Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tekturna (aliskiren) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - C09XA02

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTekturna
ATC kodaC09XA02
Substancaaliskiren
ProizvajalecNovartis Europharm Ltd.
Zdravljenje esencialne hipertenzije.

1. IME ZDRAVILA

Tekturna 150 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 150 mg aliskirena (v obliki hemifumarata). Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA filmsko obložena tableta

 

za

promet

4. KLINIČNI PODATKI

 

Bikonveksna okrogla tableta svetlo roza barve, z vtisnjeno oznako ‘IL’ na eni strani in ‘NVR’ na drugi.

4.1Terapevtske indikacije

4.2Odmerjanje in način uporabe

 

 

dovoljenja

Priporočeni odmerek zdravila Tekturna je 150 mg enkrat dnevno. Pri bolnikih, katerih krvni tlak ni

urejen v zadostni meri, je mogoče odmerek zvišati na 300 mg enkrat dnevno.

 

ā

 

 

ve

 

Antihipertenzivni učinek se v precejšnji m ri izrazi v dveh tednih (85 - 90 %) po začetku zdravljenja z

odmerkom 150 mg enkrat dnevno.

 

 

nima

 

 

Tekturna se lahko jemlje samostojno ali v kombinaciji z drugimi učinkovinami za zniževanje krvnega

tlaka (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

 

 

Zdravilo Tekturna je treba jemati z lahkim obrokom enkrat na dan, najbolje vsak dan ob istem času.

Zdravila Tekturna se e sme jemati skupaj z grenivkinim sokom.

OkvaraZdraviloledv c

Bolnikom z blago do hudo okvaro ledvic ni potrebno prilagajati začetnega odmerka (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Bolnikom z blago do hudo okvaro jeter ni potrebno prilagajati začetnega odmerka (glejte poglavje 5.2).

Starejši bolniki (starejši od 65 let)

Starejšim bolnikom ni potrebno prilagajati začetnega odmerka.

Pediatrični bolniki (mlajši od 18 let)

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Tekturna pri otrocih in mladostnikih pod 18 let ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Anamneza angioedema zaradi aliskirena.

Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

Sočasna uporaba aliskirena in ciklosporina, ki je zelo močan zaviralec P-gp, oziroma drugih močnih zaviralcev P-gp (kinidina, verapamila) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri bolnikih, ki prejemajo druga zdravila, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin (RAS),prometin/ali pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic in/ali s sladkorno boleznijo je v času zdravljenja z aliskirenom zvečano tveganje za hiperkaliemijo.

Previdnost je potrebna pri uporabi aliskirena pri bolnikih z resnim kongestivnim srčnim popuščanjem (funkcijskih razredov III-IV po klasifikaciji Newyorškega združenja za srceza(New York Heart Association [NYHA])).

Angioedem

V primeru hude ali persistentne driske je treba zdravljenjedovoljenjaz zdravilom Tekturna prekiniti.

Kot pri drugih zdravilih, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin, so tudi pri bolnikih, zdravljenih z aliskirenom, opisovali angioedem. Če pride do angioedema, e treba zdravljenje z zdravilom Tekturna takoj prekiniti in poskrbeti za ustrezno zdravljenje in spremljanje bolnika, dokler znaki in simptomi niso v celoti in trajno odpravljeni. Kadar so zajeti jezik, glotis ali grlo, mora bolnik dobiti adrenalin. Poleg tega je treba izvajati vse potrebne ukrepe za vzdrževanje odprtih dihalnih poti.

Bolniki s pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijoā

velike odmerke diuretikov) lahko poveu dbi zdravljenja z zdravilom Tekturna pride do simptomatske hipotenzije. Pomanjkanje natrija in/ali hipovolemijo je treba odpraviti pred aplikacijo zdravila Tekturna ali pa je treba zdravljenje uvajati pod strogim zdravniškim nadzorom.

Pri bolnikih s hudim pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo (na primer pri tistih, ki prejemajo

Okvara ledvic

V kliničnih študijah zdrav la Tekturna niso raziskovali pri hipertenzivnih bolnikih s hudo okvaro

ledvic (kreatinin v serumu ≥ 150 μmol/l oziroma 1,70 mg/dl pri ženskah in ≥ 177 μmol/l oziroma

Zdravilo

2,00 mg/dl pri m

škihnimain/ali ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (GFR) < 30 ml/min), pri bolnikih,

ki so se že zdrav

z dializo, pri bolnikih z nefrotskim sindromom ali z renovaskularno hipertenzijo.

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti zdravila Tekturna pri hipertenzivnih bolnikih s hudo okvaro ledvic, je pri teh bolnikih potrebna previdnost.

Kot pri uporabi drugih zdravil, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin, je potreba previdnost pri uporabi aliskirena pri bolnikih z drugimi boleznimi, zaradi katerih so bolj nagnjeni k slabšemu delovanju ledvic, kot so hipovolemija (na primer zaradi izgube krvi, hude ali dolgotrajne diareje, dolgotrajnega bruhanja in podobno), bolezni srca, jeter ali ledvic. Na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih s povečanim tveganjem, ki so jemali aliskiren, opisovali akutno ledvično odpoved, ki je bila reverzibilna po prekinitvi zdravljenja. V primeru, da pride do kakršnihkoli znakov odpovedi ledvic, je treba jemanje aliskirena nemudoma prekiniti.

Stenoza ledvične arterije

Pri bolnikih z enostransko ali obojestransko stenozo ledvične arterije oziroma bolnikih s stenozo ledvične arterije v primeru solitarne ledvice o uporabi zdravila Tekturna ni na voljo podatkov iz kontroliranih kliničnih študij. Vendar pa tako kot pri uporabi drugih zdravil, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin, pri uporabi aliskirena pri bolnikih, ki imajo stenozo ledvične arterije, obstaja

povečano tveganje za ledvično insuficienco, vključno z akutno ledvično odpovedjo. Zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost. V primeru ledvične odpovedi je treba z zdravljenjem prekiniti.

Zmerni zaviralci P-gp

Sočasna uporaba 300 mg aliskirena in 200 mg ketokonazola je povzročila 76 % zvečanje AUC aliskirena v plazmi, vendar je od zaviralcev P-gp, kot je ketokonazol, mogoče pričakovati, da bodo zvišali koncentracije v tkivih bolj kot koncentracije v plazmi. Zato je pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci P-gp, kot je ketokonazol, potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ob sočasni uporabi aliskirena z valsartanom (↓28 %), metforminom (↓28 %),

mlodipinompromet(↑29 %)

Za zdravilo Tekturna ni znano nobeno klinično pomembno medsebojno delovanje z drugimi zdravili,

ki se pogosto uporabljajo za zdravljenje hipertenzije ali sladkorne bolezni.

 

 

Med učinkovinami, ki so jih raziskovali v kliničnih farmakokinetičnih študijah, so acenoku

arol,

atenolol, celekoksib, pioglitazon, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat, ramipril in hid kl

tiazid. Pri

teh učinkovinah niso ugotovili nobenih interakcij.

za

 

 

 

ali s cimetidinom (↑19 %) sta se Cmax ali AUC zdravila Tekturna spremenila

20 % do 30 %. Zaradi

sočasne uporabe z atorvastatinom sta se AUC in Cmax zdravila Tekturna v stanju dinamičnega

dovoljenja

 

 

 

ravnovesja zvišala za 50 %. Sočasna uporaba zdravila Tekturna ni pomembno vplivala na

 

farmakokinetične lastnosti atorvastatina, valsartana, metformina in amlodipina. Iz tega razloga pri sočasni uporabi ni treba prilagajati odmerkov zdravila Tekturna oziroma navedenih zdravil.

Zdravilo Tekturna lahko nekoliko zmanjša biološko up rabn st digoksina.

Predhodni podatki nakazujejo, da irbesartan lahko zmanjša AUC in Cmax zdravila Tekturna.

Na poskusnih živalih se je pokazalo, da je P-gp glavna determinanta biološke uporabnosti zdravila

 

ā

Tekturna. Zato lahko induktorji P-gp (šentjanževka, rifampin) zmanjšajo biološko uporabnost zdravila

Tekturna.

ve

 

Medsebojno delovanje s CYP450

Aliskiren ne zavira izoencimov CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A). Aliskiren ne inducira CYP3A4. Zato ni prič kov ti, da bi aliskiren vplival na sistemsko izpostavljenost snovem, ki zavirajo ali inducirajo te enc e oziroma so njihovi substrati. Aliskiren se v zelo majhni meri

presnavlja z encimi s c tokromom P450. Zato ni pričakovati interakcij zaradi zaviranja ali indukcije

izoencimov CYP450. Ve dar zaviralci CYP3A4 pogosto vplivajo tudi na P-gp. Zato je mogoče

Zdravilo

 

pričakovati povečano izpostavljenostnima

aliskirenu v času sočasne uporabe tistih zaviralcev CYP3A4, ki

zavirajo tudi P-gp (glejte spodaj Medsebojno delovanje s P-glikoproteinom).

Medsebojno delovanje s P-glikoproteinom

V predkliničnih študijah so ugotovili, da predstavlja MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) najpomembnejši izlivni sistem pri absorpciji aliskirena v črevesju in njegovem izločanju z žolčem. Zato bi lahko induktorji P-gp (šentjanževka, rifampicin) zmanjšali biološko uporabnost zdravila Tekturna. Čeprav tega niso proučevali pri aliskirenu, je znano, da P-gp tudi uravnava privzem različnih snovi v tkiva in da zaviralci P-gp lahko povečajo razmerje koncentracij med tkivi in plazmo. Zato lahko zaviralci P-gp povišajo koncentracije v tkivih bolj kot koncentracije v plazmi. Možnost interakcij na mestu P-gp je verjetno odvisna od stopnje zaviranja tega prenašalca.

Substrati P-gp ali šibki zaviralci P-gp

Z atenololom, z digoksinom, z amlodipinom in s cimetidinom niso opažali pomembnega medsebojnega delovanja. Pri sočasni uporabi atorvastatina (80 mg) in aliskirena (300 mg) sta se AUC in Cmax aliskirena v stanju dinamičnega ravnovesja zvečali za 50 %.

Zmerni zaviralci P-gp

Sočasna uporaba ketokonazola (200 mg) in aliskirena (300 mg) je povzročila 80 % zvečanje koncentracij aliskirena v plazmi (AUC in Cmax). Predklinične študije kažejo, da sočasna uporaba aliskirena in ketokonazola zveča absorpcijo aliskirena v prebavilih in zmanjša izločanje z žolčem. Pričakovani obseg sprememb v koncentracijah aliskirena v prisotnosti ketokonazola se giblje v okviru, ki bi ga dosegli s podvojenim odmerjanjem aliskirena. V kontroliranih kliničnih preskušanjih so ugotovili, da so preiskovanci dobro prenašali odmerke aliskirena tudi do 600 mg oziroma odmerke, ki so bili dvakrat višji od najvišjega priporočenega terapevtskega odmerka. Vendar pa je od zaviralcev P- gp mogoče pričakovati, da bodo zvišali koncentracije v tkivih bolj kot koncentracije v plazmi. Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi aliskirena s ketokonazolom ali z drugimi zmernimi zaviralci P-gp (itrakonazolom, klaritomicinom, telitromicinom, eritromicinom, amiodaronom).

Močni zaviralci P-gp

promet

 

V študiji medsebojnega delovanja zdravil z enkratnim odmerjanjem pri zdravih osebah se je pokazalo, da ciklosporin (200 in 600 mg) zviša Cmax aliskirena (75 mg) približno 2,5-krat, AUC pa približno 5- krat. Zvišanje je lahko še večje pri večjih odmerkih aliskirena. Zato je sočasna uporaba aliskirena in močnih zaviralcev P-gp kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Furosemid

pa za 49 %. Zato je pri uvedbi in prilagajanju zdravljenja s furosemidom priprozačljivo spremljanje učinkov, da ne bi uporabljali premajhnih odmerkov v stanjih volumske preobremenitve.

Pri sočasni uporabi aliskirena s furosemidom se je AUC furosemida znižala 28 %, Cmax furosemida

Nesteroidna protivnetna zdravila

Tako kot druga zdravila, ki vplivajo na sistem renin-angiotenzin, lahko nesteroidna protivnetna zdravila zmanjšajo antihipertenzivno delovanje aliskirena. Sočasna uporaba aliskirena z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili lahko pri nekaterih bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic (pri dehidriranih

ali starejših bolnikih) povzroči nadaljnje poslabšanje delo anja ledvic, vključno z možnostjo akutne

ledvične odpovedi, ki je običajno reverzibilna. Zato je pri uporabi aliskirena z nesteroidnimi

protivnetnimi zdravili, posebno pri starejših bolnikih, potrebna previdnost.

Kalij in diuretiki, ki varčujejo s kalij m

ā

dovoljenja

 

 

 

Na podlagi izkušenj pri uporabi drugih snovi, ki vplivajo na sistem renin-angiotenzin, lahko sočasna

ve

 

uporaba diuretikov, ki varčujejo s kalijem, nadomestkov kalija, nadomestkov soli s kalijem ali drugih snovi, ki lahko zvišajonimakoncentr cijo kalija v serumu (npr. heparina), povzroča zvišanje koncentracije kalija v serumu. Če je sočasna upor ba teh zdravil neizogibna, je priporočena previdnost.

Grenivkin sok

Varfarin

Zaradi pomanjkanja podatkov medsebojnega delovanja med grenivkinim sokom in aliskirenom ni mogoZdraviloče izključiti. Grenivkinega soka se ne sme jemati skupaj z zdravilom Tekturna.

Učinkov zdr ila Tekturna na farmakokinetične lastnosti varfarina niso ocenjevali.

Uživanje hrane

Pokazalo se je, da obroki z veliko vsebnostjo maščob bistveno zmanjšajo absorpcijo zdravila Tekturna.

4.6Nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi aliskirena pri nosečnicah. Zdravilo Tekturna ni bilo teratogeno pri podganah ali kuncih (glejte poglavje 5.3). Druge snovi, ki delujejo neposredno na sistem renin-angiotenzin, so povezane s hudimi okvarami ploda in smrtjo novorojenčka. Tako kot velja za katerokoli drugo zdravilo, ki deluje neposredno na sistem renin-angiotenzin, tudi zdravila Tekturna ne smete uporabljati v prvem trimesečju nosečnosti oziroma pri ženskah, ki načrtujejo nosečnost, poleg tega je kontraindiciran v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavje 4.3). Zdravstveni delavci, ki

Preglednica 1

predpisujejo katerokoli učinkovino, ki deluje na sistem renin-angiotenzin, morajo ženskam v rodni dobi razložiti možna tveganja uporabe teh učinkovin med nosečnostjo. V primeru, da se med zdravljenjem z zdravilom Tekturna izkaže, da je ženska noseča, je treba zdravljenje v skladu s tem prekiniti.

Dojenje

Ni znano, ali se aliskiren izloča v materino mleko pri človeku. Zdravilo Tekturna se je izločalo v mleko doječih podgan. Iz tega razloga uporaba zdravila Tekturna ni priporočena za matere, ki dojijo.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Vendar paprometje treba upošteva i, da med jemanjem antihipertenzivnih zdravil, lahko občasno pride do omotičnosti in preutrujenosti. Vpliv zdravila Tekturna na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji je zanemarljiv.

4.8Neželeni učinki

Varnost zdravila Tekturna so ocenjevali pri več kot 7.800 bolnikih, med drugim ri več kot 2.300 bolnikih, ki so bili zdravljeni več kot 6 mesecev, in pri več kot 1.200 bolnikih, ki so bili zdravljeni več kot 1 leto. Incidenca neželenih učinkov ni kazala nobene pove nosti s spolom,

starostjo, indeksom telesne mase ter z rasno ali etnično pripadnostjo. Pri dravljenju z zdravilom

dovoljenja

Tekturna je bila pri odmerkih do 300 mg incidenca vseh neželenih učinkovzaskupaj podobna kot pri

placebu. Neželeni učinki so bili na splošno blagi in prehodnega z

ača a. Zaradi neželenih učinkov je

bilo zdravljenje le redko potrebno prekiniti. Najpogostejši n ž l

i uči ek zdravila je driska.

Incidenca kašlja je bila podobna pri bolnikih, ki so prejema i p acebo (0,6 %), in pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Tekturna (0,9 %).

Neželeni učinki (preglednica 1) so razvrščeni po skupinah glede na pogostnost, najpogostejši najprej, po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100, <1/10); občasni (≥1/1.000, <1/100); redki (≥1/10.000, <1/1.000); zelo redki (<1/10.000),ā vključno s posameznimi primeri. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedveni po padajoči resnosti.

Bolezni prebavil

 

pogosti:

driska

Bolezni kože in podkožja

občasni:

izpuščaj

redki:

nimaangioedem

Zdravilo

 

Pri zdravljenju z zdravilom Tekturna je prišlo do angioedema. V kontroliranih kliničnih preskušanjih je med zd vljenjem z zdravilom Tekturna redko prišlo do angioedema in sicer s pogostnostjo, ki je bila p ime ljiva z zdravljenjem s placebom ali s hidroklorotiazidom. Primere angioedema so opisovali tu i na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg (pogostnost neznana). V primeru znakov, ki bi nakazovali alergično reakcijo (še posebno, če gre za težave z dihanjem ali pri požiranju, otekanje obraza, okončin, oči, ustnic in/ali jezika), mora bolnik prekiniti zdravljenje in se obrniti na zdravnika (glejte poglavje 4.4).

Laboratorijski izvidi

V kontroliranih kliničnih študijah je bila uporaba zdravila Tekturna občasno povezana s klinično pomembnimi spremembami standardnih laboratorijskih parametrov. V kliničnih študijah s hipertenzivnimi bolniki zdravilo Tekturna ni klinično pomembno vplivalo na vrednosti celokupnega holesterola, holesterola lipoproteinov visoke gostote (HDL holesterola), trigliceridov na tešče, glukoze na tešče in sečne kisline.

Farmakoterapevtska skupina: zaviralec renina,

Hemoglobin in hematokrit: Opažali so majhno znižanje vrednosti hemoglobina in hematokrita (povprečno znižanje koncentracije hemoglobina za približno 0,05 mmol/l in hematokrita za

0,16 volumskega odstotka). Noben bolnik ni prekinil zdravljenja zaradi slabokrvnosti. Ta učinek so opažali tudi pri drugih učinkovinah, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin, kot so zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE) in zaviralci angiotenzinskih receptorjev.

Kalij v serumu: Pri bolnikih z esencialno hipertenzijo, zdravljenih samo z zdravilom Tekturna, je redko in v majhni meri prišlo do zvišanja vrednosti kalija v serumu (0,9 % v primerjavi z 0,6 % pri placebu). Vendar pa je v eni študiji, v kateri so zdravilo Tekturna uporabljali v kombinaciji z zaviralci angiotenzinske konvertaze pri sladkornih bolnikih, pogosteje prihajalo do zvišanja vrednosti kalija v serumu (5,5 %). Zato je pri bolnikih s sladkorno boleznijo, z ledvično boleznijo ali s popuščanjem srca

indicirano rutinsko spremljanje vrednosti elektrolitov in delovanja ledvic, tako kot pri vsaki učinkovini, ki deluje na sistem renin-angiotenzin.

Na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih s povečanim tveganjem opisovali ledvično disfunkcijo in primere akutne ledvične odpovedi (glejte poglavje 4.4).

promet

4.9Preveliko odmerjanje

O prevelikem odmerjanju pri ljudeh je na voljo le malo podatkov. Najbolj verjetna posledica

prevelikega odmerjanja bi bila glede na antihipertenziven učinek aliskirena lahko hipotenzija. Če pride

do simptomatske hipotenzije, je potrebno uvesti podporno zdravljen e.

za

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Aliskiren je peroralno delujoč nepeptiden močan in selektiven neposreden zaviralec človeškega renina.

ādovoljenjaoznaka ATC: C09XA02

zavre pretvorbo angiotenzinogena veangiotenzin I in tako zniža ravni angiotenzina I in angiotenzina II. V nasprotju z drugiminimaučinkovin mi, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin (zaviralci angiotenzinske konvertaze in antagonisti angiotenzina II) in povzročajo kompenzacijsko zvišanje delovanja renina v

Z zaviranjem encima renina aliskiren za re delovanje sistema renin-angiotenzin na točki aktivacije, saj

plazmi, pa zdravljenje z al sk renom zniža delovanje renina v plazmi pri hipertenzivnih bolnikih za približno 50 do 80 %. Do podobnega znižanja pride tudi pri uporabi aliskirena v kombinaciji z drugimi

antihipertenzivnimi zdravili. Klinični pomen drugačnega učinka na delovanje renina v plazmi zaenkrat

niZdraviloznan.

Hipertenzija

Pri hipertenzi nih bolnikih je prišlo do znižanja tako sistoličnega kot diastoličnega krvnega tlaka pri odme j nju zdravila Tekturna 150 mg in 300 mg enkrat dnevno. Znižanje krvnega tlaka je bilo

o visno od velikosti odmerka in se je ohranilo skozi celoten 24-urni interval odmerjanja (ohranjena koristnost učinka v zgodnjih jutranjih urah). Pri odmerku 300 mg je bilo povprečno razmerje med najvišjimi in najnižjimi vrednostmi fluktuacije pri odzivu diastoličnega tlaka do 98 %. Po dveh tednih so opažali izraženost 85 do 90 % največjega učinka zniževanja krvnega tlaka. Učinek zniževanja krvnega tlaka se je ohranjal pri dolgotrajnem zdravljenju in je bil neodvisen od starosti, spola, indeksa telesne mase in etnične pripadnosti. Zdravilo Tekturna so proučevali pri 1.864 bolnikih, starih 65 let ali več, in pri 426 bolnikih, starih 75 let ali več.

Rezultati študij zdravila Tekturna v monoterapiji so pokazali učinke zniževanja krvnega tlaka, ki so primerljivi z učinki drugih skupin antihipertenzivnih zdravil, vključno z zaviralci angiotenzinske konvertaze in antagonisti angiotenzina II. V primerjavi z diuretikom hidroklorotiazidom je Tekturna po 12 tednih zdravljenja v odmerku 300 mg znižal sistolični/diastolični krvni tlak za 17,0/12,3 mmHg,

hidroklorotiazid v odmerku 25 mg pa za 14,4/10,5 mmHg. Pri sladkornih bolnikih s hipertenzijo je bila monoterapija z zdravilom Tekturna varna in učinkovita.

Izvajali so študije kombiniranega zdravljenja z dodajanjem zdravila Tekturna diuretiku hidroklorotiazidu, zaviralcu angiotenzinske konvertaze ramiprilu, zaviralcu kalcijevih kanalčkov amlodipinu, antagonistu angiotenzina II valsartanu in zaviralcu andrenergičnih receptorjev beta atenololu. Bolniki so navedene kombinacije zdravil dobro prenašali. Če so zdravilo Tekturna dodali hidroklorotiazidu in ramiprilu, je povzročilo aditiven učinek zniževanja krvnega tlaka. Pri bolnikih, ki se niso zadostno odzvali na zdravljenje z zaviralcem kalcijevih kanalčkov amlodipinom v odmerku

5 mg, je dodatek zdravila Tekturna v odmerku 150 mg povzročil učinek zniževanja krvnega tlaka, ki je bil podoben, kot če bi zvišali odmerek amlodipina na 10 mg, vendar je bila incidenca edemov pri tem

zniževanja krvnega tlaka v študiji, ki je bila načrtovana posebej za raziskovanje učinka ko binacije zdravil.

nižja (aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg: 2,1 %; v primerjavi z amlodipinom 10 mg:promet11,2 %). Zdravilo Tekturna je v kombinaciji z antagonistom angiotenzina II valsartanom izrazilo aditiven učinek

Pri debelih bolnikih s hipertenzijo, ki se niso zadostno odzvali na zdravljenje s hidroklo otiazidom

25 mg, je dodatek zdravila Tekturna 300 mg povzročil dodatno znižanje krvnega tlaka, ki je bilo primerljivo z dodatkom irbesartana 300 mg ali amlodipina 10 mg. Pri sladkornih bolnikih s hipertenzijo je dodatek zdravila Tekturna k zdravljenju z ramiprilom pov ročil dod tno znižanje

krvnega tlaka, incidenca kašlja pa je bila ob kombinaciji zdravila Tekturna in ramiprila nižja (1,8 %)

kot pri zdravljenju samo z ramiprilom (4,7 %).

dovoljenja

za

 

 

Pri bolnikih v kontroliranih kliničnih študijah ni prišlo do hipot

zije po prvem odmerjanju, prav tako

ni bilo vpliva na srčno frekvenco. Pri bolnikih s hipertenzi o br z zapletov, ki so se zdravili samo z zdravilom Tekturna, so občasno (pri 0,1 %) opažali pretirano hipotenzijo. Hipotenzijo so občasno (pri manj kot 1 %) opažali tudi med zdravljenjem v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili. Po prenehanju zdravljenja se je krvni tlak v obdobju nekaj tednov postopoma vrnil na izhodiščne vrednosti, pri tem ni bilo nobenih znakov za povratni učinek niti glede krvnega tlaka niti glede delovanja renina v plazmi.

V 3-mesečni študiji, ki je vključevalave302ābolnika z blagim, stabilnim srčnim popuščanjem, od katerih so vsi prejemali standardno terapijo pri stabilnem srčnem popuščanju, so bolniki dodajanje zdravila Tekturna v odmerku 150 mg dobro prenašali. Koncentracije možganskega natriuretičnega peptida (BNP - B-type natriureticnimapeptide) so bile v skupini z zdravilom Tekturna nižje za 25 % v primerjavi s skupino s placebom, vendar klinični pomen tega znižanja ni znan.

V 6-mesečni študiji, ki je vključevala 599 bolnikov s hipertenzijo, sladkorno boleznijo tipa 2 in

nefropatijo, so vsi bol iki prejemali 100 mg losartana in optimizirano antihipertenzivno osnovno zdravljenje.ZdraviloDodajanje zdravila Tekturna v odmerku 300 mg je v primerjavi s placebom povzročilo 20-odstotno zmanjšanje razmerja med koncentracijo albumina in kreatinina v urinu (UACR - urinary

albumin:creatinine ratio), to je od 58 mg/mmol na 46 mg/mmol. Delež bolnikov, ki so imeli UACR zmanjš no za vsaj 50 % od izhodiščne vrednosti, je bil pri zdravilu Tekturna 24,7 %, pri placebu pa 12,5 %. Kliničnega pomena zmanjšanja UACR niso ugotovili glede na to, da ne vpliva na krvni tlak. Z ravilo Tekturna ni vplivalo na koncentracijo kreatinina v serumu, povezano pa je bilo z večjo pogostnostjo (4,2 % v primerjavi z 1,9 % pri placebo) koncentracije kalija v serumu ≥ 6,0 mmol/l, čeprav razlika ni bila statistično značilna.

Ugodni vplivi zdravila Tekturna na umrljivost, kardiovaskularno obolevnost in prizadetost tarčnih organov trenutno niso znani.

Elektrofiziologija srca

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom in aktivno kontrolirani študiji, v kateri so uporabljali standardno in Holter elektrokardiografijo, niso opažali učinka na QT interval.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralni absorpciji doseže aliskiren največje koncentracije v plazmi po 1 - 3 urah. Absolutna biološka uporabnost aliskirena je približno 2 - 3 %. Obroki z veliko vsebnostjo maščob zmanjšajo Cmax za 85 % in AUC za 70 %. Pri odmerjanju enkrat dnevno nastopi stanje dinamičnega ravnovesja koncentracij v plazmi v 5 do 7 dneh. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so približno 2-krat višje kot po začetnem odmerku.

Porazdelitev

Po intravenski aplikaciji je povprečen volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja približno 135 litrov, kar nakazuje, da se aliskiren v veliki meri porazdeli po ekstravaskularnempromet prostoru. Aliskiren se zmerno veže na proteine v plazmi (47 - 51 %) in sicer neodvisno od koncentracije.

Presnova in izločanje

Povprečen razpolovni čas je približno 40 ur (v okviru 34 - 41 ur). Aliskiren se večinoma izloča z blatom v nespremenjeni obliki (78 %). Približno 1,4 % celotnega peroralnega odmerka se presnovi. Za presnovo je odgovoren encim CYP3A4. Po peroralni aplikaciji je približno 0,6 % odmerka možno zaslediti v urinu. Po intravenski aplikaciji je povprečni plazemski očistek približno 9 l/h.

Linearnost/nelinearnost

dovoljenja

za

 

Izpostavljenost aliskirenu ni naraščala sorazmerno z višanjem odmerka, ampak hitreje. Pri aplikaciji enkratnih odmerkov v obsegu od 75 do 600 mg dvakratno zviša je odmerka povzroči 2,3-kratno povečanje AUC in 2,6-kratno zvišanje Cmax. V stanju dinamičn ga ravnovesja je nelinearnost lahko bolj izrazita. Mehanizmov, ki povzročajo odstopanje od linearnosti, še niso pojasnili. Možen mehanizem je lahko nasičenost prenašalcev na mestu abs rpcije ali pri izločanju preko hepatobiliarnega sistema.

Posebne skupine bolnikov

Aliskiren predstavlja učinkovito antihipertenzivnoā zdravljenje za enkrat dnevno odmerjanje pri odraslih bolnikih ne glede na spol, starost,veindeks telesne mase in etnično pripadnost.

AUC je pri starejših (> 65 let) 50 % ečja kot pri mladih osebah. Spol, telesna masa in etnična pripadnost nimajo klininimačno pomembnega vpliva na farmakokinetične lastnosti aliskirena.

Farmakokinetične lastnosti aliskirena so ocenjevali pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične insuficience. Relativ e AUC in Cmax aliskirena pri bolnikih z okvaro ledvic so se gibale med

0,8 do 2-kratnimi vred ostmi zdravih oseb po enkratnem odmerku in v stanju dinamičnega ravnovesja. ZdraviloTe spremembe, ki so jih opažali, pa niso bile sorazmerne s stopnjo okvare ledvic. Pri bolnikih z blago do hudo okvaro edvic ni treba prilagajati začetnega odmerjanja zdravila Tekturna, vendar je pri

bolnikih s hudo okvaro ledvic potrebna previdnost.

Pri bolnikih z blago do hudo boleznijo jeter ni prišlo do pomembnega vpliva na farmakokinetične lastnosti aliskirena. Zato pri bolnikih z blago do hudo okvaro jeter ni treba prilagajati začetnega odmerka aliskirena.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Karcinogeni potencial so ocenjevali v 2-letni študiji na podganah in v 6-mesečni študiji na transgenskih miših: karcinogenega potenciala niso zasledili. Pri podganah je pri odmerku 1.500 mg/kg/dan prišlo do enega adenoma debelega črevesa in enega adenokarcinoma slepega

črevesa, kar pa ni bilo statistično značilno. Čeprav je znano, da aliskiren lahko povzroča draženje, so v študiji z zdravimi prostovoljci, ki so prejemali odmerke 300 mg, ugotovili, da obsega okvir še varnih odmerkov 9 do 11-kratne vrednosti glede na koncentracije v blatu oziroma 6-kratne vrednosti glede na koncentracije v sluznici v primerjavi z odmerkom 250 mg/kg/dan v študiji karcinogenosti na podganah.

Aliskiren ni izražal mutagenega potenciala niti v študijah mutagenosti in vitro niti in vivo. Pri tem so izvajali tako in vitro teste z bakterijskimi in sesalskimi celicami, kot tudi ocenjevanje podgan in vivo.

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja z aliskirenom niso zasledili znakov toksičnosti za zarodek oziroma plod ali teratogenosti pri odmerkih do 600 mg/kg/dan pri podganah oziroma

100 mg/kg/dan pri kuncih. Odmerki do 250 mg/kg/dan pri podganah niso vplivali na plodnost ter na razvoj ploda pred skotitvijo in po njej. Odmerjanje pri podganah in kuncih je povzročilo sistemsko izpostavljenost zdravilu, ki je bila pri podganah 1 do 4-krat večja, pri kuncih pa 5-krat večja kot pri najvišjem priporočenem odmerku za človeka (300 mg).

Farmakološke študije varnosti niso razkrile nobenega neželenega učinka na centralno živčevje, dihanje in delovanje srčnožilnega sistema. Rezultati toksikoloških študij ponovljenih odmerkovprometna živalih so bili skladni z znano možnostjo draženja ali s pričakovanimi farmakološkimi učinki aliskirena.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

 

 

za

krospovidon

 

 

magnezijev stearat

 

dovoljenja

mikrokristalna celuloza

 

 

 

povidon

 

 

brezvodni koloidni silicijev dioksid

 

 

hipromeloza

 

 

makrogol

 

 

smukec

 

 

črni železov oksid (E 172)

 

 

rdeči železov oksid (E 172)

 

 

titanov dioksid (E 171)

ā

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

 

 

 

 

 

 

Navedba smiselno ni potrebna.

ve

 

 

6.3

Rok uporabnosti

 

 

2 leti

Posebna nav dilanimaza shranjevanje

 

 

6.4

 

 

Zdravilo

 

 

 

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 V sta ovojnine in vsebina

PA/Alu/PVC pretisni omoti

Pakiranja vsebujejo po 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ali 280 tablet.

Pakiranja, ki vsebujejo po 84 (3x28), 98 (2x49) ali 280 (20x14) tablet, so skupna pakiranja.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMETpromet22.08.2007EU/1/07/408/001-010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

za

 

 

ādovoljenja

 

 

nima

ve

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

Zdravljenje esencialne hipertenzije.
1. IME ZDRAVILA
Tekturna 300 mg filmsko obložene tablete
2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg aliskirena (v obliki hemifumarata). Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA filmsko obložena tableta

 

za

promet

4. KLINIČNI PODATKI

 

Bikonveksna ovalna tableta svetlo rdeče barve, z vtisnjeno oznako ‘IU’ na eni strani in ‘NVR’ na drugi.

4.1Terapevtske indikacije

4.2Odmerjanje in način uporabe

 

 

dovoljenja

Priporočeni odmerek zdravila Tekturna je 150 mg enkrat dnevno. Pri bolnikih, katerih krvni tlak ni

urejen v zadostni meri, je mogoče odmerek zvišati na 300 mg enkrat dnevno.

 

ā

 

 

ve

 

Antihipertenzivni učinek se v precejšnji m ri izrazi v dveh tednih (85 - 90 %) po začetku zdravljenja z

odmerkom 150 mg enkrat dnevno.

 

 

nima

 

 

Tekturna se lahko jemlje samostojno ali v kombinaciji z drugimi učinkovinami za zniževanje krvnega

tlaka (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

 

 

Zdravilo Tekturna je treba jemati z lahkim obrokom enkrat na dan, najbolje vsak dan ob istem času.

Zdravila Tekturna se e sme jemati skupaj z grenivkinim sokom.

OkvaraZdraviloledv c

Bolnikom z blago do hudo okvaro ledvic ni potrebno prilagajati začetnega odmerka (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvara jeter

Bolnikom z blago do hudo okvaro jeter ni potrebno prilagajati začetnega odmerka (glejte poglavje 5.2).

Starejši bolniki (starejši od 65 let)

Starejšim bolnikom ni potrebno prilagajati začetnega odmerka.

Pediatrični bolniki (mlajši od 18 let)

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Tekturna pri otrocih in mladostnikih pod 18 let ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Anamneza angioedema zaradi aliskirena.

Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

Sočasna uporaba aliskirena in ciklosporina, ki je zelo močan zaviralec P-gp, oziroma drugih močnih zaviralcev P-gp (kinidina, verapamila) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pri bolnikih, ki prejemajo druga zdravila, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin (RAS),prometin/ali pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic in/ali s sladkorno boleznijo je v času zdravljenja z aliskirenom zvečano tveganje za hiperkaliemijo.

Previdnost je potrebna pri uporabi aliskirena pri bolnikih z resnim kongestivnim srčnim popuščanjem (funkcijskih razredov III-IV po klasifikaciji Newyorškega združenja za srceza(New York Heart Association [NYHA])).

Angioedem

V primeru hude ali persistentne driske je treba zdravljenjedovoljenjaz zdravilom Tekturna prekiniti.

Kot pri drugih zdravilih, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin, so tudi pri bolnikih, zdravljenih z aliskirenom, opisovali angioedem. Če pride do angioedema, e treba zdravljenje z zdravilom Tekturna takoj prekiniti in poskrbeti za ustrezno zdravljenje in spremljanje bolnika, dokler znaki in simptomi niso v celoti in trajno odpravljeni. Kadar so zajeti jezik, glotis ali grlo, mora bolnik dobiti adrenalin. Poleg tega je treba izvajati vse potrebne ukrepe za vzdrževanje odprtih dihalnih poti.

Bolniki s pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijoā

velike odmerke diuretikov) lahko poveu dbi zdravljenja z zdravilom Tekturna pride do simptomatske hipotenzije. Pomanjkanje natrija in/ali hipovolemijo je treba odpraviti pred aplikacijo zdravila Tekturna ali pa je treba zdravljenje uvajati pod strogim zdravniškim nadzorom.

Pri bolnikih s hudim pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo (na primer pri tistih, ki prejemajo

Okvara ledvic

V kliničnih študijah zdrav la Tekturna niso raziskovali pri hipertenzivnih bolnikih s hudo okvaro

ledvic (kreatinin v serumu ≥ 150 μmol/l oziroma 1,70 mg/dl pri ženskah in ≥ 177 μmol/l oziroma

Zdravilo

2,00 mg/dl pri m

škihnimain/ali ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (GFR) < 30 ml/min), pri bolnikih,

ki so se že zdrav

z dializo, pri bolnikih z nefrotskim sindromom ali z renovaskularno hipertenzijo.

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti zdravila Tekturna pri hipertenzivnih bolnikih s hudo okvaro ledvic, je pri teh bolnikih potrebna previdnost.

Kot pri uporabi drugih zdravil, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin, je potreba previdnost pri uporabi aliskirena pri bolnikih z drugimi boleznimi, zaradi katerih so bolj nagnjeni k slabšemu delovanju ledvic, kot so hipovolemija (na primer zaradi izgube krvi, hude ali dolgotrajne diareje, dolgotrajnega bruhanja in podobno), bolezni srca, jeter ali ledvic. Na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih s povečanim tveganjem, ki so jemali aliskiren, opisovali akutno ledvično odpoved, ki je bila reverzibilna po prekinitvi zdravljenja. V primeru, da pride do kakršnihkoli znakov odpovedi ledvic, je treba jemanje aliskirena nemudoma prekiniti.

Stenoza ledvične arterije

Pri bolnikih z enostransko ali obojestransko stenozo ledvične arterije oziroma bolnikih s stenozo ledvične arterije v primeru solitarne ledvice o uporabi zdravila Tekturna ni na voljo podatkov iz kontroliranih kliničnih študij. Vendar pa tako kot pri uporabi drugih zdravil, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin, pri uporabi aliskirena pri bolnikih, ki imajo stenozo ledvične arterije, obstaja

povečano tveganje za ledvično insuficienco, vključno z akutno ledvično odpovedjo. Zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost. V primeru ledvične odpovedi je treba z zdravljenjem prekiniti.

Zmerni zaviralci P-gp

Sočasna uporaba 300 mg aliskirena in 200 mg ketokonazola je povzročila 76 % zvečanje AUC aliskirena v plazmi, vendar je od zaviralcev P-gp, kot je ketokonazol, mogoče pričakovati, da bodo zvišali koncentracije v tkivih bolj kot koncentracije v plazmi. Zato je pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci P-gp, kot je ketokonazol, potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ob sočasni uporabi aliskirena z valsartanom (↓28 %), metforminom (↓28 %),

mlodipinompromet(↑29 %)

Za zdravilo Tekturna ni znano nobeno klinično pomembno medsebojno delovanje z drugimi zdravili,

ki se pogosto uporabljajo za zdravljenje hipertenzije ali sladkorne bolezni.

 

 

Med učinkovinami, ki so jih raziskovali v kliničnih farmakokinetičnih študijah, so acenoku

arol,

atenolol, celekoksib, pioglitazon, alopurinol, izosorbid-5-mononitrat, ramipril in hid kl

tiazid. Pri

teh učinkovinah niso ugotovili nobenih interakcij.

za

 

 

 

ali s cimetidinom (↑19 %) sta se Cmax ali AUC zdravila Tekturna spremenila

20 % do 30 %. Zaradi

sočasne uporabe z atorvastatinom sta se AUC in Cmax zdravila Tekturna v stanju dinamičnega

dovoljenja

 

 

 

ravnovesja zvišala za 50 %. Sočasna uporaba zdravila Tekturna ni pomembno vplivala na

 

farmakokinetične lastnosti atorvastatina, valsartana, metformina in amlodipina. Iz tega razloga pri sočasni uporabi ni treba prilagajati odmerkov zdravila Tekturna oziroma navedenih zdravil.

Zdravilo Tekturna lahko nekoliko zmanjša biološko up rabn st digoksina.

Predhodni podatki nakazujejo, da irbesartan lahko zmanjša AUC in Cmax zdravila Tekturna.

Na poskusnih živalih se je pokazalo, da je P-gp glavna determinanta biološke uporabnosti zdravila

 

ā

Tekturna. Zato lahko induktorji P-gp (šentjanževka, rifampin) zmanjšajo biološko uporabnost zdravila

Tekturna.

ve

 

Medsebojno delovanje s CYP450

Aliskiren ne zavira izoencimov CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A). Aliskiren ne inducira CYP3A4. Zato ni prič kov ti, da bi aliskiren vplival na sistemsko izpostavljenost snovem, ki zavirajo ali inducirajo te enc e oziroma so njihovi substrati. Aliskiren se v zelo majhni meri

presnavlja z encimi s c tokromom P450. Zato ni pričakovati interakcij zaradi zaviranja ali indukcije

izoencimov CYP450. Ve dar zaviralci CYP3A4 pogosto vplivajo tudi na P-gp. Zato je mogoče

Zdravilo

 

pričakovati povečano izpostavljenostnima

aliskirenu v času sočasne uporabe tistih zaviralcev CYP3A4, ki

zavirajo tudi P-gp (glejte spodaj Medsebojno delovanje s P-glikoproteinom).

Medsebojno delovanje s P-glikoproteinom

V predkliničnih študijah so ugotovili, da predstavlja MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) najpomembnejši izlivni sistem pri absorpciji aliskirena v črevesju in njegovem izločanju z žolčem. Zato bi lahko induktorji P-gp (šentjanževka, rifampicin) zmanjšali biološko uporabnost zdravila Tekturna. Čeprav tega niso proučevali pri aliskirenu, je znano, da P-gp tudi uravnava privzem različnih snovi v tkiva in da zaviralci P-gp lahko povečajo razmerje koncentracij med tkivi in plazmo. Zato lahko zaviralci P-gp povišajo koncentracije v tkivih bolj kot koncentracije v plazmi. Možnost interakcij na mestu P-gp je verjetno odvisna od stopnje zaviranja tega prenašalca.

Substrati P-gp ali šibki zaviralci P-gp

Z atenololom, z digoksinom, z amlodipinom in s cimetidinom niso opažali pomembnega medsebojnega delovanja. Pri sočasni uporabi atorvastatina (80 mg) in aliskirena (300 mg) sta se AUC in Cmax aliskirena v stanju dinamičnega ravnovesja zvečali za 50 %.

Zmerni zaviralci P-gp

Sočasna uporaba ketokonazola (200 mg) in aliskirena (300 mg) je povzročila 80 % zvečanje koncentracij aliskirena v plazmi (AUC in Cmax). Predklinične študije kažejo, da sočasna uporaba aliskirena in ketokonazola zveča absorpcijo aliskirena v prebavilih in zmanjša izločanje z žolčem. Pričakovani obseg sprememb v koncentracijah aliskirena v prisotnosti ketokonazola se giblje v okviru, ki bi ga dosegli s podvojenim odmerjanjem aliskirena. V kontroliranih kliničnih preskušanjih so ugotovili, da so preiskovanci dobro prenašali odmerke aliskirena tudi do 600 mg oziroma odmerke, ki so bili dvakrat višji od najvišjega priporočenega terapevtskega odmerka. Vendar pa je od zaviralcev P- gp mogoče pričakovati, da bodo zvišali koncentracije v tkivih bolj kot koncentracije v plazmi. Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi aliskirena s ketokonazolom ali z drugimi zmernimi zaviralci P-gp (itrakonazolom, klaritomicinom, telitromicinom, eritromicinom, amiodaronom).

Močni zaviralci P-gp

promet

 

V študiji medsebojnega delovanja zdravil z enkratnim odmerjanjem pri zdravih osebah se je pokazalo, da ciklosporin (200 in 600 mg) zviša Cmax aliskirena (75 mg) približno 2,5-krat, AUC pa približno 5- krat. Zvišanje je lahko še večje pri večjih odmerkih aliskirena. Zato je sočasna uporaba aliskirena in močnih zaviralcev P-gp kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Furosemid

pa za 49 %. Zato je pri uvedbi in prilagajanju zdravljenja s furosemidom priprozačljivo spremljanje učinkov, da ne bi uporabljali premajhnih odmerkov v stanjih volumske preobremenitve.

Pri sočasni uporabi aliskirena s furosemidom se je AUC furosemida znižala 28 %, Cmax furosemida

Nesteroidna protivnetna zdravila

Tako kot druga zdravila, ki vplivajo na sistem renin-angiotenzin, lahko nesteroidna protivnetna zdravila zmanjšajo antihipertenzivno delovanje aliskirena. Sočasna uporaba aliskirena z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili lahko pri nekaterih bolnikih z oslabljenim delovanjem ledvic (pri dehidriranih

ali starejših bolnikih) povzroči nadaljnje poslabšanje delo anja ledvic, vključno z možnostjo akutne

ledvične odpovedi, ki je običajno reverzibilna. Zato je pri uporabi aliskirena z nesteroidnimi

protivnetnimi zdravili, posebno pri starejših bolnikih, potrebna previdnost.

Kalij in diuretiki, ki varčujejo s kalij m

ā

dovoljenja

 

 

 

Na podlagi izkušenj pri uporabi drugih snovi, ki vplivajo na sistem renin-angiotenzin, lahko sočasna

ve

 

uporaba diuretikov, ki varčujejo s kalijem, nadomestkov kalija, nadomestkov soli s kalijem ali drugih snovi, ki lahko zvišajonimakoncentr cijo kalija v serumu (npr. heparina), povzroča zvišanje koncentracije kalija v serumu. Če je sočasna upor ba teh zdravil neizogibna, je priporočena previdnost.

Grenivkin sok

Varfarin

Zaradi pomanjkanja podatkov medsebojnega delovanja med grenivkinim sokom in aliskirenom ni mogoZdraviloče izključiti. Grenivkinega soka se ne sme jemati skupaj z zdravilom Tekturna.

Učinkov zdr ila Tekturna na farmakokinetične lastnosti varfarina niso ocenjevali.

Uživanje hrane

Pokazalo se je, da obroki z veliko vsebnostjo maščob bistveno zmanjšajo absorpcijo zdravila Tekturna.

4.6 Nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi aliskirena pri nosečnicah. Zdravilo Tekturna ni bilo teratogeno pri podganah ali kuncih (glejte poglavje 5.3). Druge snovi, ki delujejo neposredno na sistem renin-angiotenzin, so povezane s hudimi okvarami ploda in smrtjo novorojenčka. Tako kot velja za katerokoli drugo zdravilo, ki deluje neposredno na sistem renin-angiotenzin, tudi zdravila Tekturna ne smete uporabljati v prvem trimesečju nosečnosti oziroma pri ženskah, ki načrtujejo nosečnost, poleg tega je kontraindiciran v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavje 4.3). Zdravstveni delavci, ki

Preglednica 1

predpisujejo katerokoli učinkovino, ki deluje na sistem renin-angiotenzin, morajo ženskam v rodni dobi razložiti možna tveganja uporabe teh učinkovin med nosečnostjo. V primeru, da se med zdravljenjem z zdravilom Tekturna izkaže, da je ženska noseča, je treba zdravljenje v skladu s tem prekiniti.

Dojenje

Ni znano, ali se aliskiren izloča v materino mleko pri človeku. Zdravilo Tekturna se je izločalo v mleko doječih podgan. Iz tega razloga uporaba zdravila Tekturna ni priporočena za matere, ki dojijo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Vendar paprometje treba upošteva i, da med jemanjem antihipertenzivnih zdravil, lahko občasno pride do omotičnosti in preutrujenosti. Vpliv zdravila Tekturna na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji je zanemarljiv.

4.8 Neželeni učinki

Varnost zdravila Tekturna so ocenjevali pri več kot 7.800 bolnikih, med drugim ri več kot 2.300 bolnikih, ki so bili zdravljeni več kot 6 mesecev, in pri več kot 1.200 bolnikih, ki so bili zdravljeni več kot 1 leto. Incidenca neželenih učinkov ni kazala nobene pove nosti s spolom,

starostjo, indeksom telesne mase ter z rasno ali etnično pripadnostjo. Pri dravljenju z zdravilom

dovoljenja

Tekturna je bila pri odmerkih do 300 mg incidenca vseh neželenih učinkovzaskupaj podobna kot pri

placebu. Neželeni učinki so bili na splošno blagi in prehodnega z

ača a. Zaradi neželenih učinkov je

bilo zdravljenje le redko potrebno prekiniti. Najpogostejši n ž l

i uči ek zdravila je driska.

Incidenca kašlja je bila podobna pri bolnikih, ki so prejema i p acebo (0,6 %), in pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Tekturna (0,9 %).

Neželeni učinki (preglednica 1) so razvrščeni po skupinah glede na pogostnost, najpogostejši najprej, po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100, <1/10); občasni (≥1/1.000, <1/100); redki (≥1/10.000, <1/1.000); zelo redki (<1/10.000),ā vključno s posameznimi primeri. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedveni po padajoči resnosti.

Bolezni prebavil

 

pogosti:

driska

Bolezni kože in podkožja

občasni:

izpuščaj

redki:

nimaangioedem

Zdravilo

 

Pri zdravljenju z zdravilom Tekturna je prišlo do angioedema. V kontroliranih kliničnih preskušanjih je med zd vljenjem z zdravilom Tekturna redko prišlo do angioedema in sicer s pogostnostjo, ki je bila p ime ljiva z zdravljenjem s placebom ali s hidroklorotiazidom. Primere angioedema so opisovali tu i na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg (pogostnost neznana). V primeru znakov, ki bi nakazovali alergično reakcijo (še posebno, če gre za težave z dihanjem ali pri požiranju, otekanje obraza, okončin, oči, ustnic in/ali jezika), mora bolnik prekiniti zdravljenje in se obrniti na zdravnika (glejte poglavje 4.4).

Laboratorijski izvidi

V kontroliranih kliničnih študijah je bila uporaba zdravila Tekturna občasno povezana s klinično pomembnimi spremembami standardnih laboratorijskih parametrov. V kliničnih študijah s hipertenzivnimi bolniki zdravilo Tekturna ni klinično pomembno vplivalo na vrednosti celokupnega holesterola, holesterola lipoproteinov visoke gostote (HDL holesterola), trigliceridov na tešče, glukoze na tešče in sečne kisline.

Farmakoterapevtska skupina: zaviralec renina,

Hemoglobin in hematokrit: Opažali so majhno znižanje vrednosti hemoglobina in hematokrita (povprečno znižanje koncentracije hemoglobina za približno 0,05 mmol/l in hematokrita za

0,16 volumskega odstotka). Noben bolnik ni prekinil zdravljenja zaradi slabokrvnosti. Ta učinek so opažali tudi pri drugih učinkovinah, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin, kot so zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE) in zaviralci angiotenzinskih receptorjev.

Kalij v serumu: Pri bolnikih z esencialno hipertenzijo, zdravljenih samo z zdravilom Tekturna, je redko in v majhni meri prišlo do zvišanja vrednosti kalija v serumu (0,9 % v primerjavi z 0,6 % pri placebu). Vendar pa je v eni študiji, v kateri so zdravilo Tekturna uporabljali v kombinaciji z zaviralci angiotenzinske konvertaze pri sladkornih bolnikih, pogosteje prihajalo do zvišanja vrednosti kalija v serumu (5,5 %). Zato je pri bolnikih s sladkorno boleznijo, z ledvično boleznijo ali s popuščanjem srca

indicirano rutinsko spremljanje vrednosti elektrolitov in delovanja ledvic, tako kot pri vsaki učinkovini, ki deluje na sistem renin-angiotenzin.

Na podlagi izkušenj po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih s povečanim tveganjem opisovali ledvično disfunkcijo in primere akutne ledvične odpovedi (glejte poglavje 4.4).

promet

4.9Preveliko odmerjanje

O prevelikem odmerjanju pri ljudeh je na voljo le malo podatkov. Najbolj verjetna posledica

prevelikega odmerjanja bi bila glede na antihipertenziven učinek aliskirena lahko hipotenzija. Če pride

do simptomatske hipotenzije, je potrebno uvesti podporno zdravljen e.

za

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Aliskiren je peroralno delujoč nepeptiden močan in selektiven neposreden zaviralec človeškega renina.

ādovoljenjaoznaka ATC: C09XA02

zavre pretvorbo angiotenzinogena veangiotenzin I in tako zniža ravni angiotenzina I in angiotenzina II. V nasprotju z drugiminimaučinkovin mi, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin (zaviralci angiotenzinske konvertaze in antagonisti angiotenzina II) in povzročajo kompenzacijsko zvišanje delovanja renina v

Z zaviranjem encima renina aliskiren za re delovanje sistema renin-angiotenzin na točki aktivacije, saj

plazmi, pa zdravljenje z al sk renom zniža delovanje renina v plazmi pri hipertenzivnih bolnikih za približno 50 do 80 %. Do podobnega znižanja pride tudi pri uporabi aliskirena v kombinaciji z drugimi

antihipertenzivnimi zdravili. Klinični pomen drugačnega učinka na delovanje renina v plazmi zaenkrat

niZdraviloznan.

Hipertenzija

Pri hipertenzi nih bolnikih je prišlo do znižanja tako sistoličnega kot diastoličnega krvnega tlaka pri odme j nju zdravila Tekturna 150 mg in 300 mg enkrat dnevno. Znižanje krvnega tlaka je bilo

o visno od velikosti odmerka in se je ohranilo skozi celoten 24-urni interval odmerjanja (ohranjena koristnost učinka v zgodnjih jutranjih urah). Pri odmerku 300 mg je bilo povprečno razmerje med najvišjimi in najnižjimi vrednostmi fluktuacije pri odzivu diastoličnega tlaka do 98 %. Po dveh tednih so opažali izraženost 85 do 90 % največjega učinka zniževanja krvnega tlaka. Učinek zniževanja krvnega tlaka se je ohranjal pri dolgotrajnem zdravljenju in je bil neodvisen od starosti, spola, indeksa telesne mase in etnične pripadnosti. Zdravilo Tekturna so proučevali pri 1.864 bolnikih, starih 65 let ali več, in pri 426 bolnikih, starih 75 let ali več.

Rezultati študij zdravila Tekturna v monoterapiji so pokazali učinke zniževanja krvnega tlaka, ki so primerljivi z učinki drugih skupin antihipertenzivnih zdravil, vključno z zaviralci angiotenzinske konvertaze in antagonisti angiotenzina II. V primerjavi z diuretikom hidroklorotiazidom je Tekturna po 12 tednih zdravljenja v odmerku 300 mg znižal sistolični/diastolični krvni tlak za 17,0/12,3 mmHg,

hidroklorotiazid v odmerku 25 mg pa za 14,4/10,5 mmHg. Pri sladkornih bolnikih s hipertenzijo je bila monoterapija z zdravilom Tekturna varna in učinkovita.

Izvajali so študije kombiniranega zdravljenja z dodajanjem zdravila Tekturna diuretiku hidroklorotiazidu, zaviralcu angiotenzinske konvertaze ramiprilu, zaviralcu kalcijevih kanalčkov amlodipinu, antagonistu angiotenzina II valsartanu in zaviralcu andrenergičnih receptorjev beta atenololu. Bolniki so navedene kombinacije zdravil dobro prenašali. Če so zdravilo Tekturna dodali hidroklorotiazidu in ramiprilu, je povzročilo aditiven učinek zniževanja krvnega tlaka. Pri bolnikih, ki se niso zadostno odzvali na zdravljenje z zaviralcem kalcijevih kanalčkov amlodipinom v odmerku

5 mg, je dodatek zdravila Tekturna v odmerku 150 mg povzročil učinek zniževanja krvnega tlaka, ki je bil podoben, kot če bi zvišali odmerek amlodipina na 10 mg, vendar je bila incidenca edemov pri tem

zniževanja krvnega tlaka v študiji, ki je bila načrtovana posebej za raziskovanje učinka ko binacije zdravil.

nižja (aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg: 2,1 %; v primerjavi z amlodipinom 10 mg:promet11,2 %). Zdravilo Tekturna je v kombinaciji z antagonistom angiotenzina II valsartanom izrazilo aditiven učinek

Pri debelih bolnikih s hipertenzijo, ki se niso zadostno odzvali na zdravljenje s hidroklo otiazidom

25 mg, je dodatek zdravila Tekturna 300 mg povzročil dodatno znižanje krvnega tlaka, ki je bilo primerljivo z dodatkom irbesartana 300 mg ali amlodipina 10 mg. Pri sladkornih bolnikih s hipertenzijo je dodatek zdravila Tekturna k zdravljenju z ramiprilom pov ročil dod tno znižanje

krvnega tlaka, incidenca kašlja pa je bila ob kombinaciji zdravila Tekturna in ramiprila nižja (1,8 %)

kot pri zdravljenju samo z ramiprilom (4,7 %).

dovoljenja

za

 

 

Pri bolnikih v kontroliranih kliničnih študijah ni prišlo do hipot

zije po prvem odmerjanju, prav tako

ni bilo vpliva na srčno frekvenco. Pri bolnikih s hipertenzi o br z zapletov, ki so se zdravili samo z zdravilom Tekturna, so občasno (pri 0,1 %) opažali pretirano hipotenzijo. Hipotenzijo so občasno (pri manj kot 1 %) opažali tudi med zdravljenjem v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili. Po prenehanju zdravljenja se je krvni tlak v obdobju nekaj tednov postopoma vrnil na izhodiščne vrednosti, pri tem ni bilo nobenih znakov za povratni učinek niti glede krvnega tlaka niti glede delovanja renina v plazmi.

V 3-mesečni študiji, ki je vključevalave302ābolnika z blagim, stabilnim srčnim popuščanjem, od katerih so vsi prejemali standardno terapijo pri stabilnem srčnem popuščanju, so bolniki dodajanje zdravila Tekturna v odmerku 150 mg dobro prenašali. Koncentracije možganskega natriuretičnega peptida (BNP - B-type natriureticnimapeptide) so bile v skupini z zdravilom Tekturna nižje za 25 % v primerjavi s skupino s placebom, vendar klinični pomen tega znižanja ni znan.

V 6-mesečni študiji, ki je vključevala 599 bolnikov s hipertenzijo, sladkorno boleznijo tipa 2 in

nefropatijo, so vsi bol iki prejemali 100 mg losartana in optimizirano antihipertenzivno osnovno zdravljenje.ZdraviloDodajanje zdravila Tekturna v odmerku 300 mg je v primerjavi s placebom povzročilo 20-odstotno zmanjšanje razmerja med koncentracijo albumina in kreatinina v urinu (UACR - urinary

albumin:creatinine ratio), to je od 58 mg/mmol na 46 mg/mmol. Delež bolnikov, ki so imeli UACR zmanjš no za vsaj 50 % od izhodiščne vrednosti, je bil pri zdravilu Tekturna 24,7 %, pri placebu pa 12,5 %. Kliničnega pomena zmanjšanja UACR niso ugotovili glede na to, da ne vpliva na krvni tlak. Z ravilo Tekturna ni vplivalo na koncentracijo kreatinina v serumu, povezano pa je bilo z večjo pogostnostjo (4,2 % v primerjavi z 1,9 % pri placebo) koncentracije kalija v serumu ≥ 6,0 mmol/l, čeprav razlika ni bila statistično značilna.

Ugodni vplivi zdravila Tekturna na umrljivost, kardiovaskularno obolevnost in prizadetost tarčnih organov trenutno niso znani.

Elektrofiziologija srca

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom in aktivno kontrolirani študiji, v kateri so uporabljali standardno in Holter elektrokardiografijo, niso opažali učinka na QT interval.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralni absorpciji doseže aliskiren največje koncentracije v plazmi po 1 - 3 urah. Absolutna biološka uporabnost aliskirena je približno 2 - 3 %. Obroki z veliko vsebnostjo maščob zmanjšajo Cmax za 85 % in AUC za 70 %. Pri odmerjanju enkrat dnevno nastopi stanje dinamičnega ravnovesja koncentracij v plazmi v 5 do 7 dneh. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so približno 2-krat višje kot po začetnem odmerku.

Porazdelitev

Po intravenski aplikaciji je povprečen volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja približno 135 litrov, kar nakazuje, da se aliskiren v veliki meri porazdeli po ekstravaskularnempromet prostoru. Aliskiren se zmerno veže na proteine v plazmi (47 - 51 %) in sicer neodvisno od koncentracije.

Presnova in izločanje

Povprečen razpolovni čas je približno 40 ur (v okviru 34 - 41 ur). Aliskiren se večinoma izloča z blatom v nespremenjeni obliki (78 %). Približno 1,4 % celotnega peroralnega odmerka se presnovi. Za presnovo je odgovoren encim CYP3A4. Po peroralni aplikaciji je približno 0,6 % odmerka možno zaslediti v urinu. Po intravenski aplikaciji je povprečni plazemski očistek približno 9 l/h.

Linearnost/nelinearnost

dovoljenja

za

 

Izpostavljenost aliskirenu ni naraščala sorazmerno z višanjem odmerka, ampak hitreje. Pri aplikaciji enkratnih odmerkov v obsegu od 75 do 600 mg dvakratno zviša je odmerka povzroči 2,3-kratno povečanje AUC in 2,6-kratno zvišanje Cmax. V stanju dinamičn ga ravnovesja je nelinearnost lahko bolj izrazita. Mehanizmov, ki povzročajo odstopanje od linearnosti, še niso pojasnili. Možen mehanizem je lahko nasičenost prenašalcev na mestu abs rpcije ali pri izločanju preko hepatobiliarnega sistema.

Posebne skupine bolnikov

Aliskiren predstavlja učinkovito antihipertenzivnoā zdravljenje za enkrat dnevno odmerjanje pri odraslih bolnikih ne glede na spol, starost,veindeks telesne mase in etnično pripadnost.

AUC je pri starejših (> 65 let) 50 % ečja kot pri mladih osebah. Spol, telesna masa in etnična pripadnost nimajo klininimačno pomembnega vpliva na farmakokinetične lastnosti aliskirena.

Farmakokinetične lastnosti aliskirena so ocenjevali pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične insuficience. Relativ e AUC in Cmax aliskirena pri bolnikih z okvaro ledvic so se gibale med

0,8 do 2-kratnimi vred ostmi zdravih oseb po enkratnem odmerku in v stanju dinamičnega ravnovesja. ZdraviloTe spremembe, ki so jih opažali, pa niso bile sorazmerne s stopnjo okvare ledvic. Pri bolnikih z blago do hudo okvaro edvic ni treba prilagajati začetnega odmerjanja zdravila Tekturna, vendar je pri

bolnikih s hudo okvaro ledvic potrebna previdnost.

Pri bolnikih z blago do hudo boleznijo jeter ni prišlo do pomembnega vpliva na farmakokinetične lastnosti aliskirena. Zato pri bolnikih z blago do hudo okvaro jeter ni treba prilagajati začetnega odmerka aliskirena.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Karcinogeni potencial so ocenjevali v 2-letni študiji na podganah in v 6-mesečni študiji na transgenskih miših: karcinogenega potenciala niso zasledili. Pri podganah je pri odmerku 1.500 mg/kg/dan prišlo do enega adenoma debelega črevesa in enega adenokarcinoma slepega

črevesa, kar pa ni bilo statistično značilno. Čeprav je znano, da aliskiren lahko povzroča draženje, so v študiji z zdravimi prostovoljci, ki so prejemali odmerke 300 mg, ugotovili, da obsega okvir še varnih odmerkov 9 do 11-kratne vrednosti glede na koncentracije v blatu oziroma 6-kratne vrednosti glede na koncentracije v sluznici v primerjavi z odmerkom 250 mg/kg/dan v študiji karcinogenosti na podganah.

Aliskiren ni izražal mutagenega potenciala niti v študijah mutagenosti in vitro niti in vivo. Pri tem so izvajali tako in vitro teste z bakterijskimi in sesalskimi celicami, kot tudi ocenjevanje podgan in vivo.

V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja z aliskirenom niso zasledili znakov toksičnosti za zarodek oziroma plod ali teratogenosti pri odmerkih do 600 mg/kg/dan pri podganah oziroma

100 mg/kg/dan pri kuncih. Odmerki do 250 mg/kg/dan pri podganah niso vplivali na plodnost ter na razvoj ploda pred skotitvijo in po njej. Odmerjanje pri podganah in kuncih je povzročilo sistemsko izpostavljenost zdravilu, ki je bila pri podganah 1 do 4-krat večja, pri kuncih pa 5-krat večja kot pri najvišjem priporočenem odmerku za človeka (300 mg).

Farmakološke študije varnosti niso razkrile nobenega neželenega učinka na centralno živčevje, dihanje in delovanje srčnožilnega sistema. Rezultati toksikoloških študij ponovljenih odmerkovprometna živalih so bili skladni z znano možnostjo draženja ali s pričakovanimi farmakološkimi učinki aliskirena.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1

Seznam pomožnih snovi

 

 

za

krospovidon

 

 

magnezijev stearat

 

dovoljenja

mikrokristalna celuloza

 

 

 

povidon

 

 

brezvodni koloidni silicijev dioksid

 

 

hipromeloza

 

 

makrogol

 

 

smukec

 

 

črni železov oksid (E 172)

 

 

rdeči železov oksid (E 172)

 

 

titanov dioksid (E 171)

ā

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

 

 

 

 

 

 

Navedba smiselno ni potrebna.

ve

 

 

6.3

Rok uporabnosti

 

 

2 leti

Posebna nav dilanimaza shranjevanje

 

 

6.4

 

 

Zdravilo

 

 

 

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.

6.5 V sta ovojnine in vsebina

PA/Alu/PVC pretisni omoti

Pakiranja vsebujejo po 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ali 280 tablet.

Pakiranja, ki vsebujejo po 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) ali 280 (20x14) tablet, so skupna pakiranja.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMETpromet22.08.2007EU/1/07/408/011-020

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

za

 

 

ādovoljenja

 

 

nima

ve

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept