Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTasigna
ATC kodaL01XE08
Substancanilotinib
ProizvajalecNovartis Europharm Ltd

1.IME ZDRAVILA

Tasigna 150 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 150 mg nilotiniba (v obliki hidroklorid monohidrata).

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom

Ena trda kapsula vsebuje 117,08 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Bel do rumenkast prašek v rdeči neprozorni trdi želatinski kapsuli, velikosti 1 z vtisnjeno črno oznako “NVR/BCR” v smeri osi.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Tasigna je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z novo odkrito kronično mieloično levkemijo (KML) s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora začeti zdravnik, izkušen v diagnostiki in zdravljenju bolnikov s KML.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Tasigna je 300 mg dvakrat dnevno. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler to bolniku koristi.

Za odmerjanje 400 mg enkrat dnevno (glejte prilagajanje odmerkov spodaj) so na voljo 200-miligramske trde kapsule.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak naj vzame naslednji običajni predpisani odmerek.

Bolniki s KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi, ki so prejemali zdravilo

Tasigna kot zdravilo za zdravljenje prvega izborain so dosegli trajen globok molekularni odgovor (MR 4.5- molecular response)

O prekinitvi zdravljenja se lahko razmisli pri bolnikih, ki so za to primerni, ki imajo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+) v kronični fazi bolezni in so zdravilo Tasigna v odmerku 300 mg dvakrat na dan prejemali že najmanj 3 leta, če pri njih globok molekularni odgovor traja že najmanj eno leto, kar je treba oceniti tik pred prekinitvijo zdravljenja. O prekinitvi zdravljenja z zdravilom

Tasigna lahko odloča le zdravnik, ki imaizkušnje zzdravljenjem bolnikov s KML (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Pri primernih bolnikih, ki prekinejo zdravljenje z zdravilom Tasigna, je treba spremljati raven prepisov BCR-ABL in kompletno krvno sliko skupaj z diferencialno krvno sliko v prvem letu enkrat na mesec, v drugem letu enkrat na 6 tednov, nato pa enkrat na 12 tednov. Spremljanje ravni prepisov BCR-ABL je treba izvajati s kvantitativno diagnostično preiskavo, ki je validirana za merjenje ravni molekularnega odziva po mednarodni lestvici (IS - international scale) z občutljivostjo z najmanj MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

Pri bolnikih, pri katerih v obdobju brez zdravljenja pride do izgube odziva MR 4 (MR 4=BCR- ABL/ABL ≤0,01 % IS), ne pa tudi do izgube glavnega molekularnega odziva (MMR - major molecular response) (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS), je treba raven prepisov BCR-ABL spremljati enkrat na 2 tedna, dokler se raven prepisov BCR-ABL ne vrne v okvir odzivov med MR 4 in MR 4.5. Bolniki, ki ohranijo raven prepisov BCR-ABL v okviru med odzivoma MMR in MR 4 pri najmanj 4 zaporednih meritvah, lahko ponovno začnejo z osnovnim režimom zdravljenja.

Bolniki, pri katerih pride do izgube odziva MMR, morajo ponovno začeti z zdravljenjem v 4 tednih od takrat, ko je bilo ugotovljeno poslabšanje po remisiji. Ponovno zdravljenje z zdravilom Tasigna je treba začeti z odmerkom 300 mg dvakrat na dan ali z znižano ravnijo odmerjanja 400 mg enkrat na dan, če je bolnik pred prekinitvijo zdravljenja prejemal nižje odmerke. Pri bolnikih, ki ponovno začno prejemati zdravilo Tasigna, je treba spremljati raven prepisov BCR-ABL enkrat na mesec, dokler ponovno ne dosežejo odziva MMR, nato pa enkrat na 12 tednov (glejte poglavje 4.4).

Prilagoditve in modifikacije odmerkov

Lahko se zgodi, da je treba zdravljenje z zdravilom Tasigna začasno prekiniti in/ali zmanjšati odmerek zaradi hematološke toksičnosti (nevtropenije, trombocitopenije), ki ni povezana z osnovno levkemično boleznijo (glejte preglednico 1).

Preglednica 1 Prilagoditve odmerkov pri nevtropeniji in trombocitopeniji

novo odkrita KML v

ANC* <1,0 x 109/l in/ali število

1.

Zdravljenje z zdravilom Tasigna je treba

kronični fazi pri

trombocitov <50 x 109/l

 

prekiniti in spremljati krvno sliko.

odmerku 300 mg

 

2.

Z zdravljenjem je treba ponovno začeti v

dvakrat dnevno

 

 

2 tednih s predhodnim odmerkom, če je

 

 

 

ANC >1,0 x 109/l in/ali število trombocitov

 

 

 

>50 x 109/l.

 

 

3.

Če se krvna slika ne popravi, je morda

 

 

 

potrebno znižanje odmerka na 400 mg enkrat

 

 

 

dnevno.

*ANC = absolutno število nevtrofilcev

 

 

Če pride do klinično pomembne zmerne ali hude nehematološke toksičnosti, je treba odmerjanje prekiniti. Ko toksičnost izzveni, se sme ponovno začeti zdravljenje z odmerki 400 mg enkrat dnevno. Ponovno stopnjevanje odmerka na 300 mg dvakrat dnevno je treba pretehtati, če kaže, da je to klinično primerno.

Zvišana koncentracija lipaze v serumu: Pri zvišanju koncentracije lipaze stopnje 3-4 je treba znižati odmerek na 400 mg enkrat dnevno ali prekiniti zdravljenje. Koncentracijo lipaze v serumu je treba določati enkrat mesečno oziroma v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.4).

Zvišane koncentracije bilirubina in jetrnih aminotransferaz: Pri zvišanju koncentracije bilirubina in jetrnih aminotransferaz stopnje 3-4 je treba znižati odmerek na 400 mg enkrat dnevno ali prekiniti zdravljenje. Koncentracije bilirubina in jetrnih aminotransferaz v serumu je treba določati enkrat mesečno oziroma v skladu s kliničnimi indikacijami.

Posebne skupine bolnikov Starostniki

Približno12 % oseb v klinični študiji je bilo starih 65 let ali več. Pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso opažali večjih razlik glede varnosti in učinkovitosti v primerjavi z odraslimi, starimi 18 do 65 let.

Okvara ledvic

Kliničnih študij pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic niso izvajali.

Ker se nilotinib in njegovi metaboliti ne izločajo preko ledvic, pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati znižanja celotnega telesnega očistka.

Okvara jeter

Okvara jeter le malo vpliva na farmakokinetiko nilotiniba. Pri bolnikih z okvaro jeter prilagajanje odmerkov predvidoma ni potrebno. Kljub temu je pri zdravljenju bolnikov z okvaro jeter potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Bolezni srca

V kliničnih študijah so bile neurejene ali klinično pomembne bolezni srca (kot so nedavni miokardni infarkt, kongestivno srčno popuščanje, nestabilna angina pektoris ali klinično pomembna bradikardija) izključitveni kriterij. Pri bolnikih s pomembnimi boleznimi srca je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Pri zdravljenju z zdravilom Tasigna so poročali o zvišanih vrednostih celokupnega holesterola v serumu (glejte poglavje 4.4). Vrednosti maščob v krvi je treba določiti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna ter 3 in 6 mesecev po začetku zdravljenja, nato pa jih je med kroničnim zdravljenjem treba določati najmanj enkrat na leto.

Pri zdravljenju z zdravilom Tasigna so poročali o zvišanih vrednostih glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4). Vrednosti glukoze v krvi je treba določiti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna in jih nato spremljati ves čas zdravljenja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Tasigna pri otrocih od rojstva do starosti manj kot 18 let še nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti, uporaba zdravila pri pediatričnih bolnikih ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo Tasigna je treba jemati dvakrat dnevno s približno 12-urnim presledkom. Zdravila se ne sme jemati s hrano. Trde kapsule je treba pogoltniti cele z vodo. Hrane se ne sme uživati 2 uri pred zaužitjem odmerka in vsaj eno uro po zaužitju odmerka.

Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti trde kapsule, je mogoče vsebino vsake trde kapsule zmešati v čajni žlički jabolčnega soka (ali jabolčne kaše), kar mora bolnik zaužiti takoj. Pri tem se ne sme uporabiti več kot ene čajne žličke jabolčnega soka in nobenega drugega živila, ki ni jabolčni sok (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zaviranje delovanja kostnega mozga

Zdravljenje z zdravilom Tasigna je povezano s trombocitopenijo, nevtropenijo in anemijo (stopnje 3-4 po enotnih kriterijih za vrednotenje neželenih učinkov Zveznega inštituta za raka - National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria). V prvih 2 mesecih je treba pregledati kompletno krvno sliko vsaka dva tedna, kasneje pa enkrat mesečno oziroma glede na klinične potrebe. Zaviranje delovanja kostnega mozga je bilo večinoma reverzibilno in so ga običajno uravnavali s prekinitvijo ali z zmanjšanjem odmerjanja zdravila Tasigna (glejte poglavje 4.2).

Podaljšanje intervala QT

Ugotovili so, da zdravilo Tasigna podaljšuje repolarizacijo srčnih prekatov v odvisnosti od koncentracije, kar se kaže kot podaljšanje intervala QT pri merjenju površinskih odvodov EKG.

V študiji faze III je pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi, ki so prejemali odmerek 300 mg nilotiniba dvakrat dnevno, v ravnovesnem stanju prišlo do srednjega časovno povprečnega podaljšanja intervala QTcF za 6 milisekund glede na izhodišče. Interval QTcF pri nobenem od bolnikov ni bil daljši od 480 milisekund. Epizod “torsade de pointes” niso opažali.

V študiji z zdravimi prostovoljci, pri katerih so bile izpostavljenosti zdravilu podobne kot pri bolnikih, je bila časovno povprečna srednja sprememba trajanja QTcF glede na izhodišče z odšteto spremembo pri placebu 7 milisekund (IZ ± 4 milisekunde). Pri nobenem od prostovoljcev trajanje QTcF ni preseglo 450 milisekund. Poleg tega v obdobju preskušanja niso opažali nobenih klinično pomembnih aritmij, še posebno niso opažali epizod “torsade de pointes” (niti prehodnih niti trajnih).

Pri neustreznem sočasnem jemanju nilotiniba z močnimi zaviralci CYP3A4 in/ali z zdravili, za katera je znano, da lahko podaljšujejo interval QT, in/ali s hrano, lahko pride do pomembnega podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 4.5). Hipokaliemija in hipomagneziemija lahko še dodatno okrepita ta učinek. Podaljšanje intervala QT lahko za bolnika pomeni izpostavljenost smrtni nevarnosti.

Zdravilo Tasigna je treba uporabljati previdno pri bolnikih, pri katerih je podaljšanje intervala QTc že prisotno oziroma obstaja pomembno tveganje, da do njega pride, kot so bolniki:

-s prirojeno dolgim intervalom QT,

-z neurejeno ali klinično pomembno boleznijo srca, vključno z nedavnim miokardnim infarktom, s kongestivnim srčnim popuščanjem, z nestabilno angino pektoris ali s klinično pomembno bradikardijo,

-ki jemljejo antiaritmična zdravila ali druga sredstva, ki povzročajo podaljšanje intervala QT. Priporočljivo je natančno spremljanje učinka na interval QTc ter opravljanje izhodiščne EKG preiskave pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna in kadar je klinično potrebno. Pred uporabo zdravila Tasigna je treba odpraviti hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, med zdravljenjem pa redno spremljati vrednosti kalija in magnezija v krvi.

Nenadna smrt

Pri bolnikih, s kronično ali s pospešeno fazo KML in z rezistenco na imantinib ali neprenašanjem imatiniba, ki so imeli pomembne dejavnike tveganja za srčne bolezni ali so imeli srčno bolezen v preteklosti, so občasno (v 0,1 do 1 %) poročali o nenadni smrti. Pogosto so imeli ti bolniki poleg raka še druge sočasne bolezni in so sočasno jemali še druga zdravila. Poleg tega bi bila lahko vpletena tudi nenormalna repolarizacija srčnih prekatov. V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi niso poročali o primerih nenadne smrti.

Zastajanje tekočine in edemi

V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML so občasno (0,1 do 1 %) opažali hude oblike zastajanja tekočine kot so plevralni izliv, pljučni edem in perikardialni izliv. O podobnih dogodkih so poročali tudi v obdobju trženja zdravila. Nepričakovan, hiter porast teže je treba temeljito raziskati.

Če se med zdravljenjem z nilotinibom pojavijo znaki hudega zastajanja tekočine, je treba oceniti vzroke in bolnike ustrezno zdraviti (za navodila glede ukrepanja pri pojavu nehematoloških toksičnosti glejte poglavje 4.2).

Srčnožilni dogodki

O srčnožilnih dogodkih so poročali v randomizirani študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML in v obdobju trženja zdravila. V navedeni študiji, v kateri je bila mediana časa prejemanja zdravila 60,5 meseca, so srčnožilni dogodki stopnje 3 in 4 vključevali periferno arterijsko okluzivno bolezen (1,4 % pri odmerku 300 mg in 1,1 % pri odmerku 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno), ishemično srčno bolezen (2,2 % pri odmerku 300 mg in 6,1 % pri odmerku 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno) in ishemične možganskožilne dogodke (1,1 % pri odmerku 300 mg in 2,2 % pri odmerku 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno). Bolnike je treba podučiti, da v primeru pojava akutnih znakov ali simptomov srčnožilnih dogodkov takoj poiščejo zdravniško pomoč. Oceniti je treba bolnikov srčnožilni status in tekom zdravljenja z zdravilom Tasigna redno spremljati dejavnike srčnožilnega tveganja in jih obravnavati v skladu s standardnimi smernicami. Za obvladovanje dejavnikov srčnožilnega tveganja je treba predpisati ustrezno zdravljenje (za navodila glede ukrepanja pri pojavu nehematoloških toksičnosti glejte poglavje 4.2).

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce BCR-ABL tirozin-kinaze. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.

Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z zdravilom Tasigna, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glej poglavje 4.8).

Posebno spremljanje bolnikov, ki imajo Ph+ KML v kronični fazi in so dosegli trajen globok molekularni odgovor

Primernost za prekinitev zdravljenja

O prekinitvi zdravljenja je mogoče razmisliti pri za to primernih bolnikih, pri katerih je potrjeno izražanje tipičnih prepisov BCR-ABL e13a2/b2a2 ali e14a2/b3a2. Za kvantifikacijo BCR-ABL, vrednotenje globine molekularnega odziva in določanje možnosti za poslabšanje po molekularni remisiji in prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasigna morajo biti pri bolnikih prisotni tipični prepisi

BCR-ABL.

Spremljanje bolnikov, ki prekinejo zdravljenje

Pri bolnikih, ki so primerni za prekinitev zdravljenja, je treba pogosto določati raven prepisov BCR-ABL s kvantitativno diagnostično preiskavo, ki je validirana za meritev ravni molekularnega odziva z občutljivostjo za zaznavanje z najmanj MR 4.5 (MR 4.5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS). Raven prepisov BCR-ABL je treba meriti pred prekinitvijo zdravljenja in v času prekinitve (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Če pride do izgube glavnega molekularnega odziva (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) ali do potrjene izgube odziva MR 4 (kar pomeni izvid izgube odziva MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) pri dveh zaporednih meritvah s presledkom najmanj 4 tedne), je treba ponovno začeti z zdravljenjem v 4 tednih od takrat, ko je ugotovljeno poslabšanje po remisiji. V obdobju brez

zdravljenja lahko pride do molekularnega relapsa, podatki o dolgoročnih izidih pa še niso na voljo. Iz

tega razloga je ključnega pomena pogosto določanje ravni prepisov BCR-ABL in kompletne krvne slike skupaj z diferencialno krvno sliko z namenom ugotavljanja morebitnega poslabšanja po remisiji (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, ki ne dosežejo odziva MMR v treh mesecih po ponovni uvedbi zdravljenja, je treba izvesti preiskavo glede mutacije na predelu za BCR-ABL kinazo.

Laboratorijske preiskave in spremljanje

Vrednosti maščob v krvi

V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML je pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno, prišlo do zvišanja vrednosti celokupnega holesterola 3. do

4. stopnje, pri čemer pa v skupini z odmerkom 300 mg dvakrat dnevno zvišanja 3. do 4. stopnje niso opazili (glejte poglavje 4.8). Vrednosti maščob v krvi je priporočeno določiti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna ter 3 in 6 mesecev po začetku zdravljenja, nato pa jih je med kroničnim zdravljenjem treba določati najmanj enkrat na leto (glejte poglavje 4.2). Če bolnik potrebuje katerega od zaviralcev reduktaze HMG-CoA (zdravila za zniževanje vrednosti maščob v krvi), še pred začetkom zdravljenja preverite poglavje 4.5, saj se določeni zaviralci reduktaze

HMG-CoA prav tako presnavljajo s CYP3A4.

Vrednosti glukoze v krvi

V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML je prišlo do zvišanja vrednosti glukoze v krvi

3. do 4. stopnje pri 6,9 % bolnikov, ki so prejemali 400 mg nilotiniba, in pri 7,2 % bolnikov, ki so prejemali 300 mg nilotiniba dvakrat na dan. Vrednosti glukoze v krvi je priporočeno določiti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna in jih nato spremljati med zdravljenjem v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.2). Če bolnik glede na izvide teh preiskav potrebuje zdravljenje, naj zdravniki pri tem upoštevajo lokalne standarde in dogovorjene smernice zdravljenja.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Zdravila Tasigna se ne sme aplicirati s sredstvi, ki so močni zaviralci CYP3A4 (med drugim s ketokonazolom, z itrakonazolom, z vorikonazolom, s klaritomicinom, s telitromicinom, z ritonavirjem). Če je potrebno zdravljenje s katerim od teh sredstev, je priporočljivo, če je le mogoče, prekiniti zdravljenje z zdravilom Tasigna (glejte poglavje 4.5). Če začasna prekinitev zdravljenja ni možna, je treba posameznika natančno spremljati glede podaljšanja intervala QT (glejte poglavja 4.2,

4.5 in 5.2).

Sočasna uporaba zdravila Tasigna z zdravili, ki so močni induktorji CYP3A4 (na primer s fenitoinom, z rifampicinom, s karbamazepinom, s fenobarbitalom in s šentjanževko) z veliko verjetnostjo v klinično pomembni meri zmanjša izpostavljenost nilotinibu. Zato je treba pri zdravljenju bolnikov, ki prejemajo zdravilo Tasigna, za sočasno uporabo izbrati druga možna zdravila z manjšim možnostjo induciranja CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Vpliv hrane

Hrana povečuje biološko uporabnost nilotiniba. Zdravila Tasigna se ne sme jemati skupaj s hrano

(glejte poglavji 4.2 in 4.5), ampak ga je treba vzeti 2 uri po obroku. Po zaužitju odmerka se ne sme zaužiti nobene hrane še vsaj eno uro. Izogibati se je treba uživanju grenivkinega soka in drugih živil, za katera je znano, da zavirajo CYP3A4. Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti trde kapsule, je mogoče vsebino vsake trde kapsule zmešati v čajni žlički jabolčnega soka, kar mora bolnik zaužiti takoj. Pri tem se ne sme uporabiti več kot ene čajne žličke jabolčnega soka in nobenega drugega živila, ki ni jabolčni sok (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Okvara jeter le malo vpliva na farmakokinetiko nilotiniba. Enkratni odmerek 200 mg nilotiniba je povzročil zvečanje AUC za 35 % pri bolnikih z blago in pri tistih z zmerno okvaro jeter ter za 19 % pri bolnikih s hudo okvaro jeter v primerjavi s kontrolno skupino bolnikov z normalnim delovanjem jeter. Najvišja koncentracija nilotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja se je pri navedenih skupinah bolnikov zvišala za 29 %, 18 % oziroma za 22 % od predvidene. V kliničnih študijah so bile koncentracije alanin-aminotrasferaze (ALT) in/ali aspartat-aminotransferaze (AST), višje od 2,5- kratne (oziroma 5-kratne v povezavi z boleznijo) zgornje meje normalnih vrednosti, in/ali

koncentracije celotnega bilirubina, višje od 1,5-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, izključitveni kriteriji. Nilotinib se večinoma presnavlja v jetrih. Iz tega razloga je pri bolnikih z okvaro jeter izpostavljenost nilotinibu lahko večja in je pri zdravljenju teh bolnikov potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).

Lipaza v serumu

Opažali so zvišanje koncentracije lipaze v serumu. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa je potrebna previdnost. V primeru, da so ob zvišanju koncentracije lipaze prisotni tudi abdominalni simptomi, je treba jemanje zdravila Tasigna prekiniti in razmisliti o ustreznih diagnostičnih ukrepih za izključitev možnosti pankreatitisa.

Odstranitev celotnega želodca

Biološka uporabnost nilotiniba je lahko pri bolnikih po odstranitvi celotnega želodca zmanjšana (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih velja razmisliti o pogostejših kontrolnih pregledih.

Sindrom tumorske lize

Zaradi možnosti, da pride do sindroma tumorske lize, je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna priporočeno odpraviti klinično pomembno dehidriranost in visoko koncentracijo sečne kisline

(glejte poglavje 4.8).

Laktoza

Trde kapsule Tasigna vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Tasigna se lahko daje v kombinaciji s hematopoetskimi rastnimi dejavniki, kot sta eritropoetin ali granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF), če je to klinično indicirano. Lahko se daje s hidroksiureo ali z anagrelidom, če je to klinično indicirano.

Nilotinib se večinoma presnavlja v jetrih. Nilotinib je tudi substrat P-glikoproteina (P-gp), prenašalca mnogih zdravil iz celic. Zato snovi, ki delujejo na CYP3A4 in/ali P-gp, lahko vplivajo na absorpcijo in kasnejše izločanje sistemsko absorbiranega nilotiniba.

Snovi, ki lahko zvišajo koncentracije nilotiniba v serumu

Sočasna uporaba nilotiniba in imatiniba (ki je substrat P-gp in CYP3A4, hkrati pa tudi deluje nanju) je nekoliko zaviralno vplivala na CYP3A4 in/ali P-gp. AUC imatiniba se je povečala za 18 % do 39 %, AUC nilotiniba pa za 18 % do 40 %. Te spremembe po vsej verjetnosti niso klinično pomembne.

Pri zdravih osebah se je izpostavljenost nilotinibu 3-krat povečala, če so ga aplicirali skupaj s ketokonazolom, ki je močan zaviralec CYP3A4. Zato se je treba izogibati sočasnemu zdravljenju z močnimi zaviralci CYP3A4, med drugim s ketokonazolom, z itrakonazolom, z vorikonazolom, z ritonavirjem, s klaritomicinom in s telitromicinom (glejte poglavje 4.4). Povečano izpostavljenost nilotinibu je mogoče pričakovati tudi pri sočasni uporabi srednje močnih zaviralcev CYP3A4. Za sočasno uporabo je treba razmisliti o drugih zdravilih, ki minimalno ali sploh ne zavirajo CYP3A4.

Snovi, ki lahko znižajo koncentracije nilotiniba v serumu

Rifampicin, ki je močan induktor CYP3A4, zniža Cmax nilotiniba za 64 % in zmanša njegovo AUC za 80 %. Rifampicina in nilotiniba se ne sme uporabljati sočasno.

Sočasna aplikacija drugih zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (na primer fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala in šentjanževke), prav tako z veliko verjetnostjo v klinično pomembni meri zmanjša izpostavljenost nilotinibu. Pri bolnikih z indikacijami za zdravljenje z induktorji CYP3A4 je treba izbrati druge učinkovine z manjšo zmožnostjo indukcije encimov.

Topnost nilotiniba je odvisna od pH, in sicer je topnost manjša pri višji pH vrednosti. Pri zdravih osebah, ki so 5 dni prejemale esomeprazol v odmerku 40 mg enkrat na dan, se je pH vrednost v

želodcu izrazito zvišala, pri tem pa se je absorpcija nilotiniba le zmerno zmanjšala (Cmax se je znižala za 27 %, AUC-∞ pa se je zmanjšala za 34 %). Če je treba, se nilotinib lahko uporablja sočasno z esomeprazolom ali z drugimi zaviralci protonske črpalke.

V študiji z zdravimi preiskovanci niso opažali pomembnih sprememb farmakokinetike nilotiniba, če so preiskovancem odmerili posamezen odmerek 400 mg zdravila Tasigna 10 ur po odmerjanju famotidina oziroma 2 uri pred njim. Če mora torej bolnik sočasno uporabljati antagoniste histaminskih H2 receptorjev, jih lahko vzame približno 10 ur pred odmerjanjem zdravila Tasigna ali približno 2 uri po njem.

V isti študiji so opažali, da tudi odmerjanje antacidov (aluminijevega hidroksida/magnezijevega hidroksida/simetikona) 2 uri pred odmerjanjem posameznega odmerka 400 mg zdravila Tasigna ali 2 uri po njem ni vplivalo na farmakokinetiko nilotiniba. Če mora torej bolnik jemati antacide, jih lahko vzame približno 2 uri pred odmerjanjem zdravila Tasigna ali približno 2 uri po njem.

Snovi, pri katerih nilotinib vpliva na sistemsko koncentracijo

In vitro je nilotinib sorazmerno močan zaviralec CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 in UGT1A1, pri čemer je vrednost Ki najnižja za CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).

V eni sami študiji medsebojnega delovanja med dvema zdraviloma, v katero so vključili zdrave prostovoljce, sočasna uporaba 25 mg varfarina, občutljivega substrata CYP2C9, in 800 mg nilotiniba ni povzročila nobenih sprememb farmakokinetike ali farmakodinamike varfarina, kar so ugotavljali z merjenjem protrombinskega časa in mednarodno umerjenega razmerja protrombinskega časa

(international normalised ratio – INR). Podatkov iz stanja dinamičnega ravnovesja ni. Rezultati te

študije kažejo, da do višine 25 mg odmerka varfarina ni veliko možnosti za klinično pomemebno medsebojno delovanje med nilotinibom in varfarinom. Ker podatki iz stanja dinamičnega ravnovesja niso na voljo, je (vsaj v prvih 2 tednih) po začetku zdravljenja z nilotinibom priporočeno določanje označevalcev farmakodinamike varfarina (protrominskega časa ali INR).

Pri bolnikih s KML je nilotinib, ki so ga 12 dni prejemali v odmerku 400 mg dvakrat dnevno, povečal sistemsko izpostavljenost peroralno apliciranemu midazolamu (substratu CYP3A4) in sicer AUC 2,6-krat in Cmax 2,0-krat. Nilotinib je zmeren zaviralec CYP3A4, zato v primeru sočasne uporabe lahko poveča sistemsko izpostavljenost drugim zdravilom, ki se presnavljajo primarno s CYP3A4 (na primer nekaterim zaviralcem reduktaze HMG-CoA). Pri sočasni uporabi nilotiniba in zdravil, ki so substrati CYP3A4 in imajo nizek terapevtski indeks (med drugim alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus in takrolimus), je potrebno ustrezno spremljanje in morda prilagajanje odmerkov.

Antiaritmiki in druge snovi, ki lahko podaljšujejo interval QT

Nilotinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki podaljšanje intervala QT že imajo ali do njega lahko še pride, med drugim pri bolnikih, ki jemljejo antiaritmična zdravila, kot so amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol, ali druga zdravila, ki lahko povzročajo podaljšanje intervala QT, kot so klorokin, halofantrin, klaritomicin, haloperidol, metadon in moksifloksacin (glejte poglavje 4.4).

Medsebojno delovanje s hrano

Pri zaužitju zdravila Tasigna skupaj s hrano se njegovi absorpcija in biološka uporabnost povečata, kar povzroči višjo koncentracijo v serumu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2). Izogibati se je treba uživanju grenivkinega soka in drugih živil, za katera je znano, da zavirajo CYP3A4.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Tasigna in še dva tedna po zaključku zdravljenja uporabljati zelo učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi nilotiniba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Tasigna ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je zdravljenje z nilotinibom potrebno zaradi kliničnega stanja ženske. V primeru, da ga bolnica uporablja med nosečnostjo, mora biti seznanjena z možnimi tveganji za plod.

Če ženska, ki se zdravi z nilotinibom, želi zanositi, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja na osnovi kriterijev primernosti za prekinitev zdravljenja, ki so navedeni v poglavjih 4.2 in 4.4. O nosečnosti pri bolnicah v času poskušanja vzdrževanja remisije brez zdravljenja (TFR - treatment-free remission) je na voljo le malo podatkov. Če bolnica načrtuje zanositev v obdobju remisije brez zdravljenja, jo je treba opozoriti na možnost, da bo morda potrebna ponovna uvedba zdravljenja z zdravilom Tasigna v času nosečnosti (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se nilotinib izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje nilotiniba v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Zdravila Tasigna se med dojenjem ne sme uporabljati.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje

5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Bolniki, pri katerih prihaja do omotičnosti, utrujenosti, motenj vida ali drugih neželenih učinkov, ki bi lahko vplivali na sposobnost varne vožnje ali upravljanja s stroji, ne smejo opravljati teh dejavnosti, dokler neželeni učinki vztrajajo (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Spodaj opisani podatki se nanašajo na 279 bolnikov, ki so bili izpostavljeni zdravilu Tasigna, in sicer v randomizirani študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi, v kateri so prejemali odmerek 300 mg nilotiniba dvakrat dnevno.

Navedeni so tudi varnostni podatki iz dveh študij prekinitve zdravljenja pri bolnikih s KML, ki so prejemali zdravilo Tasigna za zdravljenje prvega izbora.

Srednja vrednost trajanja izpostavljenosti je bila 60,5 meseca (od 0,1 do 70,8 meseca).

Najbolj pogosti (pri ≥10 %) nehematološki neželeni učinki so bili izpuščaj, srbenje, glavobol, navzea, utrujenost, alopecija, mialgija in bolečine v zgornjem delu trebuha. Ti neželeni učinki so bili večinoma blago do zmerno izraženi. Manj pogosto (pri <10 % in ≥5 %) so opažali zaprtost, suho kožo, astenijo, mišične krče, drisko, artralgijo, bolečine v trebuhu, bruhanje in periferne edeme. Ti neželeni učinki so bili večinoma blago do zmerno izraženi in obvladljivi, zaradi njih pa večinoma ni bilo treba zniževati odmerka.

Oblike hematološke toksičnosti ob zdravljenju so vključevale zaviranje delovanja kostnega mozga: trombocitopenijo (18 %), nevtropenijo (15 %) in anemijo (8 %). Neželeni učinki na biokemijske parametre so vključevali zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze (24 %), hiperbilirubinemijo (16 %), zvišanje vrednosti aspartat-aminotransferaze (12 %), zvišanje vrednosti lipaze (11 %), zvišanje koncentracije bilirubina v krvi (10 %), hiperglikemijo (4 %), hiperholesterolemijo (3 %) in hipertrigliceridemijo (< 1 %). Ne glede na vzročno povezanost z zdravilom je prišlo do plevralnega izliva pri 2 % bolnikov, do perikardialnega izliva pa pri manj kot 1 % teh bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tasigna 300 mg dvakrat na dan. O gastrointestinalni krvavitvi ne glede na vzročno povezanost z zdravilom so poročali pri 3 % teh bolnikov.

V ravnovesnem stanju je prišlo do srednjega časovno povprečnega podaljšanja intervala QTcF za 6 milisekund glede na izhodišče. Absolutno trajanje intervala QTcF v času jemanja študijskega zdravila pri nobenem od bolnikov ni bilo daljše od 500 milisekund. V času jemanja študijskega zdravila so pri manj kot 1 % bolnikov opažali podaljšanje intervala QTcF od izhodišča za več kot 60 milisekund. Nenadnih smrti ali epizod “torsade de pointes” (niti prehodnih niti trajnih) niso opažali. V času študije niso nikdar opažali zmanjšanja povprečja iztisnega deleža levega prekata v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. V času zdravljenja ni bil pri nobenem od bolnikov iztisni delež

levega prekata manjši od 45 %, pa tudi do absolutnega zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata za več kot 15 % ni prišlo.

Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 10 % bolnikov.

Tabelaričen pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni po pogostnosti v skladu z naslednjem dogovorom: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000) ) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali v kliničnih študijah z zdravilom Tasigna

V preglednici 2 so prikazani nehematološki neželeni učinki (razen laboratorijskih nepravilnosti), o katerih so poročali pri vsaj 5 % bolnikov, ki so v randomizirani študiji faze III prejemali 300 mg nilotiniba dvakrat dnevno.

Preglednica 2 Nehematološki neželeni učinki (pri več kot 5 % vseh bolnikov)*

Organski sistem

pogostnost

neželeni učinek

vse stopnje

stopnja

 

 

 

 

 

 

 

%

%

Bolezni živčevja

zelo pogosti

glavobol

Bolezni prebavil

zelo pogosti

navzea

<1

 

zelo pogosti

bolečine v zgornjem

 

 

delu trebuha

 

 

 

pogosti

zaprtost

 

pogosti

driska

<1

 

pogosti

bolečine v trebuhu

 

pogosti

bruhanje

 

pogosti

dispepsija

Bolezni kože in podkožja

zelo pogosti

izpuščaj

<1

 

zelo pogosti

srbenje

<1

 

zelo pogosti

alopecija

 

pogosti

suha koža

Bolezni mišično-skeletnega

zelo pogosti

mialgija

<1

sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

pogosti

mišični krči

 

pogosti

artralgija

<1

 

pogosti

bolečine v okončinah

<1

Splošne težave in spremembe

zelo pogosti

utrujenost

na mestu aplikacije

 

 

 

 

 

pogosti

astenija

<1

 

pogosti

periferni edemi

<1

*Za prikaz v tej preglednici so števila v odstotkih zaokrožena na cela števila, za ugotavljanje, kateri neželeni učinki dosegajo pogostnost najmanj 5 % in za njihovo razvrščanje v kategorije pogostnosti pa so uporabljeni njihovi odstotki pogostnosti, zaokroženi na eno decimalno mesto natančno.

O naslednjih neželenih učinkih so poročali iz študije faze III z zdravilom Tasigna z manj kot

5-odstotno pogostnostjo. Navedene so tudi zelo pogoste ( 1/10) laboratorijske nepravilnosti, ki niso vključene v preglednico 2. Ti neželeni učinki so vključeni na podlagi kliničnega pomena in so v razvrstitvah pogostnosti navedeni po padajoči resnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni:

Pogosti: folikulitis, okužba zgornjih dihal (vključno s faringitisom, z nazofaringitisom in z rinitisom). Pogostnost neznana: okužba s herpes virusom, kandidoza v ustni votlini, podkožni absces, analni absces, tinea pedis, reaktivacija hepatitisa B.

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi):

Pogosti: kožni papilom.

Pogostnost neznana: papilom v ustni votlini, paraproteinemija.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Pogosti: levkopenija, eozinofilija, limfopenija.

Občasni: pancitopenija.

Pogostnost neznana: febrilna nevtropenija.

Bolezni imunskega sistema:

Pogostnost neznana: preobčutljivost.

Bolezni endokrinega sistema:

Pogostnost neznana: sekundarni hiperparatiroidizem.

Presnovne in prehranske motnje:

Zelo pogosti: hipofosfatemija (vključno z znižano koncentracijo fosforja v krvi). Pogosti: sladkorna bolezen, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperglikemija, zmanjšan apetit, hipokalciemija, hipokaliemija.

Občasni: hiperkaliemija, dislipidemija, protin.

Pogostnost neznana: hiperurikemija, hipoglikemija, motnje apetita.

Psihiatrične motnje:

Pogosti: nespečnost, depresija, tesnoba.

Pogostnost neznana: amnezija, disforija.

Bolezni živčevja:

Pogosti: omotičnost, hipestezija, periferna nevropatija.

Občasni: ishemična možganska kap, možganski infarkt, migrena, parestezija.

Pogostnost neznana: cerebrovaskularni dogodek, stenoza bazilarne arterije, sinkopa, tremor, letargija, disestezija, sindrom nemirnih nog, hiperestezija.

Očesne bolezni:

Pogosti: srbenje v očeh, konjunktivitis, suho oko (vključno s kseroftalmijo).

Občasni: edem vek, fotopsija, krvavitev v očesno veznico, hiperemija (beločnice, veznice, očesna hiperemija).

Pogostnost neznana: periorbitalni edem, vnetje veke, bolečina v očesu, horioretinopatija, alergijski konjunktivitis, bolezen površine očesa, zamegljen vid.

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta:

Pogosti: vrtoglavica.

Srčne bolezni*:

Pogosti: angina pektoris, aritmija (vključno z atrioventrikularnim blokom, s tahikardijo, z atrijsko fibrilacijo, z ventrikularno ekstrasistolo, z bradikardijo), podaljšan interval QT na elektrokardiogramu, palpitacije, miokardni infarkt.

Občasni: srčno popuščanje, cianoza.

Pogostnost neznana: zmanjšan iztisni delež, perikardialni izliv, perikarditis, disfunkcija prekata, levokračni blok.

*poročila študije faze III pri zdravljenju skupin, ki sta jemali 300 mg dvakrat dnevno in/ali 400 mg dvakrat dnevno

Žilne bolezni:

Pogosti: hipertenzija, navali rdečice.

Občasni: intermitentna klavdikacija, periferna arterijska okluzivna bolezen, arterioskleroza. Pogostnost neznana: hematomi, stenoza periferne arterije.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Pogosti: dispneja, kašelj. Občasni: plevralni izliv.

Pogostnost neznana: dispneja ob naporu, plevritis, krvavitev iz nosu, bolečine v ustih in žrelu.

Bolezni prebavil:

Pogosti: napihnjenost trebuha, bolečine v trebuhu, disgevzija, flatulenca. Občasni: pankreatitis, gastritis, povečana občutljivost zob.

Pogostnost neznana: razjeda na požiralniku, želodčna razjeda, bolečine v požiralniku, stomatitis, suha usta, enterokolitis, hemoroidi, hiatusna kila, rektalna krvavitev, vnetje dlesni.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Zelo pogosti: hiperbilirubinemija (vključno z zvišano koncentracijo bilirubina v krvi).

Pogosti: nenormalno delovanje jeter.

Občasni: ikterus.

Pogostnost neznana: toksični hepatitis.

Bolezni kože in podkožja:

Pogosti: rdečina, prekomerno znojenje, obtolčenina, akna, dermatitis (vključno z alergijskim, eksfoliativnim in akneiformnim), nočno potenje, ekcem.

Občasni: izpuščaj zaradi zdravil, boleča koža.

Pogostnost neznana: multiformni eritem, urtikarija, nastanek mehurja, dermalna cista, hiperplazija lojnih žlez, otekanje obraza, atrofija kože, hipertrofija kože, luščenje kože, hiperpigmentacija kože, sprememba barve kože, hiperkeratoza, psoriaza.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Pogosti: bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, mišična oslabelost.

Občasni: mišično-skeletna bolečina, bolečina v ledvenem predelu.

Bolezni sečil:

Pogostnost neznana: disurija, polakisurija, nenormalna obarvanost urina.

Motnje reprodukcije in dojk:

Občasni: erektilna disfunkcija

Pogostnost neznana: ginekomastija, induracija dojke, menoragija, oteklina bradavice.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Pogosti: zvišana telesna temperatura, bolečina v prsih (vključno z nekardiogeno bolečino v prsih), neprijeten občutek v prsih.

Občasni: bolečine, mrzlica, zaznavanje sprememb telesne temperature (vključno z občutkom vročine in občutkom mraza), splošno slabo počutje.

Pogostnost neznana: edem obraza, lokalizirana oteklina.

Preiskave:

Zelo pogosti: zvišana koncentracija alanin-aminotransferaze, zvišana koncentracija aspartat- aminotransferaze, zvišana koncentracija lipaze, zvišana koncentracija holesterola (lipoproteinov) (vključno z lipoproteini majhne gostote in lipoproteini velike gostote), zvišana koncentracija celokupnega holesterola, zvišana koncentracija trigliceridov v krvi.

Pogosti: znižana koncentracija hemoglobina, zvišana koncentracija amilaze v krvi, zvišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi, zvišana koncentracija gama-glutamiltransferaze v krvi, zvečana telesna masa, zvišana koncentracija insulina v krvi,znižana koncentracija globulinov.

Pogostnost neznana: zvišana koncentracija paratiroidnega hormona v krvi, znižana koncentracija insulina v krvi, znižana koncentracija C-peptida, zmanjšana telesna masa.

V preglednici 3 so prikazane klinično pomembne ali hude nepravilnosti rutinskih hematoloških ali biokemijskih laboratorijskih izvidov.

Preglednica 3 Nepravilnosti laboratorijskih izvidov pri stopnji 3-4*

 

n=279

 

(%)

hematološki parametri

 

zaviranje delovanja kostnega mozga

 

- nevtropenija

- trombocitopenija

- anemija

biokemijski parametri

 

- zvišana koncentracija kreatinina

- zvišana koncentracija lipaze

- zvišana koncentracija AST (SGOT)

- zvišana koncentracija ALT (SGPT)

- hipofosfatemija

- zvišana koncentracija (celotnega) bilirubina

- zvišana koncentracija glukoze

- zvišana koncentracija holesterola

(celokupnega)

 

- zvišana koncentracija trigliceridov

* Upoštevani so odstotki, podani z natančnostjo na eno decimalko, za to preglednico pa so zaokroženi na cela števila.

Prekinitev zdravljenja pri bolnikih, ki imajo Ph+ KML v kronični fazi in so dosegli trajen globok molekularni odgovor

Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasigna v okviru poskušanja vzdrževanja remisije brez zdravljenja (TFR - treatment-free remission) se lahko pri bolnikih pogosteje kot pred prekinitvijo zdravljenja pojavljajo mišično-skeletni simptomi, na primer mialgija, bolečine v okončini, artralgija, bolečine v kosteh, bolečine v hrbtenici ali mišično-skeletne bolečine.

V klinični študiji faze II pri bolnikih z novo odkrito Ph+ KML v kronični fazi (N=190) so v prvem letu po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasigna o mišično-skeletnih simptomih poročali pri 24,7 % bolnikov v primerjavi s 16,3 % bolnikov, ki so imeli te simptome v prejšnjem letu v času zdravljenja z zdravilom Tasigna.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reaktivacija hepatitisa B

V zvezi z zaviralci BCR-ABL tirozin-kinaze so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glej poglavje 4.4).

Izkušnje v obdobju trženja zdravila

Naslednji neželeni učinki so pridobljeni iz izkušenj v obdobju trženja zdravila Tasigna, in sicer s spontano sporočenimi primeri, iz literaturnih podatkov, iz programov razširjene uporabe in kliničnih študij, drugih kot v okviru globalnih preskušanj za registracijo zdravila. Ker so o teh neželenih učinkih poročali spontano pri bolnikih iz populacij nedoločljive velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti teh neželenih učinkov oziroma ugotoviti njihove vzročne povezave z izpostavljenostjo nilotinibu.

Pogostnost redka: poročali so o primerih sindroma tumorske lize pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Tasigna.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Poročali so o posameznih primerih namernega zaužitja prevelikega odmerka nilotiniba, v katerih so posamezniki zaužili neopredeljeno število trdih kapsul zdravila Tasigna skupaj z alkoholom in drugimi zdravili. V teh primerih je med drugim prišlo do nevtropenije, bruhanja in zaspanosti. O EKG spremembah in toksičnosti za jetra niso poročali. Poročali so, da so prizadeti posamezniki po navedenih dogodkih okrevali.

V primeru zaužitja prevelikega odmerka je treba bolnika opazovati in poskrbeti za ustrezno podporno zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci protein kinaze, oznaka ATC: L01XE08

Nilotinib je močan zaviralec delovanja ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina tako v celičnih linijah kot tudi v primarnih levkemičnih celicah s prisotnim kromosomom Philadelphia. Učinkovina se z visoko afiniteto veže na ATP vezavno mesto in sicer v taki meri, da močno zavira nemutiran

BCR-ABL, poleg tega pa ohranja aktivnost tudi proti 32/33 mutiranim oblikam BCR-ABL, rezistentnim na imatinib. Zaradi takega biokemičnega delovanja nilotinib selektivno zavira proliferacijo in povzroča apoptozo v celičnih linijah in v primarnih levkemičnih celicah bolnikov s

KML s prisotnim kromosomom Philadelphia. Pri poskusnih glodalcih s KML je nilotinib, apliciran peroralno kot edino zdravilo, zmanjšal obseg tumorjev in podaljšal preživetje.

Nilotinib le malo oziroma sploh ne učinkuje proti večini drugih preizkušanih protein kinaz, vključno s

Src, kar pa ne velja za PDGF, KIT in Ephrin receptor kinaze, ki jih zavira v okviru koncentracij, doseženih s peroralno aplikacijo priporočenih terapevtskih odmerkov za zdravljenje KML (glejte preglednico 4).

Preglednica 4 Pregled učinka nilotiniba na kinaze (IC50 nM za fosforilacijo)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Klinične študije pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi

Izvedli so odprto, multicentrično, randomizirano študijo faze III, da bi določili učinkovitost nilotiniba v primerjavi z učinkovitostjo imatiniba pri 846 odraslih bolnikih s citogenetsko potrjeno novo odkrito

KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi. Bolnikom so postavili diagnozo v zadnjih šestih mesecih pred vključitvijo v študijo in predhodno še niso bili zdravljeni, razen s hidroksiureo in/ali z anagrelidom. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1:1, tako da so prejemali bodisi nilotinib 300 mg dvakrat dnevno (n=282), nilotinib 400 mg dvakrat dnevno (n=281) ali imatinib 400 mg enkrat dnevno (n=283). Randomizacija je bila stratificirana glede na oceno tveganja po Sokalu v času postavitve diagnoze.

Osnovne karakteristike bolnikov so bile podobne v vseh treh zdravljenih skupinah. Srednja vrednost starosti bolnikov je bila 47 let v obeh skupinah z nilotinibom, v skupini z imatinibom pa je znašala

46 let. Pri tem je bilo v skupini z odmerkom nilotiniba 300 mg dvakrat dnevno 12,8 % bolnikov starih ≥65 let, v skupini z odmerkom nilotiniba 400 mg dvakrat dnevno je bilo takih bolnikov 10,0 %, v skupini z odmerkom imatiniba 400 mg enkrat dnevno pa je bilo takih bolnikov 12,4 %. Med bolniki je bilo nekoliko več bolnikov moškega spola (v skupini z odmerkom nilotiniba 300 mg dvakrat dnevno je bilo 56,0 % moških, v skupini z odmerkom nilotiniba 400 mg dvakrat dnevno jih je bilo 62,3 %, v skupini z odmerkom imatiniba 400 mg enkrat dnevno pa je bilo 55,8 % moških). Več kot 60 % vseh bolnikov je bilo belcev, 25 % vseh bolnikov pa je bilo azijcev.

Vnaprej opredeljena časovna točka primarne analize podatkov je bila takrat, ko je vseh 846 bolnikov zaključilo 12 mesecev zdravljenja (oziroma so predhodno prenehali s sodelovanjem). Nadaljnje analize vključujejo podatke bolnikov po zaključenih 24, 36, 48, 60 in 72 mesecih zdravljenja (oziroma tistih, ki so predhodno prenehali s sodelovanjem). Mediana trajanja zdravljenja je bila približno

70 mesecev v skupini z nilotinibom in 64 mesecev v skupini z imatinibom. Srednja vrednost dejanske jakosti odmerjanja je bila 593 mg/dan za nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, 772 mg/dan za nilotinib 400 mg dvakrat dnevno in 400 mg/dan za imatinib 400 mg enkrat dnevno. Študija še poteka.

Primarni cilj opazovanja glede učinkovitosti je bil glavni molekularni odziv (MMR) po 12 mesecih, ki je bil opredeljen kot odstotek BCR-ABL/ABL ≤0,1 % po mednarodni lestvici (IS - international scale), kar so izmerili z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RQ-PCR). Izmerjena vrednost ustreza zmanjšanju števila prepisov BCR-ABL za ≥3 log od standardizirane izhodiščne vrednosti. Delež glavnih molekularnih odzivov po 12 mesecih je bil statistično značilno večji pri bolnikih, ki so prejemali nilotinib 300 mg dvakrat dnevno v primerjavi s tistimi, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno (44,3 % v primerjavi z 22,3 %, p<0,0001). Delež glavnih molekularnih odzivov po

12 mesecih je bil statistično značilno večji tudi pri bolnikih, ki so prejemali nilotinib 400 mg dvakrat dnevno v primerjavi s tistimi, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno (42,7 % v primerjavi z 22,3 %, p<0,0001).

Deleži glavnih molekularnih odzivov po 3, 6, 9 in 12 mesecih so bili 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % in 44,3 % za nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % in 42,7 % za nilotinib 400 mg dvakrat dnevno in 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % in 22,3 % za imatinib 400 mg enkrat dnevno.

V preglednici 5 so prikazani deleži glavnih molekularnih odzivov po 12, 24, 36, 48, 60 in 72 mesecih.

Preglednica 5 Deleži glavnih molekularnih odzivov

 

Tasigna

Tasigna

imatinib

 

300 mg dvakrat

400 mg dvakrat

400 mg enkrat

 

dnevno

dnevno

dnevno

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

12 mesecih

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

24 mesecih

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

36 mesecih2

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

48 mesecih3

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

60 mesecih4

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

72 mesecih5

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel test, vrednost p za delež bolnikov z odzivom (v primerjavi z imatinibom

400mg) <0,0001

2Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 199 (35,2 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 36 mesecih (87 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in 112 v skupini z imatinibom), in sicer zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=17), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=7) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim 36 mesečnim obdobjem (n=175).

3Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 305 (36,1 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 48 mesecih (98 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 88 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 119 v skupini z imatinibom), in sicer zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=18), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=8) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim obdobjem 48 mesecev (n=279).

4Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 322 (38,1 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 60 mesecih (99 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 93 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 130 v skupini z imatinibom), in sicer zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=9), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=8) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim obdobjem 60 mesecev (n=305).

5Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 395 (46,7 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 72 mesecih (130 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 110 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 155 v skupini z imatinibom), in sicer zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=25), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=8) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim obdobjem 72 mesecev (n=362).

Deleži bolnikov z glavnim molekularnim odzivom ob različnih časovnih točkah (pri čemer so kot odzivni bolniki šteti bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva v času opazovanja do izbrane časovne točke ali prej) so prikazani kot kumulativna incidenca glavnega molekularnega odziva (glejte sliko 1).

Slika 1 Kumulativna incidenca glavnega molekularnega odziva

 

Tasigna 300 mg 2x/dan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2x/dan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

imatinib 400 mg 1x/dan (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

odziva,

 

 

 

 

 

 

po 6 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

po 4 letih

 

po 5 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 2 letih

po 3 letih

 

 

 

 

 

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

molekulatnega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

70%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

po 1 letu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

61%;

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51%;

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

glavnega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

incidence

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kumulativna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meseci po randomizaciji

V vseh skupinah, razdeljenih po oceni tveganja po Sokalu, so bili deleži bolnikov z glavnim molekularnim odzivom ob vseh časovnih točkah opazovanja v obeh skupinah z nilotinibom dosledno večji kot v skupini z imatinibom.

Po rezultatih retrospektivne analize je 91 % (234/258) bolnikov, ki so prejemali nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, po 3 mesecih zdravljenja doseglo raven BCR-ABL ≤10 % v primerjavi s 67 % (176/264) bolnikov, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno. Pri bolnikih z ravnijo BCR-ABL ≤10 % po 3 mesecih zdravljenja je bila stopnja celokupnega preživetja po 72 mesecih večja v primerjavi s tistimi, ki niso dosegli te ravni molekularnega odziva (94,5 % v primerjavi z 77,1 %, [p=0,0005]).

Po Kaplan-Meierjevi analizi časa do prvega glavnega molekularnega odziva je bila verjetnost doseganja glavnega molekularnega odziva ob različnih časih opazovanja večja v obeh skupinah z nilotinibom, tako z odmerkom 300 mg kot 400 mg dvakrat dnevno, v primerjavi s skupino z imatinibom 400 mg enkrat dnevno (razmereje tveganj HR=2,17 in vrednost p<0,0001 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in z imatinibom 400 mg enkrat dnevno; razmerje tveganj HR=1,88 in vrednost p<0,0001 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in z imatinibom 400 mg enkrat dnevno).

Deleži bolnikov, pri katerih je ob različnih časovnih točkah prišlo do molekularnega odziva ≤0,01 % oziroma ≤0,0032 % po IS, so prikazani v preglednici 6, deleži bolnikov, pri katerih je ob različnih časovnih točkah prišlo do molekularnega odziva ≤0,01 % oziroma ≤0,0032 % po IS po posameznih časovnih točkah pa so prikazani na slikah 2 in 3. Molekularna odziva ≤0,01 % in ≤0,0032 % po IS ustrezata zmanjšanju števila prepisov BCR-ABL za ≥4 log oziroma ≥4,5 log od standardizirane izhodiščne vrednosti.

Preglednica 6 Deleži bolnikov z molekularnim odzivom ≤0,01 % (zmanjšanje števila prepisov za 4 log) oziroma ≤0,0032 % (zmanjšanje števila prepisov za 4,5 log)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

imatinib

 

300 mg dvakrat dnevno

400 mg dvakrat dnevno

400 mg enkrat dnevno

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01 %

 

≤0,0032 %

≤0,01 %

 

≤0,0032 %

≤0,01 %

 

≤0,0032 %

po 12 mesecih

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

po 24 mesecih

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

po 36 mesecih

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

po 48 mesecih

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

po 60 mesecih

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

po 72 mesecih

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Slika 2 Kumulativna incidenca molekularnega odziva ≤0,01 % (zmanjšanje števila prepisov za 4 log)

log

Tasigna 300 mg 2x/dan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2x/dan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odziva za 4

lestvici), %

imatinib 400 mg 1x/dan (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 5 letih

 

po 6 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

molekularnega

na mednarodni

 

 

 

 

 

 

po 4 letih

 

66%; P < 0,0001

67%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 3 letih

56%; P < 0,0001

 

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 2 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 1 letu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kumulativna incidenca

(BCR-ABL ≤0,01 %

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

 

43%

 

20%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

15%; P = 0,000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meseci po randomizaciji

Slika 3 Kumulativna incidenca molekularnega odziva ≤0,0032 % (zmanjšanje števila prepisov za 4,5 log)

 

 

Tasigna 300 mg 2x/dan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

log

 

 

 

Tasigna 400 mg 2x/dan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

imatinib 400 mg 1x/dan (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

molekularnega odziva za 4,5

% na mednarodni lestvici), %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 6 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 5 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 4 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 3 letih

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kumulativna incidenca

(BCR-ABL ≤0,0032

 

 

po 1 letu

 

po 2 letih

 

32%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37%;

 

 

 

 

 

 

 

25%; P < 0,0001

 

 

 

 

31%

 

 

 

11%; P < 0,0001

 

 

 

P = 0,0002

 

33%

 

 

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0006

 

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meseci po randomizaciji

Po oceni trajanja prvega glavnega molekularnega odziva z metodo po Kaplan-Meierju so med tistimi, ki so dosegli glavni molekularni odziv, deleži bolnikov, ki so ohranili odziv 72 mesecev, naslednji: 92,5 % (95-odstotni IZ: 88,6-96,4 %) v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 92,2 % (95- odstotni IZ: 88,5-95,9 %) v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 88,0 % (95-odstotni IZ: 83,0-93,1%) v skupini z imatinibom 400 mg enkrat na dan.

Popolni citogenetični odziv (CCyR) je bil opredeljen kot 0 % Ph+ metafaz v kostnem mozgu na osnovi pregledanih najmanj 20 metafaz. Največji delež bolnikov s popolnim citogenetičnim odzivom po 12 mesecih (pri tem so odzivni bolniki tisti, pri katerih je prišlo do popolnega citogenetičnega odziva v času opazovanja po 12 mesecih ali prej) je statistično višji pri obeh skupinah z nilotinibom (tako z odmerjanjem 300 mg kot 400 mg dvakrat dnevno) v primerjavi s skupino z imatinibom 400 mg enkrat dnevno, glejte preglednico 7.

Delež bolnikov s popolnim citogenetičnim odzivom (CCyR) po 24 mesecih (pri tem so odzivni bolniki tisti, pri katerih je prišlo do pomembnega citogenetičnega odziva v času opazovanja po 24 mesecih ali prej) je bil statistično značilno večji tako v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno kot v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno v primerjavi s tistim v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno.

Preglednica 7 Največji delež bolnikov s popolnim citogenetičnim odzivom (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg dvakrat

400 mg dvakrat

400 mg enkrat

 

dnevno

dnevno

dnevno

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

po 12 mesecih

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

brez odziva

19,9

22,1

35,0

vrednost p pri testu CMH za delež

<0,0001

0,0005

 

bolnikov z odzivom (v primerjavi z

 

 

 

imatinibom 400 mg enkrat dnevno)

 

 

 

po 24 mesecih

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

brez odziva

13,1

15,3

23,0

vrednost p pri testu CMH za delež

0,0018

0,0160

 

bolnikov z odzivom (v primerjavi z

 

 

 

imatinibom 400 mg enkrat dnevno)

 

 

 

Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju so med tistimi, ki so dosegli popolni citogenetični odziv, deleži bolnikov, ki so odziv ohranili 72 mesecev, naslednji: 99,1 % (95-odstotni IZ: 97,9-100 %) v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 98,7 % (95-odstotni IZ: 97,1-100 %) v skupini z nilotinibom

400 mg dvakrat dnevno in 97,0 % (95-odstotni IZ: 94,7-99,4 %) v skupini z imatinibom 400 mg enkrat na dan.

Napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo v času zdravljenja je opredeljeno s časom od datuma randomizacije do prvega dokumentiranega napredovanja bolezni v pospešeno fazo ali blastno krizo oziroma do smrti zaradi kronične mieloične levkemije (KML). Napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo v času zdravljenja so opažali pri skupno 17 bolnikih: pri 2 bolnikih, ki sta prejemala nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, pri 3 bolnikih, ki so prejemali nilotinib 400 mg dvakrat dnevno, in pri 12 bolnikih, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno. Ocenjeni deleži bolnikov, pri katerih v 72 mesecih ni prišlo do napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo, so 99,3 %, 98,7 % oziroma 95,2 % (razmerje tveganj HR=0,1599 in vrednost p=0,0059 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno; razmerje tveganj HR=0,2457 in vrednost p=0,0185 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno). Od analize po 2 letih dalje niso poročali o nobenem novem primeru napredovanja v pospešeno fazo oziroma blastno krizo.

Pri vključitvi klonske evolucije med kriterije napredovanja bolezni je do vnaprej določenega datuma opazovanja skupno 25 bolnikov napredovalo v pospešeno fazo ali blastno krizo v času zdravljenja (3 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 5 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 17 v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno). Ocenjeni deleži bolnikov, pri katerih v 72 mesecih ni prišlo do napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo vključno s klonsko evolucijo, so 98,7 %, 97,9 % oziroma 93,2 % (razmerje tveganj HR=0,1626 in vrednost p=0,0009 za stratificiran test log- rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno; razmerje tveganj HR=0,2848 in vrednost p=0,0085 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno).

Skupno je v času zdravljenja oziroma spremljanja po prekinitvi zdravljenja umrlo 55 bolnikov (21 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 11 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 23 v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno). Od navedenih 55 smrti jih je bilo šestindvajset (26) zaradi kronične mieloične levkemije (6 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 4 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 16 v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno). Ocenjeni deleži bolnikov, ki so preživeli 72 mesecev, so 91,6 %, 95,8 % oziroma 91,4 % (razmerje tveganj HR=0,8934 in vrednost p=0,7085 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in imatinibom, HR=0,4632 in vrednost p=0,0314 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in imatinibom). Če bi za dogodek šteli samo smrt zaradi kronične mieloične levkemije, bi bili ocenjeni deleži celokupnega preživetja po 72 mesecih 97,7 %, 98,5 % oziroma 93,9 % (HR=0,3694 in vrednost p=0,0302 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in imatinibom, HR=0,2433 in vrednost p=0,0061 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in imatinibom).

Prekinitev zdravljenja pri bolnikih s Ph+ KML v kronični fazi, ki so prejemali zdravilo Tasigna kot zdravilo prve linije in so dosegli trajen globok molekularni odgovor

V odprti študiji z eno samo študijsko skupino so 215 odraslih bolnikov, ki so imeli Ph+ KML v kronični fazi in so bili zdravljeni z nilotinibom kot zdravilom za zdravljenje prvega izbora najmanj 2 leti in ki so dosegli odziv MR 4.5, kar so izmerili s preiskavo za določanje prepisov BCR-ABL MolecularMD MRDx™, vključili v nadaljnje zdravljenje z nilotinibom dodatnih 52 tednov (konsolidacijska faza zdravljenja z nilotinibom). 190 od 215 bolnikov (88,4 %) je vstopilo v fazo remisije brez zdravljenja (TFR) po tem, ko so v času konsolidacijske faze dosegli trajen globok molekularni odgovor, ki je bil opredeljen z naslednjimi kriteriji:

-izvid pri zadnjih 4 četrtletnih preiskavah (opravljenih vsakih 12 tednov) je bil odziv najmanj MR 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % po IS) in tak odziv je vztrajal eno leto,

-izvid zadnje preiskave je bil odziv MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % po IS),

-največ dva od teh izvidov sta lahko v območju med odzivom MR 4 in MR 4.5 (0,0032 % po IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % po IS).

Primarni cilj študije je bil odstotek bolnikov, ki so po 48 tednih po začetku faze remisije brez zdravljenja (TFR) v stanju glavnega molekularnega odgovora (MMR) (pri čemer velja vsak bolnik, ki potrebuje ponoven začetek zdravljenja, za neodzivnega). Izmed 190 bolnikov, ki so vstopili v fazo remisije brez zdravljenja, je bilo po 48 tednih v stanju odziva MMR 98 bolnikov (51,6 % [95-odstotni IZ: 44,2, 58,9]).

Oseminosemdeset bolnikov (46,3 %) je prekinilo fazo remisije brez zdravljenja zaradi izgube odziva MMR, 1 bolnik (0,5 %) je prekinil zaradi smrti iz neznanega vzroka, 1 bolnik (0,5 %) zaradi zdravnikove odločitve, 3 bolniki (1,6 %) pa so to fazo prekinili po svoji odločitvi. Med temi

88 bolniki jih je 86 ponovno začelo prejemati nilotinib, 2 bolnika pa sta dokončno prekinila sodelovanje v študiji. Petinosemdeset od teh 86 bolnikov (98,8 %) je ponovno doseglo odziv MMR, (en bolnik je dokončno prekinil sodelovanje v študiji po svoji odločitvi) in 76 bolnikov (88,4 %) je ponovno doseglo odziv MR 4.5 do presečnega datuma.

Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju je bila mediana trajanja zdravljenja z nilotinibom za ponovno doseganje glavnega molekularnega odziva 7,9 tedna (95-odstotni IZ: 5,1, 8,0), za doseganje odziva MR 4.5 pa 13,1 tedna (95-odstotni IZ: 12,3, 15,7). Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju je bila pogostnost ponovnega doseganja glavnega molekularnega odziva po 24 tednih po ponovni uvedbi zdravljenja 98,8 % (95-odstotni IZ: 94,2, 99,9), pogostnost doseganja odziva MR 4.5 pa 90,9 % (95-odstotni IZ: 83,2, 96,0).

Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju mediana trajanja preživetja brez zdravljenja (TFS - treatment- free survival) ni bila dosežena (Slika 4); pri 99 od 190 bolnikov (52,1 %) ni prišlo do TFS dogodka.

Slika 4 Kaplan-Meierjeva ocena preživetja brez zdravljenja po začetku faze remisije brez zdravljenja (podatki skupine bolnikov za celotno analizo - Full Analysis Set)

preživetje brez zdravljenja (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

boln

dog

cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cenzurirana opažanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izp. boln.: dog.

 

 

čas od TFR (tedni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom

Tasigna za zdravljenje kronične mieloične levkemije s prisotnim kromosomom Philadelphia pri pediatričnih bolnikih od rojstva do starosti manj kot 18 let (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Do najvišjih koncentracij nilotiniba pride 3 ure po zaužitju. Po zaužitju se absorbira približno 30 % nilotiniba. Absolutne biološke uporabnosti nilotiniba niso določali. V primerjavi s pitjem peroralne raztopine (z vrednostjo pH od 1,2 do 1,3) je relativna biološka uporabnost nilotiniba iz kapsul približno 50 %. Pri zdravih prostovoljcih je pri zaužitju zdravila Tasigna skupaj s hrano Cmax nilotiniba zvišana za 112 %, površina pod krivuljo časovnega poteka koncentracije nilotiniba v serumu (AUC) pa je zvečana za 82 % v primerjavi z zaužitjem zdravila Tasigna na tešče. Aplikacija zdravila Tasigna 30 minut po obroku je zvečala biološko uporabnost nilotiniba za 29 %, 2 uri po obroku pa za 15% (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).

Pri bolnikih po odstranitvi celotnega želodca je lahko absorpcija nilotiniba (relativna biološka uporabnost) manjša za 48 %, po delni odstranitvi želodca pa za 22 %.

Porazdelitev

Razmerje vsebnosti kri/plazma je pri nilotinibu 0,71. Glede na poskuse in vitro kaže, da se nilotinib veže na proteine v plazmi v približno 98 %.

Biotransformacija

Poglavitna presnovna procesa, ki so ju ugotovili pri zdravih osebah, sta oksidacija in hidroksilacija.

Od vseh presnovnih stopenj kroži v serumu v glavnem nilotinib. Noben od presnovkov ne prispeva pomembno k farmakološkemu delovanju nilotiniba. Nilotinib se presnavlja predvsem s CYP3A4, nekoliko lahko k presnovi prispeva tudi CYP2C8.

Izločanje

Pri zdravih osebah se je po enkratnem odmerku več kot 90 % odmerka radioaktivno označenega nilotiniba izločilo v 7 dneh, večinoma v blato (94 % odmerka). Nespremenjeni nilotinib je znašal

69 % odmerka.

Navidezni razpolovni čas izločanja, ocenjen na podlagi farmakokinetike večkratnih odmerkov pri odmerjanju enkrat dnevno, je bil približno 17 ur. Pri farmakokinetičnih lastnostih nilotiniba je variabilnost med bolniki zmerna do visoka.

Linearnost/nelinearnost

V stanju dinamičnega ravnovesja je bila izpostavljenost nilotinibu odvisna od odmerka in sicer se je pri odmerjanju več kot 400 mg v enem odmerku dnevno sistemska izpostavljenost nilotinibu zviševala manj kot premosorazmerno z odmerkom. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila dnevna sistemska izpostavljenost nilotinibu pri odmerjanju 400 mg dvakrat na dan 35 % večja kot pridmerjanju 800 mg enkrat na dan. Pri odmerjanju 400 mg dvakrat dnevno je bila sistemska izpostavljenost nilotinibu v stanju dinamičnega ravnovesja približno za 13,4 % večja kot pri odmerjanju 300 mg dvakrat dnevno. Povprečne najnižje in najvišje koncentracije nilotiniba v 12 mesecih so bile približno za 15,7 % oziroma 14,8 % višje pri odmerjanju 400 mg dvakrat dnevno v primerjavi z odmerjanjem 300 mg dvakrat dnevno. Pri zvišanju odmerjanja s 400 mg dvakrat dnevno na 600 mg dvakrat dnevno ni prišlo do pomembnega zvečanja izpostavljenosti nilotinibu.

Do stanja dinamičnega ravnovesja je v glavnem prišlo do 8. dne. Pri odmerjanju enkrat dnevno se je od prvega odmerka do stanja dinamičnega ravnovesja izpostavljenost nilotinibu zvečala približno

2-krat, pri odmerjanju dvakrat dnevno pa 3,8-krat.

Študije biološke uporabnosti/bioekvivalentnosti

Dokazali so, da je zaužitje enkratnega odmerka 400 mg nilotiniba v obliki 2 trdih kapsul po 200 mg, katerih vsebino so zmešali v čajno žličko jabolčnega soka, biološko enakovredno zaužitju enkratnega odmerka v obliki 2 nepoškodovanih trdih kapsul po 200 mg.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Zdravilo Nilotinib so ocenjevali v farmakoloških študijah varnosti, študijah toksičnosti ponovljenih odmerkov, genotoksičnosti, vpliva na sposobnost razmnoževanja, fototoksičnosti in karcinogenosti (pri podganah in miših).

Nilotinib ni vplival na centralno živčevje oziroma na dihalne funkcije. Z rezultati in vitro študij varnosti za srce so na izoliranih kunčjih srcih na podlagi zapore hERG tokov dokazali, da nilotinib povzroča predklinične znake podaljšanja intervala QT in podaljšanja trajanja akcijskega potenciala. Vpliva na meritve EKG niso opažali niti pri psih niti pri opicah, ki so jih z nilotinibom zdravili do 39 tednov, niti v posebni telemetrični študiji na psih.

Študije toksičnosti ponovljenih odmerkov s psi, ki so trajale do 4 tedne, in z opicami vrste javanski makak, ki so trajale do 9 mesecev, so razkrile, da so glavni tarčni organ toksičnosti nilotiniba jetra. Spremembe so vključevale zvišano aktivnost alanin aminotransferaze in alkalne fosfataze ter histopatološke spremembe (predvsem hiperplazijo/hipertrofijo sinusoidnih oziroma Kupfferjevih celic, hiperplazijo žolčnih vodov in periportalno fibrozo). Na splošno so bile spremembe s področja klinične kemije popolnoma reverzibilne v 4-tedenskem obdobju okrevanja, histološke spremembe pa so bile le deloma reverzibilne. Izpostavljenosti pri najnižjih ravneh odmerkov, pri katerih so opazili

vpliv na jetra, so bile nižje od izpostavljenosti pri ljudeh pri odmerku 800 mg/dan. Pri miših in podganah, ki so prejemale zdravilo do 26 tednov, so opažali le manjše spremembe v jetrih. Pri podganah, psih in opicah so opažali večinoma reverzibilna zvišanja koncentracij holesterola.

Študije genotoksičnosti na bakterijskih sistemih in vitro ter na sesalskih sistemih in vitro in in vivo, z metabolično aktivacijo ali brez nje, niso dale nobenega dokaza za mutageni potencial nilotiniba.

V 2-letni študiji karcinogenosti pri podganah je bila maternica glavni tarčni organ za ne-neoplastične lezije (dilatacija, žilne ektazije, hiperplazija endotelijskih celic, vnetje in/ali hiperplazija epitelija). Po odmerjanju nilotiniba 5, 15 in 40 mg/kg/dan ni bilo nobenih znakov karcinogenega delovanja.

Izpostavljenost zdravilu (v smislu AUC) je pri najvišjem odmerku predstavljala dvakratno do trikratno vrednost izpostavljenosti nilotinibu (glede na AUC) pri ljudeh v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerku 800 mg/dan.

V 26-tedenski študiji karcinogenosti, v kateri so Tg.rasH2 mišim dajali nilotinib v odmerkih 30, 100 in 300 mg/kg/dan, so opažali papilome/karcinome na koži pri odmerkih 300 mg/kg, kar predstavlja približno 30 do 40-krat večjo izpostavljenost nilotinibu (glede na AUC) kot pri ljudeh pri odmerjanju najvišjega priporočenega odmerka 800 mg/dan (danega kot 400 mg dvakrat na dan). Odmerjanje brez opaženih neželenih učinkov (No-Observed-Adverse-Effect-Levels) za kožne neoplastične lezije je bilo 100 mg/kg/dan, kar predstavlja približno 10 do 20-krat večjo izpostavljenost nilotinibu kot pri ljudeh pri odmerjanju najvišjega priporočenega odmerka 800 mg/dan (danega kot 400 mg dvakrat na dan). Glavni tarčni organi za ne-neoplastične lezije so bili koža (epidermalna hiperplazija), izraščajoči zobje (degeneracija/atrofija sklenine zgornjih sekalcev in vnetje dlesni/odontogenega epitelija sekalcev) ter priželjc (povečana pojavnost in/ali izraženost znižanega števila limfocitov).

Nilotinib ni povzročal teratogenosti, je pa izkazal toksičnost za zarodek in plod pri odmerkih, ki so bili toksični tudi za mater. V dveh študijah, tako v študiji plodnosti, v kateri so zdravilo prejemali samci in samice, kot tudi v študiji toksičnosti za zarodek, v kateri so zdravilo prejemale samice, so opažali več smrti zarodkov po ugnezdenju. V študijah toksičnosti za zarodek pri podganah so opažali smrtonosnost za zarodek in vplive na plod (večinoma zmanjšano telesno maso zarodka, prezgodnje zraščanje obraznih kosti (zraščenost zgornje čeljustnice in ličnice), variacije skeleta in drobovja), pri kuncih pa večji obseg resorpcije zarodkov in variacije skeleta. V študijah antenatalnega in postnatalnega razvoja pri podganah je izpostavljenost samic zdravilu povzročila znižano telesno maso mladičev in s tem povezane spremembe parametrov telesnega razvoja ter zmanjšanje kazalcev parjenja in plodnosti pri potomcih. Pri samicah je bila izpostavljenost na ravni brez opaženih neželenih učinkov (No-Observed-Adverse-Effect-Levels) večinoma manjša ali enaka kot pri ljudeh pri odmerjanju 800 mg na dan.

V študiji razvoja mladičev so podganjim mladičem dajali nilotinib preko gastrične sonde od prvega tedna po rojstvu do starosti mladih odraslih živali (do 70. dne po rojstvu) v odmerkih 2, 6 in

20 mg/kg/dan. Poleg standardnih študijskih parametrov so ocenjevali še razvojne mejnike, vpliv na osrednje živčevje, parjenje in plodnost. Na podlagi zmanjšanja telesne mase pri obeh spolih in kasnejšega ločevanja prepucija pri samcih (kar je lahko povezano z zmanjšanjem telesne mase) menijo, da je višina odmerka brez opaznega škodljivega učinka 6 mg/kg/dan. V primerjavi z odraslimi živalmi pri mladičih ni bilo opaziti povečane občutljivost za nilotinib. Poleg tega je bil tudi profil toksičnosti pri mladičih primerljiv s tistim, ki so ga opažali pri odraslih živalih.

Pri podganjih samcih in samicah niso opažali vpliva na število/gibljivost spermijev in na plodnost do najvišjega testiranega odmerka, ki je približno 5-kratnik priporočenega odmerka za ljudi.

Pokazalo se je, da nilotinib absorbira svetlobo v UV-B in UV-A delu spektra in se porazdeli v koži. In vitro je kazal možnost fototoksičnosti, in vivo pa niso opažali nobenega učinka. Zato je tveganje, da bi nilotinib povzročal fotosenzitivnost, ocenjeno za zelo nizko.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina trde kapsule laktoza monohidrat krospovidon poloksamer 188

brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Ovojnica trde kapsule

želatina

titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172)

rumeni železov oksid (E172)

Tiskarsko črnilo šelak

črni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

pretisni omoti iz PVC/PVDC/Alu

Zdravilo Tasigna je na voljo v naslednjih velikostih pakiranj:

Posamezno pakiranje vsebuje 28 trdih kapsul (7 dnevnih pretisnih omotov, od katerih vsak vsebuje 4 trde kapsule) ali 40 trdih kapsul (5 pretisnih omotov, od katerih vsak vsebuje 8 trdih kapsul).

Skupno pakiranje vsebuje 112 (4 pakiranja po 28) trdih kapsul, 120 (3 pakiranja po 40) trdih kapsul ali 392 (14 pakiranj po 28) trdih kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 19. november 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 19. november 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Tasigna 200 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 200 mg nilotiniba (v obliki hidroklorid monohidrata).

Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom:

Ena trda kapsula vsebuje 156,11 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

Bel do rumenkast prašek v svetlo rumeni neprozorni trdi želatinski kapsuli, velikosti 0 z vtisnjeno rdečo oznako “NVR/TKI” v smeri osi.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Tasigna je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov:

-z novo odkrito kronično mieloično levkemijo (KML) s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi,

-s kronično ali pospešeno fazo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia in z rezistenco na predhodno zdravilo ali z neprenašanjem predhodnega zdravila, vključno z imatinibom. Podatki o učinkovitosti pri bolnikih s KML v blastni krizi niso dostopni.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora začeti zdravnik, izkušen v diagnostiki in zdravljenju bolnikov s KML.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Tasigna je:

-300 mg dvakrat dnevno pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi,

-400 mg dvakrat dnevno pri bolnikih s kronično ali pospešeno fazo KML z rezistenco na

predhodno zdravilo ali z neprenašanjem predhodnega zdravila. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler to bolniku koristi.

Za odmerjanje 300 mg dvakrat dnevno so na voljo 150-miligramske trde kapsule.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak naj vzame naslednji običajni predpisani odmerek.

Bolniki s KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi, ki so prejemali zdravilo Tasigna kot zdravilo za zdravljenje prvega izborain so dosegli trajen globok molekularni odgovor (MR 4.5- molecular response)

O prekinitvi zdravljenja se lahko razmisli pri bolnikih, ki so za to primerni, ki imajo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+) v kronični fazi bolezni in so zdravilo Tasigna v odmerku 300 mg dvakrat na dan prejemali že najmanj 3 leta, če pri njih globok molekularni odgovor traja že najmanj eno leto, kar je treba oceniti tik pred prekinitvijo zdravljenja. O prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasigna lahko odloča le zdravnik, ki imaizkušnje zzdravljenjem bolnikov s KML (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Pri primernih bolnikih, ki prekinejo zdravljenje z zdravilom Tasigna, je treba spremljati raven prepisov BCR-ABL in kompletno krvno sliko skupaj z diferencialno krvno sliko v prvem letu enkrat na mesec, v drugem letu enkrat na 6 tednov, nato pa enkrat na 12 tednov. Spremljanje ravni prepisov BCR-ABL je treba izvajati s kvantitativno diagnostično preiskavo, ki je validirana za merjenje ravni molekularnega odziva po mednarodni lestvici (IS - international scale) z občutljivostjo z najmanj MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

Pri bolnikih, pri katerih v obdobju brez zdravljenja pride do izgube odziva MR 4 (MR 4=BCR- ABL/ABL ≤0,01 % IS), ne pa tudi do izgube glavnega molekularnega odziva (MMR - major molecular response) (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS), je treba raven prepisov BCR-ABL spremljati enkrat na 2 tedna, dokler se raven prepisov BCR-ABL ne vrne v okvir odzivov med MR 4 in MR 4.5. Bolniki, ki ohranijo raven prepisov BCR-ABL v okviru med odzivoma MMR in MR 4 pri najmanj 4 zaporednih meritvah, lahko ponovno začnejo z osnovnim režimom zdravljenja.

Bolniki, pri katerih pride do izgube odziva MMR, morajo ponovno začeti z zdravljenjem v 4 tednih od takrat, ko je bilo ugotovljeno poslabšanje po remisiji. Ponovno zdravljenje z zdravilom Tasigna je treba začeti z odmerkom 300 mg dvakrat na dan ali z znižano ravnijo odmerjanja 400 mg enkrat na dan, če je bolnik pred prekinitvijo zdravljenja prejemal nižje odmerke. Pri bolnikih, ki ponovno začno prejemati zdravilo Tasigna, je treba spremljati raven prepisov BCR-ABL enkrat na mesec, dokler ponovno ne dosežejo odziva MMR, nato pa enkrat na 12 tednov (glejte poglavje 4.4).

Bolniki, ki imajo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi in so dosegli trajen globok molekularni odgovor (MR 4.5) v času zdravljenja z zdravilom Tasigna po predhodnem zdravljenju z imatinibom

O prekinitvi zdravljenja se lahko razmisliti pri bolnikih, ki so za to primerni, ki imajo KML s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+) v kronični fazi in so zdravilo Tasigna prejemali že najmanj 3 leta, če pri njih globok molekularni odgovor traja že najmanj eno leto, kar je treba oceniti tik pred prekinitvijo zdravljenja. O prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasigna lahko odloča le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s KML (glejte poglavji 4.4 in 5.1)

Pri primernih bolnikih, ki prekinejo zdravljenje z zdravilom Tasigna, je treba spremljati raven prepisov BCR-ABL in kompletno krvno sliko skupaj z diferencialno krvno sliko v prvem letu enkrat na mesec, v drugem letu enkrat na 6 tednov, nato pa enkrat na 12 tednov. Spremljanje ravni prepisov BCR-ABL je treba izvajati s kvantitativno diagnostično preiskavo, ki je validirana za merjenje ravni molekularnega odziva po mednarodni lestvici (IS) z občutljivostjo za zaznavanje z najmanj MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

Če v obdobju brez zdravljenja pride do potrjene izgube odziva MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS (kar pomeni izvid izgube odziva MR 4 pri dveh zaporednih meritvah s presledkom najmanj 4 tedne) ali do izgube glavnega molekularnega odziva (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS),

mora bolnik ponovno začeti z zdravljenjem v 4 tednih od takrat, ko je bilo ugotovljeno poslabšanje po remisiji. Ponovno zdravljenje z zdravilom Tasigna je treba začeti z odmerkom bodisi 300 mg ali

400 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih, ki ponovno začno prejemati zdravilo Tasigna, je treba spremljati raven prepisov BCR-ABL enkrat na mesec, dokler ponovno ne dosežejo že prej dosežene ravni glavnega molekularnega odziva ali odziva MR 4, nato pa enkrat na 12 tednov (glejte poglavje 4.4).

Prilagoditve in modifikacije odmerkov

Lahko se zgodi, da je treba zdravljenje z zdravilom Tasigna začasno prekiniti in/ali zmanjšati odmerek zaradi hematološke toksičnosti (nevtropenije, trombocitopenije), ki ni povezana z osnovno levkemično boleznijo (glejte preglednico 1).

Preglednica 1 Prilagoditve odmerkov pri nevtropeniji in trombocitopeniji

novo odkrita KML v

ANC* <1,0 x 109/l in/ali število

1.

Zdravljenje z zdravilom Tasigna je treba

kronični fazi pri

trombocitov <50 x 109/l

 

prekiniti in spremljati krvno sliko.

odmerku 300 mg

 

2.

Z zdravljenjem je treba ponovno začeti v

dvakrat dnevno in

 

 

2 tednih s predhodnim odmerkom, če je

rezistenca na

 

 

ANC >1,0 x 109/l in/ali število trombocitov

imatinib ali

 

 

>50 x 109/l.

neprenašanje

 

3.

Če se krvna slika ne popravi, je morda

imatiniba v kronični

 

 

potrebno znižanje odmerka na 400 mg enkrat

fazi KML pri

 

 

dnevno.

odmerku 400 mg

 

 

 

dvakrat dnevno

 

 

 

rezistenca na

ANC* <0,5 x 109/l in/ali število

1.

Zdravljenje z zdravilom Tasigna je treba

imatinib ali

trombocitov <10 x 109/l

 

prekiniti in spremljati krvno sliko.

neprenašanje

 

2.

Z zdravljenjem je treba ponovno začeti v

imatiniba v

 

 

2 tednih s predhodnim odmerkom, če je

pospešeni fazi KML

 

 

ANC >1,0 x 109/l in/ali število trombocitov

pri odmerku 400 mg

 

 

>20 x 109/l.

dvakrat dnevno

 

3.

Če se krvna slika ne popravi, je morda

 

 

 

potrebno znižanje odmerka na 400 mg enkrat

 

 

 

dnevno.

*ANC = absolutno število nevtrofilcev

 

 

Če pride do klinično pomembne zmerne ali hude nehematološke toksičnosti, je treba odmerjanje prekiniti. Ko toksičnost izzveni, se sme ponovno začeti zdravljenje z odmerki 400 mg enkrat dnevno. Ponovno stopnjevanje odmerka na začetni odmerek 300 mg dvakrat dnevno pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi ali na 400 mg dvakrat dnevno pri bolnikih z rezistenco na imatinib ali neprenašanjem imatiniba v kronični ali pospešeni fazi KML je treba pretehtati, če kaže, da je to klinično primerno.

Zvišana koncentracija lipaze v serumu: Pri zvišanju koncentracije lipaze stopnje 3-4 je treba znižati odmerek na 400 mg enkrat dnevno ali prekiniti zdravljenje. Koncentracijo lipaze v serumu je treba določati enkrat mesečno oziroma v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.4).

Zvišane koncentracije bilirubina in jetrnih aminotransferaz: Pri zvišanju koncentracije bilirubina in jetrnih aminotransferaz stopnje 3-4 je treba znižati odmerek na 400 mg enkrat dnevno ali prekiniti zdravljenje. Koncentracije bilirubina in jetrnih aminotransferaz v serumu je treba določati enkrat mesečno oziroma v skladu s kliničnimi indikacijami.

Posebne skupine bolnikov Starostniki

Približno 12 % oseb v študijah faze III pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi in približno 30 % oseb v študijah faze II pri bolnikih z rezistenco na imantinib ali neprenašanjem imatiniba v kronični ali pospešeni fazi KML je bilo starih 65 let ali več. Pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso opažali večjih razlik glede varnosti in učinkovitosti v primerjavi z odraslimi, starimi 18 do 65 let.

Okvara ledvic

Kliničnih študij pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic niso izvajali.

Ker se nilotinib in njegovi metaboliti ne izločajo preko ledvic, pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati znižanja celotnega telesnega očistka.

Okvara jeter

Okvara jeter le malo vpliva na farmakokinetiko nilotiniba. Pri bolnikih z okvaro jeter prilagajanje odmerkov predvidoma ni potrebno. Kljub temu je pri zdravljenju bolnikov z okvaro jeter potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Bolezni srca

V kliničnih študijah so bile neurejene ali klinično pomembne bolezni srca (kot so nedavni miokardni infarkt, kongestivno srčno popuščanje, nestabilna angina pektoris ali klinično pomembna bradikardija) izključitveni kriterij. Pri bolnikih s pomembnimi boleznimi srca je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Pri zdravljenju z zdravilom Tasigna so poročali o zvišanih vrednostih celokupnega holesterola v serumu (glejte poglavje 4.4). Vrednosti maščob v krvi je treba določiti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna ter 3 in 6 mesecev po začetku zdravljenja, nato pa jih je med kroničnim zdravljenjem treba določati najmanj enkrat na leto.

Pri zdravljenju z zdravilom Tasigna so poročali o zvišanih vrednostih glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4). Vrednosti glukoze v krvi je treba določiti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna in jih nato spremljati ves čas zdravljenja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Tasigna pri otrocih od rojstva do starosti manj kot 18 let še nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1). Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila pri pediatričnih bolnikih ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo Tasigna je treba jemati dvakrat dnevno s približno 12-urnim presledkom. Zdravila se ne sme jemati s hrano. Trde kapsule je treba pogoltniti cele z vodo. Hrane se ne sme uživati 2 uri pred zaužitjem odmerka in vsaj eno uro po zaužitju odmerka.

Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti trde kapsule, je mogoče vsebino vsake trde kapsule zmešati v čajni žlički jabolčnega soka (ali jabolčne kaše), kar mora bolnik zaužiti takoj. Pri tem se ne sme uporabiti več kot ene čajne žličke jabolčnega soka in nobenega drugega živila, ki ni jabolčni sok (glejte poglavji

4.4 in 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zaviranje delovanja kostnega mozga

Zdravljenje z zdravilom Tasigna je povezano s trombocitopenijo, nevtropenijo in anemijo (stopnje 3-4 po enotnih kriterijih za vrednotenje neželenih učinkov Zveznega inštituta za raka - National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria). Do tega pride pogosteje pri bolnikih s KML in z rezistenco na imantinib ali neprenašanjem imatiniba, zlasti pri tistih s pospešeno fazo KML. V prvih 2 mesecih je treba pregledati kompletno krvno sliko vsaka dva tedna, kasneje pa enkrat mesečno oziroma glede na klinične potrebe. Zaviranje delovanja kostnega mozga je bilo večinoma reverzibilno in so ga običajno uravnavali s prekinitvijo ali z zmanjšanjem odmerjanja zdravila Tasigna (glejte poglavje 4.2).

Podaljšanje intervala QT

Ugotovili so, da zdravilo Tasigna podaljšuje repolarizacijo srčnih prekatov v odvisnosti od koncentracije, kar se kaže kot podaljšanje intervala QT pri merjenju površinskih odvodov EKG.

V študiji faze III je pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi, ki so prejemali odmerek 300 mg nilotiniba dvakrat dnevno, v ravnovesnem stanju prišlo do srednjega časovno povprečnega podaljšanja intervala QTcF za 6 milisekund glede na izhodišče. Interval QTcF pri nobenem od bolnikov ni bil daljši od 480 milisekund. Epizod “torsade de pointes” niso opažali.

V študiji faze II je pri bolnikih v kronični in v pospešeni fazi KML, ki so bili rezistentni na zdravljenje z imatinibom oziroma ga niso prenašali in so prejemali odmerek 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno, v ravnovesnem stanju prišlo do srednjega časovno povprečnega podaljšanja intervala QTcF za 5 oziroma 8 milisekund glede na izhodišče. Pri manj kot 1 % teh bolnikov so opažali interval QTcF, ki je bil daljši od 500 milisekund. V kliničnih študijah niso opažali epizod “torsade de pointes”.

V študiji z zdravimi prostovoljci, pri katerih so bile izpostavljenosti zdravilu podobne kot pri bolnikih, je bila časovno povprečna srednja sprememba trajanja QTcF glede na izhodišče z odšteto spremembo pri placebu 7 milisekund (IZ ± 4 milisekunde). Pri nobenem od prostovoljcev trajanje QTcF ni preseglo 450 milisekund. Poleg tega v obdobju preskušanja niso opažali nobenih klinično pomembnih aritmij, še posebno niso opažali epizod “torsade de pointes” (niti prehodnih niti trajnih).

Pri neustreznem sočasnem jemanju nilotiniba z močnimi zaviralci CYP3A4 in/ali z zdravili, za katera je znano, da lahko podaljšujejo interval QT, in/ali s hrano, lahko pride do pomembnega podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 4.5). Hipokaliemija in hipomagneziemija lahko še dodatno okrepita ta učinek. Podaljšanje intervala QT lahko za bolnika pomeni izpostavljenost smrtni nevarnosti.

Zdravilo Tasigna je treba uporabljati previdno pri bolnikih, pri katerih je podaljšanje intervala QTc že prisotno oziroma obstaja pomembno tveganje, da do njega pride, kot so bolniki:

-s prirojeno dolgim intervalom QT,

-z neurejeno ali klinično pomembno boleznijo srca, vključno z nedavnim miokardnim infarktom, s kongestivnim srčnim popuščanjem, z nestabilno angino pektoris ali s klinično pomembno bradikardijo,

-ki jemljejo antiaritmična zdravila ali druga sredstva, ki povzročajo podaljšanje intervala QT. Priporočljivo je natančno spremljanje učinka na interval QTc ter opravljanje izhodiščne EKG preiskave pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna in kadar je klinično potrebno. Pred uporabo zdravila Tasigna je treba odpraviti hipokaliemijo ali hipomagneziemijo, med zdravljenjem pa redno spremljati vrednosti kalija in magnezija v krvi.

Nenadna smrt

Pri bolnikih, s kronično ali s pospešeno fazo KML in z rezistenco na imantinib ali neprenašanjem imatiniba, ki so imeli pomembne dejavnike tveganja za srčne bolezni ali so imeli srčno bolezen v preteklosti, so občasno (v 0,1 do 1 %) poročali o nenadni smrti. Pogosto so imeli ti bolniki poleg raka

še druge sočasne bolezni in so sočasno jemali še druga zdravila. Poleg tega bi bila lahko vpletena tudi nenormalna repolarizacija srčnih prekatov. V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi niso poročali o primerih nenadne smrti.

Zastajanje tekočine in edemi

V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML so občasno (0,1 do 1 %) opažali hude oblike zastajanja tekočine kot so plevralni izliv, pljučni edem in perikardialni izliv. O podobnih dogodkih so poročali tudi v obdobju trženja zdravila. Nepričakovan, hiter porast teže je treba temeljito raziskati. Če se med zdravljenjem z nilotinibom pojavijo znaki hudega zastajanja tekočine, je treba oceniti vzroke in bolnike ustrezno zdraviti (za navodila glede ukrepanja pri pojavu nehematoloških toksičnosti glejte poglavje 4.2).

Srčnožilni dogodki

O srčnožilnih dogodkih so poročali v randomizirani študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML in v obdobju trženja zdravila. V navedeni študiji, v kateri je bila mediana časa prejemanja zdravila 60,5 meseca, so srčnožilni dogodki stopnje 3 in 4 vključevali periferno arterijsko okluzivno bolezen (1,4 % pri odmerku 300 mg in 1,1 % pri odmerku 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno), ishemično srčno bolezen (2,2 % pri odmerku 300 mg in 6,1 % pri odmerku 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno) in ishemične možganskožilne dogodke (1,1 % pri odmerku 300 mg in 2,2 % pri odmerku 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno). Bolnike je treba podučiti, da v primeru pojava akutnih znakov ali simptomov srčnožilnih dogodkov takoj poiščejo zdravniško pomoč. Oceniti je treba bolnikov srčnožilni status in tekom zdravljenja z zdravilom Tasigna redno spremljati dejavnike srčnožilnega tveganja in jih obravnavati v skladu s standardnimi smernicami. Za obvladovanje dejavnikov srčnožilnega tveganja je treba predpisati ustrezno zdravljenje (za navodila glede ukrepanja pri pojavu nehematoloških toksičnosti glejte poglavje 4.2).

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce BCR-ABL tirozin-kinaze. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.

Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z zdravilom Tasigna, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glej poglavje 4.8).

Posebno spremljanje bolnikov, ki imajo Ph+ KML v kronični fazi in so dosegli trajen globok molekularni odgovor

Primernost za prekinitev zdravljenja

O prekinitvi zdravljenja je mogoče razmisliti pri za to primernih bolnikih, pri katerih je potrjeno izražanje tipičnih prepisov BCR-ABL e13a2/b2a2 ali e14a2/b3a2. Za kvantifikacijo BCR-ABL, vrednotenje globine molekularnega odziva in določanje možnosti za poslabšanje po molekularni remisiji in prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasigna morajo biti pri bolnikih prisotni tipični prepisi BCR-ABL.

Spremljanje bolnikov, ki prekinejo zdravljenje

Pri bolnikih, ki so primerni za prekinitev zdravljenja, je treba pogosto določati raven prepisov

BCR-ABL s kvantitativno diagnostično preiskavo, ki je validirana za meritev ravni molekularnega odziva z občutljivostjo za zaznavanje z najmanj MR 4.5 (MR 4.5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS). Raven prepisov BCR-ABL je treba meriti pred prekinitvijo zdravljenja in v času prekinitve (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Če pride do izgube glavnega molekularnega odziva (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) ali do potrjene izgube odziva MR 4 (kar pomeni izvid izgube odziva MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) pri dveh zaporednih meritvah s presledkom najmanj 4 tedne), je treba ponovno začeti z zdravljenjem v 4 tednih od takrat, ko je ugotovljeno poslabšanje po remisiji. V obdobju brez

zdravljenja lahko pride do molekularnega relapsa, podatki o dolgoročnih izidih pa še niso na voljo. Iz tega razloga je ključnega pomena pogosto določanje ravni prepisov BCR-ABL in kompletne krvne slike skupaj z diferencialno krvno sliko z namenom ugotavljanja morebitnega poslabšanja po remisiji

(glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, ki ne dosežejo odziva MMR v treh mesecih po ponovni uvedbi zdravljenja, je treba izvesti preiskavo glede mutacije na predelu za BCR-ABL kinazo.

Laboratorijske preiskave in spremljanje

Vrednosti maščob v krvi

V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML je pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 400 mg nilotiniba dvakrat dnevno, prišlo do zvišanja vrednosti celokupnega holesterola 3. do

4. stopnje, pri čemer pa v skupini z odmerkom 300 mg dvakrat dnevno zvišanja 3. do 4. stopnje niso opazili (glejte poglavje 4.8). Vrednosti maščob v krvi je priporočeno določiti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna ter 3 in 6 mesecev po začetku zdravljenja, nato pa jih je med kroničnim zdravljenjem treba določati najmanj enkrat na leto (glejte poglavje 4.2). Če bolnik potrebuje katerega od zaviralcev reduktaze HMG-CoA (zdravila za zniževanje vrednosti maščob v krvi), še pred začetkom zdravljenja preverite poglavje 4.5, saj se določeni zaviralci reduktaze

HMG-CoA prav tako presnavljajo s CYP3A4.

Vrednosti glukoze v krvi

V študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML je prišlo do zvišanja vrednosti glukoze v krvi

3. do 4. stopnje pri 6,9 % bolnikov, ki so prejemali 400 mg nilotiniba, in pri 7,2 % bolnikov, ki so prejemali 300 mg nilotiniba dvakrat na dan. Vrednosti glukoze v krvi je priporočeno določiti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna in jih nato spremljati med zdravljenjem v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.2). Če bolnik glede na izvide teh preiskav potrebuje zdravljenje, naj zdravniki pri tem upoštevajo lokalne standarde in dogovorjene smernice zdravljenja.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Zdravila Tasigna se ne sme aplicirati s sredstvi, ki so močni zaviralci CYP3A4 (med drugim s ketokonazolom, z itrakonazolom, z vorikonazolom, s klaritomicinom, s telitromicinom, z ritonavirjem). Če je potrebno zdravljenje s katerim od teh sredstev, je priporočljivo, če je le mogoče, prekiniti zdravljenje z zdravilom Tasigna (glejte poglavje 4.5). Če začasna prekinitev zdravljenja ni možna, je treba posameznika natančno spremljati glede podaljšanja intervala QT (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 5.2).

Sočasna uporaba zdravila Tasigna z zdravili, ki so močni induktorji CYP3A4 (na primer s fenitoinom, z rifampicinom, s karbamazepinom, s fenobarbitalom in s šentjanževko) z veliko verjetnostjo v klinično pomembni meri zmanjša izpostavljenost nilotinibu. Zato je treba pri zdravljenju bolnikov, ki prejemajo zdravilo Tasigna, za sočasno uporabo izbrati druga možna zdravila z manjšim možnostjo induciranja CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).

Vpliv hrane

Hrana povečuje biološko uporabnost nilotiniba. Zdravila Tasigna se ne sme jemati skupaj s hrano (glejte poglavji 4.2 in 4.5), ampak ga je treba vzeti 2 uri po obroku. Po zaužitju odmerka se ne sme zaužiti nobene hrane še vsaj eno uro. Izogibati se je treba uživanju grenivkinega soka in drugih živil, za katera je znano, da zavirajo CYP3A4. Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti trde kapsule, je mogoče vsebino vsake trde kapsule zmešati v čajni žlički jabolčnega soka, kar mora bolnik zaužiti takoj. Pri tem se ne sme uporabiti več kot ene čajne žličke jabolčnega soka in nobenega drugega živila, ki ni jabolčni sok (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Okvara jeter le malo vpliva na farmakokinetiko nilotiniba. Enkratni odmerek 200 mg nilotiniba je povzročil zvečanje AUC za 35 % pri bolnikih z blago in pri tistih z zmerno okvaro jeter ter za 19 % pri bolnikih s hudo okvaro jeter v primerjavi s kontrolno skupino bolnikov z normalnim delovanjem jeter. Najvišja koncentracija nilotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja se je pri navedenih skupinah bolnikov zvišala za 29 %, 18 % oziroma za 22 % od predvidene. V kliničnih študijah so bile koncentracije alanin-aminotrasferaze (ALT) in/ali aspartat-aminotransferaze (AST), višje od 2,5- kratne (oziroma 5-kratne v povezavi z boleznijo) zgornje meje normalnih vrednosti, in/ali koncentracije celotnega bilirubina, višje od 1,5-kratne zgornje meje normalnih vrednosti, izključitveni kriteriji. Nilotinib se večinoma presnavlja v jetrih. Iz tega razloga je pri bolnikih z okvaro jeter izpostavljenost nilotinibu lahko večja in je pri zdravljenju teh bolnikov potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).

Lipaza v serumu

Opažali so zvišanje koncentracije lipaze v serumu. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa je potrebna previdnost. V primeru, da so ob zvišanju koncentracije lipaze prisotni tudi abdominalni simptomi, je treba jemanje zdravila Tasigna prekiniti in razmisliti o ustreznih diagnostičnih ukrepih za izključitev možnosti pankreatitisa.

Odstranitev celotnega želodca

Biološka uporabnost nilotiniba je lahko pri bolnikih po odstranitvi celotnega želodca zmanjšana (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih velja razmisliti o pogostejših kontrolnih pregledih.

Sindrom tumorske lize

Zaradi možnosti, da pride do sindroma tumorske lize, je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasigna priporočeno odpraviti klinično pomembno dehidriranost in visoko koncentracijo sečne kisline

(glejte poglavje 4.8).

Laktoza

Trde kapsule Tasigna vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Tasigna se lahko daje v kombinaciji s hematopoetskimi rastnimi dejavniki, kot sta eritropoetin ali granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF), če je to klinično indicirano. Lahko se daje s hidroksiureo ali z anagrelidom, če je to klinično indicirano.

Nilotinib se večinoma presnavlja v jetrih. Nilotinib je tudi substrat P-glikoproteina (P-gp), prenašalca mnogih zdravil iz celic. Zato snovi, ki delujejo na CYP3A4 in/ali P-gp, lahko vplivajo na absorpcijo in kasnejše izločanje sistemsko absorbiranega nilotiniba.

Snovi, ki lahko zvišajo koncentracije nilotiniba v serumu

Sočasna uporaba nilotiniba in imatiniba (ki je substrat P-gp in CYP3A4, hkrati pa tudi deluje nanju) je nekoliko zaviralno vplivala na CYP3A4 in/ali P-gp. AUC imatiniba se je povečala za 18 % do 39 %, AUC nilotiniba pa za 18 % do 40 %. Te spremembe po vsej verjetnosti niso klinično pomembne.

Pri zdravih osebah se je izpostavljenost nilotinibu 3-krat povečala, če so ga aplicirali skupaj s ketokonazolom, ki je močan zaviralec CYP3A4. Zato se je treba izogibati sočasnemu zdravljenju z močnimi zaviralci CYP3A4, med drugim s ketokonazolom, z itrakonazolom, z vorikonazolom, z ritonavirjem, s klaritomicinom in s telitromicinom (glejte poglavje 4.4). Povečano izpostavljenost nilotinibu je mogoče pričakovati tudi pri sočasni uporabi srednje močnih zaviralcev CYP3A4. Za sočasno uporabo je treba razmisliti o drugih zdravilih, ki minimalno ali sploh ne zavirajo CYP3A4.

Snovi, ki lahko znižajo koncentracije nilotiniba v serumu

Rifampicin, ki je močan induktor CYP3A4, zniža Cmax nilotiniba za 64 % in zmanša njegovo AUC za 80 %. Rifampicina in nilotiniba se ne sme uporabljati sočasno.

Sočasna aplikacija drugih zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (na primer fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala in šentjanževke), prav tako z veliko verjetnostjo v klinično pomembni meri zmanjša izpostavljenost nilotinibu. Pri bolnikih z indikacijami za zdravljenje z induktorji CYP3A4 je treba izbrati druge učinkovine z manjšo zmožnostjo indukcije encimov.

Topnost nilotiniba je odvisna od pH, in sicer je topnost manjša pri višji pH vrednosti. Pri zdravih osebah, ki so 5 dni prejemale esomeprazol v odmerku 40 mg enkrat na dan, se je pH vrednost v

želodcu izrazito zvišala, pri tem pa se je absorpcija nilotiniba le zmerno zmanjšala (Cmax se je znižala za 27 %, AUC-∞ pa se je zmanjšala za 34 %). Če je treba, se nilotinib lahko uporablja sočasno z esomeprazolom ali z drugimi zaviralci protonske črpalke.

V študiji z zdravimi preiskovanci niso opažali pomembnih sprememb farmakokinetike nilotiniba, če so preiskovancem odmerili posamezen odmerek 400 mg zdravila Tasigna 10 ur po odmerjanju famotidina oziroma 2 uri pred njim. Če mora torej bolnik sočasno uporabljati antagoniste histaminskih H2 receptorjev, jih lahko vzame približno 10 ur pred odmerjanjem zdravila Tasigna ali približno 2 uri po njem.

V isti študiji so opažali, da tudi odmerjanje antacidov (aluminijevega hidroksida/magnezijevega hidroksida/simetikona) 2 uri pred odmerjanjem posameznega odmerka 400 mg zdravila Tasigna ali 2 uri po njem ni vplivalo na farmakokinetiko nilotiniba. Če mora torej bolnik jemati antacide, jih lahko vzame približno 2 uri pred odmerjanjem zdravila Tasigna ali približno 2 uri po njem.

Snovi, pri katerih nilotinib vpliva na sistemsko koncentracijo

In vitro je nilotinib sorazmerno močan zaviralec CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 in UGT1A1, pri čemer je vrednost Ki najnižja za CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).

V eni sami študiji medsebojnega delovanja med dvema zdraviloma, v katero so vključili zdrave prostovoljce, sočasna uporaba 25 mg varfarina, občutljivega substrata CYP2C9, in 800 mg nilotiniba ni povzročila nobenih sprememb farmakokinetike ali farmakodinamike varfarina, kar so ugotavljali z merjenjem protrombinskega časa in mednarodno umerjenega razmerja protrombinskega časa (international normalised ratio – INR). Podatkov iz stanja dinamičnega ravnovesja ni. Rezultati te študije kažejo, da do višine 25 mg odmerka varfarina ni veliko možnosti za klinično pomemebno medsebojno delovanje med nilotinibom in varfarinom. Ker podatki iz stanja dinamičnega ravnovesja niso na voljo, je (vsaj v prvih 2 tednih) po začetku zdravljenja z nilotinibom priporočeno določanje označevalcev farmakodinamike varfarina (protrominskega časa ali INR).

Pri bolnikih s KML je nilotinib, ki so ga 12 dni prejemali v odmerku 400 mg dvakrat dnevno, povečal sistemsko izpostavljenost peroralno apliciranemu midazolamu (substratu CYP3A4) in sicer AUC 2,6-krat in Cmax 2,0-krat. Nilotinib je zmeren zaviralec CYP3A4, zato v primeru sočasne uporabe lahko poveča sistemsko izpostavljenost drugim zdravilom, ki se presnavljajo primarno s CYP3A4 (na primer nekaterim zaviralcem reduktaze HMG-CoA). Pri sočasni uporabi nilotiniba in zdravil, ki so substrati CYP3A4 in imajo nizek terapevtski indeks (med drugim alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus in takrolimus), je potrebno ustrezno spremljanje in morda prilagajanje odmerkov.

Antiaritmiki in druge snovi, ki lahko podaljšujejo interval QT

Nilotinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki podaljšanje intervala QT že imajo ali do njega lahko še pride, med drugim pri bolnikih, ki jemljejo antiaritmična zdravila, kot so amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol, ali druga zdravila, ki lahko povzročajo podaljšanje intervala QT, kot so klorokin, halofantrin, klaritomicin, haloperidol, metadon in moksifloksacin (glejte poglavje 4.4).

Medsebojno delovanje s hrano

Pri zaužitju zdravila Tasigna skupaj s hrano se njegovi absorpcija in biološka uporabnost povečata, kar povzroči višjo koncentracijo v serumu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2). Izogibati se je treba uživanju grenivkinega soka in drugih živil, za katera je znano, da zavirajo CYP3A4.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Tasigna in še dva tedna po zaključku zdravljenja uporabljati zelo učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi nilotiniba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Tasigna ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je zdravljenje z nilotinibom potrebno zaradi kliničnega stanja ženske. V primeru, da ga bolnica uporablja med nosečnostjo, mora biti seznanjena z možnimi tveganji za plod.

Če ženska, ki se zdravi z nilotinibom, želi zanositi, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja na osnovi kriterijev primernosti za prekinitev zdravljenja, ki so navedeni v poglavjih 4.2 in 4.4. O nosečnosti pri bolnicah v času poskušanja vzdrževanja remisije brez zdravljenja (TFR - treatment-free remission) je na voljo le malo podatkov. Če bolnica načrtuje zanositev v obdobju remisije brez zdravljenja, jo je treba opozoriti na možnost, da bo morda potrebna ponovna uvedba zdravljenja z zdravilom Tasigna v času nosečnosti (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se nilotinib izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje nilotiniba v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Zdravila Tasigna se med dojenjem ne sme uporabljati.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje

5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Bolniki, pri katerih prihaja do omotičnosti, utrujenosti, motenj vida ali drugih neželenih učinkov, ki bi lahko vplivali na sposobnost varne vožnje ali upravljanja s stroji, ne smejo opravljati teh dejavnosti, dokler neželeni učinki vztrajajo (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Spodaj opisani podatki se nanašajo na skupno 717 bolnikov, ki so bili izpostavljeni zdravilu Tasigna, in sicer v randomizirani študiji faze III pri bolnikih z novo odkrito KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi, v kateri so prejemali priporočeni odmerek 300 mg dvakrat dnevno (n=279), in v odprti multicentrični študiji faze II pri bolnikih z rezistenco na imantinib ali neprenašanjem imatiniba in s kronično (n=321) ali s pospešeno fazo KML (n=137), v kateri so prejemali priporočeni odmerek 400 mg dvakrat dnevno. Navedeni so tudi varnostni podatki iz dveh

študij prekinitve zdravljenja z zdravilom Tasigna.

Pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi

Srednja vrednost trajanja izpostavljenosti 60,5 meseca (od 0,1 do 70,8 meseca).

Najbolj pogosti (pri ≥10 %) nehematološki neželeni učinki so bili izpuščaj, srbenje, glavobol, navzea, utrujenost, alopecija, mialgija in bolečine v zgornjem delu trebuha. Ti neželeni učinki so bili večinoma blago do zmerno izraženi. Manj pogosto (pri <10 % in ≥5 %) so opažali zaprtost, suho kožo, astenijo, mišične krče, drisko, artralgijo, bolečine v trebuhu, bruhanje in periferne edeme. Ti neželeni učinki so bili večinoma blago do zmerno izraženi in obvladljivi, zaradi njih pa večinoma ni bilo treba zniževati odmerka.

Oblike hematološke toksičnosti ob zdravljenju so vključevale zaviranje delovanja kostnega mozga: trombocitopenijo (18 %), nevtropenijo (15 %) in anemijo (8 %). Neželeni učinki na biokemijske parametre so vključevali zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze (24 %), hiperbilirubinemijo (16 %), zvišanje vrednosti aspartat-aminotransferaze (12 %), zvišanje vrednosti lipaze (11 %), zvišanje koncentracije bilirubina v krvi (10 %), hiperglikemijo (4 %), hiperholesterolemijo (3 %) in hipertrigliceridemijo (< 1 %). Ne glede na vzročno povezanost z zdravilom je prišlo do plevralnega izliva pri 2 % bolnikov, do perikardialnega izliva pa manj kot 1 % teh bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tasigna 300 mg dvakrat na dan. O gastrointestinalni krvavitvi ne glede na vzročno povezanost z zdravilom so poročali pri 3 % teh bolnikov.

V ravnovesnem stanju je prišlo do srednjega časovno povprečnega podaljšanja intervala QTcF za 6 milisekund glede na izhodišče. Absolutno trajanje intervala QTcF v času jemanja študijskega zdravila pri nobenem od bolnikov ni bilo daljše od 500 milisekund. V času jemanja študijskega zdravila so pri manj kot 1 % bolnikov opažali podaljšanje intervala QTcF od izhodišča za več kot 60 milisekund. Nenadnih smrti ali epizod “torsade de pointes” (niti prehodnih niti trajnih) niso opažali. V času študije niso nikdar opažali zmanjšanja povprečja iztisnega deleža levega prekata v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. V času zdravljenja ni bil pri nobenem od bolnikov iztisni delež

levega prekata manjši od 45 %, pa tudi do absolutnega zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata za več kot 15 % ni prišlo.

Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 10 % bolnikov.

Bolniki s kronično ali s pospešeno fazo KML in z rezistenco na imantinib ali neprenašanjem imatiniba

Spodaj opisani podatki se nanašajo na 458 bolnikov, ki so bili izpostavljeni zdravilu Tasigna v odprti multicentrični študiji faze II, ki je vključevala bolnike s KML z rezistenco na imatinib ali z neprenašanjem imatiniba v kronični fazi (n=321) in v pospešeni fazi (n=137). Bolniki so v tej študiji prejemali priporočeni odmerek 400 mg dvakrat dnevno.

Najpogostejši (pri ≥10 %) nehematološki neželeni z zdravilom povezani dogodki so bili izpuščaj, srbenje, navzea, utrujenost, glavobol, bruhanje, bolečine v mišicah, zaprtost in driska. Večina teh neželenih dogodkov je bila po intenzivnosti blaga do zmerna. Alopecijo, mišične krče, zmanjšan apetit, artralgijo, bolečine v trebuhu, bolečine v kosteh, periferne edeme, astenijo, bolečine v zgornjem delu trebuha, suho kožo, eritem in bolečine v okončinah so opažali manj pogosto (pri <10 % in ≥5 %), po intenzivnosti pa so bili blagi do zmerni (stopnje 1 ali 2). Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov zdravila je prišlo pri 16 % bolnikov v kronični fazi KML in pri 10 % bolnikov v pospešeni fazi KML.

Oblike hematološke toksičnosti ob zdravljenju so vključevale zaviranje delovanja kostnega mozga: trombocitopenijo (31 %), nevtropenijo (17 %) in anemijo (14 %). Pri manj kot 1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tasigna, je prišlo do plevralnega in perikardialnega izliva ter zapletov zaradi zastajanja tekočine. Pri manj kot 1 % bolnikov so opažali srčno popuščanje. O gastrointestinalni krvavitvi so poročali pri 1 % bolnikov, o krvavitvi centralnega živčevja pa pri manj kot 1 % bolnikov.

Pri manj kot 1 % bolnikov so opažali QTcF, ki je bil daljši od 500 milisekund. Epizod “torsade de pointes” (niti prehodnih niti trajnih) niso opažali.

Tabelaričen pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni po pogostnosti v skladu z naslednjem dogovorom: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000) ) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali v kliničnih študijah z zdravilom Tasigna

V preglednici 2 so prikazani nehematološki neželeni učinki (razen laboratorijskih nepravilnosti), o katerih so poročali pri vsaj 5 % bolnikov iz kliničnih študij z zdravilom Tasigna, ki predstavljajo osnovo za odobrene indikacije.

Preglednica 2 Nehematološki neželeni učinki (pri več kot 5 % vseh bolnikov)*

 

 

bolniki z novo odkrito

bolniki z rezistenco na imantinib ali

 

 

KML-kronična faza

neprenašanjem imatiniba

 

 

 

300 mg dvakrat dnevno

v kronični ali pospešeni fazi KML

 

 

 

 

 

 

400 mg dvakrat dnevno

 

 

 

n=279

 

 

 

 

n=458

 

 

 

 

60 mesečna analiza

 

 

24 mesečna analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KML-

KML-

organski

pogostnost

vse

stopnja

pogostnost

 

vse

stopnja

kronična

pospeš.

sistem/

 

stopnje

 

 

stopnje

faza

faza

 

 

 

 

 

 

 

n=321

n=137

neželeni učinek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnja

stopnja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

%

%

%

%

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

 

 

 

zmanjšan

 

pogosti

pogosti

 

<1

<1

apetit**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glavobol

 

zelo pogosti

zelo pogosti

 

<1

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

navzea

 

zelo pogosti

<1

zelo pogosti

 

<1

<1

<1

zaprtost

 

pogosti

zelo pogosti

 

<1

<1

driska

 

pogosti

<1

zelo pogosti

 

<1

bruhanje

 

pogosti

zelo pogosti

 

<1

<1

bolečine v

 

zelo pogosti

pogosti

 

<1

<1

zgornjem delu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trebuha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolečine v

 

pogosti

pogosti

 

<1

<1

<1

trebuhu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dispepsija

 

pogosti

pogosti

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

 

 

 

izpuščaj

 

zelo pogosti

<1

zelo pogosti

 

srbenje

 

zelo pogosti

<1

zelo pogosti

 

<1

<1

alopecija

 

zelo pogosti

pogosti

 

suha koža

 

pogosti

pogosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eritem

 

pogosti

pogosti

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

mialgija

zelo pogosti

<1

zelo pogosti

<1

<1

<1

mišični krči

pogosti

pogosti

<1

<1

artralgija

pogosti

<1

pogosti

<1

bolečine v

pogosti

pogosti

<1

<1

kosteh

 

 

 

 

 

 

 

 

bolečine v

pogosti

<1

pogosti

<1

<1

<1

okončinah

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

utrujenost

zelo pogosti

zelo pogosti

<1

astenija

pogosti

<1

pogosti

<1

<1

periferni edemi

pogosti

pogosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Za prikaz v tej preglednici so števila v odstotkih zaokrožena na cela števila, za ugotavljanje, kateri neželeni učinki dosegajo pogostnost najmanj 5 % in za njihovo razvrščanje v kategorije pogostnosti pa so uporabljeni njihovi odstotki pogostnosti, zaokroženi na eno decimalno mesto natančno.

**vključuje tudi bolj uporabljen izraz anoreksija

O naslednjih neželenih učinkih so pri bolnikih iz kliničnih študij z zdravilom Tasigna, ki predstavljajo osnovo za odobrene indikacije, poročali z manj kot 5-odstotno pogostnostjo. Pri laboratorijskih nepravilnostih so navedeni tudi zelo pogosti neželeni učinki ( 1/10), ki niso vključeni v

preglednico 2. Ti neželeni učinki so vključeni na podlagi kliničnega pomena.

Infekcijske in parazitske bolezni:

Pogosti: folikulitis, okužbe zgornjih dihal (vključno s faringitisom, z nazofaringitisom in z rinitisom).

Občasni: pljučnica, okužbe sečil, gastroenteritis, bronhitis, okužbe s herpesvirusi, kandidoza (vključno s kandidozo v ustni votlini).

Pogostnost neznana: sepsa, podkožni absces, analni absces, furunkel, tinea pedis, reaktivacija hepatitisa B.

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi):

Pogosti: kožni papilom.

Pogostnost neznana: papilom v ustni votlini, paraproteinemija.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Pogosti: levkopenija, eozinofilija, febrilna nevtropenija, pancitopenija, limfopenija.

Občasni: trombocitemija, levkocitoza.

Bolezni imunskega sistema:

Pogostnost neznana: preobčutljivost.

Bolezni endokrinega sistema:

Občasni: hipertiroidizem, hipotiroidizem.

Pogostnost neznana: sekundarni hiperparatiroidizem, tiroiditis.

Presnovne in prehranske motnje:

Zelo pogosti: hipofosfatemija (vključno z znižano koncentracijo fosforja v krvi).

Pogosti: elektrolitsko neravnovesje (med drugim hipomagneziemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hiponatriemija, hipokalciemija, hiperkalciemija, hiperfosfatemija), sladkorna bolezen, hiperglikemija, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija.

Občasni: dehidracija, povečan apetit, protin, dislipidemija. Pogostnost neznana: hiperurikemija, hipoglikemija.

Psihiatrične motnje:

Pogosti: depresija, nespečnost, tesnoba.

Pogostnost neznana: dezorientiranost, stanje zmedenosti, amnezija, disforija.

Bolezni živčevja:

Pogosti: omotičnost, periferna nevropatija, hipestezija, parestezija.

Občasni: intrakranialna krvavitev, ishemična možganska kap, tranzitorna ishemična ataka, možganski infarkt, migrena, izguba zavesti (vključno s sinkopo), tremor, motnje pozornosti, hiperestezija.

Pogostnost neznana: cerebrovaskularni dogodek, možganski edem, vnetje vidnega živca, letargija, disestezija, sindrom nemirnih nog.

Očesne bolezni:

Pogosti: očesna krvavitev, periorbitalni edem, srbenje v očeh, konjunktivitis, suho oko (vključno s kseroftalmijo).

Občasni: motnje vida, zamegljen vid, krvavitev v očesno veznico, zmanjšana vidna ostrina, edem vek, fotopsija, hiperemija (beločnice, veznice, očesna hiperemija), draženje očesa.

Pogostnost neznana: edem papile vidnega živca, horioretinopatija, dvojni vid, fotofobija, otekanje oči, vnetje veke, bolečina v očesu, alergijski konjunktivitis, bolezen površine očesa.

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta:

Pogosti: vrtoglavica.

Pogostnost neznana: okvara sluha, bolečina v ušesu, tinitus.

Srčne bolezni:

Pogosti: angina pektoris, aritmija (vključno z atrioventrikularnim blokom, s srčno undulacijo, z ekstrasistolami, s tahikardijo, z atrijsko fibrilacijo in z bradikardijo), palpitacije, podaljšan interval

QT na elektrokardiogramu.

Občasni: srčno popuščanje, miokardni infarkt, koronarna bolezen, šum na srcu, perikardialni izliv, cianoza.

Pogostnost neznana: disfunkcija prekata, perikarditis, zmanjšan iztisni delež.

Žilne bolezni:

Pogosti: hipertenzija, navali rdečice, stenoza periferne arterije.

Občasni: hipertenzivna kriza, periferna arterijska okluzivna bolezen, intermitentna klavdikacija, stenoza arterije udov, hematom, arterioskleroza.

Pogostnost neznana: hemoragični šok, hipotenzija, tromboza.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Pogosti: dispneja, dispneja ob naporu, krvavitev iz nosu, kašelj, hripavost.

Občasni: pljučni edem, plevralni izliv, intersticijska pljučna bolezen, plevritična bolečina, plevritis, bolečina v žrelu in grlu, draženje grla/žrela.

Pogostnost neznana: pljučna hipertenzija, piskajoče dihanje, bolečine v ustih in žrelu.

Bolezni prebavil:

Pogosti: pankreatitis, bolečine v trebuhu, napihnjenost trebuha, disgevzija,flatulenca.

Občasni: gastrointestinalna krvavitev, melena, razjede v ustih, gastroezofagealni refluks, stomatitis, bolečine v požiralniku, suha usta, gastritis, povečana občutljivost zob.

Pogostnost neznana: predrtje želodčne razjede, retroperitonealna krvavitev, hematemeza, želodčna razjeda, ulcerozni ezofagitis, subileus, enterokolitis, hemoroidi, hiatusna kila, rektalna krvavitev, vnetje dlesni.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Zelo pogosti: hiperbilirubinemija (vključno z zvišano koncentracijo bilirubina v krvi).

Pogosti: nenormalno delovanje jeter.

Občasni: hepatotoksičnost, toksični hepatitis, ikterus. Pogostnost neznana: holestaza, hepatomegalija.

Bolezni kože in podkožja:

Pogosti: nočno potenje, ekcem, urtikarija, prekomerno znojenje, obtolčenina, akna, dermatitis (vključno z alergijskim, eksfoliativnim in akneiformnim).

Občasni: eksfoliativni dermatitis, izpuščaj zaradi zdravil, boleča koža, ekhimoza, otekanje obraza.

Pogostnost neznana: multiformni eritem, nodozni eritem, kožna razjeda, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, petehija, fotosenzitivnost, nastanek mehurja, dermalna cista, hiperplazija lojnih žlez, atrofija kože, sprememba barve kože, luščenje kože, hiperpigmentacija kože, hipertrofija kože, hiperkeratoza, psoriaza.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Pogosti: mišično-skeletna bolečina prsnega koša, mišično-skeletna bolečina, bolečine v hrbtu, bolečina v ledvenem predelu, bolečina v vratu, mišična oslabelost.

Občasni: mišično-skeletna okorelost, otekanje sklepov. Pogostnost neznana: artritis.

Bolezni sečil:

Pogosti: polakisurija.

Občasni: disurija, nujna potreba po uriniranju, nikturija.

Pogostnost neznana: ledvična odpoved, hematurija, urinska inkontinenca, nenormalna obarvanost urina.

Motnje reprodukcije in dojk:

Občasni: boleče dojke, ginekomastija, erektilna disfunkcija.

Pogostnost neznana: induracija dojke, menoragija, oteklina bradavice.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Pogosti: bolečine v prsnem košu (vključno z nekardiogeno bolečino v prsih), bolečine, zvišana telesna temperatura, neprijeten občutek v prsih, splošno slabo počutje.

Občasni: edem obraza, gravitacijski edem, gripi podobna bolezen, mrzlica, zaznavanje sprememb telesne temperature (vključno z občutkom vročine in občutkom mraza).

Pogostnost neznana: lokalizirana oteklina.

Preiskave:

Zelo pogosti: zvišana koncentracija alanin-aminotransferaze, zvišana koncentracija aspartat- aminotransferaze, zvišana koncentracija lipaze, zvišana koncentracija holesterola (lipoproteinov) (vključno z lipoproteini majhne gostote in lipoproteini velike gostote), zvišana koncentracija celokupnega holesterola, zvišana koncentracija trigliceridov v krvi.

Pogosti: znižana koncentracija hemoglobina, zvišana koncentracija amilaze v krvi, zvišana koncentracija alkalne fosfataze v krvi, zvišana koncentracija gama-glutamil transferaze, zvišana koncentracija kreatin-kinaze v krvi, zmanjšanje telesne mase, zvečanje telesne mase, zvišana koncentracija insulina v krvi, znižana koncentracija globulinov.

Občasni: zvišana koncentracija laktat-dehidrogenaze v krvi, znižana koncentracija glukoze v krvi, zvišana koncentracija sečnine v krvi.

Pogostnost neznana: zvišana koncentracija troponina, zvišana koncentracija nevezanega bilirubina v krvi, znižana koncentracija insulina v krvi, znižana koncentracija C-peptida, zvišana koncentracija paratiroidnega hormona v krvi.

V preglednici 3 so prikazane klinično pomembne ali hude nepravilnosti rutinskih hematoloških ali biokemijskih laboratorijskih izvidov.

Preglednica 3 Nepravilnosti laboratorijskih izvidov pri stopnji 3-4*

 

bolniki z novo

bolniki z rezistenco na imantinib ali

 

odkrito KML-

neprenašanjem imatiniba

 

kronična faza

v kronični ali pospešeni fazi KML

 

300 mg dvakrat

400 mg dvakrat dnevno

 

dnevno

 

 

 

 

kronična faza

pospešena faza

 

 

KML

KML

 

n=279

n=321

n=137

 

(%)

%

%

hematološki parametri

 

 

 

zaviranje delovanja kostnega

 

 

 

mozga

 

 

 

- nevtropenija

- trombocitopenija

- anemija

biokemijski parametri

 

 

 

- zvišana koncentracija

<1

kreatinina

 

 

 

 

- zvišana koncentracija lipaze

- zvišana koncentracija AST

(SGOT)

 

 

 

- zvišana koncentracija ALT

(SGPT)

 

 

 

- hipofosfatemija

- zvišana koncentracija

(celotnega) bilirubina

 

 

 

- zvišana koncentracija glukoze

- zvišana koncentracija

**

**

holesterola (celokupnega)

 

 

 

- zvišana koncentracija

**

**

trigliceridov

 

 

 

*Upoštevani so odstotki, podani z natančnostjo na eno decimalko, za to preglednico pa so zaokroženi na cela števila.

**Parametri niso bili zbrani.

Prekinitev zdravljenja pri bolnikih, ki imajo Ph+ KML v kronični fazi in so dosegli trajen globok molekularni odgovor

Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasigna v okviru poskušanja vzdrževanja remisije brez zdravljenja (TFR - treatment-free remission) se lahko pri bolnikih pogosteje kot pred prekinitvijo zdravljenja pojavljajo mišično-skeletni simptomi, na primer mialgija, bolečine v okončini, artralgija, bolečine v kosteh, bolečine v hrbtenici ali mišično-skeletne bolečine.

V klinični študiji faze II pri bolnikih z novo odkrito Ph+ KML v kronični fazi (N=190) so v prvem letu po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasigna o mišično-skeletnih simptomih poročali pri 24,7 % bolnikov v primerjavi s 16,3 % bolnikov, ki so imeli te simptome v prejšnjem letu v času zdravljenja z zdravilom Tasigna.

V klinični študiji faze II pri bolnikih, ki so imeli Ph+ KML v kronični fazi in so prejemali zdravilo

Tasigna, pred tem pa so bili zdravljeni z imatinibom, (N=126), so v prvem letu po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasigna poročali o mišično-skeletnih simptomih pri 42,1 % bolnikov v primerjavi s 14,3 % bolnikov, ki so imeli te simptome v prejšnjem letu v času zdravljenja z zdravilom Tasigna.

Opis izbranih neželenih učinkov

Nenadna smrt

V kliničnih preskušanjih in/ali v programih razširjene dostopnosti zdravila Tasigna so pri bolnikih s kronično ali s pospešeno fazo KML in z rezistenco na imantinib ali neprenašanjem imatiniba, ki so imeli pomembne dejavnike tveganja za srčne bolezni ali so imeli srčno bolezen v preteklosti, občasno

(v 0,1 do 1 %) poročali o nenadni smrti (glejte poglavje 4.4).

Reaktivacija hepatitisa B

V zvezi z zaviralci BCR-ABL tirozin-kinaze so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glej poglavje 4.4).

Izkušnje v obdobju trženja zdravila

Naslednji neželeni učinki so pridobljeni iz izkušenj v obdobju trženja zdravila Tasigna, in sicer s spontano sporočenimi primeri, iz literaturnih podatkov, iz programov razširjene uporabe in kliničnih študij, drugih kot v okviru globalnih preskušanj za registracijo zdravila. Ker so o teh neželenih učinkih poročali spontano pri bolnikih iz populacij nedoločljive velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti teh neželenih učinkov oziroma ugotoviti njihove vzročne povezave z izpostavljenostjo nilotinibu.

Pogostnost redka: poročali so o primerih sindroma tumorske lize pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Tasigna.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Poročali so o posameznih primerih namernega zaužitja prevelikega odmerka nilotiniba, v katerih so posamezniki zaužili neopredeljeno število trdih kapsul zdravila Tasigna skupaj z alkoholom in drugimi zdravili. V teh primerih je med drugim prišlo do nevtropenije, bruhanja in zaspanosti. O EKG spremembah in toksičnosti za jetra niso poročali. Poročali so, da so prizadeti posamezniki po navedenih dogodkih okrevali.

V primeru zaužitja prevelikega odmerka je treba bolnika opazovati in poskrbeti za ustrezno podporno zdravljenje.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci protein kinaze, oznaka ATC: L01XE08

Nilotinib je močan zaviralec delovanja ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina tako v celičnih linijah kot tudi v primarnih levkemičnih celicah s prisotnim kromosomom Philadelphia. Učinkovina se z visoko afiniteto veže na ATP vezavno mesto in sicer v taki meri, da močno zavira nemutiran

BCR-ABL, poleg tega pa ohranja aktivnost tudi proti 32/33 mutiranim oblikam BCR-ABL, rezistentnim na imatinib. Zaradi takega biokemičnega delovanja nilotinib selektivno zavira proliferacijo in povzroča apoptozo v celičnih linijah in v primarnih levkemičnih celicah bolnikov s

KML s prisotnim kromosomom Philadelphia. Pri poskusnih glodalcih s KML je nilotinib, apliciran peroralno kot edino zdravilo, zmanjšal obseg tumorjev in podaljšal preživetje.

Nilotinib le malo oziroma sploh ne učinkuje proti večini drugih preizkušanih protein kinaz, vključno s

Src, kar pa ne velja za PDGF, KIT in Ephrin receptor kinaze, ki jih zavira v okviru koncentracij, doseženih s peroralno aplikacijo priporočenih terapevtskih odmerkov za zdravljenje KML (glejte preglednico 4).

Preglednica 4 Pregled učinka nilotiniba na kinaze (IC50 nM za fosforilacijo)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Klinične študije pri bolnikih z novo odkrito KML v kronični fazi

Izvedli so odprto, multicentrično, randomizirano študijo faze III, da bi določili učinkovitost nilotiniba v primerjavi z učinkovitostjo imatiniba pri 846 odraslih bolnikih s citogenetsko potrjeno novo odkrito

KML s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi. Bolnikom so postavili diagnozo v zadnjih šestih mesecih pred vključitvijo v študijo in predhodno še niso bili zdravljeni, razen s hidroksiureo in/ali z anagrelidom. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1:1, tako da so prejemali bodisi nilotinib 300 mg dvakrat dnevno (n=282), nilotinib 400 mg dvakrat dnevno (n=281) ali imatinib 400 mg enkrat dnevno (n=283). Randomizacija je bila stratificirana glede na oceno tveganja po Sokalu v času postavitve diagnoze.

Osnovne karakteristike bolnikov so bile podobne v vseh treh zdravljenih skupinah. Srednja vrednost starosti bolnikov je bila 47 let v obeh skupinah z nilotinibom, v skupini z imatinibom pa je znašala

46 let. Pri tem je bilo v skupini z odmerkom nilotiniba 300 mg dvakrat dnevno 12,8 % bolnikov starih ≥65 let, v skupini z odmerkom nilotiniba 400 mg dvakrat dnevno je bilo takih bolnikov 10,0 %, v skupini z odmerkom imatiniba 400 mg enkrat dnevno pa je bilo takih bolnikov 12,4 %. Med bolniki je bilo nekoliko več bolnikov moškega spola (v skupini z odmerkom nilotiniba 300 mg dvakrat dnevno je bilo 56,0 % moških, v skupini z odmerkom nilotiniba 400 mg dvakrat dnevno jih je bilo 62,3 %, v skupini z odmerkom imatiniba 400 mg enkrat dnevno pa je bilo 55,8 % moških). Več kot 60 % vseh bolnikov je bilo belcev, 25 % vseh bolnikov pa je bilo azijcev.

Vnaprej opredeljena časovna točka primarne analize podatkov je bila takrat, ko je vseh 846 bolnikov zaključilo 12 mesecev zdravljenja (oziroma so predhodno prenehali s sodelovanjem). Nadaljnje analize vključujejo podatke bolnikov po zaključenih 24, 36, 48, 60 in 72 mesecih zdravljenja (oziroma tistih, ki so predhodno prenehali s sodelovanjem). Mediana trajanja zdravljenja je bila približno

70 mesecev v skupini z nilotinibom in 64 mesecev v skupini z imatinibom. Srednja vrednost dejanske jakosti odmerjanja je bila 593 mg/dan za nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, 772 mg/dan za nilotinib 400 mg dvakrat dnevno in 400 mg/dan za imatinib 400 mg enkrat dnevno. Študija še poteka.

Primarni cilj opazovanja glede učinkovitosti je bil glavni molekularni odziv (MMR) po 12 mesecih, ki je bil opredeljen kot odstotek BCR-ABL/ABL ≤0,1 % po mednarodni lestvici (IS - international scale), kar so izmerili z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RQ-PCR). Izmerjena vrednost ustreza zmanjšanju števila prepisov BCR-ABL za ≥3 log od standardizirane izhodiščne vrednosti. Delež glavnih molekularnih odzivov po 12 mesecih je bil statistično značilno večji pri bolnikih, ki so prejemali nilotinib 300 mg dvakrat dnevno v primerjavi s tistimi, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno (44,3 % v primerjavi z 22,3 %, p<0,0001). Delež glavnih molekularnih odzivov po

12 mesecih je bil statistično značilno večji tudi pri bolnikih, ki so prejemali nilotinib 400 mg dvakrat dnevno v primerjavi s tistimi, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno (42,7 % v primerjavi z 22,3 %, p<0,0001).

Deleži glavnih molekularnih odzivov po 3, 6, 9 in 12 mesecih so bili 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % in 44,3 % za nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % in 42,7 % za nilotinib 400 mg dvakrat dnevno in 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % in 22,3 % za imatinib 400 mg enkrat dnevno.

V preglednici 5 so prikazani deleži glavnih molekularnih odzivov po 12, 24, 36, 48, 60 in 72 mesecih.

Preglednica 5 Deleži glavnih molekularnih odzivov

 

Tasigna

Tasigna

imatinib

 

300 mg dvakrat

400 mg dvakrat

400 mg enkrat

 

dnevno

dnevno

dnevno

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

12 mesecih

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

24 mesecih

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

36 mesecih2

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

48 mesecih3

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

60 mesecih4

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

glavni molekularni odziv po

 

 

 

72 mesecih5

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel test, vrednost p za delež bolnikov z odzivom (v primerjavi z imatinibom

400mg) <0,0001

2Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 199 (35,2 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 36 mesecih (87 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in 112 v skupini z imatinibom), in sicer zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=17), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=7) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim 36 mesečnim obdobjem (n=175).

3Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 305 (36,1 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 48 mesecih (98 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 88 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 119 v skupini z imatinibom), in sicer zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=18), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=8) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim obdobjem 48 mesecev (n=279).

4Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 322 (38,1 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 60 mesecih (99 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 93 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 130 v skupini z imatinibom), in sicer zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=9), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=8) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim obdobjem 60 mesecev (n=305).

5Kot odzivni bolniki ob določeni časovni točki so šteti samo bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva ob tej časovni točki. Skupno 395 (46,7 %) vseh bolnikov ni bilo primernih za oceno glavnega molekularnega odziva po 72 mesecih (130 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 110 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 155 v skupini z imatinibom), in sicer zaradi manjkajoče ocene/neocenljivega rezultata testa PCR (n=25), atipičnega izhodiščnega prepisa (n=8) ali zaradi prekinitve sodelovanja v študiji pred zaključenim obdobjem 72 mesecev (n=362).

Deleži bolnikov z glavnim molekularnim odzivom ob različnih časovnih točkah (pri čemer so kot odzivni bolniki šteti bolniki, pri katerih je prišlo do glavnega molekularnega odziva v času opazovanja do izbrane časovne točke ali prej) so prikazani kot kumulativna incidenca glavnega molekularnega odziva (glejte sliko 1).

Slika 1 Kumulativna incidenca glavnega molekularnega odziva

%

 

Tasigna 300 mg 2x/dan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

odziva,

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2x/dan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

imatinib 400 mg 1x/dan (n = 283)

 

 

 

 

 

 

po 6 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

po 4 letih

 

po 5 letih

 

 

molekulatnega

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 2 letih

 

po 3 letih

 

 

 

 

 

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

71%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

po 1 letu

 

 

70%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glavnega

55%; P < 0,0001

 

61%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

61%

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51%;

 

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

incidence

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kumulativna

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meseci po randomizaciji

V vseh skupinah, razdeljenih po oceni tveganja po Sokalu, so bili deleži bolnikov z glavnim molekularnim odzivom ob vseh časovnih točkah opazovanja v obeh skupinah z nilotinibom dosledno večji kot v skupini z imatinibom.

Po rezultatih retrospektivne analize je 91 % (234/258) bolnikov, ki so prejemali nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, po 3 mesecih zdravljenja doseglo raven BCR-ABL ≤10 % v primerjavi s 67 % (176/264) bolnikov, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno. Pri bolnikih z ravnijo BCR-ABL

≤10 % po 3 mesecih zdravljenja je bila stopnja celokupnega preživetja po 72 mesecih večja v primerjavi s tistimi, ki niso dosegli te ravni molekularnega odziva (94,5 % v primerjavi z 77,1 %, [p=0,0005]).

Po Kaplan-Meierjevi analizi časa do prvega glavnega molekularnega odziva je bila verjetnost doseganja glavnega molekularnega odziva ob različnih časih opazovanja večja v obeh skupinah z nilotinibom, tako z odmerkom 300 mg kot 400 mg dvakrat dnevno, v primerjavi s skupino z imatinibom 400 mg enkrat dnevno (razmereje tveganj HR=2,17 in vrednost p<0,0001 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in z imatinibom 400 mg enkrat dnevno; razmerje tveganj HR=1,88 in vrednost p<0,0001 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in z imatinibom 400 mg enkrat dnevno).

Deleži bolnikov, pri katerih je ob različnih časovnih točkah prišlo do molekularnega odziva ≤0,01 % oziroma ≤0,0032 % po IS, so prikazani v preglednici 6, deleži bolnikov, pri katerih je ob različnih časovnih točkah prišlo do molekularnega odziva ≤0,01 % oziroma ≤0,0032 % po IS po posameznih časovnih točkah pa so prikazani na slikah 2 in 3. Molekularna odziva ≤0,01 % in ≤0,0032 % po IS ustrezata zmanjšanju števila prepisov BCR-ABL za ≥4 log oziroma ≥4,5 log od standardizirane izhodiščne vrednosti.

Preglednica 6 Deleži bolnikov z molekularnim odzivom ≤0,01 % (zmanjšanje števila prepisov za 4 log) oziroma ≤0,0032 % (zmanjšanje števila prepisov za 4,5 log)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

imatinib

 

300 mg dvakrat dnevno

400 mg dvakrat dnevno

400 mg enkrat dnevno

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01 %

 

≤0,0032 %

≤0,01 %

 

≤0,0032 %

≤0,01 %

 

≤0,0032 %

po 12 mesecih

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

po 24 mesecih

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

po 36 mesecih

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

po 48 mesecih

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

po 60 mesecih

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

po 72 mesecih

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Slika 2 Kumulativna incidenca molekularnega odziva ≤0,01 % (zmanjšanje števila prepisov za 4 log)

log

Tasigna 300 mg 2x/dan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2x/dan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odziva za 4

lestvici), %

imatinib 400 mg 1x/dan (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 5 letih

 

 

po 6 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

67%; P < 0,0001

 

molekularnega

na mednarodni

 

 

 

 

 

 

po 4 letih

 

66%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 3 letih

56%; P < 0,0001

63%;

 

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 2 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 1 letu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kumulativna incidenca

(BCR-ABL ≤0,01 %

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < 0,0001

 

 

44%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

43%

 

20%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

15%; P = 0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meseci po randomizaciji

Slika 3 Kumulativna incidenca molekularnega odziva ≤0,0032 % (zmanjšanje števila prepisov za 4,5 log)

 

Tasigna 300 mg 2x/dan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

log

 

 

Tasigna 400 mg 2x/dan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

imatinib 400 mg 1x/dan (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

molekularnega odziva za 4,5

% na mednarodni lestvici), %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 6 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 5 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

po 4 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

po 3 letih

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

kumulativna incidenca

(BCR-ABL ≤0,0032

 

 

 

po 2 letih

32%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

po 1 letu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37%;

 

 

 

 

 

 

 

 

25%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0002

 

31%

 

 

33%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

 

 

P = 0,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0006

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meseci po randomizaciji

Po oceni trajanja prvega glavnega molekularnega odziva z metodo po Kaplan-Meierju so med tistimi, ki so dosegli glavni molekularni odziv, deleži bolnikov, ki so ohranili odziv 72 mesecev, naslednji: 92,5 % (95-odstotni IZ: 88,6-96,4 %) v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 92,2 % (95- odstotni IZ: 88,5-95,9 %) v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 88,0 % (95-odstotni IZ: 83,0-93,1 %) v skupini z imatinibom 400 mg enkrat na dan.

Popolni citogenetični odziv (CCyR) je bil opredeljen kot 0 % Ph+ metafaz v kostnem mozgu na osnovi pregledanih najmanj 20 metafaz. Največji delež bolnikov s popolnim citogenetičnim odzivom po 12 mesecih (pri tem so odzivni bolniki tisti, pri katerih je prišlo do popolnega citogenetičnega odziva v času opazovanja po 12 mesecih ali prej) je statistično višji pri obeh skupinah z nilotinibom

(tako z odmerjanjem 300 mg kot 400 mg dvakrat dnevno) v primerjavi s skupino z imatinibom 400 mg enkrat dnevno, glejte preglednico 7.

Delež bolnikov s popolnim citogenetičnim odzivom (CCyR) po 24 mesecih (pri tem so odzivni bolniki tisti, pri katerih je prišlo do pomembnega citogenetičnega odziva v času opazovanja po 24 mesecih ali prej) je bil statistično značilno večji tako v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno kot v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno v primerjavi s tistim v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno.

Preglednica 7 Največji delež bolnikov s popolnim citogenetičnim odzivom (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg dvakrat

400 mg dvakrat

400 mg enkrat

 

dnevno

dnevno

dnevno

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

po 12 mesecih

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

brez odziva

19,9

22,1

35,0

vrednost p pri testu CMH za delež

<0,0001

0,0005

 

bolnikov z odzivom (v primerjavi z

 

 

 

imatinibom 400 mg enkrat dnevno)

 

 

 

po 24 mesecih

 

 

 

odziv (95-odstotni IZ)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

brez odziva

13,1

15,3

23,0

vrednost p pri testu CMH za delež

0,0018

0,0160

 

bolnikov z odzivom (v primerjavi z

 

 

 

imatinibom 400 mg enkrat dnevno)

 

 

 

Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju so med tistimi, ki so dosegli popolni citogenetični odziv, deleži bolnikov, ki so odziv ohranili 72 mesecev, naslednji: 99,1 % (95-odstotni IZ: 97,9-100 %) v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 98,7 % (95-odstotni IZ: 97,1-100 %) v skupini z nilotinibom

400 mg dvakrat dnevno in 97,0 % (95-odstotni IZ: 94,7-99,4 %) v skupini z imatinibom 400 mg enkrat na dan.

Napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo v času zdravljenja je opredeljeno s časom od datuma randomizacije do prvega dokumentiranega napredovanja bolezni v pospešeno fazo ali blastno krizo oziroma do smrti zaradi kronične mieloične levkemije (KML). Napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo v času zdravljenja so opažali pri skupno 17 bolnikih: pri 2 bolnikih, ki sta prejemala nilotinib 300 mg dvakrat dnevno, pri 3 bolnikih, ki so prejemali nilotinib 400 mg dvakrat dnevno, in pri 12 bolnikih, ki so prejemali imatinib 400 mg enkrat dnevno. Ocenjeni deleži bolnikov, pri katerih v 72 mesecih ni prišlo do napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo, so 99,3 %, 98,7 % oziroma 95,2 % (razmerje tveganj HR=0,1599 in vrednost p=0,0059 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno; razmerje tveganj HR=0,2457 in vrednost p=0,0185 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno). Od analize po 2 letih dalje niso poročali o nobenem novem primeru napredovanja v pospešeno fazo oziroma blastno krizo.

Pri vključitvi klonske evolucije med kriterije napredovanja bolezni je do vnaprej določenega datuma opazovanja skupno 25 bolnikov napredovalo v pospešeno fazo ali blastno krizo v času zdravljenja (3 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 5 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 17 v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno). Ocenjeni deleži bolnikov, pri katerih v 72 mesecih ni prišlo do napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo vključno s klonsko evolucijo, so 98,7 %, 97,9 % oziroma 93,2 % (razmerje tveganj HR=0,1626 in vrednost p=0,0009 za stratificiran test log- rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno; razmerje tveganj HR=0,2848 in vrednost p=0,0085 za stratificiran test log-rank za primerjavo zdravljenja z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in z imatinibom enkrat dnevno).

Skupno je v času zdravljenja oziroma spremljanja po prekinitvi zdravljenja umrlo 55 bolnikov (21 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 11 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 23 v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno). Od navedenih 55 smrti jih je bilo šestindvajset (26) zaradi kronične mieloične levkemije (6 v skupini z nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno, 4 v skupini z nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in 16 v skupini z imatinibom 400 mg enkrat dnevno). Ocenjeni deleži bolnikov, ki so preživeli 72 mesecev, so 91,6 %, 95,8 % oziroma 91,4 % (razmerje tveganj HR=0,8934 in vrednost p=0,7085 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in imatinibom, HR=0,4632 in vrednost p=0,0314 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in imatinibom). Če bi za dogodek šteli samo smrt zaradi kronične mieloične levkemije, bi bili ocenjeni deleži celokupnega preživetja po 72 mesecih 97,7 %, 98,5 % oziroma 93,9 % (HR=0,3694 in vrednost p=0,0302 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 300 mg dvakrat dnevno in imatinibom, HR=0,2433 in vrednost p=0,0061 za stratificiran test log-rank za razliko med nilotinibom 400 mg dvakrat dnevno in imatinibom).

Klinične študije pri bolnikih s kronično ali s pospešeno fazo KML in z rezistenco na imatinib ali neprenašanjem imatiniba

Izvedli so odprto nekontrolirano multicentrično študijo faze II, da bi določili učinkovitost zdravila

Tasigna pri bolnikih s KML, ki so rezistentni na imatinib ali pa ga ne prenašajo, pri tem so bolnike v kronični fazi bolezni in tiste v pospešeni fazi razdelili v dva ločena kraka. Učinkovitost so ocenjevali na podlagi vključenih 321 bolnikov v kronični fazi in 137 bolnikov v pospešeni fazi. Zdravljenje je mediano trajalo 561 dni pri bolnikih v kronični fazi in 264 dneva pri bolnikih v pospešeni fazi (glejte preglednico 8). Zdravilo Tasigna so bolniki prejemali neprekinjeno (dvakrat dnevno 2 uri po obroku, po aplikaciji zdravila pa vsaj eno uro niso uživali hrane), razen če so odkrili nezadosten odziv ali napredovanje bolezni. Odmerjanje v študiji je bilo 400 mg dvakrat dnevno, dovoljeno pa je bilo stopnjevanje odmerka do 600 mg dvakrat dnevno.

Preglednica 8 Trajanje izpostavljenosti zdravilu Tasigna

 

kronična faza

pospešena faza

 

n=321

n=137

 

 

 

mediana trajanja zdravljenja v dnevih

(25.–75. percentil)

(196-852)

(115-595)

Rezistenca na imatinib je pomenila, da ni prišlo do popolnega hematološkega odziva (v 3 mesecih), do citogenetičnega odziva (v 6 mesecih) ali do pomembnega citogenetičnega odziva (v 12 mesecih), ali da je prišlo do napredovanja bolezni po predhodnem citogenetičnem ali hematološkem odzivu. Neprenašanje imatiniba je vključevalo bolnike, ki so prenehali jemati imatinib zaradi toksičnosti, ob vstopu v študijo pa niso kazali pomembnega citogenetičnega odziva.

Skupno je bilo 73 % bolnikov rezistentnih na imatinib, 27 % pa jih ni prenašalo imatiniba. Večina bolnikov je imela KML že dolgo in so bili predhodno v veliki meri zdravljeni z drugimi antineoplastičnimi zdravili, vključno z imatinibom, s hidroksiureo, z interferonom, pri nekaterih celo transplantacija kostnega mozga ni bila uspešna (preglednica 9). Mediana najvišjega predhodnega odmerka imatiniba je bila 600 mg/dan. Najvišji predhodni odmerek imatiniba je bil pri 74 % vseh bolnikov enak ali večji od 600 mg/dan, 40 % bolnikov pa je prejemalo odmerke imatiniba, ki so bili enaki ali večji od 800 mg/dan.

Preglednica 9 Značilnosti KML v anamnezi

 

kronična faza

pospešena faza

 

(n=321)

(n=137)*

mediana časa od postavitve diagnoze v

mesecih

 

 

(obseg)

(5-275)

(2-298)

imatinib

 

 

rezistenca

226 (70 %)

109 (80 %)

neprenašanje brez pomembnega

95 (30 %)

27 (20 %)

citogenetičnega odziva

 

 

mediana trajanja zdravljenja z

imatinibom v dnevih

(519-1.488)

(424-1.497)

(25.–75. percentil)

 

 

predhodno zdravljenje s hidroksiureo

83 %

91 %

predhodno zdravljenje z interferonom

58 %

50 %

predhodna transplantacija kostnega

7 %

8 %

mozga

 

 

* za enega bolnika ni podatkov o stanju rezistence/neprenašanju imatiniba

Primarni cilj opazovanja pri bolnikih v kronični fazi je bil pomemben citogenetični odziv (MCyR), ki je bil opredeljen z odsotnostjo (CCyR, popolni citogenetični odziv) ali s pomembnim zmanjšanjem deleža Ph+ metafaz na manj kot 35 % Ph+ hematopoetskih celic (delni citogenetični odziv). Popolni hematološki odziv (CHR) so pri bolnikih v kronični fazi ocenjevali kot sekundarni cilj opazovanja. Primarni cilj opazovanj pri bolnikih v pospešeni fazi so bili vsi ugotovljeni hematološki odzivi skupaj (HR), kar je bilo opredeljeno kot bodisi popolni hematološki odziv, odsotnost znakov levkemije ali vrnitev v kronično fazo.

Kronična faza

Delež pomembnih citogenetičnih odzivov je bil 51 % med 321 bolniki v kronični fazi. Večina odzivnih bolnikov je dosegla svoj pomemben citogenetični odziv hitro v prvih 3 mesecih (mediano po 2,8 mesecih) po začetku zdravljenja z zdravilom Tasigna. Ti odzivi so se ohranjali. Mediani čas do popolnega citogenetičnega odziva je bil nekaj več kot 3 mesece (mediano 3,4 mesece). Med bolniki, pri katerih je prišlo do pomembnega citogenetičnega odziva, se je pri 77 % (95-odstotni IZ: 70 % - 84 %) odziv po 24 mesecih ohranil. Mediana trajanja pomembnega citogenetičnega odziva ni bila dosežena. Med bolniki, pri katerih je prišlo do popolnega citogenetičnega odziva, se je pri 85 % (95- odstotni IZ: 78 % - 93 %) odziv po 24 mesecih ohranil. Mediana trajanja popolnega citogenetičnega odziva ni bila dosežena. Bolniki s popolnim hematološkim odzivom ob izhodišču so hitreje dosegali

pomemben citogenetični odziv (1,9 meseca v primerjavi z 2,8 meseca). Izmed bolnikov v kronični fazi brez popolnega hematološkega odziva ob izhodišču jih je 70 % doseglo popoln hematološki odziv, pri tem je bila mediana časa do tega odziva 1 mesec, mediana trajanja teh odzivov je bila 32,8 meseca.

Ocenjeno 24-mesečno celokupno preživetje pri bolnikih s kronično fazo KML je bilo 87 %.

Pospešena faza

Izmed 137 bolnikov v pospešeni fazi je prišlo do vseh ugotovljenih hematoloških odzivov skupaj pri 50 %. Večina odzivnih bolnikov je dosegla hematološki odziv kmalu po začetku zdravljenja z zdravilom Tasigna (mediana je 1,0 meseca). Ti odzivi so bili trajni (mediana trajanja ugotovljenih hematoloških odzivov je bila 24,2 meseca). Med bolniki, pri katerih je prišlo do hematološkega odziva, se je pri 53 % (95-odstotni IZ: 39 % - 67 %) odziv po 24 mesecih ohranil. Delež pomembnih citogenetičnih odzivov je bil 30 % z mediano časa do odziva 2,8 meseca. Med bolniki, pri katerih je prišlo do pomembnega citološkega odziva, se je pri 63 % (95-odstotni IZ: 45 % - 80 %) odziv po

24 mesecih ohranil. Mediana trajanja pomembnega citogenetičnega odziva je bila 32,7 meseca. Ocenjeno 24-mesečno celokupno preživetje pri bolnikih s pospešeno fazo KML je bilo 70 %.

Deleži odzivov v obeh terapevtskih krakih so navedeni v preglednici 10.

Preglednica 10

Odzivi pri KML

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

največji delež

 

 

kronična faza

 

 

pospešena faza

 

odzivov)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neprena-

 

 

rezistenca

 

skupaj

 

neprena

rezistenca

 

skupaj*

 

 

šanje

 

 

(n=226)

 

(n=321)

 

-šanje

(n=109)

 

(n=137)

 

 

(n=95)

 

 

 

 

 

 

(n=27)

 

 

 

hematološki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odziv (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vsi skupaj (95-

 

-

 

-

 

-

48 (29-68)

51 (42-61)

 

50 (42-59)

odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

popolni

 

87 (74-94)

 

65 (56-72)

 

 

NEL

 

-

 

-

 

(63-76)

 

 

vrnitev v kronično

 

-

 

-

 

-

 

 

fazo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

citogenetični

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odziv (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pomemben odziv

 

57 (46-67)

 

49 (42-56)

 

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

 

30 (22-38)

(95-odstotni IZ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

popolni

 

 

 

 

delni

 

 

 

 

NEL = odziv, pri katerem so odsotni znaki levkemije oziroma znaki s strani kostnega mozga

1 114 bolnikov v kronični fazi je imelo že ob izhodišču popolni hematološki odziv in zato niso bili primerni za presojo glede popolnega hematološkega odziva.

* za enega bolnika ni podatkov o stanju rezistence/neprenašanju imatiniba

Podatki o učinkovitosti pri bolnikih s KML v blastni krizi še niso dostopni.V študijo faze II so prav tako vključili ločeno dva kraka zdravljenih bolnikov, da bi raziskali zdravilo Tasigna v skupinah bolnikov v kronični in v pospešeni fazi, ki so bili predhodno v veliki meri zdravljeni z več zdravili, vključno z imatinibu dodanim zaviralcem tirozin kinaze. Izmed 36 bolnikov jih je bilo 30 (83 %) rezistentnih na zdravljenje oziroma ga niso prenašali. Izmed 22 bolnikov v kronični fazi, pri katerih so ocenjevali učinkovitost, je zdravilo Tasigna povzročilo pomemben citogenetični odziv pri 32 % bolnikov, popolni hematološki odziv pa pri 50 % bolnikov. Izmed 11 bolnikov v pospešenih fazi, pri katerih so ocenjevali učinkovitost, je zdravljenje povzročilo skupni hematološki odziv pri 36 % bolnikov.

Po neuspešnem zdravljenju z imatinibom so zabeležili 24 različnih BCR-ABL mutacij pri 42 % bolnikov v kronični fazi in pri 54 % bolnikov v pospešeni fazi KML, ki so jih pregledovali glede mutacij. Zdravilo Tasigna je bilo učinkovito pri bolnikih z različnimi BCR-Abl mutacijami, povezanimi z rezistenco na imatinib, z izjemo T315I.

Prekinitev zdravljenja pri bolnikih s Ph+ KML v kronični fazi, ki so prejemali zdravilo Tasigna kot zdravilo prve linije in so dosegli trajen globok molekularni odgovor

V odprti študiji z eno samo študijsko skupino so 215 odraslih bolnikov, ki so imeli Ph+ KML v kronični fazi in so bili zdravljeni z nilotinibom kot zdravilom za zdravljenje prvega izbora najmanj 2 leti in ki so dosegli odziv MR 4.5, kar so izmerili s preiskavo za določanje prepisov BCR-ABL MolecularMD MRDx™, vključili v nadaljnje zdravljenje z nilotinibom dodatnih 52 tednov (konsolidacijska faza zdravljenja z nilotinibom). 190 od 215 bolnikov (88,4 %) je vstopilo v fazo remisije brez zdravljenja (TFR) po tem, ko so v času konsolidacijske faze dosegli trajen globok molekularni odgovor, ki je bil opredeljen z naslednjimi kriteriji:

-izvid pri zadnjih 4 četrtletnih preiskavah (opravljenih vsakih 12 tednov) je bil odziv najmanj MR 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % po IS) in tak odziv je vztrajal eno leto,

-izvid zadnje preiskave je bil odziv MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % po IS),

-največ dva od teh izvidov sta lahko v območju med odzivom MR 4 in MR 4.5 (0,0032 % po IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % po IS).

Primarni cilj študije je bil odstotek bolnikov, ki so po 48 tednih po začetku faze remisije brez zdravljenja (TFR) v stanju glavnega molekularnega odgovora (MMR) (pri čemer velja vsak bolnik, ki potrebuje ponoven začetek zdravljenja, za neodzivnega). Izmed 190 bolnikov, ki so vstopili v fazo remisije brez zdravljenja, je bilo po 48 tednih v stanju odziva MMR 98 bolnikov (51,6 % [95-odstotni IZ: 44,2, 58,9]).

Oseminosemdeset bolnikov (46,3 %) je prekinilo fazo remisije brez zdravljenja zaradi izgube odziva MMR, 1 bolnik (0,5 %) je prekinil zaradi smrti iz neznanega vzroka, 1 bolnik (0,5 %) zaradi zdravnikove odločitve, 3 bolniki (1,6 %) pa so to fazo prekinili po svoji odločitvi. Med temi

88 bolniki jih je 86 ponovno začelo prejemati nilotinib, 2 bolnika pa sta dokončno prekinila sodelovanje v študiji. Petinosemdeset od teh 86 bolnikov (98,8 %) je ponovno doseglo odziv MMR, (en bolnik je dokončno prekinil sodelovanje v študiji po svoji odločitvi) in 76 bolnikov (88,4 %) je ponovno doseglo odziv MR 4.5 do presečnega datuma.

Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju je bila mediana trajanja zdravljenja z nilotinibom za ponovno doseganje glavnega molekularnega odziva 7,9 tedna (95-odstotni IZ: 5,1, 8,0), za doseganje odziva MR 4.5 pa 13,1 tedna (95-odstotni IZ: 12,3, 15,7). Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju je bila pogostnost ponovnega doseganja glavnega molekularnega odziva po 24 tednih po ponovni uvedbi zdravljenja 98,8 % (95-odstotni IZ: 94,2, 99,9), pogostnost doseganja odziva MR 4.5 pa 90,9 % (95-odstotni IZ: 83,2, 96,0).

Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju mediana trajanja preživetja brez zdravljenja (TFS - treatment- free survival) ni bila dosežena (Slika 4); pri 99 od 190 bolnikov (52,1 %) ni prišlo do TFS dogodka.

Slika 4 Kaplan-Meierjeva ocena preživetja brez zdravljenja po začetku faze remisije brez zdravljenja (podatki skupine bolnikov za celotno analizo - Full Analysis Set)

preživetje brez zdravljenja (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

boln

dog

cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cenzurirana opažanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izp. boln.: dog.

 

 

čas od TFR (tedni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Prekinitev zdravljenja pri bolnikih, ki imajo KML v kronični fazi, ki so dosegli trajen globok molekularni odgovor v času zdravljenja z nilotinibom, pred tem pa so bili zdravljeni z imatinibom

V odprti študiji z eno samo študijsko skupino so 163 odraslih bolnikov, ki so imeli Ph+ KML v kronični fazi in so jemali zaviralce tirozin kinaze najmanj 3 leta (imatinib kot zdravilo za zdravljenje prvega izbora iz skupine zaviralcev tirozin kinaze več kot 4 tedne in so bili v času prehoda na nilotinib brez dokumentiranega odziva MR 4, po prehodu na nilotinib pa so tega prejemali najmanj dve leti), nato pa so z nilotinibom dosegli odziv MR 4.5, kar so izmerili s preiskavo za določanje prepisov

BCR-ABL MolecularMD MRDx™, vključili v nadaljnje zdravljenje z nilotinibom dodatnih

52 tednov (konsolidacijska faza zdravljenja z nilotinibom). 126 od 163 bolnikov (77,3 %) je vstopilo v fazo remisije brez zdravljenja (TFR) po tem, ko so v času konsolidacijske faze dosegli trajen globok molekularni odgovor, ki je bil opredeljen z naslednjimi kriterijem:

-izvid pri zadnjih 4 četrtletnih preiskavah (opravljenih vsakih 12 tednov) ni kazal potrjene izgube odziva MR 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % po IS) v času enega leta,

Primarni cilj študije je bil delež bolnikov brez potrjene izgube odziva MR 4.0 ali izgube glavnega molekularnega odgovora v 48 tednih po prekinitvi zdravljenja. Izmed 126 bolnikov, ki so vstopili v fazo remisije brez zdravljenja, pri 73 bolnikih (57,9 %, [95-odstotni IZ: 48,8, 66,7]) v 48 tednih ni prišlo niti do izgube glavnega molekularnega odgovora niti do potrjene izgube odziva MR 4.0 in niso potrebovali ponovne uvedbe zdravljenja z nilotinibom.

Med 53 bolniki, ki so prekinili fazo remisije brez zdravljenja zaradi potrjene izgube odziva MR 4.0 ali izgube glavnega molekularnega odgovora, je 51 bolnikov ponovno začelo prejemati nilotinib,

2 bolnika pa sta prekinila sodelovanje v študiji. Oseminštirideset od teh 51 bolnikov (94,1 %) je ponovno doseglo odziv MR 4.0, 47 bolnikov (92,2 %) pa je ponovno doseglo odziv MR 4.5 do presečnega datuma.

Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju je bila mediana trajanja zdravljenja z nilotinibom za ponovno doseganje odziva MR 4.0 12,0 tednov (95-odstotni IZ: 8,3, 12,7), za ponovno doseganje odziva

MR 4.5 pa 13,1 tedna (95-odstotni IZ: 12,4, 16,1). Po oceni z metodo po Kaplan-Meierju je bila pogostnost ponovnega doseganja odziva MR 4.0 po 48 tednih po ponovni uvedbi zdravljenja 100,0 % (95-odstotni IZ: ni ocenjen), pogostnost ponovnega doseganja odziva MR 4.5 pa 94,8 %

(95-odstotni IZ: 85,1, 99,0).

Mediana trajanja preživetja brez zdravljenja (TFS) ni bila dosežena (slika 5); pri 74 od 126 bolnikov (58,7 %) ni prišlo do TFS dogodka.

Slika 5 Kaplan-Meierjeva ocena preživetja brez zdravljenja po začetku faze remisije brez zdravljenja (podatki skupine bolnikov za celotno analizo - Full Analysis Set)

preživetje brez zdravljenja (%)

20boln dog cen 126 52 74

cenzurirana opažanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izp. boln.:dog

čas od TFR (tedni)

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Tasigna za zdravljenje kronične mieloične levkemije s prisotnim kromosomom Philadelphia pri pediatričnih bolnikih od rojstva do starosti manj kot 18 let (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Do najvišjih koncentracij nilotiniba pride 3 ure po zaužitju. Po zaužitju se absorbira približno 30 % nilotiniba. Absolutne biološke uporabnosti nilotiniba niso določali. V primerjavi s pitjem peroralne raztopine (z vrednostjo pH od 1,2 do 1,3) je relativna biološka uporabnost nilotiniba iz kapsul približno 50 %. Pri zdravih prostovoljcih je pri zaužitju zdravila Tasigna skupaj s hrano Cmax nilotiniba zvišana za 112 %, površina pod krivuljo časovnega poteka koncentracije nilotiniba v serumu (AUC) pa je zvečana za 82 % v primerjavi z zaužitjem zdravila Tasigna na tešče. Aplikacija zdravila Tasigna 30 minut po obroku je zvečala biološko uporabnost nilotiniba za 29 %, 2 uri po obroku pa za 15% (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).

Pri bolnikih po odstranitvi celotnega želodca je lahko absorpcija nilotiniba (relativna biološka uporabnost) manjša za 48 %, po delni odstranitvi želodca pa za 22 %.

Porazdelitev

Razmerje vsebnosti kri/plazma je pri nilotinibu 0,71. Glede na poskuse in vitro kaže, da se nilotinib veže na proteine v plazmi v približno 98 %.

Biotransformacija

Poglavitna presnovna procesa, ki so ju ugotovili pri zdravih osebah, sta oksidacija in hidroksilacija.

Od vseh presnovnih stopenj kroži v serumu v glavnem nilotinib. Noben od presnovkov ne prispeva pomembno k farmakološkemu delovanju nilotiniba. Nilotinib se presnavlja predvsem s CYP3A4, nekoliko lahko k presnovi prispeva tudi CYP2C8.

Izločanje

Pri zdravih osebah se je po enkratnem odmerku več kot 90 % odmerka radioaktivno označenega nilotiniba izločilo v 7 dneh, večinoma v blato (94 % odmerka). Nespremenjeni nilotinib je znašal

69 % odmerka.

Navidezni razpolovni čas izločanja, ocenjen na podlagi farmakokinetike večkratnih odmerkov pri odmerjanju enkrat dnevno, je bil približno 17 ur. Pri farmakokinetičnih lastnostih nilotiniba je variabilnost med bolniki zmerna do visoka.

Linearnost/nelinearnost

V stanju dinamičnega ravnovesja je bila izpostavljenost nilotinibu odvisna od odmerka in sicer se je pri odmerjanju več kot 400 mg v enem odmerku dnevno sistemska izpostavljenost nilotinibu zviševala manj kot premosorazmerno z odmerkom. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila dnevna sistemska izpostavljenost nilotinibu pri odmerjanju 400 mg dvakrat na dan 35 % večja kot pridmerjanju 800 mg enkrat na dan. Pri odmerjanju 400 mg dvakrat dnevno je bila sistemska izpostavljenost nilotinibu v stanju dinamičnega ravnovesja približno za 13,4 % večja kot pri odmerjanju 300 mg dvakrat dnevno. Povprečne najnižje in najvišje koncentracije nilotiniba v 12 mesecih so bile približno za 15,7 % oziroma 14,8 % višje pri odmerjanju 400 mg dvakrat dnevno v primerjavi z odmerjanjem 300 mg dvakrat dnevno. Pri zvišanju odmerjanja s 400 mg dvakrat dnevno na 600 mg dvakrat dnevno ni prišlo do pomembnega zvečanja izpostavljenosti nilotinibu.

Do stanja dinamičnega ravnovesja je v glavnem prišlo do 8. dne. Pri odmerjanju enkrat dnevno se je od prvega odmerka do stanja dinamičnega ravnovesja izpostavljenost nilotinibu zvečala približno

2-krat, pri odmerjanju dvakrat dnevno pa 3,8-krat.

Študije biološke uporabnosti/bioekvivalentnosti

Dokazali so, da je zaužitje enkratnega odmerka 400 mg nilotiniba v obliki 2 trdih kapsul po 200 mg, katerih vsebino so zmešali v čajno žličko jabolčnega soka, biološko enakovredno zaužitju enkratnega odmerka v obliki 2 nepoškodovanih trdih kapsul po 200 mg.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Zdravilo Nilotinib so ocenjevali v farmakoloških študijah varnosti, študijah toksičnosti ponovljenih odmerkov, genotoksičnosti, vpliva na sposobnost razmnoževanja, fototoksičnosti in karcinogenosti (pri podganah in miših).

Nilotinib ni vplival na centralno živčevje oziroma na dihalne funkcije. Z rezultati in vitro študij varnosti za srce so na izoliranih kunčjih srcih na podlagi zapore hERG tokov dokazali, da nilotinib povzroča predklinične znake podaljšanja intervala QT in podaljšanja trajanja akcijskega potenciala. Vpliva na meritve EKG niso opažali niti pri psih niti pri opicah, ki so jih z nilotinibom zdravili do 39 tednov, niti v posebni telemetrični študiji na psih.

Študije toksičnosti ponovljenih odmerkov s psi, ki so trajale do 4 tedne, in z opicami vrste javanski makak, ki so trajale do 9 mesecev, so razkrile, da so glavni tarčni organ toksičnosti nilotiniba jetra. Spremembe so vključevale zvišano aktivnost alanin aminotransferaze in alkalne fosfataze ter histopatološke spremembe (predvsem hiperplazijo/hipertrofijo sinusoidnih oziroma Kupfferjevih celic, hiperplazijo žolčnih vodov in periportalno fibrozo). Na splošno so bile spremembe s področja klinične kemije popolnoma reverzibilne v 4-tedenskem obdobju okrevanja, histološke spremembe pa so bile le deloma reverzibilne. Izpostavljenosti pri najnižjih ravneh odmerkov, pri katerih so opazili vpliv na jetra, so bile nižje od izpostavljenosti pri ljudeh pri odmerku 800 mg/dan. Pri miših in podganah, ki so prejemale zdravilo do 26 tednov, so opažali le manjše spremembe v jetrih. Pri podganah, psih in opicah so opažali večinoma reverzibilna zvišanja koncentracij holesterola.

Študije genotoksičnosti na bakterijskih sistemih in vitro ter na sesalskih sistemih in vitro in in vivo, z metabolično aktivacijo ali brez nje, niso dale nobenega dokaza za mutageni potencial nilotiniba.

V 2-letni študiji karcinogenosti pri podganah je bila maternica glavni tarčni organ za ne-neoplastične lezije (dilatacija, žilne ektazije, hiperplazija endotelijskih celic, vnetje in/ali hiperplazija epitelija). Po odmerjanju nilotiniba 5, 15 in 40 mg/kg/dan ni bilo nobenih znakov karcinogenega delovanja.

Izpostavljenost zdravilu (v smislu AUC) je pri najvišjem odmerku predstavljala dvakratno do trikratno vrednost izpostavljenosti nilotinibu (glede na AUC) pri ljudeh v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerku 800 mg/dan.

V 26-tedenski študiji karcinogenosti, v kateri so Tg.rasH2 mišim dajali nilotinib v odmerkih 30, 100 in 300 mg/kg/dan, so opažali papilome/karcinome na koži pri odmerkih 300 mg/kg, kar predstavlja približno 30 do 40-krat večjo izpostavljenost nilotinibu (glede na AUC) kot pri ljudeh pri odmerjanju najvišjega priporočenega odmerka 800 mg/dan (danega kot 400 mg dvakrat na dan). Odmerjanje brez opaženih neželenih učinkov (No-Observed-Adverse-Effect-Levels) za kožne neoplastične lezije je bilo 100 mg/kg/dan, kar predstavlja približno 10 do 20-krat večjo izpostavljenost nilotinibu kot pri ljudeh pri odmerjanju najvišjega priporočenega odmerka 800 mg/dan (danega kot 400 mg dvakrat na dan). Glavni tarčni organi za ne-neoplastične lezije so bili koža (epidermalna hiperplazija), izraščajoči zobje (degeneracija/atrofija sklenine zgornjih sekalcev in vnetje dlesni/odontogenega epitelija sekalcev) ter priželjc (povečana pojavnost in/ali izraženost znižanega števila limfocitov).

Nilotinib ni povzročal teratogenosti, je pa izkazal toksičnost za zarodek in plod pri odmerkih, ki so bili toksični tudi za mater. V dveh študijah, tako v študiji plodnosti, v kateri so zdravilo prejemali samci in samice, kot tudi v študiji toksičnosti za zarodek, v kateri so zdravilo prejemale samice, so opažali več smrti zarodkov po ugnezdenju. V študijah toksičnosti za zarodek pri podganah so opažali smrtonosnost za zarodek in vplive na plod (večinoma zmanjšano telesno maso zarodka, prezgodnje zraščanje obraznih kosti (zraščenost zgornje čeljustnice in ličnice), variacije skeleta in drobovja), pri kuncih pa večji obseg resorpcije zarodkov in variacije skeleta. V študijah antenatalnega in postnatalnega razvoja pri podganah je izpostavljenost samic zdravilu povzročila znižano telesno maso mladičev in s tem povezane spremembe parametrov telesnega razvoja ter zmanjšanje kazalcev parjenja in plodnosti pri potomcih. Pri samicah je bila izpostavljenost na ravni brez opaženih neželenih učinkov (No-Observed-Adverse-Effect-Levels) večinoma manjša ali enaka kot pri ljudeh pri odmerjanju 800 mg na dan.

V študiji razvoja mladičev so podganjim mladičem dajali nilotinib preko gastrične sonde od prvega tedna po rojstvu do starosti mladih odraslih živali (do 70. dne po rojstvu) v odmerkih 2, 6 in

20 mg/kg/dan. Poleg standardnih študijskih parametrov so ocenjevali še razvojne mejnike, vpliv na osrednje živčevje, parjenje in plodnost. Na podlagi zmanjšanja telesne mase pri obeh spolih in kasnejšega ločevanja prepucija pri samcih (kar je lahko povezano z zmanjšanjem telesne mase) menijo, da je višina odmerka brez opaznega škodljivega učinka 6 mg/kg/dan. V primerjavi z odraslimi živalmi pri mladičih ni bilo opaziti povečane občutljivost za nilotinib. Poleg tega je bil tudi profil toksičnosti pri mladičih primerljiv s tistim, ki so ga opažali pri odraslih živalih.

Pri podganjih samcih in samicah niso opažali vpliva na število/gibljivost spermijev in na plodnost do najvišjega testiranega odmerka, ki je približno 5-kratnik priporočenega odmerka za ljudi.

Pokazalo se je, da nilotinib absorbira svetlobo v UV-B in UV-A delu spektra in se porazdeli v koži. In vitro je kazal možnost fototoksičnosti, in vivo pa niso opažali nobenega učinka. Zato je tveganje, da bi nilotinib povzročal fotosenzitivnost, ocenjeno za zelo nizko.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina trde kapsule laktoza monohidrat krospovidon poloksamer 188

brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Ovojnica trde kapsule

želatina

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)

Tiskarsko črnilo šelak (E904)

rdeči železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

pretisni omoti iz PVC/PVDC/Alu in iz PA/Alu/PVC/Alu Zdravilo Tasigna je na voljo v naslednjih velikostih pakiranj:

Posamezno pakiranje vsebuje 28 trdih kapsul v zloženki.

Posamezno pakiranje vsebuje 28 trdih kapsul (7 dnevnih pretisnih omotov, od katerih vsak vsebuje 4 trde kapsule) ali 40 trdih kapsul (5 pretisnih omotov, od katerih vsak vsebuje 8 trdih kapsul).

Skupno pakiranje vsebuje 112 (4 zloženke po28) trdih kapsul.

Skupno pakiranje vsebuje 112 (4 pakiranja po 28) trdih kapsul, 120 (3 pakiranja po 40) trdih kapsul ali 392 (14 pakiranj po 28) trdih kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 19. november 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 19. november 2012

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept