna okvara: erlotinib se v glavnem izloča prek jeter. Pri bolnikih s solidnimi tumorji in zmerno jetrno okvaro (7–9 točk po Child-Pughovi lestvici) je bila geometrijska sredina AUC0-t erlotiniba 27.000 ng•h/ml in Cmax erlotiniba 805 ng/ml, v primerjavi z AUC0-t 29.300 ng•h/ml in Cmax

1.090 ng/ml pri bolnikih z ustreznim delovanjem jeter, vključno z bolniki s primarnim rakom jeter ali zasevki v jetrih. Čeprav je bila Cmax pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro statistično značilno manjša, te razlike ne smatramo za klinično pomembno. Podatkov glede vpliva hude jetrne disfunkcije na farmakokinetiko erlotiniba ni. V populacijski farmakokinetični analizi so bile zvečane serumske koncentracije celokupnega bilirubina povezane z manjšo hitrostjo izločanja erlotiniba.

Ledvična okvara: erlotinib in njegovi presnovki se ne izločajo v velikem obsegu prek ledvic, saj se jih po enkratnem odmerku v urin izloči manj kot 9 %. V populacijski farmakokinetični analizi niso opazili klinično pomembne povezave med očistkom erlotiniba in očistkom kreatinina, vendar za bolnike s kreatininskim očistkom < 15 ml/min podatkov ni.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Učinki večkratnega odmerjanja, ki so jih opazili pri vsaj eni živalski vrsti ali v študiji, so bili učinki na roženico (atrofija, ulceracija), kožo (folikularna degeneracija in vnetje, rdečina in alopecija), jajčnike (atrofija), jetra (nekroza jeter), ledvice (renalna papilarna nekroza in tubularna dilatacija) in gastrointestinalni trakt (zakasnelo praznjenje želodca in driska). Parametri rdečih krvnih celic so bili znižani, parametri belih krvnih celic, v glavnem nevtrofilcev, pa so bili zvišani. Opazili so z zdravljenjem povezana zvišanja ALT, AST in bilirubina. Te učinke so opazili pri izpostavljenosti, ki je bila močno pod primerljivo stopnjo klinične izpostavljenosti.

Glede na mehanizem delovanja obstaja možnost, da bi erlotinib lahko imel teratogeno delovanje. Podatki iz reproduktivnih toksikoloških testov pri podganah in kuncih pri odmerkih blizu maksimalnemu prenosljivemu odmerku in/ali toksičnemu odmerku za samice, kažejo vpliv na sposobnost razmnoževanja (embriotoksičnost pri podganah, resorpcija zarodka in fetotoksičnost pri kuncih) in razvoj (zmanjšana rast mladičev in preživetje pri podganah). Niso pa našli dokazov za teratogenost in vpliv na plodnost. Te učinke so opazili pri izpostavljenosti, primerljivi s klinično.

Erlotinib se v običajnih študijah genotoksičnosti ni izkazal kot genotoksičen. Dvoletne študije kancerogenosti z erlotinibom, ki so jih izvedli na podganah in miših, so bile negativne do

izpostavljenosti, ki je presegla humano terapevtsko izpostavljenost (do 2-krat in 10-krat višje, glede na Cmax in/ali AUC).

Pri podganah so po obsevanju z UV-žarki opazili blago fototoksično kožno reakcijo.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza (E460) natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) natrijev lavrilsulfat

magnezijev stearat (E470b)

Obloga tablete: hidroksipropilceluloza (E463) titanov dioksid (E171) makrogol

hipromeloza (E464)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

PVC pretisni omot, zavarjen z aluminijevo folijo, ki vsebuje 30 tablet.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/05/311/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 19. september 2005

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 2. julij 2010

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Tarceva 100 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg erlotiniba (v obliki erlotinibijevega klorida).

Pomožne snovi z znanim učinkom: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 69,21 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Bele do rumenkaste, okrogle, bikonveksne tablete z vgraviranim napisom “T 100” na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Nedrobnocelični rak pljuč:

Zdravilo Tarceva je indicirano za prvo linijo zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami.

Zdravilo Tarceva je indicirano tudi za vzdrževalno zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami in stabilno boleznijo po kemoterapiji v prvi liniji zdravljenja.

Zdravilo Tarceva je indicirano tudi za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po neuspehu vsaj ene predhodne kemoterapije.

Pri predpisovanju zdravila Tarceva je treba upoštevati dejavnike, povezane s podaljšanim preživetjem.

Koristnega vpliva na podaljšanje preživetja ali drugih klinično pomembnih učinkov zdravljenja niso dokazali pri bolnikih z EGFR-negativnimi tumorji (glede na rezultat imunohistokemije; EGFR - receptor za epidermalni rastni dejavnik) (glejte poglavje 5.1).

Rak trebušne slinavke:

Zdravilo Tarceva je v kombinaciji z gemcitabinom indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom trebušne slinavke.

Pri predpisovanju zdravila Tarceva je treba upoštevati dejavnike, povezane s podaljšanim preživetjem (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Koristnega vpliva na podaljšanje preživetja niso dokazali za bolnike z lokalno napredovalo boleznijo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Tarceva mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Bolniki z nedrobnoceličnim rakom pljuč:

Pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki še niso prejeli kemoterapije, je treba testiranje za določanje mutacij EGFR opraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tarceva.

Priporočeni dnevni odmerek zdravila Tarceva je 150 mg, ki ga vzamemo najmanj eno uro pred zaužitjem hrane ali dve uri po tem.

Bolniki z rakom trebušne slinavke:

Priporočeni dnevni odmerek zdravila Tarceva je 100 mg, ki ga vzamemo najmanj eno uro pred zaužitjem hrane ali dve uri po tem, v kombinaciji z gemcitabinom (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za gemcitabin, indikacija rak trebušne slinavke).

Pri bolnikih, pri katerih se kožni izpuščaj v prvih 4 do 8 tednih zdravljenja ne pojavi, je treba ponovno pretehtati nadaljnje zdravljenje z zdravilom Tarceva (glejte poglavje 5.1).

Kadar je potrebno odmerek prilagoditi, ga je treba zmanjševati v korakih po 50 mg (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Tarceva je na voljo v jakostih 25 mg, 100 mg in 150 mg.

Pri sočasnem jemanju substratov in modulatorjev CYP3A4 bo morda potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z jetrno okvaro: erlotinib se izloča z jetrno presnovo in žolčem. Čeprav je bila izpostavljenost erlotinibu pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (7–9 točk po Child-Pughovi lestvici) in bolnikih z ustreznim delovanjem jeter podobna, je pri dajanju zdravila Tarceva bolnikom z jetrno okvaro potrebna previdnost. Če se pojavijo hudi neželeni učinki, pride v poštev zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Tarceva. Varnosti in učinkovitosti erlotiniba pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo (AST/SGOT in ALT/SGPT > petkratna zgornja meja normalne vrednosti) niso proučevali. Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z ledvično okvaro: varnosti in učinkovitosti erlotiniba pri bolnikih z ledvično okvaro (koncentracija kreatinina v serumu > 1,5-kratna zgornji referenčni vrednosti) niso proučevali. Na osnovi farmakokinetičnih podatkov prilagajanje odmerkov pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni priporočljiva.

Pediatrična populacija: varnost in učinkovitost erlotiniba pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Uporaba zdravila Tarceva pri otrocih ni priporočljiva.

Kadilci: pokazalo se je, da kajenje cigaret zmanjša izpostavljenost erlotinibu za 50 do 60 %. Največji odmerek zdravila Tarceva, ki so ga bolniki z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki so med zdravljenjem kadili, še prenašali, je bil 300 mg. Učinkovitost in dolgoročna varnost odmerkov, večjih od priporočenih začetnih odmerkov, pri bolnikih, ki nadaljujejo s kajenjem, ni dokazana (glejte poglavji 4.5 in 5.2). Zato je treba bolnikom kadilcem svetovati, naj prenehajo kaditi, saj so plazemske koncentracije erlotiniba pri kadilcih manjše kot pri nekadilcih.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na erlotinib ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Določanje statusa mutacij EGFR

Pri določanju bolnikovega statusa mutacij EGFR je pomembno izbrati dobro validirano in robustno metodologijo, da se izognemo lažno negativnim ali lažno pozitivnim rezultatom.

Kadilci

Bolnikom, ki kadijo, je treba svetovati, naj prenehajo kaditi, saj so plazemske koncentracije erlotiniba pri kadilcih zmanjšane v primerjavi s plazemskimi koncentracijami pri nekadilcih. Verjetno je, da je velikost zmanjšanja klinično pomembna (glejte poglavje 4.5).

Intersticijska bolezen pljuč

Pri bolnikih, ki so zdravilo Tarceva prejemali za zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč, raka trebušne slinavke ali drugih napredovalih solidnih tumorjev, so občasno poročali o dogodkih, podobnih intersticijski bolezni pljuč, vključno s smrtnimi primeri. V ključni študiji BR.21 pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč je bila incidenca intersticijske bolezni pljuč (0,8 %) enaka v skupini, ki je prejemala placebo, in v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva. V metaanalizi randomiziranih kontroliranih kliničnih preskušanj nedrobnoceličnega raka pljuč (brez študij faze I in študij faze II z eno skupino, ker tam ni bilo kontrolnih skupin) je bila incidenca dogodkov, podobnih intersticijski bolezni pljuč, pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva, 0,9 % v primerjavi z 0,4 % pri bolnikih iz kontrolnih skupin. V študiji pri bolnikih z rakom trebušne slinavke, v kombinaciji z gemcitabinom, je bila incidenca dogodkov, podobnih intersticijski bolezni pljuč, 2,5 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva in gemcitabin, v primerjavi z 0,4 % v skupini, ki je prejemala placebo in gemcitabin. Diagnoze, o katerih so poročali pri bolnikih, pri katerih je obstajal sum na dogodke, povezane z intersticijsko boleznijo pljuč, so vključevale pneumonitis, radiacijski pneumonitis, preobčutljivostni pneumonitis, intersticijsko pljučnico, intersticijsko bolezen pljuč, obliterativni bronhiolitis, pljučno fibrozo, akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS), alveolitis in infiltracijo pljuč. Simptomi so se pojavili od nekaj dni do več mesecev po začetku zdravljenja z zdravilom Tarceva. Pogosto so bili prisotni tudi dejavniki, ki lahko pripomorejo k nastanku teh bolezni, kot so sočasna ali predhodna kemoterapija, predhodna radioterapija, predhodno obstoječa parenhimska pljučna bolezen, metastatska pljučna bolezen ali pljučne okužbe. Pri bolnikih iz študij, izvedenih na Japonskem,so opazili višjo incidenco intersticijske bolezni pljuč (približno 5-%, z 1,5-% umrljivostjo).

Pri bolnikih, pri katerih se akutno pojavijo novi in/ali poslabšajo nepojasnjeni pljučni simptomi, kot so dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti, dokler ni znana diagnoza. Bolnike, ki se sočasno zdravijo z erlotinibom in gemcitabinom, je treba skrbno spremljati zaradi možnosti pojava toksičnosti, podobni intersticijski bolezni pljuč. Če je ugotovljena intersticijska bolezen pljuč, zdravilo Tarceva ukinemo in uvedemo ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Driska, dehidracija, neravnovesje elektrolitov in ledvična odpoved

Pri približno 50 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Tarceva, se je pojavila driska (vključno z zelo redkimi primeri, ki so se končali s smrtnim izidom). Zmerno do hudo drisko zdravimo z npr. loperamidom. V nekaterih primerih bo morda potrebno zmanjšanje odmerka. V kliničnih študijah so odmerke zmanjševali v korakih po 50 mg. Zmanjševanja odmerkov po 25 mg niso proučili. V primeru hude ali dolgotrajne driske, navzee, anoreksije ali bruhanja, povezanih z dehidracijo, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti in dehidracijo ustrezno zdraviti (glejte poglavje 4.8). O hipokaliemiji in ledvični odpovedi (vključno s smrtnimi primeri) so poročali redko. V nekaterih primerih je bila vzrok huda dehidracija zaradi driske, bruhanja in/ali anoreksije, pri drugih pa je k nastanku pripomogla sočasno prejeta kemoterapija. Posebno pri bolnikih z dejavniki tveganja (zlasti sočasnim jemanjem kemoterapevtikov in drugih zdravil, simptomi ali boleznimi ali drugimi dejavniki, vključno z visoko starostjo) moramo, če je driska huda ali dolgotrajna oziroma vodi v dehidracijo, zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti in bolnikom zagotoviti intenzivno intravensko rehidracijo. Dodatno je treba pri bolnikih s prisotnim tveganjem za razvoj dehidracije spremljati ledvično delovanje in serumske elektrolite, vključno s kalijem.

Hepatitis, jetrna odpoved

Pri uporabi zdravila Tarceva so poročali o redkih primerih jetrne odpovedi (vključno s smrtnimi). K njenemu nastanku je lahko pripomogla predhodno obstoječa jetrna bolezen ali sočasno jemanje hepatotoksičnih zdravil. Pri teh bolnikih je treba zato premisliti o rednem spremljanju jetrnega delovanja. Dajanje zdravila Tarceva je treba prekiniti, če so spremembe jetrnega delovanja hude (glejte poglavje 4.8). Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo ni priporočljiva.

Perforacije v prebavilih

Bolniki, ki prejemajo zdravilo Tarceva, imajo večje tveganje za razvoj perforacij v prebavilih, ki so jih opazili občasno (vključno z nekaterimi primeri, ki so se končali s smrtnim izidom). Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki zavirajo angiogenezo, kortikosteroide, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in/ali kemoterapijo na osnovi taksanov, ali so v preteklosti imeli peptični ulkus ali divertikularno bolezen, je tveganje večje. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi perforacija v prebavilih, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva dokončno ukiniti (glejte poglavje 4.8).

Kožne bolezni, pri katerih so prisotni mehurji in luščenje kože

Poročali so o primerih kožnih bolezni z mehurji in luščenjem kože, vključno z zelo redkimi primeri, ki so nakazovali na Stevens-Johnsonov sindrom/toksično epidermalno nekrolizo in so bili v nekaterih primerih smrtni (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje z zdravilom Tarceva je treba prekiniti ali ukiniti, če se pri bolniku pojavijo hude oblike mehurjev ali luščenja kože. Pri bolnikih s kožnimi boleznimi z mehurji in luščenjem kože je treba preveriti prisotnost okužbe kože in jih zdraviti v skladu z lokalnimi smernicami.

Očesne bolezni

Bolniki, pri katerih se pojavijo znaki in simptomi, ki nakazujejo na keratitis in so lahko akutni ali se poslabšujejo: vnetje očesa, solzenje, občutljivost na svetlobo, zamegljen vid, bolečine v očesu in/ali rdeče oči, se morajo takoj obrniti na specialista oftalmologije. V primeru, da je diagnoza ulcerativnega keratitisa potrjena, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti ali ukiniti. V primeru, da se postavi diagnoza keratitisa, je treba skrbno razmisliti o koristih in tveganjih nadaljnejga zdravljenja. Zdravilo Tarceva je treba pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli keratitis, ulcerativni keratitis ali zelo suhe oči, uporabljati previdno. Uporaba kontaktnih leč je prav tako dejavnik tveganja za keratitits in ulceracijo. Med uporabo zdravila Tarceva so zelo redko poročali o primerih perforacije ali ulceracije roženice (glejte poglavje 4.8).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Močni induktorji CYP3A4 lahko zmanjšajo učinkovitost erlotiniba, močni zaviralci CYP3A4 pa lahko povečajo toksičnost. Sočasnemu zdravljenju s temi zdravili se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Druge oblike interakcij

Za erlotinib je značilno zmanjšanje topnosti pri pH nad 5. Zdravila, ki spremenijo pH v zgornjem delu prebavil, kot so zaviralci protonske črpalke, H2 antagonisti in antacidi, lahko spremenijo topnost erlotiniba in posledično njegovo biološko uporabnost. Ni verjetno, da bi povečanje odmerka zdravila Tarceva ob sočasnem dajanju takih zdravil odtehtalo zmanjšano izpostavljenost. Kombinaciji erlotiniba in zaviralcev protonske črpalke se je treba izogibati. Učinki sočasnega dajanja erlotiniba in H2 antagonistov ali antacidov niso znani, vendar je zmanjšana biološka uporabnost verjetna. Zato se je treba sočasnemu dajanju teh kombinacij izogibati (glejte poglavje 4.5). Če menimo, da je uporaba antacidov med zdravljenjem z zdravilom Tarceva potrebna, jih je treba jemati najmanj 4 ure pred ali 2 uri po dnevnem odmerku zdravila Tarceva.

Tablete vsebujejo laktozo in se jih ne sme dajati bolnikom z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Erlotinib in drugi substrati CYP

Erlotinib je močan zaviralec CYP1A1, srednje močan zaviralec CYP3A4 in CYP2C8, kot tudi močan zaviralec glukuronidacije z UGT1A1 in vitro.

Fiziološki pomen močne inhibicije CYP1A1 ni znan, saj se v človeških tkivih CYP1A1 izraža v zelo majhni meri.

Ko so erlotinib dajali skupaj s ciprofloksacinom, srednje močnim zaviralcem CYP1A2, se je izpostavljenost erlotinibu [AUC] značilno povečala za 39 %, sprememba maksimalne koncentracije (Cmax) pa ni bila statistično značilna. Podobno se je izpostavljenost aktivnemu presnovku [AUC] povečala za približno 60 %, Cmax pa za 48 %. Klinični pomen tega povečanja ni znan. Pri kombinaciji ciprofloksacina ali močnega zaviralca CYP1A2 (npr. fluvoksamina) z erlotinibom je potrebna previdnost. V primeru pojava neželenih učinkov, povezanih z erlotinibom, lahko odmerek erlotiniba zmanjšamo.

Predhodno ali sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva ni spremenilo očistka prototipov substratov CYP3A4, midazolama in eritromicina, vendar pa je do 24 % zmanjšalo peroralno biološko uporabnost midazolama. V drugi klinični študiji erlotinib ni vplival na farmakokinetiko paklitaksela, substrata CYP3A4/2C8, ki so ga jemali sočasno. Pomemben vpliv na očistek drugih substratov CYP3A4 zato ni verjeten.

Inhibicija glukuronidacije lahko povzroči interakcije z zdravili, ki so substrati UGT1A1 in se izločajo samo po tej poti. Bolniki z majhnim izražanjem UGT1A1 ali genetskimi motnjami glukuronidacije (npr. Gilbertova bolezen) imajo lahko povečane koncentracije bilirubina v serumu in jih je treba zdraviti pazljivo.

Erlotinib se pri ljudeh presnavlja v jetrih z jetrnimi citokromi, primarno s CYP3A4 in v manjši meri s CYP1A2. Presnova erlotiniba zunaj jeter poteka s CYP3A4 v črevesju, CYP1A1 v pljučih in CYP1B1 v tumorskih tkivih ter lahko prispeva k presnovnemu očistku erlotiniba. Z zdravilnimi učinkovinami, ki se presnavljajo s temi encimi, jih zavirajo ali pa so njihovi induktorji, lahko pride do interakcij.

Močni zaviralci aktivnosti CYP3A4 zmanjšajo presnovo erlotiniba in zvečajo koncentracije erlotiniba v plazmi. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba in močnega zaviralca CYP3A4, ketokonazola (200 mg peroralno dvakrat na dan 5 dni), povzročila povečano izpostavljenost erlotinibu (86 % AUC

in 69 % Cmax). Pri sočasnem jemanju erlotiniba in močnih zaviralcev CYP3A4, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), zaviralci proteaz, eritromicin ali

klaritromicin, je zato potrebna previdnost. Če je treba, odmerek erlotiniba zmanjšamo, še posebno pri pojavu toksičnosti.

Močni induktorji aktivnosti CYP3A4 zvečajo presnovo erlotiniba in pomembno zmanjšajo plazemske koncentracije erlotiniba. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba in močnega induktorja CYP3A4, rifampicina (600 mg peroralno enkrat na dan 7 dni), povzročila 69-% zmanjšanje mediane AUC erlotiniba. Po sočasnem dajanju rifampicina z enim 450 mg odmerkom zdravila Tarceva je povprečna izpostavljenost erlotinibu (AUC) znašala 57,5 % njene vrednosti po enem 150 mg odmerku zdravila Tarceva brez sočasnega zdravljenja z rifampicinom. Sočasnemu dajanju zdravila Tarceva in induktorjev CYP3A4 se je zato treba izogibati. Pri bolnikih, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva in močnim induktorjem CYP3A4, kot je rifampicin, je treba premisliti o povečanju odmerka do 300 mg ob skrbnem spremljanju njihove varnosti (vključno z ledvičnim in jetrnim delovanjem ter serumskimi elektroliti). Če bolnik ta odmerek dobro prenaša več kot 2 tedna, pride v poštev nadaljnje povečanje odmerka na 450 mg ob skrbnem spremljanju varnosti. Zmanjšana izpostavljenost se lahko pojavi tudi z drugimi induktorji, kot so fenitoin, karbamazepin, barbiturati ali šentjanževka (Hypericum perforatum). Če te zdravilne učinkovine kombiniramo z erlotinibom, je potrebna previdnost. Kadar je mogoče, je treba razmisliti tudi o drugih načinih zdravljenja, ki ne vključujejo močnega spodbujanja aktivnosti CYP3A4.

Erlotinib in kumarinski antikoagulanti

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva, so poročali o medsebojnem delovanju s kumarinskimi antikoagulanti, vključno z varfarinom, ki je vodilo do povišanja internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) in krvavitev, ki so se v nekaterih primerih končale s smrtnim izidom. Bolnikom, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, je treba redno kontrolirati protrombinski čas ali INR.

Erlotinib in statini

Sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva in statinom lahko poveča tveganje za miopatijo, povzročeno s statini, vključno z rabdomiolizo; to so opazili redko.

Erlotinib in kadilci

Izsledki študije o farmakokinetičnih interakcijah so pokazali, da so bili po aplikaciji zdravila Tarceva pri kadilcih v primerjavi z nekadilci pomembno zmanjšane AUC(2,8-krat), Cmax (1,5-krat) in plazemske koncentracije po 24 urah (9-krat) (glejte poglavje 5.2). Zato je treba bolnikom kadilcem svetovati, naj kajenje opustijo čim prej pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tarceva, saj bodo sicer plazemske koncentracije zmanjšane. Kliničnega pomena zmanjšane izpostavljenosti niso formalno preiskovali, verjetno pa je klinično pomembna.

Erlotinib in zaviralci P-glikoproteina

Erlotinib je substrat P-glikoproteina, prenašalca zdravilnih učinkovin. Sočasna uporaba zaviralcev Pgp, kot sta ciklosporin in verapamil, lahko vodi v spremenjeno porazdelitev in/ali spremenjeno izločanje erlotiniba. Posledice tega medsebojnega delovanja na npr. toksičnost za CŽS niso znane. V takih primerih je potrebna previdnost.

Z erlotinibom in zdravili spremenjen pH

Za erlotinib je značilno zmanjšanje topnosti pri pH nad 5. Zdravila, ki spremenijo pH v zgornjem delu prebavil, lahko spremenijo topnost erlotiniba in posledično njegovo biološko uporabnost. Sočasno dajanje erlotiniba z omeprazolom, zaviralcem protonske črpalke, je zmanjšalo izpostavljenost erlotinibu [AUC] za 46 % in maksimalno koncentracijo [Cmax] za 61 %. Spremembe tmax ali razpolovnega časa ni bilo. Sočasno dajanje zdravila Tarceva in 300 mg ranitidina, antagonista receptorjev H2, je zmanjšalo izpostavljenost erlotinibu [AUC] za 33 % in maksimalno koncentracijo [Cmax] za 54 %. Ni verjetno, da bi povečanje odmerka zdravila Tarceva ob sočasnem dajanju takih zdravil odtehtalo zmanjšano izpostavljenost. Ko pa so zdravilo Tarceva dajali ločeno, to je 2 uri pred ali 10 ur po 150 mg ranitidina (ki so ga bolniki jemali dvakrat na dan), se je izpostavljenost erlotinibu [AUC] zmanjšala samo za 15 %, maksimalna koncentracija [Cmax] pa samo za 17 %. Učinka antacidov na absorpcijo erlotiniba niso proučevali, vendar je ta lahko zmanjšana, kar vodi v nižje plazemske koncentracije. Kombinaciji erlotiniba in zaviralca protonske črpalke se je treba izogibati. Če menimo, da je uporaba antacidov med zdravljenjem z zdravilom Tarceva potrebna, jih je treba jemati najmanj 4 ure pred ali 2 uri po dnevnem odmerku zdravila Tarceva. Če razmišljamo o uporabi ranitidina, moramo zdravili jemati ločeno: zdravilo Tarceva je treba vzeti najmanj 2 uri pred ali 10 ur po odmerku ranitidina.

Erlotinib in gemcitabin

V študiji faze Ib ni bilo pomembnih učinkov gemcitabina na farmakokinetiko erlotiniba, prav tako ni bilo pomembnih učinkov erlotiniba na farmakokinetiko gemcitabina.

Erlotinib in karboplatin/paklitaksel

Erlotinib poveča koncentracijo platine. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba s karboplatinom in paklitakselom povečala celokupno AUC0-48 platine za 10,6 %. Čeprav je razlika statistično značilna, je zaradi njene majhnosti ne štejemo za klinično pomembno. V klinični praksi lahko obstajajo drugi dejavniki, ki vodijo k večji izpostavljenosti karboplatinu, kot je npr. ledvična okvara. Pomembnih učinkov karboplatina ali paklitaksela na farmakokinetiko erlotiniba ni bilo.

Erlotinib in kapecitabin

Kapecitabin lahko poveča koncentracijo erlotiniba. Ko so erlotinib dajali v kombinaciji s kapecitabinom, je prišlo do statistično značilnega povečanja AUC in mejnega povečanja Cmax erlotiniba v primerjavi z vrednostmi, ki so jih opazili v drugi študiji, kjer so erlotinib dajali samostojno. Pomembnih učinkov erlotiniba na farmakokinetiko kapecitabina ni bilo.

Erlotinib in zaviralci proteasomov

Zaradi mehanizma delovanja lahko od zaviralcev proteasomov, vključno z bortezomibom, pričakujemo, da vplivajo na učinek zaviralcev EGFR, vključno z erlotinibom. Takšen vpliv podpira majhno število kliničnih podatkov in predkliničnih študij, ki kažejo na s proteasomi povzročen razpad EGFR.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi erlotiniba pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih niso pokazale znakov teratogenosti ali nenormalnosti pri porodu. Vendar pa škodljivega učinka na nosečnost ni mogoče izključiti, ker so študije na podganah in kuncih pokazale povečano smrtnost zarodkov oziroma plodov (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z zdravilom Tarceva ne zanosijo. Med zdravljenjem z zdravilom Tarceva in najmanj 2 tedna po zaključku zdravljenja je treba uporabljati zanesljive kontracepcijske metode. Pri nosečnicah se lahko zdravljenje nadaljuje le, če korist za mater upravičuje tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se erlotinib izloča v materino mleko. Zaradi možnega škodljivega vpliva na otroka naj doječe matere med zdravljenjem z zdravilom Tarceva ne dojijo.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale znakov vpliva na plodnost. Vendar pa škodljivega učinka na plodnost ni mogoče izključiti, ker so študije na živalih pokazale vpliv na reproduktivne parametre (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Erlotiniba ne povezujejo s poslabšanjem mentalnih sposobnosti.

4.8 Neželeni učinki

Nedrobnocelični rak pljuč (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

V randomizirani, dvojno slepi študiji (BR.21; zdravilo Tarceva v drugi liniji zdravljenja) sta bila najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali, kožni izpuščaj (75 %) in driska (54 %). Večina jih je bila glede na jakost stopnje 1/2 in je minila brez zdravljenja. Kožni izpuščaj stopnje 3/4 se je pojavil pri 9 % bolnikov, driska stopnje 3/4 pa pri 6 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tarceva. Pri obeh primerih je bilo zdravljenje v študiji treba prekiniti pri 1 % bolnikov. Odmerek je bilo zaradi kožnega izpuščaja treba zmanjšati pri 6 % bolnikov, zaradi driske pa pri 1 % bolnikov. V študiji BR.21 je bila mediana časa do pojava kožnega izpuščaja 8 dni, do pojava driske pa 12 dni.

Na splošno se kožni izpuščaj kaže kot blag ali zmeren eritematozni in papulopustulozni izpuščaj, ki se lahko pojavi ali poslabša na delih, ki so izpostavljeni soncu. Za bolnike, ki so izpostavljeni soncu, je verjetno koristna uporaba zaščitnih oblačil in/ali zaščitne kreme (npr. na osnovi mineralov).

Neželeni učinki, ki so se v ključni študiji BR.21 pojavili pogosteje (≥ 3 %) pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Tarceva, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in pri vsaj 10 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tarceva, so povzeti po lestvici skupnih kriterijev toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI-CTC) v preglednici 1.

Neželeni učinki so navedeni po pogostnosti na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1.

Zelo pogosti neželeni učinki v študiji BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erlotinib

 

 

placebo

 

 

 

 

n = 485

 

 

n = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

katera

 

 

katera

 

 

 

 

koli

 

 

koli

 

 

stopnja po lestvici NCI-CTC

stopnja

stopnja

 

 

 

 

 

 

 

navedba po MedDRA

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Skupno število bolnikov s katerim

 

 

 

 

 

 

koli neželenim učinkom

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

 

 

okužba*

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

 

 

anoreksija

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

 

 

suhi keratokonjunktivitis

konjunktivitis

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

 

 

 

 

 

mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

 

dispneja

 

kašelj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

 

driska**

 

< 1

< 1

navzea

 

bruhanje

 

< 1

stomatitis

 

< 1

bolečina v trebuhu

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

 

kožni izpuščaj***

< 1

pruritus

 

< 1

suha koža

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

 

 

 

 

 

 

mestu aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

utrujenost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Hude okužbe z nevtropenijo ali brez nje so vključevale pljučnico, sepso in celulitis.

**Lahko vodi v dehidracijo, hipokaliemijo in ledvično odpoved.

***Kožni izpuščaj vključuje dermatitis, podoben aknam.

V dveh drugih dvojno slepih, randomiziranih, s placebom primerjanih študijah faze III, BO18192 (SATURN) in BO25460 (IUNO), so zdravilo Tarceva dajali kot vzdrževalno zdravljenje po kemoterapiji v prvi liniji. Ti študiji so izvedli pri skupno 1532 bolnikih z napredovalim, ponavljajočim se ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po standardni kemoterapiji na osnovi platine v prvi liniji zdravljenja; novih varnostnih signalov niso ugotovili.

Najpogostejša neželena učinka, ki so ju opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva v študijah BO18192 in BO25460, sta bila kožni izpuščaj in driska (glejte preglednico 2). Kožnega izpuščaja in driske stopnje 4 niso opazili v nobeni od študij. Zdravljenje z zdravilom Tarceva so v študiji BO18192 zaradi kožnega izpuščaja ukinili pri 1 % bolnikov in zaradi driske pri < 1 % bolnikov, v študiji BO25460 pa zaradi kožnega izpuščaja ali driske niso ukinili zdravljenja pri nobenem bolniku. Sprememba odmerka (prekinitev ali zmanjšanje) je bila v študiji BO18192 potrebna pri 8,3 %

bolnikov zaradi kožnega izpuščaja in pri 3 % bolnikov zaradi driske, v študiji BO25460 pa pri 5,6 % bolnikov zaradi kožnega izpuščaja in pri 2,8 % bolnikov zaradi driske.

Preglednica 2. Najpogostejša neželena učinka v študijah BO18192 (SATURN) in BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

placebo

Tarceva

 

placebo

 

n = 433

n = 445

n = 322

 

n = 319

 

%

%

%

 

%

Kožni izpuščaj,

49,2

5,8

39,4

 

10,0

vse stopnje

 

 

 

 

 

stopnja 3

6,0

5,0

 

1,6

Driska, vse stopnje

20,3

4,5

24,2

 

4,4

stopnja 3

1,8

2,5

 

0,3

*Populacijska varnostna analiza

V odprti, randomizirani študiji faze III, ML20650, ki je vključevala 154 bolnikov, so varnost zdravila Tarceva v prvi liniji zdravljenja proučevali pri 75 bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR- aktivirajočimi mutacijami. Novih varnostnih signalov pri teh bolnikih niso ugotovili.

Najpogostejša neželena učinka, ki so ju opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva v študiji ML20650, sta bila kožni izpuščaj (katera koli stopnja 80 %) in driska (katera koli stopnja 57 %). Večina neželenih učinkov je bila po resnosti stopnje 1/2 in jih ni bilo potrebno zdraviti. Kožni izpuščaj stopnje 3 se je pojavil pri 9 % bolnikov, driska stopnje 3 pa pri 4 % bolnikov. Kožnega izpuščaja in driske stopnje 4 niso opazili. Zdravljenje z zdravilom Tarceva so zaradi kožnega izpuščaja oziroma driske ukinili pri 1 % bolnikov. Sprememba odmerka (prekinitev ali zmanjšanje) je bila potrebna pri 11 % zaradi kožnega izpuščaja in pri 7 % zaradi driske.

Rak trebušne slinavke (zdravilo Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom):

Najbolj pogosti neželeni učinki v ključni študiji PA.3 pri bolnikih z rakom trebušne slinavke, ki so prejemali zdravilo Tarceva 100 mg in gemcitabin, so bili utrujenost, kožni izpuščaj in driska. V skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva in gemcitabin, so o kožnem izpuščaju in driski, obeh stopnje 3/4, poročali obakrat pri 5 % bolnikov. Mediana časa do pojava kožnega izpuščaja je bila 10 dni, driske pa 15 dni. Zaradi kožnega izpuščaja in driske so odmerek zmanjšali pri 2 % bolnikov in zdravljenje ukinili pri manj kot 1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tarceva in gemcitabin.

Neželeni učinki, ki so se v ključni študiji PA.3 pojavili pogosteje (≥ 3 %) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva 100 mg in gemcitabinom, kot v skupini, ki je prejemala placebo in gemcitabin, in pri najmanj 10 % bolnikov v skupini, zdravljeni z zdravilom Tarceva 100 mg in gemcitabinom, so povzeti po lestvici skupnih kriterijev toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI-CTC) v preglednici 3.

Neželeni učinki so navedeni po pogostnosti na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3.

Zelo pogosti neželeni učinki v študiji PA.3 (100 mg kohorta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erlotinib

 

 

placebo

 

 

 

 

n = 259

 

 

n = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

katera

 

 

katera

 

 

 

 

koli

 

 

koli

 

 

stopnja po lestvici NCI-CTC

stopnja

stopnja

 

 

 

 

 

 

 

navedba po MedDRA

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Skupno število bolnikov s katerim koli

neželenim učinkom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

 

 

okužba*

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje telesne mase

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

 

 

depresija

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

 

 

nevropatija

 

< 1

< 1

glavobol

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

 

 

 

 

 

mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

 

kašelj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

 

driska**

 

< 1

stomatitis

 

< 1

dispepsija

 

< 1

< 1

flatulenca

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

 

kožni izpuščaj***

alopecija

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu

 

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

utrujenost

 

pireksija

 

okorelost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Hude okužbe z nevtropenijo ali brez nje so vključevale pljučnico, sepso in celulitis.

**Lahko vodi v dehidracijo, hipokaliemijo in ledvično odpoved.

***Kožni izpuščaj vključuje dermatitis, podoben aknam.

Drugi neželeni učinki:

Varnost zdravila Tarceva so vrednotili na osnovi podatkov pri več kot 1500 bolnikih, ki so prejeli najmanj en 150 mg odmerek zdravila Tarceva kot samostojno zdravilo, in več kot 300 bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva 100 mg ali 150 mg v kombinaciji z gemcitabinom.

Naslednje neželene učinke so opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva kot samostojno zdravilo, in bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva skupaj s kemoterapijo.

Zelo pogosti neželeni učinki iz študij BR.21 in PA.3 so navedeni v preglednicah 1 in 3, drugi neželeni učinki, vključno s tistimi iz drugih študij, pa so povzeti v preglednici 4.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 4.

Povzetek neželenih učinkov glede na pogostnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

 

sistem

(≥ 1/10)

(≥1/100 do

(≥1/1.000 do

(≥1/10.000

(<1/10.000)

 

 

 

<1/10)

<1/100)

do <1/1.000)

 

 

Očesne bolezni

 

- keratitis

- spremembe

 

- perforacije

 

 

 

- konjunktivi-

trepalnic2

 

roženice

 

 

 

tis1

 

 

- ulceracije

 

 

 

 

 

 

roženice

 

 

 

 

 

 

- uveitis

 

Bolezni dihal,

 

- epistaksa

- intersticij-

 

 

 

prsnega koša in

 

 

ska bolezen

 

 

 

mediastinalnega

 

 

pljuč3

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

- driska7

- krvavitve v

- perforacije

 

 

 

prebavil

 

prebavilih4, 7

v prebavilih7

 

 

 

Bolezni jeter,

- nenormalno-

 

 

- jetrna

 

 

žolčnika in

sti testov

 

 

odpoved6

 

 

žolčevodov

jetrne

 

 

 

 

 

 

funkcije5

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

- alopecija

- hirzutizem

- sindrom

- Stevens-

 

podkožja

 

- suha koža1

- spremembe

palmarno-

Johnsonov

 

 

 

- paronihija

obrvi

plantarne

sindrom/

 

 

 

- folikulitis

- krhki nohti

eritrodisestezije

toksična

 

 

 

- akne/

in odstopanje

 

epidermalna

 

 

 

akneiformni

nohtov od

 

nekroliza7

 

 

 

dermatitis

kože

 

 

 

 

 

- fisure na koži

- blage

 

 

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

 

koži, kot je

 

 

 

 

 

 

hiperpigmen-

 

 

 

 

 

 

tacija

 

 

 

Bolezni sečil

 

- ledvična

- nefritis1

 

 

 

 

 

insuficienca1

- proteinuri-

 

 

 

 

 

 

ja1

 

 

1V kliničnem preskušanju PA.3.

2Vključno z vraščenimi trepalnicami, povečano rastjo in odebelitvijo trepalnic.

3Vključno s smrtnimi primeri pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva za zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč ali drugih napredovalih solidnih tumorjev (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih na Japonskem so opazili višjo incidenco (glejte poglavje 4.4).

4V kliničnih študijah so bile v nekaterih primerih povezane s sočasnim jemanjem varfarina, v nekaterih primerih pa s sočasnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil (glejte poglavje 4.5).

5Vključno z zvišano alanin-aminotransferazo [ALT], aspartat-aminotransferazo [AST] in bilirubinom. Zvišanja so bila zelo pogosta v kliničnem preskušanju PA.3 ter pogosta v kliničnem preskušanju BR.21. Večinoma so bile nepravilnosti blage do zmerne, prehodne narave ali povezane z jetrnimi metastazami.

6Vključno s smrtnimi primeri. K nastanku je lahko pripomogla predhodno obstoječa jetrna bolezen ali sočasno jemanje hepatotoksičnih zdravil (glejte poglavje 4.4).

7Vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

Zdrave osebe so dobro prenašale enkratne peroralne odmerke erlotiniba do 1.000 mg, bolniki z rakom pa do 1.600 mg. Zdrave osebe so ponavljajoče dajanje odmerka 200 mg dvakrat na dan slabo prenašale že po nekaj dneh jemanja. Na osnovi podatkov teh študij se lahko pri odmerkih, ki so večji od priporočenega, pojavijo resni neželeni učinki, kot so driska, kožni izpuščaj in morebiti povečanje aktivnosti jetrnih aminotransferaz.

Obvladovanje

V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba zdravilo Tarceva ukiniti in začeti s simptomatskim zdravljenjem.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci proteinske kinaze, oznaka ATC: L01XE03.

Mehanizem delovanja

Erlotinib je zaviralec tirozinske kinaze receptorja za epidermalni rastni dejavnik/humanega receptorja za epidermalni rastni dejavnik tipa 1 (EGFR, prav tako poznan kot HER1). Erlotinib močno zavira znotrajcelično fosforilacijo EGFR. EGFR se izraža na celični površini normalnih in rakavih celic. V nekliničnih modelih zaviranje fosfotirozina EGFR povzroči zastoj in/ali smrt celice.

Mutacije EGFR lahko vodijo v bistveno aktivacijo anti-apoptotičnih in proliferacijskih signalnih poti. Trdni vezavi erlotiniba na vezavno mesto za ATP v mutirani kinazni domeni EGFR lahko pripišemo veliko učinkovitost erlotiniba pri blokadi z EGFR posredovanega signaliziranja v tumorjih z EGFR- aktivirajočimi mutacijami. Zaradi blokade nadaljnjega signaliziranja (downstream-signaling) se proliferacija celic ustavi in preko intrinzične apoptotične poti se sproži celična smrt. Regresijo tumorjev so opazili v mišjih modelih z izraženimi EGFR-aktivirajočimi mutacijami.

Klinična učinkovitost

- Prva linija zdravljenja nedrobnoceličnega raka pljuč za bolnike z EGFR-aktivirajočimi mutacijami (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

Učinkovitost zdravila Tarceva v prvi liniji zdravljenja pri bolnikih z EGFR-aktivirajočimi mutacijami pri nedrobnoceličnem raku pljuč je bila dokazana v odprti, randomizirani študiji faze III (ML20650, EURTAC). V študijo so bili vključeni belci z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (stopnja IIIB in IV), ki za napredovalo bolezen niso prejeli predhodne kemoterapije ali kakršnekoli druge sistemske protitumorne terapije in pri katerih so bile prisotne mutacije v tirozin kinazni domeni EGFR (delecija eksona 19 ali mutacija eksona 21). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 v skupino, ki je prejemala 150 mg zdravila Tarceva in v skupino, ki je prejemala kemoterapevtski dvojček na osnovi platine.

Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression free survival). Rezultati o učinkovitosti so povzeti v preglednici 5.

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja za preživetje brez napredovanja bolezni po raziskovalčevi oceni v preskušanju ML20650 (EURTAC) (podatki, zbrani do aprila 2012)

Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti zdravila Tarceva v primerjavi s kemoterapijo v preskušanju ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

kemoterapija

razmerje

p-vrednost

 

 

 

 

ogroženosti

 

 

 

 

 

(95-% IZ)

 

Vnaprej

 

n = 77

n = 76

 

 

načrtovana

 

 

 

 

 

Primarni cilj študije:

 

 

 

 

vmesna analiza

 

 

 

 

preživetje brez

 

 

 

 

(s 35 %

 

 

 

 

napredovanja bolezni

 

 

 

 

podatkov za

 

 

 

 

(mediana v mesecih)*

9,4

5,2

0,42

p < 0,0001

celokupno

raziskovalčeva ocena**

 

 

[0,270,64]

 

preživetje)

10,4

5,4

p = 0,003

(n = 153)

neodvisni pregled **

0,47

podatki do avgusta 2010

 

 

[0,270,78]

 

 

 

 

 

 

 

Najboljši celokupni

 

 

 

 

 

odgovor na zdravljenje

54,5 %

10,5 %

 

p < 0,0001

 

(popolni odgovor, delni

 

 

 

 

 

 

 

odgovor)

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje

22,9

18,8

0,80

p = 0,4170

 

(meseci)

[0,471,37]

 

 

 

 

Eksplorativna

 

n = 86

n = 87

 

 

analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

(s 40 %

Preživetje brez

 

 

0,37

 

podatkov za

napredovanja bolezni

9,7

5,2

p < 0,0001

celokupno

(mediana v mesecih),

[0,270,54]

 

 

 

preživetje)

raziskovalčeva ocena

 

 

 

 

(n = 173)

Najboljši celokupni

 

 

 

 

 

odgovor na zdravljenje

58,1 %

14,9 %

 

p < 0,0001

podatki do januarja 2011

(popolni odgovor, delni

 

 

 

 

 

 

 

odgovor)

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje

19,3

19,5

1,04

p = 0,8702

 

(meseci)

[0,651,68]

 

 

 

 

Posodobljena

 

n = 86

n = 87

 

 

analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

(z 62 %

Preživetje brez

10,4

5,1

0,34

p < 0,0001

podatkov za

napredovanja bolezni

[0,230,49]

(mediana v mesecih)

 

 

 

celokupno

 

 

 

 

preživetje)

 

 

 

 

 

(n = 173)

Celokupno preživetje ***

22,9

20,8

0,93

p = 0,7149

 

(meseci)

[0,641,36]

podatki do aprila 2012

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Opazili so 58-% zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt.

**Celokupna skladnost med oceno raziskovalca in odbora za neodvisni pregled je bila 70 %.

***Visok odstotek bolnikov (82 %) iz skupine, ki je prejemala kemoterapijo, je zdravljenje nadaljevalo z zaviralcem tirozinske kinaze EGFR, od tega so vsi razen 2 zdravljenje nadaljevali z zdravilom Tarceva.

-Vzdrževalno zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč po kemoterapiji v prvi liniji (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

Učinkovitost in varnost zdravila Tarceva v vzdrževalnem zdravljenju po kemoterapiji v prvi liniji pri nedrobnoceličnem raku pljuč so proučevali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju (BO18192, SATURN). V študijo je bilo vključenih 889 bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč, pri katerih bolezen po 4 ciklih kemoterapije na osnovi platine s kombinacijo dveh kemoterapevtikov ni napredovala. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 v skupino, ki je prejemala 150 mg zdravila Tarceva, in v skupino, ki je prejemala placebo, peroralno enkrat na dan, do napredovanja bolezni. Primarni cilj preskušanja je vključeval preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) pri vseh. Izhodiščne demografske značilnosti bolnikov in značilnosti njihove bolezni so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne. Bolniki, ki so imeli stanje zmogljivosti po ECOG višje od 1, ter tisti s hudimi ledvičnimi ali jetrnimi obolenji niso bili vključeni v študijo.

Ta študija je pokazala korist za celotno populacijo pri primarnem cilju, preživetju brez napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti = 0,71, p <0,0001), in sekundarnem cilju, celokupnem preživetju (razmerje ogroženosti = 0,81, p = 0,0088). Največjo korist pa so opazili pri bolnikih z EGFR- aktivirajočimi mutacijami (n = 49), za katere je bila eksplorativna analiza določena vnaprej, in pri katerih je bila korist v smislu preživentja brez napredovanja bolezni precejšnja (razmerje

ogroženosti = 0,10, 95-% interval zaupanja: 0,04-0,25; p <0,0001), razmerje ogroženosti za celokupno preživetje pa 0,83 (95-% interval zaupanja: 0,34-2,02). 67 % bolnikov, ki so prejemali placebo v podskupini z EGFR-pozitivnimi tumorji, je prejelo drugo ali nadaljnjo linijo zdravljenja z zaviralcem tirozinske kinaze EGRF (EGFR-TKI).

Študijo BO25460 (IUNO) so izvedli pri 643 bolnikih z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč, katerih tumorji niso imeli EGFR-aktivirajočih mutacij (delecije eksona 19 ali mutacije eksona 21 L858R) in pri katerih po štirih ciklih kemoterapije na osnovi platine ni prišlo do napredovanja bolezni.

Namen študije je bil primerjati celokupno preživetje pri vzdrževalnem zdravljenju z erlotinibom v prvi liniji z dajanjem erlotiniba v času napredovanja bolezni. Primarni cilj študije ni bil dosežen. Pri bolnikih, katerih tumorji niso imeli EGFR-aktivirajočih mutacij, celokupno preživetje pri vzdrževalnem zdravljenju z zdravilom Tarceva v prvi liniji v primerjavi z zdravljenjem z zdravilom Tarceva v drugi liniji ni bilo boljše (HR = 1,02, 95-% interval zaupanja: 0,85-1,22; p = 0,82). V preživetju brez napredovanja bolezni (sekundarni cilj) razlike med zdravilom Tarceva in placebom v vzdrževalnem zdravljenju ni bilo (HR = 0,94, 95-% interval zaupanja: 0,80-1,11; p = 0,48).

Na podlagi podatkov iz študije BO25460 (IUNO) uporaba zdravila Tarceva ni priporočljiva za prvo linijo vzdrževalnega zdravljenja bolnikov brez EGFR-aktivirajočih mutacij.

- Zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč po neuspehu vsaj ene predhodne kemoterapije (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

Učinkovitost in varnost zdravila Tarceva v drugi/tretji liniji zdravljenja sta bili dokazani v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju (BR.21), ki je vključevalo 731 bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po neuspehu vsaj ene predhodne kemoterapije. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2 : 1 v skupino, ki je prejemala 150 mg zdravila Tarceva, in v skupino, ki je prejemala placebo peroralno enkrat na dan. Cilji preskušanja so bili celokupno preživetje (OS, overall survival), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression-free survival), odgovor na zdravljenje, trajanje odgovora, čas do poslabšanja simptomov, povezanih z rakom pljuč (kašelj, dispneja in bolečina), in varnost. Primarni cilj preskušanja je bilo preživetje.

Demografske značilnosti so bile med obema zdravljenima skupinama dobro uravnotežene. Približno dve tretjini bolnikov sta bili moškega spola, ena tretjina je imela pred začetkom zdravljenja splošno stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2,9 % pa jih je imelo splošno stanje zmogljivosti po ECOG 3. Terapijo, ki je vključevala platino, je predhodno prejelo 93 % vseh bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva, in 92 % vseh bolnikov, ki so prejemali placebo. Terapijo, ki je vključevala taksane, je predhodno prejelo 36 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva, in 37 % vseh bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.

Prilagojeno razmerje ogroženosti (HR, hazard ratio) za smrt v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, je v primerjavi s placebo skupino znašalo 0,73 (95-% interval zaupanja: 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Odstotek preživelih bolnikov je pri 12 mesecih v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, znašal 31,2 %, v placebo skupini pa 21,5 %. Mediana celokupnega preživetja je bila v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, 6,7 meseca (95-% interval zaupanja; 5,5 do 7,8 meseca), v primerjavi s 4,7 meseca v placebo skupini (95-% interval zaupanja; 4,1 do 6,3 meseca).

Učinek na celokupno preživetje so preiskovali v različnih podskupinah bolnikov. Učinek zdravila Tarceva na celokupno preživetje je bil podoben pri bolnikih z izhodiščnim stanjem zmogljivosti (ECOG) 2–3 (HR = 0,77, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0) ali 0–1 (HR = 0,73, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9), bolnikih moškega spola (HR = 0,76, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9) ali bolnicah

(HR = 0,80, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,1), bolnikih, mlajših od 65 let (HR = 0,75, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9), ali starejših bolnikih (HR = 0,79, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0), bolnikih z enim predhodnim zdravljenjem (HR = 0,76, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0) ali več kot enim predhodnim zdravljenjem (HR = 0,75, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0), belcih (HR = 0,79, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0) ali Azijcih (HR = 0,61, 95-% interval zaupanja: 0,4–1,0), bolnikih z adenokarcinomom (HR = 0,71, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9) ali skvamoznim karcinomom

(HR = 0,67, 95-% interval zaupanja: 0,5–0,9), toda ne pri bolnikih z drugimi histologijami (HR 1,04, 95-% interval zaupanja: 0,7-1,5), bolnikih s stadijem bolezni ob diagnozi IV (HR = 0,92, 95-% interval zaupanja: 0,7–1,2) ali stadijem bolezni ob diagnozi < IV (HR = 0,65, 95-% interval zaupanja: 0,5–0,8). Bolnikom, ki niso nikoli kadili, je erlotinib veliko bolj koristil (HR preživetja = 0,42, 95-% interval zaupanja: 0,28–0,64) kakor bolnikom, ki še kadijo ali so kadili (HR = 0,87, 95-% interval zaupanja: 0,71–1,05).

Pri 45 % bolnikov z znanim statusom ekspresije EGFR, je bilo za bolnike z EGFR-pozitivnimi tumorji razmerje ogroženosti 0,68 (95-% interval zaupanja: 0,49–0,94), za bolnike z EGFR-negativnimi tumorji pa 0,93 (95-% interval zaupanja: 0,63–1,36); status ekspresije EGFR so določili z imunohistokemijo, z uporabo EGFR pharmDx kita. Kot EGFR-negativni so bili definirani tisti, pri katerih je bilo obarvanih manj kot 10 % tumorskih celic. Pri preostalih 55 % bolnikov z neznanim statusom ekspresije EGFR je bilo razmerje ogroženosti 0,77 (95-% interval zaupanja: 0,61–0,98).

Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, 9,7 tedna (95-% interval zaupanja; 8,4 do 12,4 tedna), v primerjavi z 8 tedni v placebo skupini (95-% interval zaupanja; 7,9 do 8,1 tedna).

Objektivni odgovor na zdravljenje po kriterijih RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) je v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, znašal 8,9 % (95-% interval zaupanja; 6,4 do 12,0). Prvih 330 bolnikov so ocenili centralno (odziv na zdravljenje 6,2 %); 401 bolnika pa so ocenili raziskovalci (odziv na zdravljenje 11,2 %).

Mediana trajanja odgovora je bila 34,3 tedna v razponu od 9,7 do 57,6+ tedna. Delež bolnikov, ki so dosegli popolni odgovor, delni odgovor ali stabilno bolezen, je znašal 44,0 % v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva in 27,5 % v skupini, ki je jemala placebo (p = 0,004).

Koristen vpliv zdravila Tarceva na podaljšanje preživetja so opazili tudi pri bolnikih, ki niso dosegli objektivnega odgovora na zdravljenje (po kriterijih RECIST). To je bilo dokazano z razmerjem ogroženosti za smrt 0,82 (95-% interval zaupanja: 0,68 do 0,99) pri bolnikih, pri katerih je bil najboljši odgovor stabilna bolezen ali napredovanje bolezni.

V primerjavi s placebom je zdravilo Tarceva signifikantno podaljšalo čas do poslabšanja simptomov kašlja, dispneje in bolečine.

- Rak trebušne slinavke (zdravilo Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom v študiji PA.3):

Učinkovitost in varnost zdravila Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom za zdravljenje v prvi liniji so ocenjevali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju pri bolnikih z lokalno napredovalim, neoperabilnim ali metastatskim rakom trebušne slinavke. Bolniki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala zdravilo Tarceva, in v skupino, ki je prejemala placebo enkrat na dan neprekinjeno ter gemcitabin intravensko (1.000 mg/m2, cikel 1: na 1., 8., 15., 22., 29., 36. in 43. dan 8-tedenskega cikla; cikel 2 in nadaljnji cikli: 1., 8. in 15. dan 4-tedenskega cikla [odobreni odmerek in shema za rak trebušne slinavke, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za gemcitabin]). Zdravilo Tarceva ali placebo so bolniki jemali peroralno enkrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Primarni cilj študije je bilo celokupno preživetje.

Izhodiščne demografske značilnosti bolnikov in značilnosti njihove bolezni so bile podobne v obeh zdravljenih skupinah, v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva 100 mg in gemcitabin, in skupini, ki je prejemala placebo in gemcitabin, razen nekoliko višjega deleža žensk v skupini, ki je prejemala erlotinib in gemcitabin, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo in gemcitabin:

Pred začetkom zdravljenja

Tarceva

placebo

ženski spol

51 %

44 %

stanje zmogljivosti po ECOG 0 pred začetkom zdravljenja

31 %

32 %

stanje zmogljivosti po ECOG 1 pred začetkom zdravljenja

51 %

51 %

stanje zmogljivosti po ECOG 2 pred začetkom zdravljenja

17 %

17 %

metastatska bolezen pred začetkom zdravljenja

77 %

76 %

Preživetje so vrednotili v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT, intent to treat), na osnovi podatkov o preživetju, ki so jih dobili iz sledenja. Izsledki so prikazani v spodnji preglednici (izsledki za skupini bolnikov z metastatsko in lokalno napredovalo boleznijo so iz eksplorativne analize podskupin).

 

Tarceva

Placebo

razlika ( )

 

interval

 

interval

p-vre-

Izid

(meseci)

(meseci)

(meseci)

 

zaupanja

HR

zaupanja HR

dnost

 

 

celotna populacija

 

 

 

 

mediana celokupnega

6,4

6,0

0,41

 

-0,54–1,64

 

 

 

preživetja

 

0,82

0,69–0,98

0,028

 

 

 

 

 

povprečno celokupno

8,8

7,6

1,16

 

-0,05–2,34

 

 

 

 

preživetje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

populacija z metastatsko boleznijo

 

 

 

mediana celokupnega

5,9

5,1

0,87

 

-0,26–1,56

 

 

 

preživetja

 

0,80

0,66–0,98

0,029

 

 

 

 

 

povprečno celokupno

8,1

6,7

1,43

 

0,17–2,66

 

 

 

 

preživetje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

populacija z lokalno napredovalo boleznijo

 

 

 

mediana celokupnega

8,5

8,2

0,36

 

-2,43–2,96

 

 

 

preživetja

 

0,93

0,65–1,35

0,713

 

 

 

 

 

povprečno celokupno

10,7

10,5

0,19

 

-2,43–2,69

 

 

 

 

preživetje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje – vsi bolniki

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

preživetja

0,7

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

(95 % interval zaupanja: 0,69; 0,98),

 

 

 

 

 

0,6

 

 

p = 0,028

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

Verjetnost

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

0,3

 

 

gemcitabin (n = 261)

 

 

 

 

mediana OS = 6,4 meseca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

placebo +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

gemcitabin (n = 260)

 

 

 

 

 

0,0

mediana OS = 6,0 mesecev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživetje (meseci)

 

 

Celokupno preživetje – bolniki z metastazami v oddaljenih organih

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

preživetja

0,7

 

 

HR = 0,80

 

 

 

 

 

(95 % interval zaupanja: 0,66; 0,98),

 

 

 

 

 

0,6

 

 

p = 0,029

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

Verjetnost

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

0,3

 

 

gemcitabin (n = 200)

 

 

 

 

mediana OS = 5,93 meseca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

0,1

placebo +

 

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 197)

 

 

 

 

 

0,0

mediana OS = 5,06 meseca

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživetje (meseci)

 

 

V post-hoc analizi so ugotovili, da imajo lahko bolniki z ugodnim kliničnim stanjem pred začetkom zdravljenja (nizka jakost bolečine, dobra kakovost življenja in dobro stanje zmogljivosti), večjo korist od zdravljenja z zdravilom Tarceva. Največji vpliv na korist ima nizka vrednost jakosti bolečine.

V post-hoc analizi so bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Tarceva in pri katerih se je pojavil kožni izpuščaj, imeli daljše celokupno preživetje v primerjavi z bolniki, pri katerih se izpuščaj ni pojavil (mediana celokupnega preživetja 7,2 meseca v primerjavi s 5 meseci, razmerje ogroženosti 0,61).

Pri 90 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Tarceva, se je kožni izpuščaj pojavil v prvih 44 dneh. Mediana časa do pojava izpuščaja je bila 10 dni.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Tarceva za vse podskupine pediatrične populacije pri indikacijah nedrobnoceličnega raka pljuč ter raka trebušne slinavke (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija: po peroralnem zaužitju so maksimalne koncentracije erlotiniba v plazmi dosežene v približno 4 urah. Študija pri zdravih prostovoljcih je pokazala oceno absolutne biološke uporabnosti 59 %. Hrana lahko poveča izpostavljenost po peroralnem odmerku.

Porazdelitev: erlotinib ima srednji navidezni volumen porazdelitve 232 l in se porazdeljuje v tumorska tkiva pri ljudeh. V študiji štirih bolnikov (trije so imeli nedrobnocelični rak pljuč, eden pa rak grla), ki so prejemali zdravilo Tarceva v odmerku 150 mg enkrat na dan peroralno, so po kirurškem izrezu v vzorcih tumorjev na deveti dan zdravljenja koncentracije erlotiniba znašale v povprečju 1185 ng/g tkiva. To je ustrezalo 63 % (razpon 5 - 161 %) celokupnega povprečja največjih plazemskih koncentracij, ki so jih opazili v stanju dinamičnega ravnovesja. Primarni aktivni presnovki so bili v tumorjih prisotni v koncentracijah, ki so v povprečju znašale 160 ng/g tkiva. To je ustrezalo 113 % (razpon 88 - 130 %) celokupnega povprečja največjih plazemskih koncentracij, ki so jih opazili v stanju dinamičnega ravnovesja. Vezava na plazemske proteine znaša približno 95 %. Erlotinib se veže na serumski albumin in alfa-1 kisli glikoprotein.

Biotransformacija: erlotinib se pri ljudeh presnavlja v jetrih z jetrnimi citokromi, v glavnem s CYP3A4, v manjši meri pa tudi s CYP1A2. Presnova zunaj jeter poteka s CYP3A4 v črevesju, CYP1A1 v pljučih, CYP1B1 v tumorskem tkivu ter tako lahko prispeva k presnovnemu očistku erlotiniba.

Znane so tri glavne poti presnove: 1) O-demetiliranje ene stranske verige ali obeh, ki mu sledi oksidacija v karboksilno kislino; 2) oksidacija acetilenske skupine, ki ji sledi hidroliza v arilkarboksilno kislino in 3) aromatska hidroksilacija fenilacetilenske skupine. Primarna presnovka erlotiniba OSI-420 in OSI-413, ki nastaneta z O-demetiliranjem katere koli stranske verige, imata primerljivo učinkovitost z erlotinibom v nekliničnih in vitro metodah in in vivo tumorskih modelih. V plazmi sta prisotna v koncentracijah, manjših od 10 % koncentracije erlotiniba, in kažeta podobno farmakokinetiko kakor erlotinib.

Izločanje: erlotinib se po peroralnem dajanju v glavnem izloča v obliki presnovkov z blatom (> 90 %), v manjšem obsegu pa tudi prek ledvic (približno 9 %). Manj kot 2 % peroralno zaužitega odmerka se izloča v nespremenjeni obliki. Populacijska farmakokinetična analiza je pri 591 bolnikih, ki so prejemali le zdravilo Tarceva, pokazala srednji navidezni očistek 4,47 l/uro z mediano razpolovnega časa 36,2 ure. Čas do dosega plazemskih koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja bi bil po tej oceni približno 7 do 8 dni.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah:

Na osnovi populacijske farmakokinetične analize niso opazili klinično pomembnih povezav med predvidenim navideznim očistkom in bolnikovo starostjo, telesno maso, spolom ali etničnim poreklom. Dejavniki, ki so bili pri bolniku povezani s farmakokinetiko erlotiniba, so bili serumski celokupni bilirubin, koncentracije alfa-1 kislega glikoproteina in trenutno kajenje. Zvišane serumske koncentracije celokupnega bilirubina in koncentracije alfa-1 kislega glikoproteina so bile povezane z zmanjšanjem očistka erlotiniba. Klinični pomen teh razlik ni znan. Pri kadilcih je bila hitrost izločanja erlotiniba večja. To so dokazali v farmakokinetični študiji pri zdravih osebah, nekadilcih in kadilcih, ki so prejeli enkraten peroralni odmerek 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax je bila

1.056 ng/ml pri nekadilcih in 689 ng/ml pri kadilcih s povprečnim razmerjem za kadilce glede na nekadilce 65,2 % (95-% interval zaupanja: 44,3 do 95,9; p = 0,031). Geometrijska sredina AUC0-∞ je bila 18.726 ng•h/ml pri nekadilcih in 6.718 ng•h/ml pri kadilcih s povprečnim razmerjem 35,9 % (95- % interval zaupanja: 23,7 do 54,3; p < 0,0001). Geometrijska sredina C24h je bila 288 ng/ml pri nekadilcih in 34,8 ng/ml pri kadilcih s povprečnim razmerjem 12,1 % (95-% interval zaupanja: 4,82 do 30,2; p = 0,0001).

V ključni študiji faze III pri nedrobnoceličnem raku pljuč je bila najmanjša koncentracija erlotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih, ki so med zdravljenjem kadili, 0,65 µg/ml (n = 16), kar je bilo približno 2-krat manj, kot pri nekdanjih kadilcih ali bolnikih, ki niso nikoli kadili (1,28 µg/ml, n =

108). Temu učinku se je pridružilo tudi zmanjšanje navideznega plazemskega očistka erlotiniba za 24 %. V študiji faze I s povečevanjem odmerka pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč so farmakokinetične analize v stanju dinamičnega ravnotežja pri bolnikih, ki so kadili, pokazale od odmerka odvisno povečanje izpostavljenosti erlotinibu, ko se je odmerek zdravila Tarceva povečeval iz 150 mg do največjega odmerka, ki so ga še prenašali, 300 mg. Najmanjša plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pri 300 mg odmerku pri kadilcih je bila v tej študiji 1,22 µg/ml (n = 17).

Na osnovi rezultatov farmakokinetičnih študij je treba kadilcem svetovati, naj prekinejo kajenje, medtem ko se zdravijo z zdravilom Tarceva, ker so sicer lahko plazemske koncentracije zmanjšane.

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da lahko prisotnost opioida poveča izpostavljenost za približno 11 %.

Izvedli so še drugo populacijsko farmakokinetično analizo na osnovi podatkov o erlotinibu, pridobljenih pri 204 bolnikih z rakom trebušne slinavke, ki so prejemali erlotinib in gemcitabin. Ta analiza je pokazala, da so sospremenljivke, ki vplivajo na očistek erlotiniba pri bolnikih iz študije pri raku trebušne slinavke, zelo podobne opaženim v prejšnji farmakokinetični analizi z enim zdravilom. Novih učinkov sospremenljivk niso opazili. Sočasno dajanje gemcitabina ni imelo vpliva na plazemski očistek erlotiniba.

Pediatrična populacija: Specifičnih študij pri otrocih niso izvedli.

Starejši bolniki: Specifičnih študij pri starejših bolnikih niso izvedli.

Jetrna okvara: erlotinib se v glavnem izloča prek jeter. Pri bolnikih s solidnimi tumorji in zmerno jetrno okvaro (7–9 točk po Child-Pughovi lestvici) je bila geometrijska sredina AUC0-t erlotiniba 27.000 ng•h/ml in Cmax erlotiniba 805 ng/ml, v primerjavi z AUC0-t 29.300 ng•h/ml in Cmax

1.090 ng/ml pri bolnikih z ustreznim delovanjem jeter, vključno z bolniki s primarnim rakom jeter ali zasevki v jetrih. Čeprav je bila Cmax pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro statistično značilno manjša, te razlike ne smatramo za klinično pomembno. Podatkov glede vpliva hude jetrne disfunkcije na farmakokinetiko erlotiniba ni. V populacijski farmakokinetični analizi so bile zvečane serumske koncentracije celokupnega bilirubina povezane z manjšo hitrostjo izločanja erlotiniba.

Ledvična okvara: erlotinib in njegovi presnovki se ne izločajo v velikem obsegu prek ledvic, saj se jih po enkratnem odmerku v urin izloči manj kot 9 %. V populacijski farmakokinetični analizi niso opazili klinično pomembne povezave med očistkom erlotiniba in očistkom kreatinina, vendar za bolnike s kreatininskim očistkom < 15 ml/min podatkov ni.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Učinki večkratnega odmerjanja, ki so jih opazili pri vsaj eni živalski vrsti ali v študiji, so bili učinki na roženico (atrofija, ulceracija), kožo (folikularna degeneracija in vnetje, rdečina in alopecija), jajčnike (atrofija), jetra (nekroza jeter), ledvice (renalna papilarna nekroza in tubularna dilatacija) in gastrointestinalni trakt (zakasnelo praznjenje želodca in driska). Parametri rdečih krvnih celic so bili znižani, parametri belih krvnih celic, v glavnem nevtrofilcev, pa so bili zvišani. Opazili so z zdravljenjem povezana zvišanja ALT, AST in bilirubina. Te učinke so opazili pri izpostavljenosti, ki je bila močno pod primerljivo stopnjo klinične izpostavljenosti.

Glede na mehanizem delovanja obstaja možnost, da bi erlotinib lahko imel teratogeno delovanje. Podatki iz reproduktivnih toksikoloških testov pri podganah in kuncih pri odmerkih blizu maksimalnemu prenosljivemu odmerku in/ali toksičnemu odmerku za samice, kažejo vpliv na sposobnost razmnoževanja (embriotoksičnost pri podganah, resorpcija zarodka in fetotoksičnost pri kuncih) in razvoj (zmanjšana rast mladičev in preživetje pri podganah). Niso pa našli dokazov za teratogenost in vpliv na plodnost. Te učinke so opazili pri izpostavljenosti, primerljivi s klinično.

Erlotinib se v običajnih študijah genotoksičnosti ni izkazal kot genotoksičen. Dvoletne študije kancerogenosti z erlotinibom, ki so jih izvedli na podganah in miših, so bile negativne do izpostavljenosti, ki je presegla humano terapevtsko izpostavljenost (do 2-krat in 10-krat višje, glede na Cmax in/ali AUC).

Pri podganah so po obsevanju z UV-žarki opazili blago fototoksično kožno reakcijo.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza (E460) natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) natrijev lavrilsulfat

magnezijev stearat (E470b)

Obloga tablete: hidroksipropilceluloza (E463) titanov dioksid (E171) makrogol

hipromeloza (E464)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC pretisni omot, zavarjen z aluminijevo folijo, ki vsebuje 30 tablet.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/05/311/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 19. september 2005

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 2. julij 2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Tarceva 150 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 150 mg erlotiniba (v obliki erlotinibijevega klorida).

Pomožne snovi z znanim učinkom: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 103,82 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Bele do rumenkaste, okrogle, bikonveksne tablete z vgraviranim napisom “T 150” na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Nedrobnocelični rak pljuč:

Zdravilo Tarceva je indicirano za prvo linijo zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami.

Zdravilo Tarceva je indicirano tudi za vzdrževalno zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami in stabilno boleznijo po kemoterapiji v prvi liniji zdravljenja.

Zdravilo Tarceva je indicirano tudi za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po neuspehu vsaj ene predhodne kemoterapije.

Pri predpisovanju zdravila Tarceva je treba upoštevati dejavnike, povezane s podaljšanim preživetjem.

Koristnega vpliva na podaljšanje preživetja ali drugih klinično pomembnih učinkov zdravljenja niso dokazali pri bolnikih z EGFR-negativnimi tumorji (glede na rezultat imunohistokemije; EGFR - receptor za epidermalni rastni dejavnik) (glejte poglavje 5.1).

Rak trebušne slinavke:

Zdravilo Tarceva je v kombinaciji z gemcitabinom indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom trebušne slinavke.

Pri predpisovanju zdravila Tarceva je treba upoštevati dejavnike, povezane s podaljšanim preživetjem (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Koristnega vpliva na podaljšanje preživetja niso dokazali za bolnike z lokalno napredovalo boleznijo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Tarceva mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Bolniki z nedrobnoceličnim rakom pljuč:

Pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki še niso prejeli kemoterapije, je treba testiranje za določanje mutacij EGFR opraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tarceva.

Priporočeni dnevni odmerek zdravila Tarceva je 150 mg, ki ga vzamemo najmanj eno uro pred zaužitjem hrane ali dve uri po tem.

Bolniki z rakom trebušne slinavke:

Priporočeni dnevni odmerek zdravila Tarceva je 100 mg, ki ga vzamemo najmanj eno uro pred zaužitjem hrane ali dve uri po tem, v kombinaciji z gemcitabinom (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za gemcitabin, indikacija rak trebušne slinavke).

Pri bolnikih, pri katerih se kožni izpuščaj v prvih 4 do 8 tednih zdravljenja ne pojavi, je treba ponovno pretehtati nadaljnje zdravljenje z zdravilom Tarceva (glejte poglavje 5.1).

Kadar je potrebno odmerek prilagoditi, ga je treba zmanjševati v korakih po 50 mg (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Tarceva je na voljo v jakostih 25 mg, 100 mg in 150 mg.

Pri sočasnem jemanju substratov in modulatorjev CYP3A4 bo morda potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z jetrno okvaro: erlotinib se izloča z jetrno presnovo in žolčem. Čeprav je bila izpostavljenost erlotinibu pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (7–9 točk po Child-Pughovi lestvici) in bolnikih z ustreznim delovanjem jeter podobna, je pri dajanju zdravila Tarceva bolnikom z jetrno okvaro potrebna previdnost. Če se pojavijo hudi neželeni učinki, pride v poštev zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Tarceva. Varnosti in učinkovitosti erlotiniba pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo (AST/SGOT in ALT/SGPT > petkratna zgornja meja normalne vrednosti) niso proučevali. Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z ledvično okvaro: varnosti in učinkovitosti erlotiniba pri bolnikih z ledvično okvaro (koncentracija kreatinina v serumu > 1,5-kratna zgornji referenčni vrednosti) niso proučevali. Na osnovi farmakokinetičnih podatkov prilagajanje odmerkov pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni priporočljiva.

Pediatrična populacija: varnost in učinkovitost erlotiniba pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Uporaba zdravila Tarceva pri otrocih ni priporočljiva.

Kadilci: pokazalo se je, da kajenje cigaret zmanjša izpostavljenost erlotinibu za 50 do 60 %. Največji odmerek zdravila Tarceva, ki so ga bolniki z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki so med zdravljenjem kadili, še prenašali, je bil 300 mg. Učinkovitost in dolgoročna varnost odmerkov, večjih od priporočenih začetnih odmerkov, pri bolnikih, ki nadaljujejo s kajenjem, ni dokazana (glejte poglavji 4.5 in 5.2). Zato je treba bolnikom kadilcem svetovati, naj prenehajo kaditi, saj so plazemske koncentracije erlotiniba pri kadilcih manjše kot pri nekadilcih.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na erlotinib ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Določanje statusa mutacij EGFR

Pri določanju bolnikovega statusa mutacij EGFR je pomembno izbrati dobro validirano in robustno metodologijo, da se izognemo lažno negativnim ali lažno pozitivnim rezultatom.

Kadilci

Bolnikom, ki kadijo, je treba svetovati, naj prenehajo kaditi, saj so plazemske koncentracije erlotiniba pri kadilcih zmanjšane v primerjavi s plazemskimi koncentracijami pri nekadilcih. Verjetno je, da je velikost zmanjšanja klinično pomembna (glejte poglavje 4.5).

Intersticijska bolezen pljuč

Pri bolnikih, ki so zdravilo Tarceva prejemali za zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč, raka trebušne slinavke ali drugih napredovalih solidnih tumorjev, so občasno poročali o dogodkih, podobnih intersticijski bolezni pljuč, vključno s smrtnimi primeri. V ključni študiji BR.21 pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč je bila incidenca intersticijske bolezni pljuč (0,8 %) enaka v skupini, ki je prejemala placebo, in v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva. V metaanalizi randomiziranih kontroliranih kliničnih preskušanj nedrobnoceličnega raka pljuč (brez študij faze I in študij faze II z eno skupino, ker tam ni bilo kontrolnih skupin) je bila incidenca dogodkov, podobnih intersticijski bolezni pljuč, pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva, 0,9 % v primerjavi z 0,4 % pri bolnikih iz kontrolnih skupin. V študiji pri bolnikih z rakom trebušne slinavke, v kombinaciji z gemcitabinom, je bila incidenca dogodkov, podobnih intersticijski bolezni pljuč, 2,5 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva in gemcitabin, v primerjavi z 0,4 % v skupini, ki je prejemala placebo in gemcitabin. Diagnoze, o katerih so poročali pri bolnikih, pri katerih je obstajal sum na dogodke, povezane z intersticijsko boleznijo pljuč, so vključevale pneumonitis, radiacijski pneumonitis, preobčutljivostni pneumonitis, intersticijsko pljučnico, intersticijsko bolezen pljuč, obliterativni bronhiolitis, pljučno fibrozo, akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS), alveolitis in infiltracijo pljuč. Simptomi so se pojavili od nekaj dni do več mesecev po začetku zdravljenja z zdravilom Tarceva. Pogosto so bili prisotni tudi dejavniki, ki lahko pripomorejo k nastanku teh bolezni, kot so sočasna ali predhodna kemoterapija, predhodna radioterapija, predhodno obstoječa parenhimska pljučna bolezen, metastatska pljučna bolezen ali pljučne okužbe. Pri bolnikih iz študij, izvedenih na Japonskem, so opazili višjo incidenco intersticijske bolezni pljuč (približno 5-%, z 1,5-% umrljivostjo).

Pri bolnikih, pri katerih se akutno pojavijo novi in/ali poslabšajo nepojasnjeni pljučni simptomi, kot so dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti, dokler ni znana diagnoza. Bolnike, ki se sočasno zdravijo z erlotinibom in gemcitabinom, je treba skrbno spremljati zaradi možnosti pojava toksičnosti, podobni intersticijski bolezni pljuč. Če je ugotovljena intersticijska bolezen pljuč, zdravilo Tarceva ukinemo in uvedemo ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Driska, dehidracija, neravnovesje elektrolitov in ledvična odpoved

Pri približno 50 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Tarceva, se je pojavila driska (vključno z zelo redkimi primeri, ki so se končali s smrtnim izidom). Zmerno do hudo drisko zdravimo z npr. loperamidom. V nekaterih primerih bo morda potrebno zmanjšanje odmerka. V kliničnih študijah so odmerke zmanjševali v korakih po 50 mg. Zmanjševanja odmerkov po 25 mg niso proučili. V primeru hude ali dolgotrajne driske, navzee, anoreksije ali bruhanja, povezanih z dehidracijo, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti in dehidracijo ustrezno zdraviti (glejte poglavje 4.8). O hipokaliemiji in ledvični odpovedi (vključno s smrtnimi primeri) so poročali redko. V nekaterih primerih je bila vzrok huda dehidracija zaradi driske, bruhanja in/ali anoreksije, pri drugih pa je k nastanku pripomogla sočasno prejeta kemoterapija. Posebno pri bolnikih z dejavniki tveganja (zlasti sočasnim jemanjem kemoterapevtikov in drugih zdravil, simptomi ali boleznimi ali drugimi dejavniki, vključno z visoko starostjo) moramo, če je driska huda ali dolgotrajna oziroma vodi v dehidracijo, zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti in bolnikom zagotoviti intenzivno intravensko rehidracijo. Dodatno je treba pri bolnikih s prisotnim tveganjem za razvoj dehidracije spremljati ledvično delovanje in serumske elektrolite, vključno s kalijem.

Hepatitis, jetrna odpoved

Pri uporabi zdravila Tarceva so poročali o redkih primerih jetrne odpovedi (vključno s smrtnimi). K njenemu nastanku je lahko pripomogla predhodno obstoječa jetrna bolezen ali sočasno jemanje hepatotoksičnih zdravil. Pri teh bolnikih je treba zato premisliti o rednem spremljanju jetrnega delovanja. Dajanje zdravila Tarceva je treba prekiniti, če so spremembe jetrnega delovanja hude (glejte poglavje 4.8). Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo ni priporočljiva.

Perforacije v prebavilih

Bolniki, ki prejemajo zdravilo Tarceva, imajo večje tveganje za razvoj perforacij v prebavilih, ki so jih opazili občasno (vključno z nekaterimi primeri, ki so se končali s smrtnim izidom). Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki zavirajo angiogenezo, kortikosteroide, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in/ali kemoterapijo na osnovi taksanov, ali so v preteklosti imeli peptični ulkus ali divertikularno bolezen, je tveganje večje. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi perforacija v prebavilih, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva dokončno ukiniti (glejte poglavje 4.8).

Kožne bolezni, pri katerih so prisotni mehurji in luščenje kože

Poročali so o primerih kožnih bolezni z mehurji in luščenjem kože, vključno z zelo redkimi primeri, ki so nakazovali na Stevens-Johnsonov sindrom/toksično epidermalno nekrolizo in so bili v nekaterih primerih smrtni (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje z zdravilom Tarceva je treba prekiniti ali ukiniti, če se pri bolniku pojavijo hude oblike mehurjev ali luščenja kože. Pri bolnikih s kožnimi boleznimi z mehurji in luščenjem kože je treba preveriti prisotnost okužbe kože in jih zdraviti v skladu z lokalnimi smernicami.

Očesne bolezni

Bolniki, pri katerih se pojavijo znaki in simptomi, ki nakazujejo na keratitis in so lahko akutni ali se poslabšujejo: vnetje očesa, solzenje, občutljivost na svetlobo, zamegljen vid, bolečine v očesu in/ali rdeče oči, se morajo takoj obrniti na specialista oftalmologije. V primeru, da je diagnoza ulcerativnega keratitisa potrjena, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti ali ukiniti. V primeru, da se postavi diagnoza keratitisa, je treba skrbno razmisliti o koristih in tveganjih nadaljnjega zdravljenja. Zdravilo Tarceva je treba pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli keratitis, ulcerativni keratitis ali zelo suhe oči, uporabljati previdno. Uporaba kontaktnih leč je prav tako dejavnik tveganja za keratitits in ulceracijo. Med uporabo zdravila Tarceva so zelo redko poročali o primerih perforacije ali ulceracije roženice (glejte poglavje 4.8).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Močni induktorji CYP3A4 lahko zmanjšajo učinkovitost erlotiniba, močni zaviralci CYP3A4 pa lahko povečajo toksičnost. Sočasnemu zdravljenju s temi zdravili se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Druge oblike interakcij

Za erlotinib je značilno zmanjšanje topnosti pri pH nad 5. Zdravila, ki spremenijo pH v zgornjem delu prebavil, kot so zaviralci protonske črpalke, H2 antagonisti in antacidi, lahko spremenijo topnost erlotiniba in posledično njegovo biološko uporabnost. Ni verjetno, da bi povečanje odmerka zdravila Tarceva ob sočasnem dajanju takih zdravil odtehtalo zmanjšano izpostavljenost. Kombinaciji erlotiniba in zaviralcev protonske črpalke se je treba izogibati. Učinki sočasnega dajanja erlotiniba in H2 antagonistov ali antacidov niso znani, vendar je zmanjšana biološka uporabnost verjetna. Zato se je treba sočasnemu dajanju teh kombinacij izogibati (glejte poglavje 4.5). Če menimo, da je uporaba antacidov med zdravljenjem z zdravilom Tarceva potrebna, jih je treba jemati najmanj 4 ure pred ali 2 uri po dnevnem odmerku zdravila Tarceva.

Tablete vsebujejo laktozo in se jih ne sme dajati bolnikom z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Erlotinib in drugi substrati CYP

Erlotinib je močan zaviralec CYP1A1, srednje močan zaviralec CYP3A4 in CYP2C8, kot tudi močan zaviralec glukuronidacije z UGT1A1 in vitro.

Fiziološki pomen močne inhibicije CYP1A1 ni znan, saj se v človeških tkivih CYP1A1 izraža v zelo majhni meri.

Ko so erlotinib dajali skupaj s ciprofloksacinom, srednje močnim zaviralcem CYP1A2, se je izpostavljenost erlotinibu [AUC] značilno povečala za 39 %, sprememba maksimalne koncentracije (Cmax) pa ni bila statistično značilna. Podobno se je izpostavljenost aktivnemu presnovku [AUC] povečala za približno 60 %, Cmax pa za 48 %. Klinični pomen tega povečanja ni znan. Pri kombinaciji ciprofloksacina ali močnega zaviralca CYP1A2 (npr. fluvoksamina) z erlotinibom je potrebna previdnost. V primeru pojava neželenih učinkov, povezanih z erlotinibom, lahko odmerek erlotiniba zmanjšamo.

Predhodno ali sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva ni spremenilo očistka prototipov substratov CYP3A4, midazolama in eritromicina, vendar pa je do 24 % zmanjšalo peroralno biološko uporabnost midazolama. V drugi klinični študiji erlotinib ni vplival na farmakokinetiko paklitaksela, substrata CYP3A4/2C8, ki so ga jemali sočasno. Pomemben vpliv na očistek drugih substratov CYP3A4 zato ni verjeten.

Inhibicija glukuronidacije lahko povzroči interakcije z zdravili, ki so substrati UGT1A1 in se izločajo samo po tej poti. Bolniki z majhnim izražanjem UGT1A1 ali genetskimi motnjami glukuronidacije (npr. Gilbertova bolezen) imajo lahko povečane koncentracije bilirubina v serumu in jih je treba zdraviti pazljivo.

Erlotinib se pri ljudeh presnavlja v jetrih z jetrnimi citokromi, primarno s CYP3A4 in v manjši meri s CYP1A2. Presnova erlotiniba zunaj jeter poteka s CYP3A4 v črevesju, CYP1A1 v pljučih in CYP1B1 v tumorskih tkivih ter lahko prispeva k presnovnemu očistku erlotiniba. Z zdravilnimi učinkovinami, ki se presnavljajo s temi encimi, jih zavirajo ali pa so njihovi induktorji, lahko pride do interakcij.

Močni zaviralci aktivnosti CYP3A4 zmanjšajo presnovo erlotiniba in zvečajo koncentracije erlotiniba v plazmi. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba in močnega zaviralca CYP3A4, ketokonazola (200 mg peroralno dvakrat na dan 5 dni), povzročila povečano izpostavljenost erlotinibu (86 % AUC

in 69 % Cmax). Pri sočasnem jemanju erlotiniba in močnih zaviralcev CYP3A4, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), zaviralci proteaz, eritromicin ali

klaritromicin, je zato potrebna previdnost. Če je treba, odmerek erlotiniba zmanjšamo, še posebno pri pojavu toksičnosti.

Močni induktorji aktivnosti CYP3A4 zvečajo presnovo erlotiniba in pomembno zmanjšajo plazemske koncentracije erlotiniba. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba in močnega induktorja CYP3A4, rifampicina (600 mg peroralno enkrat na dan 7 dni), povzročila 69-% zmanjšanje mediane AUC erlotiniba. Po sočasnem dajanju rifampicina z enim 450 mg odmerkom zdravila Tarceva je povprečna izpostavljenost erlotinibu (AUC) znašala 57,5 % njene vrednosti po enem 150 mg odmerku zdravila Tarceva brez sočasnega zdravljenja z rifampicinom. Sočasnemu dajanju zdravila Tarceva in induktorjev CYP3A4 se je zato treba izogibati. Pri bolnikih, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva in močnim induktorjem CYP3A4, kot je rifampicin, je treba premisliti o povečanju odmerka do 300 mg ob skrbnem spremljanju njihove varnosti (vključno z ledvičnim in jetrnim delovanjem ter serumskimi elektroliti). Če bolnik ta odmerek dobro prenaša več kot 2 tedna, pride v poštev nadaljnje povečanje odmerka na 450 mg ob skrbnem spremljanju varnosti. Zmanjšana izpostavljenost se lahko pojavi tudi z drugimi induktorji, kot so fenitoin, karbamazepin, barbiturati ali šentjanževka (Hypericum perforatum). Če te zdravilne učinkovine kombiniramo z erlotinibom, je potrebna previdnost. Kadar je mogoče, je treba razmisliti tudi o drugih načinih zdravljenja, ki ne vključujejo močnega spodbujanja aktivnosti CYP3A4.

Erlotinib in kumarinski antikoagulanti

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva, so poročali o medsebojnem delovanju s kumarinskimi antikoagulanti, vključno z varfarinom, ki je vodilo do povišanja internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) in krvavitev, ki so se v nekaterih primerih končale s smrtnim izidom. Bolnikom, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, je treba redno kontrolirati protrombinski čas ali INR.

Erlotinib in statini

Sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva in statinom lahko poveča tveganje za miopatijo, povzročeno s statini, vključno z rabdomiolizo; to so opazili redko.

Erlotinib in kadilci

Izsledki študije o farmakokinetičnih interakcijah so pokazali, da so bili po aplikaciji zdravila Tarceva pri kadilcih v primerjavi z nekadilci pomembno zmanjšane AUC(2,8-krat), Cmax (1,5-krat) in plazemske koncentracije po 24 urah (9-krat) (glejte poglavje 5.2). Zato je treba bolnikom kadilcem svetovati, naj kajenje opustijo čim prej pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tarceva, saj bodo sicer plazemske koncentracije zmanjšane. Kliničnega pomena zmanjšane izpostavljenosti niso formalno preiskovali, verjetno pa je klinično pomembna.

Erlotinib in zaviralci P-glikoproteina

Erlotinib je substrat P-glikoproteina, prenašalca zdravilnih učinkovin. Sočasna uporaba zaviralcev Pgp, kot sta ciklosporin in verapamil, lahko vodi v spremenjeno porazdelitev in/ali spremenjeno izločanje erlotiniba. Posledice tega medsebojnega delovanja na npr. toksičnost za CŽS niso znane. V takih primerih je potrebna previdnost.

Z erlotinibom in zdravili spremenjen pH

Za erlotinib je značilno zmanjšanje topnosti pri pH nad 5. Zdravila, ki spremenijo pH v zgornjem delu prebavil, lahko spremenijo topnost erlotiniba in posledično njegovo biološko uporabnost. Sočasno dajanje erlotiniba z omeprazolom, zaviralcem protonske črpalke, je zmanjšalo izpostavljenost erlotinibu [AUC] za 46 % in maksimalno koncentracijo [Cmax] za 61 %. Spremembe tmax ali razpolovnega časa ni bilo. Sočasno dajanje zdravila Tarceva in 300 mg ranitidina, antagonista receptorjev H2, je zmanjšalo izpostavljenost erlotinibu [AUC] za 33 % in maksimalno koncentracijo [Cmax] za 54 %. Ni verjetno, da bi povečanje odmerka zdravila Tarceva ob sočasnem dajanju takih zdravil odtehtalo zmanjšano izpostavljenost. Ko pa so zdravilo Tarceva dajali ločeno, to je 2 uri pred ali 10 ur po 150 mg ranitidina (ki so ga bolniki jemali dvakrat na dan), se je izpostavljenost erlotinibu [AUC] zmanjšala samo za 15 %, maksimalna koncentracija [Cmax] pa samo za 17 %. Učinka antacidov na absorpcijo erlotiniba niso proučevali, vendar je ta lahko zmanjšana, kar vodi v nižje plazemske koncentracije. Kombinaciji erlotiniba in zaviralca protonske črpalke se je treba izogibati. Če menimo, da je uporaba antacidov med zdravljenjem z zdravilom Tarceva potrebna, jih je treba jemati najmanj 4 ure pred ali 2 uri po dnevnem odmerku zdravila Tarceva. Če razmišljamo o uporabi ranitidina, moramo zdravili jemati ločeno: zdravilo Tarceva je treba vzeti najmanj 2 uri pred ali 10 ur po odmerku ranitidina.

Erlotinib in gemcitabin

V študiji faze Ib ni bilo pomembnih učinkov gemcitabina na farmakokinetiko erlotiniba, prav tako ni bilo pomembnih učinkov erlotiniba na farmakokinetiko gemcitabina.

Erlotinib in karboplatin/paklitaksel

Erlotinib poveča koncentracijo platine. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba s karboplatinom in paklitakselom povečala celokupno AUC0-48 platine za 10,6 %. Čeprav je razlika statistično značilna, je zaradi njene majhnosti ne štejemo za klinično pomembno. V klinični praksi lahko obstajajo drugi dejavniki, ki vodijo k večji izpostavljenosti karboplatinu, kot je npr. ledvična okvara. Pomembnih učinkov karboplatina ali paklitaksela na farmakokinetiko erlotiniba ni bilo.

Erlotinib in kapecitabin

Kapecitabin lahko poveča koncentracijo erlotiniba. Ko so erlotinib dajali v kombinaciji s kapecitabinom, je prišlo do statistično značilnega povečanja AUC in mejnega povečanja Cmax erlotiniba v primerjavi z vrednostmi, ki so jih opazili v drugi študiji, kjer so erlotinib dajali samostojno. Pomembnih učinkov erlotiniba na farmakokinetiko kapecitabina ni bilo.

Erlotinib in zaviralci proteasomov

Zaradi mehanizma delovanja lahko od zaviralcev proteasomov, vključno z bortezomibom, pričakujemo, da vplivajo na učinek zaviralcev EGFR, vključno z erlotinibom. Takšen vpliv podpira majhno število kliničnih podatkov in predkliničnih študij, ki kažejo na s proteasomi povzročen razpad EGFR.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi erlotiniba pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih niso pokazale znakov teratogenosti ali nenormalnosti pri porodu. Vendar pa škodljivega učinka na nosečnost ni mogoče izključiti, ker so študije na podganah in kuncih pokazale povečano smrtnost zarodkov oziroma plodov (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z zdravilom Tarceva ne zanosijo. Med zdravljenjem z zdravilom Tarceva in najmanj 2 tedna po zaključku zdravljenja je treba uporabljati zanesljive kontracepcijske metode. Pri nosečnicah se lahko zdravljenje nadaljuje le, če korist za mater upravičuje tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se erlotinib izloča v materino mleko. Zaradi možnega škodljivega vpliva na otroka naj doječe matere med zdravljenjem z zdravilom Tarceva ne dojijo.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale znakov vpliva na plodnost. Vendar pa škodljivega učinka na plodnost ni mogoče izključiti, ker so študije na živalih pokazale vpliv na reproduktivne parametre (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Erlotiniba ne povezujejo s poslabšanjem mentalnih sposobnosti.

4.8 Neželeni učinki

Nedrobnocelični rak pljuč (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

V randomizirani, dvojno slepi študiji (BR.21; zdravilo Tarceva v drugi liniji zdravljenja) sta bila najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali, kožni izpuščaj (75 %) in driska (54 %). Večina jih je bila glede na jakost stopnje 1/2 in je minila brez zdravljenja. Kožni izpuščaj stopnje 3/4 se je pojavil pri 9 % bolnikov, driska stopnje 3/4 pa pri 6 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tarceva. Pri obeh primerih je bilo zdravljenje v študiji treba prekiniti pri 1 % bolnikov. Odmerek je bilo zaradi kožnega izpuščaja treba zmanjšati pri 6 % bolnikov, zaradi driske pa pri 1 % bolnikov. V študiji BR.21 je bila mediana časa do pojava kožnega izpuščaja 8 dni, do pojava driske pa 12 dni.

Na splošno se kožni izpuščaj kaže kot blag ali zmeren eritematozni in papulopustulozni izpuščaj, ki se lahko pojavi ali poslabša na delih, ki so izpostavljeni soncu. Za bolnike, ki so izpostavljeni soncu, je verjetno koristna uporaba zaščitnih oblačil in/ali zaščitne kreme (npr. na osnovi mineralov).

Neželeni učinki, ki so se v ključni študiji BR.21 pojavili pogosteje (≥ 3 %) pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Tarceva, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in pri vsaj 10 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tarceva, so povzeti po lestvici skupnih kriterijev toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI-CTC) v preglednici 1.

Neželeni učinki so navedeni po pogostnosti na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1.

Zelo pogosti neželeni učinki v študiji BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erlotinib

 

 

placebo

 

 

 

 

n = 485

 

 

n = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

katera

 

 

katera

 

 

 

 

koli

 

 

koli

 

 

stopnja po lestvici NCI-CTC

stopnja

stopnja

 

 

 

 

 

 

 

navedba po MedDRA

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Skupno število bolnikov s katerim

 

 

 

 

 

 

koli neželenim učinkom

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

 

 

okužba*

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

 

 

anoreksija

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

 

 

suhi keratokonjunktivitis

konjunktivitis

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

 

 

 

 

 

mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

 

dispneja

 

kašelj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

 

driska**

 

< 1

< 1

navzea

 

bruhanje

 

< 1

stomatitis

 

< 1

bolečina v trebuhu

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

 

kožni izpuščaj***

< 1

pruritus

 

< 1

suha koža

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

 

 

 

 

 

 

mestu aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

utrujenost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Hude okužbe z nevtropenijo ali brez nje so vključevale pljučnico, sepso in celulitis.

**Lahko vodi v dehidracijo, hipokaliemijo in ledvično odpoved.

***Kožni izpuščaj vključuje dermatitis, podoben aknam.

V dveh drugih dvojno slepih, randomiziranih, s placebom primerjanih študijah faze III, BO18192 (SATURN) in BO25460 (IUNO), so zdravilo Tarceva dajali kot vzdrževalno zdravljenje po kemoterapiji v prvi liniji. Ti študiji so izvedli pri skupno 1532 bolnikih z napredovalim, ponavljajočim se ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po standardni kemoterapiji na osnovi platine v prvi liniji zdravljenja; novih varnostnih signalov niso ugotovili.

Najpogostejša neželena učinka, ki so ju opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva v študijah BO18192 in BO25460, sta bila kožni izpuščaj in driska (glejte preglednico 2). Kožnega izpuščaja in driske stopnje 4 niso opazili v nobeni od študij. Zdravljenje z zdravilom Tarceva so v študiji BO18192 zaradi kožnega izpuščaja ukinili pri 1 % bolnikov in zaradi driske pri < 1 % bolnikov, v študiji BO25460 pa zaradi kožnega izpuščaja ali driske niso ukinili zdravljenja pri nobenem bolniku. Sprememba odmerka (prekinitev ali zmanjšanje) je bila v študiji BO18192 potrebna pri 8,3 %

bolnikov zaradi kožnega izpuščaja in pri 3 % bolnikov zaradi driske, v študiji BO25460 pa pri 5,6 % bolnikov zaradi kožnega izpuščaja in pri 2,8 % bolnikov zaradi driske.

Preglednica 2. Najpogostejša neželena učinka v študijah BO18192 (SATURN) in BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

placebo

Tarceva

 

placebo

 

n = 433

n = 445

n = 322

 

n = 319

 

%

%

%

 

%

Kožni izpuščaj,

49,2

5,8

39,4

 

10,0

vse stopnje

 

 

 

 

 

stopnja 3

6,0

5,0

 

1,6

Driska, vse stopnje

20,3

4,5

24,2

 

4,4

stopnja 3

1,8

2,5

 

0,3

*Populacijska varnostna analiza

V odprti, randomizirani študiji faze III, ML20650, ki je vključevala 154 bolnikov, so varnost zdravila Tarceva v prvi liniji zdravljenja proučevali pri 75 bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR- aktivirajočimi mutacijami. Novih varnostnih signalov pri teh bolnikih niso ugotovili.

Najpogostejša neželena učinka, ki so ju opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva v študiji ML20650, sta bila kožni izpuščaj (katera koli stopnja 80 %) in driska (katera koli stopnja 57 %). Večina neželenih učinkov je bila po resnosti stopnje 1/2 in jih ni bilo potrebno zdraviti. Kožni izpuščaj stopnje 3 se je pojavil pri 9 % bolnikov, driska stopnje 3 pa pri 4 % bolnikov. Kožnega izpuščaja in driske stopnje 4 niso opazili. Zdravljenje z zdravilom Tarceva so zaradi kožnega izpuščaja oziroma driske ukinili pri 1 % bolnikov. Sprememba odmerka (prekinitev ali zmanjšanje) je bila potrebna pri 11 % zaradi kožnega izpuščaja in pri 7 % zaradi driske.

Rak trebušne slinavke (zdravilo Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom):

Najbolj pogosti neželeni učinki v ključni študiji PA.3 pri bolnikih z rakom trebušne slinavke, ki so prejemali zdravilo Tarceva 100 mg in gemcitabin, so bili utrujenost, kožni izpuščaj in driska. V skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva in gemcitabin, so o kožnem izpuščaju in driski, obeh stopnje 3/4, poročali obakrat pri 5 % bolnikov. Mediana časa do pojava kožnega izpuščaja je bila 10 dni, driske pa 15 dni. Zaradi kožnega izpuščaja in driske so odmerek zmanjšali pri 2 % bolnikov in zdravljenje ukinili pri manj kot 1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tarceva in gemcitabin.

Neželeni učinki, ki so se v ključni študiji PA.3 pojavili pogosteje (≥ 3 %) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva 100 mg in gemcitabinom, kot v skupini, ki je prejemala placebo in gemcitabin, in pri najmanj 10 % bolnikov v skupini, zdravljeni z zdravilom Tarceva 100 mg in gemcitabinom, so povzeti po lestvici skupnih kriterijev toksičnosti Nacionalnega inštituta za raka (NCI-CTC) v preglednici 3.

Neželeni učinki so navedeni po pogostnosti na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3.

Zelo pogosti neželeni učinki v študiji PA.3 (100 mg kohorta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erlotinib

 

 

placebo

 

 

 

 

n = 259

 

 

n = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

katera

 

 

katera

 

 

 

 

koli

 

 

koli

 

 

stopnja po lestvici NCI-CTC

stopnja

stopnja

 

 

 

 

 

 

 

navedba po MedDRA

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Skupno število bolnikov s katerim koli

neželenim učinkom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

 

 

okužba*

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje telesne mase

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

 

 

depresija

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

 

 

nevropatija

 

< 1

< 1

glavobol

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

 

 

 

 

 

mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

 

kašelj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

 

driska**

 

< 1

stomatitis

 

< 1

dispepsija

 

< 1

< 1

flatulenca

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

 

kožni izpuščaj***

alopecija

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu

 

 

 

 

 

 

aplikacije

 

 

 

 

 

 

 

utrujenost

 

pireksija

 

okorelost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Hude okužbe z nevtropenijo ali brez nje so vključevale pljučnico, sepso in celulitis.

**Lahko vodi v dehidracijo, hipokaliemijo in ledvično odpoved.

***Kožni izpuščaj vključuje dermatitis, podoben aknam.

Drugi neželeni učinki:

Varnost zdravila Tarceva so vrednotili na osnovi podatkov pri več kot 1500 bolnikih, ki so prejeli najmanj en 150 mg odmerek zdravila Tarceva kot samostojno zdravilo, in več kot 300 bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva 100 mg ali 150 mg v kombinaciji z gemcitabinom.

Naslednje neželene učinke so opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva kot samostojno zdravilo, in bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva skupaj s kemoterapijo.

Zelo pogosti neželeni učinki iz študij BR.21 in PA.3 so navedeni v preglednicah 1 in 3, drugi neželeni učinki, vključno s tistimi iz drugih študij, pa so povzeti v preglednici 4.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 4.

Povzetek neželenih učinkov glede na pogostnost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

 

sistem

(≥ 1/10)

(≥1/100 do

(≥1/1.000 do

(≥1/10.000

(<1/10.000)

 

 

 

<1/10)

<1/100)

do <1/1.000)

 

 

Očesne bolezni

 

- keratitis

- spremembe

 

- perforacije

 

 

 

- konjunktivi-

trepalnic2

 

roženice

 

 

 

tis1

 

 

- ulceracije

 

 

 

 

 

 

roženice

 

 

 

 

 

 

- uveitis

 

Bolezni dihal,

 

- epistaksa

- intersticij-

 

 

 

prsnega koša in

 

 

ska bolezen

 

 

 

mediastinalnega

 

 

pljuč3

 

 

 

prostora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

- driska7

- krvavitve v

- perforacije

 

 

 

prebavil

 

prebavilih4, 7

v prebavilih7

 

 

 

Bolezni jeter,

- nenormalno-

 

 

- jetrna

 

 

žolčnika in

sti testov

 

 

odpoved6

 

 

žolčevodov

jetrne

 

 

 

 

 

 

funkcije5

 

 

 

 

 

Bolezni kože in

 

- alopecija

- hirzutizem

- sindrom

- Stevens-

 

podkožja

 

- suha koža1

- spremembe

palmarno-

Johnsonov

 

 

 

- paronihija

obrvi

plantarne

sindrom/

 

 

 

- folikulitis

- krhki nohti

eritrodisestezije

toksična

 

 

 

- akne/

in odstopanje

 

epidermalna

 

 

 

akneiformni

nohtov od

 

nekroliza7

 

 

 

dermatitis

kože

 

 

 

 

 

- fisure na koži

- blage

 

 

 

 

 

 

reakcije na

 

 

 

 

 

 

koži, kot je

 

 

 

 

 

 

hiperpigmen-

 

 

 

 

 

 

tacija

 

 

 

Bolezni sečil

 

- ledvična

- nefritis1

 

 

 

 

 

insuficienca1

- proteinuri-

 

 

 

 

 

 

ja1

 

 

1V kliničnem preskušanju PA.3.

2Vključno z vraščenimi trepalnicami, povečano rastjo in odebelitvijo trepalnic.

3Vključno s smrtnimi primeri pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva za zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč ali drugih napredovalih solidnih tumorjev (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih na Japonskem so opazili višjo incidenco (glejte poglavje 4.4).

4V kliničnih študijah so bile v nekaterih primerih povezane s sočasnim jemanjem varfarina, v nekaterih primerih pa s sočasnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil (glejte poglavje 4.5).

5Vključno z zvišano alanin-aminotransferazo [ALT], aspartat-aminotransferazo [AST] in bilirubinom. Zvišanja so bila zelo pogosta v kliničnem preskušanju PA.3 ter pogosta v kliničnem preskušanju BR.21. Večinoma so bile nepravilnosti blage do zmerne, prehodne narave ali povezane z jetrnimi metastazami.

6Vključno s smrtnimi primeri. K nastanku je lahko pripomogla predhodno obstoječa jetrna bolezen ali sočasno jemanje hepatotoksičnih zdravil (glejte poglavje 4.4).

7Vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Simptomi

Zdrave osebe so dobro prenašale enkratne peroralne odmerke erlotiniba do 1.000 mg, bolniki z rakom pa do 1.600 mg. Zdrave osebe so ponavljajoče dajanje odmerka 200 mg dvakrat na dan slabo prenašale že po nekaj dneh jemanja. Na osnovi podatkov teh študij se lahko pri odmerkih, ki so večji od priporočenega, pojavijo resni neželeni učinki, kot so driska, kožni izpuščaj in morebiti povečanje aktivnosti jetrnih aminotransferaz.

Obvladovanje

V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba zdravilo Tarceva ukiniti in začeti s simptomatskim zdravljenjem.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci proteinske kinaze, oznaka ATC: L01XE03.

Mehanizem delovanja

Erlotinib je zaviralec tirozinske kinaze receptorja za epidermalni rastni dejavnik/humanega receptorja za epidermalni rastni dejavnik tipa 1 (EGFR, prav tako poznan kot HER1). Erlotinib močno zavira znotrajcelično fosforilacijo EGFR. EGFR se izraža na celični površini normalnih in rakavih celic. V nekliničnih modelih zaviranje fosfotirozina EGFR povzroči zastoj in/ali smrt celice.

Mutacije EGFR lahko vodijo v bistveno aktivacijo anti-apoptotičnih in proliferacijskih signalnih poti. Trdni vezavi erlotiniba na vezavno mesto za ATP v mutirani kinazni domeni EGFR lahko pripišemo veliko učinkovitost erlotiniba pri blokadi z EGFR posredovanega signaliziranja v tumorjih z EGFR- aktivirajočimi mutacijami. Zaradi blokade nadaljnjega signaliziranja (downstream-signaling) se proliferacija celic ustavi in preko intrinzične apoptotične poti se sproži celična smrt. Regresijo tumorjev so opazili v mišjih modelih z izraženimi EGFR-aktivirajočimi mutacijami.

Klinična učinkovitost

- Prva linija zdravljenja nedrobnoceličnega raka pljuč za bolnike z EGFR-aktivirajočimi mutacijami (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

Učinkovitost zdravila Tarceva v prvi liniji zdravljenja pri bolnikih z EGFR-aktivirajočimi mutacijami pri nedrobnoceličnem raku pljuč je bila dokazana v odprti, randomizirani študiji faze III (ML20650, EURTAC). V študijo so bili vključeni belci z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (stopnja IIIB in IV), ki za napredovalo bolezen niso prejeli predhodne kemoterapije ali kakršnekoli druge sistemske protitumorne terapije in pri katerih so bile prisotne mutacije v tirozin kinazni domeni EGFR (delecija eksona 19 ali mutacija eksona 21). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 v skupino, ki je prejemala 150 mg zdravila Tarceva in v skupino, ki je prejemala kemoterapevtski dvojček na osnovi platine.

Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression free survival). Rezultati o učinkovitosti so povzeti v preglednici 5.

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja za preživetje brez napredovanja bolezni po raziskovalčevi oceni v preskušanju ML20650 (EURTAC) (podatki, zbrani do aprila 2012)

Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti zdravila Tarceva v primerjavi s kemoterapijo v preskušanju ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

kemoterapija

razmerje

p-vrednost

 

 

 

 

ogroženosti

 

 

 

 

 

(95-% IZ)

 

Vnaprej

 

n = 77

n = 76

 

 

načrtovana

 

 

 

 

 

Primarni cilj študije:

 

 

 

 

vmesna analiza

 

 

 

 

preživetje brez

 

 

 

 

(s 35 %

 

 

 

 

napredovanja bolezni

 

 

 

 

podatkov za

 

 

 

 

(mediana v mesecih)*

9,4

5,2

0,42

p < 0,0001

celokupno

raziskovalčeva ocena**

 

 

[0,270,64]

 

preživetje)

10,4

5,4

p = 0,003

(n = 153)

neodvisni pregled **

0,47

podatki do avgusta 2010

 

 

[0,270,78]

 

 

 

 

 

 

 

Najboljši celokupni

 

 

 

 

 

odgovor na zdravljenje

54,5 %

10,5 %

 

p < 0,0001

 

(popolni odgovor, delni

 

 

 

 

 

 

 

odgovor)

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje

22,9

18,8

0,80

p = 0,4170

 

(meseci)

[0,471,37]

 

 

 

 

Eksplorativna

 

n = 86

n = 87

 

 

analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

(s 40 %

Preživetje brez

 

 

0,37

 

podatkov za

napredovanja bolezni

9,7

5,2

p < 0,0001

celokupno

(mediana v mesecih),

[0,270,54]

 

 

 

preživetje)

raziskovalčeva ocena

 

 

 

 

(n = 173)

Najboljši celokupni

 

 

 

 

 

odgovor na zdravljenje

58,1 %

14,9 %

 

p < 0,0001

podatki do januarja 2011

(popolni odgovor, delni

 

 

 

 

 

 

 

odgovor)

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje

19,3

19,5

1,04

p = 0,8702

 

(meseci)

[0,651,68]

 

 

 

 

Posodobljena

 

n = 86

n = 87

 

 

analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

(z 62 %

Preživetje brez

10,4

5,1

0,34

p < 0,0001

podatkov za

napredovanja bolezni

[0,230,49]

(mediana v mesecih)

 

 

 

celokupno

 

 

 

 

preživetje)

 

 

 

 

 

(n = 173)

Celokupno preživetje ***

22,9

20,8

0,93

p = 0,7149

 

(meseci)

[0,641,36]

podatki do aprila 2012

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Opazili so 58-% zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt.

**Celokupna skladnost med oceno raziskovalca in odbora za neodvisni pregled je bila 70 %.

***Visok odstotek bolnikov (82 %) iz skupine, ki je prejemala kemoterapijo, je zdravljenje nadaljevalo z zaviralcem tirozinske kinaze EGFR, od tega so vsi razen 2 zdravljenje nadaljevali z zdravilom Tarceva.

-Vzdrževalno zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč po kemoterapiji v prvi liniji (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

Učinkovitost in varnost zdravila Tarceva v vzdrževalnem zdravljenju po kemoterapiji v prvi liniji pri nedrobnoceličnem raku pljuč so proučevali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju (BO18192, SATURN). V študijo je bilo vključenih 889 bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč, pri katerih bolezen po 4 ciklih kemoterapije na osnovi platine s kombinacijo dveh kemoterapevtikov ni napredovala. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 v skupino, ki je prejemala 150 mg zdravila Tarceva, in v skupino, ki je prejemala placebo, peroralno enkrat na dan, do napredovanja bolezni. Primarni cilj preskušanja je vključeval preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) pri vseh bolnikih. Izhodiščne demografske značilnosti bolnikov in značilnosti njihove bolezni so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne. Bolniki, ki so imeli stanje zmogljivosti po ECOG višje od 1, ter tisti s hudimi ledvičnimi ali jetrnimi obolenji niso bili vključeni v študijo.

Ta študija je pokazala korist za celotno populacijo pri primarnem cilju, preživetju brez napredovanja bolezni (razmerje ogroženosti = 0,71, p <0,0001), in sekundarnem cilju, celokupnem preživetju (razmerje ogroženosti = 0,81, p = 0,0088). Največjo korist pa so opazili pri bolnikih z EGFR- aktivirajočimi mutacijami (n = 49), za katere je bila eksplorativna analiza določena vnaprej, in pri katerih je bila korist v smislu preživentja brez napredovanja bolezni precejšnja (razmerje

ogroženosti = 0,10, 95-% interval zaupanja: 0,04-0,25; p <0,0001), razmerje ogroženosti za celokupno preživetje pa 0,83 (95-% interval zaupanja: 0,34-2,02). 67 % bolnikov, ki so prejemali placebo v podskupini z EGFR-pozitivnimi tumorji, je prejelo drugo ali nadaljnjo linijo zdravljenja z zaviralcem tirozinske kinaze EGRF (EGFR-TKI).

Študijo BO25460 (IUNO) so izvedli pri 643 bolnikih z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč, katerih tumorji niso imeli EGFR-aktivirajočih mutacij (delecije eksona 19 ali mutacije eksona 21 L858R) in pri katerih po štirih ciklih kemoterapije na osnovi platine ni prišlo do napredovanja bolezni.

Namen študije je bil primerjati celokupno preživetje pri vzdrževalnem zdravljenju z erlotinibom v prvi liniji z dajanjem erlotiniba v času napredovanja bolezni. Primarni cilj študije ni bil dosežen. Pri bolnikih, katerih tumorji niso imeli EGFR-aktivirajočih mutacij, celokupno preživetje pri vzdrževalnem zdravljenju z zdravilom Tarceva v prvi liniji v primerjavi z zdravljenjem z zdravilom Tarceva v drugi liniji ni bilo boljše (HR = 1,02, 95-% interval zaupanja: 0,85-1,22; p = 0,82). V preživetju brez napredovanja bolezni (sekundarni cilj) razlike med zdravilom Tarceva in placebom v vzdrževalnem zdravljenju ni bilo (HR = 0,94, 95-% interval zaupanja: 0,80-1,11; p = 0,48).

Na podlagi podatkov iz študije BO25460 (IUNO) uporaba zdravila Tarceva ni priporočljiva za prvo linijo vzdrževalnega zdravljenja bolnikov brez EGFR-aktivirajočih mutacij.

- Zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč po neuspehu vsaj ene predhodne kemoterapije (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje):

Učinkovitost in varnost zdravila Tarceva v drugi/tretji liniji zdravljenja sta bili dokazani v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju (BR.21), ki je vključevalo 731 bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po neuspehu vsaj ene predhodne kemoterapije. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2 : 1 v skupino, ki je prejemala 150 mg zdravila Tarceva, in v skupino, ki je prejemala placebo peroralno enkrat na dan. Cilji preskušanja so bili celokupno preživetje (OS, overall survival), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression-free survival), odgovor na zdravljenje, trajanje odgovora, čas do poslabšanja simptomov, povezanih z rakom pljuč (kašelj, dispneja in bolečina), in varnost. Primarni cilj preskušanja je bilo preživetje.

Demografske značilnosti so bile med obema zdravljenima skupinama dobro uravnotežene. Približno dve tretjini bolnikov sta bili moškega spola, ena tretjina je imela pred začetkom zdravljenja splošno stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2,9 % pa jih je imelo splošno stanje zmogljivosti po ECOG 3. Terapijo, ki je vključevala platino, je predhodno prejelo 93 % vseh bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva, in 92 % vseh bolnikov, ki so prejemali placebo. Terapijo, ki je vključevala taksane, je predhodno prejelo 36 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva, in 37 % vseh bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.

Prilagojeno razmerje ogroženosti (HR, hazard ratio) za smrt v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, je v primerjavi s placebo skupino znašalo 0,73 (95-% interval zaupanja: 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Odstotek preživelih bolnikov je pri 12 mesecih v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, znašal 31,2 %, v placebo skupini pa 21,5 %. Mediana celokupnega preživetja je bila v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, 6,7 meseca (95-% interval zaupanja: 5,5 do 7,8 meseca), v primerjavi s 4,7 meseca v placebo skupini (95-% interval zaupanja; 4,1 do 6,3 meseca).

Učinek na celokupno preživetje so preiskovali v različnih podskupinah bolnikov. Učinek zdravila Tarceva na celokupno preživetje je bil podoben pri bolnikih z izhodiščnim stanjem zmogljivosti (ECOG) 2–3 (HR = 0,77, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0) ali 0–1 (HR = 0,73, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9), bolnikih moškega spola (HR = 0,76, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9) ali bolnicah

(HR = 0,80, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,1), bolnikih, mlajših od 65 let (HR = 0,75, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9), ali starejših bolnikih (HR = 0,79, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0), bolnikih z enim predhodnim zdravljenjem (HR = 0,76, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0) ali več kot enim predhodnim zdravljenjem (HR = 0,75, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0), belcih (HR = 0,79, 95-% interval zaupanja: 0,6–1,0) ali Azijcih (HR = 0,61, 95-% interval zaupanja: 0,4–1,0), bolnikih z adenokarcinomom (HR = 0,71, 95-% interval zaupanja: 0,6–0,9) ali skvamoznim karcinomom

(HR = 0,67, 95-% interval zaupanja: 0,5–0,9), toda ne pri bolnikih z drugimi histologijami (HR 1,04, 95-% interval zaupanja: 0,7-1,5), bolnikih s stadijem bolezni ob diagnozi IV (HR = 0,92, 95-% interval zaupanja: 0,7–1,2) ali stadijem bolezni ob diagnozi < IV (HR = 0,65, 95-% interval zaupanja: 0,5–0,8). Bolnikom, ki niso nikoli kadili, je erlotinib veliko bolj koristil (HR preživetja = 0,42, 95-% interval zaupanja: 0,28–0,64) kakor bolnikom, ki še kadijo ali so kadili (HR = 0,87, 95-% interval zaupanja: 0,71–1,05).

Pri 45 % bolnikov z znanim statusom ekspresije EGFR, je bilo za bolnike z EGFR-pozitivnimi tumorji razmerje ogroženosti 0,68 (95-% interval zaupanja: 0,49–0,94), za bolnike z EGFR-negativnimi tumorji pa 0,93 (95-% interval zaupanja: 0,63–1,36); status ekspresije EGFR so določili z imunohistokemijo, z uporabo EGFR pharmDx kita. Kot EGFR-negativni so bili definirani tisti, pri katerih je bilo obarvanih manj kot 10 % tumorskih celic. Pri preostalih 55 % bolnikov z neznanim statusom ekspresije EGFR je bilo razmerje ogroženosti 0,77 (95-% interval zaupanja: 0,61–0,98).

Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, 9,7 tedna (95-% interval zaupanja; 8,4 do 12,4 tedna), v primerjavi z 8 tedni v placebo skupini (95-% interval zaupanja; 7,9 do 8,1 tedna).

Objektivni odgovor na zdravljenje po kriterijih RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) je v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva, znašal 8,9 % (95-% interval zaupanja; 6,4 do 12,0). Prvih 330 bolnikov so ocenili centralno (odziv na zdravljenje 6,2 %); 401 bolnika pa so ocenili raziskovalci (odziv na zdravljenje 11,2 %).

Mediana trajanja odgovora je bila 34,3 tedna v razponu od 9,7 do 57,6+ tedna. Delež bolnikov, ki so dosegli popolni odgovor, delni odgovor ali stabilno bolezen, je znašal 44,0 % v skupini, ki je jemala zdravilo Tarceva in 27,5 % v skupini, ki je jemala placebo (p = 0,004).

Koristen vpliv zdravila Tarceva na podaljšanje preživetja so opazili tudi pri bolnikih, ki niso dosegli objektivnega odgovora na zdravljenje (po kriterijih RECIST). To je bilo dokazano z razmerjem ogroženosti za smrt 0,82 (95-% interval zaupanja: 0,68 do 0,99) pri bolnikih, pri katerih je bil najboljši odgovor stabilna bolezen ali napredovanje bolezni.

V primerjavi s placebom je zdravilo Tarceva signifikantno podaljšalo čas do poslabšanja simptomov kašlja, dispneje in bolečine.

- Rak trebušne slinavke (zdravilo Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom v študiji PA.3):

Učinkovitost in varnost zdravila Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom za zdravljenje v prvi liniji so ocenjevali v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem preskušanju pri bolnikih z lokalno napredovalim, neoperabilnim ali metastatskim rakom trebušne slinavke. Bolniki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala zdravilo Tarceva, in v skupino, ki je prejemala placebo enkrat na dan neprekinjeno ter gemcitabin intravensko (1.000 mg/m2, cikel 1: na 1., 8., 15., 22., 29., 36. in 43. dan 8-tedenskega cikla; cikel 2 in nadaljnji cikli: 1., 8. in 15. dan 4-tedenskega cikla [odobreni odmerek in shema za rak trebušne slinavke, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za gemcitabin]). Zdravilo Tarceva ali placebo so bolniki jemali peroralno enkrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Primarni cilj študije je bilo celokupno preživetje.

Izhodiščne demografske značilnosti bolnikov in značilnosti njihove bolezni so bile podobne v obeh zdravljenih skupinah, v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva 100 mg in gemcitabin, in skupini, ki je prejemala placebo in gemcitabin, razen nekoliko višjega deleža žensk v skupini, ki je prejemala erlotinib in gemcitabin, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo in gemcitabin:

Pred začetkom zdravljenja

Tarceva

placebo

ženski spol

51 %

44 %

stanje zmogljivosti po ECOG 0 pred začetkom zdravljenja

31 %

32 %

stanje zmogljivosti po ECOG 1 pred začetkom zdravljenja

51 %

51 %

stanje zmogljivosti po ECOG 2 pred začetkom zdravljenja

17 %

17 %

metastatska bolezen pred začetkom zdravljenja

77 %

76 %

Preživetje so vrednotili v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT, intent to treat), na osnovi podatkov o preživetju, ki so jih dobili iz sledenja. Izsledki so prikazani v spodnji preglednici (izsledki za skupini bolnikov z metastatsko in lokalno napredovalo boleznijo so iz eksplorativne analize podskupin).

 

Tarceva

Placebo

razlika ( )

 

interval

 

interval

p-vre-

Izid

(meseci)

(meseci)

(meseci)

 

zaupanja

HR

zaupanja HR

dnost

 

 

celotna populacija

 

 

 

 

mediana celokupnega

6,4

6,0

0,41

 

-0,54–1,64

 

 

 

preživetja

 

0,82

0,69–0,98

0,028

 

 

 

 

 

povprečno celokupno

8,8

7,6

1,16

 

-0,05–2,34

 

 

 

 

preživetje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

populacija z metastatsko boleznijo

 

 

 

mediana celokupnega

5,9

5,1

0,87

 

-0,26–1,56

 

 

 

preživetja

 

0,80

0,66–0,98

0,029

 

 

 

 

 

povprečno celokupno

8,1

6,7

1,43

 

0,17–2,66

 

 

 

 

preživetje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

populacija z lokalno napredovalo boleznijo

 

 

 

mediana celokupnega

8,5

8,2

0,36

 

-2,43–2,96

 

 

 

preživetja

 

0,93

0,65–1,35

0,713

 

 

 

 

 

povprečno celokupno

10,7

10,5

0,19

 

-2,43–2,69

 

 

 

 

preživetje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Celokupno preživetje – vsi bolniki

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

preživetja

0,7

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

(95 % interval zaupanja: 0,69; 0,98),

 

 

 

 

 

0,6

 

 

p = 0,028

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

Verjetnost

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

0,3

 

 

gemcitabin (n = 261)

 

 

 

 

mediana OS = 6,4 meseca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

placebo +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

gemcitabin (n = 260)

 

 

 

 

 

0,0

mediana OS = 6,0 mesecev

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživetje (meseci)

 

 

Celokupno preživetje – bolniki z metastazami v oddaljenih organih

 

1,0

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

preživetja

0,7

 

 

HR = 0,80

 

 

 

 

 

(95 % interval zaupanja: 0,66; 0,98),

 

 

 

 

 

0,6

 

 

p = 0,029

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

Verjetnost

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

0,3

 

 

gemcitabin (n = 200)

 

 

 

 

mediana OS = 5,93 meseca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

0,1

placebo +

 

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 197)

 

 

 

 

 

0,0

mediana OS = 5,06 meseca

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživetje (meseci)

 

 

V post-hoc analizi so ugotovili, da imajo lahko bolniki z ugodnim kliničnim stanjem pred začetkom zdravljenja (nizka jakost bolečine, dobra kakovost življenja in dobro stanje zmogljivosti), večjo korist od zdravljenja z zdravilom Tarceva. Največji vpliv na korist ima nizka vrednost jakosti bolečine.

V post-hoc analizi so bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Tarceva in pri katerih se je pojavil kožni izpuščaj, imeli daljše celokupno preživetje v primerjavi z bolniki, pri katerih se izpuščaj ni pojavil (mediana celokupnega preživetja 7,2 meseca v primerjavi s 5 meseci, razmerje ogroženosti 0,61).

Pri 90 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Tarceva, se je kožni izpuščaj pojavil v prvih 44 dneh. Mediana časa do pojava izpuščaja je bila 10 dni.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Tarceva za vse podskupine pediatrične populacije pri indikacijah nedrobnoceličnega raka pljuč ter raka trebušne slinavke (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija: po peroralnem zaužitju so maksimalne koncentracije erlotiniba v plazmi dosežene v približno 4 urah. Študija pri zdravih prostovoljcih je pokazala oceno absolutne biološke uporabnosti 59 %. Hrana lahko poveča izpostavljenost po peroralnem odmerku.

Porazdelitev: erlotinib ima srednji navidezni volumen porazdelitve 232 l in se porazdeljuje v tumorska tkiva pri ljudeh. V študiji štirih bolnikov (trije so imeli nedrobnocelični rak pljuč, eden pa rak grla), ki so prejemali zdravilo Tarceva v odmerku 150 mg enkrat na dan peroralno, so po kirurškem izrezu v vzorcih tumorjev na deveti dan zdravljenja koncentracije erlotiniba znašale v povprečju 1185 ng/g tkiva. To je ustrezalo 63 % (razpon 5 - 161 %) celokupnega povprečja največjih plazemskih koncentracij, ki so jih opazili v stanju dinamičnega ravnovesja. Primarni aktivni presnovki so bili v tumorjih prisotni v koncentracijah, ki so v povprečju znašale 160 ng/g tkiva. To je ustrezalo 113 % (razpon 88 - 130 %) celokupnega povprečja največjih plazemskih koncentracij, ki so jih opazili v stanju dinamičnega ravnovesja. Vezava na plazemske proteine znaša približno 95 %. Erlotinib se veže na serumski albumin in alfa-1 kisli glikoprotein.

Biotransformacija: erlotinib se pri ljudeh presnavlja v jetrih z jetrnimi citokromi, v glavnem s CYP3A4, v manjši meri pa tudi s CYP1A2. Presnova zunaj jeter poteka s CYP3A4 v črevesju, CYP1A1 v pljučih, CYP1B1 v tumorskem tkivu ter tako lahko prispeva k presnovnemu očistku erlotiniba.

Znane so tri glavne poti presnove: 1) O-demetiliranje ene stranske verige ali obeh, ki mu sledi oksidacija v karboksilno kislino; 2) oksidacija acetilenske skupine, ki ji sledi hidroliza v arilkarboksilno kislino in 3) aromatska hidroksilacija fenilacetilenske skupine. Primarna presnovka erlotiniba OSI-420 in OSI-413, ki nastaneta z O-demetiliranjem katere koli stranske verige, imata primerljivo učinkovitost z erlotinibom v nekliničnih in vitro metodah in in vivo tumorskih modelih. V plazmi sta prisotna v koncentracijah, manjših od 10 % koncentracije erlotiniba, in kažeta podobno farmakokinetiko kakor erlotinib.

Izločanje: erlotinib se po peroralnem dajanju v glavnem izloča v obliki presnovkov z blatom (> 90 %), v manjšem obsegu pa tudi prek ledvic (približno 9 %). Manj kot 2 % peroralno zaužitega odmerka se izloča v nespremenjeni obliki. Populacijska farmakokinetična analiza je pri 591 bolnikih, ki so prejemali le zdravilo Tarceva, pokazala srednji navidezni očistek 4,47 l/uro z mediano razpolovnega časa 36,2 ure. Čas do dosega plazemskih koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja bi bil po tej oceni približno 7 do 8 dni.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah:

Na osnovi populacijske farmakokinetične analize niso opazili klinično pomembnih povezav med predvidenim navideznim očistkom in bolnikovo starostjo, telesno maso, spolom ali etničnim poreklom. Dejavniki, ki so bili pri bolniku povezani s farmakokinetiko erlotiniba, so bili serumski celokupni bilirubin, koncentracije alfa-1 kislega glikoproteina in trenutno kajenje. Zvišane serumske koncentracije celokupnega bilirubina in koncentracije alfa-1 kislega glikoproteina so bile povezane z zmanjšanjem očistka erlotiniba. Klinični pomen teh razlik ni znan. Pri kadilcih je bila hitrost izločanja erlotiniba večja. To so dokazali v farmakokinetični študiji pri zdravih osebah, nekadilcih in kadilcih, ki so prejeli enkraten peroralni odmerek 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax je bila

1.056 ng/ml pri nekadilcih in 689 ng/ml pri kadilcih s povprečnim razmerjem za kadilce glede na nekadilce 65,2 % (95-% interval zaupanja: 44,3 do 95,9; p = 0,031). Geometrijska sredina AUC0-∞ je bila 18.726 ng•h/ml pri nekadilcih in 6.718 ng•h/ml pri kadilcih s povprečnim razmerjem 35,9 % (95- % interval zaupanja: 23,7 do 54,3; p < 0,0001). Geometrijska sredina C24h je bila 288 ng/ml pri nekadilcih in 34,8 ng/ml pri kadilcih s povprečnim razmerjem 12,1 % (95-% interval zaupanja: 4,82 do 30,2; p = 0,0001).

V ključni študiji faze III pri nedrobnoceličnem raku pljuč je bila najmanjša koncentracija erlotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih, ki so med zdravljenjem kadili, 0,65 µg/ml (n = 16), kar je bilo približno 2-krat manj, kot pri nekdanjih kadilcih ali bolnikih, ki niso nikoli kadili (1,28 µg/ml, n =

108). Temu učinku se je pridružilo tudi zmanjšanje navideznega plazemskega očistka erlotiniba za 24 %. V študiji faze I s povečevanjem odmerka pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč so farmakokinetične analize v stanju dinamičnega ravnotežja pri bolnikih, ki so kadili, pokazale od odmerka odvisno povečanje izpostavljenosti erlotinibu, ko se je odmerek zdravila Tarceva povečeval iz 150 mg do največjega odmerka, ki so ga še prenašali, 300 mg. Najmanjša plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja pri 300 mg odmerku pri kadilcih je bila v tej študiji 1,22 µg/ml (n = 17).

Na osnovi rezultatov farmakokinetičnih študij je treba kadilcem svetovati, naj prekinejo kajenje, medtem ko se zdravijo z zdravilom Tarceva, ker so sicer lahko plazemske koncentracije zmanjšane.

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da lahko prisotnost opioida poveča izpostavljenost za približno 11 %.

Izvedli so še drugo populacijsko farmakokinetično analizo na osnovi podatkov o erlotinibu, pridobljenih pri 204 bolnikih z rakom trebušne slinavke, ki so prejemali erlotinib in gemcitabin. Ta analiza je pokazala, da so sospremenljivke, ki vplivajo na očistek erlotiniba pri bolnikih iz študije pri raku trebušne slinavke, zelo podobne opaženim v prejšnji farmakokinetični analizi z enim zdravilom. Novih učinkov sospremenljivk niso opazili. Sočasno dajanje gemcitabina ni imelo vpliva na plazemski očistek erlotiniba.

Pediatrična populacija: Specifičnih študij pri otrocih niso izvedli.

Starejši bolniki: Specifičnih študij pri starejših bolnikih niso izvedli.

Jetrna okvara: erlotinib se v glavnem izloča prek jeter. Pri bolnikih s solidnimi tumorji in zmerno jetrno okvaro (7–9 točk po Child-Pughovi lestvici) je bila geometrijska sredina AUC0-t erlotiniba 27.000 ng•h/ml in Cmax erlotiniba 805 ng/ml, v primerjavi z AUC0-t 29.300 ng•h/ml in Cmax

1.090 ng/ml pri bolnikih z ustreznim delovanjem jeter, vključno z bolniki s primarnim rakom jeter ali zasevki v jetrih. Čeprav je bila Cmax pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro statistično značilno manjša, te razlike ne smatramo za klinično pomembno. Podatkov glede vpliva hude jetrne disfunkcije na farmakokinetiko erlotiniba ni. V populacijski farmakokinetični analizi so bile zvečane serumske koncentracije celokupnega bilirubina povezane z manjšo hitrostjo izločanja erlotiniba.

Ledvična okvara: erlotinib in njegovi presnovki se ne izločajo v velikem obsegu prek ledvic, saj se jih po enkratnem odmerku v urin izloči manj kot 9 %. V populacijski farmakokinetični analizi niso opazili klinično pomembne povezave med očistkom erlotiniba in očistkom kreatinina, vendar za bolnike s kreatininskim očistkom < 15 ml/min podatkov ni.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Učinki večkratnega odmerjanja, ki so jih opazili pri vsaj eni živalski vrsti ali v študiji, so bili učinki na roženico (atrofija, ulceracija), kožo (folikularna degeneracija in vnetje, rdečina in alopecija), jajčnike (atrofija), jetra (nekroza jeter), ledvice (renalna papilarna nekroza in tubularna dilatacija) in gastrointestinalni trakt (zakasnelo praznjenje želodca in driska). Parametri rdečih krvnih celic so bili znižani, parametri belih krvnih celic, v glavnem nevtrofilcev, pa so bili zvišani. Opazili so z zdravljenjem povezana zvišanja ALT, AST in bilirubina. Te učinke so opazili pri izpostavljenosti, ki je bila močno pod primerljivo stopnjo klinične izpostavljenosti.

Glede na mehanizem delovanja obstaja možnost, da bi erlotinib lahko imel teratogeno delovanje. Podatki iz reproduktivnih toksikoloških testov pri podganah in kuncih pri odmerkih blizu maksimalnemu prenosljivemu odmerku in/ali toksičnemu odmerku za samice, kažejo vpliv na sposobnost razmnoževanja (embriotoksičnost pri podganah, resorpcija zarodka in fetotoksičnost pri kuncih) in razvoj (zmanjšana rast mladičev in preživetje pri podganah). Niso pa našli dokazov za teratogenost in vpliv na plodnost. Te učinke so opazili pri izpostavljenosti, primerljivi s klinično.

Erlotinib se v običajnih študijah genotoksičnosti ni izkazal kot genotoksičen. Dvoletne študije kancerogenosti z erlotinibom, ki so jih izvedli na podganah in miših, so bile negativne do izpostavljenosti, ki je presegla humano terapevtsko izpostavljenost (do 2-krat in 10-krat višje, glede na Cmax in/ali AUC).

Pri podganah so po obsevanju z UV-žarki opazili blago fototoksično kožno reakcijo.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete: laktoza monohidrat

mikrokristalna celuloza (E460) natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) natrijev lavrilsulfat

magnezijev stearat (E470b)

Obloga tablete: hidroksipropilceluloza (E463) titanov dioksid (E171) makrogol

hipromeloza (E464)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

PVC pretisni omot, zavarjen z aluminijevo folijo, ki vsebuje 30 tablet.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/05/311/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 19. september 2005

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 2. julij 2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept