Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Taxotere (docetaxel) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01CD02

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTaxotere
ATC kodaL01CD02
Substancadocetaxel
ProizvajalecAventis Pharma S.A.

1.IME ZDRAVILA

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrat in vehikel za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala z enim odmerkom zdravila TAXOTERE 20/0,5 ml mg koncentrat vsebuje docetaksel (kot trihidrat), ki ustreza 20 mg brezvodnega docetaksela. Viskozna raztopina vsebuje 40 mg/ml brezvodnega docetaksela.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena viala z enim odmerkom vehikla vsebuje 13 % (m/m) 95 % (v/v) etanola v vodi za injekcije (252 mg 95% (v/v) etanola).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat in vehikel za raztopino za infundiranje

Koncentrat je bistra, viskozna, rumena do rjavo-rumena raztopina. Vehikel je brezbarvna raztopina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Rak dojke

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom indiciran za adjuvantno zdravljenje bolnic:

z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami

z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami.

Pri bolnikih z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami mora biti adjuvantno zdravljenje omejeno na bolnike, primerne za prejemanje kemoterapije v skladu z mednarodno sprejetimi merili za primarno zdravljenje zgodnjega raka dojke (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji z doksorubicinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki zaradi te bolezni še niso prejemale citotoksične terapije.

Zdravilo TAXOTERE v monoterapiji je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, pri katerih predhodna citotoksična terapija ni bila uspešna. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin ali alkilirajočo učinkovino.

Zdravilo TAXOTERE je indiciran v kombinaciji s trastuzumabom za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2 in ki predhodno niso bile zdravljene s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s kapecitabinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspehu citotoksične kemoterapije. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin.

Nedrobnocelični pljučni rak

Zdravilo TAXOTERE je indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, pri katerih predhodna kemoterapija ni bila uspešna.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s cisplatinom je indiciran za zdravljenje neresektabilnega, lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri bolnikih, ki zaradi te bolezni še niso dobivali kemoterapije.

Rak prostate

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim hormonsko neodzivnim rakom prostate.

Adenokarcinom želodca

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki predhodno še niso bili zdravljeni s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

Rak glave in vratu

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Docetaksel se sme uporabljati le v enotah, specializiranih za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju onkološke kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Priporočeno odmerjanje:

Pri zdravljenju raka dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka želodca ter raka glave in vratu lahko kot premedikacijo dajemo peroralne kortikosteroide, kot je deksametazon 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat dnevno) v trajanju treh dni, in sicer 1 dan pred aplikacijo docetaksela, razen v primeru kontraindikacij (prosimo, glejte poglavje 4.4). Profilaktični G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor, granulocitne kolonije stimulirajoči faktor) se lahko uporabi za ublažitev tveganja hematološke toksičnosti.

Pri zdravljenju raka prostate, v primeru sočasne uporabe prednizona ali prednizolona, je priporočena premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (prosimo, glejte poglavje 4.4).

Docetaksel apliciramo v enourni infuziji vsake tri tedne.

Rak dojke

Pri dopolnilnem zdravljenju operabilnega raka dojke s pozitivnimi in negativnimi bezgavkami je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2, apliciran eno uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 vsake tri tedne v 6 ciklih (TAC režim) (glejte tudi Prilagajanje odmerka med zdravljenjem).

Za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke je priporočeni odmerek docetaksela v monoterapiji 100 mg/m2. Kot zdravljenje prvega izbora se docetaksel 75 mg/m2 daje v kombinaciji z doksorubicinom (50 mg/m2).

Za kombinacijo s trastuzumabom je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m2 vsake tri tedne, s tedensko aplikacijo trastuzumaba. V študiji osrednjega pomena so s prvo infuzijo docetaksela začeli dan po prvem odmerku trastuzumaba. Nadaljnji odmerki docetaksela so bili aplicirani nemudoma po

zaključku infuzije trastuzumaba, če so bolniki predhodni odmerek trastuzumaba dobro prenašali. Za odmerjanje in dajanje trastuzumaba prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila trastuzumaba.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 na tri tedne, kombiniran s kapecitabinom 1.250 mg/m2 dvakrat na dan (v 30 minutah po obroku) 2 tedna, čemur sledi 1-tedenski premor. Za izračun odmerka kapecitabina glede na telesno površino glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Nedrobnocelični pljučni rak

Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, je priporočena shema odmerjanja docetaksel v odmerku 75 mg/m2, ki mu takoj sledi cisplatin v odmerku 75 mg/m2, apliciran 30–60 minut. Za zdravljenje po neuspehu predhodne, na platini osnovane kemoterapije, je priporočeni odmerek 75 mg/m2 v monoterapiji.

Rak prostate

Priporočeno odmerjanje docetaksela je 75 mg/m2. Prednizon ali prednizolon v odmerku 5 mg dvakrat na dan dajemo nepretrgoma (prosimo, glejte poglavje 5.1).

Adenokarcinom želodca

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m2 v 1-urni infuziji, ki mu sledi cisplatin 75 mg/m2 v 1- do 3-urni infuziji (oboje samo 1. dan); temu sledi 5-fluorouracil 750 mg/m2 na dan v 24-urni stalni infuziji 5 dni, z začetkom ob koncu infuzije cisplatina. Terapija se ponavlja na tri tedne. Pred aplikacijo cisplatina morajo bolniki dobiti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke je treba profilaktično uporabiti G-CSF (glejte Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem).

Rak glave in vratu

Bolniki morajo dobiti premedikacijo z antiemetiki in primerno hidracijo (pred in po dajanju cisplatina). Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke se lahko profilaktično uporabi G-CSF. Vsi bolniki v kraku z docetakselom TAX 323 in TAX 324 raziskav so prejemali antibiotično profilakso.

Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX 323)

Za indukcijsko zdravljenje inoperabilnega lokalno napredovalega skvamoznoceličnega karcinoma glave in vratu (SCCHN – squamous cell carcinoma of the head and neck), je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 v obliki enourne infuzije, ki ji sledi cisplatin 75 mg/m2, infundiran 1 uro dolgo prvega dne, temu pa sledi 5-fluorouracil v obliki neprekinjene infuzije v odmerku 750 mg/m2 na dan pet dni. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne po 4 cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti radioterapijo.

Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)

Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim (neresektabilen, majhna verjetnost kirurške ozdravitve, ohranitev organa) skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) je priporočen odmerek docetaksela 75 mg/m2 v obliki enourne intravenske infuzije 1. dan, ki mu sledi cisplatin 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni infuziji in nato stalna intravenska infuzija 5-fluorouracila 1000 mg/m2/dan od 1. do 4. dneva. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne po 3 cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti še kemoradioterapijo.

Za spremembe odmerkov cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem:

Splošno

Docetaksel je treba aplicirati, ko je število nevtrofilcev ≥ 1.500 celic/mm3.

Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z docetakselom doživeli febrilno nevtropenijo, zmanjšanje števila nevtrofilcev na < 500 celic/mm3 za več kot en teden, hude ali kumulativne kožne reakcije ali hudo

periferno nevropatijo, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 100 mg/m2 na 75 mg/m2 oz. s 75 na 60 mg/m2. Če bolnik tudi pri odmerku 60 mg/m2 še doživlja te reakcije, je treba zdravljenje prekiniti.

Adjuvantna terapija raka dojke

Pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje raka dojke z docetakselom, doksorubicimom in ciklofosfamidom (TAC), pride v poštev profilaksa z G-CSF. Bolnicam, ki se jim pojavi febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela v vseh nadaljnjih ciklusih zmanjšati na 60 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Bolnicam, pri katerih se razvije stomatitis 3. ali 4. stopnje, moramo odmerek zmanjšati na 60 mg/m2.

V kombinaciji s cisplatinom

Bolnikom, ki uvodoma dobijo docetaksel v odmerku 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in imajo v predhodnem ciklusu zdravljenja najmanjše število trombocitov < 25.000 celic/mm3, bolnikom, ki doživijo febrilno nevtropenijo, in bolnikom z resnimi nehematološkimi toksičnimi učinki je treba odmerek docetaksela v naslednjih ciklusih zmanjšati na 65 mg/m2. Za prilagoditve odmerjanja cisplatina glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

V kombinaciji s kapecitabinom

Za prilagoditve odmerka kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Pri bolnikih, pri katerih se prvič pojavijo toksični učinki 2. stopnje, ki trajajo še v času naslednjega zdravljenja z docetakselom/kapecitabinom, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1 ter znova uporabite 100 % izvirnega odmerka.

Pri bolnikih, pri katerih se drugič pojavijo toksični učinki 2. stopnje ali prvič učinki 3. stopnje kadarkoli med ciklusom zdravljenja, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od

0 do 1in nato zdravljenje nadaljujte z docetakselom 55 mg/m2.

V primeru vsakega ponovnega pojava toksičnih učinkov ali pojava toksičnih učinkov 4. stopnje, odmerek docetaksela prekinite.

Za prilagajanje odmerka trastuzumaba prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

V kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

Če se kljub uporabi G-CSF pojavi febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2. Če se pojavijo nadaljnje epizode zapletene nevtropenije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 60 na 45 mg/m2. V primeru trombocitopenije 4. stopnje je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2. Bolniki ne smejo znova dobiti ciklusov docetaksela, dokler se število nevtrofilcev ne poveča na

> 1.500 celic/mm3 in število trombocitov na > 100.000 celic/mm3. Če ti toksični učinki trajajo, zdravljenje prekinite (glejte poglavje 4.4).

Priporočene prilagoditve odmerka v primeru toksičnih učinkov pri bolnikih, ki prejemajo docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (5-FU):

Toksičen učinek

Prilagoditev odmerka

driska 3. stopnje

Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.

 

Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

driska 4. stopnje

Prvi pojav: zmanjšajte odmerka docetaksela in 5-FU za 20 %.

 

Drugi pojav: prekinite zdravljenje.

Stomatitis/mukoziti

Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.

s 3. stopnje

Drugi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU.

 

Tretji pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

Stomatitis/mukoziti

Prvi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU.

s 4. stopnje

Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

Za prilagoditve odmerjanja cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti obeh zdravil.

V ključnih SCCHN študijah pri bolnikih, pri katerih se je pojavila komplicirana nevtropenija (ki

vključuje dolgotrajno nevtropenijo, fibrilno nevtropenijo ali okužbo), je bilo priporočeno, naj se v vseh naslednjih ciklih za profilaktično kritje (na primer med 6. in 15. dnem) uporablja G-CSF.

Posebne skupine bolnikov:

Bolniki z okvaro jeter

Glede na farmakokinetične podatke o monoterapiji z docetakselom v odmerku 100 mg/m2 je priporočljivi odmerek docetaksela za bolnike, ki imajo transaminazi (ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno zgornjo mejo normalnega območja (ULN) in alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ULN,

75 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 x ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 2,5 x ULN in bilirubinom > 1 x ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila TAXOTERE za zdravljenje nazofaringealnega karcinoma pri otrocih od 1 meseca do manj kot 18 let starosti nista ugotovljeni.

Zdravilo TAXOTERE ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacije rak dojke, nedrobnocelični pljučni rak, rak prostate, karcinom želodca in rak glave in vratu, ne vključujoč manj diferenciiran nazofaringealni karcinom tipa II oz. III.

Starejši bolniki

Za uporabo pri starostnikih glede na analizo farmakokinetike na populaciji ni posebnih navodil.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočljivo začetni odmerek kapecitabina pri bolnikih, starejših od 60 let, zmanjšati na 75 % (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Docetaksela se ne sme uporabljati pri bolnikih z izhodiščnim številom nevtrofilcev < 1.500 celic/mm3.

Docetaksela se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter, ker o uporabi pri njih ni podatkov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Če se v kombinaciji z docetakselom uporabljajo še druga zdravila, veljajo tudi kontraindikacije zanje.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri zdravljenju raka dojke in nedrobnoceličnega pljučnega raka lahko 3-dnevna premedikacija s peroralnim kortikosteroidom, npr. deksametazonom 16 mg na dan (npr. 8 mg 2-krat na dan), ki se začne 1 dan pred aplikacijo docetaksela, zmanjša pogostnost in izrazitost zastajanja tekočine ter izrazitost preobčutljivostnih reakcij, če ni kontraindicirana. Pri zdravljenju raka prostate je premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (prosimo, glejte poglavje 4.2).

Hematologija

Najpogostejši neželeni učinek docetaksela je nevtropenija. Najmanjše število nevtrofilcev so ugotavljali po mediani 7 dni, vendar je ta čas lahko krajši pri bolnikih, ki so že bili intenzivno zdravljeni. Vsem bolnikom, ki prejemajo docetaksel, je treba pogosto pregledovati celotno krvno sliko. Bolniki smejo docetaksel spet dobiti, šele ko se število nevtrofilcev znova zveča na vrednost

≥ 1.500 celic/mm3 (glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem z docetakselom pojavi huda nevtropenija (< 500 celic/mm3 sedem dni ali več), je med naslednjimi ciklusi priporočljivo zmanjšati odmerek ali uporabiti ustrezne simptomatske ukrepe (glejte poglavje 4.2).

Med bolniki, ki so docetaksel prejemali v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (TCF), sta se febrilna nevtropenija in nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnikih, ki so profilaktično prejemali G-CSF. Bolniki, ki prejemajo TCF, morajo profilaktično prejemati G-CSF za zmanjšanje tveganja za zapleteno nevtropenijo (febrilno nevtropenijo, dolgotrajno nevtropenijo ali nevtropenično okužbo). Bolnike, ki prejemajo TCF, je treba natančno nadzirati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Med bolnicami, ki so docetaksel prejemale v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom

(TAC), sta se febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF. Primarna profilaksa z G-CSF pride v poštev pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje s TAC za raka dojke, za zmanjšanje tveganja zapletene nevtropenije (febrilne nevtropenije, dolgotrajne nevtropenije ali nevtropenične okužbe). Bolnice, ki dobivajo TAC, je treba natančno kontrolirati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij, zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela, zato mora biti na voljo vse, kar je potrebno za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. V primeru blažjih preobčutljivostnih reakcij, npr. pordevanja ali lokalnih kožnih reakcij, zdravljenja ni treba prekiniti. V primeru hudih reakcij, npr. hude hipotenzije, bronhospazma ali generaliziranega izpuščaja oz. eritema, pa je treba zdravljenje z docetakselom takoj prekiniti in uporabiti ustrezno terapijo. Bolniki, ki so doživeli hudo preobčutljivostno reakcijo, ne smejo več dobiti docetaksela.

Kožne reakcije

Na udih (dlaneh in podplatih) so opažali lokalen kožni eritem z edemi in poznejšo deskvamacijo. Opisani so hudi simptomi, npr. izpuščaji s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavje 4.2).

Zastajanje tekočine

Bolnike s hudim zastajanjem tekočine, npr. s plevralnim izlivom, perikardialnim izlivom ali ascitesom, je treba skrbno nadzorovati.

Bolezni dihal

Opisani so bili akutni respiracijski distres sindrom (dihalna stiska), intersticijska pljučnica/pnevmonitis, intersticijska bolezen pljuč, pljučna fibroza in dihalna odpoved, ki so lahko bili usodni. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani primeri radiacijskega pnevmonitisa.

Če se pojavijo novi simptomi ali pride do poslabšanja pljučne funkcije, je treba bolnike skrbno spremljati, nemudoma preiskati in ustrezno zdraviti. Priporočljiva je prekinitev zdravljenja z docetakselom, dokler ni postavljena diagnoza. K izboljšanju stanja lahko pripomore zgodnja uporaba podpornih ukrepov. Koristi nadaljevanja zdravljenja z docetakselom je treba skrbno ovrednotiti.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih, zdravljenih s 100 mg docetaksela/m2 v monoterapiji, ki imajo serumski transaminazi (ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno ULN in hkrati zvišano serumsko alkalno fosfatazo nad 2,5- kratno ULN, obstaja večja nevarnost hudih neželenih učinkov, kot so smrti zaradi zastrupitve, vključno s sepso in gastrointestinalno krvavitvijo, ki sta lahko usodni, febrilne nevtropenije, okužb,

trombocitopenije, stomatitisa in astenije. Zato je pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi testov jetrne funkcije priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2, teste jetrne funkcije pa je treba opraviti na začetku in pred vsakim ciklusom zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 × ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 2,5 × ULN in bilirubinom > 1 × ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Bolniki z okvaro ledvic

O zdravljenju z docetakselom pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni podatkov.

Živčevje

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Kardiotoksičnost

Pri bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom so opazovali srčno popuščanje, še posebno, če je zdravljenje sledilo kemoterapiji z antraciklinom (doksorubicin ali epirubicin). Le-to je lahko zmerne do hude narave in je bilo povezano s smrtjo (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnicah, kandidatkah za zdravljenje z docetakselom v kombinaciji s trastuzumabom, je potrebno opraviti temeljne preiskave za oceno srčne funkcije. Srčno funkcijo je med zdravljenjem potrebno nadalje nadzorovati (npr. vsake tri mesece), da bi prepoznali bolnice, ki bi se jim lahko razvila srčna okvara. Za nadaljnje podrobnosti prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Očesne bolezni

Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom je bil opisan cistoidni makularni edem (CMO). Bolniki z okvaro vida morajo takoj opraviti popoln oftalmološki pregled. Če je diagnosticiran CMO, je treba zdravljenje z docetakselom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Drugo

Med zdravljenjem morata tako moški kot ženska in moški vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.6).

Izogibati se je treba sočasni uporabi docetaksela in močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina in vorikonazola) (glejte poglavje 4.5).

Dodatna opozorila pri uporabi adjuvantne terapije raka dojke

Komplicirana nevtropenija

Pri bolnicah, ki doživijo komplicirano nevtropenijo (podaljšano nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo) je potrebno razmisliti o G-CSF in zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kot so: abdominalne bolečine in občutljivost, zvišana telesna temperatura, driska z ali brez nevtropenije, so lahko zgodnja manifestacija resne gastrointestinalne toksičnosti ter jih je potrebno nemudoma ovrednotiti in zdraviti.

Kongestivno srčno popuščanje (KSP)

Bolnice je med terapijo in v obdobju nadzora po terapiji potrebno kontrolirati glede simptomov kongestivnega srčnega popuščanja. Bolnice, ki so bile zaradi raka dojke s pozitivnimi bezgavkami zdravljene s shemo TAC, so imele v prvem letu po zdravljenju večje tveganje kongestivnega srčnega popuščanja (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Levkemija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z docetakselom, doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), je zaradi tveganja mieolodisplazije ali mieloične levkemije potrebno hematološko spremljanje.

Bolnice s 4+ bezgavkami

Za preživetje brez bolezni (DFS – disease-free survival) in celokupno preživetje (OS – overall survival) ugotovljena korist pri bolnicah z bezgavkami 4+ ni bila statistično značilna, zato končna analiza ni v celoti potrdila pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem TAC pri bolnicah z bezgavkami 4+ (glejte poglavje 5.1).

Starejši bolniki

podatkov o uporabi docetaksela v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah starih > 70 let je malo.

Od 333 bolnikov z rakom prostate v študiji, ki so bili zdravljeni z docetakselom vsake tri tedne, je bilo 209 bolnikov starih 65 let ali več, 68 bolnikov pa je bilo starih nad 75 let. Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom vsake tri tedne, ki so bili starejši od 65 let, je bila incidenca pojavljanja z zdravljenjem povezanih sprememb na nohtih 10 % večja v primerjavi z mlajšimi bolniki. Incidenca z zdravljenjem povezane zvišane telesne temperature, diareje, anoreksije in perifernih edemov se je pojavljala 10 % večkrat pri bolnikih nad 75 let v primerjavi z mlajšimi od 65 let.

Med 300 bolniki (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so jih zdravili z docetakselom v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom v študiji raka želodca, je bilo 74 bolnikov starih 65 let ali več, 4 pa so bili stari 75 let ali več. Incidenca resnih neželenih učinkov je bila pri starejših bolnikih večja kot pri mlajših. Incidenca naslednjih neželenih učinkov (vse stopnje) – letargije, stomatitisa in nevtropenične okužbe – je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več, 10 % večja kot pri mlajših bolnikih.

Starejše bolnike, ki dobivajo TCF, je treba natančno nadzirati.

Pomožne snovi

Zdravilo vsebuje 13 % (m/m) 95 % (v/v) etanola (alkohola), tj. do 252 mg 95 % v/v etanola na vialo vehikla; to ustreza 6 ml piva ali 2,6 ml vina na vialo.

Škoduje osebam, ki trpijo za alkoholizmom.

Vsebnost etanola je treba upoštevati tudi pri nosečnicah, doječih ženskah, otrocih in skupinah z velikim tveganjem, npr. pri bolnikih z boleznijo jeter ali epilepsijo.

Upoštevati je treba možnost učinkov na osrednje živčevje.

Vsebnost alkohola v zdravilu lahko spremeni učinke drugih zdravil.

Vsebnost alkohola v zdravilu lahko zmanjša vozniške sposobnosti in sposobnosti upravljanja z orodji in s stroji (glejte poglavje 4.7).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije in vitro so pokazale, da lahko presnovo docetaksela spremeni sočasna uporaba zdravil, ki inducirajo ali inhibirajo citokrom P450-3A ali se z njim presnavljajo (in ga tako lahko kompetitivno inhibirajo), kot so ciklosporin, ketokonazol in eritromicin.Zato je med sočasnim zdravljenjem s temi zdravili potrebna previdnost, saj obstaja možnost pomembnega medsebojnega delovanja.

V primeru kombinirane uporabe z zaviralci CYP3A4 se zaradi zmanjšane presnove lahko poveča pojavljanje neželenih učinkov docetaksela. Če se sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina ali vorikonazola) ni mogoče izogniti, je potreben natančen klinični nadzor in med zdravljenjem z močnim zaviralcem CYP3A4 je lahko primerna prilagoditev odmerka docetaksela (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji s 7 bolnicami je sočasna uporaba docetaksela in močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola zmanjšala očistek docetaksela za 49 %.

Farmakokinetiko docetaksela v prisotnosti prednizona so proučevali pri bolnikih z metastatskim rakom prostate. Docetaksel se metabolizira s CYP3A4, za prednizon pa je znano, da inducira

CYP3A4. Niso opazovali statistično značilnih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela.

Docetaksel je v veliki meri (> 95 %) vezan na beljakovine. Možna medsebojna delovanja docetaksela s sočasno uporabljanimi zdravili in vivo sicer niso bila formalno raziskana, a medsebojno delovanje z učinkovinami, močno vezanimi na beljakovine – npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilati, sulfametoksazolom in natrijevim valproatom – in vitro ni vplivalo na vezavo docetaksela na beljakovine. Tudi deksametazon ni vplival na vezavo docetaksela na beljakovine. Docetaksel ni vplival na vezavo digitoksina.

Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega. Omejeni podatki iz ene same nekontrolirane študije so nakazovali interakcijo med docetakselom in karboplatinom. V kombinaciji z docetakselom je bil očistek karboplatina približno 50 % večji od vrednosti, opisanih med monoterapijo s karboplatinom.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi docetaksela pri nosečnicah ni podatkov. Dokazano je, da je docetaksel pri kuncih in podganah embriotoksičen in fetotoksičen ter da pri podganah zmanjšuje plodnost. Pri nosečnicah uporabljeni docetaksel lahko škoduje plodu, tako kot druga citotoksična zdravila. Zato se docetaksela med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če ni drugače predpisano.

Ženskam v rodni dobi, ki dobivajo docetaksel, je treba odsvetovati nosečnost; če zanosijo, morajo o tem takoj obvestiti lečečega zdravnika.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna snov, vendar ni znano, ali se izloča v materino mleko.

Zaradi možnih neželenih učinkov na dojenčke je treba dojenje med zdravljenjem z docetakselom prekiniti.

Kontracepcija pri moških in ženskah

Med zdravljenjem se mora uporabljati učinkovita metodo kontracepcije.

Plodnost

V predkliničnih študijah so opazili genotoksične učinke docetaksela in lahko prizadene moško plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zato je priporočljivo, da moški, ki se zdravijo z docetakselom, ne zaplodijo otroka med zdravljenjem in v obdobju šestih mesecev po koncu zdravljenja ter da pred začetkom zdravljenja poiščejo nasvet glede ohranitve sperme.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Količina etanola v zdravilu Taxotere lahko poslabša sposobnost vožnje in upravljanja s stroji (glejte poglavje 4.4).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti za vse indikacije

Podatki o neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo docetaksela, so bili zbrani pri:

1312 bolnikih, ki so v monoterapiji prejemali 100 mg/m² docetaksela, 121 pa jih je prejemalo 75 mg/m².

258 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom.

406 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom.

92 bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom.

255 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom.

332 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni učinki).

1276 bolnikih (744 pri TAX 316 in 532 GEICAM 9805), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni učinki).

300 bolnikih z adenokarcinomom želodca (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

(navedeni so klinično pomembni, z zdravljenjem povezani, neželeni učinki).

174 in 251 bolnikih z rakom glave in vratu, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (navedeni so klinično pomembni, z zdravljenjem povezani, neželeni učinki).

Neželeni učinki so bili opisani po merilih NCI Common Toxicity Criteria (3. stopnja = S3, 3.–

4. stopnja = S3/4, 4. stopnja = S4) in z izrazi COSTART in MedDRA. Opredelitev pogostnosti je: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10); občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100); redko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redko (< 1/10.000),neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Najpogosteje opisani neželeni učinki na sam docetaksel so: nevtropenija (ki je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; srednji čas do najmanjšega števila je bil 7 dni, srednje trajanje hude nevtropenije

(< 500 celic/mm3) pa 7 dni), anemija, alopecija, navzea, bruhanje, stomatitis, driska in astenija.

Izrazitost neželenih učinkov docetaksela se lahko poveča, če se zdravilo daje v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki.

Pri kombinaciji s trastuzumabom so predstavljeni neželeni učinki (vseh stopenj) poročani v ≥ 10 %. V kombinacijski roki s trastuzumabom je prišlo do povečane incidence resnih neželenih učinkov (40 % proti 31 %) in neželenih učinkov stopnje 4 (34 % proti 23 %) v primerjavi z monoterapijo z docetakselom.

Pri kombinaciji s kapecitabinom so predstavljeni najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki (≥ 5 %), o katerih so poročali v fazi III klinične študije pri bolnicah z rakom dojke z neuspelim zdravljenjem z antraciklini (prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

Z docetakselom so pogosto opažali naslednje neželene učinke:

Bolezni imunskega sistema

Preobčutljivostne reakcije so se praviloma pojavile v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela in so bile ponavadi blage do zmerne. Najpogosteje opisani simptomi so zardevanje, izpuščaj s srbenjem ali brez njega, tiščanje v prsih, bolečine v hrbtu, dispneja ter zvišanje telesne temperature ali mrzlica. Za hude reakcije so bili značilni hipotenzija in/ali bronhospazem ali generaliziran izpuščaj/eritem (glejte poglavje 4.4).

Bolezni živčevja

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za blage do zmerne senzorične motnje so značilne parestezije, dizestezije ali bolečina s pekočim občutkom. Glavna značilnost motoričnih motenj je šibkost.

Bolezni kože in podkožja

Pojavljale so se reverzibilne, praviloma blage do zmerne kožne reakcije. Za te reakcije je bil značilen izpuščaj, vključno z lokaliziranimi erupcijami, predvsem na dlaneh in stopalih (vključno z resnim roka/noga sindromom), pa tudi na rokah, obrazu in prsnem košu; pogosto jih je spremljalo srbenje. Erupcije so se ponavadi pojavile v enem tednu po infuziji docetaksela. Redkeje so poročali o hudih simptomih, npr. izpuščajih s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba v redkih primerih zdravljenje z docetakselom prekiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za hudo prizadetost nohtov so značilni hipo- ali hiperpigmentacija in včasih bolečine in oniholiza.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Reakcije na mestu infundiranja so bile praviloma blage; obsegale so hiperpigmentacijo, vnetje, pordelost ali suhost kože, flebitis ali ekstravazacijo oz. otekanje vene.

Zastajanje tekočine je vključevalo pojave, kot so periferni edemi, redkeje plevralni izliv, perikardialni izliv, ascites in povečanje telesne mase. Periferni edemi se ponavadi začnejo na nogah in lahko postanejo generalizirani; telesna masa se lahko poveča za 3 kg ali več. Zastajanje tekočine je kumulativno po incidenci in izrazitosti (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov monoterapije z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

 

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

 

učinki

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužbe (S3/4: 5,7 %;

 

okužba, povezana z

 

bolezni

vključno s sepso in

 

nevtropenijo S4 (S3/4:

 

 

pljučnico, s smrtnim

 

4,6 %)

 

 

izidom v 1,7 %)

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S4:

 

trombocitopenija (S4:

 

limfatičnega sistema

76,4 %),

 

0,2 %)

 

 

anemija (S3/4: 8,9 %),

 

 

 

 

febrilna nevtropenija

 

 

 

Bolezni imunskega

preobčutljivost (S3/4:

 

 

 

sistema

5,3 %)

 

 

 

Presnovne in

anoreksija

 

 

 

prehranske motnje

 

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična

 

 

 

 

nevropatija (S3: 4,1 %),

 

 

 

 

periferna motorična

 

 

 

 

nevropatija (S3/4: 4 %),

 

 

 

 

disgevzija (huda

 

 

 

 

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

 

0,07 %)

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 0,7 %)

srčno popuščanje

Žilne bolezni

 

hipotenzija,

 

 

 

hipertenzija,

 

 

 

krvavitev

 

Bolezni dihal, prsnega

dispneja (huda 2,7 %)

 

 

koša in mediastinalnega

 

 

 

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

stomatitis (S3/4: 5,3 %),

zaprtje (hudo 0,2 %),

vnetje požiralnika (hud:

 

driska (S3/4: 4 %),

bolečine v trebuhu

0,4 %)

 

navzea (S3/4: 4 %),

(hude 1 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 3 %)

gastrointestinalna

 

 

 

krvavitev (huda 0,3 %)

 

Bolezni kože in

alopecija,

 

 

podkožja

kožna reakcija (S3/4:

 

 

 

5,9 %),

 

 

 

spremembe nohtov

 

 

 

(hude 2,6 %)

 

 

Bolezni mišično-

mialgija (huda: 1,4 %)

artralgija

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

zastajanje tekočine

reakcija na mestu

 

spremembe na mestu

(hudo: 6,5 %),

infundiranja,

 

aplikacije

astenija (huda: 11,2 %),

nekardialne bolečine v

 

 

bolečine

prsih (hude: 0,4 %)

 

Preiskave

 

zvečanje bilirubina v

 

 

 

krvi S3/4 (< 5 %),

 

 

 

zvečanje alkalne

 

 

 

 

 

 

(< 4 %),

 

 

 

 

 

 

(< 3 %),

 

 

 

 

 

 

(< 2 %)

 

Opis izbranih neželenih učinkov monoterapije z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Redki: krvavitve povezane s trombocitopenijo stopnje 3/4.

Bolezni živčevja

Podatki o reverzibilnosti so na voljo za 35,3 % bolnikov, pri katerih so se po zdravljenju z docetakselom kot monoterapijo v odmerku 100 mg/m2 pojavili nevrotoksični učinki. Motnje so spontano izginile v 3 mesecih.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redki: en primer alopecije, ki na koncu študije ni bila reverzibilna. 73 % kožnih reakcij je bilo reverzibilnih v 21 dneh.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Mediani kumulativni odmerek do prekinitve zdravljenja je bil več kot 1.000 mg/m2 in mediani čas do izginotja zastoja tekočine 16,4 tedna (razpon od 0 do 42 tednov). Zmeren oz. hud zastoj se kasneje pojavi pri bolnikih, ki dobijo premedikacijo (mediani kumulativni odmerek: 818,9 mg/m2), kot pri tistih, ki je ne (mediani kumulativni odmerek: 489,7 mg/m2); vendar je pri nekaterih bolnikih opisan

med zgodnjimi ciklusi zdravljenja.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov monoterapije z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri nedrobnoceličnem pljučnem raku

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

≥ 10 % bolnikov

≥ 1 do < 10 % bolnikov

Infekcijske in parazitske bolezni

okužbe (S3/4: 5 %)

 

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S4: 54,2 %),

febrilna nevtropenija

sistema

anemija (S3/4: 10,8 %),

 

 

trombocitopenija (S4: 1,7 %)

 

Bolezni imunskega sistema

 

preobčutljivost (nobene hude)

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična nevropatija

periferna motorična nevropatija

 

(S3/4: 0,8 %)

(S3/4: 2,5 %)

Srčne bolezni

 

aritmija (nobene hude)

Žilne bolezni

 

hipotenzija

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 3,3 %),

zaprtje

 

stomatitis (S3/4: 1,7 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 0,8 %),

 

 

driska (S3/4: 1,7 %)

 

Bolezni kože in podkožja

alopecija,

spremembe nohtov (hude:

 

kožna reakcija (S3/4: 0,8 %)

0,8 %)

Bolezni mišično-skeletnega

 

mialgija

sistema in vezivnega tkiva

 

 

Splošne težave in spremembe na

astenija (huda: 12,4 %),

 

mestu aplikacije

zastajanje tekočine (hudo:

 

 

0,8 %),

 

 

bolečine

 

Preiskave

 

 

 

(< 2 %)

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji z doksorubicinom

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 7,8 %)

 

 

bolezni

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S4:

 

 

limfatičnega sistema

91,7 %), anemija (S3/4:

 

 

 

9,4 %),

 

 

 

febrilna nevtropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

(S4: 0,8 %)

 

 

Bolezni imunskega

 

preobčutljivost (S3/4:

 

sistema

 

1,2 %)

 

Presnovne in

 

anoreksija

 

prehranske motnje

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična

periferna motorična

 

 

nevropatija (S3: 0,4 %)

nevropatija (S3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

Srčne bolezni

 

srčno popuščanje,

 

 

 

aritmija (nobene hude)

 

Žilne bolezni

 

 

hipotenzija

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 5 %),

 

 

 

stomatitis (S3/4: 7,8 %),

 

 

 

driska (S3/4: 6,2 %),

 

 

 

bruhanje (S3/4: 5 %),

 

 

 

zaprtje

 

 

Bolezni kože in

alopecija,

 

 

podkožja

spremembe nohtov

 

 

 

(hude 0,4 %),

 

 

 

kožna reakcija (nobene

 

 

 

hude)

 

 

Bolezni mišično-

 

mialgija

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

astenija (huda: 8,1 %),

reakcija na mestu

 

spremembe na mestu

zastajanje tekočine

infundiranja

 

aplikacije

(hudo: 1,2 %),

 

 

 

bolečine

 

 

Preiskave

 

zvečanje bilirubina v

 

 

krvi S3/4 (< 2,5 %),

(< 1 %),

 

 

zvečanje alkalne

 

 

(< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri

nedrobnoceličnem pljučnem raku v kombinaciji s cisplatinom

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

 

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

 

učinki

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 5,7 %)

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S4:

 

febrilna nevtropenija

 

 

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

limfatičnega sistema

51,5 %), anemija (S3/4:

 

 

 

6,9 %),

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

(S4: 0,5 %)

 

 

Bolezni imunskega

Preobčutljivost (S3/4:

 

 

sisitema

2,5 %),

 

 

Presnovne in

anoreksija

 

 

prehranske motnje

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična

 

 

 

nevropatija (S3: 3,7 %),

 

 

 

periferna motorična

 

 

 

nevropatija (S3/4: 2 %)

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 0,7 %)

srčno popuščanje

Žilne bolezni

 

hipotenzija (S3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 9,6 %),

zaprtje

 

 

bruhanje (S3/4: 7,6 %),

 

 

 

driska (S3/4: 6,4 %),

 

 

 

stomatitis (S3/4: 2 %)

 

 

Bolezni kože in

alopecija,

 

 

podkožja

spremembe nohtov

 

 

 

(hude: 0,7 %),

 

 

 

kožna reakcija

 

 

 

(S3/4: 0,2 %)

 

 

Bolezni mišično-

mialgija (huda: 0,5 %)

 

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

astenija (huda: 9,9 %),

reakcija na mestu

 

spremembe na mestu

zastajanje tekočine

infundiranja,

 

aplikacije

(hudo: 0,7 %),

bolečine

 

 

zvišana telesna

 

 

 

temperatura (S3/4:

 

 

 

1,2 %)

 

 

Preiskave

 

zvečanje bilirubina v

 

 

krvi S3/4 (2,1 %),

(0,5 %),

 

 

zvečanje alkalne

 

 

(1,3 %)

 

 

 

(0,3 %)

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji s trastuzumabom

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S3/4: 32 %),

 

sistema

febrilna nevtropenija (vključuje

 

 

nevtropenijo, povezano z

 

 

zvišano telesno temperaturo in

 

 

uporabo antibiotika) ali

 

 

nevtropenična sepsa

 

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija

 

Psihiatrične motnje

nespečnost

 

Bolezni živčevja

parestezije, glavobol, disgevzija,

 

 

 

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

 

hipestezija

 

Očesne bolezni

močnejše solzenje,

 

 

konjunktivitis

 

Srčne bolezni

 

srčno popuščanje

Žilne bolezni

limfedem

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

epistaksa, faringo-laringealna

 

mediastinalnega prostora

bolečina, nazofaringitis,

 

 

dispneja,

 

 

kašelj, rinoreja

 

Bolezni prebavil

navzea, driska, bruhanje, zaprtje,

 

 

stomatitis, dispepsija, bolečine v

 

 

trebuhu

 

Bolezni kože in podkožja

alopecija, eritem, izpuščaj,

 

 

spremembe nohtov

 

Bolezni mišično-skeletnega

mialgija, artralgija, bolečine v

 

sistema in vezivnega tkiva

udih, bolečine v kosteh, bolečine

 

 

v hrbtu

 

Splošne težave in spremembe na

astenija, periferni edemi,

letargija

mestu aplikacije

pireksija, utrujenost, vnetje

 

 

sluznice, bolečine, gripi podobna

 

 

bolezen, bolečine v prsih,

 

 

mrzlica

 

Preiskave

povečanje telesne mase

 

Opis izbranih neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji s trastuzumabom

Srčne bolezni

O simptomatskem srčnem popuščanju so poročali pri 2,2 % bolnikov, ki so dobivali docetaksel in trastuzumab, in pri 0 % bolnikov, ki so dobivali samo docetaksel. V kraku z docetakselom in trastuzumabom je 64 % bolnikov predhodno dobivalo antracikline kot adjuvantno terapijo; v kraku, v katerem so bolniki dobivali samo docetaksel, je bil ta delež 55 %.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti: Hematoloških toksičnih učinkov je bilo več pri bolnikih, ki so dobivali trastuzumab in docetaksel kot pri tistih, ki so dobivali samo docetaksel (32 % nevtropenije stopnje 3/4 v primerjavi z 22 % po merilih NCI-CTC). Zavedati se je treba, da je to verjetno podcenjen delež, kajti znano je, da docetaksel sam v odmerku 100 mg/m2 povzroči nevtropenijo pri 97 % bolnikov, 76 % stopnje 4, na podlagi najnižjega števila celic v krvi. Pri bolnikih, zdravljenih s Herceptinom in docetakselom, je bila večja tudi incidenca febrilne nevtropenije/nevtropenične sepse (23 % v primerjavi s 17 % pri bolnikih, ki so dobivali samo docetaksel).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji s kapecitabinom

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

oralna kandidoza (S3/4: < 1 %)

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S3/4: 63 %),

trombocitopenija (S3/4: 3 %)

sistema

anemija (S3/4: 10 %)

 

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija (S3/4: 1 %),

dehidracija (S3/4: 2 %),

 

zmanjšan apetit

 

Bolezni živčevja

disgevzija (S3/4: < 1 %),

omotica,

 

parestezije (S3/4: < 1 %)

glavobol (S3/4: < 1 %),

 

 

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

 

 

periferna nevropatija

Očesne bolezni

močnejše solzenje

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

faringo-laringealna bolečina

dispneja (S3/4: 1 %),

mediastinalnega prostora

(S3/4: 2 %)

kašelj (S3/4: < 1 %),

 

 

epistaksa (S3/4: < 1 %)

Bolezni prebavil

stomatitis (S3/4: 18 %),

bolečine v zgornjem delu

 

driska (S3/4: 14 %),

trebuha,

 

navzea (S3/4: 6 %),

suha usta

 

bruhanje (S3/4: 4 %),

 

 

zaprtje (S3/4: 1 %),

 

 

bolečine v trebuhu (S3/4: 2 %),

 

 

dispepsija

 

Bolezni kože in podkožja

roka/noga sindrom (S3/4: 24 %)

dermatitis,

 

alopecija (S3/4: 6 %),

eritematozen izpuščaj

 

spremembe nohtov (S3/4: 2 %)

(S3/4: < 1 %),

 

 

obarvanje nohtov,

 

 

oniholiza (S3/4: 1 %)

Bolezni mišično-skeletnega

mialgija (S3/4: 2 %),

bolečine v udih (S3/4: < 1 %),

sistema in vezivnega tkiva

artralgija (S3/4: 1 %)

bolečine v hrbtu (S3/4: 1 %)

Splošne težave in spremembe na

astenija (S3/4: 3 %),

letargija,

mestu aplikacije

pireksija (S3/4: 1 %),

bolečine

 

utrujenost/šibkost (S3/4: 5 %),

 

 

periferni edemi (S3/4: 1 %)

 

Preiskave

 

zmanjšanje telesne mase,

 

 

 

 

(9 %)

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku prostate v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

okužba (S3/4: 3,3 %)

 

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S3/4: 32 %),

trombocitopenija, (S3/4: 0,6 %),

sistema

anemija (S3/4: 4,9 %)

febrilna nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

 

preobčutljivost (S3/4: 0,6 %)

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija (S3/4: 0,6 %)

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična nevropatija

periferna motorična nevropatija

 

(S3/4: 1,2 %),

(S3/4: 0 %)

 

disgevzija (S3/4: 0 %)

 

Očesne bolezni

 

močnejše solzenje (S3/4: 0,6 %)

Srčne bolezni

 

zmanjšanje funkcije levega

 

 

srčnega prekata (S3/4: 0,3 %)

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

epistaksa (S3/4: 0 %),

mediastinalnega prostora

 

dispneja (S3/4: 0,6 %),

 

 

kašelj (S3/4: 0 %)

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 2,4 %),

 

 

driska (S3/4: 1,2 %),

 

 

stomatitis/faringitis

 

 

(S3/4: 0,9 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 1,2 %)

 

Bolezni kože in podkožja

alopecija,

eksfoliacijski izpuščaj

 

spremembe nohtov (nobenih

(S3/4: 0,3 %)

 

hudih)

 

 

 

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

 

artralgija (S3/4: 0,3 %),

sistema in vezivnega tkiva

 

mialgija (S3/4: 0,3 %)

Splošne težave in spremembe na

utrujenost (S3/4: 3,9 %),

 

mestu aplikacije

zastajanje tekočine (hudo 0,6 %)

 

Tabelarični prikaz neželenih učinkov adjuvantnega zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805) – kumulativni podatki

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 2,4 %),

 

 

bolezni

nevtropenična okužba

 

 

 

(S3/4: 2,6%).

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

anemija (S3/4: 3 %),

 

 

limfatičnega sistema

nevtropenija

 

 

 

(S3/4: 59,2 %),

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

(S3/4: 1,6 %),

 

 

 

febrilna nevtropenija

 

 

 

(S3/4: NA)

 

 

Bolezni imunskega

 

preobčutljivost

 

sistema

 

(S3/4: 0,6 %)

 

Presnovne in

anoreksija (S3/4: 1,5 %)

 

 

prehranske motnje

 

 

 

Bolezni živčevja

disgevzija (S3/4:

periferna motorična

sinkopa (S3/4: 0 %)

 

0,6 %),

nevropatija (S3/4: 0 %),

nevrotoksičnost (S3/4:

 

periferna senzorična

 

0 %);

 

nevropatija (S 3/4: <

 

somnolenca (S3/4; 0 %)

 

0,1 %)

 

 

Očesne bolezni

konjunktivitis (S3/4: <

motnja solzenja (S3/4:

 

 

0,1 %)

< 0,1 %),

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 0,2 %),

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

vročinski oblivi

hipotenzija (S3/4: 0 %)

limfedem (S3/4: 0 %)

 

(S3/4: 0,5 %)

vnetje žile (S 3/4: 0 %)

 

Bolezni dihal, prsnega

 

kašelj (S3/4: 0 %)

 

koša in mediastinalnega

 

 

 

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 5,0 %),

bolečine v trebuhu

 

 

stomatitis (S3/4: 6,0 %),

(S3/4: 0,4 %)

 

 

bruhanje (S3/4: 4,2 %),

 

 

 

driska (S3/4: 3,4 %),

 

 

 

zaprtje (S3/4: 0,5 %)

 

 

Bolezni kože in

alopecija (persistentna:

 

 

podkožja

<3%),

 

 

 

bolezni kože (S3/4:

 

 

 

0,6 %),

 

 

 

spremembe nohtov

 

 

 

(S3/4: 0,4 %)

 

 

Bolezni mišično-

mialgija (S3/4: 0,7 %),

 

 

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

skeletnega sistema in

artralgija (S3/4: 0,2 %)

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Motnje reprodukcije in

Amenoreja (S3/4: NA)

 

 

dojk

 

 

 

Splošne težave in

astenija (S3/4: 10,0 %),

 

 

spremembe na mestu

vročica (S3/4: NA),

 

 

aplikacije

periferni edemi

 

 

 

(S3/4: 0,2 %)

 

 

Preiskave

 

povečanje telesne mase

 

 

 

(S3/4: 0 %)

 

 

 

zmanjšanje telesne mase

 

 

 

(S3/4:0,2 %)

 

Opis izbranih neželenih učinkov adjuvantnega zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805)

Bolezni živčevja

Še prisotno periferno senzorično nevropatijo so pri spremljanju zabeležili pri 10 od 84 bolnicah, ki so imele periferno senzorično nevropatijo ob koncu kemoterapije, v študiji pri bolnicah z rakom dojk s pozitivnimi bezgavkami (TAX316).

Srčne bolezni

V študiji TAX316 se je kongestivno srčno popuščanje pojavilo 26 bolnicam v kraku s TAC in 17 bolnicam v kraku s FAC. Pri vseh razen eni bolnici v vsakem kraku so kongestivno srčno popuščanje diagnosticirali več kot 30 dni po obdobju zdravljenja. Dve bolnici v kraku s TAC in 4 bolnice v kraku s FAC so zaradi srčnega popuščanja umrle.

V študiji GEICAM 9805 se je 3 bolnicam (0,6 %) v kraku TAC in 3 bolnicam (0,6 %) v kraku FAC med obdobjem spremljanja pojavilo kongestivno srčno popuščanje. Ena bolnica v kraku TAC je umrla zaradi dilatativne kardiomiopatije.

Bolezni kože in podkožja

V študiji TAX316 je alopecija trajala še naprej v obdobju spremljanja po koncu kemoterapije pri 687 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 645 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC. Na koncu obdobja spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 96 mesecev) so še trajajočo alopecijo zabeležili pri 29 bolnicah (3,9 %), ki so prejemale TAC, in pri 16 bolnicah (2,2 %), ki so prejemale FAC.

V študiji GEICAM 9805 je alopecija trajala v obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 49 bolnicah (9,2 %) v kraku TAC in pri

35 bolnicah (6,7 %) v kraku FAC. Alopecija, povezana z raziskovanim zdravilom, je nastala ali se je poslabšala med obdobjem spremljanja pri 42 bolnicah (7,9 %) v kraku TAC in pri 30 bolnicah (5,8 %) v kraku FAC.

Motnje reprodukcije in bolezni dojk

Še prisotno amenorejo so med spremljanjem, v študiji TAX316, zabeležili pri 121 od 202 bolnicah, ki so imele amenorejo ob koncu kemoterapije.

V študiji GEICAM 9805 je amenoreja trajala v obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 18 bolnicah (3,4 %) v kraku TAC in pri 5 bolnicah (1,0 %) v kraku FAC.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

V študiji TAX316 so še trajajoče periferne edeme zabeležili pri 19 od 119 bolnic s perifernimi edemi v kraku s TAC in pri 4 od 23 bolnic s perifernimi edemi v kraku FAC.

V študiji GEICAM 9805 so nadaljnjo prisotnost limfedema na koncu kemoterapije opazili pri 4 od 5

bolnic v kraku TAC in pri 1 od 2 bolnic v kraku FAC; limfedem med obdobjem spremljanja ni izginil (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev). V študiji GEICAM 9805 je astenija trajala v obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 12 bolnicah (2,3 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku FAC.

Akutna levkemija / mielodisplastični sindrom

Po 10 letih spremljanja v študiji TAX316 so akutno levkemijo zabeležili pri 4 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC. Mielodisplastični sindrom so zabeležili pri 2 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC.

Po 10 letih spremljanja v študiji GEICAM 9805 se je akutna levkemija pojavila pri 1 od 532 (0,2 %) bolnic v kraku TAC. Med bolnicami v kraku FAC niso zabeležili nobenega primera. Ne v eni ne v drugi terapevtski skupini niso odkrili nobenega primera mielodisplastičnega sindroma.

Nevtropenični zapleti

Spodnja preglednica kaže, da se je incidenca nevtropenije, febrilne nevtropenije in nevtropeničnih okužb 4. stopnje zmanjšala pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF, potem ko je ta postala obvezna v kraku TAC - študija GEICAM.

Nevtropenični zapleti pri bolnicah, ki so prejemale TAC z ali brez primarne profilakse z G-CSF (GEICAM 9805)

 

Brez primarne profilakse z

S primarno profilakso z

 

G-CSF (n = 111)

G-CSF

 

(n = 421)

 

 

 

 

n (%)

n (%)

 

 

 

 

Nevtropenija (4. stopnje)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febrilna nevtropenija

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Nevtropenična okužba

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Nevtropenična okužba (3.-4.

(1,8)

5 (1,2)

stopnja)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za adenokarcinom želodca

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

nevtropenična okužba,

 

 

okužba (S3/4: 11,7 %)

 

Bolezni krvi in limfatičnega

anemija (S3/4: 20,9 %),

 

sistema

nevtropenija (S3/4: 83,2 %),

 

 

trombocitopenija (S3/4: 8,8 %),

 

 

febrilna nevtropenija

 

Bolezni imunskega sistema

preobčutljivost (S3/4: 1,7)

 

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija (S3/4: 11,7 %)

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična nevropatija

omotica (S3/4: 2,3 %),

 

(S3/4: 8,7 %)

periferna motorična nevropatija

 

 

(S3/4: 1,3 %)

Očesne bolezni

 

močnejše solzenje (S3/4: 0 %)

Ušesne bolezni, vključno z

 

okvara sluha (S3/4: 0 %)

motnjami labirinta

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 1,0 %)

Bolezni prebavil

driska (S3/4: 19,7 %),

zaprtje (S3/4: 1,0 %),

 

navzea (S3/4: 16 %),

bolečine v prebavilih

 

stomatitis (S3/4: 23,7 %),

(S3/4: 1,0 %),

 

bruhanje (S3/4: 14,3 %)

ezofagitis/disfagija/odinofagija

 

 

(S3/4: 0,7 %)

Bolezni kože in podkožja

alopecija (S3/4: 4,0 %)

pruritični izpuščaj (S3/4:

 

 

0,7 %),

 

 

spremembe nohtov (S3/4:

 

 

0,7 %),

 

 

eksfoliacija kože (S3/4: 0 %)

Splošne težave in spremembe na

letargija (S3/4: 19,0 %),

 

mestu aplikacije

zvišana telesna temperatura

 

 

(S3/4: 2,3 %),

 

 

zastajanje tekočine

 

 

(hudo/smrtno nevarno: 1 %)

 

Opis izbranih neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za adenokarcinom želodca

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 17,2 % bolnikov, nevtropenična okužba pa pri 13,5 % bolnikov, ne glede na uporabo G-CSF. G-CSF so uporabili za sekundarno profilakso pri 19,3 % bolnikov (10,7 % ciklusov). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 15,6 % tistih, ki je niso, nevtropenična okužba pa se je pojavila pri 3,4 % ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 12,9 % tistih, ki je niso (glejte poglavje 4.2).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku glave in vratu v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX 323)

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 6,3 %),

 

 

bolezni

nevtropenična okužba

 

 

Benigne in maligne

 

bolečina zaradi raka

 

neoplazme (vključno s

 

(S3/4: 0,6 %)

 

cistami in polipi)

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S3/4:

febrilna nevtropenija

 

limfatičnega sistema

76,3 %),

 

 

 

anemija (S3/4: 9,2 %),

 

 

 

trombocitopenija (S3/4:

 

 

 

5,2 %)

 

 

Bolezni imunskega

 

preobčutljivost (brez

 

sistema

 

težjih primerov)

 

Presnovne in

anoreksija (S3/4: 0,6 %)

 

 

prehranske motnje

 

 

 

Bolezni živčevja

disgevzija/parozmija,

vrtoglavost

 

 

periferna senzorična

 

 

 

nevropatija (S3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

 

Očesne bolezni

 

zvečano solzenje,

 

 

 

konjunktivitis

 

Ušesne bolezni,

 

okvara sluha

 

vključno z motnjami

 

 

 

labirinta

 

 

 

Srčne bolezni

 

miokardna ishemija

aritmija (S3/4: 0,6 %)

 

 

(S3/4:1,7 %)

 

Žilne bolezni

 

venska bolezen (S3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 0,6 %),

zaprtje,

 

 

stomatitis (S3/4: 4,0 %),

ezofagitis/disfagija/odin

 

 

diareja (S3/4: 2,9 %),

ofagija (S3/4: 0,6 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 0,6 %)

bolečine v trebuhu,

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

krvavitev v prebavilih

 

 

 

(S3/4: 0,6 %)

 

Bolezni kože in

alopecija (S3/4: 10,9 %)

srbeč izpuščaj,

 

podkožja

 

suha koža,

 

 

 

luščenje kože (S3/4:0,6

 

 

 

%)

 

Bolezni mišično-

 

mialgija (S3/4: 0,6 %)

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

letargija (S3/4: 3,4 %),

 

 

spremembe na mestu

pireksija (S3/4: 0,6 %),

 

 

aplikacije

retenca tekočine,

 

 

 

edem

 

 

Preiskave

 

povečanje telesne mase

 

Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 3,6 %)

nevtropenična okužba

 

bolezni

 

 

 

Benigne, maligne in

 

bolečina zaradi raka

 

neopredeljene

 

(S3/4: 1,2 %)

 

neoplazme (vključno s

 

 

 

cistami in polipi)

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S3/4:

 

 

limfatičnega sistema

83,5 %),

 

 

 

anemija (S3/4: 12,4 %),

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

(S3/4: 4,0 %), febrilna

 

 

 

nevtropenija

 

 

Bolezni imunskega

 

 

preobčutljivost

sistema

 

 

 

Presnovne in

anoreksija (S3/4:

 

 

prehranske motnje

12,0 %)

 

 

Bolezni živčevja

disgevzija/parozmija

omotica (S3/4: 2,0 %),

 

 

(S3/4: 0,4 %),

periferna motorična

 

 

periferna senzorična

nevropatija (S3/4:

 

 

nevropatija (S3/4:

0,4 %)

 

 

1,2 %)

 

 

Očesne bolezni

 

močnejše solzenje

konjunktivitis

Ušesne bolezni,

okvara sluha

 

 

vključno z motnjami

(S3/4: 1,2 %)

 

 

labirinta

 

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 2,0 %)

miokardna ishemija

Žilne bolezni

 

 

bolezen ven

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 13,9 %),

dispepsija (S3/4:

 

 

stomatitis (S3/4:

0,8 %),

 

 

20,7 %),

bolečine v prebavilih

 

 

bruhanje (S3/4: 8,4 %),

(S3/4: 1,2 %),

 

 

driska (S3/4: 6,8 %),

gastrointestinalna

 

 

ezofagitis/disfagija/odin

krvavitev (S3/4: 0,4 %)

 

 

ofagija (S3/4: 12,0 %),

 

 

 

zaprtje (S3/4: 0,4 %)

 

 

Bolezni kože in

alopecija (S3/4: 4,0 %),

suha koža,

 

podkožja

pruritičen izpuščaj

luščenje

 

Bolezni mišično-

 

mialgija (S3/4: 0,4 %)

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

letargija (S3/4: 4,0 %),

 

 

spremembe na mestu

pireksija (S3/4: 3,6 %),

 

 

aplikacije

zastajanje tekočine

 

 

 

(S3/4: 1,2 %),

 

 

 

edemi (S3/4: 1,2 %)

 

 

Preiskave

zmanjšanje telesne

 

povečanje telesne mase

 

mase

 

 

Izkušnje v obdobju trženja

Benigne in maligne neoplazme (vključno s cistami in polipi)

Poročali so o primerih akutne mieloične levkemije in mielodisplastičnega sindroma pri uporabi docetaksela v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki in/ali radioterapijo.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Poročali so o supresiji kostnega mozga in drugih neželenih hematoloških učinkih. Poročali so o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIK), pogosto v povezavi s sepso ali multiorgansko odpovedjo.

Bolezni imunskega sistema

Poročali so o nekaj primerih anafilaktičnega šoka, včasih usodnega.

Bolezni živčevja

Ob uporabi docetaksela so opažali redke primere konvulzij ali prehodne izgube zavesti. Te reakcije se včasih pojavijo med infundiranjem zdravila.

Očesne bolezni

Opisani so bili zelo redki primeri prehodnih motenj vida (bliskanje, bliskajoča svetloba, skotomi), ki so se praviloma pojavili med infundiranjem zdravila in v povezavi s preobčutljivostnimi reakcijami. Po prekinitvi infundiranja so bili reverzibilni. Redko je bilo opisano solzenje s konjunktivitisom ali brez njega ter obstrukcija solzovoda s posledičnim čezmernim solzenjem. Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom so bili opisani primeri cistoidnega makularnega edema (CMO).

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Opisani so bili redki primeri ototoksičnosti, okvar sluha in/ali poslabšanja sluha.

Srčne bolezni

Poročali so o redkih primerih miokardnega infarkta.

Žilne bolezni

Redko so poročali o venskih trombembolijah.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

V redkih primerih so bili opisani akutni respiracijski distres sindrom in primeri intersticijske pljučnice/pnevmonitis, intersticijska bolezen pljuč, pljučna fibroza in dihalna odpoved, ki so bili včasih usodni. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani redki primeri radiacijskega pnevmonitisa.

Bolezni prebavil

Opisani so redki primeri dehidracije zaradi prebavnih motenj, gastrointestinalne perforacije, ishemični kolitis, kolitis in nevtropenični enterokolitis. Opisani so redki primeri ileusa in zapore črevesa.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Opisani so zelo redki primeri hepatitisa, včasih s smrtnim izidom, pri bolnikih z že prej obstoječo boleznijo jeter.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so pri zdravljenju z docetakselom poročali o kožnem eritematoznem lupusu in o buloznih erupcijah, npr. o multiformnem eritemu, Stevens-Johnsonovem sindromu, toksični nekrolizi epidermisa. V nekaterih primerih so k nastanku teh sprememb morda pripomogli drugi spremljajoči dejavniki. Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o spremembah podobnih sklerodermalnim spremembam. Pred nastankom teh sprememb je ponavadi prisoten periferni limfedem. Opisani so bili primeri trajne plešavosti (pogostnost neznana).

Bolezni sečil

Opisani sta bili ledvična insuficienca in odpoved ledvic. V približno 20 % teh primerov ni bilo nobenih dejavnikov tveganja za akutno ledvično odpoved, sočasnih nefrotoksičnih zdravil in bolezni prebavil.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Redko so poročali o pojavu pomnjenja obsevanja.

Zastoja tekočine niso spremljale akutne epizode oligurije ali hipotenzije. V redkih primerih so poročali o dehidraciji in pljučnem edemu.

Presnovne in prehranske motnje

Poročali so o primerih neravnovesja elektrolitov. Opisani so bili primeri hiponatriemije, večinoma povezani z dehidracijo, bruhanjem in pljučnico. Opazili so hipokaliemijo, hipomagneziemijo in hipokalciemijo, običajno v povezavi z boleznimi prebavil, zlasti z drisko.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Obstaja nekaj poročil o prevelikem odmerjanju. Za preveliko odmerjanje docetaksela ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika pridržati v specializirani enoti in natančno spremljati njegove vitalne funkcije. Pri prevelikih odmerkih je mogoče pričakovati eksacerbacijo neželenih učinkov. Glavni pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja so supresija kostnega mozga, periferni nevrotoksični učinki in mukozitis. Po odkritju prevelikega odmerjanja mora bolnik čim prej dobiti terapevtski G-CSF. Uporabiti je treba še druge ustrezne simptomatske ukrepe, kot je potrebno.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Taksani, oznaka ATC: L01CD02

Mehanizem delovanja

Docetaksel je antineoplastična učinkovina, ki deluje tako, da spodbuja povezovanje tubulina v stabilne mikrotubule in zavira njihovo razgrajevanje, kar izrazito zmanjša količino prostega tubulina. Vezava docetaksela na mikrotubule ne spremeni števila protofilamentov.

In vitro docetaksel dokazano zmoti celično mikrotubulno mrežje, nujno za mitotično in interfazno celično delovanje.

Farmakodinamični učinki

In vitro je ugotovljeno, da docetaksel v klonogenih preizkusih deluje citotoksično proti različnim linijam mišjih in človeških tumorskih celic in proti sveže odstranjenim človeškim tumorskim celicam. Docetaksel doseže visoko znotrajcelično koncentracijo in ima dolg čas zadrževanja v celicah. Poleg tega je ugotovljeno, da je docetaksel aktiven na nekaterih, ne pa na vseh celičnih linijah s hipereksprimiranim p-glikoproteinom, ki ga kodira gen za rezistenco proti več zdravilom. In vivo docetaksel ni odvisen od sheme in ima širok spekter eksperimentalnega protitumorskega delovanja proti napredovalim mišjim in humanim transplantiranim tumorjem.

Klinična učinkovitost in varnost

Rak dojke

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom: adjuvantno zdravljenje

Bolnice z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316)

Podatki multicentrične, odprte randomizirane študije podpirajo uporabo docetaksela za adjuvantno zdravljenje od 18 do 70 let starih bolnic z operabilnim rakom dojke, pozitivnimi bezgavkami in seštevkom po Karnofskem 80 %. Po stratifikaciji glede na število pozitivnih bezgavk (1–3, 4 ali več) je bilo 1.491 bolnic randomiziranih na prejemanje docetaksela 75 mg/m2, apliciranega 1 uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 (krak TAC), ali na prejemanje doksorubicina 50 mg/m2, ki sta mu sledila fluorouracil 500 mg/m2 in ciklofosfamid 500 mg/m2 (krak FAC). Obe shemi so aplicirali enkrat na 3 tedne, in sicer 6 ciklov. Docetaksel so aplicirali v 1-urni infuziji, vsa ostala zdravila pa v intravenskem bolusu prvi dan. Bolnice, ki so doživele zapleteno nevtropenijo (febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali okužba), so kot sekundarno profilakso dobile G- CSF. Bolnice v kraku TAC so dobile antibiotično profilakso s ciprofloksacinom 500 mg peroralno dvakrat na dan 10 dni z začetkom 5. dan vsakega cikla ali ekvivalentno. V obeh krakih so bolnice s pozitivnimi estrogenskimi in/ali progesteronskimi receptorji po zadnjem ciklu kemoterapije do 5 let dobivale tamoksifen 20 mg na dan. Adjuvantna radioterapija je bila predpisana v skladu z veljavnimi smernicami v sodelujočih ustanovah. Dobilo jo je 69 % bolnic, ki so prejemale TAC, in 72 % bolnic, ki so prejemale FAC.

Opravljeni sta bili dve vmesni in ena končna analiza. Prva vmesna analiza je bila načrtovana 3 leta po datumu, ko je bila opravljena polovica vključevanja v študijo. Druga vmesna analiza je bila opravljena po 400 zabeleženih dogodkih preživetja brez bolezni (DFS) v celoti; tako je bilo mediano obdobje spremljanja 55 mesecev. Končna analiza je bila opravljena, ko so vse bolnice prišle na pregled po 10-letnem spremljanju (razen če se jim je prej pojavil dogodek DFS ali so se prej izgubile spremljanju). Preživetje brez bolezni (DFS) je bilo primarni, celokupno preživetje (OS) pa sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti.

Končna analiza je bila opravljena, ko je dejansko mediano spremljanje doseglo 96 mesecev. Dokazano je bilo, da je preživetje brez bolezni v kraku TAC značilno daljše kot v kraku FAC. Pogostost recidiva pri 10 letih je bila zmanjšana pri bolnicah, ki so prejemale TAC, v primerjavi s tistimi, ki so prejemale FAC (39 % proti 45 %) t.j. zmanjšanje absolutnega tveganja za 6 % (p = 0,0043). Tudi celotno preživetje pri 10 letih je bilo značilno povečano pri TAC v primerjavi z FAC (76 % proti 69 %) t.j. zmanjšanje absolutnega tveganja za smrt za 7 % (p = 0,002). Korist za preživetje brez bolezni in celokupno preživetje pri bolnicah z bezgavkami 4+ ni bila statistično značilna, zato končna analiza ni v celoti potrdila pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem TAC pri bolnicah z bezgavkami 4+.

V celoti rezultati študije dokazujejo ugodno razmerje koristi in tveganja TAC v primerjavi s FAC.

Podskupine bolnic, zdravljenih s TAC, so analizirali po prospektivno opredeljenih prognostičnih dejavnikih:

 

 

preživetje brez bolezni

celotno preživetje

podskupina

število

razmerje

95 % IZ

p =

razmerje

95 % IZ

p =

bolnic

bolnic

tveganj*

 

 

tveganj*

 

 

št. pozitivnih

 

 

 

 

 

 

 

bezgavk

 

 

 

 

 

 

 

celotno

0,80

0,68–

0,0043

0,74

0,61–

0,0020

 

 

 

0,93

 

 

0,90

 

1–3

0,72

0,58–

0,0047

0,62

0,46–

0,0008

 

 

 

0,91

 

 

0,82

 

4+

0,87

0,70–

0,2290

0,87

0,67–

0,2746

 

 

 

1,09

 

 

1,12

 

*Razmerje tveganj manj kot 1 pomeni, da je TAC povezan z daljšim preživetjem brez bolezni in daljšim celotnim preživetjem kot FAC.

Bolnice z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami, primerne za prejemanje kemoterapije (GEICAM 9805)

Podatki multicentričnega, odprtega randomiziranega preskušanja podpirajo uporabo zdravila

TAXOTERE za adjuvantno zdravljenje bolnic z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami, primernih za prejemanje kemoterapije. 1060 bolnic je bilo naključno razporejenih na prejemanje

zdravila TAXOTERE 75 mg/m2 1 -uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 (539 bolnic v kraku TAC), ali na prejemanje doksorubicina 50 mg/m2, ki sta mu sledila fluorouracil 500 mg/m2 in ciklofosfamid 500 mg/m2 (521 bolnic v kraku FAC) kot adjuvantnega zdravljenja operabilnega raka dojke z negativnimi bezgavkami pri bolnicah z velikim tveganjem recidiva po St.- Gallenskih merilih 1998 (velikost tumorja > 2 cm in/ali negativni ER in PR in/ali visoka histološka/jedrna stopnja (2. do 3. stopnja) in/ali starost < 35 let). Obe shemi so dajali enkrat na 3 tedne 6 ciklusov. Zdravilo TAXOTERE je bilo uporabljeno v 1-urni infuziji, vsa druga zdravila pa intravensko 1. dan na tri tedne. Primarna profilaktična uporaba G-CSF je postala v kraku TAC obvezna po randomizaciji 230 bolnic. Incidenca nevtropenije, febrilne nevtropenije in nevtropeničnih okužb 4. stopnje se je zmanjšala pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF (glejte poglavje 4.8). V obeh krakih so bolnice s tumorji, ki so imeli pozitivne ER in/ali PgR, po zadnjem ciklusu kemoterapije do 5 let prejemale tamoksifen 20 mg enkrat na dan. Adjuvantna radioterapija je bila uporabljenav skladu z veljavnimi smernicami v sodelujočih ustanovah. Dobilo jo je 57,3% bolnic, ki so prejemale TAC, in 51,2% bolnic, ki so prejemale FAC.

Opravljena je bila ena primarna analiza in ena posodobljena analiza. Primarna analiza je bila opravljena, ko je obdobje spremljanja pri vseh bolnicah preseglo 5 let (mediano spremljanje:

77 mesecev). Posodobljena analiza je bila opravljena, ko so vse bolnice prišle na pregled po 10-letnem (mediani čas spremljanja: 10 let in 5 mesecev) spremljanju (razen če se jim je prej pojavil dogodek DFS ali so se predhodno izgubile spremljanju). Preživetje brez bolezni (DFS – Disease-free-survival) je bilo primarni, celokupno preživetje (OS-Overall survival) pa sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti.

Po mediano 77 mesecih spremljanja je bilo dokazano, da je preživetje brez bolezni v kraku TAC značilno daljše kot v kraku FAC. Prejemnice TAC so imele 32 % manjše tveganje za recidiv kot prejemnice FAC (razmerje ogroženosti 0,68, 95 % IZ (0,49-0,93), p = 0,01). Po medianem spremljanju 10 let in 5 mesecev so imele prejemnice TAC 16,5 % manjše tveganje za recidiv kot prejemnice FAC (razmerje ogroženosti = 0,84, 95 % IZ 0,65-1,08, p = 0,1646). Podatki o preživetju brez bolezni niso bili statistično značilni, a so kljub temu kazali pozitiven trend v korist TAC.

Po mediano 77 mesecih spremljanja je bilo tudi celokupno preživetje v kraku TAC daljše: tveganje za smrt je bilo med prejemnicami TAC za 24 % manjše kot med prejemnicami FAC (razmerje ogroženosti = 0,76, 95 % IZ 0,46-1,26, p = 0,29). Toda porazdelitev celokupnega preživetja se med obema skupinama ni značilno razlikovala.

Po medianem spremljanju 10 let in 5 mesecev so imele prejemnice TAC 9 % manjše tveganje za smrt kot prejemnice FAC (razmerje ogroženosti = 0,91, 95 % IZ 0,63-1,32).

Po 8 letih spremljanja je bil delež preživetja v kraku TAC 93,7 % in v kraku FAC 91,4 %, po 10 letih spremljanja pa je bil v kraku TAC 91,3 % in v kraku FAC 89 %.

Ugodno razmerje koristi in tveganja za TAC v primerjavi s FAC je ostalo nespremenjeno.

Podskupine bolnic, zdravljenih s TAC, so analizirali po prospektivno opredeljenih prognostičnih dejavnikih v primarni analizi (po mediano 77 mesecih spremljanja (glejte spodnjo preglednico):

Analize podskupine - adjuvantno zdravljenje bolnic v študiji raka dojke z negativnimi bezgavkami (analiza z-namenom-zdravljenja)

 

 

Preživetje brez bolezni

Podskupina bolnic

Število bolnic v

Razmerje

95 % IZ

 

skupini s TAC

ogroženosti*

 

Celotno

0,68

0,49-0,93

Starostna kategorija 1

 

 

 

< 50 let

0,67

0,43-1,05

≥ 50 let

0,67

0,43-1,05

Starostna kategorija 2

 

 

 

 

 

 

< 35 let

0,31

0,11-0,89

≥ 35 let

0,73

0,52-1,01

Stanje hormonskih

 

 

 

receptorjev

 

 

 

Negativno

0,7

0,45-1,1

Pozitivno

0,62

0,4-0,97

Velikost tumorja

 

 

 

2 cm

0,69

0,43-1,1

> 2 cm

0,68

0,45-1,04

Histološka stopnja

 

 

 

1. stopnja (vključuje

0,79

0,24-2,6

primere z neocenjeno

 

 

 

stopnjo)

 

 

 

2. stopnja

0,77

0,46-1,3

3. stopnja

0,59

0,39-0,9

Menopavzalno stanje

 

 

 

Pred menopavzo

0,64

Po menopavzi

0,72

0,47-1,12

*a razmerje ogroženosti Vrednost (TAC/FAC) manj kot 1 pomeni, da je kombinacija TAC povezana z daljšim preživetjem brez bolezni kot kombinacija FAC.

Opravljene so bile eksplorativne analize podskupin glede preživetja brez bolezni pri bolnicah, ki izpolnjujejo St.-Gallenska merila 2009 za kemoterapijo (populacija ZNZ); predstavljene so spodaj

 

 

 

Razmerje

 

 

TAC

FAC

ogroženosti

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Podskupine

(n = 539)

(n = 521)

(95 % IZ)

vrednost p

Izpolnjena relativna

 

 

 

 

indikacija za kemoterapijo a

 

 

 

 

Ne

18/214

26/227

0,796 (0,434-1,459)

0,4593

 

(8,4 %)

(11,5 %)

 

 

Da

48/325

69/294

0,606 (0,42-0,877)

0,0072

 

(14,8 %)

(23,5 %)

 

 

TAC = docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin in ciklofosfamid IZ = interval zaupanja, ER = estrogenski receptor PR = progesteronski receptor

a negativno ER/PR ali 3. stopnja ali velikost tumorja > 5 cm

Razmerje ogroženosti je ocenjeno s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti in terapevtsko skupino kot faktorjem.

Zdravilo TAXOTERE v monoterapiji

Z docetakselom sta bili v priporočenem odmerku in shemi 100 mg/m2 na 3 tedne opravljeni dve randomizirani primerjalni študiji III. faze, ki sta vključevali bolnice z metastatskim rakom dojke, in sicer 326 bolnic po neuspešnem alkilirajočem in 392 po neuspešnem antraciklinskem zdravljenju.

Pri bolnicah z neuspelim alkilirajočim zdravljenjem so docetaksel primerjali z doksorubicinom (75 mg/m2 na 3 tedne). Docetaksel ni vplival na celotni čas preživetja (docetaksel 15 mesecev,

doksorubicin 14 mesecev, p = 0,38) niti na čas do napredovanja (docetaksel 27 tednov, doksorubicin 23 tednov, p = 0,54), je pa zvečal delež odziva (52 % v prim. s 37 %, p = 0,01) in skrajšal čas do odziva (12 tednov v prim. s 23 tedni, p = 0,007). Tri bolnice (2 %), ki so prejemale docetaksel, so

zdravljenje prekinile zaradi zastajanja tekočine, 15 prejemnic (9 %) doksorubicina pa ga je prekinilo zaradi kardiotoksičnih učinkov (trije primeri usodnega kongestivnega srčnega popuščanja).

Pri bolnicah po neuspelem antraciklinskem zdravljenju so docetaksel primerjali s kombinacijo mitomicina C in vinblastina (12 mg/m2 na 6 tednov in 6 mg/m2 na 3 tedne). Docetaksel je zvečal delež odziva (33 % v prim. z 12 %, p < 0,0001), podaljšal čas do napredovanja (19 tednov v prim. z 11 tedni, p = 0,0004) in podaljšal celotno preživetje (11 mesecev v prim. z 9 meseci, p = 0,01).

Med študijama III. faze se je varnostni profil docetaksela skladal z varnostnim profilom, ugotovljenim v študijah II. faze (glejte poglavje 4.8).

Narejena je bila odprta multicentrična randomizirana študija III. faze za primerjavo monoterapije docetaksela in paklitaksela pri zdravljenju napredovalega raka na dojki pri bolnicah, katerih predhodno zdravljenje je moralo vključevati nek antraciklin. Skupaj 449 bolnic je bilo randomiziranih bodisi na monoterapijo z docetakselom 100 mg/m2 v 1-urni infuziji bodisi na paklitaksel 175 mg/m2 v 3-urni infuziji. Obe shemi so aplicirali enkrat na 3 tedne.

Docetaksel ni vplival na primarno končno točko, celotni delež odziva (32 % v primerjavi s 25 %,

p = 0,10), podaljšal pa je mediani čas do napredovanja bolezni (24,6 tedna v primerjavi s 15,6 tedna, p < 0,01) in mediano preživetje (15,3 meseca v primerjavi z 12,7 meseca, p = 0,03).

Med monoterapijo z docetakselom so zabeležili več neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje (55,4 %) kot med terapijo s paklitakselom (23,0 %).

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji z doksorubicinom

Opravljena je bila ena velika randomizirana študija III. faze, ki je vključevala 429 predhodno nezdravljenih bolnic z metastatsko boleznijo; v njej so kombinacijo doksorubicina (50 mg/m2) in docetaksela (75 mg/m2) (krak AT) primerjali s kombinacijo doksorubicina (60 mg/m2) in ciklofosfamida (600 mg/m2) (krak AC). Obe kombinaciji so aplicirali 1. dan vsakega 3. tedna.

Čas do napredovanja je bil v kraku AT značilno daljši kot v kraku AC, p = 0,0138. Mediana

časa do napredovanja je bila v kraku AT 37,3 tedna (95 % IZ: 33,4–42,1) in v kraku AC 31,9 tedna (95 % IZ: 27,4–36,0).

Celotni delež odziva je bil v kraku AT značilno večji kot v kraku AC, p = 0,009. V kraku AT je bil celotni delež odziva 59,3 % (95 % IZ: 52,8–65,9) in v kraku AC 46,5 % (95 % IZ: 39,8– 53,2).

V tej študiji so bili v kraku AT pogostejši kot v kraku AC: huda nevtropenija (90 % v prim. z 68,6 %), febrilna nevtropenija (33,3 % v prim. z 10 %), okužbe (8 % v prim. z 2,4 %), driska (7,5 % v prim. z 1,4 %), astenija (8,5 % v prim. z 2,4 %) in bolečine (2,8 % v prim. z 0 %). Po drugi strani je bila huda anemija pogostejša v kraku AC kot v kraku AT (15,8 % v prim. z 8,5 %); pogostejši so bili tudi hudi kardiotoksični učinki: kongestivno srčno popuščanje (3,8 % v prim. z 2,8 %), absolutno zmanjšanje

LVEF ≥ 20 % (13,1 % v prim. s 6,1 %), absolutno zmanjšanje LVEF ≥ 30 % (6,2 % v prim. z 1,1 %).

Do smrti zaradi zastrupitve je prišlo pri 1 bolnici v kraku AT (kongestivno srčno popuščanje) in 4 bolnicah v kraku AC (pri 1 zaradi septičnega šoka, pri 3 zaradi kongestivnega srčnega popuščanja). V obeh krakih je bila kakovost življenja, ocenjena z vprašalnikom EORTC, med zdravljenjem in poznejšim sledenjem primerljiva in stabilna.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s trastuzumabom

Docetaksel so v kombinaciji s trastuzumabom raziskali za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, ki so imele na tumorju hiperekspresijo HER2 in prej še niso dobivale kemoterapije za metastatsko bolezen. Stošestinosemdeset (186) bolnic je bilo randomiziranih na prejemanje docetaksela (100 mg/m2) s trastuzumabom ali brez njega; 60 % bolnic je prej dobilo adjuvantno kemoterapijo na osnovi antraciklinov. Kombinacija docetaksela in trastuzumaba je bila pri bolnicah učinkovita ne glede na to, ali so prej dobile adjuvantne antracikline ali ne. Glavni test za ugotavljanje HER2-pozitivnosti v tem odločilnem preskušanju je bila imunohistokemija (IHK). Manjši del bolnic

so testirali z uporabo fluorescenčne hibridizacije in situ (FISH). V tej študiji je imelo 87 % bolnic bolezen, ki je bila IHK 3+, 95 % vključenih bolnic pa je imelo bolezen, ki je bila IHK 3+ in/ali FISH- pozitivna. Rezultate o učinkovitosti povzema naslednja tabela:

parameter

Docetaksel in trastuzumab1

Docetaksel1

 

n = 92

n = 94

delež odziva

61 %

34 %

(95 % IZ)

(50–71)

(25–45)

mediano trajanje odziva

 

 

(meseci)

11,4

5,1

(95 % IZ)

(9,2–15,0)

(4,4–6,2)

mediani ČDN (meseci)

10,6

5,7

(95 % IZ)

(7,6–12,9)

(5,0–6,5)

mediano preživetje (meseci)

30,52

22,12

(95 % IZ)

(26,8–no)

(17,6–28,9)

ČDN = čas do napredovanja; “no” pomeni, ni bilo mogoče oceniti ali še ni doseženo. 1celotna množica za analizo (z-namenom-zdravljenja)

2 ocenjeno mediano preživetje

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s kapecitabinom

Podatki multicentrične, randomizirane, kontrolirane kliničnega študije III. faze podpirajo uporabo docetaksela v kombinaciji s kapecitabinom za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspehu citotoksične kemoterapije, ki je vključevala antraciklin. V tem preskušanju so 255 bolnic randomizirali na zdravljenje z docetakselom (75 mg/m2 v 1-urni intravenski infuziji na 3 tedne) in kapecitabinom (1.250 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna s sledečim 1-tedenskim premorom). 256 bolnic so randomizirali na zdravljenje z docetakselom samim (100 mg/m2 v 1-urni intravenski infuziji na 3 tedne). Preživetje je bilo boljše v kraku s kombinacijo docetaksel + kapecitabin (p = 0,0126). Mediana preživetja je bila 442 dni (docetaksel + kapecitabin) v prim. s 352 dnevi (samo docetaksel). Celotna objektivna deleža odziva v vsej randomizirani populaciji (ocena raziskovalca) sta bila 41,6 % (docetaksel + kapecitabin) in 29,7 % (samo docetaksel), p = 0,0058. Čas do napredovanja bolezni je bil v kraku s kombinacijo docetaksel + kapecitabin boljši (p < 0,0001).

Mediana časa do napredovanja je bila 186 dni (docetaksel + kapecitabin) v prim. s 128 dnevi (samo docetaksel).

Nedrobnocelični pljučni rak

Bolniki, predhodno zdravljeni s kemoterapijo z radioterapijo ali brez nje

V študiji III. študije pri predhodno zdravljenih bolnikih sta bila čas do napredovanja (12,3 tedna v prim. s 7 tedni) in celotno preživetje z docetakselom v odmerku 75 mg/m2 značilno daljša kot z najboljšo podporno oskrbo. Tudi enoletni delež preživetja je bil z docetakselom značilno daljši (40 %) kot z najboljšo podporno oskrbo (16 %). Bolniki, zdravljeni z docetakselom v odmerku 75 mg/m2, so rabili manj morfinskih analgetikov (p < 0,01), nemorfinskih analgetikov (p < 0,01), drugih z boleznijo povezanih zdravil (p = 0,06) in radioterapije (p < 0,01) kot tisti, ki so bili deležni najboljše podporne oskrbe.

Pri ocenljivih bolnikih je bil celotni delež odziva 6,8 %, mediana trajanja odziva pa 26,1 tednov.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s platinskimi zdravili pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo

V študiji III. faze so 1.218 bolnikov z neresektabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom v stadiju

IIIB ali IV, ki so imeli zmogljivost po Karnofskem 70 % ali več in za to bolezen predhodno niso dobivali kemoterapije, randomizirali v tri skupine. Prva (TCis)je na 3 tedne dobivala docetaksel (T) 75 mg/m2 v 1-urni infuziji, ki ji je takoj sledil cisplatin (Cis) 75 mg/m2 v 30–60 minutah. Druga je na 3 tedne dobivala docetaksel 75 mg/m2 v 1-urni infuziji v kombinaciji s karboplatinom (AUC

6 mg/ml•min) v 30–60 minutah, tretja (VCis) pa na 4 tedne vinorelbin (V) 25 mg/m2 v 6–10 minutah

1., 8., 15. in 22. dan, ki mu je 1. dan ciklusov sledil cisplatin 100 mg/m2.

Podatke o preživetju, mediano časa do napredovanja in delež odziva v dveh krakih te raziskave prikazuje naslednja preglednica:

 

TCis

VCis

statistična analiza

 

n = 408

n = 404

 

celotno preživetje

 

 

 

(primarni opazovani dogodek)

 

 

 

mediana preživetja (meseci)

11,3

10,1

razmerje tveganj: 1,122

 

 

 

[97,2 % IZ: 0,937, 1,342]*

1-letno preživetje (%)

razlika zdravljenj: 5,4 %

 

 

 

[95 % IZ: -1,1, 12,0]

2-letno preživetje (%)

razlika zdravljenj: 6,2 %

 

 

 

[95 % IZ: 0,2, 12,3]

mediana časa do napredovanja

 

 

 

(tedni):

22,0

23,0

razmerje tveganj: 1,032

 

 

 

[95 % IZ: 0,876, 1,216]

celotni delež odziva (%)

31,6

24,5

razlika zdravljenj: 7,1 %

 

 

 

[95 % IZ: 0,7, 13,5]

*: Korigirano za multiple primerjave in prilagojeno za stratifikacijske faktorje (stadij bolezni in predel zdravljenja) na podlagi ocenljive populacije bolnikov.

Sekundarne končne točke so vključevale spremembe bolečin, celotno oceno kakovosti življenja z

EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale in spremembe zmogljivostnega stanja po Karnofskem. Rezultati teh končnih točk so podpirali rezultate primarnih končnih točk.

Za kombinacijo docetaksel/karboplatin v primerjavi z referenčno terapevtsko kombinacijo VCis ni bilo mogoče dokazati niti enakovredne niti neinferiorne učinkovitosti.

Rak prostate

Varnost in učinkovitost docetaksela v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom pri bolnikih z metastatskim hormonsko neodzivnim rakom prostate je bila ocenjena v randominizirani multicentrični študiji faze III. V spodnje skupine zdravljenja je bilo randomiziranih skupno 1006 bolnikov z zmogljivostjo po Karnofskem 60:

Docetaksel 75 mg/m2 vsake 3 tedne, 10 ciklov.

Docetaksel 30 mg/m2 aplicirano tedensko prvih 5 tednov 6 tedenskega cikla, ki se ponovi v 5-ih ciklih.

Mitoksantron 12 mg/m2 vsake 3 tedne, 10 ciklov.

Vse tri načine zdravljenja so dajali nepretrgoma v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom 5 mg dvakrat na dan.

Pri bolnikih, ki so prejemali docetaksel vsake tri tedne so prikazali značilno daljše skupno preživetje v primerjavi s tistimi, ki so bili zdravljeni z mitoksantronom. Povečanje v preživetju opazovano pri roki tedenskega docetaksela ni bilo statistično značilno v primerjavi z mitoksantronovo kontrolno roko zdravljenja. Končna učinkovitost docetakselovih rok v primerjavi s kontrolno roko je povzeta v spodnji tabeli:

Končna točka

docetaksel

docetaksel vsak

mitoksantron

 

vsake 3 tedne

teden

vsake 3 tedne

število bolnikov

mediana preživetja (meseci)

18,9

17,4

16,5

95 % IZ

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

razmerje tveganja

0,761

0,912

--

95 % IZ

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-vrednost*

0,0094

0,3624

--

število bolnikov

odzivnost na PSA** (%)

45,4

47,9

31,7

95 % IZ

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-vrednost*

0,0005

< 0,0001

--

število bolnikov

odzivnost na bolečino (%)

34,6

31,2

21,7

95 % IZ

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p- vrednost*

0,0107

0,0798

--

število bolnikov

odzivnost tumorja (%)

12,1

8,2

6,6

95 % IZ

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p- vrednost*

0,1112

0,5853

--

Stratificiran log-rang test

*Prag statistične značilnosti = 0,0175 **PSA: prostatični specifični antigen

Glede na to, da je docetaksel tedensko pokazal nekoliko boljši profil varnosti kot docetaksel vsake tri tedne, je možno, da bi določenim bolnikom koristil docetaksel tedensko.

Med skupinami zdravljenja niso opazovali statističnih razlik po oceni globalnega vprašalnika o kvaliteti življenja (»Global Quality of Life«).

Adenokarcinom želodca

Opravljeno je bilo multicentrična, odprta, randomizirana študija za oceno varnosti in učinkovitosti docetaksela pri zdravljenju bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki za metastatsko bolezen še niso prejemali kemoterapije. Skupaj je bilo zdravljenih 445 bolnikov z oceno zmogljivosti po Karnofskem > 70; prejemali so bodisi docetaksel (T) (75 mg/m2 1. dan) v kombinaciji s cisplatinom (C) (75 mg/m2 1. dan) in 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m2 na dan, 5 dni), bodisi cisplatin (100 mg/m2 1. dan) in 5- fluorouracil (1000 mg/m2 na dan, 5 dni). V kraku s TCF je ciklus zdravljenja trajal 3 tedne, v kraku s

CF pa 4 tedne. V kraku s TCF je bilo mediano število ciklusov na bolnika 6 (razpon: od 1 do 16), v kraku s CF pa 4 (razpon: od 1 do 12). Glavno merilo učinkovitosti je bil čas do napredovanja (ČDN). V kraku s TCF se je tveganje za napredovanje zmanjšalo za 32,1 %, ČDN pa je bil ob tem značilno daljši (p = 0,0004). V kraku s TCF je bilo značilno daljše (p = 0,0201) tudi celotno preživetje, tveganje umrljivosti pa se je zmanjšalo za 22,7 %. Rezultate učinkovitosti povzema spodnja tabela:

Učinkovitost docetaksela pri zdravljenju bolnikov z adenokarcinomom želodca

končna točka

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

mediani ČDN (meseci)

5,6

 

3,7

(95 % IZ)

(4,86–5,91)

 

(3,45–4,47)

razmerje tveganja

 

1,473

(95 % IZ)

(1,189–1,825)

*vrednost p

0,0004

mediano preživetje (meseci)

9,2

 

8,6

(95 % IZ)

(8,38–10,58)

 

(7,16–9,46)

2-letna ocena (%)

18,4

 

8,8

razmerje tveganja

 

1,293

(95 % IZ)

(1,041–1,606)

 

 

 

*vrednost p

 

0,0201

celotni delež odziva

36,7

 

25,4

(popolni odziv +delni odziv) (%)

 

 

 

vrednost p

 

0,0106

napredujoča bolezen kot najboljši celotni

16,7

 

25,9

odziv (%)

 

 

 

 

*nestratificirani log-rang test

 

 

 

Analiza podskupin po starosti, spolu in rasi dosledno kaže prednost kraka s TCF pred krakom s CF.

Ponovna analiza preživetja, narejena pri medianem času spremljanja 41,6 mesecev, ni več pokazala statistično značilne razlike, čeprav je bila shema s TCF še vedno ugodnejša; pokazala pa je, da so koristi TCF v primerjavi s CF jasno opazne med 18. in 30. mesecem spremljanja.

V celoti pa rezultati kakovosti življenja in klinične koristi dosledno kažejo izboljšanje v kraku s TCF. Pri bolnikih, zdravljenih s TCF, je bil v primerjavi s tistimi, ki so jih zdravili s CF, daljši tako čas do 5 % trajnega poslabšanja splošnega zdravstvenega stanja po vprašalniku QLQ-C30 (p = 0,0121) kot

čas do trajnega poslabšanja stanja zmogljivosti po Karnofskem (p = 0,0088).

Rak glave in vratu

Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX323)

Varnost in učinkovitost zdravila docetaksel za indukcijsko zdravljenje bolnikov s skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) so ocenjevali v multicentrični odprti randomizirani študiji faze

III (TAX323). V tej študiji so 358 bolnikov z inoperabilnim lokalno napredovalim SCCHN in stanjem zmogljivosti po WHO 0 ali 1 randomizirali v enega od dveh terapevtskih krakov. Bolniki v kraku z docetakselom so prejeli docetaksel (T) 75 mg/m2, ki mu je sledil cisplatin (P) 75 mg/m2, temu pa 5- fluorouracil (F) 750 mg/m2 na dan v obliki neprekinjene infuzije 5 dni. To shemo so uporabljali 4 cikluse vsake 3 tedne, če so po 2 ciklusih opazili vsaj majhen odziv (≥ 25 % zmanjšanje dvodimenzionalno merjene velikosti tumorja). Na koncu kemoterapije (z najkrajšim presledkom 4 tedne in najdaljšim presledkom 7 tednov) so bolniki, ki jim bolezen ni napredovala, 7 tednov dobivali radioterapijo (RT) v skladu s smernicami ustanove (TPF/RT). Bolniki v primerjalnem kraku so dobili cisplatin (P) 100 mg/m2, ki mu je sledil 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 na dan 5 dni. To terapevtsko shemo so uporabljali vsake tri tedne za 4 cikle, če so po 2 ciklih opazili vsaj manjši odziv (≥ 25 % zmanjšanje dvodimenzionalno merjene velikosti tumorja). Na koncu kemoterapije, z minimalnim intervalom 4 tednov in maksimalnim intervalom 7 tednov, so bolniki, katerih bolezen ni napredovala, 7 tednov prejemali radioterapijo (RT) v skladu s smernicami ustanove (PF/RT). Lokoregionalno terapijo z obsevanjem so aplicirali bodisi s konvecionalno frakcijo (1,8 Gy – 2,0 Gy enkrat na dan, 5 dni na teden v celotnem odmerku 66 do 70 Gy), ali s pospešenimi/ hiperfrakcioniranimi shemami obsevalnega zdravljenja (dvakrat na dan, z minimalnim intervalom med frakcijama 6 ur, 5 dni na teden). Za pospešene sheme so priporočili celotni odmerek 70 Gy, za hiperfrakcionirne sheme pa 74 Gy. Kirurška resekcija je bila dovoljena po kemoterapiji, pred radioterapijo ali po njej. Bolniki na kraku TPF so prejemali antibiotično profilakso s ciprofloksacinom v odmerku 500 mg peroralno dvakrat na dan 10 dni z začetkom 5. dne vsakega cikla, ali enakovredno profilakso. Primarni končni cilji v tej študiji, preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), je bilo signifikantno daljše na kraku TPF kot na kraku PF, p = 0,0042 (mediano PFS: 11,4 proti 8,3 meseca), celotni mediani čas spremljanja pa je bil 33,7 meseca. Tudi mediano celotno preživetje (OS) je bilo signifikantno daljše na kraku TPF kot na kraku PF (mediano OS: 18,6 proti 14,5 mesecev) z 28 % zmanjšanjem tveganja smrti, p = 0,0128.

Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v spodnji tabeli:

Učinkovitost zdravila docetaksel za indukcijsko zdravljenje bolnikov z inoperabilnim lokalno napredovanim SCCHN (analiza z namenom zdravljenja)

Končna točka

Docetaksel+

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Mediano preživetje brez napredovanja bolezni

11,4

 

8,3

(meseci)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

(95 % IZ)

 

 

 

Popravljeno razmerje tveganja

0,70

 

(95 % IZ)

(0,55-0,89)

*p-vrednost

0,0042

 

Mediano preživetje (meseci)

18,6

 

14,5

(95 % IZ)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Razmerje tveganja

0,72

 

(95 % IZ)

(0,56-0,93)

**p-vrednost

0,0128

 

Najboljši celotni odziv na kemoterapijo (%)

67,8

 

53,6

(95 % IZ)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***p-vrednost

0,006

 

Najboljši celotni odziv na proučevano

 

 

 

zdravljenje [kemoterapija +/- radioterapija] (%)

72,3

 

58,6

(95 % IZ)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p-vrednost

0,006

 

Mediano trajanje odziva na kemoterapijo

n = 128

 

n = 106

radioterapijo (meseci)

15,7

 

11,7

(95 % IZ)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Razmerje tveganja

0,72

 

(95 % IZ)

(0,52-0,99)

**p-vrednost

0,0457

 

Razmerje tveganj manj kot 1 je v prid kombinaciji docetaksel + cisplatin + 5-FU

*Model po Cox-u (prilagoditev glede na mesto primarnega tumorja, klinični stadij T in N in stanje zmogljivosti po WHO)

**Log-rank test

***Hi - kvadrat test

Parametri kvalitete življenja

Pri bolnikih, zdravljenih s TPF, se je lestvica globalnega zdravja signifikantno manj poslabšala kot pri tistih, ki so bili zdravljeni s PF (p = 0,01, uporabljena je bila lestvica EORTC QLQ-C30).

Parametri klinične koristnosti

Lestvica stanja zmogljivosti s podlestvicama za glavo in vrat (PSS-HN), namenjenima merjenju razumljivosti govora, sposobnosti uživanja hrane na javnem mestu in normalnosti hrane, je signifikantno govorila v korist TPF v primerjavi s PF.

Mediani čas do prvega poslabšanja stanja zmogljivosti po WHO je bil signifikantno daljši v kraku TPH kot v kraku PF. Lestvica intenzivnosti bolečine se je med zdravljenjem izboljšala v obeh skupinah, kar kaže na ustrezno zdravljenje bolečine.

Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX324)

Varnost in učinkovitost docetaksela za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) so ocenili v randomiziranem multicentričnem odprtem preskušanju III. faze (TAX324). V tej študiji so 501 bolnika z lokalno napredovalim SCCHN in stanjem zmogljivosti 0 ali 1 po WHO randomizirali v enega od dveh krakov.

Študijska populacija je obsegala bolnike s tehnično neresektabilno boleznijo, bolnike z majhno verjetnostjo kirurške ozdravitve in bolnike, ki so stremeli k ohranitvi organov. Vrednotenje učinkovitosti in varnosti je obravnavalo izključno točko preživetja, uspeha ohranitve organov ni

obravnavalo. Bolniki v kraku z docetakselom so dobili docetaksel (T) 75 mg/m2 v intravenski infuziji 1. dan, ki mu je sledil cisplatin (P) 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni intravenski infuziji in nato stalna intravenska infuzija 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m2/dan od 1. do 4. dneva. Cikluse so ponavljali 3 cikluse vsake 3 tedne. Vsi bolniki, ki niso imeli napredujoče bolezni, so dobili kemotradioterapijo

(KRT) po protokolu (TPF/KRT). Bolniki v primerjalnem kraku so dobivali cisplatin (P) 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni intravenski infuziji 1. dan in nato stalno intravensko infuzijo 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m2/dan od 1. do 5. dneva. Cikluse so ponavljali 3 cikluse vsake 3 tedne. Vsi bolniki, ki niso imeli napredujoče bolezni, so dobili KRT po protokolu (PF/KRT).

Bolniki v obeh terapevtskih krakih so po indukcijski kemoterapiji dobili 7 tednov kemoradioterapije; najkrajši presledek je bil 3 tedne in ne več kot 8 tednov po začetku zadnjega ciklusa (22. do 56. dan zadnjega ciklusa). Med radioterapijo so vsak teden dobili karboplatin (AUC 1,5) v enourni intravenski infuziji do največ 7 odmerkov. Bolnike so obsevali z megavoltažno opremo s frakcioniranjem enkrat na dan (2 Gy na dan, 5 dni na teden 7 tednov, tako da je bil celotni odmerek 70–72 Gy). Operacija na primarnem mestu bolezni in/ali vratu je prišla v poštev kadarkoli po koncu kemoradioterapije. Vsi bolniki v kraku z docetakselom so profilaktično dobili antibiotike. Primarna končna točka učinkovitosti v raziskavi je bilo celotno preživetje (CP). CP je bilo značilno daljše (log-rang test,

p = 0,0058) pri shemi z docetakselom kot s PF (mediano CP: shema z docetakselom 70,6, PF 30,1 meseca). Ob tem so pri shemi z docetakselom ugotovili tudi 30 % zmanjšanje tveganja umrljivosti v primerjavi s PF (razmerje ogroženosti (OR) = 0,70, 95 % interval zaupanja (IZ) = 0,54–0,90); celotni mediani čas spremljanja je bil 41,9 meseca. Sekundarna končna točka, preživetje brez napredovanja (PBN), je pokazala 29 % zmanjšanje tveganja za napredovanje ali smrt ter 22-mesečno izboljšanje medianega PBN (35,5 mesecev pri TPF in 13,1 pri PF). Tudi to je bilo statistično značilno: RO 0,71, 95 % IZ 0,56-0,90, log-rang test p = 0,004. Rezultate učinkovitosti prikazuje spodnja tabela:

Učinkovitost docetaksela v indukcijskem zdravljenju bolnikov

z lokalno napredovalim SCCHN (analiza z-namenom-zdravljenja)

Končna točka

Docetaksel + Cis +

 

 

5-FU

 

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

 

n = 246

 

 

 

 

 

Mediano celotno preživetje (meseci)

70,6

 

 

30,1

(95 % IZ)

(49,0–NP)

 

 

(20,9–51,5)

Razmerje ogroženosti:

 

0,70

(95 % IZ)

 

(0,54–0,90)

*Vrednost p

 

0,0058

Mediano PBN (meseci)

35,5

 

 

13,1

(95 % IZ)

(19,3–NP)

 

 

(10,6–20,2)

Razmerje ogroženosti:

 

0,71

(95 % IZ)

 

(0,56–0,90)

**Vrednost p

 

0,004

Najboljši celotni odziv (CR + PR) na

71,8

 

64,2

kemoterapijo (%)

(65,8–77,2)

 

 

(57,9–70,2)

(95 % IZ)

 

 

 

 

***Vrednost p

 

0,070

Najboljši celotni odziv (CR + PR) na

76,5

 

71,5

raziskovano terapijo [kemoterapija +/-

(70,8–81,5)

 

 

(65,5–77,1)

kemoradioterapija] (%)

 

 

 

 

(95 % IZ)

 

 

 

 

***Vrednost p

 

0,209

Razmerje ogroženosti manj kot 1 pomeni prednost kombinacije docetaksel + cisplatin + fluorouracil

*Nekorigirani log-rang test

**Nekorigirani log-rang test, nekorigiran za multiple primerjave

***Test hi-kvadrat, nekorigiran za multiple primerjave NP – ni podatka

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila (EMA) je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom TAXOTERE za vse skupine pediatrične populacije za raka dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka prostate, karcinom želodca in raka glave in vratu, ne vključujoč manj diferenciiran nazofaringealni karcinom tipa II oz. III (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Farmakokinetiko docetaksela so ocenili pri onkoloških bolnikih po uporabi 20–115 mg/m2 v študijah I. faze. Kinetični profil docetaksela ni odvisen od odmerka in se sklada s trirazdelčnim farmakokinetičnim modelom, pri čemer je razpolovni čas faze α 4 minute, β 36 minut in γ 11,1 ure. Pozna faza je deloma posledica razmeroma počasnega prehajanja docetaksela iz perifernega prostora.

Porazdelitev

Po aplikaciji odmerka 100 mg/m2 v enourni infuziji je bila povprečna največja koncentracija v plazmi 3,7 µg/ml, ustrezna AUC pa 4,6 h.µg/ml. Povprečni celotni telesni očistek je bil 21 l/h/m2, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa 113 l. Interindividualno variiranje celotnega telesnega očistka je bilo približno 50 %. Docetaksel je v več kot 95 % vezan na plazemske beljakovine.

Izločanje

Pri treh onkoloških bolnikih so opravili študijo s 14C-docetakselom. Docetaksel se je po oksidacijski presnovi terc-butilestrske skupine s posredovanjem citokroma P450 v sedmih dneh izločil v urin in blato. Na račun urinskega izločanja je šlo približno 6 %, na račun fekalnega pa 75 % aplicirane radioaktivnosti. Približno 80 % radioaktivnosti v blatu se izloči v prvih 48 urah v obliki enega pomembnega in treh manj pomembnih neaktivnih presnovkov; zelo malo zdravila se izloči nespremenjenega.

Posebne populacije

Starost in spol

Farmakokinetične analize docetaksela na populaciji so opravili pri 577 bolnikih. Z modelom dobljeni farmakokinetični parametri so bili zelo blizu parametrom, ocenjenim v študijah I. faze. Starost in spol bolnika nista spremenila farmakokinetike docetaksela.

Okvara jeter

Pri majhnem številu bolnikov (n = 23) z biokemičnimi izvidi, ki so nakazovali blago do zmerno okvaro jetrne funkcije (ALT, AST ≥ 1,5-kratna ULN hkrati z alkalno fosfatazo ≥ 2,5-kratno ULN), se je celotni očistek v povprečju zmanjšal za 27 % (glejte poglavje 4.2).

Zastajanje tekočine

Pri bolnikih z blagim do zmernim zastajanjem tekočine se očistek docetaksela ni spremenil; za bolnike s hudim zastajenjem tekočine podatkov ni.

Kombinirano zdravljenje

Doksorubicin

V kombinaciji uporabljeni docetaksel ne vpliva ne na očistek doksorubicina ne na koncentracijo doksorubicinola (presnovka doksorubicina) v plazmi. Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega.

Kapecitabin

Študija I. faze za oceno učinka kapecitabina na farmakokinetiko docetaksela in obratno ni odkrila, da bi kapecitabin vplival na farmakokinetiko docetaksela (Cmax in AUC), ali da bi docetaksel vplival na farmakokinetiko 5'-DFUR, pomembnega presnovka kapecitabina.

Cisplatin

Očistek docetaksela v kombinaciji s cisplatinom je bil podoben kot po monoterapiji. Farmakokinetični profil cisplatina, uporabljenega kmalu po infuziji docetaksela, je podoben kot po uporabi samega cisplatina.

Cisplatin in 5-fluorouracil

Kombinacija docetaksela, cisplatina in 5-fluorouracila pri 12 bolnikih s čvrstimi tumorji ni vplivala na farmakokinetiko vsakega posameznega zdravila.

Prednizon in deksametazon

Učinek prednizona na farmakokinetiko docetaksela, ki so ga aplicirali s standardno premedikacijo z deksametazonom so študirali pri 42 bolnikih.

Prednizon

Opaziti ni bilo nobenih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Kancerogeni potencial docetaksela ni raziskan.

Dokazano je, da je docetaksel mutagen v mikronukleusnem in kromosomskem aberacijskem testu na celicah CHO-K1 in vitro ter v mikronukleusnem testu pri miših in vivo. Ni pa izzval mutagenosti v Amesovem testu ali preskusu genske mutacije CHO/HGPRT. Ti izsledki se skladajo s farmakološkim delovanjem docetaksela.

Neželeni učinki na moda, opisani v študijah toksičnosti na glodalcih, nakazujejo, da lahko docetaksel prizadene moško plodnost.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Viala koncentrata: Polisorbat 80 citronska kislina

Viala z vehiklom: 95 % etanol

voda za injekcije.

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

2 leti.

Osnovna raztopina: Osnovna raztopina vsebuje 10 mg docetaksela/ml in jo je treba uporabiti takoj po pripravi. Vendar je dokazano, da je osnovna raztopina kemično in fizikalno stabilna 8 ur, če je shranjena pri temperaturi med 2°C in 8°C ali pri sobni temperaturi (do 25°C).

Raztopina za infundiranje: raztopino za infundiranje je pri sobni temperaturi treba uporabiti v 4

urah (do 25°C).

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Ne shranjujte pri temperaturi nad 25°C ali pod 2°C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanje raztopljenega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

En pretisni omot vsebuje:

eno vialo z enim odmerkom koncentrata in

eno vialo z enim odmerkom vehikla.

Viala zdravila TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje:

7-ml viala iz prozornega stekla tipa I z zeleno dvižno zaporko.

Viala vsebuje 0,5 ml raztopine docetaksela (v koncentraciji 40 mg/ml) v polisorbatu 80 (polnilni volumen: 24,4 mg/0,61 ml). Ta polnilni volumen je bil določen med razvojem zdravila TAXOTERE za nadomestitev izgube tekočine, do katere pride med pripravo osnovne mešanice zaradi penjenja, adhezije na stene viale in "mrtvega volumna". Po razredčenju s celotno vsebino spremljajoče viale z vehiklom za zdravilo TAXOTERE to prepolnjenje zagotavlja, da je mogoče izvleči najmanj 2 ml osnovne raztopine z 10 mg/ml docetaksela, kar ustreza označeni količini 20 mg/0,5 ml na vialo.

Viala z vehiklom:

7-ml viala iz prozornega stekla tipa I s prosojno, brezbarvno dvižno zaporko.

Viala z vehiklom vsebuje 1,5 ml 13 % (m/m) raztopine 95 % etanola v vodi za injekcije (polnilni volumen: 1,98 ml). Dodatek celotne vsebine viale z vehiklom vsebini viale zdravila TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje zagotavlja koncentracijo docetaksela v osnovni raztopini 10 mg/ml.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

TAXOTERE je antineoplastično zdravilo in tako kot pri ravnanju z drugimi potencialno toksičnimi spojinami je tudi med rokovanjem in pripravo raztopin zdravila TAXOTERE potrebna previdnost.

Priporočljiva je uporaba rokavic.

Če pride koncentrat, osnovna raztopina ali raztopina za infundiranje zdravila TAXOTERE v stik s kožo, jo je treba takoj in temeljito umiti z milom in vodo. Če pride koncentrat, osnovna raztopina ali raztopina za infundiranje zdravila TAXOTERE v stik s sluznicami, jih je treba takoj in temeljito umiti z vodo.

Priprava za intravensko aplikacijo

a)Priprava osnovne raztopine zdravila TAXOTERE (10 mg docetaksela/ml)

Če so viale shranjene v hladilniku, pustite potrebno število škatel zdravila TAXOTERE 5 minut stati na sobni temperaturi (do 25°C).

Uporabite injekcijsko brizgo z nameščeno iglo in aseptično izvlecite celotno količino vehikla za zdravilo TAXOTERE iz viale tako, da vialo delno obrnete.

Vbrizgajte celotno vsebino injekcijske brizge v ustrezno vialo zdravila TAXOTERE.

Odstranite injekcijsko brizgo in iglo ter ročno premešajte tako, da vialo ponavljaje obračate vsaj 45 sekund. Ne stresajte.

Viala z osnovno raztopino naj 5 minut stoji na sobni temperaturi (do 25°C). Nato preverite, ali je raztopina homogena in bistra (zaradi polisorbata 80, ki je v pripravku, je penjenje tudi še po 5 minutah normalno).

Osnovna raztopina vsebuje 10 mg docetaksela/ml in jo je treba uporabiti takoj po pripravi. Vendar je dokazano, da je osnovna raztopina kemično in fizikalno stabilna 8 ur, če je shranjena pri temperaturi med 2°C in 8°C ali pri sobni temperaturi (do 25°C).

b)Priprava raztopine za infundiranje

Za odmerek, ki ga potrebuje bolnik, utegne biti potrebna več kot ena viala z osnovno raztopino. Glede na odmerek (izražen v mg), ki ga potrebuje bolnik, aseptično izvlecite ustrezno količino osnovne raztopine, ki vsebuje 10 mg docetaksela/ml, iz ustreznega števila vial z osnovno raztopino; uporabite graduirane injekcijske brizge z iglo. Primer: za odmerek 140 mg docetaksela bi potrebovali 14 ml osnovne raztopine docetaksela.

Potrebno količino osnovne raztopine vbrizgajte v 250-ml infuzijsko vrečko ali steklenico, v kateri je

5 % raztopina glukoze ali raztopina 9 mg/ml (0,9%) natrijevega klorida za infundiranje

Če je potrebni odmerek večji od 200 mg docetaksela, uporabite več infuzijskega vehikla, tako da končna koncentracija v raztopini za infundiranje ne preseže koncetracije docetaksela 0,74 mg/ml.

Infuzijsko vrečko ali steklenico ročno premešajte z nagibanjem sem in tja.

Raztopino za infundiranje zdravila TAXOTERE je treba uporabiti v 4 urah. Aplicirati jo je treba aseptično v 1-urni infuziji, pri sobni temperaturi (do 25°C) in v pogojih običajne svetlobe.

Tako kot vsa zdravila za parenteralno uporabo je treba tudi osnovno raztopino in raztopino za infundiranje zdravila TAXOTERE pred uporabo pregledati; če vsebuje precipitat, jo je treba zavreči.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Aventis Pharma S. A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francija

8.ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET

EU/1/95/002/001

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 27. november 1995

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 27. november 2005

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske Agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat in vehikel za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala z enim odmerkom zdravila TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat vsebuje docetaksel (kot trihidrat), ki ustreza 80 mg brezvodnega docetaksela. Viskozna raztopina vsebuje 40 mg/ml brezvodnega docetaksela.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena viala z enim odmerkom vehikla vsebuje 13% (m/m) 95 % (v/v) etanola v vodi za injekcije (932 mg 95 % (v/v) etanola).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat in vehikel za raztopino za infundiranje

Koncentrat je bistra, viskozna, rumena do rjavo-rumena raztopina. Vehikel je brezbarvna raztopina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Rak dojke

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom indiciran za adjuvantno zdravljenje bolnic:

z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami.

z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami.

Pri bolnikih z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami mora biti adjuvantno zdravljenje omejeno na bolnike, primerne za prejemanje kemoterapije v skladu z mednarodno sprejetimi merili za primarno zdravljenje zgodnjega raka dojke (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji z doksorubicinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki zaradi te bolezni še niso prejemale citotoksične terapije.

Zdravilo TAXOTERE v monoterapiji je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, pri katerih predhodna citotoksična terapija ni bila uspešna. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin ali alkilirajočo učinkovino.

Zdravilo TAXOTERE je indiciran v kombinaciji s trastuzumabom za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2 in ki predhodno niso bile zdravljene s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s kapecitabinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspehu citotoksične kemoterapije. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin.

Nedrobnocelični pljučni rak

Zdravilo TAXOTERE je indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, pri katerih predhodna kemoterapija ni bila uspešna.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s cisplatinom je indiciran za zdravljenje neresektabilnega, lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri bolnikih, ki zaradi te bolezni še niso dobivali kemoterapije.

Rak prostate

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim hormonsko neodzivnim rakom prostate.

Adenokarcinom želodca

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki predhodno še niso bili zdravljeni s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

Rak glave in vratu

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Docetaksel se sme uporabljati le v enotah, specializiranih za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju onkološke kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Priporočeno odmerjanje

Pri zdravljenju raka dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka želodca ter raka glave in vratu lahko kot premedikacijo dajemo peroralne kortikosteroide, kot je deksametazon 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat dnevno) v trajanju treh dni, in sicer 1 dan pred aplikacijo docetaksela, razen v primeru kontraindikacij (prosimo, glejte poglavje 4.4). Profilaktični G-CSF (granulocyte-colony stimulating

factor, granulocitne kolonije stimulirajoči faktor ) se lahko uporabi za ublažitev tveganja hematološke toksičnosti.

Pri zdravljenju raka prostate, v primeru sočasne uporabe prednizona ali prednizolona, je priporočena premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (prosimo, glejte poglavje 4.4).

Docetaksel apliciramo v enourni infuziji vsake tri tedne.

Rak dojke

Pri dopolnilnem zdravljenju operabilnega raka dojke s pozitivnimi in negativnimi bezgavkami je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2, apliciran eno uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 vsake tri tedne v 6 ciklih (TAC režim) (glejte tudi Prilagajanje odmerka med zdravljenjem).

Za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke je priporočeni odmerek docetaksela v monoterapiji 100 mg/m2. Kot zdravljenje prvega izbora se docetaksel 75 mg/m2 daje v kombinaciji z doksorubicinom (50 mg/m2).

Za kombinacijo s trastuzumabom je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m2 vsake tri tedne, s tedensko aplikacijo trastuzumaba. V študiji osrednjega pomena so s prvo infuzijo docetaksela začeli dan po prvem odmerku trastuzumaba. Nadaljnji odmerki docetaksela so bili aplicirani nemudoma po

zaključku infuzije trastuzumaba, če so bolniki predhodni odmerek trastuzumaba dobro prenašali. Za odmerjanje in dajanje trastuzumaba prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila trastuzumaba.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 na tri tedne, kombiniran s kapecitabinom 1.250 mg/m2 dvakrat na dan (v 30 minutah po obroku) 2 tedna, čemur sledi 1-tedenski premor. Za izračun odmerka kapecitabina glede na telesno površino glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Nedrobnocelični pljučni rak

Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, je priporočena shema odmerjanja docetaksel v odmerku 75 mg/m2, ki mu takoj sledi cisplatin v odmerku 75 mg/m2, apliciran 30–60 minut. Za zdravljenje po neuspehu predhodne, na platini osnovane kemoterapije, je priporočeni odmerek 75 mg/m2 v monoterapiji.

Rak prostate

Priporočeno odmerjanje docetaksela je 75 mg/m2. Prednizon ali prednizolon v odmerku 5 mg dvakrat na dan dajemo nepretrgoma (prosimo, glejte poglavje 5.1).

Adenokarcinom želodca

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m2 v 1-urni infuziji, ki mu sledi cisplatin 75 mg/m2 v 1- do 3-urni infuziji (oboje samo 1. dan); temu sledi 5-fluorouracil 750 mg/m2 na dan v 24-urni stalni infuziji 5 dni, z začetkom ob koncu infuzije cisplatina. Terapija se ponavlja na tri tedne. Pred aplikacijo cisplatina morajo bolniki dobiti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke je treba profilaktično uporabiti G-CSF (glejte Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem).

Rak glave in vratu

Bolniki morajo dobiti premedikacijo z antiemetiki in primerno hidracijo (pred in po dajanju cisplatina). Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke se lahko profilaktično uporabi G-CSF. Vsi bolniki v kraku z docetakselom TAX 323 in TAX 324 raziskav so prejemali antibiotično profilakso.

Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX323)

Za indukcijsko zdravljenje inoperabilnega lokalno napredovalega skvamoznoceličnega karcinoma glave in vratu (SCCHN – squamous cell carcinoma of the head and neck), je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 v obliki enourne infuzije, ki ji sledi cisplatin 75 mg/m2, infundiran 1 uro dolgo, prvega dne, temu pa sledi 5-fluorouracil v obliki neprekinjene infuzije v odmerku 750 mg/m2 na dan pet dni. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne po 4 cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti radioterapijo.

Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)

Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim (neresektabilen, majhna verjetnost kirurške ozdravitve, ohranitev organa) skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) je priporočen odmerek docetaksela 75 mg/m2 v obliki enourne intravenske infuzije 1. dan, ki mu sledi cisplatin 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni infuziji in nato stalna intravenska infuzija 5-fluorouracila 1000 mg/m2/dan od 1. do 4. dneva. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne po 3 cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti še kemoradioterapijo.

Za spremembe odmerkov cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem:

Splošno

Docetaksel je treba aplicirati, ko je število nevtrofilcev ≥ 1.500 celic/mm3.

Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z docetakselom doživeli febrilno nevtropenijo, zmanjšanje števila

nevtrofilcev na < 500 celic/mm3 za več kot en teden, hude ali kumulativne kožne reakcije ali hudo periferno nevropatijo, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 100 mg/m2 na 75 mg/m2 oz. s 75 na 60 mg/m2. Če bolnik tudi pri odmerku 60 mg/m2 še doživlja te reakcije, je treba zdravljenje prekiniti.

Adjuvantna terapija raka dojke

Pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje raka dojke z docetakselom, doksorubicimom in ciklofosfamidom (TAC), pride v poštev profilaksa z G-CSF. Bolnicam, ki se jim pojavi febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela v vseh nadaljnjih ciklusih zmanjšati na 60 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Bolnicam, pri katerih se razvije stomatitis 3. ali 4. stopnje, moramo odmerek zmanjšati na 60 mg/m2.

V kombinaciji s cisplatinom

Bolnikom, ki uvodoma dobijo docetaksel v odmerku 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in imajo v predhodnem ciklusu zdravljenja najmanjše število trombocitov < 25.000 celic/mm3, bolnikom, ki doživijo febrilno nevtropenijo, in bolnikom z resnimi nehematološkimi toksičnimi učinki je treba odmerek docetaksela v naslednjih ciklusih zmanjšati na 65 mg/m2. Za prilagoditve odmerjanja cisplatina glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

V kombinaciji s kapecitabinom

Za prilagoditve odmerka kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Pri bolnikih, pri katerih se prvič pojavijo toksični učinki 2. stopnje, ki trajajo še v času naslednjega zdravljenja z docetakselom/kapecitabinom, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1 ter znova uporabite 100 % izvirnega odmerka.

Pri bolnikih, pri katerih se drugič pojavijo toksični učinki 2. stopnje ali prvič učinki 3. stopnje kadarkoli med ciklusom zdravljenja, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od

0 do 1, nato zdravljenje nadaljujte z docetakselom 55 mg/m2.

V primeru vsakega ponovnega pojava toksičnih učinkov ali pojava toksičnih učinkov 4. stopnje, odmerek docetaksela prekinite.

Za prilagajanje odmerka trastuzumaba prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

V kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

Če se kljub uporabi G-CSF pojavi febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2. Če se pojavijo nadaljnje epizode zapletene nevtropenije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 60 na 45 mg/m2. V primeru trombocitopenije 4. stopnje je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2. Bolniki ne smejo znova dobiti ciklusov docetaksela, dokler se število nevtrofilcev ne poveča na

> 1.500 celic/mm3 in število trombocitov na > 100.000 celic/mm3. Če ti toksični učinki trajajo, zdravljenje prekinite (glejte poglavje 4.4).

Priporočene prilagoditve odmerka v primeru toksičnih učinkov pri bolnikih, ki prejemajo docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (5-FU):

Toksičen učinek

Prilagoditev odmerka

driska 3. stopnje

Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.

 

Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

driska 4. stopnje

Prvi pojav: zmanjšajte odmerka docetaksela in 5-FU za 20 %.

 

Drugi pojav: prekinite zdravljenje.

Stomatitis/mukoziti

Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.

s 3. stopnje

Drugi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU.

 

Tretji pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

Stomatitis/mukoziti

Prvi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU.

s 4. stopnje

Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

Za prilagoditve odmerjanja cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti obeh zdravil.

V ključni SCCHN študiji pri bolnikih, pri katerih se je pojavila komplicirana nevtropenija (ki vključuje dolgotrajno nevtropenijo, fibrilno nevtropenijo ali okužbo), je bilo priporočeno, naj se v vseh naslednjih ciklih za profilaktično kritje (na primer med 6. in 15. dnem) uporablja G-CSF.

Posebne skupine bolnikov:

Bolniki z okvaro jeter

Glede na farmakokinetične podatke o monoterapiji z docetakselom v odmerku 100 mg/m2 je priporočljivi odmerek docetaksela za bolnike, ki imajo transaminazi (ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno zgornjo mejo normalnega območja (ULN) in alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ULN,

75 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 x ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 2,5 x ULN in bilirubinom > 1 x ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila TAXOTERE za zdravljenje nazofaringealnega karcinoma pri otrocih od 1 meseca do manj kot 18 let starosti nista ugotovljeni.

Zdravilo TAXOTERE ni primerno za uporabopri pediatrični populaciji za indikacije rak dojke, nedrobnocelični pljučni rak, rak prostate, karcinom želodca in rak glave in vratu, ne vključujoč manj diferenciiran nazofaringealni karcinom tipa II oz. III.

Starejši bolniki

Za uporabo pri starostnikih glede na analizo farmakokinetike na populaciji ni posebnih navodil.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočljivo začetni odmerek kapecitabina pri bolnikih, starejših od 60 let, zmanjšati na 75 % (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Docetaksela se ne sme uporabljati pri bolnikih z izhodiščnim številom nevtrofilcev < 1.500 celic/mm3.

Docetaksela se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter, ker o uporabi pri njih ni podatkov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Če se v kombinaciji z docetakselom uporabljajo še druga zdravila, veljajo tudi kontraindikacije zanje.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri zdravljenju raka dojke in nedrobnoceličnega pljučnega raka lahko 3-dnevna premedikacija s peroralnim kortikosteroidom, npr. deksametazonom 16 mg na dan (npr. 8 mg 2-krat na dan), ki se začne 1 dan pred aplikacijo docetaksela, zmanjša pogostnost in izrazitost zastajanja tekočine ter izrazitost preobčutljivostnih reakcij, če ni kontraindicirana. Pri zdravljenju raka prostate je premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (prosimo, glejte poglavje 4.2).

Hematologija

Najpogostejši neželeni učinek docetaksela je nevtropenija. Najmanjše število nevtrofilcev so ugotavljali po mediani 7 dni, vendar je ta čas lahko krajši pri bolnikih, ki so že bili intenzivno zdravljeni. Vsem bolnikom, ki prejemajo docetaksel, je treba pogosto pregledovati celotno krvno

sliko. Bolniki smejo docetaksel spet dobiti, šele ko se število nevtrofilcev znova zveča na vrednost ≥ 1.500 celic/mm3 (glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem z docetakselom pojavi huda nevtropenija (< 500 celic/mm3 sedem dni ali več), je med naslednjimi ciklusi priporočljivo zmanjšati odmerek ali uporabiti ustrezne simptomatske ukrepe (glejte poglavje 4.2).

Med bolniki, ki so docetaksel prejemali v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (TCF), sta se febrilna nevtropenija in nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnikih, ki so profilaktično prejemali G-CSF. Bolniki, ki prejemajo TCF, morajo profilaktično prejemati G-CSF za zmanjšanje tveganja za zapleteno nevtropenijo (febrilno nevtropenijo, dolgotrajno nevtropenijo ali nevtropenično okužbo). Bolnike, ki prejemajo TCF, je treba natančno nadzirati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Med bolnicami, ki so docetaksel prejemale v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom

(TAC), sta se febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF. Primarna profilaksa z G-CSF pride v poštev pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje s TAC za raka dojke, za zmanjšanje tveganja zapletene nevtropenije (febrilne nevtropenije, dolgotrajne nevtropenije ali nevtropenične okužbe). Bolnice, ki dobivajo TAC, je treba natančno kontrolirati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij, zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela, zato mora biti na voljo vse, kar je potrebno za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. V primeru blažjih preobčutljivostnih reakcij, npr. pordevanja ali lokalnih kožnih reakcij, zdravljenja ni treba prekiniti. V primeru hudih reakcij, npr. hude hipotenzije, bronhospazma ali generaliziranega izpuščaja oz. eritema, pa je treba zdravljenje z docetakselom takoj prekiniti in uporabiti ustrezno terapijo. Bolniki, ki so doživeli hudo preobčutljivostno reakcijo, ne smejo več dobiti docetaksela.

Kožne reakcije

Na udih (dlaneh in podplatih) so opažali lokalen kožni eritem z edemi in poznejšo deskvamacijo. Opisani so hudi simptomi, npr. izpuščaji s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavje 4.2).

Zastajanje tekočine

Bolnike s hudim zastajanjem tekočine, npr. s plevralnim izlivom, perikardialnim izlivom ali ascitesom, je treba skrbno nadzorovati.

Bolezni dihal

Opisani so bili akutni respiracijski distres sindrom (dihalna stiska), intersticijska pljučnica/pnevmonitis, intersticijska bolezen pljuč, pljučna fibroza in dihalna odpoved, ki so lahko bili usodni. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani primeri radiacijskega pnevmonitisa.

Če se pojavijo novi simptomi ali pride do poslabšanja pljučne funkcije, je treba bolnike skrbno spremljati, nemudoma preiskati in ustrezno zdraviti. Priporočljiva je prekinitev zdravljenja z docetakselom, dokler ni postavljena diagnoza. K izboljšanju stanja lahko pripomore zgodnja uporaba podpornih ukrepov. Koristi nadaljevanja zdravljenja z docetakselom je treba skrbno ovrednotiti.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih, zdravljenih s 100 mg docetaksela/m2 v monoterapiji, ki imajo serumski transaminazi

(ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno ULN in hkrati zvišano serumsko alkalno fosfatazo nad 2,5- kratno ULN, obstaja večja nevarnost hudih neželenih učinkov, kot so smrti zaradi zastrupitve,

vključno s sepso in gastrointestinalno krvavitvijo, ki sta lahko usodni, febrilne nevtropenije, okužb, trombocitopenije, stomatitisa in astenije. Zato je pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi testov jetrne funkcije priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2, teste jetrne funkcije pa je treba opraviti na začetku in pred vsakim ciklusom zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 × ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 2,5 × ULN in bilirubinom > 1 × ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Bolniki z okvaro ledvic

O zdravljenju z docetakselom pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni podatkov.

Živčevje

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Kardiotoksičnost

Pri bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom so opazovali srčno popuščanje, še posebno, če je zdravljenje sledilo kemoterapiji z antraciklinom (doksorubicin ali epirubicin). Le-to je lahko zmerne do hude narave in je bilo povezano s smrtjo (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnicah, kandidatkah za zdravljenje z docetakselom v kombinaciji s trastuzumabom, je potrebno opraviti temeljne preiskave za oceno srčne funkcije. Srčno funkcijo je med zdravljenjem potrebno nadalje nadzorovati (npr. vsake tri mesece), da bi prepoznali bolnice, ki bi se jim lahko razvila srčna okvara. Za nadaljnje podrobnosti prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Očesne bolezni

Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom je bil opisan cistoidni makularni edem (CMO). Bolniki z okvaro vida morajo takoj opraviti popoln oftalmološki pregled. Če je diagnosticiran CMO, je treba zdravljenje z docetakselom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Drugo

Med zdravljenjem morata tako moški kot ženska in moški vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.6).

Izogibati se je treba sočasni uporabi docetaksela in močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina in vorikonazola) (glejte poglavje 4.5).

Dodatna opozorila pri uporabi adjuvantne terapije raka dojke

Komplicirana nevtropenija

Pri bolnicah, ki doživijo komplicirano nevtropenijo (podaljšano nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo) je potrebno razmisliti o G-CSF in zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kot so: abdominalne bolečine in občutljivost, zvišana telesna temperatura, driska z ali brez nevtropenije, so lahko zgodnja manifestacija resne gastrointestinalne toksičnosti ter jih je potrebno

nemudoma ovrednotiti in zdraviti.

Kongestivno srčno popuščanje (KSP)

Bolnice je med terapijo in v obdobju nadzora po terapiji potrebno kontrolirati glede simptomov kongestivnega srčnega popuščanja. Bolnice, ki so bile zaradi raka dojke s pozitivnimi bezgavkami zdravljene s shemo TAC, so imele v prvem letu po zdravljenju večje tveganje kongestivnega srčnega popuščanja (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Levkemija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z docetakselom, doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), je zaradi tveganja mieolodisplazije ali mieloične levkemije potrebno hematološko spremljanje.

Bolnice s 4+ bezgavkami

Za preživetje brez bolezni (DFS – disease-free survival) in celokupno preživetje (OS – overall survival) ugotovljena korist pri bolnicah z bezgavkami 4+ ni bila statistično značilna, zato končna analiza ni v celoti potrdila pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem TAC pri bolnicah z bezgavkami 4+ (glejte poglavje 5.1).

Starejši bolniki

Podatkov o uporabi docetaksela v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah starih > 70 let je malo.

Od 333 bolnikov z rakom prostate v študiji, ki so bili zdravljeni z docetakselom vsake tri tedne, je bilo

209 bolnikov starih 65 let ali več, 68 bolnikov pa je bilo starih nad 75 let. Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom vsake tri tedne, ki so bili starejši od 65 let, je bila incidenca pojavljanja z zdravljenjem povezanih sprememb na nohtih 10 % večja v primerjavi z mlajšimi bolniki. Incidenca z zdravljenjem povezane zvišane telesne temperature, diareje, anoreksije in perifernih edemov se je pojavljala 10 % večkrat pri bolnikih nad 75 let v primerjavi z mlajšimi od 65 let.

Med 300 bolniki (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so jih zdravili z docetakselom v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom v študiji raka želodca, je bilo 74 bolnikov starih 65 let ali več, 4 pa so bili stari 75 let ali več. Incidenca resnih neželenih učinkov je bila pri starejših bolnikih večja kot pri mlajših. Incidenca naslednjih neželenih učinkov (vse stopnje) – letargije, stomatitisa in nevtropenične okužbe – je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več, 10 % večja kot pri mlajših bolnikih.

Starejše bolnike, ki dobivajo TCF, je treba natančno nadzirati.

Pomožne snovi

Zdravilo vsebuje 13 % (m/m) 95 % (v/v) etanola (alkohola), tj. do 932 mg 95 % (v/v) etanola na vialo vehikla; to ustreza 23 ml piva ali 9,5 ml vina na vialo.

Škoduje osebam, ki trpijo za alkoholizmom.

Vsebnost etanola je treba upoštevati tudi pri nosečnicah, doječih ženskah, otrocih in skupinah z velikim tveganjem, npr. pri bolnikih z boleznijo jeter ali epilepsijo.

Upoštevati je treba možnost učinkov na osrednje živčevje.

Vsebnost alkohola v zdravilu lahko spremeni učinke drugih zdravil.

Vsebnost alkohola v zdravilu lahko zmanjša vozniške sposobnosti in sposobnosti upravljanja z orodji in s stroji (glejte poglavje 4.7).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije in vitro so pokazale, da lahko presnovo docetaksela spremeni sočasna uporaba zdravil, ki inducirajo ali inhibirajo citokrom P450-3A ali se z njim presnavljajo (in ga tako lahko kompetitivno inhibirajo), kot so ciklosporin, ketokonazol in eritromicin. Zato je med sočasnim zdravljenjem s temi zdravili potrebna previdnost, saj obstaja možnost pomembnega medsebojnega delovanja.

V primeru kombinirane uporabe z zaviralci CYP3A4 se zaradi zmanjšane presnove lahko poveča pojavljanje neželenih učinkov docetaksela. Če se sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina ali vorikonazola) ni mogoče izogniti, je potreben natančen klinični nadzor in med zdravljenjem z močnim zaviralcem CYP3A4 je lahko primerna prilagoditev odmerka docetaksela (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji s 7 bolnicami je sočasna uporaba docetaksela in močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola zmanjšala očistek docetaksela za 49 %.

Farmakokinetiko docetaksela v prisotnosti prednizona so proučevali pri bolnikih z metastatskim rakom prostate. Docetaksel se metabolizira s CYP3A4, za prednizon pa je znano, da inducira

CYP3A4. Niso opazovali statistično značilnih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela.

Docetaksel je v veliki meri (> 95 %) vezan na beljakovine. Možna medsebojna delovanja docetaksela s sočasno uporabljanimi zdravili in vivo sicer niso formalno raziskana, a medsebojno delovanje z zdravili, močno vezanimi na beljakovine – npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilati, sulfametoksazolom in natrijevim valproatom – in vitro ni vplivalo na vezavo docetaksela na beljakovine. Poleg tega deksametazon ni vplival na vezavo docetaksela na beljakovine. Docetaksel ni vplival na vezavo digitoksina.

Sočasna uporaba docetaksela, doksorubicina in ciklofosfamida ni vplivala na njihovo farmakokinetiko. Maloštevilni podatki iz ene same nekontrolirane študije so nakazovali medsebojno delovanje med docetakselom in karboplatinom. V kombinaciji z docetakselom je bil očistek karboplatina približno

50 % večji kot med monoterapijo s karboplatinom.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi docetaksela pri nosečnicah ni podatkov. Dokazano je, da je docetaksel pri kuncih in podganah embriotoksičen in fetotoksičen ter da pri podganah zmanjšuje plodnost. Pri nosečnicah uporabljeni docetaksel lahko škoduje plodu, tako kot druga citotoksična zdravila. Zato se docetaksela med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če ni drugače predpisano.

Ženskam v rodni dobi, ki dobivajo docetaksel, je treba odsvetovati nosečnost; če zanosijo, morajo o tem takoj obvestiti lečečega zdravnika.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna snov, vendar ni znano, ali se izloča v materino mleko.

Zaradi možnih neželenih učinkov na dojenčke je treba dojenje med zdravljenjem z docetakselom prekiniti.

Kontracepcija pri moških in ženskah

Med zdravljenjem se mora uporabljati učinkovita metoda kontracepcije.

Plodnost

V predkliničnih študijah so opazili genotoksične učinke docetaksela in lahko prizadene moško

plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zato je priporočljivo, da moški, ki se zdravijo z docetakselom, ne zaplodijo otroka med zdravljenjem in v obdobju šestih mesecev po koncu zdravljenja ter da pred začetkom zdravljenja poiščejo nasvet glede ohranitve sperme.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Količina etanola v zdravilu Taxotere lahko poslabša sposobnost vožnje in upravljanja s stroji (glejte poglavje 4.4).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti za vse indikacije

Podatki o neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo docetaksela, so bili zbrani pri:

1312 bolnikih, ki so v monoterapiji prejemali 100 mg/m² docetaksela, 121 pa jih je prejemalo 75 mg/m².

258 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom.

406 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom.

92 bolnikih, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom.

255 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom.

332 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni učinki).

1276 bolnikih (744 v TAX 316 in 532 GEICAM 9805), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni učinki).

300 bolnikih z adenokarcinomom želodca (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5 fluorouracilom

(navedeni so klinično pomembni, z zdravljenjem povezani, neželeni učinki).

174 in 251 bolnikih z rakom glave in vratu, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom ( navedeni so klinično pomembni, z zdravljenjem povezani, neželeni učinki).

Neželeni učinki so bili opisani po merilih NCI Common Toxicity Criteria (3. stopnja = S3, 3.–

4. stopnja = S3/4, 4. stopnja = S4) in z izrazi COSTART in MedDRA. Opredelitev pogostnosti je: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10); občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100); redko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redko (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Najpogosteje opisani neželeni učinki na sam docetaksel so: nevtropenija (ki je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; srednji čas do najmanjšega števila je bil 7 dni, srednje trajanje hude nevtropenije

(< 500 celic/mm3) pa 7 dni), anemija, alopecija, navzea, bruhanje, stomatitis, driska in astenija.

Izrazitost neželenih učinkov docetaksela se lahko poveča, če se zdravilo daje v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki.

Pri kombinaciji s trastuzumabom so predstavljeni neželeni učinki (vseh stopenj) poročani v ≥ 10 %. V kombinacijski roki s trastuzumabom je prišlo do povečane incidence resnih neželenih učinkov (40 % proti 31 %) in neželenih učinkov stopnje 4 (34 % proti 23 %) v primerjavi z monoterapijo z docetakselom.

Pri kombinaciji s kapecitabinom so predstavljeni najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki (≥ 5 %), o katerih so poročali v fazi III kliničnega preizkušanja pri bolnicah z rakom dojke z neuspelim zdravljenjem z antraciklini (prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

Z docetakselom so pogosto opažali naslednje neželene učinke:

Bolezni imunskega sistema

Preobčutljivostne reakcije so se praviloma pojavile v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela in so bile ponavadi blage do zmerne. Najpogosteje opisani simptomi so zardevanje, izpuščaj s srbenjem ali brez njega, tiščanje v prsih, bolečine v hrbtu, dispneja ter zvišanje telesne temperature ali mrzlica. Za hude reakcije so bili značilni hipotenzija in/ali bronhospazem ali generaliziran izpuščaj/eritem (glejte poglavje 4.4).

Bolezni živčevja

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za blage do zmerne senzorične motnje so značilne parestezije, dizestezije ali bolečina s pekočim občutkom. Glavna značilnost motoričnih motenj je šibkost.

Bolezni kože in podkožja

Pojavljale so se reverzibilne, praviloma blage do zmerne kožne reakcije. Za te reakcije je bil značilen izpuščaj, vključno z lokaliziranimi erupcijami, predvsem na dlaneh in stopalih (vključno z resnim roka/noga sindromom), pa tudi na rokah, obrazu in prsnem košu; pogosto jih je spremljalo srbenje. Erupcije so se ponavadi pojavile v enem tednu po infuziji docetaksela. Redkeje so poročali o hudih simptomih, npr. izpuščajih s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba v redkih primerih zdravljenje z docetakselom prekiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za hudo prizadetost nohtov so značilni hipo- ali hiperpigmentacija in včasih bolečine in oniholiza.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Reakcije na mestu infundiranja so bile praviloma blage; obsegale so hiperpigmentacijo, vnetje, pordelost ali suhost kože, flebitis ali ekstravazacijo oz. otekanje vene.

Zastajanje tekočine je vključevalo pojave, kot so periferni edemi, redkeje plevralni izliv, perikardialni izliv, ascites in povečanje telesne mase. Periferni edemi se ponavadi začnejo na nogah in lahko postanejo generalizirani; telesna masa se lahko poveča za 3 kg ali več. Zastajanje tekočine je kumulativno po incidenci in izrazitosti (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov monoterapije z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

 

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužbe (S3/4: 5,7 %;

 

okužba, povezana z

 

bolezni

vključno s sepso in

 

nevtropenijo S4 (S3/4:

 

 

pljučnico, s smrtnim

 

4,6 %)

 

 

izidom v 1,7 %)

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S4:

 

trombocitopenija (S4:

 

limfatičnega sistema

76,4 %),

 

0,2 %)

 

 

anemija (S3/4: 8,9 %),

 

 

 

 

febrilna nevtropenija

 

 

 

Bolezni imunskega

preobčutljivost (S3/4:

 

 

 

sistema

5,3 %)

 

 

 

Presnovne in

anoreksija

 

 

 

prehranske motnje

 

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična

 

 

 

 

nevropatija (S3: 4,1 %),

 

 

 

 

periferna motorična

 

 

 

 

nevropatija (S3/4: 4 %),

 

 

 

 

disgevzija (huda:

 

 

 

 

0,07 %)

 

 

 

 

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 0,7 %)

srčno popuščanje

Žilne bolezni

 

hipotenzija,

 

 

 

hipertenzija,

 

 

 

krvavitev

 

Bolezni dihal, prsnega

dispneja (huda: 2,7 %)

 

 

koša in mediastinalnega

 

 

 

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

stomatitis (S3/4: 5,3 %),

zaprtje (hudo: 0,2 %),

vnetje požiralnika (hud:

 

driska (S3/4: 4 %),

bolečine v trebuhu

0,4 %)

 

navzea (S3/4: 4 %),

(hude: 1 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 3 %)

gastrointestinalna

 

 

 

krvavitev (huda: 0,3 %)

 

Bolezni kože in

alopecija,

 

 

podkožja

kožna reakcija (S3/4:

 

 

 

5,9 %),

 

 

 

spremembe nohtov

 

 

 

(hude 2,6 %)

 

 

Bolezni mišično-

mialgija (huda: 1,4 %)

artralgija

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

zastajanje tekočine

reakcija na mestu

 

spremembe na mestu

(hudo: 6,5 %),

infundiranja,

 

aplikacije

astenija (huda 11,2 %),

nekardialne bolečine v

 

 

bolečine

prsih (hude 0,4 %)

 

Preiskave

 

zvečanje bilirubina v

 

 

 

krvi S3/4 (< 5 %),

 

 

 

zvečanje alkalne

 

 

 

 

 

 

(< 4 %),

 

 

 

 

 

 

(< 3 %),

 

 

 

 

 

 

(< 2 %)

 

Opis izbranih neželenih učinkov monoterapije z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Redki: krvavitve povezane s trombocitopenijo stopnje 3/4.

Bolezni živčevja

Podatki o reverzibilnosti so na voljo za 35,3 % bolnikov, pri katerih so se po zdravljenju z docetakselomkot monoterapijo v odmerku 100 mg/m2 pojavili nevrotoksični učinki. Motnje so spontano izginile v 3 mesecih.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redki: en primer alopecije, ki na koncu študije ni bila reverzibilna. 73 % kožnih reakcij je bilo reverzibilnih v 21 dneh.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Mediani kumulativni odmerek do prekinitve zdravljenja je bil več kot 1.000 mg/m2 in mediani čas do izginotja zastoja tekočine 16,4 tedna (razpon od 0 do 42 tednov). Zmeren oz. hud zastoj se kasneje pojavi pri bolnikih, ki dobijo premedikacijo (mediani kumulativni odmerek: 818,9 mg/m2), kot pri tistih, ki je ne (mediani kumulativni odmerek: 489,7 mg/m2); vendar je pri nekaterih bolnikih opisan med zgodnjimi ciklusi zdravljenja.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov monoterapije z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri nedrobnoceličnem pljučnem raku

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

okužbe (S3/4: 5 %)

 

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S4: 54,2 %),

febrilna nevtropenija

sistema

anemija (S3/4: 10,8 %),

 

 

trombocitopenija (S4: 1,7 %)

 

Bolezni imunskega sistema

 

preobčutljivost (nobene hude)

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična nevropatija

periferna motorična nevropatija

 

(S3/4: 0,8 %)

(S3/4: 2,5 %)

Srčne bolezni

 

aritmija (nobene hude)

Žilne bolezni

 

hipotenzija

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 3,3 %),

zaprtje

 

stomatitis (S3/4: 1,7 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 0,8 %),

 

 

driska (S3/4: 1,7 %)

 

Bolezni kože in podkožja

alopecija,

spremembe nohtov (hude 0,8 %)

 

kožna reakcija (S3/4: 0,8 %)

 

Bolezni mišično-skeletnega

 

mialgija

sistema in vezivnega tkiva

 

 

Splošne težave in spremembe na

astenija (huda 12,4 %),

 

mestu aplikacije

zastajanje tekočine (hudo:

 

 

0,8 %),

 

 

bolečine

 

Preiskave

 

 

 

(< 2 %)

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji z doksorubicinom

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 7,8 %)

 

 

bolezni

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija

 

 

limfatičnega sistema

(S4: 91,7 %), anemija

 

 

 

(S3/4: 9,4 %),

 

 

 

febrilna nevtropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

(S4: 0,8 %)

 

 

Bolezni imunskega

 

preobčutljivost

 

sistema

 

(S3/4: 1,2 %)

 

Presnovne in

 

anoreksija

 

prehranske motnje

 

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična

periferna motorična

 

 

nevropatija (S3: 0,4 %)

nevropatija

 

 

 

(S3/4: 0,4 %)

 

Srčne bolezni

 

srčno popuščanje,

 

 

 

aritmija (nobene hude)

 

Žilne bolezni

 

 

hipotenzija

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 5 %),

 

 

 

stomatitis (S3/4: 7,8 %),

 

 

 

driska (S3/4: 6,2 %),

 

 

 

bruhanje (S3/4: 5 %),

 

 

 

zaprtje

 

 

Bolezni kože in

alopecija,

 

 

podkožja

spremembe nohtov

 

 

 

(hude 0,4 %),

 

 

 

kožna reakcija (nobene

 

 

 

hude)

 

 

Bolezni mišično-

 

mialgija

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

astenija (huda: 8,1 %),

reakcija na mestu

 

spremembe na mestu

zastajanje tekočine

infundiranja

 

aplikacije

(hudo: 1,2 %),

 

 

 

bolečine

 

 

Preiskave

 

zvečanje bilirubina v

 

 

krvi S3/4 (< 2,5 %),

(< 1 %),

 

 

zvečanje alkalne

 

 

(< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri

nedrobnoceličnem pljučnem raku v kombinaciji s cisplatinom

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

 

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

 

učinki

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 5,7 %)

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija

 

febrilna nevtropenija

 

limfatičnega sistema

(S4: 51,5 %),

 

 

 

 

anemija (S3/4: 6,9 %),

 

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

 

(S4: 0,5 %)

 

 

 

Bolezni imunskega

preobčutljivost

 

 

 

sistema

(S3/4: 2,5 %)

 

 

 

Presnovne in

anoreksija

 

 

 

prehranske motnje

 

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična

 

 

 

 

nevropatija (S3: 3,7 %),

 

 

 

 

periferna motorična

 

 

 

 

nevropatija (S3/4: 2 %)

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

aritmija (S3/4: 0,7 %)

srčno popuščanje

Žilne bolezni

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

 

 

(S3/4: 0,7 %)

 

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 9,6 %),

zaprtje

 

 

bruhanje (S3/4: 7,6 %),

 

 

 

driska (S3/4: 6,4 %),

 

 

 

stomatitis (S3/4: 2 %)

 

 

Bolezni kože in

alopecija,

 

 

podkožja

spremembe nohtov

 

 

 

(hude: 0,7 %),

 

 

 

kožna reakcija

 

 

 

(S3/4: 0,2 %)

 

 

Bolezni mišično-

mialgija (huda: 0,5 %)

 

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

astenija (huda: 9,9 %),

reakcija na mestu

 

spremembe na mestu

zastajanje tekočine

infundiranja,

 

aplikacije

(hudo: 0,7 %),

bolečine

 

 

zvišana telesna

 

 

 

temperatura

 

 

 

(S3/4: 1,2 %)

 

 

Preiskave

 

zvečanje bilirubina v

 

 

krvi S3/4 (2,1 %),

(0,5 %),

 

 

zvečanje alkalne

 

 

(1,3 %)

 

 

 

(0,3 %)

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji s trastuzumabom

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S3/4: 32 %),

 

sistema

febrilna nevtropenija (vključuje

 

 

nevtropenijo, povezano z

 

 

zvišano telesno temperaturo in

 

 

uporabo antibiotika) ali

 

 

nevtropenična sepsa

 

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija

 

Psihiatrične motnje

nespečnost

 

Bolezni živčevja

parestezije, glavobol, disgevzija,

 

 

hipestezija

 

Očesne bolezni

močnejše solzenje,

 

 

konjunktivitis

 

Srčne bolezni

 

srčno popuščanje

Žilne bolezni

limfedem

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

epistaksa, faringo-laringealna

 

mediastinalnega prostora

bolečina, nazofaringitis,

 

 

dispneja,

 

 

kašelj, rinoreja

 

Bolezni prebavil

navzea, driska, bruhanje, zaprtje,

 

 

stomatitis, dispepsija, bolečine v

 

 

trebuhu

 

Bolezni kože in podkožja

alopecija, eritem, izpuščaj,

 

 

spremembe nohtov

 

 

 

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

mialgija, artralgija, bolečine v

 

sistema in vezivnega tkiva

udih, bolečine v kosteh, bolečine

 

 

v hrbtu

 

Splošne težave in spremembe na

astenija, periferni edemi,

letargija

mestu aplikacije

pireksija, utrujenost, vnetje

 

 

sluznice, bolečine, gripi podobna

 

 

bolezen, bolečine v prsih,

 

 

mrzlica

 

Preiskave

povečanje telesne mase

 

Opis izbranih neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji s trastuzumabom

Srčne bolezni

O simptomatskem srčnem popuščanju so poročali pri 2,2 % bolnikov, ki so dobivali docetaksel in trastuzumab, in pri 0 % bolnikov, ki so dobivali samodocetaksel. V kraku z docetakselom in trastuzumabom je 64 % bolnikov predhodno dobivalo antracikline kot adjuvantno terapijo; v kraku, v katerem so bolniki dobivali samo docetaksel, je bil ta delež 55 %.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti: Hematoloških toksičnih učinkov je bilo več pri bolnikih, ki so dobivali trastuzumab in docetaksel kot pri tistih, ki so dobivali samo docetaksel (32 % nevtropenije stopnje 3/4 v primerjavi z 22 % po merilih NCI-CTC). Zavedati se je treba, da je to verjetno podcenjen delež, kajti znano je, da docetaksel sam v odmerku 100 mg/m2 povzroči nevtropenijo pri 97 % bolnikov, 76 % stopnje 4, na podlagi najnižjega števila celic v krvi. Pri bolnikih, zdravljenih s Herceptinom in docetakselom, je bila večja tudi incidenca febrilne nevtropenije/nevtropenične sepse (23 % v primerjavi s 17 % pri bolnikih, ki so dobivali samo docetaksel).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji s kapecitabinom

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

≥ 10 % bolnikov

≥ 1 do < 10 % bolnikov

Infekcijske in parazitske bolezni

 

oralna kandidoza (S3/4: < 1 %)

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S3/4: 63 %),

trombocitopenija (S3/4: 3 %)

sistema

anemija (S3/4: 10 %)

 

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija (S3/4: 1 %),

dehidracija (S3/4: 2 %),

 

zmanjšan apetit

 

Bolezni živčevja

disgevzija (S3/4: < 1 %),

omotica,

 

parestezije (S3/4: < 1 %)

glavobol (S3/4: < 1 %),

 

 

periferna nevropatija

Očesne bolezni

močnejše solzenje

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

faringo-laringealna bolečina

dispneja (S3/4: 1 %),

mediastinalnega prostora

(S3/4: 2 %)

kašelj (S3/4: < 1 %),

 

 

epistaksa (S3/4: < 1 %)

Bolezni prebavil

stomatitis (S3/4: 18 %),

bolečine v zgornjem delu

 

driska (S3/4: 14 %),

trebuha,

 

navzea (S3/4: 6 %),

suha usta

 

bruhanje (S3/4: 4 %),

 

 

zaprtje (S3/4: 1 %),

 

 

bolečine v trebuhu (S3/4: 2 %),

 

 

dispepsija

 

Bolezni kože in podkožja

roka/noga sindrom (S3/4: 24 %)

dermatitis,

 

alopecija (S3/4: 6 %),

eritematozen izpuščaj

 

spremembe nohtov (S3/4: 2 %)

(S3/4: < 1 %),

 

 

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

≥ 10 % bolnikov

≥ 1 do < 10 % bolnikov

 

 

obarvanje nohtov,

 

 

oniholiza (S3/4: 1 %)

Bolezni mišično-skeletnega

mialgija (S3/4: 2 %),

bolečine v udih (S3/4: < 1 %),

sistema in vezivnega tkiva

artralgija (S3/4: 1 %)

bolečine v hrbtu (S3/4: 1 %)

Splošne težave in spremembe na

astenija (S3/4: 3 %),

letargija,

mestu aplikacije

pireksija (S3/4: 1 %),

bolečine

 

utrujenost/šibkost (S3/4: 5 %),

 

 

periferni edemi (S3/4: 1 %),

 

Preiskave

 

zmanjšanje telesne mase,

 

 

 

 

(9 %)

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku prostate v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

okužba (S3/4: 3,3 %)

 

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S3/4: 32 %),

trombocitopenija, (S3/4: 0,6 %),

sistema

anemija (S3/4: 4,9 %)

febrilna nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

 

preobčutljivost (S3/4: 0,6 %)

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija (S3/4: 0,6 %)

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična nevropatija

periferna motorična nevropatija

 

(S3/4: 1,2 %),

(S3/4: 0 %)

 

disgevzija (S3/4: 0 %)

 

Očesne bolezni

 

močnejše solzenje (S3/4:0,6 %)

Srčne bolezni

 

zmanjšanje funkcije levega

 

 

srčnega prekata (S3/4: 0,3 %)

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

epistaksa (S3/4: 0 %),

mediastinalnega prostora

 

dispneja (S3/4: 0,6 %),

 

 

kašelj (S3/4: 0 %)

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 2,4 %),

 

 

driska (S3/4: 1,2 %),

 

 

stomatitis/faringitis

 

 

(S3/4: 0,9 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 1,2 %)

 

Bolezni kože in podkožja

alopecija,

eksfoliacijski izpuščaj

 

spremembe nohtov (nobenih

(S3/4: 0,3 %)

 

hudih)

 

Bolezni mišično-skeletnega

 

artralgija (S3/4: 0,3 %),

sistema in vezivnega tkiva

 

mialgija (S3/4: 0,3 %)

Splošne težave in spremembe na

utrujenost (S3/4: 3,9 %),

 

mestu aplikacije

zastajanje tekočine (hudo 0,6 %)

 

Tabelarični prikaz neželenih učinkov adjuvantnega zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805) – kumulativni podatki

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 2,4 %),

 

 

bolezni

nevtropenična okužba

 

 

 

(S3/4: 2,6%).

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

anemija (S3/4: 3 %),

 

 

limfatičnega sistema

nevtropenija

 

 

 

(S3/4: 59,2 %),

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

(S3/4: 1,6 %),

 

 

 

febrilna nevtropenija

 

 

 

(S3/4: NA)

 

 

Bolezni imunskega

 

preobčutljivost

 

sistema

 

(S3/4: 0,6 %)

 

Presnovne in

anoreksija (S3/4: 1,5 %)

 

 

prehranske motnje

 

 

 

Bolezni živčevja

disgevzija (S3/4:

periferna motorična

sinkopa (S3/4: 0 %)

 

0,6 %),

nevropatija (S3/4: 0 %),

nevrotoksičnost (S3/4:

 

periferna senzorična

 

0 %);

 

nevropatija (S 3/4: <

 

somnolenca (S3/4; 0 %)

 

0,1 %)

 

 

Očesne bolezni

konjunktivitis (S3/4: <

motnja solzenja (S3/4:

 

 

0,1 %)

< 0,1 %),

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 0,2 %),

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

vročinski oblivi

hipotenzija (S3/4: 0 %)

limfedem (S3/4: 0 %)

 

(S3/4: 0,5 %)

vnetje žile (S 3/4: 0 %)

 

Bolezni dihal, prsnega

 

kašelj (S3/4: 0 %)

 

koša in mediastinalnega

 

 

 

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 5,0 %),

bolečine v trebuhu

 

 

stomatitis (S3/4: 6,0 %),

(S3/4: 0,4 %)

 

 

bruhanje (S3/4: 4,2 %),

 

 

 

driska (S3/4: 3,4 %),

 

 

 

zaprtje (S3/4: 0,5 %)

 

 

Bolezni kože in

Alopecija (persistentna:

 

 

podkožja

<3%),

 

 

 

toksični učinki na koži

 

 

 

(S3/4: 0,6 %),

 

 

 

spremembe nohtov

 

 

 

(S3/4: 0,4 %)

 

 

Bolezni mišično-

mialgija (S3/4: 0,7 %),

 

 

skeletnega sistema in

artralgija (S3/4: 0,2 %)

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Motnje reprodukcije in

Amenoreja (S 3/4: NA)

 

 

dojk

 

 

 

Splošne težave in

astenija (S3/4: 10.0 %),

 

 

spremembe na mestu

vročica (S3/4: NA),

 

 

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

aplikacije

periferni edemi

 

 

 

(S3/4: 0,2 %)

 

 

Preiskave

 

povečanje telesne mase

 

 

 

(S3/4: 0 %)

 

 

 

zmanjšanje telesne mase

 

 

 

(S3/4:0,2 %)

 

Opis izbranih neželenih učinkov adjuvantnega zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805)

Bolezni živčevja

Še prisotno periferno senzorično nevropatijo so pri spremljanju zabeležili pri 10 od 84 bolnicah, ki so imele periferno senzorično nevropatijo ob koncu kemoterapije, v študiji pri bolnicah z rakom dojk s pozitivnimi bezgavkami (TAX316).

Srčne bolezni

V študiji TAX316 se je kongestivno srčno popuščanje pojavilo 26 bolnicam v kraku s TAC in 17 bolnicam v kraku s FAC. Pri vseh razen eni bolnici v vsakem kraku so kongestivno srčno popuščanje diagnosticirali več kot 30 dni po obdobju zdravljenja. Dve bolnici v kraku s TAC in 4 bolnice v kraku s FAC so zaradi srčnega popuščanja umrle.

V študiji GEICAM 9805 se je 3 bolnicam (0,6 %) v kraku TAC in 3 bolnicam (0,6 %) v kraku FAC med obdobjem spremljanja pojavilo kongestivno srčno popuščanje. Ena bolnica v kraku TAC je umrla zaradi dilatativne kardiomiopatije.

Bolezni kože in podkožja

V študiji TAX316 je alopecija trajala še naprej v obdobju spremljanja po koncu kemoterapije pri 687 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 645 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC. Na koncu obdobja spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 96 mesecev) so še trajajočo alopecijo zabeležili pri 29 bolnicah (3,9 %), ki so prejemale TAC, in pri 16 bolnicah (2,2 %), ki so prejemale FAC.

V študiji GEICAM 9805 je alopecija trajala v obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 49 bolnicah (9,2 %) v kraku TAC in pri

35 bolnicah (6,7 %) v kraku FAC. Alopecija, povezana z raziskovanim zdravilom, je nastala ali se je poslabšala med obdobjem spremljanja pri 42 bolnicah (7,9 %) v kraku TAC in pri 30 bolnicah (5,8 %) v kraku FAC.

Motnje reprodukcije in bolezni dojk

Še prisotno amenorejo so med spremljanjem, v študiji TAX316, zabeležili pri 121 od 202 bolnicah, ki so imele amenorejo ob koncu kemoterapije.

V študiji GEICAM 9805 je amenoreja trajala v obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 18 bolnicah (3,4 %) v kraku TAC in pri 5 bolnicah (1,0 %) v kraku FAC.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

V študiji TAX316 so še trajajoče periferne edeme zabeležili pri 19 od 119 bolnic s perifernimi edemi v kraku s TAC in pri 4 od 23 bolnic s perifernimi edemi v kraku FAC.

V študiji GEICAM 9805 so nadaljnjo prisotnost limfedema na koncu kemoterapije opazili pri 4 od 5 bolnic v kraku TAC in pri 1 od 2 bolnic v kraku FAC; limfedem med obdobjem spremljanja ni izginil (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev). V študiji GEICAM 9805 je astenija trajala v obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 12 bolnicah (2,3 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku FAC.

Akutna levkemija / mielodisplastični sindrom

Po 10 letih spremljanja v študiji TAX316 so akutno levkemijo zabeležili pri 4 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC. Mielodisplastični sindrom so zabeležili pri 2 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC.

Po 10 letih spremljanja v študiji GEICAM 9805 se je akutna levkemija pojavila pri 1 od 532 (0,2 %) bolnic v kraku TAC. Med bolnicami v kraku FAC niso zabeležili nobenega primera. Ne v eni ne v drugi terapevtski skupini niso odkrili nobenega primera mielodisplastičnega sindroma.

Nevtropenični zapleti

Spodnja preglednica kaže, da se je incidenca nevtropenije, febrilne nevtropenije in nevtropeničnih okužb 4. stopnje zmanjšala pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF, potem ko je ta postala obvezna v kraku TAC - študija GEICAM.

Nevtropenični zapleti pri bolnicah, ki so prejemale TAC z ali brez primarne profilakse z G-CSF (GEICAM 9805)

 

Brez primarne profilakse z

S primarno profilakso z

 

G-CSF (n = 111)

G-CSF

 

(n = 421)

 

 

 

 

n (%)

n (%)

 

 

 

 

Nevtropenija (4. stopnje)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febrilna nevtropenija

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Nevtropenična okužba

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Nevtropenična okužba (3.-4.

(1,8)

5 (1,2)

stopnja)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za adenokarcinom želodca

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

nevtropenična okužba,

 

 

okužba (S3/4: 11,7 %)

 

Bolezni krvi in limfatičnega

anemija (S3/4: 20,9 %),

 

sistema

nevtropenija (S3/4: 83,2 %),

 

 

trombocitopenija (S3/4: 8,8 %),

 

 

febrilna nevtropenija

 

Bolezni imunskega sistema

preobčutljivost (S3/4: 1,7)

 

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija (S3/4: 11,7 %)

 

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična nevropatija

omotica (S3/4: 2,3 %),

 

(S3/4: 8,7 %)

periferna motorična nevropatija

 

 

(S3/4: 1,3 %)

Očesne bolezni

 

močnejše solzenje (S3/4: 0 %)

 

 

 

Ušesne bolezni, vključno z

 

okvara sluha (S3/4: 0 %)

motnjami labirinta

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 1,0 %)

Bolezni prebavil

driska (S3/4: 19,7 %),

zaprtje (S3/4: 1,0 %),

 

navzea (S3/4: 16 %),

bolečine v prebavilih

 

stomatitis (S3/4: 23,7 %),

(S3/4: 1,0 %),

 

bruhanje (S3/4: 14,3 %)

ezofagitis/disfagija/odinofagija

 

 

(S3/4: 0,7 %)

Bolezni kože in podkožja

alopecija (S3/4: 4,0 %)

pruritični izpuščaj (S3/4: 0,7 %),

 

 

spremembe nohtov (S3/4:

 

 

0,7 %),

 

 

eksfoliacija kože (S3/4: 0 %)

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

letargija (S3/4: 19,0 %),

 

mestu aplikacije

zvišana telesna temperatura

 

 

(S3/4: 2,3 %),

 

 

zastajanje tekočine (hudo/smrtno

 

 

nevarno: 1 %)

 

Opis izbranih neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za adenokarcinom želodca

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 17,2 % bolnikov, nevtropenična okužba pa pri 13,5 % bolnikov, ne glede na uporabo G-CSF. G-CSF so uporabili za sekundarno profilakso pri 19,3 % bolnikov (10,7 % ciklusov). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 15,6 % tistih, ki je niso, nevtropenična okužba pa se je pojavila pri 3,4 % ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 12,9 % tistih, ki je niso (glejte poglavje 4.2).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku glave in vratu v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX 323)

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 6,3 %),

 

 

bolezni

nevtropenična okužba

 

 

Benigne in maligne

 

bolečina zaradi raka

 

neoplazme (vključno s

 

(S3/4: 0,6 %)

 

cistami in polipi)

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija

febrilna nevtropenija

 

limfatičnega sistema

(S3/4:76,3 %),

 

 

 

anemija (S3/4: 9,2 %),

 

 

 

trombocitopenija (S3/4:

 

 

 

5,2 %)

 

 

Bolezni imunskega

 

preobčutljivost (brez

 

sistema

 

težjih primerov)

 

Presnovne in

anoreksija (S3/4: 0,6 %)

 

 

prehranske motnje

 

 

 

Bolezni živčevja

disgevzija/parozmija,

vrtoglavost

 

 

periferna senzorična

 

 

 

nevropatija

 

 

 

(S3/4:0,6 %)

 

 

Očesne bolezni

 

zvečano solzenje,

 

 

 

konjunktivitis

 

Ušesne bolezni,

 

okvara sluha

 

vključno z motnjami

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

miokardna ishemija

aritmija (S3/4: 0,6 %)

 

 

(S3/4: 1,7 %)

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

venska bolezen (S3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 0,6 %),

zaprtje,

 

 

stomatitis (S3/4: 4,0 %),

ezofagitis/disfagija/odin

 

 

diareja (S3/4: 2,9 %),

ofagija (S3/4: 0,6 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 0,6 %)

bolečine v trebuhu,

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

krvavitev v prebavilih

 

 

 

(S3/4: 0,6 %)

 

Bolezni kože in

alopecija (S3/4: 10,9 %)

srbeč izpuščaj,

 

podkožja

 

suha koža,

 

 

 

luščenje kože (S3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Bolezni mišično-

 

mialgija (S3/4: 0,6 %)

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

letargija (S3/4: 3,4 %)

 

 

spremembe na mestu

pireksija (S3/4: 0,6 %),

 

 

aplikacije

retenca tekočine,

 

 

 

edem

 

 

Preiskave

 

povečanje telesne mase

 

 

 

Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 3,6 %)

nevtropenična okužba

 

bolezni

 

 

 

Benigne, maligne in

 

bolečina zaradi raka

 

neopredeljene

 

(S3/4: 1,2 %)

 

neoplazme (vključno s

 

 

 

cistami in polipi)

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S3/4:

 

 

limfatičnega sistema

83,5 %),

 

 

 

anemija (S3/4: 12,4 %),

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

(S3/4: 4,0 %), febrilna

 

 

 

nevtropenija

 

 

Bolezni imunskega

 

 

preobčutljivost

sistema

 

 

 

Presnovne in

anoreksija (S3/4:

 

 

prehranske motnje

12,0 %)

 

 

Bolezni živčevja

disgevzija/parozmija

omotica (S3/4: 2,0 %),

 

 

(S3/4: 0,4 %),

periferna motorična

 

 

periferna senzorična

nevropatija (S3/4:

 

 

nevropatija (S3/4:

0,4 %)

 

 

1,2 %)

 

 

Očesne bolezni

 

močnejše solzenje

konjunktivitis

Ušesne bolezni,

okvara sluha

 

 

vključno z motnjami

(S3/4: 1,2 %)

 

 

labirinta

 

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 2,0 %)

miokardna ishemija

Žilne bolezni

 

 

bolezen ven

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 13,9 %),

dispepsija (S3/4:

 

 

stomatitis (S3/4:

0,8 %),

 

 

20,7 %),

bolečine v prebavilih

 

 

bruhanje (S3/4: 8,4 %),

(S3/4: 1,2 %),

 

 

driska (S3/4: 6,8 %),

gastrointestinalna

 

 

ezofagitis/disfagija/odin

krvavitev (S3/4: 0,4 %)

 

 

ofagija (S3/4: 12,0 %),

 

 

 

zaprtje (S3/4: 0,4 %)

 

 

Bolezni kože in

alopecija (S3/4: 4,0 %),

suha koža,

 

podkožja

pruritičen izpuščaj

luščenje

 

Bolezni mišično-

 

mialgija (S3/4: 0,4 %)

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

letargija (S3/4: 4,0 %),

 

 

spremembe na mestu

pireksija (S3/4: 3,6 %),

 

 

aplikacije

zastajanje tekočine

 

 

 

(S3/4: 1,2 %),

 

 

 

edemi (S3/4: 1,2 %)

 

 

Preiskave

zmanjšanje telesne

 

povečanje telesne mase

 

mase

 

 

Izkušnje v obdobju trženja

Benigne in maligne neoplazme (vključno s cistami in polipi)

Poročali so o primerih akutne mieloične levkemije in mielodisplastičnega sindroma pri uporabi docetaksela v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki in/ali radioterapijo.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Poročali so o supresiji kostnega mozga in drugih neželenih hematoloških učinkih. Poročali so o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIK), pogosto v povezavi s sepso ali multiorgansko odpovedjo.

Bolezni imunskega sistema

Poročali so o nekaj primerih anafilaktičnega šoka, včasih usodnega.

Bolezni živčevja

Ob uporabi docetaksela so opažali redke primere konvulzij ali prehodne izgube zavesti. Te reakcije se včasih pojavijo med infundiranjem zdravila.

Očesne bolezni

Opisani so bili zelo redki primeri prehodnih motenj vida (bliskanje, bliskajoča svetloba, skotomi), ki so se praviloma pojavili med infundiranjem zdravila in v povezavi s preobčutljivostnimi reakcijami. Po prekinitvi infundiranja so bili reverzibilni. Redko je bilo opisano solzenje s konjunktivitisom ali brez njega ter obstrukcija solzovoda s posledičnim čezmernim solzenjem. Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom so bili opisani primeri cistoidnega makularnega edema (CMO).

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Opisani so bili redki primeri ototoksičnosti, okvar sluha in/ali poslabšanja sluha.

Srčne bolezni

Poročali so o redkih primerih miokardnega infarkta.

Žilne bolezni

Redko so poročali o venskih trombembolijah.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

V redkih primerih so bili opisani akutni respiracijski distres sindrom in primeri intersticijske pljučnice/pnevmonitis, intersticijska bolezen pljuč, pljučna fibroza in dihalna odpoved, ki so bili včasih usodni. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani redki primeri radiacijskega pnevmonitisa.

Bolezni prebavil

Opisani so redki primeri dehidracije zaradi prebavnih motenj, gastrointestinalne perforacije, ishemični kolitis, kolitis in nevtropenični enterokolitis. Opisani so redki primeri ileusa in zapore črevesa.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Opisani so zelo redki primeri hepatitisa, včasih s smrtnim izidom, pri bolnikih z že prej obstoječo boleznijo jeter.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so pri zdravljenju z docetakselom poročali o kožnem eritematoznem lupusu in o buloznih erupcijah, npr. o multiformnem eritemu, Stevens-Johnsonovem sindromu, toksični nekrolizi epidermisa. V nekaterih primerih so k nastanku teh sprememb morda pripomogli drugi spremljajoči dejavniki. Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o spremembah podobnih sklerodermalnim spremembam. Pred nastankom teh sprememb je ponavadi prisoten periferni limfedem. Opisani so bili primeri trajne plešavosti (pogostnost neznana).

Bolezni sečil

Opisani sta bili ledvična insuficienca in odpoved ledvic. V približno 20 % teh primerov ni bilo nobenih dejavnikov tveganja za akutno ledvično odpoved, sočasnih nefrotoksičnih zdravil in bolezni prebavil.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Redko so poročali o pojavu pomnjenja obsevanja.

Zastoja tekočine niso spremljale akutne epizode oligurije ali hipotenzije. V redkih primerih so poročali o dehidraciji in pljučnem edemu.

Presnovne in prehranske motnje

Poročali so o primerih neravnovesja elektrolitov.Opisani so bili primeri hiponatriemije, večinoma povezani z dehidracijo, bruhanjem in pljučnico. Opazili so hipokaliemijo, hipomagneziemijo in hipokalciemijo, običajno v povezavi z boleznimi prebavil, zlasti z drisko.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Obstaja nekaj poročil o prevelikem odmerjanju. Za preveliko odmerjanje docetaksela ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika pridržati v specializirani enoti in natančno spremljati njegove vitalne funkcije. Pri prevelikih odmerkih je mogoče pričakovati eksacerbacijo neželenih učinkov. Glavni pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja so supresija kostnega mozga, periferni nevrotoksični učinki in mukozitis. Po odkritju prevelikega odmerjanja mora bolnik čim prej dobiti terapevtski G-CSF. Uporabiti je treba še druge ustrezne simptomatske ukrepe, kot je potrebno.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Taksani, oznaka ATC: L01CD02

Mehanizem delovanja

Docetaksel je antineoplastična učinkovina, ki deluje tako, da spodbuja povezovanje tubulina v stabilne mikrotubule in zavira njihovo razgrajevanje, kar izrazito zmanjša količino prostega tubulina. Vezava docetaksela na mikrotubule ne spremeni števila protofilamentov.

In vitro docetaksel dokazano zmoti celično mikrotubulno mrežje, nujno za mitotično in interfazno celično delovanje.

Farmakodinamični učinki

In vitro je ugotovljeno, da docetaksel v klonogenih preizkusih deluje citotoksično proti različnim linijam mišjih in človeških tumorskih celic in proti sveže odstranjenim človeškim tumorskim celicam. Docetaksel doseže visoko znotrajcelično koncentracijo in ima dolg čas zadrževanja v celicah. Poleg tega je ugotovljeno, da je docetaksel aktiven na nekaterih, ne pa na vseh celičnih linijah s hipereksprimiranim p-glikoproteinom, ki ga kodira gen za rezistenco proti več zdravilom. In vivo docetaksel ni odvisen od sheme in ima širok spekter eksperimentalnega protitumorskega delovanja proti napredovalim mišjim in humanim transplantiranim tumorjem.

Klinična učinkovitost in varnost

Rak dojke

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom: adjuvantno zdravljenje

Bolnice z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316).

Podatki multicentrične, odprte randomizirane študije podpirajo uporabo docetaksela za adjuvantno zdravljenje od 18 do 70 let starih bolnic z operabilnim rakom dojke, pozitivnimi bezgavkami in seštevkom po Karnofskem 80 %. Po stratifikaciji glede na število pozitivnih bezgavk (1–3, 4 ali več) je bilo 1.491 bolnic randomiziranih na prejemanje docetaksela 75 mg/m2, apliciranega 1 uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 (krak TAC), ali na prejemanje doksorubicina 50 mg/m2, ki sta mu sledila fluorouracil 500 mg/m2 in ciklofosfamid 500 mg/m2 (krak FAC). Obe shemi so aplicirali enkrat na 3 tedne, in sicer 6 ciklov. Docetaksel so aplicirali v 1-urni infuziji, vsa ostala zdravila pa v intravenskem bolusu prvi dan. Bolnice, ki so doživele zapleteno nevtropenijo (febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali okužba), so kot sekundarno profilakso dobile G- CSF. Bolnice v kraku TAC so dobile antibiotično profilakso s ciprofloksacinom 500 mg peroralno dvakrat na dan 10 dni z začetkom 5. dan vsakega cikla ali ekvivalentno. V obeh krakih so bolnice s pozitivnimi estrogenskimi in/ali progesteronskimi receptorji po zadnjem ciklu kemoterapije do 5 let dobivale tamoksifen 20 mg na dan. Adjuvantna radioterapija je bila predpisana v skladu z veljavnimi smernicami v sodelujočih ustanovah. Dobilo jo je 69 % bolnic, ki so prejemale TAC, in 72 % bolnic, ki so prejemale FAC.

Opravljeni sta bili dve vmesni in ena končna analiza. Prva vmesna analiza je bila načrtovana 3 leta po datumu, ko je bila opravljena polovica vključevanja v študijo. Druga vmesna analiza je bila opravljena po 400 zabeleženih dogodkih preživetja brez bolezni (DFS) v celoti; tako je bilo mediano obdobje spremljanja 55 mesecev. Končna analiza je bila opravljena, ko so vse bolnice prišle na pregled po 10-letnem spremljanju (razen če se jim je prej pojavil dogodek DFS ali so se prej izgubile spremljanju). Preživetje brez bolezni (DFS) je bilo primarni, celokupno preživetje (OS) pa sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti.

Končna analiza je bila opravljena, ko je dejansko mediano spremljanje doseglo 96 mesecev. Dokazano je bilo, da je preživetje brez bolezni v kraku TAC značilno daljše kot v kraku FAC. Pogostost recidiva pri 10 letih je bila zmanjšana pri bolnicah, ki so prejemale TAC, v primerjavi s tistimi, ki so prejemale FAC (39 % proti 45 %) t.j. zmanjšanje absolutnega tveganja za 6 % (p = 0.0043). Tudi celotno preživetje pri 10 letih je bilo značilno povečano pri TAC v primerjavi z FAC (76 % proti 69 %) t.j. zmanjšanje absolutnega tveganja za smrt za 7 % (p = 0.002). Korist za preživetje brez bolezni in celokupno preživetje pri bolnicah z bezgavkami 4+ ni bila statistično značilna, zato končna analiza ni v celoti potrdila pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem TAC pri bolnicah z bezgavkami 4+.

V celoti rezultati študije dokazujejo ugodno razmerje koristi in tveganja TAC v primerjavi s FAC.

Podskupine bolnic, zdravljenih s TAC, so analizirali po prospektivno opredeljenih prognostičnih dejavnikih:

 

 

preživetje brez bolezni

celotno preživetje

podskupina bolnic

število

razmerje

95 % IZ

p =

razmerje

95 % IZ

p =

 

bolnic

tveganj*

 

 

tveganj*

 

 

št. pozitivnih

 

 

 

 

 

 

 

bezgavk

 

 

 

 

 

 

 

celotno

0,80

0,68–

0,0043

0,74

0,61–

0,0020

 

 

 

0,93

 

 

0,90

 

1–3

0,72

0,58–

0,0047

0,62

0,46–

0,0008

 

 

 

0,91

 

 

0,82

 

4+

0,87

0,70–

0,2290

0,87

0,67–

0,2746

 

 

 

1,09

 

 

1,12

 

*Razmerje tveganj manj kot 1 pomeni, da je TAC povezan z daljšim preživetjem brez bolezni in daljšim celotnim preživetjem kot FAC.

Bolnice z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami, primerne za prejemanje kemoterapije (GEICAM 9805)

Podatki multicentričnega, odprtega randomiziranega preskušanja podpirajo uporabo zdravila

TAXOTERE za adjuvantno zdravljenje bolnic z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami, primernih za prejemanje kemoterapije. 1060 bolnic je bilo naključno razporejenih na prejemanje

zdravila TAXOTERE 75 mg/m2 1 -uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 (539 bolnic v kraku TAC), ali na prejemanje doksorubicina 50 mg/m2, ki sta mu sledila fluorouracil 500 mg/m2 in ciklofosfamid 500 mg/m2 (521 bolnic v kraku FAC) kot adjuvantnega zdravljenja operabilnega raka dojke z negativnimi bezgavkami pri bolnicah z velikim tveganjem recidiva po St.- Gallenskih merilih 1998 (velikost tumorja > 2 cm in/ali negativni ER in PR in/ali visoka histološka/jedrna stopnja (2. do 3. stopnja) in/ali starost < 35 let). Obe shemi so dajali enkrat na 3 tedne 6 ciklusov. Zdravilo TAXOTERE je bilo uporabljeno v 1-urni infuziji, vsa druga zdravila pa intravensko 1. dan na tri tedne. Primarna profilaktična uporaba G-CSF je postala v kraku TAC obvezna po randomizaciji 230 bolnic. Incidenca nevtropenije, febrilne nevtropenije in nevtropeničnih okužb 4. stopnje se je zmanjšala pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF (glejte poglavje 4.8). V obeh krakih so bolnice s tumorji, ki so imeli pozitivne ER in/ali PgR, po zadnjem ciklusu kemoterapije do 5 let prejemale tamoksifen 20 mg enkrat na dan. Adjuvantna radioterapija je bila uporabljenav skladu z veljavnimi smernicami v sodelujočih ustanovah. Dobilo jo je 57,3% bolnic, ki so prejemale TAC, in 51,2% bolnic, ki so prejemale FAC.

Opravljena je bila ena primarna analiza in ena posodobljena analiza. Primarna analiza je bila opravljena, ko je obdobje spremljanja pri vseh bolnicah preseglo 5 let (mediano spremljanje:

77 mesecev). Posodobljena analiza je bila opravljena, ko so vse bolnice prišle na pregled po 10-letnem (mediani čas spremljanja: 10 let in 5 mesecev) spremljanju (razen če se jim je prej pojavil dogodek

DFS ali so se predhodno izgubile spremljanju). Preživetje brez bolezni (DFS-Disease-free-survival) je bilo primarni, celokupno preživetje (OS-Overall survival) pa sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti.

Po mediano 77 mesecih spremljanja terapije je bilo preživetje brez bolezni je bilo v kraku TAC dokazano značilno daljše kot v kraku FAC. Prejemnice TAC so imele 32 % manjše tveganje recidiva kot prejemnice FAC (razmerje ogroženosti = 0,68, 95 % IZ (0,49-0,93), p = 0,01). Po medianem spremljanju 10 let in 5 mesecev so imele prejemnice TAC 16,5 % manjše tveganje za recidiv kot prejemnice FAC (razmerje ogroženosti = 0,84, 95 % IZ 0,65-1,08, p = 0,1646). Podatki o preživetju brez bolezni niso bili statistično značilni, a so kljub temu kazali pozitiven trend v korist TAC.

Po mediano 77 mesecih spremljanja je bilo dokazano, da je bilo celotno preživetje v kraku TAC daljše: tveganje smrti je bilo med prejemnicami TAC za 24 % manjše kot med prejemnicami FAC (razmerje ogroženosti = 0,76, 95 % IZ (0,46-1,26), p = 0,29). Toda porazdelitev celotnega preživetja se med obema skupinama ni značilno razlikovala

Po medianem spremljanju 10 let in 5 mesecev so imele prejemnice TAC 9 % manjše tveganje za smrt kot prejemnice FAC (razmerje ogroženosti = 0,91, 95 % IZ 0,63-1,32).

Po 8 letih spremljanja je bil delež preživetja v kraku TAC 93,7 % in v kraku FAC 91,4 %, po 10 letih spremljanja pa je bil v kraku TAC 91,3 % in v kraku FAC 89 %.

Ugodno razmerje koristi in tveganja za TAC v primerjavi s FAC je ostalo nespremenjeno.

Podskupine bolnic, zdravljenih s TAC, so analizirali po prospektivno opredeljenih prognostičnih dejavnikih v primarni analizi (po mediano 77 mesecih spremljanja (glejte spodnjo preglednico):

Analize podskupine - adjuvantno zdravljenje bolnic v študiji raka dojke z negativnimi bezgavkami (analiza z-namenom-zdravljenja)

 

 

Preživetje brez bolezni

Podskupina bolnic

Število bolnic v

Razmerje

95 % IZ

 

skupini s TAC

ogroženosti*

 

Celotno

0,68

0,49-0,93

Starostna kategorija 1

 

 

 

< 50 let

0,67

0,43-1,05

≥ 50 let

0,67

0,43-1,05

Starostna kategorija 2

 

 

 

< 35 let

0,31

0,11-0,89

≥ 35 let

0,73

0,52-1,01

Stanje hormonskih

 

 

 

receptorjev

 

 

 

Negativno

0,7

0,45-1,1

Pozitivno

0,62

0,4-0,97

Velikost tumorja

 

 

 

2 cm

0,69

0,43-1,1

> 2 cm

0,68

0,45-1,04

Histološka stopnja

 

 

 

1. stopnja (vključuje

0,79

0,24-2,6

primere z neocenjeno

 

 

 

stopnjo)

 

 

 

2. stopnja

0,77

0,46-1,3

3. stopnja

0,59

0,39-0,9

Menopavzalno stanje

 

 

 

Pred menopavzo

0,64

Po menopavzi

0,72

0,47-1,12

*a razmerje ogroženosti Vrednost (TAC/FAC) manj kot 1 pomeni, da je kombinacija TAC povezana z daljšim preživetjem brez bolezni kot kombinacija FAC.

Opravljene so bile eksplorativne analize podskupin glede preživetja brez bolezni pri bolnicah, ki izpolnjujejo st.-gallenska merila 2009 za kemoterapijo (populacija ZNZ); predstavljene so spodaj

 

 

 

Razmerje

 

 

TAC

FAC

ogroženosti

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Podskupine

(n = 539)

(n = 521)

(95 % IZ)

vrednost p

Izpolnjena relativna

 

 

 

 

indikacija za kemoterapijo a

 

 

 

 

Ne

18/214

26/227

0,796 (0,434-1,459)

0,4593

 

(8,4 %)

(11,5 %)

 

 

Da

48/325

69/294

0,606 (0,42-0,877)

0,0072

 

(14,8 %)

(23,5 %)

 

 

TAC = docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin in ciklofosfamid IZ = interval zaupanja, ER = estrogenski receptor PR = progesteronski receptor

a negativno ER/PR ali 3. stopnja ali velikost tumorja > 5 cm

Razmerje ogroženosti je ocenjeno s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti in terapevtsko skupino kot faktorjem.

Zdravilo TAXOTERE v monoterapiji

Z docetakselom sta bili v priporočenem odmerku in shemi 100 mg/m2 na 3 tedne opravljeni dve randomizirani primerjalni študiji III. faze, ki sta vključevali bolnice z metastatskim rakom dojke, in sicer 326 bolnic po neuspešnem alkilirajočem in 392 po neuspešnem antraciklinskem zdravljenju.

Pri bolnicah z neuspelim alkilirajočim zdravljenjem so docetaksel primerjali z doksorubicinom (75 mg/m2 na 3 tedne). Docetaksel ni vplival na celotni čas preživetja (docetaksel 15 mesecev,

doksorubicin 14 mesecev, p = 0,38) niti na čas do napredovanja (docetaksel 27 tednov, doksorubicin 23 tednov, p = 0,54), je pa zvečal delež odziva (52 % v prim. s 37 %, p = 0,01) in skrajšal čas do odziva (12 tednov v prim. s 23 tedni, p = 0,007). Tri bolnice (2 %), ki so prejemale docetaksel, so zdravljenje prekinile zaradi zastajanja tekočine, 15 prejemnic (9 %) doksorubicina pa ga je prekinilo zaradi kardiotoksičnih učinkov (trije primeri usodnega kongestivnega srčnega popuščanja).

Pri bolnicah po neuspelem antraciklinskem zdravljenju so docetaksel primerjali s kombinacijo mitomicina C in vinblastina (12 mg/m2 na 6 tednov in 6 mg/m2 na 3 tedne). Docetaksel je zvečal delež odziva (33 % v prim. z 12 %, p < 0,0001), podaljšal čas do napredovanja (19 tednov v prim. z 11 tedni, p = 0,0004) in podaljšal celotno preživetje (11 mesecev v prim. z 9 meseci, p = 0,01).

Med študijama III. faze se je varnostni profil docetaksela skladal z varnostnim profilom, ugotovljenim v študijah II. faze (glejte poglavje 4.8).

Narejena je bila odprta multicentrična randomizirana študija III. faze za primerjavo monoterapije docetaksela in paklitaksela pri zdravljenju napredovalega raka na dojki pri bolnicah, katerih predhodno zdravljenje je moralo vključevati nek antraciklin. Skupaj 449 bolnic je bilo randomiziranih bodisi na monoterapijo z docetakselom 100 mg/m2 v 1-urni infuziji bodisi na paklitaksel 175 mg/m2 v 3-urni infuziji. Obe shemi so aplicirali enkrat na 3 tedne.

Docetaksel ni vplival na primarno končno točko, celotni delež odziva (32 % v primerjavi s 25 %,

p = 0,10), podaljšal pa je mediani čas do napredovanja bolezni (24,6 tedna v primerjavi s 15,6 tedna, p < 0,01) in mediano preživetje (15,3 meseca v primerjavi z 12,7 meseca, p = 0,03).

Med monoterapijo z docetakselom so zabeležili več neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje (55,4 %) kot med terapijo s paklitakselom (23,0 %).

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji z doksorubicinom

Opravljena je bila ena velika randomizirana študija III. faze, ki je vključevala 429 predhodno nezdravljenih bolnic z metastatsko boleznijo; v njej so kombinacijo doksorubicina (50 mg/m2) in docetaksela (75 mg/m2) (krak AT) primerjali s kombinacijo doksorubicina (60 mg/m2) in ciklofosfamida (600 mg/m2) (krak AC). Obe kombinaciji so aplicirali 1. dan vsakega 3. tedna.

Čas do napredovanja je bil v kraku AT značilno daljši kot v kraku AC, p = 0,0138. Mediana

časa do napredovanja je bila v kraku AT 37,3 tedna (95 % IZ: 33,4–42,1) in v kraku AC 31,9 tedna (95 % IZ: 27,4–36,0).

Celotni delež odziva je bil v kraku AT značilno večji kot v kraku AC, p = 0,009. V kraku AT je bil celotni delež odziva 59,3 % (95 % IZ: 52,8–65,9) in v kraku AC 46,5 % (95 % IZ: 39,8– 53,2).

V tej študiji so bili v kraku AT pogostejši kot v kraku AC: huda nevtropenija (90 % v prim. z 68,6 %), febrilna nevtropenija (33,3 % v prim. z 10 %), okužbe (8 % v prim. z 2,4 %), driska (7,5 % v prim. z 1,4 %), astenija (8,5 % v prim. z 2,4 %) in bolečine (2,8 % v prim. z 0 %). Po drugi strani je bila huda anemija pogostejša v kraku AC kot v kraku AT (15,8 % v prim. z 8,5%); pogostejši so bili tudi hudi kardiotoksični učinki: kongestivno srčno popuščanje (3,8 % v prim. z 2,8 %), absolutno zmanjšanje

LVEF ≥ 20 % (13,1 % v prim. s 6,1 %), absolutno zmanjšanje LVEF ≥ 30 % (6,2 % v prim. z 1,1 %).

Do smrti zaradi zastrupitve je prišlo pri 1 bolnici v kraku AT (kongestivno srčno popuščanje) in 4 bolnicah v kraku AC (pri 1 zaradi septičnega šoka, pri 3 zaradi kongestivnega srčnega popuščanja). V obeh krakih je bila kakovost življenja, ocenjena z vprašalnikom EORTC, med zdravljenjem in poznejšim sledenjem primerljiva in stabilna.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s trastuzumabom

Docetaksel so v kombinaciji s trastuzumabom raziskali za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, ki so imele na tumorju hiperekspresijo HER2 in prej še niso dobivale kemoterapije za metastatsko bolezen. Stošestinosemdeset (186) bolnic je bilo randomiziranih na prejemanje docetaksela (100 mg/m2) s trastuzumabom ali brez njega; 60 % bolnic je prej dobilo adjuvantno kemoterapijo na osnovi antraciklinov. Kombinacija docetaksela in trastuzumaba je bila pri bolnicah učinkovita ne glede na to, ali so prej dobile adjuvantne antracikline ali ne. Glavni test za ugotavljanje HER2-pozitivnosti v tem odločilnem preskušanju je bila imunohistokemija (IHK). Manjši del bolnic so testirali z uporabo fluorescenčne hibridizacije in situ (FISH). V tem preskušanju je imelo 87 % bolnic bolezen, ki je bila IHK 3+, 95 % vključenih bolnic pa je imelo bolezen, ki je bila IHK 3+ in/ali FISH-pozitivna. Rezultate o učinkovitosti povzema naslednja tabela:

parameter

docetaksel in trastuzumab1

docetaksel1

 

n = 92

n = 94

delež odziva

61 %

34 %

(95 % IZ)

(50–71)

(25–45)

mediano trajanje odziva

 

 

(meseci)

11,4

5,1

(95 % IZ)

(9,2–15,0)

(4,4–6,2)

mediani ČDN (meseci)

10,6

5,7

(95 % IZ)

(7,6–12,9)

(5,0–6,5)

mediano preživetje (meseci)

30,52

22,12

(95 % IZ)

(26,8–no)

(17,6–28,9)

ČDN = čas do napredovanja; “no” pomeni, ni bilo mogoče oceniti ali še ni doseženo. 1celotna množica za analizo (z-namenom-zdravljenja)

2 ocenjeno mediano preživetje

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s kapecitabinom

Podatki multicentrične, randomizirane, kontrolirane klinične študije III. faze podpirajo uporabo docetaksela v kombinaciji s kapecitabinom za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspehu citotoksične kemoterapije, ki je vključevala antraciklin. V tem preskušanju so 255 bolnic randomizirali na zdravljenje z docetakselom (75 mg/m2 v 1-urni intravenski infuziji na 3 tedne) in kapecitabinom (1.250 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna s sledečim 1-tedenskim premorom). 256 bolnic so randomizirali na zdravljenje z docetakselom samim (100 mg/m2 v 1-urni intravenski infuziji na 3 tedne). Preživetje je bilo boljše v kraku s kombinacijo docetaksel + kapecitabin (p = 0,0126). Mediana preživetja je bila 442 dni (docetaksel + kapecitabin) v prim. s 352 dnevi (samo docetaksel). Celotna objektivna deleža odziva v vsej randomizirani populaciji (ocena raziskovalca) sta bila 41,6 % (docetaksel + kapecitabin) in 29,7 % (samo docetaksel), p = 0,0058. Čas do napredovanja bolezni je bil v kraku s kombinacijo docetaksel + kapecitabin boljši (p < 0,0001).

Mediana časa do napredovanja je bila 186 dni (docetaksel + kapecitabin) v prim. s 128 dnevi (samo docetaksel).

Nedrobnocelični pljučni rak

Bolniki, predhodno zdravljeni s kemoterapijo z radioterapijo ali brez nje

V študiji III. faze pri predhodno zdravljenih bolnikih sta bila čas do napredovanja (12,3 tedna v prim. s 7 tedni) in celotno preživetje z docetakselom v odmerku 75 mg/m2 značilno daljša kot z najboljšo podporno oskrbo. Tudi enoletni delež preživetja je bil z docetakselom značilno daljši (40 %) kot z najboljšo podporno oskrbo (16 %). Bolniki, zdravljeni z docetakselom v odmerku 75 mg/m2, so rabili manj morfinskih analgetikov (p < 0,01), nemorfinskih analgetikov (p < 0,01), drugih z boleznijo povezanih zdravil (p = 0,06) in radioterapije (p < 0,01) kot tisti, ki so bili deležni najboljše podporne oskrbe.

Pri ocenljivih bolnikih je bil celotni delež odziva 6,8 %, mediana trajanja odziva pa 26,1 tednov.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s platinskimi zdravili pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo

V študiji III. faze so 1.218 bolnikov z neresektabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom v stadiju

IIIB ali IV, ki so imeli zmogljivost po Karnofskem 70 % ali več in za to bolezen predhodno niso dobivali kemoterapije, randomizirali v tri skupine. Prva (TCis) je na 3 tedne dobivala docetaksel (T) 75 mg/m2 v 1-urni infuziji, ki ji je takoj sledil cisplatin (Cis) 75 mg/m2 v 30–60 minutah. Druga je na 3 tedne dobivala docetaksel 75 mg/m2 v 1-urni infuziji v kombinaciji s karboplatinom (AUC

6 mg/ml•min) v 30–60 minutah, tretja (VCis) pa na 4 tedne vinorelbin (V) 25 mg/m2 v 6–10 minutah 1., 8., 15. in 22. dan, ki mu je 1. dan ciklusov sledil cisplatin 100 mg/m2.

Podatke o preživetju, mediano časa do napredovanja in delež odziva v dveh krakih te raziskave prikazuje naslednja preglednica:

 

TCis

VCis

statistična analiza

 

n = 408

n = 404

 

 

 

 

 

celotno preživetje

 

 

 

(primarna končna točka)

 

 

 

mediana preživetja (meseci)

11,3

10,1

razmerje tveganj: 1,122

 

 

 

[97,2 % IZ: 0,937, 1,342]*

1-letno preživetje (%)

razlika zdravljenj: 5,4 %

 

 

 

[95 % IZ: -1,1, 12,0]

2-letno preživetje (%)

razlika zdravljenj: 6,2 %

 

 

 

[95 % IZ: 0,2, 12,3]

mediana časa do napredovanja

 

 

 

(tedni):

22,0

23,0

razmerje tveganj: 1,032

 

 

 

[95 % IZ: 0,876, 1,216]

celotni delež odziva (%)

31,6

24,5

razlika zdravljenj: 7,1 %

 

 

 

[95 % IZ: 0,7, 13,5]

*: Korigirano za multiple primerjave in prilagojeno za stratifikacijske faktorje (stadij bolezni in predel zdravljenja) na podlagi ocenljive populacije bolnikov.

Sekundarne končne točke so vključevale spremembe bolečin, celotno oceno kakovosti življenja z

EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale in spremembe zmogljivostnega stanja po Karnofskem. Rezultati teh končnih točk so podpirali rezultate primarnih končnih točk.

Za kombinacijo docetaksel/karboplatin v primerjavi z referenčno terapevtsko kombinacijo VCis ni bilo mogoče dokazati niti enakovredne niti neinferiorne učinkovitosti.

Rak prostate

Varnost in učinkovitost docetaksela v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom pri bolnikih z metastatskim hormonsko neodzivnim rakom prostate je bila ocenjena v randominizirani multicentrični študiji faze III. V spodnje skupine zdravljenja je bilo randomiziranih skupno 1006 bolnikov z zmogljivostjo po Karnofskem 60:

Docetaksel 75 mg/m2 vsake 3 tedne, 10 ciklov.

Docetaksel 30 mg/m2 aplicirano tedensko prvih 5 tednov 6 tedenskega cikla, ki se ponovi v 5-ih ciklih.

Mitoksantron 12 mg/m2 vsake 3 tedne, 10 ciklov.

Vse tri načine zdravljenja so dajali nepretrgoma v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom 5 mg dvakrat na dan.

Pri bolnikih, ki so prejemali docetaksel vsake tri tedne so prikazali značilno daljše skupno preživetje v primerjavi s tistimi, ki so bili zdravljeni z mitoksantronom. Povečanje v preživetju opazovano pri roki tedenskega docetaksela ni bilo statistično značilno v primerjavi z mitoksantronovo kontrolno roko

zdravljenja. Končna učinkovitost docetakselovih rok v primerjavi s kontrolno roko je povzeta v spodnji tabeli:

Končna točka

docetaksel

docetaksel vsak

Mitoksantron

 

vsake 3 tedne

teden

vsake 3 tedne

število bolnikov

mediana preživetja (meseci)

18,9

17,4

16,5

95% IZ

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

razmerje tveganja

0,761

0,912

--

95% IZ

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-vrednost*

0,0094

0,3624

--

število bolnikov

odzivnost na PSA** (%)

45,4

47,9

31,7

95% IZ

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-vrednost*

0,0005

<0,0001

--

število bolnikov

odzivnost na bolečino (%)

34,6

31,2

21,7

95% IZ

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p- vrednost*

0,0107

0,0798

--

število bolnikov

odzivnost tumorja (%)

12,1

8,2

6,6

95% IZ

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p- vrednost*

0,1112

0,5853

--

Stratificiran log-rang test

*Prag statistične značilnosti = 0,0175 **PSA: prostatični specifični antigen

Glede na to, da je docetaksel tedensko pokazal nekoliko boljši profil varnosti kot docetaksel vsake tri tedne, je možno, da bi določenim bolnikom koristil docetaksel tedensko.

Med skupinami zdravljenja niso opazovali statističnih razlik po oceni globalnega vprašalnika o kvaliteti življenja (»Global Quality of Life«).

Adenokarcinom želodca

Opravljena je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija za oceno varnosti in učinkovitosti docetaksela pri zdravljenju bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki za metastatsko bolezen še niso prejemali kemoterapije. Skupaj je bilo zdravljenih 445 bolnikov z oceno zmogljivosti po Karnofskem > 70; prejemali so bodisi docetaksel (T) (75 mg/m2 1. dan) v kombinaciji s cisplatinom (C) (75 mg/m2 1. dan) in 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m2 na dan, 5 dni), bodisi cisplatin (100 mg/m2 1. dan) in 5- fluorouracil (1000 mg/m2 na dan, 5 dni). V kraku s TCF je ciklus zdravljenja trajal 3 tedne, v kraku s

CF pa 4 tedne. V kraku s TCF je bilo mediano število ciklusov na bolnika 6 (razpon: od 1 do 16), v kraku s CF pa 4 (razpon: od 1 do 12). Glavno merilo učinkovitosti je bil čas do napredovanja (ČDN). V kraku s TCF se je tveganje za napredovanje zmanjšalo za 32,1 %, ČDN pa je bil ob tem značilno daljši (p = 0,0004). V kraku s TCF je bilo značilno daljše (p = 0,0201) tudi celotno preživetje, tveganje umrljivosti pa se je zmanjšalo za 22,7 %. Rezultate učinkovitosti povzema spodnja tabela:

Učinkovitost docetaksela pri zdravljenju bolnikov z adenokarcinomom želodca

Končna točka

 

TCF

 

CF

 

 

n = 221

 

n = 224

mediani ČDN (meseci)

 

5,6

 

3,7

(95 % IZ)

 

(4,86–5,91)

 

(3,45–4,47)

razmerje tveganja

 

 

1,473

(95 % IZ)

 

(1,189–1,825)

*vrednost p

 

 

0,0004

 

 

 

 

mediano preživetje (meseci)

9,2

 

8,6

(95 % IZ)

(8,38–10,58)

 

(7,16–9,46)

2-letna ocena (%)

18,4

 

8,8

razmerje tveganja

 

1,293

(95 % IZ)

(1,041–1,606)

*vrednost p

0,0201

celotni delež odziva

36,7

 

25,4

(popolni odziv +delni odziv) (%)

 

 

 

vrednost p

0,0106

napredujoča bolezen kot najboljši celotni

16,7

 

25,9

odziv (%)

 

 

 

 

*nestratificirani log-rang test

 

 

 

Analiza podskupin po starosti, spolu in rasi dosledno kaže prednost kraka s TCF pred krakom s CF.

Ponovna analiza preživetja, narejena pri medianem času spremljanja 41,6 mesecev, ni več pokazala statistično značilne razlike, čeprav je bila shema s TCF še vedno ugodnejša; pokazala pa je, da so koristi TCF v primerjavi s CF jasno opazne med 18. in 30. mesecem spremljanja.

V celoti pa rezultati kakovosti življenja in klinične koristi dosledno kažejo izboljšanje v kraku s TCF. Pri bolnikih, zdravljenih s TCF, je bil v primerjavi s tistimi, ki so jih zdravili s CF, daljši tako čas do 5 % trajnega poslabšanja splošnega zdravstvenega stanja po vprašalniku QLQ-C30 (p = 0,0121) kot

čas do trajnega poslabšanja stanja zmogljivosti po Karnofskem (p = 0,0088).

Rak glave in vratu

Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX323)

Varnost in učinkovitost zdravila docetaksel za indukcijsko zdravljenje bolnikov s skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) so ocenjevali v multicentrični odprti randomizirani študiji faze

III (TAX323). V tej študiji so 358 bolnikov z inoperabilnim lokalno napredovalim SCCHN in stanjem zmogljivosti po WHO 0 ali 1 randomizirali v enega od dveh terapevtskih krakov. Bolniki v kraku z docetakselom so prejeli docetaksel (T) 75 mg/m2, ki mu je sledil cisplatin (P) 75 mg/m2, temu pa 5- fluorouracil (F) 750 mg/m2 na dan v obliki neprekinjene infuzije 5 dni. To shemo so uporabljali 4 cikluse vsake 3 tedne, če so po 2 ciklusih opazili vsaj majhen odziv (≥ 25 % zmanjšanje dvodimenzionalno merjene velikosti tumorja). Na koncu kemoterapije (z najkrajšim presledkom 4 tedne in najdaljšim presledkom 7 tednov) so bolniki, ki jim bolezen ni napredovala, 7 tednov dobivali radioterapijo (RT) v skladu s smernicami ustanove (TPF/RT). Bolniki v primerjalnem kraku so dobili cisplatin (P) 100 mg/m2, ki mu je sledil 5-fluorouracil 1000 mg/m2 (F) na dan 5 dni. To terapevtsko shemo so uporabljali vsake tri tedne za 4 cikle, če so po 2 ciklih opazili vsaj manjši odziv (≥ 25 % zmanjšanje dvodimenzionalno merjene velikosti tumorja). Na koncu kemoterapije, z minimalnim intervalom 4 tednov in maksimalnim intervalom 7 tednov, so bolniki, katerih bolezen ni napredovala, 7 tednov prejemali radioterapijo (RT) v skladu s smernicami ustanove (PF/RT). Lokoregionalno terapijo z obsevanjem so aplicirali bodisi s konvecionalno frakcijo (1,8 Gy – 2,0 Gy enkrat na dan, 5 dni na teden v celotnem odmerku 66 do 70 Gy), ali s pospešenimi/ hiperfrakcioniranimi shemami obsevalnega zdravljenja (dvakrat na dan, z minimalnim intervalom med frakcijama 6 ur, 5 dni na teden). Za pospešene sheme so priporočili celotni odmerek 70 Gy, za hiperfrakcionirne sheme pa 74 Gy. Kirurška resekcija je bila dovoljena po kemoterapiji, pred radioterapijo ali po njej. Bolniki na kraku TPF so prejemali antibiotično profilakso s ciprofloksacinom v odmerku 500 mg peroralno dvakrat na dan 10 dni z začetkom 5. dne vsakega cikla, ali enakovredno profilakso. Primarni končni cilji v tej študiji, preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), je bilo signifikantno daljše na kraku TPF kot na kraku PF, p = 0,0042 (mediano PFS: 11,4 proti 8,3 meseca), celotni mediani čas spremljanja pa je bil 33,7 meseca. Tudi mediano celotno preživetje (OS) je bilo signifikantno daljše na kraku TPF kot na kraku PF (mediano OS: 18,6 proti 14,5 mesecev) z 28 % zmanjšanjem tveganja smrti, p = 0,0128.

Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v spodnji tabeli:

Učinkovitost zdravila docetaksel za indukcijsko zdravljenje bolnikov z inoperabilnim lokalno

napredovanim SCCHN (analiza z namenom zdravljenja)

Končna točka

Docetaksel +

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Mediano preživetje brez napredovanja bolezni

11,4

 

8,3

(meseci)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

(95 % IZ)

 

 

 

Popravljeno razmerje tveganja

0,70

 

(95 % IZ)

(0,55-0,89)

*p-vrednost

0,0042

 

Mediano preživetje (meseci)

18,6

 

14,5

(95 % IZ)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Razmerje tveganja

0,72

 

(95 % IZ)

(0,56-0,93)

**p-vrednost

0,0128

 

Najboljši celotni odziv na kemoterapijo (%)

67,8

 

53,6

(95 % IZ)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***p-vrednost

0,006

 

Najboljši celotni odziv na proučevano

 

 

 

zdravljenje [kemoterapija +/- radioterapija] (%)

72,3

 

58,6

(95 % IZ)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p-vrednost

0,006

 

Mediano trajanje odziva na kemoterapijo

n = 128

 

n = 106

radioterapijo (meseci)

15,7

 

11,7

(95 % IZ)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Razmerje tveganja

0,72

 

(95 % IZ)

(0,52-0,99)

**p-vrednost

0,0457

 

Razmerje tveganj manj kot 1 je v prid kombinaciji docetaksel + cisplatin + 5-FU

*Model po Cox-u (prilagoditev glede na mesto primarnega tumorja, klinični stadij T in N in stanje zmogljivosti po WHO)

**Log-rank test

***Hi - kvadrat test

Parametri kvalitete življenja

Pri bolnikih, zdravljenih s TPF, se je lestvica globalnega zdravja signifikantno manj poslabšala kot pri tistih, ki so bili zdravljeni s PF (p = 0,01, uporabljena je bila lestvica EORTC QLQ-C30).

Parametri klinične koristnosti

Lestvica stanja zmogljivosti s podlestvicama za glavo in vrat (PSS-HN), namenjenima merjenju razumljivosti govora, sposobnosti uživanja hrane na javnem mestu in normalnosti hrane, je signifikantno govorila v korist TPF v primerjavi s PF.

Mediani čas do prvega poslabšanja stanja zmogljivosti po WHO je bil signifikantno daljši v kraku TPH kot v kraku PF. Lestvica intenzivnosti bolečine se je med zdravljenjem izboljšala v obeh skupinah, kar kaže na ustrezno zdravljenje bolečine.

Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX324)

Varnost in učinkovitost docetaksela za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) so ocenili v randomiziranem multicentričnem odprtem preskušanju III. faze (TAX324). V tej študiji so 501 bolnika z lokalno napredovalim SCCHN in stanjem zmogljivosti 0 ali 1 po WHO randomizirali v enega od dveh krakov.

Študijska populacija je obsegala bolnike s tehnično neresektabilno boleznijo, bolnike z majhno verjetnostjo kirurške ozdravitve in bolnike, ki so stremeli k ohranitvi organov. Vrednotenje učinkovitosti in varnosti je obravnavalo izključno točko preživetja, uspeha ohranitve organov ni obravnavalo. Bolniki v kraku z docetakselom so dobili docetaksel (T) 75 mg/m2 v intravenski infuziji

1. dan, ki mu je sledil cisplatin (P) 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni intravenski infuziji in nato stalna intravenska infuzija 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m2/dan od 1. do 4. dneva. Cikluse so ponavljali 3 cikluse vsake 3 tedne. Vsi bolniki, ki niso imeli napredujoče bolezni, so dobili kemotradioterapijo

(KRT) po protokolu (TPF/KRT). Bolniki v primerjalnem kraku so dobivali cisplatin (P) 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni intravenski infuziji 1. dan in nato stalno intravensko infuzijo 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m2/dan od 1. do 5. dneva. Cikluse so ponavljali 3 cikluse vsake 3 tedne. Vsi bolniki, ki niso imeli napredujoče bolezni, so dobili KRT po protokolu (PF/KRT).

Bolniki v obeh terapevtskih krakih so po indukcijski kemoterapiji dobili 7 tednov kemoradioterapije; najkrajši presledek je bil 3 tedne in ne več kot 8 tednov po začetku zadnjega ciklusa (22. do 56. dan zadnjega ciklusa). Med radioterapijo so vsak teden dobili karboplatin (AUC 1,5) v enourni intravenski infuziji do največ 7 odmerkov. Bolnike so obsevali z megavoltažno opremo s frakcioniranjem enkrat na dan (2 Gy na dan, 5 dni na teden 7 tednov, tako da je bil celotni odmerek 70–72 Gy). Operacija na primarnem mestu bolezni in/ali vratu je prišla v poštev kadarkoli po koncu kemoradioterapije. Vsi bolniki v kraku z docetakselom so profilaktično dobili antibiotike. Primarna končna točka učinkovitosti v raziskavi je bilo celotno preživetje (CP). CP je bilo značilno daljše (log-rang test,

p = 0,0058) pri shemi z docetakselom kot s PF (mediano CP: shema z docetakselom 70,6, PF 30,1 meseca). Ob tem so pri shemi z docetakselom ugotovili tudi 30 % zmanjšanje tveganja umrljivosti v primerjavi s PF (razmerje ogroženosti (OR) = 0,70, 95 % interval zaupanja (IZ) = 0,54–0,90); celotni mediani čas spremljanja je bil 41,9 meseca. Sekundarna končna točka, preživetje brez napredovanja (PBN), je pokazala 29 % zmanjšanje tveganja za napredovanje ali smrt ter 22-mesečno izboljšanje medianega PBN (35,5 mesecev pri TPF in 13,1 pri PF). Tudi to je bilo statistično značilno: RO 0,71, 95 % IZ 0,56-0,90, log-rang test p = 0,004. Rezultate učinkovitosti prikazuje spodnja tabela:

Učinkovitost docetaksela v indukcijskem zdravljenju bolnikov

z lokalno napredovalim SCCHN (analiza z-namenom-zdravljenja)

Končna točka

Docetaksel + Cis +

 

 

5-FU

 

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

 

n = 246

 

 

 

 

 

Mediano celotno preživetje (meseci)

70,6

 

 

30,1

(95 % IZ)

(49,0–NP)

 

 

(20,9–51,5)

Razmerje ogroženosti:

 

0,70

(95 % IZ)

 

(0,54–0,90)

*Vrednost p

 

0,0058

Mediano PBN (meseci)

35,5

 

 

13,1

(95 % IZ)

(19,3–NP)

 

 

(10,6–20,2)

Razmerje ogroženosti:

 

0,71

(95 % IZ)

 

(0,56–0,90)

**Vrednost p

 

0,004

Najboljši celotni odziv (CR + PR) na

71,8

 

64,2

kemoterapijo (%)

(65,8–77,2)

 

 

(57,9–70,2)

(95 % IZ)

 

 

 

 

***Vrednost p

 

0,070

Najboljši celotni odziv (CR + PR) na

76,5

 

71,5

raziskovano terapijo [kemoterapija +/-

(70,8–81,5)

 

 

(65,5–77,1)

kemoradioterapija] (%)

 

 

 

 

(95 % IZ)

 

 

 

 

***Vrednost p

 

0,209

Razmerje ogroženosti manj kot 1 pomeni prednost kombinacije docetaksel + cisplatin + fluorouracil

*Nekorigirani log-rang test

**Nekorigirani log-rang test, nekorigiran za multiple primerjave

***Test hi-kvadrat, nekorigiran za multiple primerjave NP – ni podatka

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila (EMA) je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom TAXOTERE za vse skupine pediatrične populacije za raka dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka prostate, karcinom želodca in raka glave in vratu, ne vključujoč manj diferenciiran nazofaringealni karcinom tipa II oz. III (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Farmakokinetiko docetaksela so ocenili pri onkoloških bolnikih po uporabi 20–115 mg/m2 v študijah I. faze. Kinetični profil docetaksela ni odvisen od odmerka in se sklada s trirazdelčnim farmakokinetičnim modelom, pri čemer je razpolovni čas faze α 4 minute, β 36 minut in γ 11,1 ure. Pozna faza je deloma posledica razmeroma počasnega prehajanja docetaksela iz perifernega prostora.

Porazdelitev

Po aplikaciji odmerka 100 mg/m2 v enourni infuziji je bila povprečna največja koncentracija v plazmi 3,7 µg/ml, ustrezna AUC pa 4,6 h.µg/ml. Povprečni celotni telesni očistek je bil 21 l/h/m2, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa 113 l. Interindividualno variiranje celotnega telesnega očistka je bilo približno 50 %. Docetaksel je v več kot 95 % vezan na plazemske beljakovine.

Izločanje

Pri treh onkoloških bolnikih so opravili študijo s 14C-docetakselom. Docetaksel se je po oksidacijski presnovi terc-butilestrske skupine s posredovanjem citokroma P450 v sedmih dneh izločil v urin in blato. Na račun urinskega izločanja je šlo približno 6 %, na račun fekalnega pa 75 % aplicirane radioaktivnosti. Približno 80 % radioaktivnosti v blatu se izloči v prvih 48 urah v obliki enega pomembnega in treh manj pomembnih neaktivnih presnovkov; zelo malo zdravila se izloči nespremenjenega.

Posebne populacije

Starost in spol

Farmakokinetične analize docetaksela na populaciji so opravili pri 577 bolnikih. Z modelom dobljeni farmakokinetični parametri so bili zelo blizu parametrom, ocenjenim v študijah I. faze. Starost in spol bolnika nista spremenila farmakokinetike docetaksela.

Okvara jeter

Pri majhnem številu bolnikov (n = 23) z biokemičnimi izvidi, ki so nakazovali blago do zmerno okvaro jetrne funkcije (ALT, AST ≥ 1,5-kratna ULN hkrati z alkalno fosfatazo ≥ 2,5-kratno ULN), se je celotni očistek v povprečju zmanjšal za 27 % (glejte poglavje 4.2).

Zastajanje tekočine

Pri bolnikih z blagim do zmernim zastajanjem tekočine se očistek docetaksela ni spremenil; za bolnike s hudim zastajenjem tekočine podatkov ni.

Kombinirano zdravljenje

Doksorubicin

V kombinaciji uporabljeni docetaksel ne vpliva ne na očistek doksorubicina ne na koncentracijo doksorubicinola (presnovka doksorubicina) v plazmi. Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega.

Kapecitabin

Študija I. faze za oceno učinka kapecitabina na farmakokinetiko docetaksela in obratno ni odkrila, da bi kapecitabin vplival na farmakokinetiko docetaksela (Cmax in AUC), ali da bi docetaksel vplival na farmakokinetiko 5'-DFUR, pomembnega presnovka kapecitabina.

Cisplatin

Očistek docetaksela v kombinaciji s cisplatinom je bil podoben kot po monoterapiji. Farmakokinetični profil cisplatina, uporabljenega kmalu po infuziji docetaksela, je podoben kot po uporabi samega cisplatina.

Cisplatin in 5-fluorouracil

Kombinacija docetaksela, cisplatina in 5-fluorouracila pri 12 bolnikih s čvrstimi tumorji ni vplivala na farmakokinetiko vsakega posameznega zdravila.

Prednizon in deksametazon

Učinek prednizona na farmakokinetiko docetaksela, ki so ga aplicirali s standardno premedikacijo z deksametazonom so študirali pri 42 bolnikih.

Prednizon

Opaziti ni bilo nobenih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Kancerogeni potencial docetaksela ni raziskan.

Dokazano je, da je docetaksel mutagen v mikronukleusnem in kromosomskem aberacijskem testu na celicah CHO-K1 in vitro ter v mikronukleusnem testu pri miših in vivo. Ni pa izzval mutagenosti v Amesovem testu ali preskusu genske mutacije CHO/HGPRT. Ti izsledki se skladajo s farmakološkim delovanjem docetaksela.

Neželeni učinki na moda, opisani v študijah toksičnosti na glodalcih, nakazujejo, da lahko docetaksel prizadene moško plodnost.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Viala koncentrata: polisorbat 80 citronska kislina

Viala z vehiklom: 95 % etanol

voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

Osnovna raztopina: Osnovna raztopina vsebuje 10 mg docetaksela/ml in jo je treba uporabiti takoj po pripravi. Vendar je dokazano, da je osnovna raztopina kemično in fizikalno stabilna 8 ur, če je shranjena pri temperaturi med 2°C in 8°C ali pri sobni temperaturi (do 25°C).

Raztopina za infundiranje: raztopino za infundiranje je pri sobni temperaturi treba uporabiti v 4 urah (do 25°C).

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Ne shranjujte pri temperaturi nad 25°C ali pod 2°C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanje raztopljenega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

En pretisni omot vsebuje:

eno vialo z enim odmerkom koncentrata in

eno vialo z enim odmerkom vehikla

Viala zdravila TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat za raztopino za infundiranje:

15-ml viala iz prozornega stekla tipa I z rdečo dvižno zaporko.

Viala vsebuje 2 ml raztopine docetaksela (v koncentraciji 40 mg/ml) v polisorbatu 80 (polnilni volumen: 94,4 mg/2,36 ml). Ta polnilni volumen je bil določen med razvojem zdravila TAXOTERE za nadomestitev izgube tekočine, do katere pride med pripravo osnovne mešanice zaradi penjenja, adhezije na stene viale in "mrtvega volumna". Po razredčenju s celotno vsebino spremljajoče viale z vehiklom za zdravilo TAXOTERE to prepolnjenje zagotavlja, da je mogoče izvleči najmanj 8 ml osnovne raztopine z 10 mg/ml docetaksela, kar ustreza označeni količini 80 mg/2 ml na vialo.

Viala z vehiklom:

15-ml viala iz prozornega stekla tipa I s prosojno, brezbarvno dvižno zaporko.

Viala z vehiklom vsebuje 6 ml 13 % (m/m) raztopine 95 % etanola v vodi za injekcije (polnilni volumen: 7,33 ml). Dodatek celotne vsebine viale z vehiklom vsebini viale zdravila TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrat za raztopino za infundiranje zagotavlja koncentracijo docetaksela v osnovni raztopini 10 mg/ml.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo TAXOTERE je antineoplastično zdravilo in tako kot pri ravnanju z drugimi potencialno toksičnimi spojinami je tudi med rokovanjem in pripravo raztopin zdravila TAXOTERE potrebna previdnost. Priporočljiva je uporaba rokavic.

Če pride koncentrat, osnovna raztopina ali raztopina za infundiranje zdravila TAXOTERE v stik s kožo, jo je treba takoj in temeljito umiti z milom in vodo. Če pride koncentrat, osnovna raztopina ali raztopina za infundiranje zdravila TAXOTERE v stik s sluznicami, jih je treba takoj in temeljito umiti z vodo.

Priprava za intravensko aplikacijo

a)Priprava osnovne raztopine zdravila TAXOTERE (10 mg docetaksela/ml)

Če so viale shranjene v hladilniku, pustite potrebno število škatel zdravila TAXOTERE 5 minut stati na sobni temperaturi (do 25°C).

Uporabite injekcijsko brizgo z nameščeno iglo in aseptično izvlecite celotno količino vehikla za zdravilo TAXOTERE iz viale tako, da vialo delno obrnete.

Vbrizgajte celotno vsebino injekcijske brizge v ustrezno vialo zdravila TAXOTERE.

Odstranite injekcijsko brizgo in iglo ter ročno premešajte tako, da vialo ponavljaje obračate vsaj 45 sekund. Ne stresajte.

Viala z osnovno raztopino naj 5 minut stoji na sobni temperaturi (do 25°C). Nato preverite, ali je raztopina homogena in bistra (zaradi polisorbata 80, ki je v pripravku, je penjenje tudi še po 5 minutah normalno).

Osnovna raztopina vsebuje 10 mg docetaksela/ml in jo je treba uporabiti takoj po pripravi. Vendar je dokazano, da je osnovna raztopina kemično in fizikalno stabilna 8 ur, če je shranjena pri temperaturi med 2°C in 8°C ali pri sobni temperaturi (do 25°C).

b)Priprava raztopine za infundiranje

Za odmerek, ki ga potrebuje bolnik, utegne biti potrebna več kot ena viala z osnovno raztopino. Glede na odmerek (izražen v mg), ki ga potrebuje bolnik, aseptično izvlecite ustrezno količino osnovne raztopine, ki vsebuje 10 mg docetaksela/ml, iz ustreznega števila vial z osnovno raztopino; uporabite graduirane injekcijske brizge z iglo. Primer: za odmerek 140 mg docetaksela bi potrebovali 14 ml osnovne raztopine docetaksela.

Potrebno količino osnovne raztopine vbrizgajte v 250-ml infuzijsko vrečko ali steklenico, v kateri je

5 % raztopina glukoze ali raztopina za infundiranje 9 mg/ml (0,9%) natrijevega klorida.

Če je potrebni odmerek večji od 200 mg docetaksela, uporabite več infuzijskega vehikla, tako da končna koncentracija v raztopini za infundiranje ne preseže koncetracije docetaksela 0,74 mg/ml.

Infuzijsko vrečko ali steklenico ročno premešajte z nagibanjem sem in tja.

Raztopino za infundiranje zdravila TAXOTERE je treba uporabiti v 4 urah. Aplicirati jo je treba aseptično v 1-urni infuziji, pri sobni temperaturi (do 25°C) in v pogojih običajne svetlobe.

Tako kot vsa zdravila za parenteralno uporabo je treba tudi osnovno raztopino in raztopino za infundiranje zdravila TAXOTERE pred uporabo pregledati; če vsebuje precipitat, jo je treba zavreči.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Aventis Pharma S. A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francija

8. ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET

EU/1/95/002/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 27. november 1995

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 27. november 2005

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske Agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

1 ml koncentrata vsebuje 20 mg docetaksela v obliki trihidrata.

Ena viala z 1 ml koncentrata vsebuje 20 mg docetaksela.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena vila koncentrata vsebuje 0,5 ml brezvodnega etanola (395 mg).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilni koncentrat)

Koncentrat je, bledorumena do rjavkastorumena raztopina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Rak dojke

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom indiciran za adjuvantno zdravljenje bolnic:

z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami.

z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami.

Pri bolnikih z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami mora biti adjuvantno zdravljenje omejeno na bolnike, primerne za prejemanje kemoterapije v skladu z mednarodno sprejetimi merili za primarno zdravljenje zgodnjega raka dojke (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji z doksorubicinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki zaradi te bolezni še niso prejemale citotoksične terapije.

Zdravilo TAXOTERE v monoterapiji je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, pri katerih predhodna citotoksična terapija ni bila uspešna. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin ali alkilirajočo učinkovino.

Zdravilo TAXOTERE je indiciran v kombinaciji s trastuzumabom za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2 in ki predhodno niso bile zdravljene s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s kapecitabinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspehu citotoksične kemoterapije. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin.

Nedrobnocelični pljučni rak

Zdravilo TAXOTERE je indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, pri katerih predhodna kemoterapija ni bila uspešna.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s cisplatinom je indiciran za zdravljenje neresektabilnega, lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri bolnikih, ki zaradi te bolezni še niso dobivali kemoterapije.

Rak prostate

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim hormonsko neodzivnim rakom prostate.

Adenokarcinom želodca

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki predhodno še niso bili zdravljeni s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

Rak glave in vratu

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Docetaksel se sme uporabljati le v enotah, specializiranih za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju onkološke kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Priporočeno odmerjanje:

Pri zdravljenju raka dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka želodca ter raka glave in vratu lahko kot premedikacijo dajemo peroralne kortikosteroide, kot je deksametazon 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat dnevno) v trajanju treh dni, in sicer 1 dan pred aplikacijo docetaksela, razen v primeru kontraindikacij (prosimo, glejte poglavje 4.4). Profilaktični G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor, granulocitne kolonije stimulirajoči faktor) se lahko uporabi za ublažitev tveganja hematološke toksičnosti.

Pri zdravljenju raka prostate, v primeru sočasne uporabe prednizona ali prednizolona, je priporočena premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (prosimo, glejte poglavje 4.4).

Docetaksel apliciramo v enourni infuziji vsake tri tedne.

Rak dojke

Pri dopolnilnem zdravljenju operabilnega raka dojke s pozitivnimi in negativnimi bezgavkami je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2, apliciran eno uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 vsake tri tedne v 6 ciklih (TAC režim) (glejte tudi Prilagajanje odmerka med zdravljenjem).

Za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke je priporočeni odmerek docetaksela v monoterapiji 100 mg/m2. Kot zdravljenje prvega izbora se docetaksel 75 mg/m2 daje v kombinaciji z doksorubicinom (50 mg/m2).

Za kombinacijo s trastuzumabom je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m2 vsake tri tedne, s tedensko aplikacijo trastuzumaba. V ključni študiji so s prvo infuzijo docetaksela začeli dan po prvem odmerku trastuzumaba. Nadaljnji odmerki docetaksela so bili aplicirani nemudoma po zaključku

infuzije trastuzumaba, če so bolniki predhodni odmerek trastuzumaba dobro prenašali. Za odmerjanje in dajanje trastuzumaba prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila trastuzumaba.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 na tri tedne, kombiniran s kapecitabinom 1.250 mg/m2 dvakrat na dan (v 30 minutah po obroku) 2 tedna, čemur sledi 1-tedenski premor. Za izračun odmerka kapecitabina glede na telesno površino glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Nedrobnocelični pljučni rak

Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, je priporočena shema odmerjanja docetaksel v odmerku 75 mg/m2, ki mu takoj sledi cisplatin v odmerku 75 mg/m2, apliciran 30–60 minut. Za zdravljenje po neuspehu predhodne, na platini osnovane kemoterapije, je priporočeni odmerek 75 mg/m2 v monoterapiji.

Rak prostate

Priporočeno odmerjanje docetaksela je 75 mg/m2. Prednizon ali prednizolon v odmerku 5 mg dvakrat na dan dajemo nepretrgoma (prosimo, glejte poglavje 5.1).

Adenokarcinom želodca

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m2 v 1-urni infuziji, ki mu sledi cisplatin 75 mg/m2 v 1- do 3-urni infuziji (oboje samo 1. dan); temu sledi 5-fluorouracil 750 mg/m2 na dan v 24-urni stalni infuziji 5 dni, z začetkom ob koncu infuzije cisplatina. Terapija se ponavlja na tri tedne. Pred aplikacijo cisplatina morajo bolniki dobiti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke je treba profilaktično uporabiti G-CSF (glejte Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem).

Rak glave in vratu

Bolniki morajo dobiti premedikacijo z antiemetiki in primerno hidracijo (pred in po dajanju cisplatina). Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke se lahko profilaktično uporabi G-CSF. Vsi bolniki v kraku z docetakselom TAX 323 in TAX 324 raziskav so prejemali antibiotično profilakso.

Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX 323)

Za indukcijsko zdravljenje inoperabilnega lokalno napredovalega skvamoznoceličnega karcinoma glave in vratu (SCCHN – squamous cell carcinoma of the head and neck), je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 v obliki enourne infuzije, ki ji sledi cisplatin 75 mg/m2, infundiran 1 uro dolgo prvega dne, temu pa sledi 5-fluorouracil v obliki neprekinjene infuzije v odmerku 750 mg/m2 na dan pet dni. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne po 4 cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti radioterapijo.

Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)

Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim (neresektabilen, majhna verjetnost kirurške ozdravitve, ohranitev organa) skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) je priporočen odmerek docetaksela 75 mg/m2 v obliki enourne intravenske infuzije 1. dan, ki mu sledi cisplatin 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni infuziji in nato stalna intravenska infuzija 5-fluorouracila 1000 mg/m2/dan od 1. do 4. dneva. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne po 3 cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti še kemoradioterapijo.

Za spremembe odmerkov cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem:

Splošno

Docetaksel je treba aplicirati, ko je število nevtrofilcev ≥ 1.500 celic/mm3.

Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z docetakselom doživeli febrilno nevtropenijo, zmanjšanje števila nevtrofilcev na < 500 celic/mm3 za več kot en teden, hude ali kumulativne kožne reakcije ali hudo

periferno nevropatijo, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 100 mg/m2 na 75 mg/m2 oz. s 75 na 60 mg/m2. Če bolnik tudi pri odmerku 60 mg/m2 še doživlja te reakcije, je treba zdravljenje prekiniti.

Adjuvantna terapija raka dojke

Pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje raka dojke z docetakselom, doksorubicimom in ciklofosfamidom (TAC), pride v poštev profilaksa z G-CSF. Bolnicam, ki se jim pojavi febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela v vseh nadaljnjih ciklusih zmanjšati na 60 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Bolnicam, pri katerih se razvije stomatitis 3. ali 4. stopnje, moramo odmerek zmanjšati na 60 mg/m2.

V kombinaciji s cisplatinom

Bolnikom, ki uvodoma dobijo docetaksel v odmerku 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in imajo v predhodnem ciklusu zdravljenja najmanjše število trombocitov < 25.000 celic/mm3, bolnikom, ki doživijo febrilno nevtropenijo, in bolnikom z resnimi nehematološkimi toksičnimi učinki je treba odmerek docetaksela v naslednjih ciklusih zmanjšati na 65 mg/m2. Za prilagoditve odmerjanja cisplatina glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

V kombinaciji s kapecitabinom

Za prilagoditve odmerka kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Pri bolnikih, pri katerih se prvič pojavijo toksični učinki 2. stopnje, ki trajajo še v času naslednjega zdravljenja z docetakselom/kapecitabinom, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1 ter znova uporabite 100 % izvirnega odmerka.

Pri bolnikih, pri katerih se drugič pojavijo toksični učinki 2. stopnje ali prvič učinki 3. stopnje kadarkoli med ciklusom zdravljenja, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od

0 do 1, nato zdravljenje nadaljujte z docetakselom 55 mg/m2.

V primeru vsakega ponovnega pojava toksičnih učinkov ali pojava toksičnih učinkov 4. stopnje, odmerek docetaksela prekinite.

Za prilagajanje odmerka trastuzumaba prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

V kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

Če se kljub uporabi G-CSF pojavi febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2. Če se pojavijo nadaljnje epizode zapletene nevtropenije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 60 na 45 mg/m2. V primeru trombocitopenije 4. stopnje je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2. Bolniki ne smejo znova dobiti ciklusov docetaksela, dokler se število nevtrofilcev ne poveča na

> 1.500 celic/mm3 in število trombocitov na > 100.000 celic/mm3. Če ti toksični učinki trajajo, zdravljenje prekinite (glejte poglavje 4.4).

Priporočene prilagoditve odmerka v primeru toksičnih učinkov pri bolnikih, ki prejemajo docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (5-FU):

Toksičen učinek

Prilagoditev odmerka

driska 3. stopnje

Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.

 

Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

driska 4. stopnje

Prvi pojav: zmanjšajte odmerka docetaksela in 5-FU za 20 %.

 

Drugi pojav: prekinite zdravljenje.

Stomatitis/mukoziti

Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.

s 3. stopnje

Drugi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU.

 

Tretji pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

Stomatitis/mukoziti

Prvi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU.

s 4. stopnje

Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

Za prilagoditve odmerjanja cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti obeh zdravil.

V ključnih študijah SCCHN pri bolnikih, pri katerih se je pojavila komplicirana nevtropenija (ki

vključuje dolgotrajno nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo), je bilo priporočeno, naj se v vseh naslednjih ciklih za profilaktično kritje (na primer med 6. in 15. dnem) uporablja G-CSF.

Posebne skupine bolnikov:

Bolniki z okvaro jeter

Glede na farmakokinetične podatke o monoterapiji z docetakselom v odmerku 100 mg/m2 je priporočljivi odmerek docetaksela za bolnike, ki imajo transaminazi (ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno zgornjo mejo normalnega območja (ULN) in alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ULN,

75 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 x ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 2,5 x ULN in bilirubinom > 1 x ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Pediatrična populacija:

Varnost in učinkovitost zdravila TAXOTERE za zdravljenje nazofaringealnega karcinoma pri otrocih od 1 meseca do manj kot 18 let starosti nista ugotovljeni.

Zdravilo TAXOTERE ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji nima za indikacije rak dojke, nedrobnocelični pljučni rak, rak prostate, karcinom želodca in rak glave in vratu, ne vključujoč manj diferenciiran nazofaringealni karcinom tipa II oz. III.

Starejši bolniki

Za uporabo pri starostnikih glede na analizo farmakokinetike na populaciji ni posebnih navodil.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočljivo začetni odmerek kapecitabina pri bolnikih, starejših od 60 let, zmanjšati na 75 % (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Bolniki z izhodiščnim številom nevtrofilcev < 1.500 celic/mm3.

Bolniki s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Če se v kombinaciji z docetakselom uporabljajo še druga zdravila, veljajo tudi kontraindikacije zanje.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri zdravljenju raka dojke in nedrobnoceličnega pljučnega raka lahko 3-dnevna premedikacija s peroralnim kortikosteroidom, npr. deksametazonom 16 mg na dan (npr. 8 mg 2-krat na dan), ki se začne 1 dan pred aplikacijo docetaksela, zmanjša pogostnost in izrazitost zastajanja tekočine ter izrazitost preobčutljivostnih reakcij, če ni kontraindicirana. Pri zdravljenju raka prostate je premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (prosimo, glejte poglavje 4.2).

Hematologija

Najpogostejši neželeni učinek docetaksela je nevtropenija. Najmanjše število nevtrofilcev so ugotavljali po mediani 7 dni, vendar je ta čas lahko krajši pri bolnikih, ki so že bili intenzivno zdravljeni. Vsem bolnikom, ki prejemajo docetaksel, je treba pogosto pregledovati celotno krvno sliko. Bolniki smejo docetaksel spet dobiti, šele ko se število nevtrofilcev znova zveča na vrednost ≥ 1.500 celic/mm3 (glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem z docetakselom pojavi huda nevtropenija (< 500 celic/mm3 sedem dni ali več), je med naslednjimi ciklusi priporočljivo zmanjšati odmerek ali uporabiti ustrezne simptomatske ukrepe (glejte poglavje 4.2).

Med bolniki, ki so docetaksel prejemali v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (TCF), sta se febrilna nevtropenija in nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnikih, ki so profilaktično prejemali G-CSF. Bolniki, ki prejemajo TCF, morajo profilaktično prejemati G-CSF za zmanjšanje tveganja za zapleteno nevtropenijo (febrilno nevtropenijo, dolgotrajno nevtropenijo ali nevtropenično okužbo). Bolnike, ki prejemajo TCF, je treba natančno nadzirati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Med bolnicami, ki so docetaksel prejemale v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom

(TAC), sta se febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF. Primarna profilaksa z G-CSF pride v poštev pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje s TAC za raka dojke, za zmanjšanje tveganja zapletene nevtropenije (febrilne nevtropenije, dolgotrajne nevtropenije ali nevtropenične okužbe). Bolnice, ki dobivajo TAC, je treba natančno kontrolirati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij, zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela, zato mora biti na voljo vse, kar je potrebno za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. V primeru blažjih preobčutljivostnih reakcij, npr. pordevanja ali lokalnih kožnih reakcij, zdravljenja ni treba prekiniti. V primeru hudih reakcij, npr. hude hipotenzije, bronhospazma ali generaliziranega izpuščaja oz. eritema, pa je treba zdravljenje z docetakselom takoj prekiniti in uporabiti ustrezno terapijo. Bolniki, ki so doživeli hudo preobčutljivostno reakcijo, ne smejo več dobiti docetaksela.

Kožne reakcije

Na udih (dlaneh in podplatih) so opažali lokalen kožni eritem z edemi in poznejšo deskvamacijo. Opisani so hudi simptomi, npr. izpuščaji s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavje 4.2).

Zastajanje tekočine

Bolnike s hudim zastajanjem tekočine, npr. s plevralnim izlivom, perikardialnim izlivom ali ascitesom, je treba skrbno nadzorovati.

Bolezni dihal

Opisani so bili akutni respiracijski distres sindrom (dihalna stiska), intersticijska pljučnica/pnevmonitis, intersticijska bolezen pljuč, pljučna fibroza in dihalna odpoved, ki so lahko bili usodni. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani primeri radiacijskega pnevmonitisa.

Če se pojavijo novi simptomi ali pride do poslabšanja pljučne funkcije, je treba bolnike skrbno spremljati, nemudoma preiskati in ustrezno zdraviti. Priporočljiva je prekinitev zdravljenja z docetakselom, dokler ni postavljena diagnoza. K izboljšanju stanja lahko pripomore zgodnja uporaba podpornih ukrepov. Koristi nadaljevanja zdravljenja z docetakselom je treba skrbno ovrednotiti.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih, zdravljenih s 100 mg docetaksela/m2 v monoterapiji, ki imajo serumski transaminazi

(ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno ULN in hkrati zvišano serumsko alkalno fosfatazo nad 2,5- kratno ULN, obstaja večja nevarnost hudih neželenih učinkov, kot so smrti zaradi zastrupitve, vključno s sepso in gastrointestinalno krvavitvijo, ki sta lahko usodni, febrilne nevtropenije, okužb, trombocitopenije, stomatitisa in astenije. Zato je pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi testov jetrne

funkcije priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2, teste jetrne funkcije pa je treba opraviti na začetku in pred vsakim ciklusom zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 × ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 2,5 × ULN in bilirubinom > 1 × ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Bolniki z okvaro ledvic

O zdravljenju z docetakselom pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni podatkov.

Živčevje

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Kardiotoksičnost

Pri bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom so opazovali srčno popuščanje, še posebno, če je zdravljenje sledilo kemoterapiji z antraciklinom (doksorubicin ali epirubicin). Le-to je lahko zmerne do hude narave in je bilo povezano s smrtjo (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnicah, kandidatkah za zdravljenje z docetakselom v kombinaciji s trastuzumabom, je potrebno opraviti temeljne preiskave za oceno srčne funkcije. Srčno funkcijo je med zdravljenjem potrebno nadalje nadzorovati (npr. vsake tri mesece), da bi prepoznali bolnice, ki bi se jim lahko razvila srčna okvara. Za nadaljnje podrobnosti prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Očesne bolezni

Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom, je bil opisan cistoidni makularni edem (CMO). Bolniki z okvaro vida morajo takoj opraviti popoln oftalmološki pregled. Ce je diagnosticiran CMO, je treba zdravljenje z docetakselom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Drugo

Med zdravljenjem morata tako moški kot ženska in moški vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.6).

Izogibati se je treba sočasni uporabi docetaksela in močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina in vorikonazola) (glejte poglavje 4.5).

Dodatna opozorila pri uporabi adjuvantne terapije raka dojke

Komplicirana nevtropenija

Pri bolnicah, ki doživijo komplicirano nevtropenijo (podaljšano nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo) je potrebno razmisliti o G-CSF in zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kot so: abdominalne bolečine in občutljivost, zvišana telesna temperatura, driska z ali brez nevtropenije, so lahko zgodnja manifestacija resne gastrointestinalne toksičnosti ter jih je potrebno nemudoma ovrednotiti in zdraviti.

Kongestivno srčno popuščanje (KSP)

Bolnice je med terapijo in v obdobju nadzora po terapiji potrebno kontrolirati glede simptomov kongestivnega srčnega popuščanja. Bolnice, ki so bile zaradi raka dojke s pozitivnimi bezgavkami zdravljene s shemo TAC, so imele v prvem letu po zdravljenju večje tveganje kongestivnega srčnega popuščanja (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Levkemija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z docetakselom, doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), je zaradi tveganja mieolodisplazije ali mieloične levkemije potrebno hematološko spremljanje.

Bolnice s 4+ bezgavkami

Za preživetje brez bolezni (DFS – disease-free survival) in celokupno preživetje (OS – overall survival) ugotovljena korist pri bolnicah z bezgavkami 4+ ni bila statistično značilna, zato končna analiza ni v celoti potrdila pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem TAC pri bolnicah z bezgavkami 4+ (glejte poglavje 5.1).

Starejši bolniki

podatkov o uporabi docetaksela v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah starih > 70 let je malo.

Od 333 bolnikov z rakom prostate v študiji, ki so bili zdravljeni z docetakselom vsake tri tedne, je bilo 209 bolnikov starih 65 let ali več, 68 bolnikov pa je bilo starih nad 75 let. Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom vsake tri tedne, ki so bili starejši od 65 let, je bila incidenca pojavljanja z zdravljenjem povezanih sprememb na nohtih 10 % večja v primerjavi z mlajšimi bolniki. Incidenca z zdravljenjem povezane zvišane telesne temperature, diareje, anoreksije in perifernih edemov se je pojavljala 10 % večkrat pri bolnikih nad 75 let v primerjavi z mlajšimi od 65 let.

Med 300 bolniki (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so jih zdravili z docetakselom v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom v študiji raka želodca, je bilo 74 bolnikov starih 65 let ali več, 4 pa so bili stari 75 let ali več. Incidenca resnih neželenih učinkov je bila pri starejših bolnikih večja kot pri mlajših. Incidenca naslednjih neželenih učinkov (vse stopnje) – letargije, stomatitisa in nevtropenične okužbe – je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več, 10 % večja kot pri mlajših bolnikih.

Starejše bolnike, ki dobivajo TCF, je treba natančno nadzirati.

Pomožne snovi

Zdravilo vsebuje 50 vol % brezvodnega etanola (alkohol), kar ustreza 359 mg brezvodnega etanola na vialo in je ekvivalentno 10 ml piva ali 4 ml vina na vialo.

Škoduje osebam, ki trpijo za alkoholizmom.

Vsebnost etanola je treba upoštevati tudi pri nosečnicah, doječih ženskah, otrocih in skupinah z velikim tveganjem, npr. pri bolnikih z boleznijo jeter ali epilepsijo.

Upoštevati je treba možnost učinkov na osrednje živčevje.

Vsebnost alkohola v zdravilu lahko spremeni učinke drugih zdravil.

Vsebnost alkohola v zdravilu lahko zmanjša vozniške sposobnosti in sposobnosti upravljanja z orodji in s stroji (glejte poglavje 4.7).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Raziskave in vitro so pokazale, da lahko presnovo docetaksela spremeni sočasna uporaba zdravil, ki inducirajo ali inhibirajo citokrom P450-3A ali se z njim presnavljajo (in ga tako lahko kompetitivno inhibirajo); mednje spadajo npr. ciklosporin, ketokonazol in eritromicin. Zato je med sočasnim zdravljenjem s temi zdravili potrebna previdnost, saj obstaja možnost izrazitega medsebojnega delovanja.

V primeru kombinirane uporabe z zaviralci CYP3A4 se zaradi zmanjšane presnove lahko poveča pojavljanje neželenih učinkov docetaksela. Če se sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina ali vorikonazola) ni mogoče izogniti, je potreben natančen klinični nadzor in med zdravljenjem z močnim zaviralcem CYP3A4 je lahko primerna prilagoditev odmerka docetaksela (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji s 7 bolnicami je sočasna uporaba docetaksela in močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola zmanjšala očistek docetaksela za 49 %.

Farmakokinetiko docetaksela v prisotnosti prednizona so proučevali pri bolnikih z metastatskim rakom prostate. Docetaksel se metabolizira s CYP3A4, za prednizon pa je znano, da inducira CYP3A4. Niso opazili statistično značilnih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela.

Docetaksel je v veliki meri (> 95 %) vezan na beljakovine. Možna medsebojna delovanja docetaksela s sočasno uporabljanimi zdravili in vivo sicer niso bila formalno raziskana, a medsebojno delovanje z učinkovinami, močno vezanimi na beljakovine – npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilati, sulfametoksazolom in natrijevim valproatom – in vitro ni vplivalo na vezavo docetaksela na beljakovine. Tudi deksametazon ni vplival na vezavo docetaksela na beljakovine. Docetaksel ni vplival na vezavo digitoksina.

Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega. Omejeni podatki iz ene same nekontrolirane študije so nakazovali interakcijo med docetakselom in karboplatinom. V kombinaciji z docetakselom je bil očistek karboplatina približno 50 % večji od vrednosti, opisanih med monoterapijo s karboplatinom.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi docetaksela pri nosečnicah ni podatkov. Dokazano je, da je docetaksel pri kuncih in podganah embriotoksičen in fetotoksičen ter da pri podganah zmanjšuje plodnost. Pri nosečnicah uporabljeni docetaksel lahko škoduje plodu, tako kot druga citotoksična zdravila. Zato se docetaksela med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če ni drugače predpisano.

Ženskam v rodni dobi, ki dobivajo docetaksel, je treba odsvetovati nosečnost; če zanosijo, morajo o tem takoj obvestiti lečečega zdravnika.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna snov, vendar ni znano, ali se izloča v materino mleko.

Zaradi možnih neželenih učinkov na dojenčke je treba dojenje med zdravljenjem z docetakselom prekiniti.

Kontracepcija pri moških in ženskah

Med zdravljenjem se mora uporabljati učinkovita metoda kontracepcije.

Plodnost

V predkliničnih študijah so opazili genotoksične učinke docetaksela in lahko prizadene moško plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zato je priporočljivo, da moški, ki se zdravijo z docetakselom, ne zaplodijo otroka med zdravljenjem in v obdobju šestih mesecev po koncu zdravljenja ter da pred začetkom zdravljenja poiščejo nasvet glede ohranitve sperme.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Količina etanola v zdravilu Taxotere lahko poslabša sposobnost vožnje in upravljanja s stroji (glejte poglavje 4.4).

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti za vse indikacije

Podatki o neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo docetaksela, so bili zbrani pri:

1312 bolnikih, ki so v monoterapiji prejemali 100 mg/m² docetaksela, 121 pa jih je prejemalo 75 mg/m².

258 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom.

406 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom.

92 bolnikih, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom.

255 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom.

332 bolnikih, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom

(predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni učinki).

1276 bolnikih (744 v TAX 316 in 532 GEICAM 9805), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni učinki).

300 bolnikih z adenokarcinomom želodca (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (navedeni so klinično pomembni, z zdravljenjem povezani, neželeni učinki).

174 in 251 bolnikih z rakom glave in vratu, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (navedeni so klinično pomembni, z zdravljenjem povezani, neželeni učinki).

Neželeni učinki so bili opisani po merilih NCI Common Toxicity Criteria (3. stopnja = S3, 3.–

4. stopnja = S3/4, 4. stopnja = S4) in z izrazi COSTART in MedDRA. Opredelitev pogostnosti je: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10); občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100); redko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redko (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Najpogosteje opisani neželeni učinki na sam docetaksel so: nevtropenija (ki je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; srednji čas do najmanjšega števila je bil 7 dni, srednje trajanje hude nevtropenije

(< 500 celic/mm3) pa 7 dni), anemija, alopecija, navzea, bruhanje, stomatitis, driska in astenija. Izrazitost neželenih učinkov docetaksela se lahko poveča, če se zdravilo daje v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki.

Pri kombinaciji s trastuzumabom so predstavljeni neželeni učinki (vseh stopenj) poročani v ≥ 10 %. V kombinacijski roki s trastuzumabom je prišlo do povečane incidence resnih neželenih učinkov (40 % proti 31 %) in neželenih učinkov stopnje 4 (34 % proti 23 %) v primerjavi z monoterapijo z docetakselom.

Pri kombinaciji s kapecitabinom so predstavljeni najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki (≥ 5 %), o katerih so poročali v študiji III faze pri bolnicah z rakom dojke z neuspelim zdravljenjem z antraciklini (prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

Z docetakselom so pogosto opažali naslednje neželene učinke:

Bolezni imunskega sistema

Preobčutljivostne reakcije so se praviloma pojavile v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela in so bile ponavadi blage do zmerne. Najpogosteje opisani simptomi so zardevanje, izpuščaj s srbenjem ali brez njega, tiščanje v prsih, bolečine v hrbtu, dispneja in zvišanje telesne temperature ali mrzlica. Za hude reakcije so bili značilni hipotenzija in/ali bronhospazem ali generaliziran izpuščaj/eritem (glejte poglavje 4.4).

Bolezni živčevja

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za blage do zmerne senzorične motnje so značilne parestezije, dizestezije ali bolečina s pekočim občutkom. Glavna značilnost motoričnih motenj je šibkost.

Bolezni kože in podkožja

Pojavljale so se reverzibilne, praviloma blage do zmerne kožne reakcije. Za te reakcije je bil značilen izpuščaj, vključno z lokaliziranimi erupcijami, predvsem na dlaneh in stopalih (vključno z resnim roka/noga sindromom), pa tudi na rokah, obrazu in prsnem košu; pogosto jih je spremljalo srbenje. Erupcije so se ponavadi pojavile v enem tednu po infuziji docetaksela. Redkeje so poročali o hudih simptomih, npr. izpuščajih s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba v redkih primerih zdravljenje z docetakselom prekiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za hudo prizadetost nohtov so značilni hipo- ali hiperpigmentacija in včasih bolečine in oniholiza.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Reakcije na mestu infundiranja so bile praviloma blage; obsegale so hiperpigmentacijo, vnetje, pordelost ali suhost kože, flebitis ali ekstravazacijo oz. otekanje vene.

Zastajanje tekočine je vključevalo pojave, kot so periferni edemi, redkeje plevralni izliv, perikardialni izliv, ascites in povečanje telesne mase. Periferni edemi se ponavadi začnejo na nogah in lahko postanejo generalizirani; telesna masa se lahko poveča za 3 kg ali več. Zastajanje tekočine je kumulativno po incidenci in izrazitosti (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov monoterapije z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4): 5,7 %;

okužba, povezana z

 

bolezni

vključno s sepso in

nevtropenijo S4 (S3/4:

 

 

pljučnico, s smrtnim

4,6%)

 

 

izidom v 1,7 %)

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S4:

trombocitopenija (S4:

 

limfatičnega sistema

76,4 %),

0,2 %)

 

 

anemija (S3/4: 8,9 %),

 

 

 

febrilna nevtropenija

 

 

Bolezni imunskega

preobčutljivost (S3/4:

 

 

sistema sistema

5,3 %)

 

 

Presnovne in

anoreksija

 

 

prehranske motnje

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična

 

 

 

nevropatija (S3: 4,1 %),

 

 

 

periferna motorična

 

 

 

nevropatija (S3/4: 4 %),

 

 

 

dizgevzija (huda: 0,07

 

 

 

%)

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4:0,7 %)

srčno popuščanje

Žilne bolezni

 

hipotenzija,

 

 

 

hipertenzija,

 

 

 

krvavitev

 

Bolezni dihal, prsnega

dispneja (huda 2,7 %)

 

 

koša in mediastinalnega

 

 

 

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

stomatitis (S3/4: 5,3 %),

zaprtje (hudo 0,2 %),

vnetje požiralnika (hud:

 

driska (S3/4: 4 %),

bolečine v trebuhu

0,4 %)

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

 

navzea (S3/4: 4 %),

(hude 1 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 3 %)

gastrointestinalna

 

 

 

krvavitev (huda 0,3 %)

 

Bolezni kože in

alopecija,

 

 

podkožja

kožna reakcija (S3/4:

 

 

 

5,9 %),

 

 

 

spremembe nohtov

 

 

 

(hude 2,6 %)

 

 

Bolezni mišično-

mialgija (huda: 1,4 %)

artralgija

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

zastajanje tekočine

reakcija na mestu

 

spremembe na mestu

(hudo: 6,5 %),

infundiranja,

 

aplikacije

astenija (huda: 11,2 %),

nekardialne bolečine v

 

 

bolečine

prsih (hude: 0,4 %)

 

Preiskave

 

S3/4 zvišanje bilirubina

 

 

 

v krvi (< 5 %),

 

 

 

S3/4 zvišanje alkalne

 

 

 

fosfataze v krvi (< 4 %),

 

 

 

S3/4 zvišanje AST (< 3

 

 

 

%),

 

 

 

S3/4 zvišanje ALT (< 2

 

 

 

%)

 

Opis izbranih neželenih učinkov monoterapije z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Redki: krvavitve povezane s trombocitopenijo stopnje 3/4.

Bolezni živčevja

Podatki o reverzibilnosti so na voljo za 35,3 % bolnikov, pri katerih so se po zdravljenju z docetakselom kot monoterapijo v odmerku 100 mg/m2 pojavili nevrotoksični učinki. Motnje so spontano izginile v 3 mesecih.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redki: en primer alopecije, ki na koncu študije ni bila reverzibilna. 73 % kožnih reakcij je bilo reverzibilnih v 21 dneh.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Mediani kumulativni odmerek do prekinitve zdravljenja je bil več kot 1.000 mg/m2 in mediani čas do izginotja zastoja tekočine 16,4 tedna (razpon od 0 do 42 tednov). Zmeren oz. hud zastoj se kasneje pojavi pri bolnikih, ki dobijo premedikacijo (mediani kumulativni odmerek: 818,9 mg/m2), kot pri tistih, ki je ne (mediani kumulativni odmerek: 489,7 mg/m2); vendar je pri nekaterih bolnikih opisan med zgodnjimi ciklusi zdravljenja.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov monoterapije z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri nedrobnoceličnem pljučnem raku

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

okužba (S3/4: 5%)

 

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S4: 54,2 %),

febrilna nevtropenija

sistema

anemija (S3/4: 10,8 %),

 

 

trombocitopenija (S4: 1,7 %)

 

Bolezni imunskega sistema

 

preobčutljivost (nobene hude)

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična nevropatija

periferna motorična nevropatija

 

(S3/4: 0,8 %)

(S3/4: 2,5 %)

Srčne bolezni

 

aritmija (nobene hude)

Žilne bolezni

 

hipotenzija

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 3,3 %),

zaprtost

 

stomatitis (S3/4: 1,7 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 0,8 %),

 

 

driska (S3/4: 1,7 %)

 

Bolezni kože in podkožja

alopecija,

spremembe nohtov (hude:

 

kožna reakcija (S3/4: 0,8 %)

0,8 %)

Bolezni mišično-skeletnega

 

mialgija

sistema in vezivnega tkiva

 

 

Splošne težave in spremembe na

astenija (huda: 12,4 %),

 

mestu aplikacije

zastajanje tekočine (hudo:

 

 

0,8 %),

 

 

bolečine

 

Preiskave

 

S3/4 zvišanje bilirubin v krvi

 

 

(<2%)

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji z doksorubicinom

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

Okužba (S3/4):7,8%

 

 

bolezni

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S4:

 

 

limfatičnega sistema

91,7 %), anemija (S3/4:

 

 

 

9,4 %),

 

 

 

febrilna nevtropenija,

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

(S4: 0,8 %)

 

 

Bolezni imunskega

 

preobčutljivost (S3/4:

 

sistema

 

1,2 %

 

Presnovne in

 

anoreksija

 

prehranske motnje

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična

periferna motorična

 

 

nevropatija (S3: 0,4 %)

nevropatija (S3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

Srčne bolezni

 

srčno popuščanje,

 

 

 

aritmija (nobene hude)

 

Žilne bolezni

 

 

hipotenzija

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 5 %),

 

 

 

stomatitis (S3/4: 7,8 %),

 

 

 

driska (S3/4: 6,2 %),

 

 

 

bruhanje (S3/4: 5 %),

 

 

 

zaprtje

 

 

Bolezni kože in

alopecija,

 

 

podkožja

spremembe nohtov

 

 

 

(hude 0,4 %),

 

 

 

kožna reakcija (nobene

 

 

 

hude)

 

 

Bolezni mišično-

 

mialgija

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

astenija (huda: 8,1 %),

reakcija na mestu

 

spremembe na mestu

zastajanje tekočine

infundiranja

 

aplikacije

(hudo: 1,2 %),

 

 

 

bolečine

 

 

Preiskave

 

S 3/4 zvišanje bilirubina

S3/4 zvišanje AST (< 1

 

 

v krvi (< 2,5 %)

%),

 

 

S3/4 zvišanje alkalne

S3/4 zvišanje ALT (< 1

 

 

fosfataze v krvi (< 2,5

%)

 

 

%)

 

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri

nedrobnoceličnem pljučnem raku v kombinaciji s cisplatinom

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

 

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

 

učinki

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 5,7 %)

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S4:

 

febrilna nevtropenija

 

 

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

limfatičnega sistema

51,5 %), anemija (S3/4:

 

 

 

6,9 %),

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

(S4: 0,5 %)

 

 

Bolezni imunskega

Preobčutljivost (S3/4:

 

 

sistema

2,5 %)

 

 

Presnovne in

anoreksija

 

 

prehranske motnje

 

 

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična

 

 

 

nevropatija (S3: 3,7 %),

 

 

 

periferna motorična

 

 

 

nevropatija (S3/4: 2 %)

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 0,7 %)

srčno popuščanje

Žilne bolezni

 

hipotenzija (S 3/4: 0,7

 

 

 

%)

 

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 9,6 %),

zaprtje

 

 

bruhanje (S3/4: 7,6 %),

 

 

 

driska (S3/4: 6,4 %),

 

 

 

stomatitis (S3/4: 2 %)

 

 

Bolezni kože in

alopecija,

 

 

podkožja

spremembe nohtov

 

 

 

(hude: 0,7 %),

 

 

 

kožna reakcija

 

 

 

(S3/4: 0,2 %)

 

 

Bolezni mišično-

mialgija (huda: 0,5 %)

 

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

astenija (huda: 9,9 %),

reakcija na mestu

 

spremembe na mestu

zastajanje tekočine

infundiranja,

 

aplikacije

(hudo: 0,7 %),

bolečine

 

 

zvišana telesna

 

 

 

temperatura (S3/4:

 

 

 

1,2 %)

 

 

Preiskave

 

S3/4 zvišanje bilirubina

S3/4 zvišanje AST (0,5

 

 

v krvi (2,1 %),

%),

 

 

S3/4 zvišanje ALT

S3/4 zvišanje alkalne

 

 

(< 1,3 %)

fosfataze v krvi (< 0,3

 

 

 

%)

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji s trastuzumabom

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S3/4: 32 %),

 

sistema

febrilna nevtropenija (vključuje

 

 

nevtropenijo, povezano z

 

 

zvišano telesno temperaturo in

 

 

uporabo antibiotika) ali

 

 

nevtropenična sepsa

 

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija

 

Psihiatrične motnje

nespečnost

 

Bolezni živčevja

parestezije, glavobol, disgevzija,

 

 

 

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

 

hipestezija

 

Očesne bolezni

močnejše solzenje,

 

 

konjunktivitis

 

Srčne bolezni

 

srčno popuščanje

Žilne bolezni

limfedem

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

epistaksa, faringo-laringealna

 

mediastinalnega prostora

bolečina, nazofaringitis,

 

 

dispneja,

 

 

kašelj, rinoreja

 

Bolezni prebavil

navzea, driska, bruhanje, zaprtje,

 

 

stomatitis, dispepsija, bolečine v

 

 

trebuhu

 

Bolezni kože in podkožja

alopecija, eritem, izpuščaj,

 

 

spremembe nohtov

 

Bolezni mišično-skeletnega

mialgija, artralgija, bolečine v

 

sistema in vezivnega tkiva

udih, bolečine v kosteh, bolečine

 

 

v hrbtu

 

Splošne težave in spremembe na

astenija, periferni edemi,

letargija

mestu aplikacije

pireksija, utrujenost, vnetje

 

 

sluznice, bolečine, gripi podobna

 

 

bolezen, bolečine v prsih,

 

 

mrzlica

 

Preiskave

povečanje telesne mase

 

Opis izbranih neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 100 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji s trastuzumabom

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti: Hematoloških toksičnih učinkov je bilo več pri bolnikih, ki so dobivali trastuzumab in docetaksel kot pri tistih, ki so dobivali samo docetaksel (32 % nevtropenije stopnje 3/4 v primerjavi z 22 % po merilih NCI-CTC). Zavedati se je treba, da je to verjetno podcenjen delež, kajti znano je, da docetaksel sam v odmerku 100 mg/m2 povzroči nevtropenijo pri 97 % bolnikov, 76 % stopnje 4, na podlagi najnižjega števila celic v krvi. Pri bolnikih, zdravljenih s Herceptinom in docetakselom, je bila večja tudi incidenca febrilne nevtropenije/nevtropenične sepse (23 % v primerjavi s 17 % pri bolnikih, ki so dobivali samo docetaksel).

Srčne bolezni

O simptomatskem srčnem popuščanju so poročali pri 2,2 % bolnikov, ki so dobivali docetaksel in trastuzumab, in pri 0 % bolnikov, ki so dobivali samo docetaksel. V kraku z docetakselom in trastuzumabom je 64 % bolnikov predhodno dobivalo antracikline kot adjuvantno terapijo; v kraku, v katerem so bolniki dobivali samo docetaksel, je bil ta delež 55 %.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku dojke v kombinaciji s kapecitabinom

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

oralna kandidoza (S3/4): <1 %)

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S3/4: 63 %),

trombocitopenija (S3/4: 3 %)

sistema

anemija (S3/4: 10 %)

 

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija (S3/4: 1 %),

dehidracija (S3/4: 2 %),

 

zmanjšan apetit

 

Bolezni živčevja

disgevzija (S3/4: < 1 %),

omotica,

 

parestezije (S3/4: < 1 %)

glavobol (S3/4: < 1 %),

 

 

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

 

 

periferna nevropatija

Očesne bolezni

močnejše solzenje

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

faringo-laringealna bolečina

dispneja (S3/4: 1 %),

mediastinalnega prostora

(S3/4: 2 %)

kašelj (S3/4: < 1 %),

 

 

epistaksa (S3/4: < 1 %)

Bolezni prebavil

stomatitis (S3/4: 18 %),

bolečine v zgornjem delu

 

driska (S3/4: 14 %),

trebuha,

 

navzea (S3/4: 6 %),

suha usta

 

bruhanje (S3/4: 4 %),

 

 

zaprtje (S3/4: 1 %),

 

 

bolečine v trebuhu (S3/4: 2 %),

 

 

dispepsija

 

Bolezni kože in podkožja

roka/noga sindrom (S3/4: 24 %)

dermatitis,

 

alopecija (S3/4: 6 %),

eritematozen izpuščaj

 

spremembe nohtov (S3/4: 2 %)

(S3/4: < 1 %),

 

 

obarvanje nohtov,

 

 

oniholiza (S3/4: 1 %)

Bolezni mišično-skeletnega

mialgija (S3/4: 2 %),

bolečine v udih (S3/4: < 1 %),

sistema in vezivnega tkiva

artralgija (S3/4: 1 %)

bolečine v hrbtu (S3/4: 1 %)

Splošne težave in spremembe na

astenija (S3/4: 3 %),

letargija,

mestu aplikacije

pireksija (S3/4: 1 %),

bolečine

 

utrujenost/šibkost (S3/4: 5 %),

 

 

periferni edemi (S3/4: 1 %)

 

Preiskave

 

 

 

zvišanje bilirubina v krvi (9 %)

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku prostate v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

okužba (S3/4): 3,3 %)

 

Bolezni krvi in limfatičnega

nevtropenija (S3/4: 32 %),

trombocitopenija, (S3/4: 0,6 %),

sistema

anemija (S3/4: 4,9 %)

febrilna nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

 

preobčutljivost (S3/4: 0,6 %)

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija (S3/4: 0,6 %)

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična nevropatija

periferna motorična nevropatija

 

(S3/4: 1,2 %),

(S3/4: 0 %)

 

disgevzija (S3/4: 0 %)

 

Očesne bolezni

 

močnejše solzenje (S3/4: 0,6 %)

Srčne bolezni

 

zmanjšanje funkcije levega

 

 

srčnega prekata (S 3/4: 0,3 %)

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

epistaksa (S3/4: 0 %),

mediastinalnega prostora

 

dispneja (S3/4: 0,6 %),

 

 

kašelj (S3/4: 0 %)

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 2,4 %),

 

 

driska (S3/4: 1,2 %),

 

 

stomatitis/faringitis

 

 

(S3/4: 0,9 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 1,2 %)

 

Bolezni kože in podkožja

alopecija,

eksfoliacijski izpuščaj

 

spremembe nohtov (nobenih

(S3/4: 0,3 %)

 

hudih)

 

Bolezni mišično-skeletnega

 

artralgija (S3/4: 0,3 %),

 

 

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

sistema in vezivnega tkiva

 

mialgija (S3/4: 0,3 %)

Splošne težave in spremembe na

utrujenost (S3/4: 3,9 %),

 

mestu aplikacije

zastajanje tekočine (hudo 0,6 %)

 

Tabelarični prikaz neželenih učinkov adjuvantnega zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805) – kumulativni podatki

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 2,4 %),

 

 

bolezni

nevtropenična okužba

 

 

 

(S3/4: 2,6%).

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

anemija (S3/4: 3 %),

 

 

limfatičnega sistema

nevtropenija

 

 

 

(S3/4: 59,2 %),

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

(S3/4: 1,6 %),

 

 

 

febrilna nevtropenija

 

 

 

(S3/4: NA)

 

 

Bolezni imunskega

 

preobčutljivost

 

sistema

 

(S3/4: 0,6 %)

 

Presnovne in

anoreksija (S3/4: 1,5 %)

 

 

prehranske motnje

 

 

 

Bolezni živčevja

disgevzija (S3/4:

periferna motorična

sinkopa (S3/4: 0 %)

 

0,6 %),

nevropatija (S3/4: 0 %),

nevrotoksičnost (S3/4:

 

periferna senzorična

 

0 %);

 

nevropatija (S 3/4: <

 

somnolenca (S3/4; 0 %)

 

0,1 %)

 

 

Očesne bolezni

konjunktivitis (S3/4: <

motnja solzenja (S3/4:

 

 

0,1 %)

< 0,1 %),

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 0,2 %),

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

vročinski oblivi

hipotenzija (S3/4: 0 %)

limfedem (S3/4: 0 %)

 

(S3/4: 0,5 %)

vnetje žile (S 3/4: 0 %)

 

Bolezni dihal, prsnega

 

kašelj (S3/4: 0 %)

 

koša in mediastinalnega

 

 

 

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 5,0 %),

bolečine v trebuhu

 

 

stomatitis (S3/4: 6,0 %),

(S3/4: 0,4 %)

 

 

bruhanje (S3/4: 4,2 %),

 

 

 

driska (S3/4: 3,4 %),

 

 

 

zaprtje (S3/4: 0,5 %)

 

 

Bolezni kože in

Alopecija (persistentna:

 

 

podkožja

<3%),

 

 

 

toksični učinki na koži

 

 

 

(S3/4: 0,6 %),

 

 

 

spremembe nohtov

 

 

 

(S3/4: 0,4 %)

 

 

Bolezni mišično-

mialgija (S3/4: 0,7 %),

 

 

skeletnega sistema in

artralgija (S3/4: 0,2 %)

 

 

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Motnje reprodukcije in

Amenoreja (S 3/4: NA)

 

 

dojk

 

 

 

Splošne težave in

astenija (S3/4: 10.0 %),

 

 

spremembe na mestu

vročica (S3/4: NA),

 

 

aplikacije

periferni edemi

 

 

 

(S3/4: 0,2 %)

 

 

Preiskave

 

povečanje telesne mase

 

 

 

(S3/4: 0 %)

 

 

 

zmanjšanje telesne mase

 

 

 

(S3/4:0,2 %)

 

Opis izbranih neželenih učinkov adjuvantnega zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805)

Bolezni živčevja

Še prisotno periferno senzorično nevropatijo so pri spremljanju zabeležili pri 10 od 84 bolnicah, ki so imele periferno senzorično nevropatijo ob koncu kemoterapije, v študiji pri bolnicah z rakom dojk s pozitivnimi bezgavkami (TAX316).

Srčne bolezni

V študiji TAX316 se je kongestivno srčno popuščanje pojavilo 26 bolnicam v kraku s TAC in 17 bolnicam v kraku s FAC. Pri vseh razen eni bolnici v vsakem kraku so kongestivno srčno popuščanje diagnosticirali več kot 30 dni po obdobju zdravljenja. Dve bolnici v kraku s TAC in 4 bolnice v kraku s FAC so zaradi srčnega popuščanja umrle.

V študiji GEICAM 9805 se je 3 bolnicam (0,6 %) v kraku TAC in 3 bolnicam (0,6 %) v kraku FAC med obdobjem spremljanja pojavilo kongestivno srčno popuščanje. Ena bolnica v kraku TAC je umrla zaradi dilatativne kardiomiopatije.

Bolezni kože in podkožja

V študiji TAX316 je alopecija trajala še naprej v obdobju spremljanja po koncu kemoterapije pri 687 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 645 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC. Na koncu obdobja spremljanja (dejanski mediani čas spremljanja 96 mesecev) so še trajajočo alopecijo zabeležili pri 29 bolnicah (3,9 %), ki so prejemale TAC, in pri 16 bolnicah (2,2 %), ki so prejemale FAC.

V študiji GEICAM 9805 je alopecija trajala v obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 49 bolnicah (9,2 %) v kraku TAC in pri

35 bolnicah (6,7 %) v kraku FAC. Alopecija, povezana z raziskovanim zdravilom, je nastala ali se je poslabšala med obdobjem spremljanja pri 42 bolnicah (7,9 %) v kraku TAC in pri 30 bolnicah (5,8 %) v kraku FAC.

Motnje reprodukcije in bolezni dojk

Še prisotno amenorejo so pri spremljanju, v študiji TAX316, zabeležili pri 121 od 202 bolnicah, ki so imele amenorejo ob koncu kemoterapije.

V študiji GEICAM 9805 je amenoreja trajala v obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 18 bolnicah (3,4 %) v kraku TAC in pri 5 bolnicah (1,0 %) v kraku FAC.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

V študiji TAX316 so še trajajoče periferne edeme zabeležili pri 19 od 119 bolnic s perifernimi edemi v kraku s TAC in pri 4 od 23 bolnic s perifernimi edemi v kraku FAC.

V študiji GEICAM 9805 so nadaljnjo prisotnost limfedema na koncu kemoterapije opazili pri 4 od 5 bolnic v kraku TAC in pri 1 od 2 bolnic v kraku FAC; limfedem med obdobjem spremljanja ni izginil (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev). V študiji GEICAM 9805 je astenija trajala v

obdobje spremljanja (mediano obdobje spremljanja 10 let in 5 mesecev); njeno nadaljnjo prisotnost so zabeležili pri 12 bolnicah (2,3 %) v kraku TAC in pri 4 bolnicah (0,8 %) v kraku FAC.

Akutna levkemija / mielodisplastični sindrom

Po 10 letih spremljanja v študiji TAX316 so akutno levkemijo zabeležili pri 4 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC. Mielodisplastični sindrom so zabeležili pri 2 od 744 bolnic, ki so prejemale TAC, in pri 1 od 736 bolnic, ki so prejemale FAC.

Po 10 letih spremljanja v študiji GEICAM 9805 se je akutna levkemija pojavila pri 1 od 532 (0,2 %) bolnic v kraku TAC. Med bolnicami v kraku FAC niso zabeležili nobenega primera. Ne v eni ne v drugi terapevtski skupini niso odkrili nobenega primera mielodisplastičnega sindroma.

Nevtropenični zapleti

Spodnja preglednica kaže, da se je incidenca nevtropenije, febrilne nevtropenije in nevtropeničnih okužb 4. stopnje zmanjšala pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF, potem ko je ta postala obvezna v kraku TAC - študija GEICAM.

Nevtropenični zapleti pri bolnicah, ki so prejemale TAC z ali brez primarne profilakse z G-CSF (GEICAM 9805)

 

Brez primarne profilakse z

S primarno profilakso z

 

G-CSF (n = 111)

G-CSF

 

(n = 421)

 

 

 

 

n (%)

n (%)

 

 

 

 

Nevtropenija (4. stopnje)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febrilna nevtropenija

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Nevtropenična okužba

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Nevtropenična okužba (3.-4.

(1,8)

5 (1,2)

stopnja)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za adenokarcinom želodca

Organski sistemi po MedDRA

Zelo pogosti neželeni učinki

Pogosti neželeni učinki

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

nevtropenična okužba,

 

 

okužba (S3/4: 11,7 %)

 

Bolezni krvi in limfatičnega

anemija (S3/4: 20,9 %),

 

sistema

nevtropenija (S3/4: 83,2 %),

 

 

trombocitopenija (S3/4: 8,8 %),

 

 

febrilna nevtropenija

 

Bolezni imunskega sistema

preobčutljivost (S3/4: 1,7)

 

Presnovne in prehranske motnje

anoreksija (S3/4: 11,7 %)

 

Bolezni živčevja

periferna senzorična nevropatija

omotica (S3/4: 2,3 %),

 

(S3/4: 8,7 %)

periferna motorična nevropatija

 

 

(S3/4: 1,3 %)

Očesne bolezni

 

močnejše solzenje (S3/4: 0 %)

Ušesne bolezni, vključno z

 

okvara sluha (S3/4: 0 %)

motnjami labirinta

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 1,0 %)

Bolezni prebavil

driska (S3/4: 19,7 %),

zaprtje (S3/4: 1,0 %),

 

navzea (S3/4: 16 %),

bolečine v prebavilih

 

stomatitis (S3/4: 23,7 %),

(S3/4: 1,0 %),

 

bruhanje (S3/4: 14,3 %)

ezofagitis/disfagija/odinofagija

 

 

(S3/4: 0,7 %)

Bolezni kože in podkožja

alopecija (S3/4: 4,0 %)

pruritični izpuščaj (S3/4:

 

 

0,7 %),

 

 

spremembe nohtov (S3/4:

 

 

0,7 %),

 

 

eksfoliacija kože (S3/4: 0 %)

Splošne težave in spremembe na

letargija (S3/4: 19,0 %),

 

mestu aplikacije

zvišana telesna temperatura

 

 

(S3/4: 2,3 %),

 

 

zastajanje tekočine

 

 

(hudo/smrtno nevarno: 1 %)

 

Opis izbranih neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom za adenokarcinom želodca

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 17,2 % bolnikov, nevtropenična okužba pa pri 13,5 % bolnikov, ne glede na uporabo G-CSF. G-CSF so uporabili za sekundarno profilakso pri 19,3 % bolnikov (10,7 % ciklusov). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 15,6 % tistih, ki je niso, nevtropenična okužba pa se je pojavila pri 3,4 % ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 12,9 % tistih, ki je niso (glejte poglavje 4.2).

Tabelarični prikaz neželenih učinkov zdravljenja z zdravilom TAXOTERE 75 mg/m2 pri raku glave in vratu v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX 323)

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

 

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

 

učinki

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 6,3 %),

 

 

 

bolezni

nevtropenična okužba

 

 

 

 

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Benigne in maligne

 

bolečina zaradi raka

 

neoplazme (vključno s

 

(S3/4: 0,6 %)

 

cistami in polipi)

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S3/4: 76,3

febrilna nevtropenija

 

limfatičnega sistema

%),

 

 

 

anemija (S3/4: 9,2 %),

 

 

 

trombocitopenija (S3/4:

 

 

 

5,2 %)

 

 

Bolezni imunskega

 

preobčutljivost (nobene

 

sistema

 

hude)

 

Presnovne in

anoreksija (S 3/4: 0,6

 

 

prehranske motnje

%)

 

 

Bolezni živčevja

dizgevzija/parozmija,

vrtoglavica

 

 

periferna senzorična

 

 

 

nevropatija (S3/4: 0,6

 

 

 

%)

 

 

Očesne bolezni

 

zvečano solzenje,

 

 

 

konjunktivitis

 

Ušesne bolezni,

 

okvara sluha

 

vključno z motnjami

 

 

 

labirinta

 

 

 

Srčne bolezni

 

miokardna ishemija

aritmija (S3/4: 0,6 %)

 

 

(S3/4: 1,7 %)

 

Žilne bolezni

 

bolezen ven (S3/4: 0,6

 

 

 

%)

 

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 0,6 %),

zaprtost,

 

 

stomatitis (S3/4: 4,0 %),

ezofagitis/disfagija/odin

 

 

driska (S3/4: 2,9 %),

ofagija (S3/4: 0,6 %),

 

 

bruhanje (S3/4: 0,6 %)

bolečine v trebuhu,

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

krvavitev v prebavilih

 

 

 

(S3/4: 0,6 %)

 

Bolezni kože in

alopecija (S3/4: 10,9 %)

pruritičen izpuščaj,

 

podkožja

 

suha koža,

 

 

 

eksfoliacija kože (S3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Bolezni mišično-

 

mialgija (S3/4: 0,6 %)

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

letargija (S3/4: 3,4 %),

 

 

spremembe na mestu

pireksija (S3/4: 0,6 %),

 

 

aplikacije

retenca tekočine,

 

 

 

edem

 

 

Preiskave

 

povečanje telesne mase

 

Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

 

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

 

učinki

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

okužba (S3/4: 3,6 %)

 

nevtropenična okužba

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistemi po

Zelo pogosti neželeni

Pogosti neželeni učinki

Občasni neželeni

MedDRA

učinki

 

učinki

 

 

 

 

Benigne, maligne in

 

bolečina zaradi raka

 

neopredeljene

 

(S3/4: 1,2 %)

 

neoplazme (vključno s

 

 

 

cistami in polipi)

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenija (S3/4:

 

 

limfatičnega sistema

83,5 %),

 

 

 

anemija (S3/4: 12,4 %),

 

 

 

trombocitopenija

 

 

 

(S3/4: 4,0 %), febrilna

 

 

 

nevtropenija

 

 

Bolezni imunskega

 

 

preobčutljivost

sistema

 

 

 

Presnovne in

anoreksija (S3/4:

 

 

prehranske motnje

12,0 %)

 

 

Bolezni živčevja

disgevzija/parozmija

omotica (S3/4: 2,0 %),

 

 

(S3/4: 0,4 %),

periferna motorična

 

 

periferna senzorična

nevropatija (S3/4:

 

 

nevropatija (S3/4:

0,4 %)

 

 

1,2 %)

 

 

Očesne bolezni

 

močnejše solzenje

konjunktivitis

Ušesne bolezni,

okvara sluha

 

 

vključno z motnjami

(S3/4: 1,2 %)

 

 

labirinta

 

 

 

Srčne bolezni

 

aritmija (S3/4: 2,0 %)

ishemija miokarda

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

bolezen ven

Bolezni prebavil

navzea (S3/4: 13,9 %),

dispepsija (S3/4: 0,8

 

 

stomatitis (S3/4: 20,7

%),

 

 

%),

bolečine v prebavilih

 

 

bruhanje (S3/4: 8,4 %),

(S3/4: 1,2 %),

 

 

driska (S3/4: 6,8 %),

gastrointestinalna

 

 

ezofagitis/disfagija/odin

krvavitev (S3/4: 0,4 %)

 

 

ofagija (S3/4: 12,0 %),

 

 

 

zaprtost (S3/4: 0,4 %)

 

 

Bolezni kože in

alopecija (S3/4: 4,0 %),

suha koža,

 

podkožja

pruritičen izpuščaj

luščenje

 

Bolezni mišično-

 

mialgija (S3/4: 0,4 %)

 

skeletnega sistema in

 

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

Splošne težave in

letargija (S3/4: 4,0 %),

 

 

spremembe na mestu

pireksija (S3/4: 3,6 %),

 

 

aplikacije

zastajanje tekočine

 

 

 

(S3/4: 1,2 %),

 

 

 

edemi (S3/4: 1,2 %)

 

 

Preiskave

zmanjšanje telesne

 

povečanje telesne mase

 

mase

 

 

Izkušnje v obdobju trženja

Benigne in maligne neoplazme (vključno s cistami in polipi)

Poročali so o primerih akutne mieloične levkemije in mielodisplastičnega sindroma pri uporabi docetaksela v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki in/ali radioterapijo.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Poročali so o supresiji kostnega mozga in drugih neželenih hematoloških učinkih. Poročali so o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIK), pogosto v povezavi s sepso ali multiorgansko odpovedjo.

Bolezni imunskega sistema

Poročali so o nekaj primerih anafilaktičnega šoka, včasih usodnega.

Bolezni živčevja

Ob uporabi docetaksela so opažali redke primere konvulzij ali prehodne izgube zavesti. Te reakcije se včasih pojavijo med infundiranjem zdravila.

Očesne bolezni

Opisani so bili zelo redki primeri prehodnih motenj vida (bliskanje, bliskajoča svetloba, skotomi), ki so se praviloma pojavili med infundiranjem zdravila in v povezavi s preobčutljivostnimi reakcijami. Po prekinitvi infundiranja so bili reverzibilni. Redko je bilo opisano solzenje s konjunktivitisom ali brez njega ter obstrukcija solzovoda s posledičnim čezmernim solzenjem. Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom so bili opisani primeri cistoidnega makularnega edema (CMO).

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Opisani so bili redki primeri ototoksičnosti, okvar sluha in/ali poslabšanja sluha.

Srčne bolezni

Opisani so bili redki primeri miokardnega infarkta.

Žilne bolezni

Opisani so bili redki primeri venskih trombembolij.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

V redkih primerih so bili opisani akutni respiracijski distres sindrom in primeri intersticijske pljučnice/pnevmonitis, intersticijska bolezen pljuč, pljučna fibroza in dihalna odpoved, ki so bili včasih usodni. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani redki primeri radiacijskega pnevmonitisa.

Bolezni prebavil

Opisani so redki primeri dehidracije zaradi prebavnih motenj, gastrointestinalne perforacije, ishemični kolitis, kolitis in nevtropenični enterokolitis. Opisani so redki primeri ileusa in zapore črevesa.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Opisani so zelo redki primeri hepatitisa, včasih s smrtnim izidom, pri bolnikih z že prej obstoječo boleznijo jeter.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redko so pri zdravljenju z docetakselom poročali o kožnem eritematoznem lupusu in o buloznih erupcijah, npr. o multiformnem eritemu, Stevens-Johnsonovem sindromu, toksični nekrolizi epidermisa. V nekaterih primerih so k nastanku teh sprememb morda pripomogli drugi spremljajoči dejavniki. Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o spremembah podobnih sklerodermalnim spremembam. Pred nastankom teh sprememb je ponavadi prisoten periferni limfedem. Opisani so bili primeri trajne plešavosti (pogostnost neznana).

Bolezni sečil

Opisani sta bili ledvična insuficienca in odpoved ledvic. V približno 20 % teh primerov ni bilo nobenih dejavnikov tveganja za akutno ledvično odpoved, sočasnih nefrotoksičnih zdravil in bolezni prebavil.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Redko so poročali o pojavu pomnjenja obsevanja.

Zastoja tekočine niso spremljale akutne epizode oligurije ali hipotenzije. V redkih primerih so poročali o dehidraciji in pljučnem edemu.

Presnovne in prehranske motnje

Poročali so o primerih neravnovesja elektrolitov. Opisani so bili primeri hiponatriemije, večinoma povezani z dehidracijo, bruhanjem in pljučnico. Opazili so hipokaliemijo, hipomagneziemijo in hipokalciemijo, običajno v povezavi z boleznimi prebavil, zlasti z drisko.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Obstaja nekaj poročil o prevelikem odmerjanju. Za preveliko odmerjanje docetaksela ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika pridržati v specializirani enoti in natančno spremljati njegove vitalne funkcije. Pri prevelikih odmerkih je mogoče pričakovati eksacerbacijo neželenih učinkov. Glavni pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja so supresija kostnega mozga, periferni nevrotoksični učinki in mukozitis. Po odkritju prevelikega odmerjanja mora bolnik čim prej dobiti terapevtski G-CSF. Uporabiti je treba še druge ustrezne simptomatske ukrepe, kot je potrebno.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Taksani, oznaka ATC: L01CD02

Mehanizem delovanja

Docetaksel je antineoplastična učinkovina, ki deluje tako, da spodbuja povezovanje tubulina v stabilne mikrotubule in zavira njihovo razgrajevanje, kar izrazito zmanjša količino prostega tubulina. Vezava docetaksela na mikrotubule ne spremeni števila protofilamentov.

In vitro docetaksel dokazano zmoti celično mikrotubulno mrežje, nujno za mitotično in interfazno celično delovanje.

Farmakodinamični učinki

In vitro je ugotovljeno, da docetaksel v klonogenih preizkusih deluje citotoksično proti različnim linijam mišjih in človeških tumorskih celic in proti sveže odstranjenim človeškim tumorskim celicam. Docetaksel doseže visoko znotrajcelično koncentracijo in ima dolg čas zadrževanja v celicah. Poleg tega je ugotovljeno, da je docetaksel aktiven na nekaterih, ne pa na vseh celičnih linijah s hipereksprimiranim p-glikoproteinom, ki ga kodira gen za rezistenco proti več zdravilom. In vivo docetaksel ni odvisen od sheme in ima širok spekter eksperimentalnega protitumorskega delovanja proti napredovalim mišjim in humanim transplantiranim tumorjem.

Klinična učinkovitost in varnost

Rak dojke

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom: adjuvantno zdravljenje

Bolniki z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316).

Podatki multicentriče, odprte randomiziranege študije podpirajo uporabo docetaksela za adjuvantno zdravljenje od 18 do 70 let starih bolnic z operabilnim rakom dojke, pozitivnimi bezgavkami in seštevkom po Karnofskem 80 %. Po stratifikaciji glede na število pozitivnih bezgavk (1–3, 4 ali več) je bilo 1.491 bolnic randomiziranih na prejemanje docetaksela 75 mg/m2, apliciranega 1 uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 (krak TAC), ali na prejemanje doksorubicina 50 mg/m2, ki sta mu sledila fluorouracil 500 mg/m2 in ciklofosfamid 500 mg/m2 (krak FAC). Obe shemi so aplicirali enkrat na 3 tedne, in sicer 6 ciklov. docetaksel so aplicirali v 1-urni infuziji, vsa ostala zdravila pa v intravenskem bolusu prvi dan. Bolnice, ki so doživele zapleteno nevtropenijo (febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali okužba), so kot sekundarno profilakso dobile G- CSF. Bolnice v kraku TAC so dobile antibiotično profilakso s ciprofloksacinom 500 mg peroralno dvakrat na dan 10 dni z začetkom 5. dan vsakega cikla ali ekvivalentno. V obeh krakih so bolnice s pozitivnimi estrogenskimi in/ali progesteronskimi receptorji po zadnjem ciklu kemoterapije do 5 let dobivale tamoksifen 20 mg na dan. Adjuvantna radioterapija je bila predpisana v skladu z veljavnimi smernicami v sodelujočih ustanovah. Dobilo jo je 69 % bolnic, ki so prejemale TAC, in 72 % bolnic, ki so prejemale FAC.

Opravljeni sta bili dve vmesni in ena končna analiza. Prva vmesna analiza je bila načrtovana 3 leta po datumu, ko je bila opravljena polovica vključevanja v študijo. Druga vmesna analiza je bila opravljena po 400 zabeleženih dogodkih preživetja brez bolezni (DFS) v celoti; tako je bilo mediano obdobje spremljanja 55 mesecev. Končna analiza je bila opravljena, ko so vse bolnice prišle na pregled po 10-letnem spremljanju (razen če se jim je prej pojavil dogodek DFS ali so se prej izgubile spremljanju). Preživetje brez bolezni (DFS) je bilo primarni, celokupno preživetje (OS) pa sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti.

Končna analiza je bila opravljena, ko je dejansko mediano spremljanje doseglo 96 mesecev. Dokazano je bilo, da je preživetje brez bolezni v kraku TAC značilno daljše kot v kraku FAC. Pogostost recidiva pri 10 letih je bila zmanjšana pri bolnicah, ki so prejemale TAC, v primerjavi s tistimi, ki so prejemale FAC (39 % proti 45 %) t.j. zmanjšanje absolutnega tveganja za 6 % (p = 0,0043). Tudi celotno preživetje pri 10 letih je bilo značilno povečano pri TAC v primerjavi z FAC (76 % proti 69 %) t.j. zmanjšanje absolutnega tveganja za smrt za 7 % (p = 0,002). Korist za preživetje brez bolezni in celokupno preživetje pri bolnicah z bezgavkami 4+ ni bila statistično značilna, zato končna analiza ni v celoti potrdila pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem TAC pri bolnicah z bezgavkami 4+.

V celoti rezultati študije dokazujejo ugodno razmerje koristi in tveganja TAC v primerjavi s FAC.

Podskupine bolnic, zdravljenih s TAC, so analizirali po prospektivno opredeljenih prognostičnih dejavnikih:

 

 

preživetje brez bolezni

celotno preživetje

podskupina

število

razmerje

95 % IZ

p =

razmerje

95 % IZ

p =

bolnic

bolnic

tveganj*

 

 

tveganj*

 

 

št. pozitivnih

 

 

 

 

 

 

 

bezgavk

 

 

 

 

 

 

 

celotno

0,80

0,68–

0,0043

0,74

0,61–

0,0020

 

 

 

0,93

 

 

0,90

 

1–3

0,72

0,58–

0,0047

0,62

0,46–

0,0008

 

 

 

0,91

 

 

0,82

 

4+

0,87

0,70–

0,2290

0,87

0,67–

0,2746

 

 

 

1,09

 

 

1,12

 

*Razmerje tveganj manj kot 1 pomeni, da je TAC povezan z daljšim preživetjem brez bolezni in daljšim celotnim preživetjem kot FAC.

Bolnice z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami, primerne za prejemanje kemoterapije (GEICAM 9805)

Podatki multicentričnega, odprtega randomiziranega preskušanja podpirajo uporabo zdravila

TAXOTERE za adjuvantno zdravljenje bolnic z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami, primernih za prejemanje kemoterapije. 1060 bolnic je bilo naključno razporejenih na prejemanje

zdravila TAXOTERE 75 mg/m2 1 -uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 (539

bolnic v kraku TAC), ali na prejemanje doksorubicina 50 mg/m2, ki sta mu sledila fluorouracil 500 mg/m2 in ciklofosfamid 500 mg/m2 (521 bolnic v kraku FAC) kot adjuvantnega zdravljenja operabilnega raka dojke z negativnimi bezgavkami pri bolnicah z velikim tveganjem recidiva po St.- Gallenskih merilih 1998 (velikost tumorja > 2 cm in/ali negativni ER in PR in/ali visoka histološka/jedrna stopnja (2. do 3. stopnja) in/ali starost < 35 let). Obe shemi so dajali enkrat na 3 tedne 6 ciklusov. Zdravilo TAXOTERE je bilo uporabljeno v 1-urni infuziji, vsa druga zdravila pa intravensko 1. dan na tri tedne. Primarna profilaktična uporaba G-CSF je postala v kraku TAC obvezna po randomizaciji 230 bolnic. Incidenca nevtropenije, febrilne nevtropenije in nevtropeničnih okužb 4. stopnje se je zmanjšala pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF (glejte poglavje 4.8). V obeh krakih so bolnice s tumorji, ki so imeli pozitivne ER in/ali PgR, po zadnjem ciklusu kemoterapije do 5 let prejemale tamoksifen 20 mg enkrat na dan. Adjuvantna radioterapija je bila uporabljenav skladu z veljavnimi smernicami v sodelujočih ustanovah. Dobilo jo je 57,3% bolnic, ki so prejemale TAC, in 51,2% bolnic, ki so prejemale FAC.

Opravljena je bila ena primarna analiza in ena posodobljena analiza. Primarna analiza je bila opravljena, ko je obdobje spremljanja pri vseh bolnicah preseglo 5 let (mediano spremljanje:

77 mesecev). Posodobljena analiza je bila opravljena, ko so vse bolnice prišle na pregled po 10-letnem (mediani čas spremljanja: 10 let in 5 mesecev) spremljanju (razen če se jim je prej pojavil dogodek DFS ali so se predhodno izgubile spremljanju). Preživetje brez bolezni (DFS- Disease-free survival) je bilo primarni, celokupno preživetje (OS-Overall survival) pa sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti.

Po mediano 77 mesecih spremljanja je bilo dokazano, da je preživetje brez bolezni v kraku TAC značilno daljše kot v kraku FAC. Prejemnice TAC so imele 32 % manjše tveganje za recidiv kot prejemnice FAC (razmerje ogroženosti 0,68, 95 % IZ (0,49-0,93), p = 0,01). Po medianem spremljanju 10 let in 5 mesecev so imele prejemnice TAC 16,5 % manjše tveganje za recidiv kot prejemnice FAC (razmerje ogroženosti = 0,84, 95 % IZ 0,65-1,08, p = 0,1646). Podatki o preživetju brez bolezni niso bili statistično značilni, a so kljub temu kazali pozitiven trend v korist TAC.

Po mediano 77 mesecih spremljanja je bilo tudi celokupno preživetje v kraku TAC daljše: tveganje za smrt je bilo med prejemnicami TAC za 24 % manjše kot med prejemnicami FAC (razmerje ogroženosti = 0,76, 95 % IZ 0,46-1,26, p = 0,29). Toda porazdelitev celokupnega preživetja se med obema skupinama ni značilno razlikovala.

Po medianem spremljanju 10 let in 5 mesecev so imele prejemnice TAC 9 % manjše tveganje za smrt kot prejemnice FAC (razmerje ogroženosti = 0,91, 95 % IZ 0,63-1,32).

Po 8 letih spremljanja je bil delež preživetja v kraku TAC 93,7 % in v kraku FAC 91,4 %, po 10 letih spremljanja pa je bil v kraku TAC 91,3 % in v kraku FAC 89 %.

Ugodno razmerje koristi in tveganja za TAC v primerjavi s FAC je ostalo nespremenjeno.

Podskupine bolnic, zdravljenih s TAC, so analizirali po prospektivno opredeljenih prognostičnih dejavnikih v primarni analizi (po mediano 77 mesecih spremljanja (glejte spodnjo preglednico):

Analize podskupine - adjuvantno zdravljenje bolnic v študiji raka dojke z negativnimi bezgavkami

(analiza z-namenom-zdravljenja)

 

 

Preživetje brez bolezni

Podskupina bolnic

Število bolnic v

Razmerje

95 % IZ

 

skupini s TAC

ogroženosti*

 

Celotno

0,68

0,49-0,93

Starostna kategorija 1

 

 

 

< 50 let

0,67

0,43-1,05

≥ 50 let

0,67

0,43-1,05

Starostna kategorija 2

 

 

 

< 35 let

0,31

0,11-0,89

≥ 35 let

0,73

0,52-1,01

Stanje hormonskih

 

 

 

 

 

 

receptorjev

 

 

 

Negativno

0,7

0,45-1,1

Pozitivno

0,62

0,4-0,97

Velikost tumorja

 

 

 

2 cm

0,69

0,43-1,1

> 2 cm

0,68

0,45-1,04

Histološka stopnja

 

 

 

1. stopnja (vključuje

0,79

0,24-2,6

primere z neocenjeno

 

 

 

stopnjo)

 

 

 

2. stopnja

0,77

0,46-1,3

3. stopnja

0,59

0,39-0,9

Menopavzalno stanje

 

 

 

Pred menopavzo

0,64

Po menopavzi

0,72

0,47-1,12

*a razmerje ogroženosti Vrednost (TAC/FAC) manj kot 1 pomeni, da je kombinacija TAC povezana z daljšim preživetjem brez bolezni kot kombinacija FAC.

Opravljene so bile eksplorativne analize podskupin glede preživetja brez bolezni pri bolnicah, ki izpolnjujejo St.-Gallenska merila 2009 za kemoterapijo (populacija ZNZ); predstavljene so spodaj

 

 

 

Razmerje

 

 

TAC

FAC

ogroženosti

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Podskupine

(n = 539)

(n = 521)

(95 % IZ)

vrednost p

Izpolnjena relativna

 

 

 

 

indikacija za kemoterapijo a

 

 

 

 

Ne

18/214

26/227

0,796 (0,434-1,459)

0,4593

 

(8,4 %)

(11,5 %)

 

 

Da

48/325

69/294

0,606 (0,42-0,877)

0,0072

 

(14,8 %)

(23,5 %)

 

 

TAC = docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin in ciklofosfamid IZ = interval zaupanja, ER = estrogenski receptor PR = progesteronski receptor

a negativno ER/PR ali 3. stopnja ali velikost tumorja > 5 cm

Razmerje ogroženosti je ocenjeno s Coxovim modelom sorazmernih ogroženosti in terapevtsko skupino kot faktorjem.

Zdravilo TAXOTERE v monoterapiji

Z docetakselom sta bili v priporočenem odmerku in shemi 100 mg/m2 na 3 tedne opravljeni dve randomizirani primerjalni študiji III. faze, ki sta vključevali bolnice z metastatskim rakom dojke, in sicer 326 bolnic po neuspešnem alkilirajočem in 392 po neuspešnem antraciklinskem zdravljenju.

Pri bolnicah z neuspelim alkilirajočim zdravljenjem so docetaksel primerjali z doksorubicinom (75 mg/m2 na 3 tedne). Docetaksel ni vplival na celotni čas preživetja (docetaksel 15 mesecev,

doksorubicin 14 mesecev, p = 0,38) niti na čas do napredovanja (docetaksel 27 tednov, doksorubicin 23 tednov, p = 0,54), je pa zvečal delež odziva (52 % v prim. s 37 %, p = 0,01) in skrajšal čas do odziva (12 tednov v prim. s 23 tedni, p = 0,007). Tri bolnice (2 %), ki so prejemale docetaksel, so zdravljenje prekinile zaradi zastajanja tekočine, 15 prejemnic (9 %) doksorubicina pa ga je prekinilo zaradi kardiotoksičnih učinkov (trije primeri usodnega kongestivnega srčnega popuščanja).

Pri bolnicah po neuspelem antraciklinskem zdravljenju so docetaksel primerjali s kombinacijo mitomicina C in vinblastina (12 mg/m2 na 6 tednov in 6 mg/m2 na 3 tedne). Docetaksel je zvečal delež odziva (33 % v prim. z 12 %, p < 0,0001), podaljšal čas do napredovanja (19 tednov v prim. z 11 tedni, p = 0,0004) in podaljšal celotno preživetje (11 mesecev v prim. z 9 meseci, p = 0,01).

Med študijama III. faze se je varnostni profil docetaksela skladal z varnostnim profilom, ugotovljenim v študijah II. faze (glejte poglavje 4.8).

Narejena je bila odprta multicentrična randomizirana študija III. faze za primerjavo monoterapije docetaksela in paklitaksela pri zdravljenju napredovalega raka na dojki pri bolnicah, katerih predhodno zdravljenje je moralo vključevati nek antraciklin. Skupaj 449 bolnic je bilo randomiziranih bodisi na monoterapijo z docetakselom 100 mg/m2 v 1-urni infuziji bodisi na paklitaksel 175 mg/m2 v 3-urni infuziji. Obe shemi so aplicirali enkrat na 3 tedne.

Docetaksel ni vplival na primarno končno točko, celotni delež odziva (32 % v primerjavi s 25 %,

p = 0,10), podaljšal pa je mediani čas do napredovanja bolezni (24,6 tedna v primerjavi s 15,6 tedna, p < 0,01) in mediano preživetje (15,3 meseca v primerjavi z 12,7 meseca, p = 0,03).

Med monoterapijo z docetakselom so zabeležili več neželenih učinkov 3. ali 4. stopnje (55,4 %) kot med terapijo s paklitakselom (23,0 %).

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji z doksorubicinom

Opravljena je bila ena velika randomizirana študija III. faze, ki je vključevala 429 predhodno nezdravljenih bolnic z metastatsko boleznijo; v njej so kombinacijo doksorubicina (50 mg/m2) in docetaksela (75 mg/m2) (krak AT) primerjali s kombinacijo doksorubicina (60 mg/m2) in ciklofosfamida (600 mg/m2) (krak AC). Obe kombinaciji so aplicirali 1. dan vsakega 3. tedna.

Čas do napredovanja je bil v kraku AT značilno daljši kot v kraku AC, p = 0,0138. Mediana

časa do napredovanja je bila v kraku AT 37,3 tedna (95 % IZ: 33,4–42,1) in v kraku AC 31,9 tedna (95 % IZ: 27,4–36,0).

Celotni delež odziva je bil v kraku AT značilno večji kot v kraku AC, p = 0,009. V kraku AT je bil celotni delež odziva 59,3 % (95 % IZ: 52,8–65,9) in v kraku AC 46,5 % (95 % IZ: 39,8– 53,2).

V tej študiji so bili v kraku AT pogostejši kot v kraku AC: huda nevtropenija (90 % v prim. z 68,6 %), febrilna nevtropenija (33,3 % v prim. z 10 %), okužbe (8 % v prim. z 2,4 %), driska (7,5 % v prim. z 1,4 %), astenija (8,5 % v prim. z 2,4 %) in bolečine (2,8 % v prim. z 0 %). Po drugi strani je bila huda anemija pogostejša v kraku AC kot v kraku AT (15,8 % v prim. z 8,5 %); pogostejši so bili tudi hudi kardiotoksični učinki: kongestivno srčno popuščanje (3,8 % v prim. z 2,8 %), absolutno zmanjšanje

LVEF ≥ 20 % (13,1 % v prim. s 6,1 %), absolutno zmanjšanje LVEF ≥ 30 % (6,2 % v prim. z 1,1 %).

Do smrti zaradi zastrupitve je prišlo pri 1 bolnici v kraku AT (kongestivno srčno popuščanje) in 4 bolnicah v kraku AC (pri 1 zaradi septičnega šoka, pri 3 zaradi kongestivnega srčnega popuščanja). V obeh krakih je bila kakovost življenja, ocenjena z vprašalnikom EORTC, med zdravljenjem in poznejšim sledenjem primerljiva in stabilna.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s trastuzumabom

Docetaksel so v kombinaciji s trastuzumabom raziskali za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, ki so imele na tumorju hiperekspresijo HER2 in prej še niso dobivale kemoterapije za metastatsko bolezen. Stošestinosemdeset (186) bolnic je bilo randomiziranih na prejemanje docetaksela (100 mg/m2) s trastuzumabom ali brez njega; 60 % bolnic je prej dobilo adjuvantno kemoterapijo na osnovi antraciklinov. Kombinacija docetaksela in trastuzumaba je bila pri bolnicah učinkovita ne glede na to, ali so prej dobile adjuvantne antracikline ali ne. Glavni test za ugotavljanje HER2-pozitivnosti v tej ključni študiji je bila imunohistokemija (IHK). Manjši del bolnic so testirali z uporabo fluorescenčne hibridizacije in situ (FISH). V tej študiji je imelo 87 % bolnic bolezen, ki je bila IHK 3+, 95 % vključenih bolnic pa je imelo bolezen, ki je bila IHK 3+ in/ali FISH-pozitivna. Rezultate o učinkovitosti povzema naslednja tabela:

parameter

Docetaksel in trastuzumab1

Docetaksel1

 

n = 92

n = 94

delež odziva

61 %

34 %

(95 % IZ)

(50–71)

(25–45)

mediano trajanje odziva

 

 

(meseci)

11,4

5,1

(95 % IZ)

(9,2–15,0)

(4,4–6,2)

mediani ČDN (meseci)

10,6

5,7

(95 % IZ)

(7,6–12,9)

(5,0–6,5)

mediano preživetje (meseci)

30,52

22,12

(95 % IZ)

(26,8–no)

(17,6–28,9)

ČDN = čas do napredovanja; “no” pomeni, ni bilo mogoče oceniti ali še ni doseženo. 1celotna množica za analizo (z-namenom-zdravljenja)

2 ocenjeno mediano preživetje

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s kapecitabinom

Podatki multicentrične, randomizirane, kontrolirane klinične študije III. faze podpirajo uporabo docetaksela v kombinaciji s kapecitabinom za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspehu citotoksične kemoterapije, ki je vključevala antraciklin. V tem preskušanju so 255 bolnic randomizirali na zdravljenje z docetakselom (75 mg/m2 v 1-urni intravenski infuziji na 3 tedne) in kapecitabinom (1.250 mg/m2 dvakrat na dan 2 tedna s sledečim 1-tedenskim premorom). 256 bolnic so randomizirali na zdravljenje z docetakselom samim (100 mg/m2 v 1-urni intravenski infuziji na 3 tedne). Preživetje je bilo boljše v kraku s kombinacijo docetaksel + kapecitabin (p = 0,0126). Mediana preživetja je bila 442 dni (docetaksel + kapecitabin) v prim. s 352 dnevi (samo docetaksel). Celotna objektivna deleža odziva v vsej randomizirani populaciji (ocena raziskovalca) sta bila 41,6 % (docetaksel + kapecitabin) in 29,7 % (samo docetaksel), p = 0,0058. Čas do napredovanja bolezni je bil v kraku s kombinacijo docetaksel + kapecitabin boljši (p < 0,0001).

Mediana časa do napredovanja je bila 186 dni (docetaksel + kapecitabin) v prim. s 128 dnevi (samo docetaksel).

Nedrobnocelični pljučni rak

Bolniki, predhodno zdravljeni s kemoterapijo z radioterapijo ali brez nje

V študiji III. faze pri predhodno zdravljenih bolnikih sta bila čas do napredovanja (12,3 tedna v prim. s 7 tedni) in celotno preživetje z docetakselom v odmerku 75 mg/m2 značilno daljša kot z najboljšo podporno oskrbo. Tudi enoletni delež preživetja je bil z docetakselom značilno daljši (40 %) kot z najboljšo podporno oskrbo (16 %). Bolniki, zdravljeni z docetakselom v odmerku 75 mg/m2, so rabili manj morfinskih analgetikov (p < 0,01), nemorfinskih analgetikov (p < 0,01), drugih z boleznijo povezanih zdravil (p = 0,06) in radioterapije (p < 0,01) kot tisti, ki so bili deležni najboljše podporne oskrbe.

Pri ocenljivih bolnikih je bil celotni delež odziva 6,8 %, mediana trajanja odziva pa 26,1 tednov.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s platinskimi zdravili pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo

V študiji III. faze so 1.218 bolnikov z neresektabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom v stadiju

IIIB ali IV, ki so imeli zmogljivost po Karnofskem 70 % ali več in za to bolezen predhodno niso dobivali kemoterapije, randomizirali v tri skupine. Prva je na 3 tedne dobivala docetaksel (T)

75 mg/m2 v 1-urni infuziji, ki ji je takoj sledil cisplatin (Cis) 75 mg/m2 v 30–60 minutah. Druga je na 3 tedne (Tcis) dobivala docetaksel 75 mg/m2 v 1-urni infuziji v kombinaciji s karboplatinom (AUC

6 mg/ml•min) v 30–60 minutah, tretja pa na 4 tedne (Vcis) vinorelbin (V) 25 mg/m2 v 6–10 minutah 1., 8., 15. in 22. dan, ki mu je 1. dan ciklusov sledil cisplatin 100 mg/m2.

Podatke o preživetju, mediano časa do napredovanja in delež odziva v dveh krakih te raziskave

prikazuje naslednja preglednica:

 

TCis

VCis

statistična analiza

 

n = 408

n = 404

 

 

 

 

 

celotno preživetje

 

 

 

(primarna končna točka)

 

 

 

mediana preživetja (meseci)

11,3

10,1

razmerje tveganj: 1,122

 

 

 

[97,2 % IZ: 0,937, 1,342]*

1-letno preživetje (%)

razlika zdravljenj: 5,4 %

 

 

 

[95 % IZ: -1,1, 12,0]

2-letno preživetje (%)

razlika zdravljenj: 6,2 %

 

 

 

[95 % IZ: 0,2, 12,3]

 

 

 

 

mediana časa do napredovanja

 

 

 

(tedni):

22,0

23,0

razmerje tveganj: 1,032

 

 

 

[95 % IZ: 0,876, 1,216]

celotni delež odziva (%)

31,6

24,5

razlika zdravljenj: 7,1 %

 

 

 

[95 % IZ: 0,7, 13,5]

*: Korigirano za multiple primerjave in prilagojeno za stratifikacijske faktorje (stadij bolezni in predel zdravljenja) na podlagi ocenljive populacije bolnikov.

Sekundarne končne točke so vključevale spremembe bolečin, celotno oceno kakovosti življenja z

EuroQoL-5D, Lung Cancer Symptom Scale in spremembe zmogljivostnega stanja po Karnofskem. Rezultati teh končnih točk so podpirali rezultate primarnih končnih točk.

Za kombinacijo docetaksel/karboplatin v primerjavi z referenčno terapevtsko kombinacijo VCis ni bilo mogoče dokazati niti enakovredne niti neinferiorne učinkovitosti.

Rak prostate

Varnost in učinkovitost docetaksela v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom pri bolnikih z metastatskim hormonsko neodzivnim rakom prostate je bila ocenjena v randominizirani multicentrični študiji faze III. V spodnje skupine zdravljenja je bilo randomiziranih skupno 1006 bolnikov z zmogljivostjo po Karnofskem 60:

Docetaksel 75 mg/m2 vsake 3 tedne, 10 ciklov.

Docetaksel 30 mg/m2 aplicirano tedensko prvih 5 tednov 6 tedenskega cikla, ki se ponovi v 5-ih ciklih.

Mitoksantron 12 mg/m2 vsake 3 tedne, 10 ciklov.

Vse tri načine zdravljenja so dajali nepretrgoma v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom 5 mg dvakrat na dan.

Pri bolnikih, ki so prejemali docetaksel vsake tri tedne so prikazali značilno daljše skupno preživetje v primerjavi s tistimi, ki so bili zdravljeni z mitoksantronom. Povečanje v preživetju opazovano pri roki tedenskega docetaksela ni bilo statistično značilno v primerjavi z mitoksantronovo kontrolno roko zdravljenja. Končna učinkovitost docetakselovih rok v primerjavi s kontrolno roko je povzeta v spodnji tabeli:

Končna točka

docetaksel

docetaksel vsak

mitoksantron

 

vsake 3 tedne

teden

vsake 3 tedne

število bolnikov

mediana preživetja (meseci)

18,9

17,4

16,5

95 % IZ

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

razmerje tveganja

0,761

0,912

--

95 % IZ

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-vrednost*

0,0094

0,3624

--

 

 

 

število bolnikov

odzivnost na PSA** (%)

45,4

47,9

31,7

95 % IZ

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-vrednost*

0,0005

< 0,0001

--

število bolnikov

odzivnost na bolečino (%)

34,6

31,2

21,7

95 % IZ

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p- vrednost*

0,0107

0,0798

--

število bolnikov

odzivnost tumorja (%)

12,1

8,2

6,6

95 % IZ

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p- vrednost*

0,1112

0,5853

--

Stratificiran log-rang test

*Prag statistične značilnosti = 0,0175 **PSA: prostatični specifični antigen

Glede na to, da je docetaksel tedensko pokazal nekoliko boljši profil varnosti kot docetaksel vsake tri tedne, je možno, da bi določenim bolnikom koristil docetaksel tedensko.

Med skupinami zdravljenja niso opazovali statističnih razlik po oceni globalnega vprašalnika o kvaliteti življenja (»Global Quality of Life«).

Adenokarcinom želodca

Opravljena je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija za oceno varnosti in učinkovitosti docetaksela pri zdravljenju bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki za metastatsko bolezen še niso prejemali kemoterapije. Skupaj je bilo zdravljenih 445 bolnikov z oceno zmogljivosti po Karnofskem > 70; prejemali so bodisi docetaksel (T) (75 mg/m2 1. dan) v kombinaciji s cisplatinom (C) (75 mg/m2 1. dan) in 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m2 na dan, 5 dni), bodisi cisplatin (100 mg/m2 1. dan) in 5- fluorouracil (1000 mg/m2 na dan, 5 dni). V kraku s TCF je ciklus zdravljenja trajal 3 tedne, v kraku s

CF pa 4 tedne. V kraku s TCF je bilo mediano število ciklusov na bolnika 6 (razpon: od 1 do 16), v kraku s CF pa 4 (razpon: od 1 do 12). Glavno merilo učinkovitosti je bil čas do napredovanja (ČDN). V kraku s TCF se je tveganje za napredovanje zmanjšalo za 32,1 %, ČDN pa je bil ob tem značilno daljši (p = 0,0004). V kraku s TCF je bilo značilno daljše (p = 0,0201) tudi celotno preživetje, tveganje umrljivosti pa se je zmanjšalo za 22,7 %. Rezultate učinkovitosti povzema spodnja tabela:

Učinkovitost docetaksela pri zdravljenju bolnikov z adenokarcinomom želodca

končna točka

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

mediani ČDN (meseci)

5,6

 

3,7

(95 % IZ)

(4,86–5,91)

 

(3,45–4,47)

razmerje tveganja

 

1,473

(95 % IZ)

(1,189–1,825)

*vrednost p

0,0004

mediano preživetje (meseci)

9,2

 

8,6

(95 % IZ)

(8,38–10,58)

 

(7,16–9,46)

2-letna ocena (%)

18,4

 

8,8

razmerje tveganja

 

1,293

(95 % IZ)

(1,041–1,606)

*vrednost p

0,0201

celotni delež odziva

36,7

 

25,4

(popolni odziv +delni odziv) (%)

 

 

 

vrednost p

0,0106

napredujoča bolezen kot najboljši celotni

16,7

 

25,9

odziv (%)

 

 

 

 

 

 

 

*nestratificirani log-rang test

Analiza podskupin po starosti, spolu in rasi dosledno kaže prednost kraka s TCF pred krakom s CF.

Ponovna analiza preživetja, narejena pri medianem času spremljanja 41,6 mesecev, ni več pokazala statistično značilne razlike, čeprav je bila shema s TCF še vedno ugodnejša; pokazala pa je, da so koristi TCF v primerjavi s CF jasno opazne med 18. in 30. mesecem spremljanja.

V celoti pa rezultati kakovosti življenja in klinične koristi dosledno kažejo izboljšanje v kraku s TCF. Pri bolnikih, zdravljenih s TCF, je bil v primerjavi s tistimi, ki so jih zdravili s CF, daljši tako čas do 5 % trajnega poslabšanja splošnega zdravstvenega stanja po vprašalniku QLQ-C30 (p = 0,0121) kot

čas do trajnega poslabšanja stanja zmogljivosti po Karnofskem (p = 0,0088).

Rak glave in vratu

Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX323)

Varnost in učinkovitost zdravila docetaksel za indukcijsko zdravljenje bolnikov s skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) so ocenjevali v multicentrični odprti randomizirani študiji III. faze (TAX323). V tej študiji so 358 bolnikov z inoperabilnim lokalno napredovalim SCCHN in stanjem zmogljivosti po WHO 0 ali 1 randomizirali v enega od dveh terapevtskih krakov. Bolniki v kraku z docetakselom so prejeli docetaksel (T) 75 mg/m2, ki mu je sledil cisplatin (P) 75 mg/m2, temu pa 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 na dan v obliki neprekinjene infuzije 5 dni. To shemo so uporabljali 4 cikluse vsake 3 tedne, če so po 2 ciklusih opazili vsaj majhen odziv (≥ 25 % zmanjšanje dvodimenzionalno merjene velikosti tumorja). Na koncu kemoterapije (z najkrajšim presledkom 4 tedne in najdaljšim presledkom 7 tednov) so bolniki, ki jim bolezen ni napredovala, 7 tednov dobivali radioterapijo (RT) v skladu s smernicami ustanove (TPF/RT). Bolniki v primerjalnem kraku so dobili cisplatin (P) 100 mg/m2, ki mu je sledil 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 na dan 5 dni. To terapevtsko shemo so uporabljali vsake tri tedne za 4 cikle, če so po 2 ciklih opazili vsaj manjši odziv (≥ 25 % zmanjšanje dvodimenzionalno merjene velikosti tumorja). Na koncu kemoterapije, z minimalnim intervalom 4 tednov in maksimalnim intervalom 7 tednov, so bolniki, katerih bolezen ni napredovala, 7 tednov prejemali radioterapijo (RT) v skladu s smernicami ustanove (PF/RT). Lokoregionalno terapijo z obsevanjem so aplicirali bodisi s konvecionalno frakcijo (1,8 Gy – 2,0 Gy enkrat na dan, 5 dni na teden v celotnem odmerku 66 do 70 Gy), ali s pospešenimi/ hiperfrakcioniranimi shemami obsevalnega zdravljenja (dvakrat na dan, z minimalnim intervalom med frakcijama 6 ur, 5 dni na teden). Za pospešene sheme so priporočili celotni odmerek 70 Gy, za hiperfrakcionirne sheme pa 74 Gy. Kirurška resekcija je bila dovoljena po kemoterapiji, pred radioterapijo ali po njej. Bolniki na kraku TPF so prejemali antibiotično profilakso s ciprofloksacinom v odmerku 500 mg peroralno dvakrat na dan 10 dni z začetkom 5. dne vsakega cikla, ali enakovredno profilakso. Primarni končni cilji v tej študiji, preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), je bilo signifikantno daljše na kraku TPF kot na kraku PF, p = 0,0042 (mediano PFS: 11,4 proti 8,3 meseca), celotni mediani čas spremljanja pa je bil 33,7 meseca. Tudi mediano celotno preživetje (OS) je bilo signifikantno daljše na kraku TPF kot na kraku PF (mediano OS: 18,6 proti 14,5 mesecev) z 28 % zmanjšanjem tveganja smrti, p = 0,0128.

Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v spodnji tabeli:

Učinkovitost zdravila docetaksel za indukcijsko zdravljenje bolnikov z inoperabilnim lokalno napredovanim SCCHN (analiza z namenom zdravljenja)

Končna točka

 

Docetaksel+

 

Cis+5-FU

 

 

Cis+5-FU

 

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Mediano preživetje brez napredovanja bolezni

 

11,4

 

8,3

(meseci)

 

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

(95 % IZ)

 

 

 

 

Popravljeno razmerje tveganja

 

0,70

 

(95 % IZ)

 

(0,55-0,89)

*p-vrednost

 

0,0042

 

 

 

 

Mediano preživetje (meseci)

18,6

 

14,5

(95 % IZ)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Razmerje tveganja

 

0,72

(95 % IZ)

(0,56-0,93)

**p-vrednost

 

0,0128

Najboljši celotni odziv na kemoterapijo (%)

67,8

 

53,6

(95 % IZ)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***p-vrednost

 

0,006

Najboljši celotni odziv na proučevano

 

 

 

zdravljenje [kemoterapija +/- radioterapija] (%)

72,3

 

58,6

(95 % IZ)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p-vrednost

 

0,006

Mediano trajanje odziva na kemoterapijo

n = 128

 

n = 106

radioterapijo (meseci)

15,7

 

11,7

(95 % IZ)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Razmerje tveganja

 

0,72

(95 % IZ)

(0,52-0,99)

**p-vrednost

 

0,0457

Razmerje tveganj manj kot 1 je v prid kombinaciji docetaksel + cisplatin + 5-FU

*Model po Cox-u (prilagoditev glede na mesto primarnega tumorja, klinični stadij T in N in stanje zmogljivosti po WHO)

**Log-rank test

***Hi - kvadrat test

Parametri kvalitete življenja

Pri bolnikih, zdravljenih s TPF, se je lestvica globalnega zdravja signifikantno manj poslabšala kot pri tistih, ki so bili zdravljeni s PF (p = 0,01, uporabljena je bila lestvica EORTC QLQ-C30).

Parametri klinične koristnosti

Lestvica stanja zmogljivosti s podlestvicama za glavo in vrat (PSS-HN), namenjenima merjenju razumljivosti govora, sposobnosti uživanja hrane na javnem mestu in normalnosti hrane, je signifikantno govorila v korist TPF v primerjavi s PF.

Mediani čas do prvega poslabšanja stanja zmogljivosti po WHO je bil signifikantno daljši v kraku TPH kot v kraku PF. Lestvica intenzivnosti bolečine se je med zdravljenjem izboljšala v obeh skupinah, kar kaže na ustrezno zdravljenje bolečine.

Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX324)

Varnost in učinkovitost docetaksela za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) so ocenili v randomizirani multicentrični odprti študiji III. faze (TAX324). V tej študiji so 501 bolnika z lokalno napredovalim SCCHN in stanjem zmogljivosti 0 ali 1 po WHO randomizirali v enega od dveh krakov. Študijska populacija je obsegala bolnike s tehnično neresektabilno boleznijo, bolnike z majhno verjetnostjo kirurške ozdravitve in bolnike, ki so stremeli k ohranitvi organov. Vrednotenje učinkovitosti in varnosti je obravnavalo izključno točko preživetja, uspeha ohranitve organov ni obravnavalo. Bolniki v kraku z docetakselom so dobili docetaksel (T) 75 mg/m2 v intravenski infuziji 1. dan, ki mu je sledil cisplatin

(P) 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni intravenski infuziji in nato stalna intravenska infuzija 5- fluorouracila (F) 1000 mg/m2/dan od 1. do 4. dneva. Cikluse so ponavljali 3 cikluse vsake 3 tedne. Vsi bolniki, ki niso imeli napredujoče bolezni, so dobili kemotradioterapijo (KRT) po protokolu

(TPF/KRT). Bolniki v primerjalnem kraku so dobivali cisplatin (P) 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni intravenski infuziji 1. dan in nato stalno intravensko infuzijo 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m2/dan od 1. do 5. dneva. Cikluse so ponavljali 3 cikluse vsake 3 tedne. Vsi bolniki, ki niso imeli napredujoče bolezni, so dobili KRT po protokolu (PF/KRT).

Bolniki v obeh terapevtskih krakih so po indukcijski kemoterapiji dobili 7 tednov kemoradioterapije; najkrajši presledek je bil 3 tedne in ne več kot 8 tednov po začetku zadnjega ciklusa (22. do 56. dan zadnjega ciklusa). Med radioterapijo so vsak teden dobili karboplatin (AUC 1,5) v enourni intravenski

infuziji do največ 7 odmerkov. Bolnike so obsevali z megavoltažno opremo s frakcioniranjem enkrat na dan (2 Gy na dan, 5 dni na teden 7 tednov, tako da je bil celotni odmerek 70–72 Gy). Operacija na primarnem mestu bolezni in/ali vratu je prišla v poštev kadarkoli po koncu kemoradioterapije. Vsi bolniki v kraku z docetakselom so profilaktično dobili antibiotike. Primarna končna točka učinkovitosti v raziskavi je bilo celotno preživetje (CP). CP je bilo značilno daljše (log-rang test,

p = 0,0058) pri shemi z docetakselom kot s PF (mediano CP: shema z docetakselom 70,6, PF 30,1 meseca). Ob tem so pri shemi z docetakselom ugotovili tudi 30 % zmanjšanje tveganja umrljivosti v primerjavi s PF (razmerje ogroženosti (OR) = 0,70, 95 % interval zaupanja (IZ) = 0,54–0,90); celotni mediani čas spremljanja je bil 41,9 meseca. Sekundarna končna točka, preživetje brez napredovanja (PBN), je pokazala 29 % zmanjšanje tveganja za napredovanje ali smrt ter 22-mesečno izboljšanje medianega PBN (35,5 mesecev pri TPF in 13,1 pri PF). Tudi to je bilo statistično značilno: RO 0,71, 95 % IZ 0,56-0,90, log-rang test p = 0,004. Rezultate učinkovitosti prikazuje spodnja tabela:

Učinkovitost docetaksela v indukcijskem zdravljenju bolnikov

z lokalno napredovalim SCCHN (analiza z-namenom-zdravljenja)

Končna točka

Docetaksel + Cis +

 

 

5-FU

 

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

 

n = 246

 

 

 

 

 

Mediano celotno preživetje (meseci)

70,6

 

 

30,1

(95 % IZ)

(49,0–NP)

 

 

(20,9–51,5)

Razmerje ogroženosti:

 

0,70

(95 % IZ)

 

(0,54–0,90)

*Vrednost p

 

0,0058

Mediano PBN (meseci)

35,5

 

 

13,1

(95 % IZ)

(19,3–NP)

 

 

(10,6–20,2)

Razmerje ogroženosti:

 

0,71

(95 % IZ)

 

(0,56–0,90)

**Vrednost p

 

0,004

Najboljši celotni odziv (CR + PR) na

71,8

 

64,2

kemoterapijo (%)

(65,8–77,2)

 

 

(57,9–70,2)

(95 % IZ)

 

 

 

 

***Vrednost p

 

0,070

Najboljši celotni odziv (CR + PR) na

76,5

 

71,5

raziskovano terapijo [kemoterapija +/-

(70,8–81,5)

 

 

(65,5–77,1)

kemoradioterapija] (%)

 

 

 

 

(95 % IZ)

 

 

 

 

***Vrednost p

 

0,209

Razmerje ogroženosti manj kot 1 pomeni prednost kombinacije docetaksel + cisplatin + fluorouracil

*Nekorigirani log-rang test

**Nekorigirani log-rang test, nekorigiran za multiple primerjave

***Test hi-kvadrat, nekorigiran za multiple primerjave NP – ni podatka

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila (EMA) je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom TAXOTERE za vse skupine pediatrične populacije za raka dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka prostate, karcinom želodca in raka glave in vratu, ne vključujoč manj diferenciiran nazofaringealni karcinom tipa II oz. III (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Farmakokinetiko docetaksela so ocenili pri onkoloških bolnikih po uporabi 20–115 mg/m2 v študijah I. faze. Kinetični profil docetaksela ni odvisen od odmerka in se sklada s trirazdelčnim farmakokinetičnim modelom, pri čemer je razpolovni čas faze α 4 minute, β 36 minut in γ 11,1 ure. Pozna faza je deloma posledica razmeroma počasnega prehajanja docetaksela iz perifernega prostora.

Porazdelitev

Po aplikaciji odmerka 100 mg/m2 v enourni infuziji je bila povprečna največja koncentracija v plazmi 3,7 µg/ml, ustrezna AUC pa 4,6 h.µg/ml. Povprečni celotni telesni očistek je bil 21 l/h/m2, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa 113 l. Interindividualno variiranje celotnega telesnega očistka je bilo približno 50 %. Docetaksel je v več kot 95 % vezan na plazemske beljakovine.

Izločanje

Pri treh onkoloških bolnikih so opravili študijo s 14C-docetakselom. Docetaksel se je po oksidacijski presnovi terc-butilestrske skupine s posredovanjem citokroma P450 v sedmih dneh izločil v urin in blato. Na račun urinskega izločanja je šlo približno 6 %, na račun fekalnega pa 75 % aplicirane radioaktivnosti. Približno 80 % radioaktivnosti v blatu se izloči v prvih 48 urah v obliki enega pomembnega in treh manj pomembnih neaktivnih presnovkov; zelo malo zdravila se izloči nespremenjenega.

Posebne populacije

Starost in spol

Farmakokinetične analize docetaksela na populaciji so opravili pri 577 bolnikih. Z modelom dobljeni farmakokinetični parametri so bili zelo blizu parametrom, ocenjenim v študijah I. faze. Starost in spol bolnika nista spremenila farmakokinetike docetaksela.

Okvara jeter

Pri majhnem številu bolnikov (n = 23) z biokemičnimi izvidi, ki so nakazovali blago do zmerno okvaro jetrne funkcije (ALT, AST ≥ 1,5-kratna ULN hkrati z alkalno fosfatazo ≥ 2,5-kratno ULN), se je celotni očistek v povprečju zmanjšal za 27 % (glejte poglavje 4.2).

Zastajanje tekočine

Pri bolnikih z blagim do zmernim zastajanjem tekočine se očistek docetaksela ni spremenil; za bolnike s hudim zastajenjem tekočine podatkov ni.

Kombinirano zdravljenje

Doksorubicin

V kombinaciji uporabljeni docetaksel ne vpliva ne na očistek doksorubicina ne na koncentracijo doksorubicinola (presnovka doksorubicina) v plazmi. Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega.

Kapecitabin

Študija I. faze za oceno učinka kapecitabina na farmakokinetiko docetaksela in obratno ni odkrila, da bi kapecitabin vplival na farmakokinetiko docetaksela (Cmax in AUC), ali da bi docetaksel vplival na farmakokinetiko 5'-DFUR, pomembnega presnovka kapecitabina.

Cisplatin

Očistek docetaksela v kombinaciji s cisplatinom je bil podoben kot po monoterapiji. Farmakokinetični profil cisplatina, uporabljenega kmalu po infuziji docetaksela, je podoben kot po uporabi samega cisplatina.

Cisplatin in 5-fluorouracil

Kombinacija docetaksela, cisplatina in 5-fluorouracila pri 12 bolnikih s čvrstimi tumorji ni vplivala na farmakokinetiko vsakega posameznega zdravila.

Prednizon in deksametazon

Učinek prednizona na farmakokinetiko docetaksela, ki so ga aplicirali s standardno premedikacijo z deksametazonom so študirali pri 42 bolnikih.

Prednizon

Opaziti ni bilo nobenih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Kancerogeni potencial docetaksela ni raziskan.

Dokazano je, da je docetaksel mutagen v mikronukleusnem in kromosomskem aberacijskem testu na celicah CHO-K1 in vitro ter v mikronukleusnem testu pri miših in vivo. Ni pa izzval mutagenosti v Amesovem testu ali preskusu genske mutacije CHO/HGPRT. Ti izsledki se skladajo s farmakološkim delovanjem docetaksela.

Neželeni učinki na moda, opisani v študijah toksičnosti na glodalcih, nakazujejo, da lahko docetaksel prizadene moško plodnost.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

polisorbat 80 brezvodni etanol citronska kislina

6.2 Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3 Rok uporabnosti

Neodprta viala 2 leti

Viala po odprtju

Viala je namenjena za enkratno uporabo in jo je treba uporabiti takoj po odprtju. Če ni uporabljena takoj, so čas in pogoji shranjevanja odgovornost uporabnika.

Potem, ko je zdravilo dodano v infuzijsko vrečko

Z mikrobiološkega stališča mora biti rekonstitucija/redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih in zdravilo je potrebno uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas in pogoji shranjevanja med uporabo odgovornost uporabnika.

Ko je zdravilo enkrat dodano v infuzijsko vrečko, je raztopina docetaksela stabilna 6 ur pri temperaturi do 25°C. Porabiti jo je potrebno v 6 urah (to vključuje tudi 1 uro infundiranja bolniku).

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 48 ur pri temperaturi 2 do 8°C, če je bila raztopina pripravljena v vrečki, ki ne vsebuje PVC.

Raztopina docetaksela je prenasičena raztopina, ki lahko čez čas kristalizira. Če se pojavijo kristali, raztopine ne smete več uporabiti in jo morate zavreči.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Ne shranjujte pri temperaturi nad 25°C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanje raztopljenega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

7 ml viala iz prozornega stekla tipa I z zeleno aluminijasto zaporko in zeleno dvižno zaporko z 1 ml koncentrata.

Vsaka škatla vsebuje eno vialo.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo TAXOTERE je antineoplastično zdravilo in tako kot pri ravnanju z drugimi potencialno toksičnimi spojinami je tudi med rokovanjem in pripravo raztopin zdravila TAXOTERE potrebna previdnost. Priporočljiva je uporaba rokavic.

Če pride koncentrat ali raztopina za infundiranje zdravilo TAXOTERE v stik s kožo, jo je treba takoj in temeljito umiti z milom in vodo. Če pride koncentrat ali raztopina za infundiranje zdravilo TAXOTERE v stik s sluznicami, jih je treba takoj in temeljito umiti z vodo.

Priprava za intravensko aplikacijo

Priprava raztopine za infundiranje

NE UPORABLJAJTE drugih zdravil z docetakselom, ki vsebujejo 2 viali: koncentrat in vehikel z zdravilom (TAXOTERE 20 mg/1ml koncentrat za raztopino za infundiranje, ki vsebuje samo eno vialo).

Zdravilo TAXOTERE 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje NE POTREBUJE predhodnega redčenja z vehiklom in je pripravljen za dodajanje raztopini za infundiranje.

Viala je namenjena za enkratno uporabo in jo je treba uporabiti takoj.

Če so viale shranjene v hladilniku, pustite potrebno število škatel koncentrata za raztopino za infundiranje zdravilo TAXOTERE pred uporabo 5 minut stati na temperaturi do 25°C.

Za odmerek, ki ga potrebuje bolnik, je lahko potrebna več kot ena viala koncentrata za raztopino za infundiranje zdravila TAXOTERE. S kalibrirano brizgo, opremljeno z iglo 21G, aseptično odvzemite potrebno količino koncentrata za raztopino za infundiranje zdravila TAXOTERE.

V zdravilu TAXOTERE 20 mg/1 ml vialah je koncentracija docetaksela 20 mg/ml.

Potrebno količino koncentrata za raztopino za infundiranje zdravila TAXOTERE je treba vbrizgati preko ene injekcije (en odmerek) v 250-ml infuzijsko vrečko ali steklenico, ki vsebuje 5 % raztopino glukoze ali raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje.

Če je potrebni odmerek večji od 200 mg docetaksela, uporabite več infuzijskega vehikla, tako da končna koncentracija v raztopini za infundiranje ne preseže 0,74 mg docetaksela/ml.

Infuzijsko vrečko ali steklenico ročno premešajte z nagibanjem sem in tja.

Raztopino za infundiranje v infuzijski vrečki je treba uporabiti v 6 urah na temperaturi do 25°C, to vključuje tudi 1 uro infundiranja bolniku.

Tako kot vsa zdravila za parenteralno uporabo je treba raztopino za infundiranje zdravila TAXOTERE pred uporabo pregledati; če vsebuje precipitat, jo je treba zavreči.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Aventis Pharma S. A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Francija

8. ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET

EU/1/95/002/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum prve pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom: 27 November 1995 Datum zadnjega podaljšanja: 27 November 2005

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

TAXOTERE 80 mg/ 4 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

1 ml koncentrata vsebuje 20 mg docetaksela v obliki trihidrata.

Ena viala s 4 ml koncentrata vsebuje 80 mg docetaksela.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena viala koncentrata vsebuje 2 ml brezvodnega etanola. (1,58 g).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilni koncentrat)

Koncentrat je bledorumena do rjavkastoo-rumena raztopina.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Rak dojke

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom indiciran za adjuvantno zdravljenje bolnic:

z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami

z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami.

Pri bolnikih z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami mora biti adjuvantno zdravljenje omejeno na bolnike, primerne za prejemanje kemoterapije v skladu z mednarodno sprejetimi merili za primarno zdravljenje zgodnjega raka dojke (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji z doksorubicinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki zaradi te bolezni še niso prejemale citotoksične terapije.

Zdravilo TAXOTERE v monoterapiji je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, pri katerih predhodna citotoksična terapija ni bila uspešna. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin ali alkilirajočo učinkovino.

Zdravilo TAXOTERE je indiciran v kombinaciji s trastuzumabom za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2 in ki predhodno niso bile zdravljene s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s kapecitabinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspehu citotoksične kemoterapije. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin.

Nedrobnocelični pljučni rak

Zdravilo TAXOTERE je indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, pri katerih predhodna kemoterapija ni bila uspešna.

Zdravilo TAXOTERE v kombinaciji s cisplatinom je indiciran za zdravljenje neresektabilnega, lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri bolnikih, ki zaradi te bolezni še niso dobivali kemoterapije.

Rak prostate

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim hormonsko neodzivnim rakom prostate.

Adenokarcinom želodca

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki predhodno še niso bili zdravljeni s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

Rak glave in vratu

Zdravilo TAXOTERE je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Docetaksel se sme uporabljati le v enotah, specializiranih za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju onkološke kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Priporočeno odmerjanje

Pri zdravljenju raka dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka želodca ter raka glave in vratu lahko kot premedikacijo dajemo peroralne kortikosteroide, kot je deksametazon 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat dnevno) v trajanju treh dni, in sicer 1 dan pred aplikacijo docetaksela, razen v primeru kontraindikacij (prosimo, glejte poglavje 4.4). Profilaktični G-CSF (granulocyte-colony stimulating

factor, granulocitne kolonije stimulirajoči faktor ) se lahko uporabi za ublažitev tveganja hematološke toksičnosti.

Pri zdravljenju raka prostate, v primeru sočasne uporabe prednizona ali prednizolona, je priporočena premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (prosimo, glejte poglavje 4.4).

Docetaksel apliciramo v enourni infuziji vsake tri tedne.

Rak dojke

Pri dopolnilnem zdravljenju operabilnega raka dojke s pozitivnimi in negativnimi bezgavkami je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2, apliciran eno uro po doksorubicinu 50 mg/m2 in ciklofosfamidu 500 mg/m2 vsake tri tedne v 6 ciklih (TAC režim) (glejte tudi Prilagajanje odmerka med zdravljenjem).

Za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke je priporočeni odmerek docetaksela v monoterapiji 100 mg/m2. Kot zdravljenje prvega izbora se docetaksel 75 mg/m2 daje v kombinaciji z doksorubicinom (50 mg/m2).

Za kombinacijo s trastuzumabom je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m2 vsake tri tedne, s tedensko aplikacijo trastuzumaba. V študiji osrednjega pomena so s prvo infuzijo docetaksela začeli dan po prvem odmerku trastuzumaba. Nadaljnji odmerki docetaksela so bili aplicirani nemudoma po zaključku infuzije trastuzumaba, če so bolniki predhodni odmerek trastuzumaba dobro prenašali. Za odmerjanje in dajanje trastuzumaba prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila

trastuzumaba.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 na tri tedne, kombiniran s kapecitabinom 1.250 mg/m2 dvakrat na dan (v 30 minutah po obroku) 2 tedna, čemur sledi 1-tedenski premor. Za izračun odmerka kapecitabina glede na telesno površino glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Nedrobnocelični pljučni rak

Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, je priporočena shema odmerjanja docetaksel v odmerku 75 mg/m2, ki mu takoj sledi cisplatin v odmerku 75 mg/m2, apliciran 30–60 minut. Za zdravljenje po neuspehu predhodne, na platini osnovane kemoterapije, je priporočeni odmerek 75 mg/m2 v monoterapiji.

Rak prostate

Priporočeno odmerjanje docetaksela je 75 mg/m2. Prednizon ali prednizolon v odmerku 5 mg dvakrat na dan dajemo nepretrgoma (prosimo, glejte poglavje 5.1).

Adenokarcinom želodca

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m2 v 1-urni infuziji, ki mu sledi cisplatin 75 mg/m2 v 1- do 3-urni infuziji (oboje samo 1. dan); temu sledi 5-fluorouracil 750 mg/m2 na dan v 24-urni stalni infuziji 5 dni, z začetkom ob koncu infuzije cisplatina. Terapija se ponavlja na tri tedne. Pred aplikacijo cisplatina morajo bolniki dobiti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke je treba profilaktično uporabiti G-CSF (glejte Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem).

Rak glave in vratu

Bolniki morajo dobiti premedikacijo z antiemetiki in primerno hidracijo (pred in po dajanju cisplatina). Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke se lahko profilaktično uporabi G-CSF. Vsi bolniki v kraku z docetakselom TAX 323 in TAX 324 raziskav so prejemali antibiotično profilakso.

Indukcijska kemoterapija in nato radioterapija (TAX323)

Za indukcijsko zdravljenje inoperabilnega lokalno napredovalega skvamoznoceličnega karcinoma glave in vratu (SCCHN – squamous cell carcinoma of the head and neck), je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2 v obliki enourne infuzije, ki ji sledi cisplatin 75 mg/m2, infundiran 1 uro dolgo, prvega dne, temu pa sledi 5-fluorouracil v obliki neprekinjene infuzije v odmerku 750 mg/m2 na dan pet dni. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne po 4 cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti radioterapijo.

Indukcijska kemoterapija in nato kemoradioterapija (TAX 324)

Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim (neresektabilen, majhna verjetnost kirurške ozdravitve, ohranitev organa) skvamoznoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) je priporočen odmerek docetaksela 75 mg/m2 v obliki enourne intravenske infuzije 1. dan, ki mu sledi cisplatin 100 mg/m2 v 30-minutni do 3-urni infuziji in nato stalna intravenska infuzija 5-fluorouracila 1000 mg/m2/dan od 1. do 4. dneva. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne po 3 cikluse. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti še kemoradioterapijo.

Za spremembe odmerkov cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem:

Splošno

Docetaksel je treba aplicirati, ko je število nevtrofilcev ≥ 1.500 celic/mm3.

Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z docetakselom doživeli febrilno nevtropenijo, zmanjšanje števila nevtrofilcev na < 500 celic/mm3 za več kot en teden, hude ali kumulativne kožne reakcije ali hudo periferno nevropatijo, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 100 mg/m2 na 75 mg/m2 oz. s 75 na

60 mg/m2. Če bolnik tudi pri odmerku 60 mg/m2 še doživlja te reakcije, je treba zdravljenje prekiniti.

Adjuvantna terapija raka dojke

Pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje raka dojke z docetakselom, doksorubicimom in ciklofosfamidom (TAC), pride v poštev profilaksa z G-CSF. Bolnicam, ki se jim pojavi febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela v vseh nadaljnjih ciklusih zmanjšati na 60 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Bolnicam, pri katerih se razvije stomatitis 3. ali 4. stopnje, moramo odmerek zmanjšati na 60 mg/m2.

V kombinaciji s cisplatinom

Bolnikom, ki uvodoma dobijo docetaksel v odmerku 75 mg/m2 v kombinaciji s cisplatinom in imajo v predhodnem ciklusu zdravljenja najmanjše število trombocitov < 25.000 celic/mm3, bolnikom, ki doživijo febrilno nevtropenijo, in bolnikom z resnimi nehematološkimi toksičnimi učinki je treba odmerek docetaksela v naslednjih ciklusih zmanjšati na 65 mg/m2. Za prilagoditve odmerjanja cisplatina glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

V kombinaciji s kapecitabinom

Za prilagoditve odmerka kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Pri bolnikih, pri katerih se prvič pojavijo toksični učinki 2. stopnje, ki trajajo še v času naslednjega zdravljenja z docetakselom/kapecitabinom, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1 ter znova uporabite 100 % izvirnega odmerka.

Pri bolnikih, pri katerih se drugič pojavijo toksični učinki 2. stopnje ali prvič učinki 3. stopnje kadarkoli med ciklusom zdravljenja, zdravljenje odložite, dokler se ne zmanjšajo na stopnjo od

0 do 1, nato zdravljenje nadaljujte z docetakselom55 mg/m2.

V primeru vsakega ponovnega pojava toksičnih učinkov ali pojava toksičnih učinkov 4. stopnje, odmerek docetaksela prekinite.

Za prilagajanje odmerka trastuzumaba prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

V kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom

Če se kljub uporabi G-CSF pojavi febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2. Če se pojavijo nadaljnje epizode zapletene nevtropenije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 60 na 45 mg/m2. V primeru trombocitopenije 4. stopnje je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m2. Bolniki ne smejo znova dobiti ciklusov docetaksela, dokler se število nevtrofilcev ne poveča na

> 1.500 celic/mm3 in število trombocitov na > 100.000 celic/mm3. Če ti toksični učinki trajajo, zdravljenje prekinite (glejte poglavje 4.4).

Priporočene prilagoditve odmerka v primeru toksičnih učinkov pri bolnikih, ki prejemajo docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (5-FU):

Toksičen učinek

Prilagoditev odmerka

driska 3. stopnje

Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.

 

Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

driska 4. stopnje

Prvi pojav: zmanjšajte odmerka docetaksela in 5-FU za 20 %.

 

Drugi pojav: prekinite zdravljenje.

Stomatitis/mukoziti

Prvi pojav: zmanjšajte odmerek 5-FU za 20 %.

s 3. stopnje

Drugi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU.

 

Tretji pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

Stomatitis/mukoziti

Prvi pojav: med vsemi naslednjimi ciklusi opustite le 5-FU.

s 4. stopnje

Drugi pojav: zmanjšajte odmerek docetaksela za 20 %.

Za prilagoditve odmerjanja cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti obeh zdravil.

V ključnih študijah SCCHN pri bolnikih, pri katerih se je pojavila komplicirana nevtropenija (ki vključuje dolgotrajno nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo), je bilo priporočeno, naj se v

vseh naslednjih ciklih za profilaktično kritje (na primer med 6. in 15. dnem) uporablja G-CSF.

Posebne skupine bolnikov:

Bolniki z okvaro jeter

Glede na farmakokinetične podatke o monoterapiji z docetakselom v odmerku 100 mg/m2 je priporočljivi odmerek docetaksela za bolnike, ki imajo transaminazi (ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno zgornjo mejo normalnega območja (ULN) in alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ULN,

75 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 x ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 2,5 x ULN in bilirubinom > 1 x ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Pediatrična populacija:

Varnost in učinkovitost zdravila TAXOTERE za zdravljenje nazofaringealnega karcinoma pri otrocih od 1 meseca do manj kot 18 let starosti nista ugotovljeni.

Zdravilo TAXOTERE ni primerno za uporabopri pediatrični populaciji nima za indikacije rak dojke, nedrobnocelični pljučni rak, rak prostate, karcinom želodca in rak glave in vratu, ne vključujoč manj diferenciiran nazofaringealni karcinom tipa II oz. III.

Starejši bolniki

Za uporabo pri starostnikih glede na analizo farmakokinetike na populaciji ni posebnih navodil.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočljivo začetni odmerek kapecitabina pri bolnikih, starejših od 60 let, zmanjšati na 75 % (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Bolniki z izhodiščnim številom nevtrofilcev < 1.500 celic/mm3.

Bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Če se v kombinaciji z docetakselom uporabljajo še druga zdravila, veljajo tudi kontraindikacije zanje.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri zdravljenju raka dojke in nedrobnoceličnega pljučnega raka lahko 3-dnevna premedikacija s peroralnim kortikosteroidom, npr. deksametazonom 16 mg na dan (npr. 8 mg 2-krat na dan), ki se začne 1 dan pred aplikacijo docetaksela, zmanjša pogostnost in izrazitost zastajanja tekočine ter izrazitost preobčutljivostnih reakcij, če ni kontraindicirana. Pri zdravljenju raka prostate je premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (prosimo, glejte poglavje 4.2).

Hematologija

Najpogostejši neželeni učinek docetaksela je nevtropenija. Najmanjše število nevtrofilcev so ugotavljali po mediani 7 dni, vendar je ta čas lahko krajši pri bolnikih, ki so že bili intenzivno zdravljeni. Vsem bolnikom, ki prejemajo docetaksel, je treba pogosto pregledovati celotno krvno sliko. Bolniki smejo docetaksel spet dobiti, šele ko se število nevtrofilcev znova zveča na vrednost ≥ 1.500 celic/mm3 (glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem z docetakselom pojavi huda nevtropenija (< 500 celic/mm3 sedem dni ali več), je med naslednjimi ciklusi priporočljivo zmanjšati odmerek ali uporabiti ustrezne simptomatske ukrepe (glejte poglavje 4.2).

Med bolniki, ki so docetaksel prejemali v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (TCF), sta se febrilna nevtropenija in nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnikih, ki so profilaktično prejemali G-CSF. Bolniki, ki prejemajo TCF, morajo profilaktično prejemati G-CSF za zmanjšanje tveganja za zapleteno nevtropenijo (febrilno nevtropenijo, dolgotrajno nevtropenijo ali nevtropenično okužbo). Bolnike, ki prejemajo TCF, je treba natančno nadzirati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Med bolnicami, ki so docetaksel prejemale v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom

(TAC), sta se febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF. Primarna profilaksa z G-CSF pride v poštev pri bolnicah, ki prejemajo adjuvantno zdravljenje s TAC za raka dojke, za zmanjšanje tveganja zapletene nevtropenije (febrilne nevtropenije, dolgotrajne nevtropenije ali nevtropenične okužbe). Bolnice, ki dobivajo TAC, je treba natančno kontrolirati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Preobčutljivostne reakcije

Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij, zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela, zato mora biti na voljo vse, kar je potrebno za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. V primeru blažjih preobčutljivostnih reakcij, npr. pordevanja ali lokalnih kožnih reakcij, zdravljenja ni treba prekiniti. V primeru hudih reakcij, npr. hude hipotenzije, bronhospazma ali generaliziranega izpuščaja oz. eritema, pa je treba zdravljenje z docetakselom takoj prekiniti in uporabiti ustrezno terapijo. Bolniki, ki so doživeli hudo preobčutljivostno reakcijo, ne smejo več dobiti docetaksela.

Kožne reakcije

Na udih (dlaneh in podplatih) so opažali lokalen kožni eritem z edemi in poznejšo deskvamacijo. Opisani so hudi simptomi, npr. izpuščaji s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavje 4.2).

Zastajanje tekočine

Bolnike s hudim zastajanjem tekočine, npr. s plevralnim izlivom, perikardialnim izlivom ali ascitesom, je treba skrbno nadzorovati.

Bolezni dihal

Opisani so bili akutni respiracijski distres sindrom (dihalna stiska), intersticijska pljučnica/pnevmonitis, intersticijska bolezen pljuč, pljučna fibroza in dihalna odpoved, ki so lahko bili usodni. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani primeri radiacijskega pnevmonitisa.

Če se pojavijo novi simptomi ali pride do poslabšanja pljučne funkcije, je treba bolnike skrbno spremljati, nemudoma preiskati in ustrezno zdraviti. Priporočljiva je prekinitev zdravljenja z docetakselom, dokler ni postavljena diagnoza. K izboljšanju stanja lahko pripomore zgodnja uporaba podpornih ukrepov. Koristi nadaljevanja zdravljenja z docetakselom je treba skrbno ovrednotiti.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih, zdravljenih s 100 mg docetaksela/m2 v monoterapiji, ki imajo serumski transaminazi

(ALT, AST ali obe) zvišani nad 1,5-kratno ULN in hkrati zvišano serumsko alkalno fosfatazo nad 2,5- kratno ULN, obstaja večja nevarnost hudih neželenih učinkov, kot so smrti zaradi zastrupitve, vključno s sepso in gastrointestinalno krvavitvijo, ki sta lahko usodni, febrilne nevtropenije, okužb, trombocitopenije, stomatitisa in astenije. Zato je pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi testov jetrne funkcije priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m2, teste jetrne funkcije pa je treba opraviti na

začetku in pred vsakim ciklusom zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ULN in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ULN, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

V ključni klinični študiji docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z ALT in/ali AST > 1,5 × ULN ter hkrati alkalno fosfatazo > 2,5 × ULN in bilirubinom > 1 × ULN; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni strogo indiciran.

Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Bolniki z okvaro ledvic

O zdravljenju z docetakselom pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni podatkov.

Živčevje

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Kardiotoksičnost

Pri bolnicah, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom so opazovali srčno popuščanje, še posebno, če je zdravljenje sledilo kemoterapiji z antraciklinom (doksorubicin ali epirubicin). Le-to je lahko zmerne do hude narave in je bilo povezano s smrtjo (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnicah, kandidatkah za zdravljenje z docetakselom v kombinaciji s trastuzumabom, je potrebno opraviti temeljne preiskave za oceno srčne funkcije. Srčno funkcijo je med zdravljenjem potrebno nadalje nadzorovati (npr. vsake tri mesece), da bi prepoznali bolnice, ki bi se jim lahko razvila srčna okvara. Za nadaljnje podrobnosti prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Očesne bolezni

Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom, je bil opisan cistoidni makularni edem (CMO). Bolniki z okvaro vida morajo takoj opraviti popoln oftalmološki pregled. Če je diagnosticiran CMO, je treba zdravljenje z docetakselom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8)

Drugo

Med zdravljenjem morata tako moški kot ženska in moški vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.6).

Izogibati se je treba sočasni uporabi docetaksela in močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina in vorikonazola) (glejte poglavje 4.5).

Dodatna opozorila pri uporabi adjuvantne terapije raka dojke

Komplicirana nevtropenija

Pri bolnicah, ki doživijo komplicirano nevtropenijo (podaljšano nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo) je potrebno razmisliti o G-CSF in zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi kot so: abdominalne bolečine in občutljivost, zvišana telesna temperatura, driska z ali brez nevtropenije, so lahko zgodnja manifestacija resne gastrointestinalne toksičnosti ter jih je potrebno nemudoma ovrednotiti in zdraviti.

Kongestivno srčno popuščanje (KSP)

Bolnice je med terapijo in v obdobju nadzora po terapiji potrebno kontrolirati glede simptomov kongestivnega srčnega popuščanja. Bolnice, ki so bile zaradi raka dojke s pozitivnimi bezgavkami zdravljene s shemo TAC, so imele v prvem letu po zdravljenju večje tveganje kongestivnega srčnega popuščanja (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Levkemija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z docetakselom, doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), je zaradi tveganja mieolodisplazije ali mieloične levkemije potrebno hematološko spremljanje.

Bolnice s 4+ bezgavkami

Za preživetje brez bolezni (DFS – disease-free survival) in celokupno preživetje (OS – overall survival) ugotovljena korist pri bolnicah z bezgavkami 4+ ni bila statistično značilna, zato končna analiza ni v celoti potrdila pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem TAC pri bolnicah z bezgavkami 4+ (glejte poglavje 5.1).

Starejši bolniki

Podatkov o uporabi docetaksela v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah starih > 70 let je malo.

Od 333 bolnikov z rakom prostate v študiji, ki so bili zdravljeni z docetakselom vsake tri tedne, je bilo 209 bolnikov starih 65 let ali več, 68 bolnikov pa je bilo starih nad 75 let. Pri bolnikih zdravljenih z docetakselom vsake tri tedne, ki so bili starejši od 65 let, je bila incidenca pojavljanja z zdravljenjem povezanih sprememb na nohtih 10 % večja v primerjavi z mlajšimi bolniki. Incidenca z zdravljenjem povezane zvišane telesne temperature, diareje, anoreksije in perifernih edemov se je pojavljala 10 % večkrat pri bolnikih nad 75 let v primerjavi z mlajšimi od 65 let.

Med 300 bolniki (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so jih zdravili z docetakselom v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom v študiji raka želodca, je bilo 74 bolnikov starih 65 let ali več, 4 pa so bili stari 75 let ali več. Incidenca resnih neželenih učinkov je bila pri starejših bolnikih večja kot pri mlajših. Incidenca naslednjih neželenih učinkov (vse stopnje) – letargije, stomatitisa in nevtropenične okužbe – je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več, 10 % večja kot pri mlajših bolnikih.

Starejše bolnike, ki dobivajo TCF, je treba natančno nadzirati.

Pomožne snovi

Zdravilo vsebuje 50 vol % brezvodnega etanola (alkohola), kar ustreza 1,58 g brezvodnega etanola na vialo in je ekvivalentno 40 ml piva ali 17 ml vina na vialo.

Škoduje osebam, ki trpijo za alkoholizmom.

Vsebnost etanola je treba upoštevati tudi pri nosečnicah, doječih ženskah, otrocih in skupinah z velikim tveganjem, npr. pri bolnikih z boleznijo jeter ali epilepsijo.

Upoštevati je treba možnost učinkov na osrednje živčevje.

Vsebnost alkohola v zdravilu lahko spremeni učinke drugih zdravil.

Vsebnost alkohola v zdravilu lahko zmanjša vozniške sposobnosti in sposobnosti upravljanja z orodji in s stroji (glejte poglavje 4.7).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Raziskave in vitro so pokazale, da lahko presnovo docetaksela spremeni sočasna uporaba zdravil, ki inducirajo ali inhibirajo citokrom P450-3A ali se z njim presnavljajo (in ga tako lahko kompetitivno inhibirajo); mednje spadajo npr. ciklosporin, ketokonazol in eritromicin. Zato je med sočasnim zdravljenjem s temi zdravili potrebna previdnost, saj obstaja možnost izrazitega medsebojnega

delovanja.

V primeru kombinirane uporabe z zaviralci CYP3A4 se zaradi zmanjšane presnove lahko poveča pojavljanje neželenih učinkov docetaksela. Če se sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, indinavirja, nefazodona, nelfinavirja, ritonavirja, sakvinavirja, telitromicina ali vorikonazola) ni mogoče izogniti, je potreben natančen klinični nadzor in med zdravljenjem z močnim zaviralcem CYP3A4 je lahko primerna prilagoditev odmerka docetaksela (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji s 7 bolnicami je sočasna uporaba docetaksela in močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola zmanjšala očistek docetaksela za 49 % .

Farmakokinetiko docetaksela v prisotnosti prednizona so proučevali pri bolnikih z metastatskim rakom prostate. Docetaksel se metabolizira s CYP3A4, za prednizon pa je znano, da inducira

CYP3A4. Niso opazovali statistično značilnih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela.

Docetaksel je v veliki meri (> 95 %) vezan na beljakovine. Možna medsebojna delovanja docetaksela s sočasno uporabljanimi zdravili in vivo sicer niso bila formalno raziskana, a medsebojno delovanje z učinkovinami, močno vezanimi na beljakovine – npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilati, sulfametoksazolom in natrijevim valproatom – in vitro ni vplivalo na vezavo docetaksela na beljakovine. Tudi deksametazon ni vplival na vezavo docetaksela na beljakovine. Docetaksel ni vplival na vezavo digitoksina.

Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega. Omejeni podatki iz ene same nekontrolirane študije so nakazovali interakcijo med docetakselom in karboplatinom. V kombinaciji z docetakselom je bil očistek karboplatina približno 50 % večji od vrednosti, opisanih med monoterapijo s karboplatinom.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi docetaksela pri nosečnicah ni podatkov. Dokazano je, da je docetaksel pri kuncih in podganah embriotoksičen in fetotoksičen ter da pri podganah zmanjšuje plodnost. Pri nosečnicah uporabljeni docetaksel lahko škoduje plodu, tako kot druga citotoksična zdravila. Zato se docetaksela med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če ni drugače predpisano.

Ženskam v rodni dobi, ki dobivajo docetaksel, je treba odsvetovati nosečnost; če zanosijo, morajo o tem takoj obvestiti lečečega zdravnika.

Dojenje

Docetaksel je lipofilna snov, vendar ni znano, ali se izloča v materino mleko.

Zaradi možnih neželenih učinkov na dojenčke je treba dojenje med zdravljenjem z docetakselom prekiniti.

Kontracepcija pri moških in ženskah

Med zdravljenjem se mora uporabljati učinkovita metoda kontracepcije.

Plodnost

V predkliničnih študijah so opazili genotoksične učinke docetaksela in lahko prizadene moško plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zato je priporočljivo, da moški, ki se zdravijo z docetakselom, ne zaplodijo otroka med zdravljenjem in v obdobju šestih mesecev po koncu zdravljenja ter da pred začetkom zdravljenja poiščejo nasvet glede ohranitve sperme.