Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tecfidera (dimethyl fumarate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N07XX09

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTecfidera
ATC kodaN07XX09
Substancadimethyl fumarate
ProizvajalecBiogen Idec Ltd

1.IME ZDRAVILA

Tecfidera 120 mg gastrorezistentne trde kapsule

Tecfidera 240 mg gastrorezistentne trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Tecfidera 120 mg kapsule

Ena kapsula vsebuje 120 mg dimetilfumarata.

Tecfidera 240 mg kapsule

Ena kapsula vsebuje 240 mg dimetilfumarata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

gastrorezistentna trda kapsula

Tecfidera 120 mg kapsule

Zelena in bela gastrorezistentna trda kapsula z napisom ‘BG-12 120 mg’.

Tecfidera 240 mg kapsule

Zelena gastrorezistentna trda kapsula z napisom ‘BG-12 240 mg’.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Tecfidera je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivno remitentno multiplo sklerozo (za pomembne informacije o populaciji, za katere je bila učinkovitost dokazana, glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje naj se začne pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem te bolezni.

Odmerjanje

Začetni odmerek je 120 mg dvakrat na dan. Po 7 dneh se odmerek zviša na priporočeni odmerek

240 mg dvakrat na dan.

Začasno zmanjšanje odmerka na 120 mg dvakrat na dan lahko zmanjša pojav vročinskega oblivanja in prebavnih neželenih učinkov. V 1 mesecu je treba ponovno preiti na priporočeni odmerek 240 mg dvakrat na dan.

Zdravilo Tecfidera se jemlje s hrano (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, ki imajo prebavne neželene učinke ali vročinsko oblivanje, lahko jemanje zdravila Tecfidera s hrano izboljša prenašanje (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).

Starejše osebe

Pri kliničnih študijah z zdravilom Tecfidera je bila izpostavljenost bolnikov, starih 55 let in več, majhna, in ni vključevala zadostnega števila bolnikov, starih 65 let in več, da bi ugotovili, ali se na zdravljenje odzivajo drugače kot mlajši bolniki (glejte poglavje 5.2). Na podlagi načina delovanja učinkovine ni teoretičnih razlogov, ki bi narekovali zmanjšanje odmerka za starejše bolnike.

Bolniki z okvaro ledvic in jeter

Zdravila Tecfidera niso preučili pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter. Na podlagi kliničnih farmakoloških študij prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov s hudo ledvično ali hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnosti in učinkovitosti zdravila Tecfidera pri otrocih in mladostnikih, starih 10 do 18 let, niso dokazali. Podatkov ni na voljo. Zdravilo Tecfidera ni primerno za uporabo za indikacijo recidivno- remitentne multiple skleroze pri otrocih, starih manj kot 10 let.

Način uporabe

peroralna uporaba

Kapsule ali njene vsebine se ne sme drobiti, deliti, topiti, sesati ali žvečiti, saj enterična obloga mikrotablet preprečuje draženje črevesja.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Krvni/laboratorijski testi

V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, opazili spremembe ledvičnih laboratorijskih testov (glejte poglavje 4.8). Klinični pomen teh sprememb ni znan. Ocena delovanja ledvic (npr. kreatinin, dušik sečnine v krvi in analiza urina) se priporoča pred začetkom zdravljenja, 3 in 6 mesecev po zdravljenju, vsakih 6 do 12 mesecev zatem, ter kot je klinično indicirano.

Zaradi zdravljenja z zdravilom Tecfidera lahko nastanejo okvare jeter, povzročene z zdravilom, vključno z zvišanjem jetrnih encimov (≥ 3 ULN (upper limit of normal – zgornja meja normalnih vrednosti)) in zvišanjem koncentracije celotnega bilirubina (≥ 2 ULN). Okvare jeter se lahko pojavijo takoj, po več tednih zdravljenja ali kasneje. Po prekinitvi zdravljenja so ugotavljali, da neželeni učinki izzvenijo. Določanje aktivnosti serumskih aminotransferaz (npr. ALT, AST) in koncentracije celotnega bilirubina je priporočljivo pred začetkom zdravljenja in tudi med zdravljenjem, če je to klinično indicirano.

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, se lahko razvije huda dolgotrajna limfopenija (glejte poglavje 4.8). Zdravila Tecfidera niso preučili pri bolnikih z obstoječim nizkim številom limfocitov, zato je potrebna pri zdravljenju teh bolnikov previdnost. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Tecfidera je treba izvesti preiskavo celotne krvne slike, vključno z limfociti. Če je ugotovljeno, da je število limfocitov pod normalno vrednostjo, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tecfidera podrobno oceniti možne vzroke.

Po začetku zdravljenja je treba vsake 3 mesece izvesti preiskavo celotne krvne slike, vključno z limfociti.

O prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tecfidera razmislite pri bolnikih, pri katerih je število limfocitov več kot 6 mesecev < 0,5 x 109/l. V pogovoru z bolnikom je treba ponovno pretehtati razmerje med koristmi in tveganjem zdravljenja glede na druge možnosti zdravljenja, ki so na voljo. V ta ponovni razmislek je mogoče vključiti klinične dejavnike ter ocene morebitnih laboratorijskih in slikovnih preiskav. Če se zdravljenje nadaljuje kljub temu, da število limfocitov ostaja < 0,5 x 109/l, je priporočeno okrepljeno spremljanje (glejte tudi podpoglavje o PML). Število limfocitov je treba

spremljati do okrevanja. Če ni drugih možnosti zdravljenja, je ob okrevanju treba odločitev o tem, ali po prekinitvi dajanja zdravila Tecfidera med zdravljenjem ponovno začeti z dajanjem tega zdravila ali ne, sprejeti na podlagi klinične presoje.

Pri bolnikih, pri katerih je število limfocitov več kot šest mesecev ≥ 0,5 x 109/l in < 0,8 x 109/l, ocenite razmerje med koristjo in tveganjem.

Slikanje z magnetno resonanco (slikanje z MR)

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tecfidera naj bi bilo za referenco na voljo izhodiščno slikanje z MR (običajno opravljeno v obdobju 3 mesecev). Potrebo po dodatnem slikanju z MR je treba pretehtati v skladu z nacionalnimi in lokalnimi priporočili. Slikanje z MR je mogoče šteti za del okrepljenega spremljanja pri bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje za PML. Če obstaja klinični sum na PML, je treba v diagnostične namene slikanje z MR izvesti takoj.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

V primeru zmerne do hude dolgotrajne limfopenije so se pri uporabi zdravila Tecfidera in drugih zdravil, ki vsebujejo fumarate, pojavili primeri PML. PML je oportunistična okužba, ki jo povzroča virus John-Cunningham (JC) in ki je lahko smrtna ali pa povzroči hudo prizadetost. Do PML lahko pride le ob okužbi z virusom JC. Če je izvedeno testiranje za virus JC, je treba upoštevati, da pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, vpliv limfopenije na točnost testa za določanje protiteles proti virusu JC ni raziskan. Treba je tudi omeniti, da negativen test za določanje protiteles proti virusu JC (v prisotnosti normalnega števila limfocitov) ne izključuje možnosti naknadne okužbe z virusom JC.

Ob prvem znaku ali simptomu, ki kaže na PML, zadržite dajanje zdravila Tecfidera in izvedite ustrezno diagnostično vrednotenje. Simptomi PML so lahko podobni recidivu MS. Značilni simptomi, povezani s PML, so raznoliki, se razvijajo tekom več dni ali tednov in vključujejo napredujočo šibkost ene strani telesa ali okorelost udov, motnje vida ter spremembe mišljenja, spomina in orientacije, ki povzročijo zmedenost in osebnostne spremembe.

Predhodno zdravljenje z imunosupresivnimi ali imunomodulirajočimi zdravili

Študije, ki bi ocenjevale učinkovitost in varnost zdravila Tecfidera pri prehodu zdravljenja bolnikov z drugih zdravljenj, ki spreminjajo potek bolezni, na zdravljenje z zdravilom Tecfidera, niso bile izvedene. Prispevek predhodnega zdravljenja z imunosupresivnimi zdravili na razvoj PML pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, ni znan. Pri prehodu zdravljenja bolnikov z drugega zdravljenja, ki spreminja potek bolezni, na zdravljenje z zdravilom Tecfidera, je treba za preprečevanje aditivnega učinka na imunski sistem in sočasnega zmanjševanja tveganja reaktivacije MS upoštevati razpolovno dobo in način delovanja drugega zdravljenja.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tecfidera je priporočljivo izvesti preiskavo celotne krvne slike, ki jo je treba izvajati tudi redno med zdravljenjem (glejte podpoglavje Krvni/laboratorijski testi zgoraj).

Z dajanjem zdravila Tecfidera je mogoče v splošnem začeti takoj po prekinitvi dajanja interferona ali glatiramer acetata.

Huda okvara ledvic in jeter

Zdravila Tecfidera niso preučili pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali jeter, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).

Huda aktivna bolezen prebavil

Zdravila Tecfidera niso preučili pri bolnikih s hudo aktivno boleznijo prebavil, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost.

Vročinsko oblivanje

V kliničnih preskušanjih je 34 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, doživelo vročinsko oblivanje, pri večini bolnikov je bilo blago ali zmerno.

V kliničnih preskušanjih so 3 bolniki od skupaj 2.560 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, doživeli resne simptome vročinskega oblivanja, ki so bili verjetno preobčutljivostne ali anafilaktoidne reakcije. Ti dogodki niso bili življenjsko nevarni, vendar so povzročili hospitalizacijo. Zdravnike, ki zdravilo predpisujejo, in bolnike, je treba opozoriti na možnost hudih reakcij vročinskega oblivanja

(glejte poglavja 4.2, 4.5 in 4.8).

Okužbe

V s placebom nadzorovanih študijah 3. faze je bila incidenca okužb (60 % v primerjavi s 58 %) in resnih okužb (2 % v primerjavi z 2 %) podobna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera in placebom. Pri bolnikih s številom limfocitov < 0,8 x 109/l ali < 0,5 x 109/l niso opazili zvišanja incidence okužb in resnih okužb. Med zdravljenjem z zdravilom Tecfidera v preskušanjih MS, nadzorovanih s placebom, se je povprečno število limfocitov zmanjšalo za približno 30 % od izhodišča v enem letu, nato pa je bilo stabilno (glejte poglavje 4.8). Povprečno število limfocitov je ostalo v normalnih mejah. Pri < 1 % bolnikov, zdravljenih s placebom, in 6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, je bilo ugotovljeno število limfocitov < 0,5 x 109/l. V (kontroliranih in nekontroliranih) kliničnih študijah je imelo 9 % bolnikov število limfocitov vsaj šest mesecev

≥ 0,5 x 109/l in < 0,8 x 109/l. Pri 2 % bolnikov je bilo število limfocitov vsaj 6 mesecev < 0,5 x 109/l.

Pri teh bolnikih je število limfocitov pri nadaljnjem zdravljenju večinoma ostalo < 0,5 x 109/l.

Če se zdravljenje v primeru zmerne do hude dolgotrajne limfopenije nadaljuje, ni mogoče izključiti tveganja oportunistične okužbe, vključno s PML (dodatne podrobnosti poiščite v zgornjem podpoglavju PML).

Če se pri bolniku pojavijo resne okužbe, ga je treba prenehati zdraviti z zdravilom Tecfidera in pred ponovno uvedbo terapije oceniti koristi in tveganja. Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Tecfidera, je treba naročiti, da zdravniku poročajo o simptomih okužb. Bolniki z resnimi okužbami se ne smejo začeti zdraviti z zdravilom Tecfidera, dokler okužba(e) ne izzveni(jo).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravila Tecfidera niso preučili v kombinaciji z zdravili proti novotvorbam ali imunosupresivi, zato je potrebna pri sočasni uporabi s temi zdravili previdnost. V kliničnih študijah z multiplo sklerozo sočasno zdravljenje recidivov s kratkim ciklom intravenskih kortikosteroidov ni bilo povezano s klinično pomembnim zvišanjem okužb.

Cepljenja med zdravljenjem z zdravilom Tecfidera niso preučili. Ni znano, ali lahko zdravljenje z zdravilom Tecfidera zmanjša učinkovitost nekaterih cepiv. Živa cepiva lahko predstavljajo večje tveganje za klinične okužbe, zato jih bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Tecfidera, ni dovoljeno dati, razen v izjemnih primerih, ko je to možno tveganje za posameznika manjše, kot tveganje, če ne bi bil cepljen.

Med zdravljenjem z zdravilom Tecfidera se je treba sočasni uporabi z drugimi derivati fumarne kisline

(lokalni ali sistemski) izogniti.

Pri ljudeh dimetilfumarat izčrpno presnovijo esteraze, preden doseže sistemski obtok in se nadalje presnovi v ciklu trikarboksilne kisline, pri katerem ne sodeluje sistem citokroma P450 (CYP). Možnih tveganj medsebojnega delovanja zdravil v študijah in vitro zaviranja in indukcije CYP, študiji p- glikoproteina ali študijah vezave beljakovin dimetilfumarata in monometilfumarata (primarnega presnovka dimetilfumarata) niso opredelili.

Zdravili, ki se pri bolnikih z multiplo sklerozo pogosto uporabljajo, intramuskularni interferon beta-1a in glatiramer acetat, so klinično preskusili glede možnih medsebojnih delovanj z dimetilfumaratom; spremembe farmakokinetičnega profila dimetilfumarata niso ugotovili.

4-dnevno odmerjanje 325 mg (ali ustreznika) acetilsalicilne kisline brez enterične obloge 30 minut pred uporabo zdravila Tecfidera ni spremenilo farmakokinetičnega profila zdravila Tecfidera in zmanjšalo pojava in resnosti vročinskega oblivanja v študiji z zdravimi prostovoljci. Vendar pa se dolgotrajna uporaba acetilsalicilne kisline ne priporoča za zdravljenje vročinskega oblivanja. Pred sočasnim dajanjem z zdravilom Tecfidera je treba upoštevati možna tveganja, povezana s terapijo z acetilsalicilno kislino (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Sočasno zdravljenje z nefrotoksičnimi zdravili (kot so aminoglikozidi, diuretiki, NSAID ali litij) lahko poveča možnost neželenih učinkov na ledvice (npr. proteinurija) pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Tecfidera (glejte poglavje 4.8).

Uživanje zmernih količin alkohola ni spremenilo izpostavljenosti zdravilu Tecfidera in ni bilo povezano z zvišanjem neželenih učinkov. Uživanje velikih količin nerazredčenih močnih alkoholnih pijač (več kot 30 vol. %) lahko povzroči večjo stopnjo raztapljanja zdravila Tecfidera, zato lahko zviša pogostnost neželenih učinkov na prebavila.

Študije induciranja CYP in vitro niso pokazale medsebojnega delovanja med zdravilom Tecfidera in peroralnimi kontraceptivi. V študiji in vivo sočasno dajanje zdravila Tecfidera s kombiniranim peroralnim kontraceptivom (norgestimat in etinilestradiol) ni povzročilo pomembnih sprememb v izpostavljenosti peroralnemu kontraceptivu. S peroralnimi kontraceptivi, ki vsebujejo druge progestogene, niso opravili študij medsebojnega delovanja, vendar ne pričakujemo učinka zdravila Tecfidera na izpostavljenost drugim kontraceptivom.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi dimetilfumarata pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Tecfidera ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcije (glejte poglavje 4.5). Zdravilo Tecfidera se lahko med nosečnostjo uporablja samo, če je nujno potrebno in če možna korist opraviči možno tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se dimetilfumarat ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Tecfidera, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni podatkov o vplivu zdravila Tecfidera na plodnost pri ljudeh. Podatki iz predkliničnih študij ne kažejo, da bi bil dimetilfumarat povezan s povečanim tveganjem za zmanjšano plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki (incidenca ≥ 10 %) za bolnike, zdravljene z zdravilom Tecfidera, so bili vročinsko oblivanje in prebavni dogodki (tj. driska, navzea, trebušna bolečina, bolečine v zgornjem delu trebuha). Vročinsko oblivanje in prebavni dogodki so se pojavili na začetku zdravljenja (v glavnem so se pojavili v prvem mesecu), pri čemer se lahko pri bolnikih, pri katerih se pojavi vročinsko oblivanje in prebavni dogodki, ti dogodki občasno pojavljajo ves čas zdravljenja z zdravilom Tecfidera. Najpogosteje poročani neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev zdravljenja (incidenca > 1 %) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, so bili vročinsko oblivanje (3 %) in prebavni dogodki (4 %).

V s placebom kontroliranih kliničnih študijah in v nekontroliranih kliničnih študijah, je zdravilo

Tecfidera prejelo skupaj 2.468 bolnikov, ki so jih spremljali do 4 leta, s celokupnim ekvivalentom izpostavljenosti 3.588 oseb-let. Približno 1.056 bolnikov se je več kot 2 leti zdravilo z zdravilom

Tecfidera. Izkušnje iz nekontroliranih kliničnih preskušanj so v skladu z izkušnjami iz s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Neželeni učinki, pogosteje poročani z zdravilom Tecfidera kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom, so predstavljeni v spodnji preglednici. Ti podatki so dobljeni iz 2 osrednjih, s placebom kontroliranih, dvojno slepih kliničnih preskušanj 3. faze s skupaj 1.529 bolniki, zdravljenimi z zdravilom Tecfidera do 24 mesecev, s celokupno izpostavljenostjo 2.371 oseb-let (glejte poglavje 5.1). Pogostnosti, opisane v spodnji preglednici, temeljijo na 769 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera 240 mg dvakrat na dan, in 771 bolnikih, zdravljenih s placebom.

Neželeni učinki so navedeni z izrazi, ki jih priporoča MedDRA, in glede na MedDRA organske sisteme. Incidenca spodnjih neželenih učinkov je izražena po naslednjih kategorijah:

-zelo pogosti (≥1/10)

-pogosti (≥1/100 do <1/10)

-občasni (≥1/1.000 do <1/100)

-redki (≥1/10.000 do <1/1.000)

-zelo redki (<1/10.000)

-neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Organski sistem po MedDRA

Neželeni učinek

Kategorija pogostnosti

Infekcijske in parazitske bolezni

gastroenteritis

pogosti

 

progresivna multifokalna

ni znano

 

levkoencefalopatija (PML)1

Bolezni krvi in limfatičnega

limfopenija

pogosti

sistema

levkopenija

pogosti

Bolezni imunskega sistema

preobčutljivost

občasni

Bolezni živčevja

pekoč občutek

pogosti

Žilne bolezni

vročinsko oblivanje

zelo pogosti

 

vročinski valovi

pogosti

Bolezni prebavil

driska

zelo pogosti

 

navzea

zelo pogosti

 

bolečine v zgornjem delu

zelo pogosti

 

trebuha

 

 

 

bolečine v trebuhu

zelo pogosti

 

bruhanje

pogosti

 

dispepsija

pogosti

 

gastritis

pogosti

 

bolezni prebavil

pogosti

Bolezni jeter, žolčnika in

zvišana aspartat

pogosti

žolčevodov

aminotransferaza

 

 

zvišana alanin aminotransferaza

pogosti

 

z zdravili povzročena okvara

ni znano

 

jeter1

Bolezni kože in podkožja

pruritus

pogosti

 

izpuščaj

pogosti

 

eritem

pogosti

Bolezni sečil

proteinurija

pogosti

Splošne težave in spremembe na

občutek vročine

pogosti

mestu aplikacije

 

 

Preiskave

v urinu izmerjeni ketoni

zelo pogosti

 

v urinu prisoten albumin

pogosti

 

znižanje števila belih krvnih

pogosti

 

celic

 

 

1Neželeni učinki, ugotovljeni samo

pri izkušnjah iz obdobja trženja.

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Vročinsko oblivanje

V študijah, kontroliranih s placebom, se je incidenca vročinskega oblivanja (34 % v primerjavi s 4 %) in vročinskih valov (7 % v primerjavi z 2 %) zvišala pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. Vročinsko oblivanje je običajno opisano kot vročinsko oblivanje ali vročinski val, lahko pa vključuje še druge pojave (npr. občutek vročine, rdečino, srbenje in pekoč občutek). Vročinsko oblivanje se je pojavilo na začetku zdravljenja (v glavnem se je pojavilo v prvem mesecu), pri čemer se lahko pri bolnikih, pri katerih se pojavi vročinsko oblivanje, ti dogodki občasno pojavljajo ves čas zdravljenja z zdravilom Tecfidera. Pri večini bolnikov, pri katerih se je vročinsko oblivanje pojavljalo, so bili dogodki vročinskega oblivanja blagi ali zmerni. Na splošno so se zaradi vročinskega oblivanja 3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, prenehali zdraviti. Incidenca resnega vročinskega oblivanja, za katerega so lahko značilni generalizirani eritem, izpuščaj in/ali pruritus, so opazili pri manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).

Prebavni dogodki

Incidenca prebavnih pojavov (npr. driska [14 % v primerjavi z 10 %], navzea [12 % v primerjavi z 9 %], bolečina v zgornjem delu trebuha [10 % v primerjavi s 6 %], bolečina v trebuhu [9 % v primerjavi s 4 %], bruhanje [8 % v primerjavi s 5 %] in dispepsija [5 % v primerjavi s 3 %]) je bila večja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom.

Prebavni dogodki so se pojavili na začetku zdravljenja (v glavnem so se pojavili v prvem mesecu), pri

čemer se lahko pri bolnikih, pri katerih se pojavijo prebavni dogodki, ti dogodki občasno pojavljajo ves čas zdravljenja z zdravilom Tecfidera. Pri večini bolnikov, pri katerih so se prebavni dogodki pojavljali, so bili blagi ali zmerni. Štirje odstotki (4 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, so se zaradi prebavnih dogodkov prenehali zdraviti. Incidenca resnih prebavnih dogodkov, vključno z gastroenteritisom in gastritisom, se je pojavila pri 1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera (glejte poglavje 4.2).

Delovanje jeter

V s placebom kontroliranih študijah so opazili zvišanje jetrnih transaminaz. Večina bolnikov z zvišanji je imela jetrne transaminaze, < 3-krat višje od zgornje normalne vrednosti (ULN, upper limit of normal). Večja incidenca zvišanj jetrnih transaminaz pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, v primerjavi s tistimi, zdravljenimi s placebom, je bila opazna predvsem prvih 6 mesecev zdravljenja.

Zvišanja alanin aminotransferaze in aspartat aminotransferaze, ≥ 3-krat ULN, so opazili pri 5 % oz. 2 % bolnikov, zdravljenih s placebom, in 6 % oz. 2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera. Prekinitev zdravljenja zaradi zvišanja jetrnih transaminaz je bila < 1 % in podobna pri bolnikih,

zdravljenih z zdravilom Tecfidera ali s placebom. Zvišanja transaminaz na ≥ 3-kratno ULN s sočasnim zvišanjem celotnega bilirubina na > 2-kratno ULN v študijah, kontroliranih s placebom, niso ugotovili.

Po uporabi zdravila Tecfidera so pri izkušnjah v obdobju trženja poročali o zvišanju jetrnih encimov in primerih z zdravilom povzročene okvare jeter (zvišanje transaminaz na ≥ 3-kratno ULN s sočasnim zvišanjem celotnega bilirubina na > 2-kratno ULN). Ti neželeni učinki so izzveneli po prekinitvi zdravljenja.

Ledvični dogodki

V s placebom kontroliranih študijah je bila incidenca proteinurije višja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera (9 %), v primerjavi s placebom (7 %). Splošna incidenca neželenih dogodkov, povezanih z ledvicami ali urinom, je bila podobna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, in bolnikih, ki so prejemali placebo. Poročil o resni ledvični odpovedi ni bilo. Analiza urina je pokazala podoben odstotek bolnikov z vrednostmi beljakovin 1+ ali višjimi za zdravilo Tecfidera (43 %) in bolnike, ki so prejemali placebo(40 %). Laboratorijsko ugotovljena proteinurija ni bila progresivna. V primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom, so opazili tudi zvišanje ocenjene stopnje glomerularne filtracije (eGFR, estimated glomerular filtration rate) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, vključno z bolniki z 2 zaporednima pojavoma proteinurije (≥ 1+).

Hematološke ugotovitve

V s placebom kontroliranih študijah je imela večina bolnikov (> 98 %) pred začetkom zdravljenja normalne vrednosti limfocitov. Po zdravljenju z zdravilom Tecfidera se je povprečno število limfocitov v prvem letu zmanjšalo, preden je doseglo konstantno raven. Povprečno se je število limfocitov zmanjšalo za približno 30 % od izhodiščne vrednosti. Povprečno in mediano število limfocitov je ostalo v normalnih mejah. Število limfocitov < 0,5 x 109/l so opazili pri < 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo, in 6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera. Število limfocitov

< 0,2 x 109/l so opazili pri 1 bolniku, zdravljenim z zdravilom Tecfidera, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali placebo. Incidenca okužb (58 % v primerjavi s 60 %) in resnih okužb (2 % v primerjavi z 2 %) je bila podobna pri bolnikih, ki so prejemali placebo in pri tistih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera. Pri bolnikih s številom limfocitov < 0,8 x 109/l ali < 0,5 x 109/l niso opazili večje incidence okužb in resnih okužb. Do PML je prišlo v primeru zmerne do hude dolgotrajne limfopenije (glejte poglavje 4.4). V prvih 2 mesecih zdravljenja so opazili prehodno povečanje povprečnega

števila eozinofilcev.

Nenormalni laboratorijski testi

V s placebom kontroliranih študijah so bile izmerjene vrednosti ketonov v urinu (1+ ali več) pogostejše pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera (45 %), v primerjavi s placebom (10 %). V kliničnih preskušanjih niso opazili neugodnih kliničnih posledic.

Ravni 1,25-dihidroksivitamina D so se pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, zmanjšale (mediana odstotka zmanjšanja od izhodiščne vrednosti pri

2 letih 25 % v primerjavi s 15 %), ravni paratiroidnega hormona (PTH) pa so se pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, zvišale (mediana odstotka zvišanja od izhodišča pri 2 letih 29 % v primerjavi s 15 %). Povprečne vrednosti obeh parametrov so ostale znotraj normalnih vrednosti.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja zdravila Tecfidera. Simptomi, opisani v teh primerih, so skladni z znanim profilom neželenih učinkov zdravila Tecfidera. Ni znanih terapevtskih ukrepov, ki bi povečali izločanje zdravila Tecfidera, niti znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo uvesti simptomatsko podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na živčevje, oznaka ATC: N07XX09

Mehanizem delovanja

Mehanizem, s katerim dimetilfumarat povzroča terapevtske učinke pri multipli sklerozi, ni čisto razumljen. Predklinične študije kažejo, da so farmakodinamični odgovori dimetilfumarata v glavnem posredovani prek aktiviranja transkripcijske poti nuklearnega faktorja Nrf2 ((erythroid-derived 2)-like 2). Pokazalo se je, da dimetilfumarat pri bolnikih zvišuje antioksidativne gene, odvisne od Nrf2 (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamični učinki

Učinki na imunski sistem

Zdravilo Tecfidera je v predkliničnih in kliničnih študijah pokazalo protivnetne in imunomodulacijske lastnosti. V predkliničnih modelih dimetilfumarat in monometil fumarat, glavni presnovek dimetilfumarata, močno zmanjšujeta imunsko aktivacijo celice in posledično sproščanje provnetnih citokinov v odgovor na vnetno draženje. V kliničnih študijah pri bolnikih s psoriazo je dimetilfumarat vplival na fenotipe limfocitov z zmanjšanjem profilov provnetnih citokinov (TH1, TH17), s čimer zavira protivnetni odziv (TH2). Dimetilfumarat kaže terapevtski učinek pri več modelih vnetnih in nevrovnetnih poškodb. V študijah 3. faze se je po zdravljenju z zdravilom Tecfidera v prvem letu srednje število limfocitov povprečno zmanjšalo za približno 30 % izhodiščne vrednosti, nato pa je doseglo konstantno raven.

Učinki na kardiovaskularni sistem

V študiji QTc enojni odmerek 240 mg ali 360 mg zdravila Tecfidera ni imel učinka na interval QTc v primerjavi s placebom.

Klinična učinkovitost in varnost

Opravili so dve 2-letni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji [študija 1 (DEFINE) s 1.234 osebami in študija 2 (CONFIRM) s 1.417 osebami], ki so vključevale bolnike z recidivno-remitentno multiplo sklerozo (RRMS). Bolniki s progresivnimi oblikami MS v ti študiji niso bili vključeni. Učinkovitost (glejte spodnjo preglednico) in varnost so dokazali pri bolnikih z razširjeno lestvico stopnje prizadetosti (EDSS, Expanded Disability Status Scale) z rezultati od 0 do vključno 5, ki so imeli vsaj 1 recidiv v letu pred randomizacijo, ali pri katerih je magnetnoresonančno slikanje (MRS), opravljeno 6 tednov od randomizacije, pokazalo vsaj eno lezijo, vidno z gadolinijem (Gd+). Študija 2 je bila slepa za ocenjevalca (tj. za zdravnika v študiji/raziskovalca, ki je ocenjeval odziv na zdravljenje v okviru študije) in je kot primerjalno zdravilo uporabila glatiramer acetat.

V študiji 1 so imeli bolniki naslednje mediane vrednosti za izhodiščne karakteristike: starost 39 let, trajanje bolezni 7,0 let, rezultat po EDSS 2,0. Poleg tega je imelo 16 % bolnikov rezultat po EDSS

> 3,5, 28 % jih je imelo ≥ 2 recidiva v predhodnem letu in 42 % se jih je predhodno zdravilo z drugimi odobrenimi oblikami zdravljenja MS. V kohorti MRS je imelo 36 % bolnikov, ki so vstopali v študijo, lezije Gd+ ob izhodišču (povprečno število lezij Gd+ 1,4).

V študiji 2 so imeli bolniki naslednje mediane vrednosti za izhodiščne karakteristike: starost 37 let, trajanje bolezni 6,0 let in rezultat po EDSS 2,5. Poleg tega je imelo 17 % bolnikov rezultat po EDSS > 3,5, 32 % jih je imelo ≥ 2 recidiva v predhodnem letu in 30 % se jih je predhodno zdravilo z drugimi odobrenimi oblikami zdravljenja MS. V kohorti MRS je imelo 45 % bolnikov, ki so vstopali v študijo, lezije Gd+ ob izhodišču (povprečno število lezij Gd+ 2,4).

V primerjavi s placebom so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Tecfidera, klinično pomembno in statistično značilno zmanjšanje teh 2 opazovanih dogodkov: primarni opazovani dogodek v študiji 1, delež oseb z recidivom pri 2 letih; in primarni opazovani dogodek v študiji 2, letni delež recidiva pri 2 letih.

Letni delež recidiva v študiji 2 je bil 0,286 za glatiramer acetat in 0,401 za placebo, kar ustreza zmanjšanju za 29 % (p = 0,013), kar je v skladu z odobrenimi informacijami za predpisovanje zdravila.

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

placebo

 

Tecfidera

placebo

Tecfidera

glatiramer

 

 

 

240 mg

 

240 mg

acetat

 

 

 

dvakrat na

 

dvakrat na

 

 

 

 

dan

 

dan

 

Klinični opazovani

 

 

 

 

 

 

dogodkia

 

 

 

 

 

 

Št. oseb

 

Letni delež recidiva

0,364

 

0,172***

0,401

0,224***

0,286*

Razmerje

 

 

0,47

 

0,56

0,71

pogostnosti

 

 

(0,37; 0,61)

 

(0,42; 0,74)

(0,55; 0,93)

(95-% IZ)

 

 

 

 

 

 

Delež recidiva

0,461

 

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

Razmerje tveganj

 

 

0,51

 

0,66

0,71

(95-% IZ)

 

 

(0,40; 0,66)

 

(0,51; 0,86)

(0,55; 0,92)

Delež z 12-tedenskim

0,271

 

0,164**

0,169

0,128#

0,156#

potrjenim napredovanjem

 

 

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

Razmerje tveganj

 

 

0,62

 

0,79

0,93

(95-% IZ)

 

 

(0,44; 0,87)

 

(0,52; 1,19)

(0,63; 1,37)

Delež s 24-tedenskim

0,169

 

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

potrjenim napredovanjem

 

 

 

 

 

 

bolezni

 

 

 

 

 

 

Razmerje tveganj

 

 

0,77

 

0,62

0,87

(95-% IZ)

 

 

(0,52; 1,14)

 

(0,37; 1,03)

(0,55; 1,38)

Opazovani dogodki na

 

 

 

 

 

 

MRSb

 

 

 

 

 

 

Št. oseb

 

Povprečno število

16,5

 

3,2

19,9

5,7

9,6

(mediana) novih ali na

(7,0)

 

(1,0)***

(11,0)

(2,0)***

(3,0)***

novo povečanih lezij T2 v

 

 

 

 

 

 

2 letih

 

 

 

 

 

 

Povprečno razmerje

 

 

0,15

 

0,29

0,46

lezij

 

 

(0,10; 0,23)

 

(0,21; 0,41)

(0,33; 0,63)

(95-% IZ)

 

 

 

 

 

 

Povprečno število

1,8

 

0,1

2,0

0,5

0,7

(mediana) lezij Gd pri

(0)

 

(0)***

(0,0)

(0,0)***

(0,0)**

2 letih

 

 

 

 

 

 

Razmerje obetov

 

 

0,10

 

0,26

0,39

(95-% IZ)

 

 

(0,05; 0,22)

 

(0,15; 0,46)

(0,24; 0,65)

Povprečno število

5,7

 

2,0

8,1

3,8

4,5

(mediana) novih

(2,0)

 

(1,0)***

(4,0)

(1,0)***

(2,0)**

hipointenzivnih lezij T1 v

 

 

 

 

 

 

2 letih

 

 

 

 

 

 

Povprečno razmerje

 

 

0,28

 

0,43

0,59

lezij

 

 

(0,20; 0,39)

 

(0,30; 0,61)

(0,42; 0,82)

(95-% IZ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aVse analize kliničnih opazovanih dogodkov so bile z namenom zdravljenja; bv analizi MRS je bila uporabljena skupina MRS

*vrednost P < 0,05; **vrednost P < 0,01; ***vrednost P < 0,0001; #ni statistično značilno

Učinkovitost pri bolnikih z zelo aktivno boleznijo:

V podskupini bolnikov z zelo aktivno boleznijo so opazili učinke stalnega zdravljenja na recidive, medtem ko so učinki glede na čas pri 3-mesečnem trajnostnem napredovanju bolezni niso bili jasno dokazani. Zaradi zasnove študije je bila zelo aktivna bolezen opredeljena kot sledi:

-bolniki z 2 ali več recidivi v enem letu ali z eno ali več lezijo, vidno z Gd pri MRS možganov (n = 42 za DEFINE; n = 51 za CONFIRM) ali

-bolniki, ki se niso odzivali na poln in ustrezen cikel (vsaj eno leto zdravljenja) z beta- interferoni, ki so imeli v preteklem letu vsaj 1 recidiv, medtem ko so se zdravili, in ki so imeli vsaj 9 T2-hiperintenzivnih lezij na MRS možganov ali vsaj 1 lezijo, vidno z Gd, ali bolniki, ki so v preteklem letu imeli nespremenjeno ali večje število lezij v primerjavi s prejšnjima

2 letoma (n = 177 za DEFINE; n = 141 za CONFIRM).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom

Tecfidera za eno ali več podskupin pediatrične populacije z multiplo sklerozo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Peroralno uporabljeno zdravilo Tecfidera (dimetilfumarat) je predmet hitre predsistemske hidrolize z esterazami, kjer se pretvori v svoj najpomembnejši presnovek, monometil fumarat, ki je prav tako aktiven. Po peroralni uporabi zdravila Tecfidera dimetilfumarata v plazmi ni mogoče določiti. Zato so vse farmakokinetične analize za dimetilfumarat izvedli s koncentracijami monometil fumarata v plazmi. Farmakokinetične podatke so pridobili pri osebah z multiplo sklerozo in pri zdravih prostovoljcih.

Absorpcija

Tmax monometil fumarata je 2 do 2,5 ure. Zdravilo Tecfidera gastrorezistentne trde kapsule vsebujejo mikrotablete, ki so zaščitene z enterično oblogo, zato se absorpcija začne šele, ko zapustijo želodec (na splošno manj kot 1 uro). Po dajanju 240 mg dvakrat na dan s hrano je bila pri osebah z multiplo sklerozo mediana najvišje koncentracije (Cmax) 1,72 mg/l, splošna izpostavljenost (AUC) 8,02 h.mg/l. Na splošno sta se Cmax in AUC v preučevanem razponu odmerka zvišala približno sorazmerno z odmerkom (120 mg do 360 mg). V študijah so bolniki z multiplo sklerozo v 4-urnih časovnih razmikih prejeli dva 240 mg odmerka kot del režima odmerjanja trikrat na dan. To je povzročilo minimalno kopičenje izpostavitve s povečanjem mediane Cmax za 12 % v primerjavi z odmerjanjem dvakrat na dan (1,72 mg/l za dvakrat na dan v primerjavi z 1,93 mg/l za trikrat na dan) brez vplivov na varnost.

Hrana nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost dimetilfumaratu. Vendar pa je treba zdravilo Tecfidera jemati s hrano zaradi boljšega prenašanja vročinskega oblivanja ali prebavnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Navidezni volumen porazdelitve po peroralni uporabi 240 mg zdravila Tecfidera je med 60 l in 90 l.

Vezava monometil fumarata na človeške plazemske beljakovine je običajno med 27 % in 40 %.

Biotransformacija

Pri ljudeh se dimetilfumarat izčrpno presnovi, pri čemer se manj kot 0,1 % odmerka izloči kot nespremenjenega dimetilfumarata s sečem. Preden doseže sistemski obtok, ga presnovijo esteraze, ki so v prebavilih, krvi in tkivu prisotne povsod. Nadalje se presnovi v ciklu trikarboksilne kisline, brez sodelovanja sistema citokroma P450 (CYP). V študiji enojnega odmerka 240 mg 14C-dimetilfumarata so identificirali glukozo kot prevladujoči presnovek v plazmi pri človeku. Drugi presnovki v obtoku vključujejo fumarno kislino, citronsko kislino in monometil fumarat. Presnova fumarne kisline poteka v ciklu trikarboksilne kisline, glavno pot izločanja pa je izdihovanje CO2.

Izločanje

Izdihovanje CO2 je glavna pot izločanja dimetilfumarata, ki predstavlja 60 % odmerka. Izločanje skozi ledvice in z blatom sta sekundarni poti izločanja, pri čemer prva predstavlja 15,5 % in druga 0,9 % odmerka.

Končni razpolovni čas monometil fumarata je kratek (približno 1 uro), pri večini posameznikov pa po 24 urah v obtoku ni prisotnega monometil fumarata. Pri več odmerkih dimetilfumarata pri terapevtskem režimu ne pride do kopičenje izhodne učinkovine ali monometil fumarata.

Linearnost

Pri preučevanih enkratnih in večkratnih odmerkih razpona odmerka 120 mg in 360 mg se izpostavljenost dimetilfumaratu veča približno sorazmerno z odmerkom.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Na podlagi rezultatov analize variance (ANOVA, analysis of variance), je telesna masa glavna sospremenljivka izpostavljenosti (po Cmax in AUC) pri osebah z recidivno remitentno multiplo sklerozo (RRMS), vendar ni vplivala na ukrepe glede varnosti in učinkovitosti, ki so jih ovrednotili v kliničnih študijah.

Spol in starost nista klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko dimetilfumarata.

Farmakokinetike pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso preučili.

Pediatrična populacija

Farmakokinetike pri bolnikih, starih manj kot 18 let, niso preučili.

Okvara ledvic

Ker je ledvična pot druga pot za izločanje dimetilfumarata, na katero odpade manj kot

16 % uporabljenega odmerka, ocene farmakokinetike pri posameznikih z okvaro ledvic niso izvedli.

Okvara jeter

Ker dimetilfumarat in monometil fumarat presnavljajo esteraze brez udeležbe sistema CYP450, ocene farmakokinetike pri posameznikih z okvaro jeter niso izvedli.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Neželenih učinkov, opisanih v spodnjih poglavjih Toksikologija in Vpliv na sposobnost razmnoževanja, v kliničnih študijah niso opazili, vendar so jih opazili pri živalih s podobnimi ravnmi izpostavljenosti kot so ravni klinične izpostavljenosti.

Mutageneza

Dimetilfumarat in monometilfumarat sta bila negativna v nizu preskusov in vitro (Ames, kromosomska aberacija celic sesalcev). Dimetilfumarat je bil pri podganah v preskusu mikronukleusov in vivo negativen.

Karcinogeneza

Študije kancerogenosti dimetilfumarata so izvajali do 2 leti pri miših in podganah. Dimetilfumarat so peroralno dajali mišim v odmerkih 25, 75, 200 in 400 mg/kg/dan in v odmerkih 25, 50, 100 in

150 mg/kg/dan podganam. Pri miših se je incidenca karcinoma ledvičnih tubulov zvišala pri

75 mg/kg/dan, kar je ustreznik izpostavljenosti (AUC) pri priporočenem odmerku pri ljudeh. Pri podganah se je incidenca karcinoma ledvičnih tubulov zvišala pri 100 mg/kg/dan, kar je približno 2-kratnik izpostavljenosti pri priporočenem odmerku pri ljudeh. Pomen teh ugotovitev za ljudi ni znan.

Incidenca ploščatoceličnega papiloma in karcinoma v proventrikulu (predželodcu) se je zvišala pri ustrezniku izpostavljenosti priporočenega odmerka pri ljudeh pri miših in pod ustreznikom priporočenega odmerka pri ljudeh pri podganah (na podlagi AUC). Za predželodec pri glodavcih pri ljudeh ni ustreznega organa.

Toksikologija

Z dimetilfumaratom v obliki suspenzije (dimetilfumaratom v 0,8 % hidroksipropil metilcelulozi) so izvedli predklinične študije pri glodavcih, kuncih in opicah, ki so jim suspenzijo dajali s peroralno gavažo. Kronično študijo pri psih so izvedli s peroralnim dajanjem kapsul dimetilfumarata.

Po ponavljajočem se peroralnem dajanju dimetilfumarata mišim, podganam, psom in opicam so opazili spremembe na ledvicah. Pri vseh vrstah so opazili regeneracijo epitelija ledvičnih tubulov, kar kaže na poškodbo. Pri podganah so pri vseživljenjskem dajanju opazili hiperplazijo ledvičnih tubulov

(2-letna študija). Pri psih, ki so 11 mesecev prejemali dnevne peroralne odmerke dimetilfumarata, so opazili izračunano mejo za kortikalno atrofijo pri 3-kratniku priporočenega odmerka na osnovi AUC.

Pri opicah, ki so 12 mesecev prejemale dnevne peroralne odmerke dimetilfumarata, so opazili nekrozo posamičnih celic pri 2-kratniku priporočenega odmerka na osnovi AUC. Fibrozo intersticija in kortikalno atrofijo so opazili pri 6-kratniku priporočenega odmerka na osnovi AUC. Pomen teh ugotovitev za človeka ni znan.

V modih so pri podganah in psih ugotovili degeneracijo seminifernega epitelija. Te izsledke so opazili pri približno priporočenem odmerku pri podganah in pri 3-kratniku priporočenega odmerka pri psih (na osnovi AUC). Pomen teh ugotovitev za človeka ni znan.

Izsledki v predželodcu miši in podgan so v 3-mesečnih in daljših študijah so bili sestavljeni iz ploščatocelične hiperplazije in hiperkeratoze epitelija in vnetje ter ploščatocelični papilom in karcinom. Za predželodec miši in glodavcev pri ljudeh ni ustreznega organa.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Peroralno dajanje dimetilfumarata podganjim samcem v odmerkih 75, 250 in 375 mg/kg/dan pred parjenjem in med njim ni vplivalo na plodnost samcev do najvišjega testiranega odmerka (vsaj 2- kratnik priporočenega odmerka na osnovi AUC). Peroralno dajanje dimetilfumarata podganjim samicam v odmerkih 25, 100 in 250 mg/kg/dan pred parjenjem in med njim ter nadaljevanje do 7. dne brejosti je povzročilo zmanjšanje števila estrusnih stopenj na 14 dni in zvišanje števila živali s podaljšanjem diestrusa pri najvišjem testiranem odmerku (11-kratnik priporočenega odmerka na osnovi AUC). Vendar pa te spremembe niso vplivale na plodnost ali število zarodkov, ki so bili sposobni preživeti.

Pokazalo se je, da dimetilfumarat pri podganah in kuncih prehaja skozi membrano posteljice v kri ploda, z razmerjem koncentracije v plazmi pri plodu glede na mater 0,48 proti 0,64 pri podganah in 0,1 pri kuncih. Pri nobenem odmerku dimetilfumarata niso opazili deformacij pri podganah ali kuncih. Dajanje dimetilfumarata v peroralnih odmerkih 25, 100 in 250 mg/kg/dan brejim podganam v obdobju organogeneze je povzročilo neželene učinke za mater pri 4-kratniku priporočenega odmerka na podlagi AUC, nizko telesno maso plodov in zapoznelo okostenitev (stopalnic in prstnic zadnjih tac) pri 11-kratniku priporočenega odmerka na podlagi AUC. Nižjo telesno maso zarodka in zapoznelo okostenitev so pripisali toksičnosti za mater (zmanjšanje telesne mase in uživanja hrane).

Peroralno dajanje dimetilfumarata pri odmerkih 25, 75 in 150 mg/kg/dan brejim kunčicam med organogenezo ni vplivalo na razvoj zarodka/ploda in je pri 7-kratniku priporočenega odmerka na podlagi AUC povzročilo zmanjšanje telesne mase kunčice in pri 16-kratniku priporočenega odmerka na podlagi AUC povečanje abortusov.

Peroralno dajanje dimetilfumarata pri odmerku 25, 100 in 250 mg/kg/dan podganam med brejostjo in laktacijo je pri 11-kratniku priporočenega odmerka na podlagi AUC povzročilo nižjo telesno maso F1 potomcev in zapoznelo spolno zrelost F1 samcev. Učinkov na plodnost pri F1 potomcih ni bilo. Nižjo telesno maso potomcev so pripisali toksičnosti za mater.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Enterično obložene mikrotablete

mikrokristalna celuloza premrežen natrijev karmelozat smukec

brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

trietil citrat

metakrilna kislina – metil metakrilat kopolimer (1:1) metakrilna kislina – etil akrilat kopolimer (1:1) disperzija 30 % simetikon

natrijev lavrilsulfat polisorbat 80

Ovoj kapsule

želatina

titanov dioksid (E171) briljantno modra FCF (E133) rumen železov oksid (E172)

Natis na kapsuli (črno črnilo)

šelak

kalijev hidroksid

črni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

120 mg gastrorezistentne trde kapsule: 4 leta

240 mg gastrorezistentne trde kapsule: 4 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 ºC.

Pretisne omote shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

120 mg kapsule: 14 kapsul v pretisnih omotih PVC/PE/PVDC-PVC-aluminij.

240 mg kapsule: 56 ali 168 kapsul v pretisnih omotih PVC/PE/PVDC-PVC-aluminij.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 30. januar 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept