Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Targretin (bexarotene) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XX25

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTargretin
ATC kodaL01XX25
Substancabexarotene
ProizvajalecEisai Ltd

1.IME ZDRAVILA

Targretin 75 mg mehke kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka kapsula vsebuje 75 mg beksarotena.

Pomožne snovi z znanim učinkom: sorbitol.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Mehka kapsula

Kapsule bele kremne barve z natisnjenim napisom “Targretin”, ki vsebujejo tekočo suspenzijo.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Targretin je namenjeno zdravljenju kožnih manifestacij pri odraslih bolnikih s kožnim T- celičnim limfomom (CTCL) v razvitem stadiju, ki se ni odzval na najmanj eno sistemsko zdravljenje.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Terapijo z beksarotenom naj predpiše in nadzoruje le zdravnik specialist, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s kožnim T-celičnim limfomom (CTCL).

Odmerjanje

Priporočen začetni odmerek je 300 mg/m2/dan. Začetni odmerek, ki je odvisen od površine telesa, se določi po sledeči shemi:

Višina začetnega odmerka (300 mg/m2/dan)

Število 75 mg

Površina telesa (m2)

Celokupni dnevni

Targretin kapsul

 

odmerek (mg/dan)

 

0,88 - 1,12

1,13 - 1,37

1,38 - 1,62

1,63 - 1,87

1,88 - 2,12

2,13 - 2,37

2,38 - 2,62

 

 

 

Smernice za prilagoditev odmerjanja: odmerek v višini 300 mg/m2/dan se lahko zmanjša na

200 mg/m2/dan in nato na 100 mg/m2/dan oz. zdravljenje se lahko začasno prekine, če je to potrebno zaradi toksičnosti. Pri kontrolirani toksičnosti se lahko odmerki ponovno previdno zvišajo. Pri ustreznem kliničnem spremljanju lahko odmerki nad 300 mg/m2/dan ugodno vplivajo na posamezne bolnike. Odmerki, ki presegajo 650 mg/m2/dan, še niso bili preučevani pri CTCL bolnikih. V kliničnih

preskušanjih so bolniki s CTCL do 118 tednov prejemali beksaroten. Zdravljenje se mora nadaljevati, dokler je koristno za bolnika.

Pediatrična populacija:

Varnost in učinkovitost beksarotena pri otrocih (mlajših od 18 let) še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši bolniki:

Od skupnega števila vseh bolnikov s CTCL, ki so sodelovali v kliničnih študijah, je bilo 61 % starih 60 let ali več ter 30 % 70 let ali več. Glede na varnost zdravila niso opazili razlik med 70 let starimi bolniki oz. starejšimi in mlajšimi bolniki, sicer pa se večja občutljivost pri nekaterih starejših posameznih bolnikih ne da izključiti. Pri starejših ljudeh je treba uporabiti običajni odmerek.

Bolniki z ledvičnimi okvarami:

Formalnih študij pri bolnikih z ledvično insuficienco niso izvajali. Klinični farmakokintečni podatki kažejo, da izločanje beksarotena in njegovih metabolitov s sečem predstavlja le manjši del izločanja beksarotena. Pri vseh pregledanih bolnikih je bilo ocenjeno izločanje beksarotena preko ledvic manjše kot 1 ml/minuta. Zaradi omejenih podatkov o bolnikih z ledvično insuficienco je treba le-te v času terapije z beksarotenom skrbno nadzorovati.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Kapsule zdravila Targretin naj se jemljejo enkrat dnevno peroralno pri jedi. Kapsul ni dovoljeno žvečiti.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Nosečnost in dojenje.

Plodne ženske, ki ne uporabljajo učinkovitih kontracepcijskih sredstev. Anamneza pankreatitisa.

Nekontrolirana hiperholesterolemija. Nekontrolirana hipertrigliceridemija. Hipervitaminoza A.

Nekontrolirane bolezni ščitnice. Jetrna insuficienca.

Stalna sistemska infekcija.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno: Pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za retinoide je treba Targretin kapsule uporabljati previdno. O navzkrižnih reakcijah v kliničnih primerih niso poročali. Bolniki, ki dobivajo beksaroten, ne smejo darovati krvi. Butilhidroksianizol, sestavina zdravila Targretin, lahko draži sluznice, zato morate kapsule pogoltniti cele in jih ne smete žvečiti.

Lipidi: Hiperlipidemija je bila ugotovljena kot učinek, povezan z uporabo beksarotena v kliničnih študijah. Test krvnih lipidov na tešče (trigliceridi in holesterol) je treba izvršiti pred začetkom terapije z beksarotenom. Nato pa tedensko, dokler ni ugotovljen odziv lipidov na terapijo z beksarotenom. To je običajno med drugim in četrtim tednom. Testiranje krvnih lipidov je nato treba opravljati še naprej, in sicer v najmanj enomesečnih intervalih. Trigliceridi (na tešče) morajo pred začetkom terapije z beksarotenom biti na normalni ravni oz. se morajo normalizirati. V izogib posledični klinični bolezni mora biti posebna pozornost posvečena temu, da se vrednost trigliceridov nahaja pod nivojem

4,52 mmol/l. V primeru, da so trigliceridi (na tešče) zvišani ali če se vrednost trigliceridov v času zdravljenja poveča, je priporočena antilipidna terapija ali po potrebi tudi zmanjšanje odmerka (iz 300 mg/m2/dan beksarotena na 200 mg/m2/dan; če je nujno tudi do 100 mg/m2/dan) oz. prekinitev

zdravljenja. Podatki iz kliničnih študij kažejo, da sočasno dajanje atorvastatina ni imelo vpliva na koncentracije beksarotena. Vendar pa je sočasno dajanje gemfibrozila povzročilo bistveno povečanje koncentracij beksarotena v plazmi. Iz tega razloga sočasno dajanje gemfibrozila skupaj z beksarotenom ni priporočljivo (glejte poglavje 4.5). Zvišane vrednosti serumskega holesterola je treba uravnavati v skladu s trenutno prakso v zdravstvu.

Pankreatitis: V poročilih kliničnih študij so akutni pankreatitis povezali z zvišanimi serumskimi trigliceridi (na tešče). CTCL bolniki, ki imajo dejavnike tveganja za pankreatitis (npr. predhodne epizode pankreatitisa, nekontrolirana hiperlipidemija, prekomerno uživanje alkohola, nekontroliran diabetes mellitus, bolezni žolčevodov ter zdravila, o katerih je znano, da povečajo nivo trigliceridov ali ki so povezani s toksičnostjo za pankreas), se ne smejo zdraviti z beksarotenom, razen če potencialne koristi presegajo tveganje.

Anomalije pri testiranju jetrne funkcije (LFT): Poročali so o povečanih vrednostih pri testiranju jetrne funkcije (LFT), ki so povezane z uporabo beksarotena. Na osnovi podatkov iz tekočih kliničnih preskušanj se lahko povečane vrednosti pri testiranju jetrne funkcije (LFT) odpravijo v roku enega meseca pri 80% bolnikov, in sicer z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo terapije. Potrebna je določitev temeljnih vrednosti pri testiranju jetrne funkcije (Baseline LFTs), ki pa jih je treba skrbno spremljati tedensko v prvem mesecu in nato vsaj enkrat na mesec. V primeru, da rezultati testiranja dosežejo trikratno vrednost ali celo višjo v primerjavi z zgornjo mejo normalne vrednosti za SGOT/AST, SGPT/ALT ali bilirubin, je treba razmišljati o začasni ali celotni prekinitvi jemanja beksarotena.

Spremembe pri testiranju delovanja ščitnice: Spremembe pri testiranju delovanja ščitnice so opazili pri bolnikih, ki so jemali beksaroten, spremembe so bile najpogosteje vidne kot reverzibilna redukcija hormona ščitnice (skupni nivo tiroksina [skupno T4]) in tiroksin-stimulirajočega hormona (TSH). Potrebno je izvesti temeljno testiranje delovanja ščitnice ter določitev osnovnih vrednosti, ki pa jih je treba spremljati najmanj enkrat na mesec v času zdravljenja, če se pojavijo simptomi, ki kažejo na hipotiroidizem. Bolnikom s simptomatičnimi znaki hipotiroidizma v času terapije z beksarotenom so odpravili simptome s komplementarnimi sredstvi za hormon ščitnice.

Levkopenija: V kliničnih študijah so poročali o povezanosti levkopenije z beksarotensko terapijo. Večino primerov so uspešno odpravili z zmanjšanjem odmerka ali prekinitvijo zdravljenja. Določitev števila levkocitov skupaj z diferencialno krvno sliko je treba izvesti pred začetkom zdravljenja (Baseline), nato pa tedensko v prvem mesecu in pozneje enkrat na mesec.

Anemija: V kliničnih študijah so poročali o povezanosti anemije z beksaroten terapijo. Določitev hemoglobina je treba izvesti pred začetkom zdravljenja (Baseline), nato pa tedensko v prvem mesecu in pozneje enkrat na mesec. Znižane vrednosti hemoglobina je treba odpraviti v skladu s trenutno prakso v zdravstvu.

Motnost očesne leče: Pri nekaterih bolnikih so po zdravljenju z beksarotenom opazili poprej neopažene motnosti očesne leče oz. spremembe že obstoječe motnosti očesne leče, ki pa niso bile povezane s trajanjem zdravljenja ali višino odmerka. Zaradi visoke frekvence pojava ter naravnega nivoja nastanka očesne mrene pri skupini starejših bolnikov, ki je sodelovala v kliničnih študijah, ni bila ugotovljena povezanost med pogostostjo pojava motnosti očesne leče in dajanjem beksarotena. Vendar pa niso izključili neželenih učinkov pri dolgoročnem zdravljenju z beksarotenom glede na motnost očesne leče pri ljudeh. Bolniki, ki se zdravijo z beksarotenom ter opazijo težave z očmi, morajo opraviti oftalmološki pregled.

Vitaminski dodatki - Vitamin A: Zaradi sorodnosti beksarotena in vitamina A morajo biti bolniki obveščeni, da vitaminske dodatke vitamina A omejijo na 15.000 i.e./dan. Na ta način se preprečijo potencialni kumulativni toksični učinki.

Bolniki s sladkorno boleznijo (diabetes mellitus): Pri dajanju beksarotena bolnikom, ki uporabljajo inzulin, sredstva za izboljšanje izločanja inzulina (npr. sulfonil sečnine), ali inzulinske senzibilizatorje (npr. tiazolidinedion), je potrebna posebna previdnost. Na osnovi znanega mehanizma delovanja lahko

beksaroten potencialno poveča delovanje teh učinkovin ter posledično povzroči hipoglikemijo. Dosedaj niso poročali o primerih hipoglikemije pri uporabi beksarotena kot monoterapije.

Občutljivost za svetlobo: Uporabo nekaterih retinoidov so povezali z občutljivostjo za svetlobo. Bolnike je treba obvestiti, da morajo zmanjšati izpostavljenost sončni svetlobi ter ultravijolični svetlobi (solarij) kolikor se da, ker in vitro podatki kažejo na to, da beksaroten lahko povzroča preobčutljivost na svetlobo.

Peroralna kontracepcijska sredstva: Beksaroten lahko potencialno povzroči nastajanje metaboličnih encimov ter zaradi tega teoretično zmanjša učinkovitost estroprogestivnih kontracepcijskih sredstev. Če se potemtakem plodne ženske nameravajo zdraviti z beksarotenom, je potrebna zanesljiva, nehormonska oblika kontracepcije, saj spada beksaroten v terapevtsko skupino, pri kateri obstaja veliko tveganje za razvojne nepravilnosti zarodka.

Pediatrična populacija:

Zdravilo Targretin ni priporočljivo pri otrocih (mlajših od 18 let).

Targretin vsebuje majhno količino sorbitola, zato bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinki drugih snovi na beksaroten: Dosedaj ni bilo opravljenih študij za ovrednotenje medsebojnega delovanja beksarotena z drugimi zdravili. Na osnovi oksidativnega metabolizma beksarotena zaradi citokroma P450 3A4 (CYP3A4) vodi sočasna uporaba CYP3A4 substratov, kot so ketokonazol, itrakonazol, proteazni inhibitorji, klaritromicin in eritromicin, teoretično do povečanja koncentracije beksarotena v plazmi. Nadalje lahko sočasna uporaba induktorjev CYP3A4, kot so rifampicin, fenitoin, deksametazon ali fenobarbital, teoretično povzroči zmanjšanje koncentracije beksarotena v plazmi.

Previdnost je potrebna pri kombinacijah substratov za CYP3A4 z majhno terapevtsko širino, t.j. pri imunosupresivnih sredstvih (ciklosporin, takrolimus, sirolimus), pa tudi pri citotoksičnih sredstvih, ki jih presnavlja CYP3A4, kot so ciklofosfamid, etopozid, finasterid, ifosfamid, tamoksifen, alkaloidi vinca.

Populacijska analiza plazemskih koncentracij beksarotena pri bolnikih s CTCL kaže, da je sočasno dajanje gemfibrozila povzročilo bistveno povečanje koncentracije beksarotena v plazmi. Mehanizem tega medsebojnega delovanja ni znan. Pod podobnimi pogoji sočasno dajanje atorvastatina ali levotiroksina ni vplivalo na koncentracijo beksarotena v plazmi. Sočasno dajanje gemfibrozila pri terapiji z beksarotenom ni priporočljivo.

Učinki beksarotena na druge snovi: Obstajajo znaki, da beksaroten lahko povzroči indukcijo CYP3A4. Iz tega razloga lahko večkratno dajanje beksarotena povzroči samoindukcijo lastnega metabolizma in (še posebej pri odmerkih, ki presegajo 300 mg/m2/dan) poveča stopnjo metabolizma ter zmanjša koncentracije drugih snovi v plazmi, katere presnavlja citokrom P450 3A4, kot je npr. tamoksifen. Beksaroten lahko na primer zmanjša učinkovitost peroralnih kontracepcijskih sredstev (glejte poglavje 4.4 in 4.6).

Beksaroten lahko zveča delovanje insulina, učinkovin, ki zvečajo izločanje insulina (npr. sulfonilurej) ali učinkovin, ki zvečajo občutljivost za insulin (npr. tiazolidindionov), kar ima za posledico hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).

Vpliv na laboratorijske preiskave - medsebojno delovanje: Vrednosti CA125 v testih pri bolnikih z rakom jajčnikov so lahko izrazitejše.

Medsebojno delovanje s hrano: V vseh kliničnih preskušanjih je bilo bolnikom dano navodilo, da vzamejo Targretin kapsule pri jedi oz. nemudoma po jedi. V eni klinični študiji so bile vrednosti

beksarotena AUC in Cmaks v plazmi po jedi, ki je bila bogata z maščobo, bistveno višje v primerjavi z vrednostmi, merjenimi po dajanju raztopine glukoze. Ker podatki o varnosti in učinkovitosti temeljijo na kliničnih študijah, v katerih so bolniki zdravilo jemali pri jedi, je priporočljivo, da se Targretin kapsule zaužijejo skupaj s hrano.

Na osnovi oksidativne presnove beksarotena zaradi citokroma P450 3A4 lahko sok grenivke teoretično povzroči povečanje koncentracije beksarotena v plazmi.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost: ni zadostnih podatkov o uporabi beksarotena pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja. Na osnovi primerjave izpostavljenosti beksarotenu pri živalih in pri bolnikih ni bila demonstrirana meja varnosti glede na teratogenost pri ljudeh (glejte poglavje 5.3). Beksaroten je kontraindiciran med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

V primeru, da nosečnica po pomoti vzame to zdravilo ali če bolnica v času jemanja tega zdravila zanosi, mora biti obveščena o potencialnih nevarnostih za zarodek.

Kontracepcija pri moških in ženskah: v času jemanja beksarotena si morajo ženske v rodni dobi zagotoviti učinkovito kontracepcijo. Teden pred začetkom terapije je treba opraviti občutljiv test za ugotavljanje nosečnosti (npr. serumski beta-humani horionski gonadotropin, beta-HCG), ki mora biti negativen. Od trenutka negativnega testa za ugotavljanje nosečnosti do začetka terapije, v času terapije ter za čas najmanj enega meseca po prenehanju terapije, morajo bolníce poskrbeti za učinkovito kontracepcijo. Kadarkoli je potrebna kontracepcija, je priporočljivo, da se uporabita dve zanesljivi obliki kontracepcije hkrati. Beksaroten lahko potencialno inducira metabolične encime in na ta način zmanjša učinkovitost estroprogestativnih kontracepcijskih sredstev (glejte poglavje 4.5). Če se potemtakem plodne ženske nameravajo zdraviti z beksarotenom, je potrebna dodatna, nehormonska oblika kontracepcije. Moški bolniki s spolno partnerico, ki je noseča, eventualno noseča oz. lahko zanosi, morajo za koitus uporabiti kondom v času jemanja beksarotena, in sicer za čas najmanj enega meseca po zadnjem odmerku.

Dojenje: ni znano, ali se beksaroten izloča v materino mleko. Doječe matere ne smejo jemati beksarotena.

Plodnost: pri ljudeh ni podatkov o učinku beksarotena na plodnost. Pri samcih psov so ugotovili nekaj učinkov (glejte poglavje 5.3). Učinkov na plodnost ni mogoče izključiti.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Vendar pa so poročali o omotici in motnjah vida pri bolnikih, ki so jemali Targretin. Bolniki, pri katerih se pojavijo omotice ali motnje vida med terapijo, ne smejo voziti ali upravljati s stroji.

4.8Neželeni učinki

a.Povzetek varnostnega profila:

Varnost beksarotena so analizirali v kliničnih študijah s 193 bolniki s CTCL, ki so dobivali beksaroten v času do 118 tednov ter v drugih študijah, v katerih je sodelovalo 420 bolnikov brez CTCL-a.

109 bolnikov s CTCL, zdravljenih s priporočenim začetnim odmerkom 300 mg/m2/dan, je najpogosteje poročalo o sledečih neželenih učinkih: hiperlipemija ((na začetku zvišani trigliceridi) 74 %), hipotiroidizem (29 %), hiperholesterolemija (28 %), glavobol (27 %), levkopenija (20 %), pruritus (20 %), astenija (19 %), izpuščaji (16 %), eksfoliativni dermatitis (15 %) in bolečina (12 %).

b.Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice:

Med kliničnimi študijami so poročali o sledečih neželenih učinkih pri bolnikih s CTCL (N=109), ki so se zdravili s priporočenim začetnim odmerkom 300 mg/m2/dan. Neželeni učinki so glede na pogostnost pojavljanja razvrščeni kot: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (> 1/100, < 1/10), občasni

(> 1/1.000, < 1/100), redki (> 1/10.000, < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

levkopenija

Pogosti:

reakcija, podobna limfomu, limfadenopatija, hipokromna anemija1,2,3

Občasni:

krvna diskrazija, purpura, koagulacijske motnje, podaljšan čas koagulacije2,3,

 

anemija1, trombocitopenija3, trombocitemija, eozinofilija1, levkocitoza2,

 

limfocitoza

Bolezni endokrinega sistema

Zelo pogosti:

hipotiroidizem

Pogosti:

motnje delovanja ščitnice

Občasni:

hipertiroidizem

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti:

hiperlipemija, hiperholesterolemija

Pogosti:

povečanje telesne mase, zvišan SGOT, zvišan SGPT, zvišana laktat-

 

dehidrogenaza, zvišan kreatinin, hipoproteinemija

Občasni:

protin, bilirubinemija1,3, zvišana stopnja dušika v krvi1, znižan HDL

Bolezni živčevja

 

Pogosti:

omotica, hipestezija, nespečnost

Občasni:

ataksija, nevropatija, vrtoglavica, hiperestezija, depresija1,2,3, agitacija

Očesne bolezni

 

Pogosti:

suhe oči, očesne bolezni

Občasni:

določena katarakta1,2,3, ambliopija3, izpad vidnega polja, lezije roženice,

 

nenormalni vid1,2,3, blefaritis, vnetje očesne veznice3

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Pogosti:

naglušnost

Občasni:

ušesne bolezni

Srčne bolezni

 

Občasni:

tahikardija

Žilne bolezni

 

Pogosti:

periferni edem

Občasni:

hemoragija, hipertenzija, edem3, vazodilatacija1,2,3, krčne žile,

Bolezni prebavil

bruhanje, driska1,3, slabost3, anoreksija1, nenormalni izvidi pri testiranju jetrne

Pogosti:

 

funkcije, vnetje ustnice2, suha usta2,3, zaprtje, vetrovi

Občasni:

pankreatitis1,3, odpoved jeter, bolezni prebavil1

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti:

eksfoliativni dermatitis, pruritus, izpuščaji

Pogosti:

ulkus kože, alopecija1, kožna hipertrofija, kožni vozli, akne, znojenje, suha

 

koža2,3, bolezni kože

Občasni:

močna izsušenost1, herpes simpleks, pustularni izpuščaji, sprememba barve

 

kože3, težave z lasmi1, težave z nohti1,3

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti:

bolečine v kosteh, artralgija, mialgija

Občasni:

miastenija1

Bolezni sečil

albuminurija1,3, nenormalno delovanje ledvic

Občasni:

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

bolečina, glavobol, astenija

Pogosti:

alergiska reakcija, infekcija, mrzlica1, trebušne bolečine, spremenjen nivo

 

hormonov1

Občasni:

neoplazma, zvišana telesna temperatura1,2,3, celulitis, parazitska infekcija,

 

bolezni sluznic3, bolečine v hrbtu1,2,3, nenormalni rezultati laboratorijskih

preiskav

1:neželene reakcije so bile opažene z višjo pogostostjo, če je bil beksaroten uporabljen v odmerku > 300 mg/m2/dan

2:neželene reakcije so bile opažene z višjo pogostostjo, če je bil beksaroten uporabljen v odmerku 300 mg/m2/dan pri bolnikih brez CTCL

3:neželene reakcije so bile opažene z višjo pogostostjo, če je bil beksaroten uporabljen v odmerku > 300 mg/m2/dan pri bolnikih brez CTCL (v primerjavi z uporabo pri bolnikih s CTCL v odmerku 300 mg/m2/dan)

Dodatna opažanja neželenih učinkov pri uporabi izven priporočenega obsega odmerkov ali za druge indikacije (npr. uporaba pri CCTL z začetnim odmerkom >300 mg/m2/dan ali za indikacije, ki niso CTCL):

Novo opaženi neželeni učinki so bili: ekhimoza, petehije, nenormalni levkociti, znižan tromboplastin, nenormalni eritrociti, dehidracija, zvišan gonadotropni luteinizirajoči hormon, izguba teže, zvišana alkalna fosfataza, zvišana kreatinin-fosfokinaza, zvišana lipaza, hiperkalcemija, migrena, periferni nevritis, parestezija, hipertonija, zmedenost, strah, emocionalna labilnost, zaspanost, zmanjšan libido, nervoznost, nočna slepota, nistagmus, motnje solzenja, tinitus, motnje okušanja, bolečine v prsih, aritmija, periferne žilne bolezni, generaliziran edem, hemoptiza, dispneja, povečan kašelj, sinusitis, faringitis, disfagija, razjede v ustih, oralna moniliaza, stomatitis, dispepsija, žeja, nenormalno blato, kolcanje, vezikularni izpuščaji, makulopapulozni izpuščaji, krči v nogah, hematurija, sindrom influence, medenične bolečine in telesni vonj.

Obstajajo posamezna poročila o naslednjih neželenih učinkih: depresija kostnega mozga, znižan protrombin, znižan gonadotropni luteinizirajoči hormon, zvišana amilaza, hiponatremija, hipokaliemija, hiperurikemija, hiperholesterolemija, hiperlipemija, hipomagneziemija, nenormalna hoja, stupor, cirkumoralna parestezija, nenormalno mišljenje, bolečine v očeh, hipovolemija, subduralni hematom, srčno popuščanje, palpitacije, epistaksa, vaskularne anomalije, žilne bolezni, bledica, pljučnica, bolezni dihalnih poti, bolezni pljuč, plevralne motnje, holecistitis, okvara jeter, zlatenica, obstruktivna zlatenica, melena, bruhanje, laringospazem, tenezmi, rinitis, povečan apetit, gingivitis, pasavec, psoriaza, furunkuloza, kontaktni dermatitis, seboreja, lihenoidni dermatitis, artritis, bolezni sklepov, zastoj seča, moteno uriniranje, poliurija, nikturíja, impotenca, nenormalnosti seča, povečanje obsega prsi, karcinom, preobčutljivost za svetlobo, edem obraza, občutek slabosti, virusna okužba in povečan trebuh.

Večina neželenih učinkov se je pojavila pogosteje pri odmerkih višjih od 300 mg/m2/dan. Ti neželeni učinki so praviloma izginili brez posledic po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja. Od skupnega števila 810 bolnikov, ki so jih zdravili z beksarotenom, vključno s tistimi brez malignosti, so trije bolniki doživeli hude neželene učinke s smrtnim izidom (akutni pankreatitis, subduralni hematom in odpoved jeter). Od naštetih je bila odpoved jeter edini učinek, ki se je pojavil pri CTCL bolniku. V naknadni preiskavi so ugotovili, da odpoved jeter ni bila posledica jemanja beksarotena.

Hipotiroidizem se običajno pojavi 4-8 tednov po začetku terapije. Ta motnja je lahko asimptomatične narave, odzove se na zdravljenje s tiroksinom in preneha po prekinitvi jemanja zdravila.

Beksaroten ima drugačen profil neželenih učinkov kot druga peroralna za ne-retinoidni X receptor (RXR, non-retinoid X receptor) - selektivna retinoidna zdravila. Na osnovi svoje primarne RXR- vezavne aktivnosti je manj verjetno, da beksaroten povzroča mukokutano toksičnost ali toksičnost za nohte in lase, artralgijo in mialgijo, katerih pojav je pogost pri učinkovinah, ki se vežejo na receptorje retinojske kisline (RAR, retinoic acid receptor).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

O primerih prevelikega odmerjanja Targretina ni kliničnih izkušenj. Morebitno preveliko odmerjanje je treba zdraviti s pomožno terapijo, ki je odvisna od znakov in simptomov bolnika.

V kliničnih študijah so dajali odmerke beksarotena do 1000 mg/m2/dan. O akutnih toksičnih učinkih niso poročali. Podgane in psi so prenašali enkratne odmerke do 1500 mg/kg (9000 mg/m2) oz.

720 mg/kg (14.400 mg/m2) brez opaznih znakov toksičnosti.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX25

Mehanizem delovanja

Beksaroten je sintetična spojina, ki svoj biološki način delovanja razvije na osnovi selektivne vezave in aktiviranja treh RXR: , in . Ko so aktivirani, delujejo ti receptorji kot transkripcijski faktorji, ki regulirajo procese, kot so diferenciacija in proliferacija celic, apoptoza in inzulinska senzibilizacija.

Sposobnost RXR za tvorjenje heterodimerov z različnimi receptorskimi partnerji, ki so pomembni za celično delovanje in fiziologijo, kaže, da je biološko delovanje beksarotena bolj raznoliko v primerjavi s spojinami, ki aktivirajo RAR.

In vitro, beksaroten zavira rast tumorskih celičnih linij hematopoetičnega in epitelnega izvora. In vivo, beksaroten povzroča regresijo tumorja pri nekaterih živalskih modelih ter preprečuje nastajanje tumorja pri drugih. Vendar pa natančen mehanizem delovanja beksarotena pri zdravljenju kutanega T- celičnega limfoma (CTCL) ni znan.

Klinični rezultati

Beksaroten kapsule so ovrednotili v kliničnih preskušanjih, v katerih je sodelovalo 193 bolnikov s CTCL, od katerih je 93 bolnikov imelo bolezen v razvitem stadiju in se ni odzvalo na predhodno sistemsko terapijo. Pri 61 bolnikih, ki so dobivali začetni odmerek 300 mg/m2/dan, je bila skupna

stopnja odziva po globalni oceni zdravnika 51 % (31/61). Celotni klinični odziv je bil 3 %. Poleg tega so odzive določili na osnovi sestavljene ocene petih kliničnih znakov (površina, eritem, povečanje števila plakov, luskavica in hipo/hiperpigmentacija), ki so prav tako upoštevali vse zunajkožne CTCL manifestacije. Celokupna stopnja odziva skladno s to sestavljeno oceno je bila 31 % (19/61) s celotnim kliničnim odzivom v višini 7 % (4/61).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Absorpcija/sorazmernost odmerka: Farmakokinetika je bila linearna do odmerka 650 mg/m2. Razpolovna doba končnega izločanja je bila običajno med eno in tremi urami. Pri ponavljanju dajanja odmerka enkrat dnevno 230 mg/m2 sta bila Cmax in AUC pri nekaterih bolnikih nižja kot pri ustreznih vrednostih enkratnega odmerka. Znake dolgoročnega kopičenja niso opazili. Pri priporočenem začetnem odmerku (300 mg/m2) so bili farmakokinetični parametri podobni pri enkratnem odmerku in ponavljajočem se dnevnem odmerku beksarotena.

Porazdelitev

Vezava/porazdelitev proteinov: Beksaroten se v veliki meri (> 99 %) veže na plazemske proteine. Absorbcija beksarotena s strani organov ali tkiva še ni bila analizirana.

Biotransformacija

Metabolizem: Metaboliti beksarotena v plazmi vključujejo 6- in 7-hidroksi-beksaroten ter 6- in 7- okso-beksaroten. In vitro raziskave nakazujejo glukuronidacijo kot metabolno pot, ter da je citokrom P450 3A4 glavni izoencim citokroma P450, ki je odgovoren za tvorjenje oksidativnih metabolitov. Na osnovi in vitro vezave in profila aktivacije retinoidnih receptorjev ter relativne količine posameznih metabolitov v plazmi imajo metaboliti le majhen vpliv na farmakološki profil aktiviranja retinoidnih receptorjev zaradi beksarotena.

Izločanje

Izločanje: Niti beksaroten niti njegovi metaboliti se ne izločajo s sečem v znatnih količinah. Ocenjeno čiščenje beksarotena preko ledvic je ocenjeno na manj kot 1 ml/minuta. Izločanje preko ledvic ni pomembna pot izločanja za beksaroten.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starost: na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov za 232 bolnikov, starih ≥ 65 let, in 343 bolnikov, starih < 65 let, starost ne vpliva statistično značilno na farmakokinetiko beksarotena.

Telesna masa in spol: na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov za 614 bolnikov z telesno maso v mejah 26 do 145 kg se navidezni očistek beksarotena zvečuje z naraščajočo telesno maso. Spol ne vpliva statistično značilno na farmakokinetiko beksarotena.

Rasa: na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov za 540 bolnikov bele rase in

44 bolnikov črne rase je farmakokinetika beksarotena pri črncih in belcih podobna. Za ovrednotenje možnih razlik v farmakokinetiki beksarotena pri drugih rasah ni na voljo dovolj podatkov.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Beksaroten ni genotoksičen. Študije kancerogenosti niso bile izvedene. Študije o plodnosti niso bile izvedene, vendar pa so pri spolno nezrelih psih samcih opazili reverzibilno aspermatogenezo (28- dnevna študija) ter testikularno degeneracijo (91-dnevna študija). Ko je bil beksaroten dan spolno zrelim psom v časovnem obdobju šestih mesecev, niso opazili testikularnih učinkov. Možni učinki na plodnost pa se ne dajo izključiti. Kot večina retinoidov je tudi beksaroten v poskusih na živalih pokazal teratogenost in embriotoksičnost pri sistemskih izpostavljenostih, ki se lahko klinično

dosežejo tudi pri ljudeh. Pri psih in podganah, katere so preučevali pri sistemskih izpostavljenostih, ki se lahko klinično dosežejo tudi pri ljudeh, so se pojavile trajne katarakte, ki so zajemali tudi zadnji (posteriorni) del leče. Etiologija te ugotovitve preiskave ni znana. Neželene učinke pri dolgoročnem zdravljenju z beksarotenom glede na nastanek katarakt pri ljudeh niso izključili.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Kapsula vsebuje: makrogol polisorbat povidon butilhidroksianizol

Ovojnica kapsule: želatina

zmes sorbitola in posebenega glicerola (glicerol, sorbitol, sorbitol anhidridi (1,4-sorbitan), manitol in voda)

titanov dioksid (E171)

tiskarsko črnilo (alkohol SDA 35A (etanol & etilacetat), propilenglikol (E1520), črni železov oksid (E172), polivinilacetat ftalat, prečiščena voda, izopropilalkohol, makrogol 400, amonijev hidroksid 28 %)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 oC.

Steklenico shranjujte tesno zaprto.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Steklenice iz polietilena visoke gostote s pokrovom, nenevarnim za otroke. Steklenica vsebuje 100 kapsul.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Velika Britanija

tel: +44 (0)208 600 1400 faks: +44 (0)208 600 1401 e-pošta: EUmedinfo@eisai.net

8.ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/01/178/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 29. marec 2001

Datum zadnjega podaljšanja: 29. marec 2006

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept