Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasmar (tolcapone) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N04BX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTasmar
ATC kodaN04BX01
Substancatolcapone
ProizvajalecMeda AB

1.IME ZDRAVILA

Tasmar 100 mg filmsko obložena tableta

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg tolkapona.

Pomožne snovi z znanim učinkom: Ena tableta vsebuje 7,5 mg laktoze

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložena tableta.

Svetla do rahlo rumena, heksagonalna, bikonveksna, filmsko obložena tableta. Na eni strani tablete je vgravirano “TASMAR” in “100”.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Tasmar se uporablja v kombinaciji z levodopo/benserazidom ali levodopo/karbidopo pri bolnikih z na levodopo odzivno idiopatsko Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami, ki se niso odzvali na ostale zaviralce katehol-O-metiltransferaze (COMT), ali pa jih ne prenašajo (glejte poglavje 5.1). Zaradi tveganja za nastanek potencialno življenje ogrožajoče, akutne poškodbe jeter, zdravila Tasmar ne uporabljamo za dodatno zdravljenje prve izbire pri terapiji z levodopo/benserazidom ali levodopo/karbidopo (glejte poglavje 4.4 in 4.8).

Ker se zdravilo Tasmar uporablja zgolj v kombinaciji z levodopo/benserazidom in levodopo/karbidopo, so navodila za predpisovanje omenjenih pripravkov z levodopo uporabna tudi za sočasno zdravljenje z zdravilom Tasmar.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Pediatrična populacija

Zdravilo Tasmar ni priporočljivo za uporabo pri otrocih, starih do 18 let, ker so podatki o varnosti in učinkovitosti pomanjkljivi. Ni primernih indikacij za uporabo zdravila pri otrocih in mladostnikih.

Starejši bolniki

Prilagajanje odmerkov zdravila Tasmar pri starejših bolnikih ni priporočljivo.

Bolniki z okvaro jeter (glejte poglavje 4.3)

Zdravilo Tasmar je kontraindicirano pri bolnikih z boleznijo jeter ali povišano raven jetrnih encimov.

Bolniki z okvaro ledvic (glejte poglavje 5.2)

Prilagajanje odmerkov zdravila Tasmar pri bolnikih z blažjo ali zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30 ml/min ali več) ni priporočljivo. Previdnost je potrebna pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina <30 ml/min). Podatkov o prenašanju tolkapona pri tej populaciji ni na voljo (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Uporaba zdravila Tasmar je omejena na predpisovanje in nadzorovanje zdravljenja s strani zdravnikov z izkušnjami pri zdravljenju napredovale Parkinsonove bolezni.

Zdravilo Tasmar se jemlje peroralno trikrat na dan.

Zdravilo Tasmar se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Tablete Tasmar so filmsko obložene in jih je treba pogoltniti cele, ker ima tolkapon grenak okus.

Zdravilo Tasmar lahko kombiniramo z vsemi farmacevtskimi formulacijami levodope/benserazida in levodope/karbidope (glejte poglavje 4.5).

Prvi odmerek zdravila Tasmar je potrebno vzeti skupaj s prvim odmerkom preparata levodope in približno 6 do 12 ur kasneje je potrebno vzeti naslednji odmerek. Zdravilo Tasmar se lahko vzame s hrano ali brez nje (glej poglavje 5.2.)

Priporočeni odmerek zdravila Tasmar je 100 mg trikrat na dan, vedno kot dodatek zdravljenja z levodopo/benserazidom ali levodopo/karbidopo. Samo v izjemnih primerih, ko pričakovane zvečane klinične koristi upravičujejo povečano tveganje za poškodbe jeter, naj se odmerek poveča na 200 mg trikrat na dan (glejte poglavje 4.4 in 4.8). Če se v 3 tednih od začetka zdravljenja ne pokažejo bistvene klinične koristi (ne glede na odmerek), je zdravljenje z zdravilom Tasmar treba prekiniti.

Ker ni podatkov o dodatni učinkovitosti pri večjih odmerkih, največjega terapevtskega odmerka 200 mg trikrat na dan ne smemo preseči.

Jetrno funkcijo je treba preveriti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasmar in potem spremljati vsaka 2 tedna v prvem letu zdravljenja, vsake 4 tedne naslednjih 6 mesecev in potem vsakih 8 tednov. Če odmerek povečamo na 200 mg trikrat na dan, moramo pred tem kontrolirati jetrne encime in spremljanje nadaljevati z enako pogostnostjo, kot je navedeno zgoraj (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Zdravljenje z zdravilom Tasmar moramo prav tako prekiniti, če vrednosti ALT (alanin- aminotransferaza) in/ali AST (aspartat-aminotransferaza) presežejo zgornje referenčne vrednosti, ali če simptomi ali znaki kažejo na začetek okvare jeter (glejte poglavje 4.4)

Prilagajanje odmerka levodope med zdravljenjem z zdravilom Tasmar

Ker zdravilo Tasmar zmanjša razgradnjo levodope v telesu, se lahko ob začetku zdravljenja z zdravilom Tasmar zaradi zvišanih koncentracij levodope pojavijo neželeni učinki. V kliničnih preskušanjih je več kot 70 % bolnikov potrebovalo zmanjšanje dnevnega odmerka levodope, če so jemali več kot 600 mg levodope na dan ali pa so pred začetkom zdravljenja imeli zmerno ali hudo diskinezijo.

Bolnikom, ki so potrebovali zmanjšanje odmerka, so dnevne odmerke levodope v povprečju zmanjšali za okoli 30 %. Vse bolnike je ob začetku zdravljenja z zdravilom Tasmar treba seznaniti s simptomi presežka levodope in potrebnimi ukrepi, če do tega pride.

Prilagajanje odmerka levodope ob prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasmar

Naslednji predlogi so osnovani glede na farmakologijo in niso bili vrednoteni v kliničnih preskušanjih.

Odmerkov levodope naj ne bi zmanjševali, kadar zdravljenje z zdravilom Tasmar prekinemo zaradi neželenih učinkov, povezanih s presežkom levodope. Kadar pa terapijo z zdravilom Tasmar prekinemo zaradi razlogov, drugačnih kot je presežek levodope, bo odmerek levodope verjetno treba zvečati na enak ali večji kot pred uvedbo terapije z zdravilom Tasmar, še posebno, če so bolniku odmerek levodope po uvedbi zdravila Tasmar močno zmanjšali. V vseh primerih je treba bolnike poučiti o simptomih pomanjkanja levodope in ukrepih ob njegovem morebitnem pojavu. Odmerek levodope je najverjetneje treba prilagoditi v 1 do 2 dneh po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasmar.

4.3Kontraindikacije

preobčutljivost na tolkapon ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1,

znaki bolezni jeter ali povišane ravni jetrnih encimov,

huda diskinezija,

anamneza malignega nevroleptičnega sindroma (MNS) s kompleksom simptomov in/ali netravmatske rabdomiolize ali hipertermije,

feokromocitom,

zdravljenje z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravljenje z zdravilom Tasmar naj uvedejo le zdravniki, izkušeni v zdravljenju napredovale

Parkinsonove bolezni, da je zagotovljena primerna ocena razmerja med tveganjem in koristjo zdravljenja. Zdravilo Tasmar se ne sme predpisovati, dokler ni ugotovljeno tveganje za bolnika.

Zdravljenje z zdravilom Tasmar je treba prekiniti, če bistvene klinične koristi niso opažene v prvih 3 tednih zdravljenja ne glede na odmerek.

Poškodbe jeter:

Zaradi tveganja za nastanek redke, a potencialno življenje ogrožajoče akutne poškodbe jeter, je zdravilo Tasmar indicirano le pri bolnikih z na levodopo odzivno idiopatsko Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami, ki se niso odzvali na zdravljenje z ostalimi zaviralci COMT ali jih ne prenašajo. S periodičnim spremljanjem ravni jetrnih encimov ne moremo zanesljivo napovedati nastanka fulminantnega hepatitisa. Toda, v splošnem smatramo, da zgodnje odkritje z zdravili povzročene poškodbe jeter skupaj s takojšnjo ukinitvijo osumljenega zdravila, poveča možnost okrevanja. Poškodba jeter se je največkrat pojavila med 1. in 6. mesecem zdravljenja z zdravilom

Tasmar. Redko so poročali o kasnejšem pojavu hepatitisa po približno 18 mesecih zdravljenja. Prav tako je treba omeniti, da je lahko tveganje za poškodbo jeter večje pri ženskah (glejte poglavje 4.8).

Pred začetkom zdravljenja: če jetrni testi niso normalni ali obstajajo znaki okvare jeter, se zdravila Tasmar ne sme predpisati. Če zdravilo Tasmar nameravamo predpisati, mora biti bolnik obveščen o znakih in simptomih, ki lahko kažejo na poškodbo jeter in o tem, da nemudoma obvesti zdravnika.

Med zdravljenjem: delovanje jeter je treba kontrolirati vsaka 2 tedna v prvem letu zdravljenja, vsake 4 tedne naslednjih 6 mesecev in vsakih 8 tednov za tem. Če odmerek povečamo na 200 mg trikrat na dan, moramo raven jetrnih encimov kontrolirati pred tem in nadaljevati z enako pogostnostjo, kot je navedeno zgoraj. Zdravljenje se mora takoj prekiniti, če vrednosti ALT in/ali AST presežejo zgornjo referenčno vrednost, ali če se razvijejo simptomi ali znaki, ki kažejo na začetek okvare jeter (nenehna slabost, utrujenost, letargija, anoreksija, zlatenica, temen urin, pruritus, občutljivost zgornjega desnega kvadranta).

Če zdravljenje prekinemo: bolniki, ki med zdravljenjem z zdravilom Tasmar kažejo znake akutne poškodbe jeter in jim zdravilo ukinemo, so verjetno izpostavljeni večjemu tveganju za poškodbo jeter, če zdravilo Tasmar ponovno uvedemo. Taki bolniki niso primerni za ponovno zdravljenje.

Maligni nevroleptični sindrom (MNS):

Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo se MNS pojavi predvsem takrat, ko prekinjamo ali ukinjamo dopaminergike. Če se simptomi pojavijo po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasmar, naj zdravniki razmislijo o zvečanju bolnikovega odmerka levodope (glejte poglavje 4.2).

Posamezni primeri skladni z MNS so bili povezani z zdravljenjem z zdravilom Tasmar. Simptomi se običajno pojavijo med zdravljenjem ali kmalu po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasmar. MNS je opredeljen z motoričnimi simptomi (togost, mioklonus in tremor), spremembami v mentalnem statusu

(agitacija, zmedenost, stupor in koma), zvišano telesno temperaturo, avtonomno disfunkcijo (nestabilen krvni tlak, tahikardija) in povišano serumsko kreatin-fosfokinazo (CPK), ki je lahko posledica miolize. Tudi brez vseh zgoraj naštetih pojavov je potrebno pretehtati diagnozo MNS. Z vzpostavitvijo te diagnoze moramo zdravljenje z zdravilom Tasmar nemudoma prekiniti in skrbno spremljati bolnika.

Pred začetkom zdravljenja: da bi zmanjšali tveganje za MNS, bolnikom s hudo diskinezijo in anamnezo MNS, vključno z rabdomiolizo ali hipertermijo, zdravila Tasmar ne predpisujemo (glejte 4.3). Bolniki, ki jemljejo več zdravil z učinki na različne poti v centralnem živčnem sistemu (CŽS) (npr. antidepresive, nevroleptike, antiholinergike), so verjetno izpostavljeni večjemu tveganju za razvoj

MNS.

Motnje nadzora impulzov: Pri bolnikih je treba redno nadzirati morebiten pojav motenj nadzora impulzov. Bolniki in negovalci morajo vedeti, da se pri bolnikih, zdravljenih z dopaminskimi agonisti in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili, kot je zdravilo Tasmar v povezavi z levodopo, lahko pojavijo vedenjski simptomi motenj nadzora impulzov, vključno s patološkim igranjem iger na srečo, povečanim libidom, hiperseksualnostjo, kompulzivnim nakupovanjem, prenajedanjem in kompulzivnim hranjenjem. Če se pojavijo taki simptomi, je treba znova oceniti zdravljenje.

Diskinezija, slabost in drugi neželeni učinki, povezani z levodopo: bolniki lahko izkusijo več neželenih učinkov povezanih z levodopo. Zmanjšanje odmerka levodope (glejte poglavje 4.2) lahko velikokrat ublaži neželene učinke.

Diareja: v kliničnih preskušanjih se je diareja pojavila pri 16 % bolnikov, ki so prejemali 100 mg trikrat na dan, in pri 18 %, ki so prejemali 200 mg trikrat na dan, v primerjavi z 8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Diareja, povezana z zdravilom Tasmar, se je pojavila 2 do 4 mesece po začetku zdravljenja. Diareja je bila vzrok ukinitvi zdravila Tasmar pri 5 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Tasmar 100 mg trikrat na dan, in 6 % bolnikov z odmerjanjem 200 mg trikrat na dan v primerjavi z 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Interakcija z benserazidom: zaradi medsebojnega delovanja med velikimi odmerki benserazida in tolkapona (ki se kažejo v povišanih vrednostih benserazida), mora biti predpisovalec, preden dobi več izkušenj, pozoren na od odmerka odvisne neželene učinke (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci MAO: zdravila Tasmar ne smemo jemati skupaj z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO), npr. fenelzinom ali tranilciprominom. Kombinacija zaviralcev MAO-A in MAO-B je enakovredna neselektivnemu zaviranju MAO in se zato skupaj z zdravilom Tasmar in pripravki levodope ne sme jemati (glejte tudi poglavje 4.5). Selektivnih zaviralcev MAO-B se ne sme uporabljati v odmerkih, večjih od priporočenih (npr. selegilin 10 mg/dan), kadar se jemljejo skupaj z zdravilom Tasmar.

Varfarin: klinične informacije o kombinaciji varfarina in tolkapona so omejene, zato je treba ob sočasnem dajanju teh dveh zdravil spremljati koagulacijske parametre.

Posebne skupine bolnikov: bolnike s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) je treba zdraviti s previdnostjo. Podatkov o prenašanju tolkapona pri teh skupinah bolnikov ni na voljo (glejte poglavje 5.2).

Intoleranca za laktozo: Zdravilo Tasmar vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno obliko galaktozne intolerance, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Tasmar, kot COMT zaviralec, zviša biološko uporabnost sočasno dajane levodope. Posledično povečanje dopaminergične stimulacije lahko vodi do dopaminergičnih neželenih učinkov opaženih po zdravljenju s COMT zaviralci. Najpogostejši od teh neželenih učinkov so povečana diskinezija, slabost, bruhanje, bolečina v trebuhu, sinkopa, ortostatske težave, zaprtje, motnje spanja, somnolenca, halucinacije.

Levodopo povezujejo s somnolenco in obdobji nenadnega uspavanja. Nenadno uspavanje med dnevnimi dejavnostmi, v nekaterih primerih brez zavedanja ali opozorilnih znakov, je bilo redko. Bolnike moramo o tem obvestiti in jim svetovati naj bodo pazljivi pri vožnji ali upravljanju strojev med zdravljenjem z levodopo. Bolniki, ki so občutili zaspanost in/ali doživeli obdobje nenadnega uspavanja morajo opustiti vožnjo ali upravljanje s stroji (glejte poglavje 4.7). Nadalje je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka levodope ali prekinitvi zdravljenja.

Kateholi in druga zdravila, ki se presnavljajo s katehol-O-metiltransferazo (COMT): tolkapon lahko vpliva na farmakokinetiko učinkovin, ki se presnavljajo s COMT. Na farmakokinetiko COMT substrata karbidope učinkov niso opazili. Medsebojno delovanje je bilo opaženo z benserazidom, kar lahko vodi v povišanje koncentracij benserazida in njegovega aktivnega presnovka. Velikost učinka je bila odvisna od odmerka benserazida. Plazemske koncentracije benserazida, ki so jih opazili po sočasnem dajanju tolkapona in 25 mg benserazida z levodopo, so bile še vedno v mejah vrednosti, opaženih po samostojnem dajanju kombinacije levodopa/benserazid. Po drugi strani pa lahko po sočasnem dajanju tolkapona in 50 mg benserazida z levodopo plazemske koncentracije benserazida narastejo prek običajnih ravni, opaženih po dajanju kombinacije levodopa/benserazid. Učinek

tolkapona na farmakokinetiko drugih zdravil, ki se presnavljajo s COMT, kot je α-metildopa, dobutamid, apomorfin, adrenalin in izoprenalin, ni bil ocenjen. Predpisovalec mora biti pozoren na neželene učinke, povzročene z domnevno zvišanimi plazemskimi ravnmi teh učinkovin, kadar se kombinirajo z zdravilom Tasmar.

Učinek tolkapona na presnavljanje drugih zdravil: zaradi in vitro afinitete tolkapona za citokrom CYP2C9, lahko med tolkaponom in zdravili, katerih očistek je odvisen od te presnovne poti, kot sta tolbutamid in varfarin, pride do medsebojnega delovanja. V študiji medsebojnega delovanja tolkapon ni spremenil farmakokinetike tolbutamida. Zatorej klinično pomembne interakcije, povezane s citokromom CYP2C9, niso verjetne.

Klinične informacije o kombinaciji varfarina in tolkapona so omejene, zato je treba ob sočasnem dajanju teh dveh zdravil spremljati koagulacijske parametre.

Zdravila, ki povišajo kateholamine: ker tolkapon vpliva na presnovo kateholaminov, so interakcije z ostalimi zdravili, ki vplivajo na kateholamine, teoretično možne.

Ko so zdravilo Tasmar dajali skupaj z levodopo/karbidopo in dezipraminom, ni bilo pomembnih sprememb v krvnem tlaku, srčni frekvenci in plazemskih koncentracijah dezipramina. Skupno se je pogostnost neželenih učinkov rahlo povečala. Te neželene učinke je bilo mogoče napovedati na osnovi znanih neželenih reakcij vsakega od treh zdravil posamezno. Zato je potrebna previdnost kadar močne zaviralce ponovnega privzema noradrenalina, kot so dezipramin, maprotilin ali venlafaksin, dajemo bolnikom s Parkinsonovo boleznijo, zdravljenim z zdravilom Tasmar in pripravki levodope.

V kliničnih preskušanjih so bolniki, ki so prejemali zdravilo Tasmar in pripravke z levodopo, poročali o podobnem profilu neželenih učinkov neodvisno od tega, ali so sočasno jemali selegilin (zaviralec MAO-B).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Zadostnih podatkov o uporabi tolkapona pri nosečnicah ni. Zato se zdravilo Tasmar lahko v nosečnosti uporablja le kadar pričakovana korist upravičuje morebitno tveganje za plod.

Dojenje

Tolkapon se je v študijah na živalih izločal v materino mleko.

Varnost tolkapona pri otrocih ni znana; zato naj ženske med zdravljenjem z zdravilom Tasmar ne dojijo.

Plodnost

Toksični vpliv na zarodek ali plod je bil opažen po dajanju tolkapona pri podganah in zajcih (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu zdravila Tasmar na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

Iz kliničnih študij ni dokazov, da bi zdravilo Tasmar negativno vplivalo na bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vseeno je treba bolnikom pojasniti, da je lahko njihova sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi simptomov Parkinsonove bolezni zmanjšana.

Zdravilo Tasmar, kot COMT zaviralec, zviša biološko uporabnost sočasno dajane levodope. Posledično povečanje dopaminergične stimulacije lahko vodi do dopaminergičnih neželenih učinkov opaženih po zdravljenju s COMT zaviralci. Bolnike, ki se zdravijo z levodopo in so občutili zaspanost in/ali doživeli obdobja nenadnega uspavanja moramo obvestiti, da opustijo vožnjo ali vključevanje v dejavnosti, kjer bi zaradi zmanjšane pozornosti sebe ali druge izpostavili tveganju za resne poškodbe ali smrt (npr. upravljanje strojev), dokler taka ponavljajoča se obdobja in zaspanost ne minejo (glejte tudi poglavje 4.4).

4.8Neželeni učinki

Najpogosteje opaženi neželeni učinki, povezani z uporabo zdravila Tasmar, ki so se pojavili pogosteje kot pri s placebom zdravljenih bolnikih, so našteti v spodnji preglednici. Zdravilo Tasmar, kot COMT zaviralec, zviša biološko uporabnost sočasno dajane levodope. Posledično povečanje dopaminergične stimulacije lahko vodi do dopaminergičnih neželenih učinkov opaženih po zdravljenju s COMT zaviralci. Najpogostejši od teh neželenih učinkov so povečana diskinezija, slabost, bruhanje, bolečina v trebuhu, sinkopa, ortostatske težave, zaprtje, motnje spanja, somnolenca, halucinacije.

Edini neželeni učinek, ki je pogosto vodil k prekinitvi jemanja zdravila Tasmar v kliničnih preskušanjih, je bil diareja (glejte poglavje 4.4).

zelo pogosti (≥1/10) pogosti (≥1/100 do <1/10)

občasni (≥1/1.000 do <1/100)

redki (≥1/10.000 do <1/1.000)

zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Izkušnje z zdravilom Tasmar, pridobljene v vzporednih, s placebom kontroliranih študijah pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, so prikazane v spodnji tabeli, ki vsebuje seznam neželenih učinkov z možno povezavo z zdravilom Tasmar.

Povzetek neželenih učinkov, potencialno povezanih z zdravilom Tasmar, z grobimi deleži pojavnosti za fazo III s placebom kontroliranih študij:

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki

Infekcijske in parazitske bolezni

pogosti

infekcije zgornjih dihal

Psihiatrične motnje

zelo pogosti

motnje spanja

 

 

prekomerne sanje

 

 

somnolenca

 

 

zmedenost

 

 

halucinacija

 

redki

motnje nadzora impulzov*

 

 

(povečan libido,

 

 

hiperseksualnost, patološko

 

 

igranje iger na srečo,

 

 

kompulzivno nakupovanje,

 

 

prenajedanje in kompulzivno

 

 

hranjenje (glejte poglavje 4.4))

Bolezni živčevja

zelo pogosti

diskinezija

 

 

distonija

 

 

glavobol

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki

 

 

omotica

 

 

somnolenca

 

 

ortostatične motnje

 

redki

maligni nevroleptični sindrom s

 

 

kompleksom simptomov (glejte

 

 

poglavje 4.4)

 

pogosti

hipokinezija

 

 

sinkopa

Bolezni prebavil

zelo pogosti

slabost

 

 

driska

 

pogosti

bruhanje

 

 

zaprtje

 

 

kserostomija

 

 

bolečine v trebuhu

 

 

dispepsija

Presnovne in prehranske motnje

zelo pogosti

anoreksija

Bolezni kože in podkožja

pogosti

povečano potenje

Bolezni sečil

pogosti

obarvan urin

Splošne težave in spremembe na

pogosti

bolečine v prsih

mestu aplikacije

 

 

 

 

gripi podobna bolezen

Bolezni jeter, žolčnika in

občasni

hepatocelularne poškodbe, v

žolčevodov

 

redkih primerih s smrtim

 

 

izzidom* (glejte poglavje 4.4)

Preiskave

pogosti

povišanje alanin-

 

 

aminotransferaze (ALT)

*: Neželeni učinki, za katere ni bilo mogoče oceniti pogostnosti iz razpoložljivih podatkov iz kliničnih študij (tj. če določenega neželenega učinka niso opazili v kliničnem preskušanju, opazili so ga le v obdobju trženja zdravila), so označeni z zvezdico (*) in njihova pogostnost je bila izračunana v skladu z EU smernico.

Povišanje alanin-aminotransferaze (ALT)

Povišanje alanin-aminotransferaze (ALT) do več kot trikratne zgornje referenčne vrednosti (ULN), se je pojavilo pri 1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tasmar 100 mg trikrat na dan in pri 3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tasmar 200 mg trikrat na dan. Povišanja so bila približno dvakrat verjetnejša pri ženskah. Povišanja so se običajno pojavila med 6 in 12 tednom zdravljenja, in niso bila povezana z nobenimi kliničnimi znaki ali simptomi. Pri približno polovici primerov so se vrednosti transaminaze spontano vrnile na osnovne vrednosti, medtem ko so bolniki nadaljevali zdravljenje z zdravilom Tasmar. Ostalim so se vrednosti transaminaze po prekinitvi zdravljenja vrnile na vrednosti pred zdravljenjem.

Hepatocelularne poškodbe

Redki primeri hude hepatocelularne poškodbe s smrtnim izidom so bili opisani v času trženja zdravila

(glejte poglavje 4.4).

Maligni nevroleptični sindrom s kompleksom simptomov

Opisani so bili posamezni primeri bolnikov s simptomi, ki so nakazovali na maligni nevroleptični sindrom s kompleksom simptomov (glejte poglavje 4.4), nastalimi po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravila Tasmar, in po uvedbi zdravila Tasmar, kadar so obenem bolniku precej zmanjšali

odmerke ostalih sočasno prejetih dopaminergikov. Poleg tega je bila opažena rabdomioliza, pridružena MNS ali hudi diskineziji.

Obarvanje urina: tolkapon in njegovi presnovki so rumeni in lahko povzročijo neškodljivo ojačitev barve bolnikovega urina.

Motnje nadzora impulzov: Pri bolnikih, zdravljenih z dopaminskimi agonisti in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili, kot je zdravilo Tasmar v povezavi z levodopo, se lahko pojavi patološko igranje iger na srečo, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno hranjenje (glejte poglavje 4.4 »Posebna opozorila in previdnostni ukrepi«).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Znani so posamezni primeri bodisi slučajnega bodisi namernega prevelikega odmerjanja tablet tolkapona. Klinične okoliščine v teh primerih so bile tako raznolike, da iz njih ne moremo strniti splošnih zaključkov.

Največji odmerek tolkapona pri zdravih starejših prostovoljcih s sočasnim dajanjem in brez sočasnega dajanja levodope v enotedenski študiji je bil 800 mg trikrat na dan. Najvišje plazemske koncentracije

tolkapona pri tem odmerku so bile v povprečju 30 g/ml (v primerjavi s 3 g/ml pri 100 mg odmerku

trikrat na dan in 6 g/ml pri 200 mg tolkapona trikrat na dan). Posebno v kombinaciji z levodopo so opazili slabost, bruhanje in vrtoglavost.

Ukrepi pri prevelikem odmerjanju: priporoča se hospitalizacija. Indicirana je splošna podporna oskrba.

Glede na fizikalno-kemijske lastnosti učinkovine hemodializa verjetno ne bo koristila.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiparkinsoniki, druga dopaminergična zdravila, Oznaka ATC: N04BX01

Mehanizem delovanja:

Tolkapon je peroralno aktivni, selektivni in reverzibilni zaviralec katehol-O-metiltransferaze (COMT).

Če je dan sočasno z levodopo in zaviralcem aromatske aminokislinske dekarboksilaze (AADC-I), omogoča bolj stabilne plazemske vrednosti levodope z zmanjšanjem presnove levodope v 3-metoksi- 4-hidroksil-L-fenilalanin (3-OMD).

Visoke vrednosti plazemskega 3-OMD povezujejo s slabim odzivom na levodopo pri bolnikih s

Parkinsonovo boleznijo. Tolkapon občutno zmanjša nastajanje 3-OMD.

Farmakodinamični učinki:

Študije na zdravih prostovoljcih so pokazale, da tolkapon reverzibilno zavira humano eritrocitno aktivnost COMT po peroralnem dajanju. Zaviranje je tesno povezano s plazemsko koncentracijo tolkapona. Z 200 mg tolkapona je maksimalno zaviranje eritrocitne COMT aktivnosti v povprečju večje od 80 %. Med odmerjanjem zdravila Tasmar 200 mg trikrat na dan je zaviranje eritrocitne COMT tik pred naslednjim odmerkom 30 % do 45 % brez razvoja tolerance.

Po ukinitvi tolkapona so opazili prehodno povečanje eritrocitne aktivnosti COMT nad vrednosti pred zdravljenjem. Toda študija pri Parkinsonovih bolnikih je potrdila, da v primerjavi z vrednostmi pred zdravljenjem, po prekinitvi zdravljenja ni bilo pomembnih sprememb v farmakokinetiki levodope ali v odzivu bolnika na levodopo.

Kadar se zdravilo Tasmar daje skupaj z levodopo, poveča relativno biološko uporabnost (AUC) levodope približno dvakratno. To je zaradi zmanjšanja očistka L-dope, ki se kaže v podaljšanju končne eliminacijske razpolovne dobe (t1/2) levodope. Povprečna najvišja plazemska koncentracija levodope

(Cmax) in čas nastopa (tmax) na splošno nista bila spremenjena. Učinek nastopi po prvem dajanju. Študije pri zdravih prostovoljcih in Parkinsonovih bolnikih so potrdile, da največji učinek nastane s

100 - 200 mg tolkapona. Tolkapon je znatno in od odmerka odvisno znižal plazemske vrednosti 3- OMD, kadar se je dajal skupaj z levodopo/AADC-I (zaviralcem aromatske aminokislinske dekarboksilaze) (benserazidom ali karbidopo).

Tolkaponov učinek na farmakokinetiko levodope je podoben za vse farmacevtske formulacije levodope/benserazida in levodope/karbidope. Neodvisen je od odmerka levodope, razmerja levodopa/AADC-I (benserazid ali karbidopa) in uporabe pripravkov s podaljšanim sproščanjem.

Klinična Učinkovitost in Varnost:

Dvojno slepe s placebom kontrolirane klinične študije so pokazale pomembno zmanjšanje obdobja

»izklopa« (OFF) za približno 20 do 30 % in podobno povečanje obdobja »vklopa« (ON), skupaj z zmanjšano resnostjo simptomov bolnikov s fluktuacijami, ki prejemajo zdravilo Tasmar.

Preiskovalčevo celostno vrednotenje učinkovitosti je prav tako pokazalo pomembno izboljšanje.

Dvojno slepo preskušanje je primerjalo zdravilo Tasmar z entakaponom pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so imeli najmanj triurno obdobje »izklopa« (OFF) na dan, medtem ko so prejemali optimizirano terapijo z levodopo. Primarni izid je bilo razmerje bolnikov z eno- ali večurnim povečanjema obdobja »vklopa« (ON) (glejte preglednico 1).

Preglednica 1. Primarni in sekundarni izidi dvojno slepega preskušanja

 

entakapon

tolkapon

p-

95-%

 

n = 75

n = 75

vrednost

interval

 

 

 

 

zaupanja

Primarni izidi

 

 

 

 

število (delež) odgovorov z ≥ enournim obdobjem

32 (43 %)

40 (53 %)

p = 0,191

-5,2; 26,6

vklopa (ON)

 

 

 

 

Sekundarni izidi

 

 

 

 

število (delež) z zmernim do izrazitim

19 (25 %)

29 (39 %)

p = 0,080

-1,4; 28,1

izboljšanjem

 

 

 

 

število (delež) bolnikov s primarnim in

13 (17 %)

24 (32 %)

ni na

ni na

sekundarnim izidom

 

 

voljo

voljo

5.2Farmakokinetične lastnosti

V terapevtskih odmerkih je farmakokinetika tolkapona linearna in neodvisna od sočasnega dajanja levodope/AADC-I (benserazida ali karbidope).

Absorpcija: tolkapon se hitro absorbira s tmax približno 2 uri. Absolutna biološka uporabnost po peroralnem dajanju je okoli 65-%. Tolkapon se ne kopiči pri odmerjanju 100 ali 200 mg trikrat na dan.

Pri teh odmerkih je Cmax približno 3 (pri 100 mg) in 6 µg (pri 200 mg). Hrana upočasni in zmanjša absorpcijo tolkapona, relativna biološka uporabnost odmerka tolkapona, če ga jemljemo s hrano, pa je

še vedno 80- do 90-%.

Porazdelitev: volumen porazdelitve (Vss) tolkapona je majhen (9 l). Tolkapon se v tkiva ne porazdeli v velikem obsegu zaradi njegove visoke vezave na plazemske proteine (> 99,9 %). In vitro poskusi so pokazali, da se tolkapon veže pretežno na serumske albumine.

Biotransformacija/izločanje: tolkapon se pred izločanjem skoraj popolnoma presnovi, zelo majhne količine nespremenjenega (0,5 % odmerka) pa najdemo v urinu. Glavna presnovna pot tolkapona je konjugacija v neaktivni glukuronid. Dodatno se spojina metilira s COMT v 3-O-metil tolkapon in presnavlja s citokromi P450 3A4 in P450 2A6 v primarni alkohol (hidroksilacija metilne skupine), ki se nato oksidira v karboksilno kislino. Redukcija v domnevni amin se tako kot posledična N- acetilacija pojavi v manjšem obsegu. Po peroralnem jemanju se 60 % z zdravilom povezanih substanc izloči v urin in 40 % v blato.

Tolkapon je zdravilo z nizkim razmerjem izločanja (razmerje izločanja = 0,15) z zmernim sistemskim očistkom približno 7 l/h, t1/2 tolkapona je približno 2 uri.

Okvara jeter: zaradi tveganja za poškodbo jeter, opaženega med uporabo v času trženja, je zdravilo

Tasmar kontraindicirano pri bolnikih z boleznijo jeter ali povišanimi ravnmi jetrnih encimov. Študija pri bolnikih z okvaro jeter je pokazala, da zmerna necirotična bolezen jeter ni imela vpliva na farmakokinetiko tolkapona. V nasprotju s tem se je pri bolnikih z zmerno cirotično boleznijo jeter očistek nevezanega tolkapona zmanjšal za skoraj 50 %. To zmanjšanje lahko dvakratno poveča povprečno koncentracijo nevezane učinkovine.

Okvara ledvic: pri bolnikih z okvaro ledvic farmakokinetike tolkapona niso proučevali. Razmerje med ledvično funkcijo in farmakokinetiko tolkapona so v nasprotju s tem raziskovali z uporabo populacijske farmakokinetike med kliničnimi preskušanji. Podatki več kot 400 bolnikov so potrdili, da je v velikem razponu vrednosti očistka kreatinina (30 do 130 ml/min) farmakokinetika tolkapona neodvisna od ledvične funkcije. To lahko razložimo z dejstvom, da se samo zanemarljiva količina nespremenjenega tolkapona izloča v urin in da se glavni presnovek, tolkapon-glukuronid izloča v urin in z žolčem (blatom).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost za razmnoževanje ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenost, mutageneza: v 24-mesečni študiji kancerogenega potenciala se je izkazalo, da je 3 % podgan v skupini s srednje velikimi odmerki in 5 % podgan v skupini z velikimi odmerki, imelo ledvične epitelijske tumorje (adenome ali karcinome). V skupini z nizkimi odmerki pa znakov škodljivih učinkov za ledvice niso opazili. V skupini z visokimi odmerki so pri podganah v študijah kancerogenosti opazili povečano incidenco adenokarcinoma maternice. V študijah kancerogenosti na miših ali psih glede ledvic ni bilo podobnih ugotovitev.

Mutageneza: tolkapon se ni izkazal za genotoksičnega v vseh serijah študij mutagenosti.

Vplivi na sposobnost za razmnoževanje: tolkapon, dajan samostojno, se ni izkazal za teratogenega, niti da bi neugodno vplival na plodnost.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

kalcijev hidrogenfosfat mikrokristalna celuloza povidon K30

natrijev karboksimetilškrob laktoza

smukec

magnezijev stearat

Filmska obloga: hipromeloza smukec

rumeni železov oksid etilceluloza

titanov dioksid triacetin

natrijev lavrilsulfat

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

5 let

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo Tasmar je na voljo v PVC/PE/PVDC pretisnih omotih (velikosti pakiranja po 30 in 60 filmsko obloženih tablet) in rumenorjavih steklenicah brez sušila (velikosti pakiranja po 30, 60, 100 in 200 filmsko obloženih tablet).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Meda AB Pipers väg 2A S-170 09 Solna Švedska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/97/044/001-3, 7, 8, 10

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. avgust 1997

Datum podaljšanja: 31. avgust 2004

Datum zadnjega podaljšanja: 21 julij 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Tasmar 200 mg filmsko obložena tableta

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 200 mg tolkapona.

Pomožne snovi z znanim učinkom: Ena tableta vsebuje 15 mg laktoze

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložena tableta.

Oranžno rumena do rjavo rumena, heksagonalna, bikonveksna, filmsko obložena tableta. Na eni strani tablete je vgravirano “TASMAR” in “200”.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Tasmar se uporablja v kombinaciji z levodopo/benserazidom ali levodopo/karbidopo pri bolnikih z na levodopo odzivno idiopatsko Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami, ki se niso odzvali na ostale zaviralce katehol-O-metiltransferaze (COMT), ali pa jih ne prenašajo (glejte poglavje 5.1). Zaradi tveganja za nastanek potencialno življenje ogrožajoče, akutne poškodbe jeter, zdravila Tasmar ne uporabljamo za dodatno zdravljenje prve izbire pri terapiji z levodopo/benserazidom ali levodopo/karbidopo (glejte poglavje 4.4 in 4.8).

Ker se zdravilo Tasmar uporablja zgolj v kombinaciji z levodopo/benserazidom in levodopo/karbidopo, so navodila za predpisovanje omenjenih pripravkov z levodopo uporabna tudi za sočasno zdravljenje z zdravilom Tasmar.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Pediatrična populacija

Zdravilo Tasmar ni priporočljivo za uporabo pri otrocih, starih do 18 let, ker so podatki o varnosti in učinkovitosti pomanjkljivi. Ni primernih indikacij za uporabo zdravila pri otrocih in mladostnikih.

Starejši bolniki

Prilagajanje odmerkov zdravila Tasmar pri starejših bolnikih ni priporočljivo.

Bolniki z okvaro jeter (glejte poglavje 4.3)

Zdravilo Tasmar je kontraindicirano pri bolnikih z boleznijo jeter ali povišano raven jetrnih encimov.

Bolniki z okvaro ledvic (glejte poglavje 5.2)

Prilagajanje odmerkov zdravila Tasmar pri bolnikih z blažjo ali zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30 ml/min ali več) ni priporočljivo. Previdnost je potrebna pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina <30 ml/min). Podatkov o prenašanju tolkapona pri tej populaciji ni na voljo (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Uporaba zdravila Tasmar je omejena na predpisovanje in nadzorovanje zdravljenja s strani zdravnikov z izkušnjami pri zdravljenju napredovale Parkinsonove bolezni.

Zdravilo Tasmar se jemlje peroralno trikrat na dan.

Zdravilo Tasmar se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Tablete Tasmar so filmsko obložene in jih je treba pogoltniti cele, ker ima tolkapon grenak okus.

Zdravilo Tasmar lahko kombiniramo z vsemi farmacevtskimi formulacijami levodope/benserazida in levodope/karbidope (glejte poglavje 4.5).

Prvi odmerek zdravila Tasmar je potrebno vzeti skupaj s prvim odmerkom preparata levodope in približno 6 do 12 ur kasneje je potrebno vzeti naslednji odmerek. Zdravilo Tasmar se lahko vzame s hrano ali brez nje (glej poglavje 5.2.)

Priporočeni odmerek zdravila Tasmar je 100 mg trikrat na dan, vedno kot dodatek zdravljenja z levodopo/benserazidom ali levodopo/karbidopo. Samo v izjemnih primerih, ko pričakovane zvečane klinične koristi upravičujejo povečano tveganje za poškodbe jeter, naj se odmerek poveča na 200 mg trikrat na dan (glejte poglavje 4.4 in 4.8). Če se v 3 tednih od začetka zdravljenja ne pokažejo bistvene klinične koristi (ne glede na odmerek), je zdravljenje z zdravilom Tasmar treba prekiniti.

Ker ni podatkov o dodatni učinkovitosti pri večjih odmerkih, največjega terapevtskega odmerka 200 mg trikrat na dan ne smemo preseči.

Jetrno funkcijo je treba preveriti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tasmar in potem spremljati vsaka 2 tedna v prvem letu zdravljenja, vsake 4 tedne naslednjih 6 mesecev in potem vsakih 8 tednov. Če odmerek povečamo na 200 mg trikrat na dan, moramo pred tem kontrolirati jetrne encime in spremljanje nadaljevati z enako pogostnostjo, kot je navedeno zgoraj (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Zdravljenje z zdravilom Tasmar moramo prav tako prekiniti, če vrednosti ALT (alanin- aminotransferaza) in/ali AST (aspartat-aminotransferaza) presežejo zgornje referenčne vrednosti, ali če simptomi ali znaki kažejo na začetek okvare jeter (glejte poglavje 4.4)

Prilagajanje odmerka levodope med zdravljenjem z zdravilom Tasmar

Ker zdravilo Tasmar zmanjša razgradnjo levodope v telesu, se lahko ob začetku zdravljenja z zdravilom Tasmar zaradi zvišanih koncentracij levodope pojavijo neželeni učinki. V kliničnih preskušanjih je več kot 70 % bolnikov potrebovalo zmanjšanje dnevnega odmerka levodope, če so jemali več kot 600 mg levodope na dan ali pa so pred začetkom zdravljenja imeli zmerno ali hudo diskinezijo.

Bolnikom, ki so potrebovali zmanjšanje odmerka, so dnevne odmerke levodope v povprečju zmanjšali za okoli 30 %. Vse bolnike je ob začetku zdravljenja z zdravilom Tasmar treba seznaniti s simptomi presežka levodope in potrebnimi ukrepi, če do tega pride.

Prilagajanje odmerka levodope ob prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasmar

Naslednji predlogi so osnovani glede na farmakologijo in niso bili vrednoteni v kliničnih preskušanjih. Odmerkov levodope naj ne bi zmanjševali, kadar zdravljenje z zdravilom Tasmar prekinemo zaradi neželenih učinkov, povezanih s presežkom levodope. Kadar pa terapijo z zdravilom Tasmar prekinemo zaradi razlogov, drugačnih kot je presežek levodope, bo odmerek levodope verjetno treba zvečati na enak ali večji kot pred uvedbo terapije z zdravilom Tasmar, še posebno, če so bolniku odmerek levodope po uvedbi zdravila Tasmar močno zmanjšali. V vseh primerih je treba bolnike poučiti o simptomih pomanjkanja levodope in ukrepih ob njegovem morebitnem pojavu. Odmerek levodope je najverjetneje treba prilagoditi v 1 do 2 dneh po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasmar.

4.3 Kontraindikacije

preobčutljivost na tolkapon ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1,

znaki bolezni jeter ali povišane ravni jetrnih encimov,

huda diskinezija,

anamneza malignega nevroleptičnega sindroma (MNS) s kompleksom simptomov in/ali netravmatske rabdomiolize ali hipertermije,

feokromocitom,

zdravljenje z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravljenje z zdravilom Tasmar naj uvedejo le zdravniki, izkušeni v zdravljenju napredovale

Parkinsonove bolezni, da je zagotovljena primerna ocena razmerja med tveganjem in koristjo zdravljenja. Zdravilo Tasmar se ne sme predpisovati, dokler ni ugotovljeno tveganje za bolnika.

Zdravljenje z zdravilom Tasmar je treba prekiniti, če bistvene klinične koristi niso opažene v prvih 3 tednih zdravljenja ne glede na odmerek.

Poškodbe jeter:

Zaradi tveganja za nastanek redke, a potencialno življenje ogrožajoče akutne poškodbe jeter, je zdravilo Tasmar indicirano le pri bolnikih z na levodopo odzivno idiopatsko Parkinsonovo boleznijo in motoričnimi fluktuacijami, ki se niso odzvali na zdravljenje z ostalimi zaviralci COMT ali jih ne prenašajo. S periodičnim spremljanjem ravni jetrnih encimov ne moremo zanesljivo napovedati nastanka fulminantnega hepatitisa. Toda, v splošnem smatramo, da zgodnje odkritje z zdravili povzročene poškodbe jeter skupaj s takojšnjo ukinitvijo osumljenega zdravila, poveča možnost okrevanja. Poškodba jeter se je največkrat pojavila med 1. in 6. mesecem zdravljenja z zdravilom

Tasmar. Redko so poročali o kasnejšem pojavu hepatitisa po približno 18 mesecih zdravljenja. Prav tako je treba omeniti, da je lahko tveganje za poškodbo jeter večje pri ženskah (glejte poglavje 4.8).

Pred začetkom zdravljenja: če jetrni testi niso normalni ali obstajajo znaki okvare jeter, se zdravila Tasmar ne sme predpisati. Če zdravilo Tasmar nameravamo predpisati, mora biti bolnik obveščen o znakih in simptomih, ki lahko kažejo na poškodbo jeter in o tem, da nemudoma obvesti zdravnika.

Med zdravljenjem: delovanje jeter je treba kontrolirati vsaka 2 tedna v prvem letu zdravljenja, vsake 4 tedne naslednjih 6 mesecev in vsakih 8 tednov za tem. Če odmerek povečamo na 200 mg trikrat na dan, moramo raven jetrnih encimov kontrolirati pred tem in nadaljevati z enako pogostnostjo, kot je navedeno zgoraj. Zdravljenje se mora takoj prekiniti, če vrednosti ALT in/ali AST presežejo zgornjo referenčno vrednost, ali če se razvijejo simptomi ali znaki, ki kažejo na začetek okvare jeter (nenehna slabost, utrujenost, letargija, anoreksija, zlatenica, temen urin, pruritus, občutljivost zgornjega desnega kvadranta).

Če zdravljenje prekinemo: bolniki, ki med zdravljenjem z zdravilom Tasmar kažejo znake akutne poškodbe jeter in jim zdravilo ukinemo, so verjetno izpostavljeni večjemu tveganju za poškodbo jeter, če zdravilo Tasmar ponovno uvedemo. Taki bolniki niso primerni za ponovno zdravljenje.

Maligni nevroleptični sindrom (MNS):

Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo se MNS pojavi predvsem takrat, ko prekinjamo ali ukinjamo dopaminergike. Če se simptomi pojavijo po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasmar, naj zdravniki razmislijo o zvečanju bolnikovega odmerka levodope (glejte poglavje 4.2).

Posamezni primeri skladni z MNS so bili povezani z zdravljenjem z zdravilom Tasmar. Simptomi se običajno pojavijo med zdravljenjem ali kmalu po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tasmar. MNS je opredeljen z motoričnimi simptomi (togost, mioklonus in tremor), spremembami v mentalnem statusu

(agitacija, zmedenost, stupor in koma), zvišano telesno temperaturo, avtonomno disfunkcijo (nestabilen krvni tlak, tahikardija) in povišano serumsko kreatin-fosfokinazo (CPK), ki je lahko posledica miolize. Tudi brez vseh zgoraj naštetih pojavov je potrebno pretehtati diagnozo MNS. Z vzpostavitvijo te diagnoze moramo zdravljenje z zdravilom Tasmar nemudoma prekiniti in skrbno spremljati bolnika.

Pred začetkom zdravljenja: da bi zmanjšali tveganje za MNS, bolnikom s hudo diskinezijo in anamnezo MNS, vključno z rabdomiolizo ali hipertermijo, zdravila Tasmar ne predpisujemo (glejte 4.3). Bolniki, ki jemljejo več zdravil z učinki na različne poti v centralnem živčnem sistemu (CŽS) (npr. antidepresive, nevroleptike, antiholinergike), so verjetno izpostavljeni večjemu tveganju za razvoj

MNS.

Motnje nadzora impulzov: Pri bolnikih je treba redno nadzirati morebiten pojav motenj nadzora impulzov. Bolniki in negovalci morajo vedeti, da se pri bolnikih, zdravljenih z dopaminskimi agonisti in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili, kot je zdravilo Tasmar v povezavi z levodopo, lahko pojavijo vedenjski simptomi motenj nadzora impulzov, vključno s patološkim igranjem iger na srečo, povečanim libidom, hiperseksualnostjo, kompulzivnim nakupovanjem, prenajedanjem in kompulzivnim hranjenjem. Če se pojavijo taki simptomi, je treba znova oceniti zdravljenje.

Diskinezija, slabost in drugi neželeni učinki, povezani z levodopo: bolniki lahko izkusijo več neželenih učinkov povezanih z levodopo. Zmanjšanje odmerka levodope (glejte poglavje 4.2) lahko velikokrat ublaži neželene učinke.

Diareja: v kliničnih preskušanjih se je diareja pojavila pri 16 % bolnikov, ki so prejemali 100 mg trikrat na dan, in pri 18 %, ki so prejemali 200 mg trikrat na dan, v primerjavi z 8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Diareja, povezana z zdravilom Tasmar, se je pojavila 2 do 4 mesece po začetku zdravljenja. Diareja je bila vzrok ukinitvi zdravila Tasmar pri 5 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Tasmar 100 mg trikrat na dan, in 6 % bolnikov z odmerjanjem 200 mg trikrat na dan v primerjavi z 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Interakcija z benserazidom: zaradi medsebojnega delovanja med velikimi odmerki benserazida in tolkapona (ki se kažejo v povišanih vrednostih benserazida), mora biti predpisovalec, preden dobi več izkušenj, pozoren na od odmerka odvisne neželene učinke (glejte poglavje 4.5).

Zaviralci MAO: zdravila Tasmar ne smemo jemati skupaj z neselektivnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO), npr. fenelzinom ali tranilciprominom. Kombinacija zaviralcev MAO-A in MAO-B je enakovredna neselektivnemu zaviranju MAO in se zato skupaj z zdravilom Tasmar in pripravki levodope ne sme jemati (glejte tudi poglavje 4.5). Selektivnih zaviralcev MAO-B se ne sme uporabljati v odmerkih, večjih od priporočenih (npr. selegilin 10 mg/dan), kadar se jemljejo skupaj z zdravilom Tasmar.

Varfarin: klinične informacije o kombinaciji varfarina in tolkapona so omejene, zato je treba ob sočasnem dajanju teh dveh zdravil spremljati koagulacijske parametre.

Posebne skupine bolnikov: bolnike s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) je treba zdraviti s previdnostjo. Podatkov o prenašanju tolkapona pri teh skupinah bolnikov ni na voljo (glejte poglavje 5.2).

Intoleranca za laktozo: Zdravilo Tasmar vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno obliko galaktozne intolerance, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo Tasmar, kot COMT zaviralec, zviša biološko uporabnost sočasno dajane levodope. Posledično povečanje dopaminergične stimulacije lahko vodi do dopaminergičnih neželenih učinkov opaženih po zdravljenju s COMT zaviralci. Najpogostejši od teh neželenih učinkov so povečana diskinezija, slabost, bruhanje, bolečina v trebuhu, sinkopa, ortostatske težave, zaprtje, motnje spanja, somnolenca, halucinacije.

Levodopo povezujejo s somnolenco in obdobji nenadnega uspavanja. Nenadno uspavanje med dnevnimi dejavnostmi, v nekaterih primerih brez zavedanja ali opozorilnih znakov, je bilo redko. Bolnike moramo o tem obvestiti in jim svetovati naj bodo pazljivi pri vožnji ali upravljanju strojev med zdravljenjem z levodopo. Bolniki, ki so občutili zaspanost in/ali doživeli obdobje nenadnega uspavanja morajo opustiti vožnjo ali upravljanje s stroji (glejte poglavje 4.7). Nadalje je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka levodope ali prekinitvi zdravljenja.

Kateholi in druga zdravila, ki se presnavljajo s katehol-O-metiltransferazo (COMT): tolkapon lahko vpliva na farmakokinetiko učinkovin, ki se presnavljajo s COMT. Na farmakokinetiko COMT substrata karbidope učinkov niso opazili. Medsebojno delovanje je bilo opaženo z benserazidom, kar lahko vodi v povišanje koncentracij benserazida in njegovega aktivnega presnovka. Velikost učinka je bila odvisna od odmerka benserazida. Plazemske koncentracije benserazida, ki so jih opazili po sočasnem dajanju tolkapona in 25 mg benserazida z levodopo, so bile še vedno v mejah vrednosti, opaženih po samostojnem dajanju kombinacije levodopa/benserazid. Po drugi strani pa lahko po sočasnem dajanju tolkapona in 50 mg benserazida z levodopo plazemske koncentracije benserazida narastejo prek običajnih ravni, opaženih po dajanju kombinacije levodopa/benserazid. Učinek

tolkapona na farmakokinetiko drugih zdravil, ki se presnavljajo s COMT, kot je α-metildopa, dobutamid, apomorfin, adrenalin in izoprenalin, ni bil ocenjen. Predpisovalec mora biti pozoren na neželene učinke, povzročene z domnevno zvišanimi plazemskimi ravnmi teh učinkovin, kadar se kombinirajo z zdravilom Tasmar.

Učinek tolkapona na presnavljanje drugih zdravil: zaradi in vitro afinitete tolkapona za citokrom CYP2C9, lahko med tolkaponom in zdravili, katerih očistek je odvisen od te presnovne poti, kot sta tolbutamid in varfarin, pride do medsebojnega delovanja. V študiji medsebojnega delovanja tolkapon ni spremenil farmakokinetike tolbutamida. Zatorej klinično pomembne interakcije, povezane s citokromom CYP2C9, niso verjetne.

Klinične informacije o kombinaciji varfarina in tolkapona so omejene, zato je treba ob sočasnem dajanju teh dveh zdravil spremljati koagulacijske parametre.

Zdravila, ki povišajo kateholamine: ker tolkapon vpliva na presnovo kateholaminov, so interakcije z ostalimi zdravili, ki vplivajo na kateholamine, teoretično možne.

Ko so zdravilo Tasmar dajali skupaj z levodopo/karbidopo in dezipraminom, ni bilo pomembnih sprememb v krvnem tlaku, srčni frekvenci in plazemskih koncentracijah dezipramina. Skupno se je pogostnost neželenih učinkov rahlo povečala. Te neželene učinke je bilo mogoče napovedati na osnovi znanih neželenih reakcij vsakega od treh zdravil posamezno. Zato je potrebna previdnost kadar močne zaviralce ponovnega privzema noradrenalina, kot so dezipramin, maprotilin ali venlafaksin, dajemo bolnikom s Parkinsonovo boleznijo, zdravljenim z zdravilom Tasmar in pripravki levodope.

V kliničnih preskušanjih so bolniki, ki so prejemali zdravilo Tasmar in pripravke z levodopo, poročali o podobnem profilu neželenih učinkov neodvisno od tega, ali so sočasno jemali selegilin (zaviralec

MAO-B).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Zadostnih podatkov o uporabi tolkapona pri nosečnicah ni. Zato se zdravilo Tasmar lahko v nosečnosti uporablja le kadar pričakovana korist upravičuje morebitno tveganje za plod.

Dojenje

Tolkapon se je v študijah na živalih izločal v materino mleko.

Varnost tolkapona pri otrocih ni znana; zato naj ženske med zdravljenjem z zdravilom Tasmar ne dojijo.

Plodnost

Toksični vpliv na zarodek ali plod je bil opažen po dajanju tolkapona pri podganah in zajcih (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu zdravila Tasmar na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

Iz kliničnih študij ni dokazov, da bi zdravilo Tasmar negativno vplivalo na bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vseeno je treba bolnikom pojasniti, da je lahko njihova sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi simptomov Parkinsonove bolezni zmanjšana.

Zdravilo Tasmar, kot COMT zaviralec, zviša biološko uporabnost sočasno dajane levodope. Posledično povečanje dopaminergične stimulacije lahko vodi do dopaminergičnih neželenih učinkov opaženih po zdravljenju s COMT zaviralci. Bolnike, ki se zdravijo z levodopo in so občutili zaspanost in/ali doživeli obdobja nenadnega uspavanja moramo obvestiti, da opustijo vožnjo ali vključevanje v dejavnosti, kjer bi zaradi zmanjšane pozornosti sebe ali druge izpostavili tveganju za resne poškodbe ali smrt (npr. upravljanje strojev), dokler taka ponavljajoča se obdobja in zaspanost ne minejo (glejte tudi poglavje 4.4).

4.8 Neželeni učinki

Najpogosteje opaženi neželeni učinki, povezani z uporabo zdravila Tasmar, ki so se pojavili pogosteje kot pri s placebom zdravljenih bolnikih, so našteti v spodnji preglednici. Zdravilo Tasmar, kot COMT zaviralec, zviša biološko uporabnost sočasno dajane levodope. Posledično povečanje dopaminergične stimulacije lahko vodi do dopaminergičnih neželenih učinkov opaženih po zdravljenju s COMT zaviralci. Najpogostejši od teh neželenih učinkov so povečana diskinezija, slabost, bruhanje, bolečina v trebuhu, sinkopa, ortostatske težave, zaprtje, motnje spanja, somnolenca, halucinacije.

Edini neželeni učinek, ki je pogosto vodil k prekinitvi jemanja zdravila Tasmar v kliničnih preskušanjih, je bil diareja (glejte poglavje 4.4).

zelo pogosti (≥1/10) pogosti (≥1/100 do <1/10)

občasni (≥1/1.000 do <1/100)

redki (≥1/10.000 do <1/1.000)

zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Izkušnje z zdravilom Tasmar, pridobljene v vzporednih, s placebom kontroliranih študijah pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, so prikazane v spodnji tabeli, ki vsebuje seznam neželenih učinkov z možno povezavo z zdravilom Tasmar.

Povzetek neželenih učinkov, potencialno povezanih z zdravilom Tasmar, z grobimi deleži pojavnosti za fazo III s placebom kontroliranih študij:

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki

Infekcijske in parazitske bolezni

pogosti

infekcije zgornjih dihal

Psihiatrične motnje

zelo pogosti

motnje spanja

 

 

prekomerne sanje

 

 

somnolenca

 

 

zmedenost

 

 

halucinacija

 

redki

motnje nadzora impulzov*

 

 

(povečan libido,

 

 

hiperseksualnost, patološko

 

 

igranje iger na srečo,

 

 

kompulzivno nakupovanje,

 

 

prenajedanje in kompulzivno

 

 

hranjenje (glejte poglavje 4.4))

Bolezni živčevja

zelo pogosti

diskinezija

 

 

distonija

 

 

glavobol

Organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinki

 

 

omotica

 

 

somnolenca

 

 

ortostatične motnje

 

redki

maligni nevroleptični sindrom s

 

 

kompleksom simptomov (glejte

 

 

poglavje 4.4)

 

pogosti

hipokinezija

 

 

sinkopa

Bolezni prebavil

zelo pogosti

slabost

 

 

driska

 

pogosti

bruhanje

 

 

zaprtje

 

 

kserostomija

 

 

bolečine v trebuhu

 

 

dispepsija

Presnovne in prehranske motnje

zelo pogosti

anoreksija

Bolezni kože in podkožja

pogosti

povečano potenje

Bolezni sečil

pogosti

obarvan urin

Splošne težave in spremembe na

pogosti

bolečine v prsih

mestu aplikacije

 

 

 

 

gripi podobna bolezen

Bolezni jeter, žolčnika in

občasni

hepatocelularne poškodbe, v

žolčevodov

 

redkih primerih s smrtim

 

 

izzidom* (glejte poglavje 4.4)

Preiskave

pogosti

povišanje alanin-

 

 

aminotransferaze (ALT)

*: Neželeni učinki, za katere ni bilo mogoče oceniti pogostnosti iz razpoložljivih podatkov iz kliničnih študij (tj. če določenega neželenega učinka niso opazili v kliničnem preskušanju, opazili so ga le v obdobju trženja zdravila), so označeni z zvezdico (*) in njihova pogostnost je bila izračunana v skladu z EU smernico.

Povišanje alanin-aminotransferaze (ALT)

Povišanje alanin-aminotransferaze (ALT) do več kot trikratne zgornje referenčne vrednosti (ULN), se je pojavilo pri 1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tasmar 100 mg trikrat na dan in pri 3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Tasmar 200 mg trikrat na dan. Povišanja so bila približno dvakrat verjetnejša pri ženskah. Povišanja so se običajno pojavila med 6 in 12 tednom zdravljenja, in niso bila povezana z nobenimi kliničnimi znaki ali simptomi. Pri približno polovici primerov so se vrednosti transaminaze spontano vrnile na osnovne vrednosti, medtem ko so bolniki nadaljevali zdravljenje z zdravilom Tasmar. Ostalim so se vrednosti transaminaze po prekinitvi zdravljenja vrnile na vrednosti pred zdravljenjem.

Hepatocelularne poškodbe

Redki primeri hude hepatocelularne poškodbe s smrtnim izidom so bili opisani v času trženja zdravila

(glejte poglavje 4.4).

Maligni nevroleptični sindrom s kompleksom simptomov

Opisani so bili posamezni primeri bolnikov s simptomi, ki so nakazovali na maligni nevroleptični sindrom s kompleksom simptomov (glejte poglavje 4.4), nastalimi po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravila Tasmar, in po uvedbi zdravila Tasmar, kadar so obenem bolniku precej zmanjšali

odmerke ostalih sočasno prejetih dopaminergikov. Poleg tega je bila opažena rabdomioliza, pridružena

MNS ali hudi diskineziji.

Obarvanje urina: tolkapon in njegovi presnovki so rumeni in lahko povzročijo neškodljivo ojačitev barve bolnikovega urina.

Motnje nadzora impulzov: Pri bolnikih, zdravljenih z dopaminskimi agonisti in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili, kot je zdravilo Tasmar v povezavi z levodopo, se lahko pojavi patološko igranje iger na srečo, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno hranjenje (glejte poglavje 4.4 »Posebna opozorila in previdnostni ukrepi«).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Znani so posamezni primeri bodisi slučajnega bodisi namernega prevelikega odmerjanja tablet tolkapona. Klinične okoliščine v teh primerih so bile tako raznolike, da iz njih ne moremo strniti splošnih zaključkov.

Največji odmerek tolkapona pri zdravih starejših prostovoljcih s sočasnim dajanjem in brez sočasnega dajanja levodope v enotedenski študiji je bil 800 mg trikrat na dan. Najvišje plazemske koncentracije

tolkapona pri tem odmerku so bile v povprečju 30 g/ml (v primerjavi s 3 g/ml pri 100 mg odmerku

trikrat na dan in 6 g/ml pri 200 mg tolkapona trikrat na dan). Posebno v kombinaciji z levodopo so opazili slabost, bruhanje in vrtoglavost.

Ukrepi pri prevelikem odmerjanju: priporoča se hospitalizacija. Indicirana je splošna podporna oskrba.

Glede na fizikalno-kemijske lastnosti učinkovine hemodializa verjetno ne bo koristila.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: antiparkinsoniki, druga dopaminergična zdravila, Oznaka ATC:

N04BX01

Mehanizem delovanja:

Tolkapon je peroralno aktivni, selektivni in reverzibilni zaviralec katehol-O-metiltransferaze (COMT).

Če je dan sočasno z levodopo in zaviralcem aromatske aminokislinske dekarboksilaze (AADC-I), omogoča bolj stabilne plazemske vrednosti levodope z zmanjšanjem presnove levodope v 3-metoksi- 4-hidroksil-L-fenilalanin (3-OMD).

Visoke vrednosti plazemskega 3-OMD povezujejo s slabim odzivom na levodopo pri bolnikih s

Parkinsonovo boleznijo. Tolkapon občutno zmanjša nastajanje 3-OMD.

Farmakodinamični učinki:

Študije na zdravih prostovoljcih so pokazale, da tolkapon reverzibilno zavira humano eritrocitno aktivnost COMT po peroralnem dajanju. Zaviranje je tesno povezano s plazemsko koncentracijo tolkapona. Z 200 mg tolkapona je maksimalno zaviranje eritrocitne COMT aktivnosti v povprečju večje od 80 %. Med odmerjanjem zdravila Tasmar 200 mg trikrat na dan je zaviranje eritrocitne COMT tik pred naslednjim odmerkom 30 % do 45 % brez razvoja tolerance.

Po ukinitvi tolkapona so opazili prehodno povečanje eritrocitne aktivnosti COMT nad vrednosti pred zdravljenjem. Toda študija pri Parkinsonovih bolnikih je potrdila, da v primerjavi z vrednostmi pred zdravljenjem, po prekinitvi zdravljenja ni bilo pomembnih sprememb v farmakokinetiki levodope ali v odzivu bolnika na levodopo.

Kadar se zdravilo Tasmar daje skupaj z levodopo, poveča relativno biološko uporabnost (AUC) levodope približno dvakratno. To je zaradi zmanjšanja očistka L-dope, ki se kaže v podaljšanju končne eliminacijske razpolovne dobe (t1/2) levodope. Povprečna najvišja plazemska koncentracija levodope

(Cmax) in čas nastopa (tmax) na splošno nista bila spremenjena. Učinek nastopi po prvem dajanju. Študije pri zdravih prostovoljcih in Parkinsonovih bolnikih so potrdile, da največji učinek nastane s

100 - 200 mg tolkapona. Tolkapon je znatno in od odmerka odvisno znižal plazemske vrednosti 3- OMD, kadar se je dajal skupaj z levodopo/AADC-I (zaviralcem aromatske aminokislinske dekarboksilaze) (benserazidom ali karbidopo).

Tolkaponov učinek na farmakokinetiko levodope je podoben za vse farmacevtske formulacije levodope/benserazida in levodope/karbidope. Neodvisen je od odmerka levodope, razmerja levodopa/AADC-I (benserazid ali karbidopa) in uporabe pripravkov s podaljšanim sproščanjem.

Klinična Učinkovitost in Varnost:

Dvojno slepe s placebom kontrolirane klinične študije so pokazale pomembno zmanjšanje obdobja

»izklopa« (OFF) za približno 20 do 30 % in podobno povečanje obdobja »vklopa« (ON), skupaj z zmanjšano resnostjo simptomov bolnikov s fluktuacijami, ki prejemajo zdravilo Tasmar.

Preiskovalčevo celostno vrednotenje učinkovitosti je prav tako pokazalo pomembno izboljšanje.

Dvojno slepo preskušanje je primerjalo zdravilo Tasmar z entakaponom pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so imeli najmanj triurno obdobje »izklopa« (OFF) na dan, medtem ko so prejemali optimizirano terapijo z levodopo. Primarni izid je bilo razmerje bolnikov z eno- ali večurnim povečanjema obdobja »vklopa« (ON) (glejte preglednico 1).

Preglednica 1. Primarni in sekundarni izidi dvojno slepega preskušanja

 

entakapon

tolkapon

p-

95-%

 

n = 75

n = 75

vrednost

interval

 

 

 

 

zaupanja

Primarni izidi

 

 

 

 

število (delež) odgovorov z ≥ enournim obdobjem

32 (43 %)

40 (53 %)

p = 0,191

-5,2; 26,6

vklopa (ON)

 

 

 

 

Sekundarni izidi

 

 

 

 

število (delež) z zmernim do izrazitim

19 (25 %)

29 (39 %)

p = 0,080

-1,4; 28,1

izboljšanjem

 

 

 

 

število (delež) bolnikov s primarnim in

13 (17 %)

24 (32 %)

ni na

ni na

sekundarnim izidom

 

 

voljo

voljo

5.2 Farmakokinetične lastnosti

V terapevtskih odmerkih je farmakokinetika tolkapona linearna in neodvisna od sočasnega dajanja levodope/AADC-I (benserazida ali karbidope).

Absorpcija: tolkapon se hitro absorbira s tmax približno 2 uri. Absolutna biološka uporabnost po peroralnem dajanju je okoli 65-%. Tolkapon se ne kopiči pri odmerjanju 100 ali 200 mg trikrat na dan.

Pri teh odmerkih je Cmax približno 3 (pri 100 mg) in 6 µg (pri 200 mg). Hrana upočasni in zmanjša absorpcijo tolkapona, relativna biološka uporabnost odmerka tolkapona, če ga jemljemo s hrano, pa je

še vedno 80- do 90-%.

Porazdelitev: volumen porazdelitve (Vss) tolkapona je majhen (9 l). Tolkapon se v tkiva ne porazdeli v velikem obsegu zaradi njegove visoke vezave na plazemske proteine (> 99,9 %). In vitro poskusi so pokazali, da se tolkapon veže pretežno na serumske albumine.

Biotransformacija/izločanje: tolkapon se pred izločanjem skoraj popolnoma presnovi, zelo majhne količine nespremenjenega (0,5 % odmerka) pa najdemo v urinu. Glavna presnovna pot tolkapona je konjugacija v neaktivni glukuronid. Dodatno se spojina metilira s COMT v 3-O-metil tolkapon in presnavlja s citokromi P450 3A4 in P450 2A6 v primarni alkohol (hidroksilacija metilne skupine), ki se nato oksidira v karboksilno kislino. Redukcija v domnevni amin se tako kot posledična N- acetilacija pojavi v manjšem obsegu. Po peroralnem jemanju se 60 % z zdravilom povezanih substanc izloči v urin in 40 % v blato.

Tolkapon je zdravilo z nizkim razmerjem izločanja (razmerje izločanja = 0,15) z zmernim sistemskim očistkom približno 7 l/h, t1/2 tolkapona je približno 2 uri.

Okvara jeter: zaradi tveganja za poškodbo jeter, opaženega med uporabo v času trženja, je zdravilo

Tasmar kontraindicirano pri bolnikih z boleznijo jeter ali povišanimi ravnmi jetrnih encimov. Študija pri bolnikih z okvaro jeter je pokazala, da zmerna necirotična bolezen jeter ni imela vpliva na farmakokinetiko tolkapona. V nasprotju s tem se je pri bolnikih z zmerno cirotično boleznijo jeter očistek nevezanega tolkapona zmanjšal za skoraj 50 %. To zmanjšanje lahko dvakratno poveča povprečno koncentracijo nevezane učinkovine.

Okvara ledvic: pri bolnikih z okvaro ledvic farmakokinetike tolkapona niso proučevali. Razmerje med ledvično funkcijo in farmakokinetiko tolkapona so v nasprotju s tem raziskovali z uporabo populacijske farmakokinetike med kliničnimi preskušanji. Podatki več kot 400 bolnikov so potrdili, da je v velikem razponu vrednosti očistka kreatinina (30 do 130 ml/min) farmakokinetika tolkapona neodvisna od ledvične funkcije. To lahko razložimo z dejstvom, da se samo zanemarljiva količina nespremenjenega tolkapona izloča v urin in da se glavni presnovek, tolkapon-glukuronid izloča v urin in z žolčem (blatom).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost za razmnoževanje ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Kancerogenost, mutageneza: v 24-mesečni študiji kancerogenega potenciala se je izkazalo, da je 3 % podgan v skupini s srednje velikimi odmerki in 5 % podgan v skupini z velikimi odmerki, imelo ledvične epitelijske tumorje (adenome ali karcinome). V skupini z nizkimi odmerki pa znakov škodljivih učinkov za ledvice niso opazili. V skupini z visokimi odmerki so pri podganah v študijah kancerogenosti opazili povečano incidenco adenokarcinoma maternice. V študijah kancerogenosti na miših ali psih glede ledvic ni bilo podobnih ugotovitev.

Mutageneza: tolkapon se ni izkazal za genotoksičnega v vseh serijah študij mutagenosti.

Vplivi na sposobnost za razmnoževanje: tolkapon, dajan samostojno, se ni izkazal za teratogenega, niti da bi neugodno vplival na plodnost.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

kalcijev hidrogenfosfat mikrokristalna celuloza povidon K30

natrijev karboksimetilškrob laktoza

smukec

magnezijev stearat

Filmska obloga: hipromeloza smukec

rumeni železov oksid etilceluloza

titanov dioksid triacetin

natrijev lavrilsulfat

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

5 let

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Zdravilo Tasmar je na voljo v PVC/PE/PVDC pretisnih omotih (velikosti pakiranja po 30 in 60 filmsko obloženih tablet) in rumenorjavih steklenicah brez sušila (velikost pakiranja po 100 filmsko obloženih tablet).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Meda AB Pipers väg 2A S-170 09 Solna Švedska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. avgust 1997

Datum podaljšanja: 31. avgust 2004

Datum zadnjega podaljšanja: 21 julij 2014

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept