Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temodal (temozolomide) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTemodal
ATC kodaL01AX03
Substancatemozolomide
ProizvajalecMerck Sharp

1.IME ZDRAVILA

Temodal 5 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula zdravila vsebuje 5 mg temozolomida (temozolomidum).

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena trda kapsula vsebuje 132,8 mg brezvodne laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula (kapsula)

Trde kapsule imajo neprozorno belo telo, neprozorno zeleno kapico in tiskan napis s črnilom. Na kapici je napis “Temodal”, na telesu kapsule pa so natisnjeni oznaka "5 mg", znak družbe Schering- Plough in dve črti.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Temodal je indicirano za zdravljenje:

-odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, sočasno z radioterapijo (RT) in pozneje kot monoterapija

-otrok, starih 3 leta in več, mladostnikov in odraslih bolnikov z malignim gliomom, na primer multiformnim glioblastomom ali anaplastičnim astrocitomom, ki se po standardnem zdravljenju ponovi ali napreduje.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Temodal smejo predpisati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem možganskih tumorjev.

Predpiše se lahko tudi antiemetično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Zdravilo Temodal se uporablja v kombinaciji z žariščno radioterapijo (faza sočasne terapije), temu pa sledi do 6 ciklov monoterapije (monoterapijska faza) s temozolomidom (TMZ).

Faza sočasne terapije

TMZ naj bolnik jemlje peroralno v odmerku 75 mg/m2 na dan 42 dni, sočasno z žariščno radioterapijo (60 Gy, danih v 30 delnih odmerkih). Zmanjševanje odmerka ni priporočeno, vendar se boste vsak teden odločili o morebitni odložitvi jemanja TMZ ali njegovi ukinitvi na podlagi kriterijev hematološke in nehematološke toksičnosti. TMZ lahko bolnik jemlje ves čas 42-dnevnega obdobja sočasne terapije (do 49 dni), če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev:

-absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) ≥ 1,5 x 109/l,

-število trombocitov ≥ 100 x 109/l,

-skupna merila toksičnosti (SMT) za nehematološko toksičnost ≤ 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Med zdravljenjem morate pri bolniku enkrat na teden pregledati celotno krvno sliko. V fazi sočasne terapije odmerjanje TMZ začasno prekinite ali stalno ukinite glede na merila hematološke in nehematološke toksičnosti, kot je navedeno v preglednici 1.

Preglednica 1. Prekinitev jemanja ali ukinitev TMZ med sočasno radioterapijo in zdravljenjem s TMZ

Toksičnost

Prekinitev TMZa

Ukinitev TMZ

Absolutno število nevtrofilcev

0,5 in < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Število trombocitov

10 in < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

SMT 2. stopnje

SMT 3. ali 4. stopnje

alopecije, slabosti in bruhanja)

a:Sočasno zdravljenje s TMZ lahko nadaljujete, če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev: absolutno število nevtrofilcev 1,5 x 109/l; število trombocitov 100 x 109/l; SMT za nehematološko toksičnost 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Faza monoterapije

Štiri tedne po zaključku faze sočasnega zdravljenja s TMZ in RT naj bolnik jemlje TMZ do 6 ciklov monoterapije. V 1. ciklu (monoterapija) je odmerek zdravila 150 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, temu pa naj sledi 23 dni brez terapije. Na začetku 2. cikla odmerek povečajte na 200 mg/m2, če je SMT za nehematološko toksičnost za 1. cikel stopnje ≤ 2 (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja), absolutno število nevtrofilcev (ANC) ≥ 1,5 x 109/l in število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Če odmerka niste povečali v 2. ciklu, ga v naslednjih ciklih ne smete povečevati. Ko pa odmerek enkrat povečate, naj ostane na ravni 200 mg/m2 na dan v prvih 5 dneh vsakega naslednjega cikla, razen če nastopi toksičnost. Zmanjšanje odmerka in ukinitev zdravila med fazo monoterapije opravite, kot je opisano v preglednicah 2 in 3.

Med zdravljenjem morate 22. dan pregledati celotno krvno sliko (21 dni po prvem odmerku TMZ). Odmerek zmanjšajte ali zdravilo ukinite, kot je opisano v preglednici 3.

Preglednica 2. Ravni odmerkov TMZ za monoterapijo

Raven odmerka

Odmerek TMZ

 

Pripombe

 

 

(mg/m2/dan)

 

 

 

–1

Zmanjšanje zaradi prejšnje toksičnosti

Odmerek med 1. ciklom

 

Odmerek med 2. in 6. ciklom brez toksičnosti

 

 

 

Preglednica 3. Zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravila TMZ med monoterapijo

Toksičnost

 

Zmanjšajte odmerek TMZ

Ukinite TMZ

 

 

 

za eno ravena

 

Absolutno število nevtrofilcev

 

< 1,0 x 109/l

glejte opombo b

Število trombocitov

 

 

< 50 x 109/l

glejte opombo b

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

 

SMT 3. stopnje

SMT 4. stopnjeb

alopecije, slabosti in bruhanja)

 

a:Ravni odmerkov TMZ so podane v preglednici 2.

b:TMZ morate ukiniti, če:

raven odmerka –1 (100 mg/m2) še vedno povzroči nesprejemljivo toksičnost

po zmanjšanju odmerka ponovno nastopi ista nehematološka toksičnost 3. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Odrasli in pediatrični bolniki, stari 3 leta ali več, s ponavljajočim se ali napredujočim malignim

gliomom:

Posamezen cikel zdravljenja traja 28 dni. Bolniki, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, naj jemljejo TMZ peroralno v odmerku 200 mg/m2 enkrat na dan prvih 5 dni, temu pa naj sledi 23-dnevni premor (skupaj 28 dni). Pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni s kemoterapijo, je začetni odmerek 150 mg/m2 enkrat na dan, v drugem ciklu pa se poveča na 200 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, če ni bilo hematoloških toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, starih 3 leta ali več, se TMZ uporablja samo za zdravljenje ponavljajočega se ali napredujočega malignega glioma. Izkušenj z uporabo tega zdravila pri teh otrocih je malo (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Varnost in učinkovitost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z jetrno ali ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je farmakokinetika TMZ podobna kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Podatki o uporabi TMZ pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-u) ali ledvično okvaro niso na voljo. Na podlagi farmakokinetičnih lastnosti TMZ obstaja majhna verjetnost, da bo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ali ledvično okvaro katerekoli stopnje potrebno zmanjšanje odmerka zdravila. Kljub temu je potrebna previdnost pri uporabi TMZ pri teh bolnikih.

Starejši bolniki

Pri populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih, starih od 19 do 78 let, so ugotovili, da starost ne vpliva na očistek TMZ, vendar se zdi, da so starejši bolniki (stari > 70 let) izpostavljeni večjemu tveganju za nevtropenijo in trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Temodal trde kapsule mora bolnik jemati na tešče.

Kapsule mora bolnik pogoltniti cele s kozarcem vode in jih ne sme odpirati ali žvečiti.

Če po zaužitju odmerka bruha, ne sme še isti dan vzeti drugega odmerka.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost za dakarbazin (DTIC).

Huda mielosupresija (glejte poglavje 4.4).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Oportunistične okužbe in reaktivacija okužb

Med zdravljenjem s TMZ so opazili oportunistične okužbe (kot je pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii) in reaktivacijo okužb (kot sta HBV, CMV) (glejte poglavje 4.8).

Herpetični meningoencefalitis

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali TMZ v kombinaciji z radioterapijo, vključno s primeri sočasnega dajanja steroidov, opazili primere herpetičnega meningoencefalitisa (vključno s smrtnimi primeri).

Pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii

Pilotno preskušanje podaljšane 42-dnevne sheme zdravljenja je pokazalo, da pri bolnikih, ki so sočasno prejemali TMZ in RT, obstaja še posebej veliko tveganje za nastanek pljučnice zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP). Profilaksa proti PCP je torej potrebna pri vseh bolnikih, ki sočasno prejemajo TMZ in RT v okviru 42-dnevne sheme zdravljenja (do največ 49 dni), ne glede na število limfocitov. Če nastopi limfopenija, mora bolnik nadaljevati s profilakso, dokler se limfopenija ne povrne na stopnjo ≤ 1.

Pri uporabi TMZ v okviru daljšega režima zdravljenja lahko pride do večje pogostnosti PCP, vendar morate vse bolnike, ki prejemajo TMZ, še posebej tiste, ki prejemajo tudi steroide, skrbno opazovati, da ugotovite morebiten pojav PCP, ne glede na režim zdravljenja. Pri bolnikih, ki prejemajo TMZ, zlasti v kombinaciji z deksametazonom ali drugimi steroidi, so poročali o respiratorni odpovedi s smrtnim izidom.

HBV

Poročali so o hepatitisu zaradi reaktivacije okužbe z virusom hepatitisa B (HBV), v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja bolnikov s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno s tistimi, ki imajo aktivno bolezen) se je treba posvetovati s strokovnjaki za jetrne bolezni. Med zdravljenjem je potrebno ustrezno spremljati in obravnavati bolnike.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, so poročali o poškodbah jeter, vključno z odpovedjo jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti teste jetrne funkcije. Če vrednosti odstopajo od normalnih, mora zdravnik pred uvedbo temozolomida oceniti razmerje korist/tveganje, vključno z možnostjo odpovedi jeter s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki so na 42-dnevnem ciklu zdravljenja, je treba teste jetrne funkcije ponoviti na polovici cikla. Teste jetrne funkcije je potrebno pri vseh bolnikih opraviti po vsakem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih s pomembnimi nepravilnostmi jetrne funkcije, morajo zdravniki oceniti razmerje korist/tveganje nadaljnjega zdravljenja. Hepatotoksičnost se lahko pojavi nekaj ali več tednov po zadnjem zdravljenju s temozolomidom.

Malignosti

Zelo redko so poročali tudi o primerih mielodisplastičnega sindroma in sekundarnih malignostih, vključno z mieloidno levkemijo (glejte poglavje 4.8).

Antiemetično zdravljenje

Z jemanjem TMZ sta zelo pogosto povezana slabost in bruhanje.

Antiemetično zdravljenje se lahko da pred uporabo TMZ ali po njej.

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Antiemetična profilaksa je priporočljiva pred začetnim odmerkom sočasne faze in je močno priporočljiva med fazo monoterapije.

Bolniki s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Pri bolnikih, ki so močno bruhali (stopnja 3 ali 4) v prejšnjih ciklih zdravljenja je potrebno antiemetično zdravljenje.

Laboratorijske vrednosti

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, lahko pride do mielosupresije, vključno s podaljšano pancitopenijo. To lahko povzroči aplastično anemijo, ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. V nekaterih primerih izpostavljenost sočasno jemanim zdravilom, ki jih povezujejo z aplastično anemijo, vključno s karbamazepinom, fenitoinom in sulfametoksazolom/trimetoprimom, otežuje oceno. Pred jemanjem zdravila morata biti izpolnjena naslednja pogoja za laboratorijske izvide: ANC 1,5 x 109/l in število trombocitov 100 x 109/l. Na 22. dan (21 dni po prvem odmerku) ali v roku 48 ur od navedenega dne, morate pregledati celotno krvno sliko in jo nato spremljati vsak teden, dokler ni ANC > 1,5 x 109/l in število trombocitov > 100 x 109/l. Če med katerimkoli ciklom ANC pade na < 1,0 x 109/l ali število trombocitov na < 50 x 109/l, morate odmerek zdravila v naslednjem ciklu zmanjšati za eno odmerno stopnjo (glejte poglavje 4.2). Stopnje odmerka so 100 mg/m2,

150 mg/m2 in 200 mg/m2. Najmanjši priporočeni odmerek je 100 mg/m2.

Pediatrična populacija

Kliničnih izkušenj z uporabo TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni. Izkušenj pri starejših otrocih in mladostnikih je malo (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Starejši bolniki (stari > 70 let)

Videti je, da je pri starejših bolnikih tveganje za nevtropenijo ali trombocitopenijo večje kot pri mlajših. Zato je pri uporabi zdravila TMZ pri starejših bolnikih potrebna posebna previdnost.

Moški bolniki

Moškim, ki se zdravijo s TMZ, je treba svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po prejetem zadnjem odmerku in naj se pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme (glejte poglavje 4.6).

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V ločeni študiji 1. faze sočasna uporaba zdravila TMZ in ranitidina ni povzročila spremembe obsega absorpcije temozolomida ali izpostavljenosti njegovemu aktivnemu presnovku, monometiltriazenoimidazol karboksamidu (MTIC).

Jemanje TMZ s hrano je povzročilo 33 % zmanjšanje Cmax in 9 % zmanjšanje površine pod krivuljo (AUC).

Ker ni mogoče izključiti možnosti, da bi bila sprememba Cmax lahko klinično pomembna, naj bolniki jemljejo zdravilo Temodal brez hrane.

Analiza populacijske farmakokinetike v preskušanjih druge faze je pokazala, da sočasna uporaba deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonistov receptorjev H2 ali fenobarbitala ne spremeni očistka TMZ. Sočasno jemanje z valprojsko kislino je bilo povezano z majhnim, a statistično značilnim zmanjšanjem očistka TMZ.

Ni bilo študij za določitev učinka TMZ na presnovo ali izločanje drugih zdravil. Ker pa se TMZ ne presnavlja v jetrih in se na beljakovine veže le v majhni meri, je malo verjetno, da bi vplival na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).

Uporaba TMZ v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami lahko poveča verjetnost mielosupresije.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o nosečnicah ni. Predklinične študije na podganah in kuncih, ki so prejemali 150 mg/m2 TMZ, so pokazale teratogenost in/ali toksičnost za plod (glejte poglavje 5.3). Zdravila Temodal se ne sme dajati nosečnicam. Če je uporaba v času nosečnosti nujna, morate bolnico opozoriti na možne nevarnosti zdravila za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se TMZ izloča v materino mleko, zato je treba med zdravljenjem s TMZ dojenje prekiniti.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem s TMZ uporabljajo učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.

Plodnost pri moških

TMZ ima lahko genotoksične učinke, zato morate moškim, ki se zdravijo z njim, svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po zadnjem vzetem odmerku in naj se zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti zaradi zdravljenja s TMZ pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

TMZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi utrujenosti in zaspanosti (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Izkušnje iz kliničnih preizkušanj

Pri bolnikih, ki se zdravijo s TMZ v kombinaciji z RT ali monoterapijo po RT zaradi novo diagnosticiranega multiformnega glioblastoma ali z monoterapijo pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim gliomom, so bili zelo pogosti neželeni učinki podobni; slabost, bruhanje, zaprtje, neješčnost, glavobol in utrujenost. Pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

na monoterapiji so zelo pogosto poročali o konvulzijah, medtem ko je bil izpuščaj opisan zelo pogosto pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, ki so prejemali TMZ sočasno z RT, ter pri tistih, ki so zdravilo prejemali v obliki monoterapije, pogosto pa pri tistih s ponavljajočim se gliomom. Pri obeh indikacijah so o večini hematoloških neželenih reakcij poročali pogosto ali zelo pogosto (preglednici 4 in 5). Pogostnost laboratorijskih izvidov 3. ali 4. stopnje jakosti je navedena za vsako preglednico.

Neželeni učinki so v preglednicah razvrščeni glede na organski sistem in po pogostnosti. Skupine pogostnosti so opredeljene skladno s konvencijo: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom med fazo sočasne terapije in fazo monoterapije.

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

Pogosti:

okužba, Herpes simplex, okužba rane,

okužba, oralna kandidiaza

 

faringitis, oralna kandidiaza

 

 

 

 

Občasni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

simptomi, podobni gripi

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Pogosti:

nevtropenija, trombocitopenija,

febrilna nevtropenija,

 

limfopenija, levkopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

levkopenija

Občasni:

febrilna nevtropenija, anemija

limfopenija, petehije

Bolezni endokrinega sistema

 

 

 

 

Občasni:

cushingoidni sindrom

cushingoidni sindrom

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

Zelo pogosti:

anoreksija

anoreksija

Pogosti:

hiperglikemija, hujšanje

hujšanje

Občasni:

hipokaliemija, zvišanje vrednosti alkalne

hiperglikemija, povečanje telesne

 

fosfataze, povečanje telesne mase

mase

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

Pogosti:

zaskrbljenost, čustvena nestabilnost,

zaskrbljenost, depresija, čustvena

 

nespečnost

nestabilnost, nespečnost

Občasni:

vznemirjenost, apatija, vedenjske motnje,

halucinacije, amnezija

 

depresija, halucinacije

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

glavobol

konvulzije, glavobol

 

 

 

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Pogosti:

konvulzije, motnje zavesti, somnolenca,

hemipareza, afazija, motnje

 

afazija, motnje ravnotežja, omotica,

ravnotežja, somnolenca, zmedenost,

 

zmedenost, motnje spomina, zmanjšanje

omotica, motnje spomina, zmanjšanje

 

miselne zbranosti, nevropatija,

miselne zbranosti, disfazija,

 

parestezije, motnje govora, tremor

nevrološke motnje (NOS),

 

 

nevropatija, periferna nevropatija,

 

 

parestezije, motnje govora, tremor

 

 

 

Občasni:

status epilepticus, ekstrapiramidne

hemiplegija, ataksija, motnje

 

motnje, hemipareza, ataksija, motnje

koordinacije, nenormalna hoja,

 

kognitivnih procesov, disfazija,

hiperestezija, senzorične motnje

 

nenormalna hoja, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nevrološke motnje (NOS),

 

 

periferna nevropatija

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

Pogosti:

zamegljen vid

izpad vidnega polja, zamegljen vid,

 

 

diplopija

Občasni:

hemianopija, zmanjšana ostrina vida,

zmanjšana ostrina vida, očesne

 

motnje vida, izpad vidnega polja, očesne

bolečine, suhost oči

 

bolečine

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

 

Pogosti:

okvara sluha

okvara sluha, tinitus

Občasni:

otitis media, tinitus, hiperakuzija, ušesne

gluhost, vertigo, ušesne bolečine

 

bolečine

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Občasni:

palpitacije

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

Pogosti:

krvavitve, edem, edem nog

krvavitve, globoka venska tromboza,

 

 

edem nog

 

 

 

Občasni:

možganske krvavitve, hipertenzija

pljučna embolija, edem, periferni

 

 

edem

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Pogosti:

dispneja, kašelj

dispneja, kašelj

Občasni:

pljučnica, okužba zgornjih dihal,

pljučnica, sinusitis, okužba zgornjih

 

kongestija nosne sluznice

dihal, bronhitis

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

zaprtje, slabost, bruhanje

zaprtje, slabost, bruhanje

 

 

 

Pogosti:

stomatitis, driska, trebušne bolečine,

stomatitis, driska, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suha usta

Občasni:

 

napihnjenost trebuha, inkontinenca

 

 

blata, bolezni prebavil (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Zelo pogosti:

izpuščaj, alopecija

izpuščaj, alopecija

 

 

 

Pogosti:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Občasni:

luščenje kože, preobčutljivostne reakcije

eritem, nenormalna pigmentacija,

 

na svetlobo, nenormalna pigmentacija

povečano znojenje

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Pogosti:

mišična šibkost, artralgija

mišična šibkost, artralgija,

 

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

Občasni:

miopatija, bolečine v hrbtu,

miopatija, bolečine v hrbtu

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Pogosti:

pogosto uriniranje, inkontinenca seča

inkontinenca seča

 

 

 

Občasni:

 

disurija

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

Občasni:

impotenca

vaginalne krvavitve, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bolečine v

 

 

dojkah

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

utrujenost

 

 

 

Pogosti:

alergijska reakcija, zvišana telesna

alergijska reakcija, zvišana telesna

 

temperatura, radiacijske poškodbe, edem

temperatura, radiacijske poškodbe,

 

obraza, bolečina, motnje okusa

bolečina, motnje okusa

 

 

 

Občasni:

astenija, zardevanje, naval vročine,

astenija, edem obraza, bolečina,

 

poslabšanje bolezni, mrzlica, sprememba

poslabšanje bolezni, mrzlica, težave z

 

barve jezika, parosmija, žeja

zobmi

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Pogosti:

zvišana vrednost ALT

zvišana vrednost ALT

 

 

 

Občasni:

zvišane vrednosti jetrnih encimov,

 

 

zvišana vrednost gama-GT, zvišana

 

 

vrednost AST

 

*Bolnik, ki je bil randomiziran v skupino, ki je prejemala samo RT, je prejemal TMZ in RT.

Laboratorijski izvidi

Opažali so mielosupresijo (nevtropenijo in trombocitopenijo), kar so znani toksični učinki večine citotoksičnih snovi, vključno s TMZ, ki tudi omejujejo njihov odmerek. Ko so sešteli nenormalne laboratorijske izvide in neželene sopojave iz faze sočasne terapije in faze monoterapije, so pri 8 % bolnikov opažali anomalije nevtrofilcev 3. ali 4. stopnje, vključno z nevtropeničnimi sopojavi.

Anomalije trombocitov 3. ali 4. stopnje, vključno s trombocitopeničnimi sopojavi, so opažali pri 14 % bolnikov, ki so prejeli TMZ.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

V kliničnih preskušanjih so bili najpogostnejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, prebavne motnje, natančneje slabost (43 %) in bruhanje (36 %). Oba učinka sta bila ponavadi 1. ali 2. stopnje (od 0 do 5 epizod bruhanja v 24 urah) in sta prenehala sama ali pa ju je bilo mogoče hitro obvladati s standardnim antiemetičnim zdravljenjem. Incidenca hude slabosti in bruhanja je bila 4 %.

V preglednici 5 so navedeni neželeni učinki, ki so jih prijavili v kliničnih preskušanjih pri ponavljajočem ali napredujočem malignem gliomu in po trženju zdravila Temodal.

Preglednica 5. Neželeni učinki pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Infekcijske in parazitske bolezni

Redki:

oportunistične okužbe, vključno s PCP

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Zelo pogosti:

nevtropenija ali limfopenija (3. do 4. stopnje)

 

trombocitopenija (3. do 4. stopnje)

 

 

Občasni:

pancitopenija, anemija (3. do 4. stopnje), levkopenija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

Zelo pogosti:

anoreksija

 

 

Pogosti:

hujšanje

 

 

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Pogosti:

zaspanost, omotica, parestezije

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

Pogosti:

dispneja

Bolezni prebavil

 

 

 

Zelo pogosti:

bruhanje, slabost, zaprtje

 

 

Pogosti:

driska, trebušne bolečine, dispepsija

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

Pogosti:

izpuščaj, pruritus, alopecija

 

 

Zelo redki:

multiformni eritem, eritroderma, urtikarija, eksantem

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

 

 

Pogosti:

zvišana telesna temperatura, astenija, mrzlica, slabo

 

počutje, bolečine, motnje okusa

Zelo redki:

alergijske reakcije, vključno z anafilaksijo,

 

angioedem

Laboratorijski izvidi

Trombocitopenija in nevtropenija 3. in. 4. stopnje sta se pojavili pri 19 % in. 17 % bolnikov, zdravljenih zaradi malignega glioma. Zaradi njiju je bila potrebna hospitalizacija in/ali prekinitev zdravljenja s TMZ pri 8 % oz. 4 % bolnikov. Mielosupresija je bila predvidljiva (ponavadi se je pojavila v prvih nekaj ciklih in je bila najizrazitejša med 21. in 28. dnem), okrevanje pa je bilo hitro, ponavadi v 1 do 2 tednih. Opazili niso nobenih dokazov kumulativne mielosupresije.

Trombocitopenija lahko poveča tveganje za pojav krvavitev, nevtropenija ali levkopenija pa tveganje za okužbe.

Spol

V analizi populacijske farmakokinetike na podlagi izkušenj iz kliničnih preskušanj so obdelali podatke od 101 ženske in 169 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu nevtrofilcev, ter od 110 žensk in 174 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu trombocitov. Pri ženskah so ugotovili 12 % pogostnost nevtropenije 4. stopnje (absolutno število nevtrofilcev (ANC) < 0,5 x 109/l), v primerjavi s 5 % pri moških, medtem ko je pogostnost trombocitopenije (< 20 x 109/l) pri ženskah znašala 9 %, v primerjavi s 3 % pri moških, torej so bile v prvem ciklu terapije pri ženskah te pogostnosti večje kot pri moških. Po podatkih o ponavljajočem se gliomu pri 400 preiskovancih se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 8 % žensk in pri 4 % moških preiskovancev, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 8 % žensk in 3 % moških preiskovancev. V študiji pri 288 preiskovancih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 3 % žensk in 0 % moških, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 1 % žensk in 0 % moških.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje, ki so zdravilo prejemali 5 dni, na vsakih 28 dni. Čeprav je število podatkov omejeno, se pričakuje, da ga otroci prenašajo enako dobro kot odrasli. Varnost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni bila dokazana.

Izkušnje v obdobju trženja

V obdobju trženja zdravila so ugotovili dodatne resne neželene učinke, in sicer:

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Infekcijske in parazitske bolezni*

Občasni:

okužba s citomegalovirusom, reaktivacija okužb, kot

 

sta okužbi s citomegalovirusom, z virusom

 

hepatitisa B, herpetični meningoencefalitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

Zelo redki:

podaljšana pancitopenija, aplastična anemija

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe

Zelo redki:

mielodisplastični sindrom (MDS), sekundarni

 

malignomi, vključno z mieloidno levkemijo

Bolezni endokrinega sistema*

 

 

 

Občasni:

diabetes insipidus

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

intersticijski pnevmonitis/pnevmonitis, pljučna

 

fibroza, odpoved dihalnega sistema

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov*

 

Pogosti:

povečane vrednosti jetrnih encimov

 

 

Občasni:

hiperbilirubinemija, holestaza, hepatitis,

 

poškodba jeter, jetrna odpoved

Bolezni kože in podkožja

 

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Zelo redki:

vključno s primeri s smrtnim izidom

* Ocena pogostnosti temelji na ustreznih kliničnih preskušanjih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Pri bolnikih so klinično ovrednotili odmerke 500, 750, 1.000 in 1.250 mg/m2 (skupni odmerek na 5-dnevni cikel). Toksični učinki, ki so omejevali odmerek, so bili hematološki in so jih opažali pri vseh odmerkih, vendar je pričakovati, da so hujši pri večjih odmerkih. En bolnik je vzel prevelik odmerek 10.000 mg (skupni odmerek za en 5-dnevni cikel). Med prijavljenimi neželenimi učinki so bili pancitopenija, pireksija, odpoved več organov in smrt. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so jemali priporočeni odmerek dlje kot 5 dni zdravljenja (do 64 dni). Med neželenimi učinki je bila supresija kostnega mozga, z okužbo ali brez nje, ki je bila v nekaterih primerih huda in dolgotrajna in je povzročila smrt. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebna hematološka ocena. Po potrebi uvedite podporne ukrepe.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična zdravila – Drugi alkilirajoči citostatiki, oznaka ATC: L01A X03

Mehanizem delovanja

Temozolomid je zdravilo iz skupine triazenov, ki se pri fiziološkem pH hitro kemično pretvori v aktivni monometil triazenoimidazol karboksamid (MTIC). Citotoksičnost MTIC je verjetno v prvi vrsti posledica alkiliranja gvanina na položaju O6, z dodatnim alkiliranjem na položaju N7. V nastanek citotoksičnih lezij je verjetno vpletena motnja mehanizmov za popravilo metilnih aduktov.

Klinična učinkovitost in varnost

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

Skupaj 573 bolnikov so randomizirali v dve skupini, od katerih je ena prejemala TMZ + RT (n=287), druga pa samo RT (n=286). Bolniki iz dela študije, ki so prejemali TMZ + RT, so sočasno jemali tudi TMZ (75 mg/m2) enkrat na dan. Začeli so ga jemati prvi dan RT in so ga jemali do zadnjega dne RT, skupaj 42 dni (do največ 49 dni). Temu je sledila faza monoterapije s TMZ (od 150 do 200 mg/m2) od 1. do 5. dne vsakega 28-dnevnega cikla, do največ 6 ciklov, ki se je začela 4 tedne po koncu RT. Bolniki v kontrolnem delu študije so prejemali le RT. Med RT sta bili potrebni profilaksa proti pljučnici zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP) in kombinirana terapija s TMZ.

TMZ so bolniki jemali kot zadnji poskus terapije v fazi spremljanja pri 161 bolnikih od 282 (57 %) v delu študije samo z RT in pri 62 bolnikih od 277 (22 %) v delu študije s TMZ + RT.

Količnik tveganja (KT) za skupno preživetje je bil 1,59 (95 % IZ za KT=1,33 -1,91) z logaritmičnim rangom p < 0,0001 v prid delu študije s TMZ. Ocenjena verjetnost preživetja bolnika 2 leti ali več (26 % v primerjavi z 10 %) je bila večja za del študije z RT + TMZ. Pri dodatku sočasne terapije s TMZ k radioterapiji, ki ji sledi monoterapija s TMZ, med zdravljenjem bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom so ugotovili statistično značilno izboljšanje skupnega preživetja (OS) v primerjavi s samo RT (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierjeve krivulje skupnega preživetja (populacija, ki naj bi jo zdravili)

Rezultati študije niso skladni pri podskupini s slabim odzivom (WHO PS=2, n=70), čas skupnega preživetja in napredovanje bolezni pa je podobno v obeh primerih. Vendar pa se v tej skupini niso pojavila nepričakovana tveganja.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

Podatki o klinični učinkovitosti zdravila pri bolnikih z multiformnim glioblastomom (indeks kliničnega stanja po Karnofskyju [KPS – »Karnofsky performance status«] 70), ki napreduje ali se je ponovil po kirurškem posegu in RT, temeljijo na dveh kliničnih preskušanjih s peroralno uporabo TMZ. Eno je bilo neprimerjalno preskušanje pri 138 bolnikih (29 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo), drugo pa randomizirano, z učinkovino nadzorovano kontrolirano preskušanje TMZ in prokarbazina pri skupaj 225 bolnikih (67 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo na osnovi nitrozouree). V obeh preskušanjih je bila primarna končna točka preskušanja čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – »progression-free survival«), ugotovljen na podlagi NMR posnetkov, ali poslabšanje nevrološkega statusa bolnika. V neprimerjalnem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih

19 %, mediana vrednost PFS 2,1 meseca in mediana vrednost celotnega preživetja 5,4 mesecev. Objektivno ugotovljena stopnja odzivanja bolnikov na zdravljenje določena na podlagi NMR posnetkov, je bila 8 %.

V randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih statistično značilno daljši pri TMZ kot pri prokarbazinu (21 % v primerjavi z 8 %, hi-kvadrat, p = 0,008), z mediano vrednostjo PFS 2,89 meseca za temozolomid in 1,88 meseca za prokarbazin (test log. ranga p = 0,0063). Mediana vrednost časa preživetja je bila 7,34 mesecev za TMZ in 5,66 mesecev za prokarbazin (test log. ranga p = 0,33). Po 6 mesecih je bil delež preživelih bolnikov statistično značilno večji v skupini, ki je prejemala TMZ (60 %), kot v tisti, ki je prejemala prokarbazin (44 %)

(hi-kvadrat, p = 0,019). Pri bolnikih, ki so že prejemali kemoterapijo, so ugotavljali koristne učinke zdravila pri bolnikih z indeksom kliničnega stanja po Karnofskyju ≥ 80.

Izsledki glede časa do poslabšanja nevrološkega statusa so bili v prid TMZ v primerjavi s prokarbazinom, kar velja tudi za izsledke glede časa do poslabšanja stanja zmogljivosti bolnika po Karnofskyju (upad na KPS < 70 ali zmanjšanje za najmanj 30 točk). Mediana vrednost časa do napredovanja bolezni za naštete končne točke je bila za 0,7 do 2,1 meseca daljša za TMZ kot za prokarbazin (test log. ranga p = < 0,01 do 0,03).

Ponavljajoči se anaplastični astrocitom

V multicentričnem, prospektivnem preskušanju 2. faze za oceno varnosti in učinkovitosti peroralnega TMZ pri zdravljenju bolnikov z anaplastičnim astrocitomom ob prvem recidivu je bila 6-mesečna vrednost PFS (preživetje brez napredovanja bolezni) 46 %. Mediana vrednost časa brez napredovanja bolezni je bila 5,4 mesece. Mediana vrednost celotnega preživetja je bila 14,6 mesecev. Po ugotovitvi osrednjega ocenjevalca je bil delež odziva v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT, n=162) 35 % (13 popolno okrevanje in 43 delno okrevanje). Pri 43 bolnikih so poročali o stabilnem stanju bolezni. Šestmesečno preživetje brez sopojavov v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT – »intent-to-treat), je bilo 44 %. Mediana vrednost preživetja brez sopojavov je bila 4,6 mesecev, kar je podobno izsledkom za preživetje brez napredovanja bolezni. Pri ustrezni histološki populaciji so bili izsledki učinkovitosti podobni. Doseganje objektivnega radiološkega odziva in ohranjanje stanja brez napredovanja bolezni je bilo močno povezano z ohranitvijo ali izboljšanjem kakovosti življenja.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje. TMZ so dajali 5 dni vsakih 28 dni. Bolniki so TMZ prenašali podobno kot odrasli.

5.2Farmakokinetične lastnosti

TMZ spontano hidrolizira pri fiziološki vrednosti pH predvsem do aktivnih presnovkov, 3-metil- (triazen-1-il)imidazol-4-karboksamida (MTIK), MTIK pa spontano hidrolizira do 5-amino-imidazol- 4-karboksamida (AIK), znanega intermediata v biosintezi purinov in nukleinskih kislin, in metilhidrazina, za katerega menijo, da je aktivni alkilirajoči presnovek. Menijo, da je citotoksičnost MTIK predvsem posledica alkilacije DNA, predvsem gvanina na položajih O6 in N7. Glede na vrednost AUC za temozolomid sta izpostavljenosti MTIK-u in AIK-u ~ 2,4 % in 23 %. In vivo je bila razpolovna doba t1/2 za MTIK podobna razpolovni dobi temozolomida, tj. 1,8 ure.

Absorpcija

Po peroralnem vnosu se pri odraslih zdravilo TMZ hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo že v 20 minutah po zaužitju odmerka (srednja vrednost časa med 0,5 in 1,5 ure). Po peroralnem jemanju TMZ, označenega s 14C, je bila srednja vrednost količine 14C, izločene v blatu 7 dni po odmerku

0,8 %, kar kaže na popolno absorpcijo.

Porazdelitev

TMZ se v majhni meri veže na beljakovine (10 % do 20 %), zato ni pričakovati, da bi medsebojno deloval z zdravili z učinkovinami, ki se dobro vežejo na beljakovine.

Študije z uporabo PET pri človeku in predklinični podatki kažejo, da TMZ hitro prehaja hematoencefalno pregrado in da je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CFS – »celebrospinal fluid«). Prehajanje v CSF so potrdili pri enem bolniku. Izpostavljenost TMZ v CSF, določena na podlagi AUC za TMZ, je bila približno 30 % tiste v plazmi, kar je v skladu s podatki, ki so jih dobili pri živalih.

Izločanje

Razpolovni čas (t1/2) v plazmi je približno 1,8 ure. Zdravilo 14C se izloča predvsem preko ledvic. Po peroralni uporabi se v 24 urah s sečem v nespremenjeni obliki izloči približno 5 % do 10 % odmerka, preostanek pa se izloči v obliki temozolomidske kisline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ali neopredeljenih polarnih presnovkov.

Koncentracije v plazmi se večajo sorazmerno z odmerkom. Plazemski očistek, porazdelitveni volumen in razpolovna doba niso odvisni od odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Analiza populacijske farmakokinetike TMZ je pokazala, da plazemski očistek TMZ ni odvisen od starosti, delovanja ledvic ali kajenja. V ločeni študiji farmakokinetike temozolomida so ugotavljali, da so plazemski farmakokinetični profili pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro podobni profilom pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.

Pri otrocih je bila vrednost AUC večja kot pri odraslih, medtem ko je bil največji odmerek, ki so ga bolniki še prenašali (MTD – »maximum tolerated dose«), pri obojih 1.000 mg/m2 na cikel.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Pri podganah in psih so opravili študije toksičnosti enega cikla (5 dni jemanja zdravila, 23 dni brez zdravila), 3 ciklov in 6 ciklov. Toksični učinki so prizadeli predvsem kostni mozeg, limforetikularni sistem, testise in prebavila. V večjih odmerkih, ki so povzročili smrt pri 60 % do 100 % testiranih podgan in psov, pa se je pojavila degeneracija mrežnice. Pri večini toksičnih učinkov so bili vidni znaki reverzibilnosti, razen pri neželenih učinkih na moške reproduktivne organe in degeneracijo mrežnice. Ker pa so bili odmerki, ki naj bi povzročili degeneracijo mrežnice, v razponu letalnih odmerkov, in v kliničnih študijah niso opažali podobnih učinkov, so menili, da ta izsledek ni klinično pomemben.

TMZ je embriotoksična, teratogena in genotoksična alkilirajoča snov. Za podgane in pse je bolj toksičen kot za ljudi in njegov klinični odmerek je približno enak minimalnemu letalnemu odmerku za podgane in pse. Kaže, da je od odmerka odvisen upad števila levkocitov in trombocitov občutljiv kazalec toksičnosti zdravila. V študijah šestih ciklov pri podganah so opažali različne neoplazme, vključno s karcinomom dojk, keratoakantomom kože in bazalnoceličnim adenomom, v študijah pri psih pa niso opažali nobenih tumorjev ali preneoplastičnih sprememb. Zdi se, da so podgane še posebej občutljive za onkogene učinke TMZ, saj se prvi tumorji pojavijo že v roku treh mesecev od začetka dajanja zdravila. Ta doba latence je zelo kratka, tudi če upoštevamo, da gre za alkilirajočo snov.

Rezultati testa Ames/Salmonella in testa kromosomskih aberacij v človeških limfocitih iz periferne krvi (HPBL – »Human Peripheral Blood Lymphocyte«) so pokazali pozitiven mutageni odziv.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: brezvodna laktoza,

brezvoden koloidni silicijev dioksid, natrijev karboksimetilškrob tipa A, vinska kislina,

stearinska kislina.

Ovojnica kapsule: želatina,

titanov dioksid (E 171), natrijev lavrilsulfat,

rumeni železov oksid (E 172), indigotin (E 132).

Napis: šelak,

propilenglikol, prečiščena voda, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

črni železov oksid (E 172).

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Steklenica

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

Shranjujte v originalni steklenici za zagotovitev zaščite pred vlago.

Steklenico shranjujte tesno zaprto.

Vrečke

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Steklenica

Steklenice iz rjavega stekla tip I s polipropilensko, za otroke varno zaporko, ki vsebujejo po 5 ali 20 trdih kapsul.

Škatla vsebuje eno steklenico.

Vrečke

Vrečke so iz linearnega polietilena nizke gostote (najbolj notranja plast), aluminija in polietilen terftalata.

Vsaka vrečka vsebuje 1 trdo kapsulo in se nahaja v kartonasti škatli. Kartonasta škatla vsebuje 5 ali 20 trdih kapsul, posamezno pakiranih v vrečke.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Kapsul ne smete odpirati. Če se kapsula poškoduje, se izogibajte stiku praška z vašo kožo ali sluznico. Če pride zdravilo Temodal v stik s kožo ali sluznico, jo morate takoj in temeljito umiti z milom in vodo.

Bolnikom je treba svetovati, naj zdravilo shranjujejo nedosegljivo otrokom, po možnosti v zaklenjeni omari. Nenamerno zaužitje je lahko za otroke življenjsko nevarno.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 26. januar 1999

Datum zadnjega podaljšanja: 26. januar 2009

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Temodal 20 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula zdravila vsebuje 20 mg temozolomida (temozolomidum).

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena trda kapsula vsebuje 182,2 mg brezvodne laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula (kapsula)

Trde kapsule imajo neprozorno belo telo, neprozorno rumeno kapico in tiskan napis s črnilom. Na kapici je napis “Temodal”, na telesu kapsule pa so natisnjeni oznaka "20 mg", znak družbe Schering- Plough in dve črti.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Temodal je indicirano za zdravljenje:

-odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, sočasno z radioterapijo (RT) in pozneje kot monoterapija

-otrok, starih 3 leta in več, mladostnikov in odraslih bolnikov z malignim gliomom, na primer multiformnim glioblastomom ali anaplastičnim astrocitomom, ki se po standardnem zdravljenju ponovi ali napreduje.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Temodal smejo predpisati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem možganskih tumorjev.

Predpiše se lahko tudi antiemetično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Zdravilo Temodal se uporablja v kombinaciji z žariščno radioterapijo (faza sočasne terapije), temu pa sledi do 6 ciklov monoterapije (monoterapijska faza) s temozolomidom (TMZ).

Faza sočasne terapije

TMZ naj bolnik jemlje peroralno v odmerku 75 mg/m2 na dan 42 dni, sočasno z žariščno radioterapijo (60 Gy, danih v 30 delnih odmerkih). Zmanjševanje odmerka ni priporočeno, vendar se boste vsak teden odločili o morebitni odložitvi jemanja TMZ ali njegovi ukinitvi na podlagi kriterijev hematološke in nehematološke toksičnosti. TMZ lahko bolnik jemlje ves čas 42-dnevnega obdobja sočasne terapije (do 49 dni), če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev:

-absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) ≥ 1,5 x 109/l,

-število trombocitov ≥ 100 x 109/l,

-skupna merila toksičnosti (SMT) za nehematološko toksičnost ≤ 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Med zdravljenjem morate pri bolniku enkrat na teden pregledati celotno krvno sliko. V fazi sočasne terapije odmerjanje TMZ začasno prekinite ali stalno ukinite glede na merila hematološke in nehematološke toksičnosti, kot je navedeno v preglednici 1.

Preglednica 1. Prekinitev jemanja ali ukinitev TMZ med sočasno radioterapijo in zdravljenjem s TMZ

Toksičnost

Prekinitev TMZa

Ukinitev TMZ

Absolutno število nevtrofilcev

0,5 in < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Število trombocitov

10 in < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

SMT 2. stopnje

SMT 3. ali 4. stopnje

alopecije, slabosti in bruhanja)

a:Sočasno zdravljenje s TMZ lahko nadaljujete, če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev: absolutno število nevtrofilcev 1,5 x 109/l; število trombocitov 100 x 109/l; SMT za nehematološko toksičnost 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Faza monoterapije

Štiri tedne po zaključku faze sočasnega zdravljenja s TMZ in RT naj bolnik jemlje TMZ do 6 ciklov monoterapije. V 1. ciklu (monoterapija) je odmerek zdravila 150 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, temu pa naj sledi 23 dni brez terapije. Na začetku 2. cikla odmerek povečajte na 200 mg/m2, če je SMT za nehematološko toksičnost za 1. cikel stopnje ≤ 2 (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja), absolutno število nevtrofilcev (ANC) ≥ 1,5 x 109/l in število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Če odmerka niste povečali v 2. ciklu, ga v naslednjih ciklih ne smete povečevati. Ko pa odmerek enkrat povečate, naj ostane na ravni 200 mg/m2 na dan v prvih 5 dneh vsakega naslednjega cikla, razen če nastopi toksičnost. Zmanjšanje odmerka in ukinitev zdravila med fazo monoterapije opravite, kot je opisano v preglednicah 2 in 3.

Med zdravljenjem morate 22. dan pregledati celotno krvno sliko (21 dni po prvem odmerku TMZ). Odmerek zmanjšajte ali zdravilo ukinite, kot je opisano v preglednici 3.

Preglednica 2. Ravni odmerkov TMZ za monoterapijo

Raven odmerka

Odmerek TMZ

 

Pripombe

 

 

(mg/m2/dan)

 

 

 

–1

Zmanjšanje zaradi prejšnje toksičnosti

Odmerek med 1. ciklom

 

Odmerek med 2. in 6. ciklom brez toksičnosti

 

 

 

Preglednica 3. Zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravila TMZ med monoterapijo

Toksičnost

 

Zmanjšajte odmerek TMZ

Ukinite TMZ

 

 

 

za eno ravena

 

Absolutno število nevtrofilcev

 

< 1,0 x 109/l

glejte opombo b

Število trombocitov

 

 

< 50 x 109/l

glejte opombo b

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

 

SMT 3. stopnje

SMT 4. stopnjeb

alopecije, slabosti in bruhanja)

 

a:Ravni odmerkov TMZ so podane v preglednici 2.

b:TMZ morate ukiniti, če:

raven odmerka –1 (100 mg/m2) še vedno povzroči nesprejemljivo toksičnost

po zmanjšanju odmerka ponovno nastopi ista nehematološka toksičnost 3. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Odrasli in pediatrični bolniki, stari 3 leta ali več, s ponavljajočim se ali napredujočim malignim

gliomom:

Posamezen cikel zdravljenja traja 28 dni. Bolniki, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, naj jemljejo TMZ peroralno v odmerku 200 mg/m2 enkrat na dan prvih 5 dni, temu pa naj sledi 23-dnevni premor (skupaj 28 dni). Pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni s kemoterapijo, je začetni odmerek 150 mg/m2 enkrat na dan, v drugem ciklu pa se poveča na 200 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, če ni bilo hematoloških toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, starih 3 leta ali več, se TMZ uporablja samo za zdravljenje ponavljajočega se ali napredujočega malignega glioma. Izkušenj z uporabo tega zdravila pri teh otrocih je malo (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Varnost in učinkovitost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z jetrno ali ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je farmakokinetika TMZ podobna kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Podatki o uporabi TMZ pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-u) ali ledvično okvaro niso na voljo. Na podlagi farmakokinetičnih lastnosti TMZ obstaja majhna verjetnost, da bo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ali ledvično okvaro katerekoli stopnje potrebno zmanjšanje odmerka zdravila. Kljub temu je potrebna previdnost pri uporabi TMZ pri teh bolnikih.

Starejši bolniki

Pri populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih, starih od 19 do 78 let, so ugotovili, da starost ne vpliva na očistek TMZ, vendar se zdi, da so starejši bolniki (stari > 70 let) izpostavljeni večjemu tveganju za nevtropenijo in trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Temodal trde kapsule mora bolnik jemati na tešče.

Kapsule mora bolnik pogoltniti cele s kozarcem vode in jih ne sme odpirati ali žvečiti.

Če po zaužitju odmerka bruha, ne sme še isti dan vzeti drugega odmerka.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost za dakarbazin (DTIC).

Huda mielosupresija (glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Oportunistične okužbe in reaktivacija okužb

Med zdravljenjem s TMZ so opazili oportunistične okužbe (kot je pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii) in reaktivacijo okužb (kot sta HBV, CMV) (glejte poglavje 4.8).

Herpetični meningoencefalitis

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali TMZ v kombinaciji z radioterapijo, vključno s primeri sočasnega dajanja steroidov, opazili primere herpetičnega meningoencefalitisa (vključno s smrtnimi primeri).

Pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii

Pilotno preskušanje podaljšane 42-dnevne sheme zdravljenja je pokazalo, da pri bolnikih, ki so sočasno prejemali TMZ in RT, obstaja še posebej veliko tveganje za nastanek pljučnice zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP). Profilaksa proti PCP je torej potrebna pri vseh bolnikih, ki sočasno prejemajo TMZ in RT v okviru 42-dnevne sheme zdravljenja (do največ 49 dni), ne glede na število limfocitov. Če nastopi limfopenija, mora bolnik nadaljevati s profilakso, dokler se limfopenija ne povrne na stopnjo ≤ 1.

Pri uporabi TMZ v okviru daljšega režima zdravljenja lahko pride do večje pogostnosti PCP, vendar morate vse bolnike, ki prejemajo TMZ, še posebej tiste, ki prejemajo tudi steroide, skrbno opazovati, da ugotovite morebiten pojav PCP, ne glede na režim zdravljenja. Pri bolnikih, ki prejemajo TMZ, zlasti v kombinaciji z deksametazonom ali drugimi steroidi, so poročali o respiratorni odpovedi s smrtnim izidom.

HBV

Poročali so o hepatitisu zaradi reaktivacije okužbe z virusom hepatitisa B (HBV), v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja bolnikov s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno s tistimi, ki imajo aktivno bolezen) se je treba posvetovati s strokovnjaki za jetrne bolezni. Med zdravljenjem je potrebno ustrezno spremljati in obravnavati bolnike.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, so poročali o poškodbah jeter, vključno z odpovedjo jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti teste jetrne funkcije. Če vrednosti odstopajo od normalnih, mora zdravnik pred uvedbo temozolomida oceniti razmerje korist/tveganje, vključno z možnostjo odpovedi jeter s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki so na 42-dnevnem ciklu zdravljenja, je treba teste jetrne funkcije ponoviti na polovici cikla. Teste jetrne funkcije je potrebno pri vseh bolnikih opraviti po vsakem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih s pomembnimi nepravilnostmi jetrne funkcije, morajo zdravniki oceniti razmerje korist/tveganje nadaljnjega zdravljenja. Hepatotoksičnost se lahko pojavi nekaj ali več tednov po zadnjem zdravljenju s temozolomidom.

Malignosti

Zelo redko so poročali tudi o primerih mielodisplastičnega sindroma in sekundarnih malignostih, vključno z mieloidno levkemijo (glejte poglavje 4.8).

Antiemetično zdravljenje

Z jemanjem TMZ sta zelo pogosto povezana slabost in bruhanje.

Antiemetično zdravljenje se lahko da pred uporabo TMZ ali po njej.

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Antiemetična profilaksa je priporočljiva pred začetnim odmerkom sočasne faze in je močno priporočljiva med fazo monoterapije.

Bolniki s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Pri bolnikih, ki so močno bruhali (stopnja 3 ali 4) v prejšnjih ciklih zdravljenja je potrebno antiemetično zdravljenje.

Laboratorijske vrednosti

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, lahko pride do mielosupresije, vključno s podaljšano pancitopenijo. To lahko povzroči aplastično anemijo, ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. V nekaterih primerih izpostavljenost sočasno jemanim zdravilom, ki jih povezujejo z aplastično anemijo, vključno s karbamazepinom, fenitoinom in sulfametoksazolom/trimetoprimom, otežuje oceno. Pred jemanjem zdravila morata biti izpolnjena naslednja pogoja za laboratorijske izvide: ANC 1,5 x 109/l in število trombocitov 100 x 109/l. Na 22. dan (21 dni po prvem odmerku) ali v roku 48 ur od navedenega dne, morate pregledati celotno krvno sliko in jo nato spremljati vsak teden, dokler ni ANC > 1,5 x 109/l in število trombocitov > 100 x 109/l. Če med katerimkoli ciklom ANC pade na < 1,0 x 109/l ali število trombocitov na < 50 x 109/l, morate odmerek zdravila v naslednjem ciklu zmanjšati za eno odmerno stopnjo (glejte poglavje 4.2). Stopnje odmerka so 100 mg/m2,

150 mg/m2 in 200 mg/m2. Najmanjši priporočeni odmerek je 100 mg/m2.

Pediatrična populacija

Kliničnih izkušenj z uporabo TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni. Izkušenj pri starejših otrocih in mladostnikih je malo (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Starejši bolniki (stari > 70 let)

Videti je, da je pri starejših bolnikih tveganje za nevtropenijo ali trombocitopenijo večje kot pri mlajših. Zato je pri uporabi zdravila TMZ pri starejših bolnikih potrebna posebna previdnost.

Moški bolniki

Moškim, ki se zdravijo s TMZ, je treba svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po prejetem zadnjem odmerku in naj se pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme (glejte poglavje 4.6).

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V ločeni študiji 1. faze sočasna uporaba zdravila TMZ in ranitidina ni povzročila spremembe obsega absorpcije temozolomida ali izpostavljenosti njegovemu aktivnemu presnovku, monometiltriazenoimidazol karboksamidu (MTIC).

Jemanje TMZ s hrano je povzročilo 33 % zmanjšanje Cmax in 9 % zmanjšanje površine pod krivuljo (AUC).

Ker ni mogoče izključiti možnosti, da bi bila sprememba Cmax lahko klinično pomembna, naj bolniki jemljejo zdravilo Temodal brez hrane.

Analiza populacijske farmakokinetike v preskušanjih druge faze je pokazala, da sočasna uporaba deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonistov receptorjev H2 ali fenobarbitala ne spremeni očistka TMZ. Sočasno jemanje z valprojsko kislino je bilo povezano z majhnim, a statistično značilnim zmanjšanjem očistka TMZ.

Ni bilo študij za določitev učinka TMZ na presnovo ali izločanje drugih zdravil. Ker pa se TMZ ne presnavlja v jetrih in se na beljakovine veže le v majhni meri, je malo verjetno, da bi vplival na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).

Uporaba TMZ v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami lahko poveča verjetnost mielosupresije.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o nosečnicah ni. Predklinične študije na podganah in kuncih, ki so prejemali 150 mg/m2 TMZ, so pokazale teratogenost in/ali toksičnost za plod (glejte poglavje 5.3). Zdravila Temodal se ne sme dajati nosečnicam. Če je uporaba v času nosečnosti nujna, morate bolnico opozoriti na možne nevarnosti zdravila za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se TMZ izloča v materino mleko, zato je treba med zdravljenjem s TMZ dojenje prekiniti.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem s TMZ uporabljajo učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.

Plodnost pri moških

TMZ ima lahko genotoksične učinke, zato morate moškim, ki se zdravijo z njim, svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po zadnjem vzetem odmerku in naj se zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti zaradi zdravljenja s TMZ pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

TMZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi utrujenosti in zaspanosti (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Izkušnje iz kliničnih preizkušanj

Pri bolnikih, ki se zdravijo s TMZ v kombinaciji z RT ali monoterapijo po RT zaradi novo diagnosticiranega multiformnega glioblastoma ali z monoterapijo pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim gliomom, so bili zelo pogosti neželeni učinki podobni; slabost, bruhanje, zaprtje, neješčnost, glavobol in utrujenost. Pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

na monoterapiji so zelo pogosto poročali o konvulzijah, medtem ko je bil izpuščaj opisan zelo pogosto pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, ki so prejemali TMZ sočasno z RT, ter pri tistih, ki so zdravilo prejemali v obliki monoterapije, pogosto pa pri tistih s ponavljajočim se gliomom. Pri obeh indikacijah so o večini hematoloških neželenih reakcij poročali pogosto ali zelo pogosto (preglednici 4 in 5). Pogostnost laboratorijskih izvidov 3. ali 4. stopnje jakosti je navedena za vsako preglednico.

Neželeni učinki so v preglednicah razvrščeni glede na organski sistem in po pogostnosti. Skupine pogostnosti so opredeljene skladno s konvencijo: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom med fazo sočasne terapije in fazo monoterapije.

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

Pogosti:

okužba, Herpes simplex, okužba rane,

okužba, oralna kandidiaza

 

faringitis, oralna kandidiaza

 

 

 

 

Občasni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

simptomi, podobni gripi

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Pogosti:

nevtropenija, trombocitopenija,

febrilna nevtropenija,

 

limfopenija, levkopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

levkopenija

Občasni:

febrilna nevtropenija, anemija

limfopenija, petehije

Bolezni endokrinega sistema

 

 

 

 

Občasni:

cushingoidni sindrom

cushingoidni sindrom

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

Zelo pogosti:

anoreksija

anoreksija

Pogosti:

hiperglikemija, hujšanje

hujšanje

Občasni:

hipokaliemija, zvišanje vrednosti alkalne

hiperglikemija, povečanje telesne

 

fosfataze, povečanje telesne mase

mase

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

Pogosti:

zaskrbljenost, čustvena nestabilnost,

zaskrbljenost, depresija, čustvena

 

nespečnost

nestabilnost, nespečnost

Občasni:

vznemirjenost, apatija, vedenjske motnje,

halucinacije, amnezija

 

depresija, halucinacije

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

glavobol

konvulzije, glavobol

 

 

 

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Pogosti:

konvulzije, motnje zavesti, somnolenca,

hemipareza, afazija, motnje

 

afazija, motnje ravnotežja, omotica,

ravnotežja, somnolenca, zmedenost,

 

zmedenost, motnje spomina, zmanjšanje

omotica, motnje spomina, zmanjšanje

 

miselne zbranosti, nevropatija,

miselne zbranosti, disfazija,

 

parestezije, motnje govora, tremor

nevrološke motnje (NOS),

 

 

nevropatija, periferna nevropatija,

 

 

parestezije, motnje govora, tremor

 

 

 

Občasni:

status epilepticus, ekstrapiramidne

hemiplegija, ataksija, motnje

 

motnje, hemipareza, ataksija, motnje

koordinacije, nenormalna hoja,

 

kognitivnih procesov, disfazija,

hiperestezija, senzorične motnje

 

nenormalna hoja, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nevrološke motnje (NOS),

 

 

periferna nevropatija

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

Pogosti:

zamegljen vid

izpad vidnega polja, zamegljen vid,

 

 

diplopija

Občasni:

hemianopija, zmanjšana ostrina vida,

zmanjšana ostrina vida, očesne

 

motnje vida, izpad vidnega polja, očesne

bolečine, suhost oči

 

bolečine

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

 

Pogosti:

okvara sluha

okvara sluha, tinitus

Občasni:

otitis media, tinitus, hiperakuzija, ušesne

gluhost, vertigo, ušesne bolečine

 

bolečine

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Občasni:

palpitacije

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

Pogosti:

krvavitve, edem, edem nog

krvavitve, globoka venska tromboza,

 

 

edem nog

 

 

 

Občasni:

možganske krvavitve, hipertenzija

pljučna embolija, edem, periferni

 

 

edem

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Pogosti:

dispneja, kašelj

dispneja, kašelj

Občasni:

pljučnica, okužba zgornjih dihal,

pljučnica, sinusitis, okužba zgornjih

 

kongestija nosne sluznice

dihal, bronhitis

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

zaprtje, slabost, bruhanje

zaprtje, slabost, bruhanje

 

 

 

Pogosti:

stomatitis, driska, trebušne bolečine,

stomatitis, driska, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suha usta

Občasni:

 

napihnjenost trebuha, inkontinenca

 

 

blata, bolezni prebavil (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Zelo pogosti:

izpuščaj, alopecija

izpuščaj, alopecija

 

 

 

Pogosti:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Občasni:

luščenje kože, preobčutljivostne reakcije

eritem, nenormalna pigmentacija,

 

na svetlobo, nenormalna pigmentacija

povečano znojenje

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Pogosti:

mišična šibkost, artralgija

mišična šibkost, artralgija,

 

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

Občasni:

miopatija, bolečine v hrbtu,

miopatija, bolečine v hrbtu

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Pogosti:

pogosto uriniranje, inkontinenca seča

inkontinenca seča

 

 

 

Občasni:

 

disurija

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

Občasni:

impotenca

vaginalne krvavitve, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bolečine v

 

 

dojkah

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

utrujenost

 

 

 

Pogosti:

alergijska reakcija, zvišana telesna

alergijska reakcija, zvišana telesna

 

temperatura, radiacijske poškodbe, edem

temperatura, radiacijske poškodbe,

 

obraza, bolečina, motnje okusa

bolečina, motnje okusa

 

 

 

Občasni:

astenija, zardevanje, naval vročine,

astenija, edem obraza, bolečina,

 

poslabšanje bolezni, mrzlica, sprememba

poslabšanje bolezni, mrzlica, težave z

 

barve jezika, parosmija, žeja

zobmi

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Pogosti:

zvišana vrednost ALT

zvišana vrednost ALT

 

 

 

Občasni:

zvišane vrednosti jetrnih encimov,

 

 

zvišana vrednost gama-GT, zvišana

 

 

vrednost AST

 

*Bolnik, ki je bil randomiziran v skupino, ki je prejemala samo RT, je prejemal TMZ in RT.

Laboratorijski izvidi

Opažali so mielosupresijo (nevtropenijo in trombocitopenijo), kar so znani toksični učinki večine citotoksičnih snovi, vključno s TMZ, ki tudi omejujejo njihov odmerek. Ko so sešteli nenormalne laboratorijske izvide in neželene sopojave iz faze sočasne terapije in faze monoterapije, so pri 8 % bolnikov opažali anomalije nevtrofilcev 3. ali 4. stopnje, vključno z nevtropeničnimi sopojavi.

Anomalije trombocitov 3. ali 4. stopnje, vključno s trombocitopeničnimi sopojavi, so opažali pri 14 % bolnikov, ki so prejeli TMZ.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

V kliničnih preskušanjih so bili najpogostnejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, prebavne motnje, natančneje slabost (43 %) in bruhanje (36 %). Oba učinka sta bila ponavadi 1. ali 2. stopnje (od 0 do 5 epizod bruhanja v 24 urah) in sta prenehala sama ali pa ju je bilo mogoče hitro obvladati s standardnim antiemetičnim zdravljenjem. Incidenca hude slabosti in bruhanja je bila 4 %.

V preglednici 5 so navedeni neželeni učinki, ki so jih prijavili v kliničnih preskušanjih pri ponavljajočem ali napredujočem malignem gliomu in po trženju zdravila Temodal.

Preglednica 5. Neželeni učinki pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Infekcijske in parazitske bolezni

Redki:

oportunistične okužbe, vključno s PCP

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Zelo pogosti:

nevtropenija ali limfopenija (3. do 4. stopnje)

 

trombocitopenija (3. do 4. stopnje)

 

 

Občasni:

pancitopenija, anemija (3. do 4. stopnje), levkopenija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

Zelo pogosti:

anoreksija

 

 

Pogosti:

hujšanje

 

 

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Pogosti:

zaspanost, omotica, parestezije

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

Pogosti:

dispneja

Bolezni prebavil

 

 

 

Zelo pogosti:

bruhanje, slabost, zaprtje

 

 

Pogosti:

driska, trebušne bolečine, dispepsija

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

Pogosti:

izpuščaj, pruritus, alopecija

 

 

Zelo redki:

multiformni eritem, eritroderma, urtikarija, eksantem

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

 

 

Pogosti:

zvišana telesna temperatura, astenija, mrzlica, slabo

 

počutje, bolečine, motnje okusa

Zelo redki:

alergijske reakcije, vključno z anafilaksijo,

 

angioedem

Laboratorijski izvidi

Trombocitopenija in nevtropenija 3. in. 4. stopnje sta se pojavili pri 19 % in. 17 % bolnikov, zdravljenih zaradi malignega glioma. Zaradi njiju je bila potrebna hospitalizacija in/ali prekinitev zdravljenja s TMZ pri 8 % oz. 4 % bolnikov. Mielosupresija je bila predvidljiva (ponavadi se je pojavila v prvih nekaj ciklih in je bila najizrazitejša med 21. in 28. dnem), okrevanje pa je bilo hitro, ponavadi v 1 do 2 tednih. Opazili niso nobenih dokazov kumulativne mielosupresije.

Trombocitopenija lahko poveča tveganje za pojav krvavitev, nevtropenija ali levkopenija pa tveganje za okužbe.

Spol

V analizi populacijske farmakokinetike na podlagi izkušenj iz kliničnih preskušanj so obdelali podatke od 101 ženske in 169 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu nevtrofilcev, ter od 110 žensk in 174 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu trombocitov. Pri ženskah so ugotovili 12 % pogostnost nevtropenije 4. stopnje (absolutno število nevtrofilcev (ANC) < 0,5 x 109/l), v primerjavi s 5 % pri moških, medtem ko je pogostnost trombocitopenije (< 20 x 109/l) pri ženskah znašala 9 %, v primerjavi s 3 % pri moških, torej so bile v prvem ciklu terapije pri ženskah te pogostnosti večje kot pri moških. Po podatkih o ponavljajočem se gliomu pri 400 preiskovancih se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 8 % žensk in pri 4 % moških preiskovancev, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 8 % žensk in 3 % moških preiskovancev. V študiji pri 288 preiskovancih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 3 % žensk in 0 % moških, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 1 % žensk in 0 % moških.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje, ki so zdravilo prejemali 5 dni, na vsakih 28 dni. Čeprav je število podatkov omejeno, se pričakuje, da ga otroci prenašajo enako dobro kot odrasli. Varnost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni bila dokazana.

Izkušnje v obdobju trženja

V obdobju trženja zdravila so ugotovili dodatne resne neželene učinke, in sicer:

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Infekcijske in parazitske bolezni*

Občasni:

okužba s citomegalovirusom, reaktivacija okužb, kot

 

sta okužbi s citomegalovirusom, z virusom

 

hepatitisa B, herpetični meningoencefalitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

Zelo redki:

podaljšana pancitopenija, aplastična anemija

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe

Zelo redki:

mielodisplastični sindrom (MDS), sekundarni

 

malignomi, vključno z mieloidno levkemijo

Bolezni endokrinega sistema*

 

 

 

Občasni:

diabetes insipidus

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

intersticijski pnevmonitis/pnevmonitis, pljučna

 

fibroza, odpoved dihalnega sistema

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov*

 

Pogosti:

povečane vrednosti jetrnih encimov

 

 

Občasni:

hiperbilirubinemija, holestaza, hepatitis,

 

poškodba jeter, jetrna odpoved

Bolezni kože in podkožja

 

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Zelo redki:

vključno s primeri s smrtnim izidom

* Ocena pogostnosti temelji na ustreznih kliničnih preskušanjih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Pri bolnikih so klinično ovrednotili odmerke 500, 750, 1.000 in 1.250 mg/m2 (skupni odmerek na 5-dnevni cikel). Toksični učinki, ki so omejevali odmerek, so bili hematološki in so jih opažali pri vseh odmerkih, vendar je pričakovati, da so hujši pri večjih odmerkih. En bolnik je vzel prevelik odmerek 10.000 mg (skupni odmerek za en 5-dnevni cikel). Med prijavljenimi neželenimi učinki so bili pancitopenija, pireksija, odpoved več organov in smrt. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so jemali priporočeni odmerek dlje kot 5 dni zdravljenja (do 64 dni). Med neželenimi učinki je bila supresija kostnega mozga, z okužbo ali brez nje, ki je bila v nekaterih primerih huda in dolgotrajna in je povzročila smrt. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebna hematološka ocena. Po potrebi uvedite podporne ukrepe.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična zdravila – Drugi alkilirajoči citostatiki, oznaka ATC: L01A X03

Mehanizem delovanja

Temozolomid je zdravilo iz skupine triazenov, ki se pri fiziološkem pH hitro kemično pretvori v aktivni monometil triazenoimidazol karboksamid (MTIC). Citotoksičnost MTIC je verjetno v prvi vrsti posledica alkiliranja gvanina na položaju O6, z dodatnim alkiliranjem na položaju N7. V nastanek citotoksičnih lezij je verjetno vpletena motnja mehanizmov za popravilo metilnih aduktov.

Klinična učinkovitost in varnost

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

Skupaj 573 bolnikov so randomizirali v dve skupini, od katerih je ena prejemala TMZ + RT (n=287), druga pa samo RT (n=286). Bolniki iz dela študije, ki so prejemali TMZ + RT, so sočasno jemali tudi TMZ (75 mg/m2) enkrat na dan. Začeli so ga jemati prvi dan RT in so ga jemali do zadnjega dne RT, skupaj 42 dni (do največ 49 dni). Temu je sledila faza monoterapije s TMZ (od 150 do 200 mg/m2) od 1. do 5. dne vsakega 28-dnevnega cikla, do največ 6 ciklov, ki se je začela 4 tedne po koncu RT. Bolniki v kontrolnem delu študije so prejemali le RT. Med RT sta bili potrebni profilaksa proti pljučnici zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP) in kombinirana terapija s TMZ.

TMZ so bolniki jemali kot zadnji poskus terapije v fazi spremljanja pri 161 bolnikih od 282 (57 %) v delu študije samo z RT in pri 62 bolnikih od 277 (22 %) v delu študije s TMZ + RT.

Količnik tveganja (KT) za skupno preživetje je bil 1,59 (95 % IZ za KT=1,33 -1,91) z logaritmičnim rangom p < 0,0001 v prid delu študije s TMZ. Ocenjena verjetnost preživetja bolnika 2 leti ali več (26 % v primerjavi z 10 %) je bila večja za del študije z RT + TMZ. Pri dodatku sočasne terapije s TMZ k radioterapiji, ki ji sledi monoterapija s TMZ, med zdravljenjem bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom so ugotovili statistično značilno izboljšanje skupnega preživetja (OS) v primerjavi s samo RT (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierjeve krivulje skupnega preživetja (populacija, ki naj bi jo zdravili)

Rezultati študije niso skladni pri podskupini s slabim odzivom (WHO PS=2, n=70), čas skupnega preživetja in napredovanje bolezni pa je podobno v obeh primerih. Vendar pa se v tej skupini niso pojavila nepričakovana tveganja.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

Podatki o klinični učinkovitosti zdravila pri bolnikih z multiformnim glioblastomom (indeks kliničnega stanja po Karnofskyju [KPS – »Karnofsky performance status«] 70), ki napreduje ali se je ponovil po kirurškem posegu in RT, temeljijo na dveh kliničnih preskušanjih s peroralno uporabo TMZ. Eno je bilo neprimerjalno preskušanje pri 138 bolnikih (29 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo), drugo pa randomizirano, z učinkovino nadzorovano kontrolirano preskušanje TMZ in prokarbazina pri skupaj 225 bolnikih (67 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo na osnovi nitrozouree). V obeh preskušanjih je bila primarna končna točka preskušanja čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – »progression-free survival«), ugotovljen na podlagi NMR posnetkov, ali poslabšanje nevrološkega statusa bolnika. V neprimerjalnem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih

19 %, mediana vrednost PFS 2,1 meseca in mediana vrednost celotnega preživetja 5,4 mesecev. Objektivno ugotovljena stopnja odzivanja bolnikov na zdravljenje določena na podlagi NMR posnetkov, je bila 8 %.

V randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih statistično značilno daljši pri TMZ kot pri prokarbazinu (21 % v primerjavi z 8 %, hi-kvadrat, p = 0,008), z mediano vrednostjo PFS 2,89 meseca za temozolomid in 1,88 meseca za prokarbazin (test log. ranga p = 0,0063). Mediana vrednost časa preživetja je bila 7,34 mesecev za TMZ in 5,66 mesecev za prokarbazin (test log. ranga p = 0,33). Po 6 mesecih je bil delež preživelih bolnikov statistično značilno večji v skupini, ki je prejemala TMZ (60 %), kot v tisti, ki je prejemala prokarbazin (44 %)

(hi-kvadrat, p = 0,019). Pri bolnikih, ki so že prejemali kemoterapijo, so ugotavljali koristne učinke zdravila pri bolnikih z indeksom kliničnega stanja po Karnofskyju ≥ 80.

Izsledki glede časa do poslabšanja nevrološkega statusa so bili v prid TMZ v primerjavi s prokarbazinom, kar velja tudi za izsledke glede časa do poslabšanja stanja zmogljivosti bolnika po Karnofskyju (upad na KPS < 70 ali zmanjšanje za najmanj 30 točk). Mediana vrednost časa do napredovanja bolezni za naštete končne točke je bila za 0,7 do 2,1 meseca daljša za TMZ kot za prokarbazin (test log. ranga p = < 0,01 do 0,03).

Ponavljajoči se anaplastični astrocitom

V multicentričnem, prospektivnem preskušanju 2. faze za oceno varnosti in učinkovitosti peroralnega TMZ pri zdravljenju bolnikov z anaplastičnim astrocitomom ob prvem recidivu je bila 6-mesečna vrednost PFS (preživetje brez napredovanja bolezni) 46 %. Mediana vrednost časa brez napredovanja bolezni je bila 5,4 mesece. Mediana vrednost celotnega preživetja je bila 14,6 mesecev. Po ugotovitvi osrednjega ocenjevalca je bil delež odziva v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT, n=162) 35 % (13 popolno okrevanje in 43 delno okrevanje). Pri 43 bolnikih so poročali o stabilnem stanju bolezni. Šestmesečno preživetje brez sopojavov v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT – »intent-to-treat), je bilo 44 %. Mediana vrednost preživetja brez sopojavov je bila 4,6 mesecev, kar je podobno izsledkom za preživetje brez napredovanja bolezni. Pri ustrezni histološki populaciji so bili izsledki učinkovitosti podobni. Doseganje objektivnega radiološkega odziva in ohranjanje stanja brez napredovanja bolezni je bilo močno povezano z ohranitvijo ali izboljšanjem kakovosti življenja.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje. TMZ so dajali 5 dni vsakih 28 dni. Bolniki so TMZ prenašali podobno kot odrasli.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

TMZ spontano hidrolizira pri fiziološki vrednosti pH predvsem do aktivnih presnovkov, 3-metil- (triazen-1-il)imidazol-4-karboksamida (MTIK), MTIK pa spontano hidrolizira do 5-amino-imidazol- 4-karboksamida (AIK), znanega intermediata v biosintezi purinov in nukleinskih kislin, in metilhidrazina, za katerega menijo, da je aktivni alkilirajoči presnovek. Menijo, da je citotoksičnost MTIK predvsem posledica alkilacije DNA, predvsem gvanina na položajih O6 in N7. Glede na vrednost AUC za temozolomid sta izpostavljenosti MTIK-u in AIK-u ~ 2,4 % in 23 %. In vivo je bila razpolovna doba t1/2 za MTIK podobna razpolovni dobi temozolomida, tj. 1,8 ure.

Absorpcija

Po peroralnem vnosu se pri odraslih zdravilo TMZ hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo že v 20 minutah po zaužitju odmerka (srednja vrednost časa med 0,5 in 1,5 ure). Po peroralnem jemanju TMZ, označenega s 14C, je bila srednja vrednost količine 14C, izločene v blatu 7 dni po odmerku

0,8 %, kar kaže na popolno absorpcijo.

Porazdelitev

TMZ se v majhni meri veže na beljakovine (10 % do 20 %), zato ni pričakovati, da bi medsebojno deloval z zdravili z učinkovinami, ki se dobro vežejo na beljakovine.

Študije z uporabo PET pri človeku in predklinični podatki kažejo, da TMZ hitro prehaja hematoencefalno pregrado in da je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CFS – »celebrospinal fluid«). Prehajanje v CSF so potrdili pri enem bolniku. Izpostavljenost TMZ v CSF, določena na podlagi AUC za TMZ, je bila približno 30 % tiste v plazmi, kar je v skladu s podatki, ki so jih dobili pri živalih.

Izločanje

Razpolovni čas (t1/2) v plazmi je približno 1,8 ure. Zdravilo 14C se izloča predvsem preko ledvic. Po peroralni uporabi se v 24 urah s sečem v nespremenjeni obliki izloči približno 5 % do 10 % odmerka, preostanek pa se izloči v obliki temozolomidske kisline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ali neopredeljenih polarnih presnovkov.

Koncentracije v plazmi se večajo sorazmerno z odmerkom. Plazemski očistek, porazdelitveni volumen in razpolovna doba niso odvisni od odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Analiza populacijske farmakokinetike TMZ je pokazala, da plazemski očistek TMZ ni odvisen od starosti, delovanja ledvic ali kajenja. V ločeni študiji farmakokinetike temozolomida so ugotavljali, da so plazemski farmakokinetični profili pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro podobni profilom pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.

Pri otrocih je bila vrednost AUC večja kot pri odraslih, medtem ko je bil največji odmerek, ki so ga bolniki še prenašali (MTD – »maximum tolerated dose«), pri obojih 1.000 mg/m2 na cikel.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Pri podganah in psih so opravili študije toksičnosti enega cikla (5 dni jemanja zdravila, 23 dni brez zdravila), 3 ciklov in 6 ciklov. Toksični učinki so prizadeli predvsem kostni mozeg, limforetikularni sistem, testise in prebavila. V večjih odmerkih, ki so povzročili smrt pri 60 % do 100 % testiranih podgan in psov, pa se je pojavila degeneracija mrežnice. Pri večini toksičnih učinkov so bili vidni znaki reverzibilnosti, razen pri neželenih učinkih na moške reproduktivne organe in degeneracijo mrežnice. Ker pa so bili odmerki, ki naj bi povzročili degeneracijo mrežnice, v razponu letalnih odmerkov, in v kliničnih študijah niso opažali podobnih učinkov, so menili, da ta izsledek ni klinično pomemben.

TMZ je embriotoksična, teratogena in genotoksična alkilirajoča snov. Za podgane in pse je bolj toksičen kot za ljudi in njegov klinični odmerek je približno enak minimalnemu letalnemu odmerku za podgane in pse. Kaže, da je od odmerka odvisen upad števila levkocitov in trombocitov občutljiv kazalec toksičnosti zdravila. V študijah šestih ciklov pri podganah so opažali različne neoplazme, vključno s karcinomom dojk, keratoakantomom kože in bazalnoceličnim adenomom, v študijah pri psih pa niso opažali nobenih tumorjev ali preneoplastičnih sprememb. Zdi se, da so podgane še posebej občutljive za onkogene učinke TMZ, saj se prvi tumorji pojavijo že v roku treh mesecev od začetka dajanja zdravila. Ta doba latence je zelo kratka, tudi če upoštevamo, da gre za alkilirajočo snov.

Rezultati testa Ames/Salmonella in testa kromosomskih aberacij v človeških limfocitih iz periferne krvi (HPBL – »Human Peripheral Blood Lymphocyte«) so pokazali pozitiven mutageni odziv.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: brezvodna laktoza,

brezvoden koloidni silicijev dioksid, natrijev karboksimetilškrob tipa A, vinska kislina,

stearinska kislina.

Ovojnica kapsule: želatina,

titanov dioksid (E 171), natrijev lavrilsulfat,

rumeni železov oksid (E 172).

Napis: šelak,

propilenglikol, prečiščena voda, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

črni železov oksid (E 172).

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Steklenica

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

Shranjujte v originalni steklenici za zagotovitev zaščite pred vlago.

Steklenico shranjujte tesno zaprto.

Vrečke

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Steklenica

Steklenice iz rjavega stekla tip I s polipropilensko, za otroke varno zaporko, ki vsebujejo po 5 ali 20 trdih kapsul.

Škatla vsebuje eno steklenico.

Vrečke

Vrečke so iz linearnega polietilena nizke gostote (najbolj notranja plast), aluminija in polietilen terftalata.

Vsaka vrečka vsebuje 1 trdo kapsulo in se nahaja v kartonasti škatli. Kartonasta škatla vsebuje 5 ali 20 trdih kapsul, posamezno pakiranih v vrečke.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Kapsul ne smete odpirati. Če se kapsula poškoduje, se izogibajte stiku praška z vašo kožo ali sluznico. Če pride zdravilo Temodal v stik s kožo ali sluznico, jo morate takoj in temeljito umiti z milom in vodo.

Bolnikom je treba svetovati, naj zdravilo shranjujejo nedosegljivo otrokom, po možnosti v zaklenjeni omari. Nenamerno zaužitje je lahko za otroke življenjsko nevarno.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 26. januar 1999

Datum zadnjega podaljšanja: 26. januar 2009

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Temodal 100 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula zdravila vsebuje 100 mg temozolomida (temozolomidum).

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena trda kapsula vsebuje 175,7 mg brezvodne laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula (kapsula)

Trde kapsule imajo neprozorno belo telo, neprozorno roza kapico in tiskan napis s črnilom. Na kapici je napis “Temodal”, na telesu kapsule pa so natisnjeni oznaka "100 mg", znak družbe Schering- Plough in dve črti.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Temodal je indicirano za zdravljenje:

-odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, sočasno z radioterapijo (RT) in pozneje kot monoterapija

-otrok, starih 3 leta in več, mladostnikov in odraslih bolnikov z malignim gliomom, na primer multiformnim glioblastomom ali anaplastičnim astrocitomom, ki se po standardnem zdravljenju ponovi ali napreduje.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Temodal smejo predpisati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem možganskih tumorjev.

Predpiše se lahko tudi antiemetično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Zdravilo Temodal se uporablja v kombinaciji z žariščno radioterapijo (faza sočasne terapije), temu pa sledi do 6 ciklov monoterapije (monoterapijska faza) s temozolomidom (TMZ).

Faza sočasne terapije

TMZ naj bolnik jemlje peroralno v odmerku 75 mg/m2 na dan 42 dni, sočasno z žariščno radioterapijo (60 Gy, danih v 30 delnih odmerkih). Zmanjševanje odmerka ni priporočeno, vendar se boste vsak teden odločili o morebitni odložitvi jemanja TMZ ali njegovi ukinitvi na podlagi kriterijev hematološke in nehematološke toksičnosti. TMZ lahko bolnik jemlje ves čas 42-dnevnega obdobja sočasne terapije (do 49 dni), če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev:

-absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) ≥ 1,5 x 109/l,

-število trombocitov ≥ 100 x 109/l,

-skupna merila toksičnosti (SMT) za nehematološko toksičnost ≤ 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Med zdravljenjem morate pri bolniku enkrat na teden pregledati celotno krvno sliko. V fazi sočasne terapije odmerjanje TMZ začasno prekinite ali stalno ukinite glede na merila hematološke in nehematološke toksičnosti, kot je navedeno v preglednici 1.

Preglednica 1. Prekinitev jemanja ali ukinitev TMZ med sočasno radioterapijo in zdravljenjem s TMZ

Toksičnost

Prekinitev TMZa

Ukinitev TMZ

Absolutno število nevtrofilcev

0,5 in < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Število trombocitov

10 in < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

SMT 2. stopnje

SMT 3. ali 4. stopnje

alopecije, slabosti in bruhanja)

a:Sočasno zdravljenje s TMZ lahko nadaljujete, če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev: absolutno število nevtrofilcev 1,5 x 109/l; število trombocitov 100 x 109/l; SMT za nehematološko toksičnost 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Faza monoterapije

Štiri tedne po zaključku faze sočasnega zdravljenja s TMZ in RT naj bolnik jemlje TMZ do 6 ciklov monoterapije. V 1. ciklu (monoterapija) je odmerek zdravila 150 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, temu pa naj sledi 23 dni brez terapije. Na začetku 2. cikla odmerek povečajte na 200 mg/m2, če je SMT za nehematološko toksičnost za 1. cikel stopnje ≤ 2 (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja), absolutno število nevtrofilcev (ANC) ≥ 1,5 x 109/l in število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Če odmerka niste povečali v 2. ciklu, ga v naslednjih ciklih ne smete povečevati. Ko pa odmerek enkrat povečate, naj ostane na ravni 200 mg/m2 na dan v prvih 5 dneh vsakega naslednjega cikla, razen če nastopi toksičnost. Zmanjšanje odmerka in ukinitev zdravila med fazo monoterapije opravite, kot je opisano v preglednicah 2 in 3.

Med zdravljenjem morate 22. dan pregledati celotno krvno sliko (21 dni po prvem odmerku TMZ). Odmerek zmanjšajte ali zdravilo ukinite, kot je opisano v preglednici 3.

Preglednica 2. Ravni odmerkov TMZ za monoterapijo

Raven odmerka

Odmerek TMZ

 

Pripombe

 

 

(mg/m2/dan)

 

 

 

–1

Zmanjšanje zaradi prejšnje toksičnosti

Odmerek med 1. ciklom

 

Odmerek med 2. in 6. ciklom brez toksičnosti

 

 

 

Preglednica 3. Zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravila TMZ med monoterapijo

Toksičnost

 

Zmanjšajte odmerek TMZ

Ukinite TMZ

 

 

 

za eno ravena

 

Absolutno število nevtrofilcev

 

< 1,0 x 109/l

glejte opombo b

Število trombocitov

 

 

< 50 x 109/l

glejte opombo b

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

 

SMT 3. stopnje

SMT 4. stopnjeb

alopecije, slabosti in bruhanja)

 

a:Ravni odmerkov TMZ so podane v preglednici 2.

b:TMZ morate ukiniti, če:

raven odmerka –1 (100 mg/m2) še vedno povzroči nesprejemljivo toksičnost

po zmanjšanju odmerka ponovno nastopi ista nehematološka toksičnost 3. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Odrasli in pediatrični bolniki, stari 3 leta ali več, s ponavljajočim se ali napredujočim malignim

gliomom:

Posamezen cikel zdravljenja traja 28 dni. Bolniki, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, naj jemljejo TMZ peroralno v odmerku 200 mg/m2 enkrat na dan prvih 5 dni, temu pa naj sledi 23-dnevni premor (skupaj 28 dni). Pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni s kemoterapijo, je začetni odmerek 150 mg/m2 enkrat na dan, v drugem ciklu pa se poveča na 200 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, če ni bilo hematoloških toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, starih 3 leta ali več, se TMZ uporablja samo za zdravljenje ponavljajočega se ali napredujočega malignega glioma. Izkušenj z uporabo tega zdravila pri teh otrocih je malo (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Varnost in učinkovitost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z jetrno ali ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je farmakokinetika TMZ podobna kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Podatki o uporabi TMZ pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-u) ali ledvično okvaro niso na voljo. Na podlagi farmakokinetičnih lastnosti TMZ obstaja majhna verjetnost, da bo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ali ledvično okvaro katerekoli stopnje potrebno zmanjšanje odmerka zdravila. Kljub temu je potrebna previdnost pri uporabi TMZ pri teh bolnikih.

Starejši bolniki

Pri populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih, starih od 19 do 78 let, so ugotovili, da starost ne vpliva na očistek TMZ, vendar se zdi, da so starejši bolniki (stari > 70 let) izpostavljeni večjemu tveganju za nevtropenijo in trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Temodal trde kapsule mora bolnik jemati na tešče.

Kapsule mora bolnik pogoltniti cele s kozarcem vode in jih ne sme odpirati ali žvečiti.

Če po zaužitju odmerka bruha, ne sme še isti dan vzeti drugega odmerka.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost za dakarbazin (DTIC).

Huda mielosupresija (glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Oportunistične okužbe in reaktivacija okužb

Med zdravljenjem s TMZ so opazili oportunistične okužbe (kot je pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii) in reaktivacijo okužb (kot sta HBV, CMV) (glejte poglavje 4.8).

Herpetični meningoencefalitis

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali TMZ v kombinaciji z radioterapijo, vključno s primeri sočasnega dajanja steroidov, opazili primere herpetičnega meningoencefalitisa (vključno s smrtnimi primeri).

Pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii

Pilotno preskušanje podaljšane 42-dnevne sheme zdravljenja je pokazalo, da pri bolnikih, ki so sočasno prejemali TMZ in RT, obstaja še posebej veliko tveganje za nastanek pljučnice zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP). Profilaksa proti PCP je torej potrebna pri vseh bolnikih, ki sočasno prejemajo TMZ in RT v okviru 42-dnevne sheme zdravljenja (do največ 49 dni), ne glede na število limfocitov. Če nastopi limfopenija, mora bolnik nadaljevati s profilakso, dokler se limfopenija ne povrne na stopnjo ≤ 1.

Pri uporabi TMZ v okviru daljšega režima zdravljenja lahko pride do večje pogostnosti PCP, vendar morate vse bolnike, ki prejemajo TMZ, še posebej tiste, ki prejemajo tudi steroide, skrbno opazovati, da ugotovite morebiten pojav PCP, ne glede na režim zdravljenja. Pri bolnikih, ki prejemajo TMZ, zlasti v kombinaciji z deksametazonom ali drugimi steroidi, so poročali o respiratorni odpovedi s smrtnim izidom.

HBV

Poročali so o hepatitisu zaradi reaktivacije okužbe z virusom hepatitisa B (HBV), v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja bolnikov s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno s tistimi, ki imajo aktivno bolezen) se je treba posvetovati s strokovnjaki za jetrne bolezni. Med zdravljenjem je potrebno ustrezno spremljati in obravnavati bolnike.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, so poročali o poškodbah jeter, vključno z odpovedjo jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti teste jetrne funkcije. Če vrednosti odstopajo od normalnih, mora zdravnik pred uvedbo temozolomida oceniti razmerje korist/tveganje, vključno z možnostjo odpovedi jeter s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki so na 42-dnevnem ciklu zdravljenja, je treba teste jetrne funkcije ponoviti na polovici cikla. Teste jetrne funkcije je potrebno pri vseh bolnikih opraviti po vsakem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih s pomembnimi nepravilnostmi jetrne funkcije, morajo zdravniki oceniti razmerje korist/tveganje nadaljnjega zdravljenja. Hepatotoksičnost se lahko pojavi nekaj ali več tednov po zadnjem zdravljenju s temozolomidom.

Malignosti

Zelo redko so poročali tudi o primerih mielodisplastičnega sindroma in sekundarnih malignostih, vključno z mieloidno levkemijo (glejte poglavje 4.8).

Antiemetično zdravljenje

Z jemanjem TMZ sta zelo pogosto povezana slabost in bruhanje.

Antiemetično zdravljenje se lahko da pred uporabo TMZ ali po njej.

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Antiemetična profilaksa je priporočljiva pred začetnim odmerkom sočasne faze in je močno priporočljiva med fazo monoterapije.

Bolniki s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Pri bolnikih, ki so močno bruhali (stopnja 3 ali 4) v prejšnjih ciklih zdravljenja je potrebno antiemetično zdravljenje.

Laboratorijske vrednosti

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, lahko pride do mielosupresije, vključno s podaljšano pancitopenijo. To lahko povzroči aplastično anemijo, ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. V nekaterih primerih izpostavljenost sočasno jemanim zdravilom, ki jih povezujejo z aplastično anemijo, vključno s karbamazepinom, fenitoinom in sulfametoksazolom/trimetoprimom, otežuje oceno. Pred jemanjem zdravila morata biti izpolnjena naslednja pogoja za laboratorijske izvide: ANC 1,5 x 109/l in število trombocitov 100 x 109/l. Na 22. dan (21 dni po prvem odmerku) ali v roku 48 ur od navedenega dne, morate pregledati celotno krvno sliko in jo nato spremljati vsak teden, dokler ni ANC > 1,5 x 109/l in število trombocitov > 100 x 109/l. Če med katerimkoli ciklom ANC pade na < 1,0 x 109/l ali število trombocitov na < 50 x 109/l, morate odmerek zdravila v naslednjem ciklu zmanjšati za eno odmerno stopnjo (glejte poglavje 4.2). Stopnje odmerka so 100 mg/m2,

150 mg/m2 in 200 mg/m2. Najmanjši priporočeni odmerek je 100 mg/m2.

Pediatrična populacija

Kliničnih izkušenj z uporabo TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni. Izkušenj pri starejših otrocih in mladostnikih je malo (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Starejši bolniki (stari > 70 let)

Videti je, da je pri starejših bolnikih tveganje za nevtropenijo ali trombocitopenijo večje kot pri mlajših. Zato je pri uporabi zdravila TMZ pri starejših bolnikih potrebna posebna previdnost.

Moški bolniki

Moškim, ki se zdravijo s TMZ, je treba svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po prejetem zadnjem odmerku in naj se pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme (glejte poglavje 4.6).

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V ločeni študiji 1. faze sočasna uporaba zdravila TMZ in ranitidina ni povzročila spremembe obsega absorpcije temozolomida ali izpostavljenosti njegovemu aktivnemu presnovku, monometiltriazenoimidazol karboksamidu (MTIC).

Jemanje TMZ s hrano je povzročilo 33 % zmanjšanje Cmax in 9 % zmanjšanje površine pod krivuljo (AUC).

Ker ni mogoče izključiti možnosti, da bi bila sprememba Cmax lahko klinično pomembna, naj bolniki jemljejo zdravilo Temodal brez hrane.

Analiza populacijske farmakokinetike v preskušanjih druge faze je pokazala, da sočasna uporaba deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonistov receptorjev H2 ali fenobarbitala ne spremeni očistka TMZ. Sočasno jemanje z valprojsko kislino je bilo povezano z majhnim, a statistično značilnim zmanjšanjem očistka TMZ.

Ni bilo študij za določitev učinka TMZ na presnovo ali izločanje drugih zdravil. Ker pa se TMZ ne presnavlja v jetrih in se na beljakovine veže le v majhni meri, je malo verjetno, da bi vplival na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).

Uporaba TMZ v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami lahko poveča verjetnost mielosupresije.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o nosečnicah ni. Predklinične študije na podganah in kuncih, ki so prejemali 150 mg/m2 TMZ, so pokazale teratogenost in/ali toksičnost za plod (glejte poglavje 5.3). Zdravila Temodal se ne sme dajati nosečnicam. Če je uporaba v času nosečnosti nujna, morate bolnico opozoriti na možne nevarnosti zdravila za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se TMZ izloča v materino mleko, zato je treba med zdravljenjem s TMZ dojenje prekiniti.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem s TMZ uporabljajo učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.

Plodnost pri moških

TMZ ima lahko genotoksične učinke, zato morate moškim, ki se zdravijo z njim, svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po zadnjem vzetem odmerku in naj se zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti zaradi zdravljenja s TMZ pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

TMZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi utrujenosti in zaspanosti (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Izkušnje iz kliničnih preizkušanj

Pri bolnikih, ki se zdravijo s TMZ v kombinaciji z RT ali monoterapijo po RT zaradi novo diagnosticiranega multiformnega glioblastoma ali z monoterapijo pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim gliomom, so bili zelo pogosti neželeni učinki podobni; slabost, bruhanje, zaprtje, neješčnost, glavobol in utrujenost. Pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

na monoterapiji so zelo pogosto poročali o konvulzijah, medtem ko je bil izpuščaj opisan zelo pogosto pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, ki so prejemali TMZ sočasno z RT, ter pri tistih, ki so zdravilo prejemali v obliki monoterapije, pogosto pa pri tistih s ponavljajočim se gliomom. Pri obeh indikacijah so o večini hematoloških neželenih reakcij poročali pogosto ali zelo pogosto (preglednici 4 in 5). Pogostnost laboratorijskih izvidov 3. ali 4. stopnje jakosti je navedena za vsako preglednico.

Neželeni učinki so v preglednicah razvrščeni glede na organski sistem in po pogostnosti. Skupine pogostnosti so opredeljene skladno s konvencijo: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom med fazo sočasne terapije in fazo monoterapije.

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

Pogosti:

okužba, Herpes simplex, okužba rane,

okužba, oralna kandidiaza

 

faringitis, oralna kandidiaza

 

 

 

 

Občasni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

simptomi, podobni gripi

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Pogosti:

nevtropenija, trombocitopenija,

febrilna nevtropenija,

 

limfopenija, levkopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

levkopenija

Občasni:

febrilna nevtropenija, anemija

limfopenija, petehije

Bolezni endokrinega sistema

 

 

 

 

Občasni:

cushingoidni sindrom

cushingoidni sindrom

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

Zelo pogosti:

anoreksija

anoreksija

Pogosti:

hiperglikemija, hujšanje

hujšanje

Občasni:

hipokaliemija, zvišanje vrednosti alkalne

hiperglikemija, povečanje telesne

 

fosfataze, povečanje telesne mase

mase

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

Pogosti:

zaskrbljenost, čustvena nestabilnost,

zaskrbljenost, depresija, čustvena

 

nespečnost

nestabilnost, nespečnost

Občasni:

vznemirjenost, apatija, vedenjske motnje,

halucinacije, amnezija

 

depresija, halucinacije

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

glavobol

konvulzije, glavobol

 

 

 

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Pogosti:

konvulzije, motnje zavesti, somnolenca,

hemipareza, afazija, motnje

 

afazija, motnje ravnotežja, omotica,

ravnotežja, somnolenca, zmedenost,

 

zmedenost, motnje spomina, zmanjšanje

omotica, motnje spomina, zmanjšanje

 

miselne zbranosti, nevropatija,

miselne zbranosti, disfazija,

 

parestezije, motnje govora, tremor

nevrološke motnje (NOS),

 

 

nevropatija, periferna nevropatija,

 

 

parestezije, motnje govora, tremor

 

 

 

Občasni:

status epilepticus, ekstrapiramidne

hemiplegija, ataksija, motnje

 

motnje, hemipareza, ataksija, motnje

koordinacije, nenormalna hoja,

 

kognitivnih procesov, disfazija,

hiperestezija, senzorične motnje

 

nenormalna hoja, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nevrološke motnje (NOS),

 

 

periferna nevropatija

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

Pogosti:

zamegljen vid

izpad vidnega polja, zamegljen vid,

 

 

diplopija

Občasni:

hemianopija, zmanjšana ostrina vida,

zmanjšana ostrina vida, očesne

 

motnje vida, izpad vidnega polja, očesne

bolečine, suhost oči

 

bolečine

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

 

Pogosti:

okvara sluha

okvara sluha, tinitus

Občasni:

otitis media, tinitus, hiperakuzija, ušesne

gluhost, vertigo, ušesne bolečine

 

bolečine

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Občasni:

palpitacije

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

Pogosti:

krvavitve, edem, edem nog

krvavitve, globoka venska tromboza,

 

 

edem nog

 

 

 

Občasni:

možganske krvavitve, hipertenzija

pljučna embolija, edem, periferni

 

 

edem

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Pogosti:

dispneja, kašelj

dispneja, kašelj

Občasni:

pljučnica, okužba zgornjih dihal,

pljučnica, sinusitis, okužba zgornjih

 

kongestija nosne sluznice

dihal, bronhitis

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

zaprtje, slabost, bruhanje

zaprtje, slabost, bruhanje

 

 

 

Pogosti:

stomatitis, driska, trebušne bolečine,

stomatitis, driska, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suha usta

Občasni:

 

napihnjenost trebuha, inkontinenca

 

 

blata, bolezni prebavil (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Zelo pogosti:

izpuščaj, alopecija

izpuščaj, alopecija

 

 

 

Pogosti:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Občasni:

luščenje kože, preobčutljivostne reakcije

eritem, nenormalna pigmentacija,

 

na svetlobo, nenormalna pigmentacija

povečano znojenje

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Pogosti:

mišična šibkost, artralgija

mišična šibkost, artralgija,

 

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

Občasni:

miopatija, bolečine v hrbtu,

miopatija, bolečine v hrbtu

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Pogosti:

pogosto uriniranje, inkontinenca seča

inkontinenca seča

 

 

 

Občasni:

 

disurija

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

Občasni:

impotenca

vaginalne krvavitve, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bolečine v

 

 

dojkah

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

utrujenost

 

 

 

Pogosti:

alergijska reakcija, zvišana telesna

alergijska reakcija, zvišana telesna

 

temperatura, radiacijske poškodbe, edem

temperatura, radiacijske poškodbe,

 

obraza, bolečina, motnje okusa

bolečina, motnje okusa

 

 

 

Občasni:

astenija, zardevanje, naval vročine,

astenija, edem obraza, bolečina,

 

poslabšanje bolezni, mrzlica, sprememba

poslabšanje bolezni, mrzlica, težave z

 

barve jezika, parosmija, žeja

zobmi

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Pogosti:

zvišana vrednost ALT

zvišana vrednost ALT

 

 

 

Občasni:

zvišane vrednosti jetrnih encimov,

 

 

zvišana vrednost gama-GT, zvišana

 

 

vrednost AST

 

*Bolnik, ki je bil randomiziran v skupino, ki je prejemala samo RT, je prejemal TMZ in RT.

Laboratorijski izvidi

Opažali so mielosupresijo (nevtropenijo in trombocitopenijo), kar so znani toksični učinki večine citotoksičnih snovi, vključno s TMZ, ki tudi omejujejo njihov odmerek. Ko so sešteli nenormalne laboratorijske izvide in neželene sopojave iz faze sočasne terapije in faze monoterapije, so pri 8 % bolnikov opažali anomalije nevtrofilcev 3. ali 4. stopnje, vključno z nevtropeničnimi sopojavi.

Anomalije trombocitov 3. ali 4. stopnje, vključno s trombocitopeničnimi sopojavi, so opažali pri 14 % bolnikov, ki so prejeli TMZ.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

V kliničnih preskušanjih so bili najpogostnejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, prebavne motnje, natančneje slabost (43 %) in bruhanje (36 %). Oba učinka sta bila ponavadi 1. ali 2. stopnje (od 0 do 5 epizod bruhanja v 24 urah) in sta prenehala sama ali pa ju je bilo mogoče hitro obvladati s standardnim antiemetičnim zdravljenjem. Incidenca hude slabosti in bruhanja je bila 4 %.

V preglednici 5 so navedeni neželeni učinki, ki so jih prijavili v kliničnih preskušanjih pri ponavljajočem ali napredujočem malignem gliomu in po trženju zdravila Temodal.

Preglednica 5. Neželeni učinki pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Infekcijske in parazitske bolezni

Redki:

oportunistične okužbe, vključno s PCP

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Zelo pogosti:

nevtropenija ali limfopenija (3. do 4. stopnje)

 

trombocitopenija (3. do 4. stopnje)

 

 

Občasni:

pancitopenija, anemija (3. do 4. stopnje), levkopenija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

Zelo pogosti:

anoreksija

 

 

Pogosti:

hujšanje

 

 

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Pogosti:

zaspanost, omotica, parestezije

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

Pogosti:

dispneja

Bolezni prebavil

 

 

 

Zelo pogosti:

bruhanje, slabost, zaprtje

 

 

Pogosti:

driska, trebušne bolečine, dispepsija

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

Pogosti:

izpuščaj, pruritus, alopecija

 

 

Zelo redki:

multiformni eritem, eritroderma, urtikarija, eksantem

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

 

 

Pogosti:

zvišana telesna temperatura, astenija, mrzlica, slabo

 

počutje, bolečine, motnje okusa

Zelo redki:

alergijske reakcije, vključno z anafilaksijo,

 

angioedem

Laboratorijski izvidi

Trombocitopenija in nevtropenija 3. in. 4. stopnje sta se pojavili pri 19 % in. 17 % bolnikov, zdravljenih zaradi malignega glioma. Zaradi njiju je bila potrebna hospitalizacija in/ali prekinitev zdravljenja s TMZ pri 8 % oz. 4 % bolnikov. Mielosupresija je bila predvidljiva (ponavadi se je pojavila v prvih nekaj ciklih in je bila najizrazitejša med 21. in 28. dnem), okrevanje pa je bilo hitro, ponavadi v 1 do 2 tednih. Opazili niso nobenih dokazov kumulativne mielosupresije.

Trombocitopenija lahko poveča tveganje za pojav krvavitev, nevtropenija ali levkopenija pa tveganje za okužbe.

Spol

V analizi populacijske farmakokinetike na podlagi izkušenj iz kliničnih preskušanj so obdelali podatke od 101 ženske in 169 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu nevtrofilcev, ter od 110 žensk in 174 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu trombocitov. Pri ženskah so ugotovili 12 % pogostnost nevtropenije 4. stopnje (absolutno število nevtrofilcev (ANC) < 0,5 x 109/l), v primerjavi s 5 % pri moških, medtem ko je pogostnost trombocitopenije (< 20 x 109/l) pri ženskah znašala 9 %, v primerjavi s 3 % pri moških, torej so bile v prvem ciklu terapije pri ženskah te pogostnosti večje kot pri moških. Po podatkih o ponavljajočem se gliomu pri 400 preiskovancih se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 8 % žensk in pri 4 % moških preiskovancev, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 8 % žensk in 3 % moških preiskovancev. V študiji pri 288 preiskovancih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 3 % žensk in 0 % moških, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 1 % žensk in 0 % moških.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje, ki so zdravilo prejemali 5 dni, na vsakih 28 dni. Čeprav je število podatkov omejeno, se pričakuje, da ga otroci prenašajo enako dobro kot odrasli. Varnost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni bila dokazana.

Izkušnje v obdobju trženja

V obdobju trženja zdravila so ugotovili dodatne resne neželene učinke, in sicer:

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Infekcijske in parazitske bolezni*

Občasni:

okužba s citomegalovirusom, reaktivacija okužb, kot

 

sta okužbi s citomegalovirusom, z virusom

 

hepatitisa B, herpetični meningoencefalitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

Zelo redki:

podaljšana pancitopenija, aplastična anemija

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe

Zelo redki:

mielodisplastični sindrom (MDS), sekundarni

 

malignomi, vključno z mieloidno levkemijo

Bolezni endokrinega sistema*

 

 

 

Občasni:

diabetes insipidus

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

intersticijski pnevmonitis/pnevmonitis, pljučna

 

fibroza, odpoved dihalnega sistema

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov*

 

Pogosti:

povečane vrednosti jetrnih encimov

 

 

Občasni:

hiperbilirubinemija, holestaza, hepatitis,

 

poškodba jeter, jetrna odpoved

Bolezni kože in podkožja

 

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Zelo redki:

vključno s primeri s smrtnim izidom

* Ocena pogostnosti temelji na ustreznih kliničnih preskušanjih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Pri bolnikih so klinično ovrednotili odmerke 500, 750, 1.000 in 1.250 mg/m2 (skupni odmerek na 5-dnevni cikel). Toksični učinki, ki so omejevali odmerek, so bili hematološki in so jih opažali pri vseh odmerkih, vendar je pričakovati, da so hujši pri večjih odmerkih. En bolnik je vzel prevelik odmerek 10.000 mg (skupni odmerek za en 5-dnevni cikel). Med prijavljenimi neželenimi učinki so bili pancitopenija, pireksija, odpoved več organov in smrt. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so jemali priporočeni odmerek dlje kot 5 dni zdravljenja (do 64 dni). Med neželenimi učinki je bila supresija kostnega mozga, z okužbo ali brez nje, ki je bila v nekaterih primerih huda in dolgotrajna in je povzročila smrt. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebna hematološka ocena. Po potrebi uvedite podporne ukrepe.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična zdravila – Drugi alkilirajoči citostatiki, oznaka ATC: L01A X03

Mehanizem delovanja

Temozolomid je zdravilo iz skupine triazenov, ki se pri fiziološkem pH hitro kemično pretvori v aktivni monometil triazenoimidazol karboksamid (MTIC). Citotoksičnost MTIC je verjetno v prvi vrsti posledica alkiliranja gvanina na položaju O6, z dodatnim alkiliranjem na položaju N7. V nastanek citotoksičnih lezij je verjetno vpletena motnja mehanizmov za popravilo metilnih aduktov.

Klinična učinkovitost in varnost

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

Skupaj 573 bolnikov so randomizirali v dve skupini, od katerih je ena prejemala TMZ + RT (n=287), druga pa samo RT (n=286). Bolniki iz dela študije, ki so prejemali TMZ + RT, so sočasno jemali tudi TMZ (75 mg/m2) enkrat na dan. Začeli so ga jemati prvi dan RT in so ga jemali do zadnjega dne RT, skupaj 42 dni (do največ 49 dni). Temu je sledila faza monoterapije s TMZ (od 150 do 200 mg/m2) od 1. do 5. dne vsakega 28-dnevnega cikla, do največ 6 ciklov, ki se je začela 4 tedne po koncu RT. Bolniki v kontrolnem delu študije so prejemali le RT. Med RT sta bili potrebni profilaksa proti pljučnici zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP) in kombinirana terapija s TMZ.

TMZ so bolniki jemali kot zadnji poskus terapije v fazi spremljanja pri 161 bolnikih od 282 (57 %) v delu študije samo z RT in pri 62 bolnikih od 277 (22 %) v delu študije s TMZ + RT.

Količnik tveganja (KT) za skupno preživetje je bil 1,59 (95 % IZ za KT=1,33 -1,91) z logaritmičnim rangom p < 0,0001 v prid delu študije s TMZ. Ocenjena verjetnost preživetja bolnika 2 leti ali več (26 % v primerjavi z 10 %) je bila večja za del študije z RT + TMZ. Pri dodatku sočasne terapije s TMZ k radioterapiji, ki ji sledi monoterapija s TMZ, med zdravljenjem bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom so ugotovili statistično značilno izboljšanje skupnega preživetja (OS) v primerjavi s samo RT (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierjeve krivulje skupnega preživetja (populacija, ki naj bi jo zdravili)

Rezultati študije niso skladni pri podskupini s slabim odzivom (WHO PS=2, n=70), čas skupnega preživetja in napredovanje bolezni pa je podobno v obeh primerih. Vendar pa se v tej skupini niso pojavila nepričakovana tveganja.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

Podatki o klinični učinkovitosti zdravila pri bolnikih z multiformnim glioblastomom (indeks kliničnega stanja po Karnofskyju [KPS – »Karnofsky performance status«] 70), ki napreduje ali se je ponovil po kirurškem posegu in RT, temeljijo na dveh kliničnih preskušanjih s peroralno uporabo TMZ. Eno je bilo neprimerjalno preskušanje pri 138 bolnikih (29 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo), drugo pa randomizirano, z učinkovino nadzorovano kontrolirano preskušanje TMZ in prokarbazina pri skupaj 225 bolnikih (67 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo na osnovi nitrozouree). V obeh preskušanjih je bila primarna končna točka preskušanja čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – »progression-free survival«), ugotovljen na podlagi NMR posnetkov, ali poslabšanje nevrološkega statusa bolnika. V neprimerjalnem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih

19 %, mediana vrednost PFS 2,1 meseca in mediana vrednost celotnega preživetja 5,4 mesecev. Objektivno ugotovljena stopnja odzivanja bolnikov na zdravljenje določena na podlagi NMR posnetkov, je bila 8 %.

V randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih statistično značilno daljši pri TMZ kot pri prokarbazinu (21 % v primerjavi z 8 %, hi-kvadrat, p = 0,008), z mediano vrednostjo PFS 2,89 meseca za temozolomid in 1,88 meseca za prokarbazin (test log. ranga p = 0,0063). Mediana vrednost časa preživetja je bila 7,34 mesecev za TMZ in 5,66 mesecev za prokarbazin (test log. ranga p = 0,33). Po 6 mesecih je bil delež preživelih bolnikov statistično značilno večji v skupini, ki je prejemala TMZ (60 %), kot v tisti, ki je prejemala prokarbazin (44 %)

(hi-kvadrat, p = 0,019). Pri bolnikih, ki so že prejemali kemoterapijo, so ugotavljali koristne učinke zdravila pri bolnikih z indeksom kliničnega stanja po Karnofskyju ≥ 80.

Izsledki glede časa do poslabšanja nevrološkega statusa so bili v prid TMZ v primerjavi s prokarbazinom, kar velja tudi za izsledke glede časa do poslabšanja stanja zmogljivosti bolnika po Karnofskyju (upad na KPS < 70 ali zmanjšanje za najmanj 30 točk). Mediana vrednost časa do napredovanja bolezni za naštete končne točke je bila za 0,7 do 2,1 meseca daljša za TMZ kot za prokarbazin (test log. ranga p = < 0,01 do 0,03).

Ponavljajoči se anaplastični astrocitom

V multicentričnem, prospektivnem preskušanju 2. faze za oceno varnosti in učinkovitosti peroralnega TMZ pri zdravljenju bolnikov z anaplastičnim astrocitomom ob prvem recidivu je bila 6-mesečna vrednost PFS (preživetje brez napredovanja bolezni) 46 %. Mediana vrednost časa brez napredovanja bolezni je bila 5,4 mesece. Mediana vrednost celotnega preživetja je bila 14,6 mesecev. Po ugotovitvi osrednjega ocenjevalca je bil delež odziva v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT, n=162) 35 % (13 popolno okrevanje in 43 delno okrevanje). Pri 43 bolnikih so poročali o stabilnem stanju bolezni. Šestmesečno preživetje brez sopojavov v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT – »intent-to-treat), je bilo 44 %. Mediana vrednost preživetja brez sopojavov je bila 4,6 mesecev, kar je podobno izsledkom za preživetje brez napredovanja bolezni. Pri ustrezni histološki populaciji so bili izsledki učinkovitosti podobni. Doseganje objektivnega radiološkega odziva in ohranjanje stanja brez napredovanja bolezni je bilo močno povezano z ohranitvijo ali izboljšanjem kakovosti življenja.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje. TMZ so dajali 5 dni vsakih 28 dni. Bolniki so TMZ prenašali podobno kot odrasli.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

TMZ spontano hidrolizira pri fiziološki vrednosti pH predvsem do aktivnih presnovkov, 3-metil- (triazen-1-il)imidazol-4-karboksamida (MTIK), MTIK pa spontano hidrolizira do 5-amino-imidazol- 4-karboksamida (AIK), znanega intermediata v biosintezi purinov in nukleinskih kislin, in metilhidrazina, za katerega menijo, da je aktivni alkilirajoči presnovek. Menijo, da je citotoksičnost MTIK predvsem posledica alkilacije DNA, predvsem gvanina na položajih O6 in N7. Glede na vrednost AUC za temozolomid sta izpostavljenosti MTIK-u in AIK-u ~ 2,4 % in 23 %. In vivo je bila razpolovna doba t1/2 za MTIK podobna razpolovni dobi temozolomida, tj. 1,8 ure.

Absorpcija

Po peroralnem vnosu se pri odraslih zdravilo TMZ hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo že v 20 minutah po zaužitju odmerka (srednja vrednost časa med 0,5 in 1,5 ure). Po peroralnem jemanju TMZ, označenega s 14C, je bila srednja vrednost količine 14C, izločene v blatu 7 dni po odmerku

0,8 %, kar kaže na popolno absorpcijo.

Porazdelitev

TMZ se v majhni meri veže na beljakovine (10 % do 20 %), zato ni pričakovati, da bi medsebojno deloval z zdravili z učinkovinami, ki se dobro vežejo na beljakovine.

Študije z uporabo PET pri človeku in predklinični podatki kažejo, da TMZ hitro prehaja hematoencefalno pregrado in da je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CFS – »celebrospinal fluid«). Prehajanje v CSF so potrdili pri enem bolniku. Izpostavljenost TMZ v CSF, določena na podlagi AUC za TMZ, je bila približno 30 % tiste v plazmi, kar je v skladu s podatki, ki so jih dobili pri živalih.

Izločanje

Razpolovni čas (t1/2) v plazmi je približno 1,8 ure. Zdravilo 14C se izloča predvsem preko ledvic. Po peroralni uporabi se v 24 urah s sečem v nespremenjeni obliki izloči približno 5 % do 10 % odmerka, preostanek pa se izloči v obliki temozolomidske kisline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ali neopredeljenih polarnih presnovkov.

Koncentracije v plazmi se večajo sorazmerno z odmerkom. Plazemski očistek, porazdelitveni volumen in razpolovna doba niso odvisni od odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Analiza populacijske farmakokinetike TMZ je pokazala, da plazemski očistek TMZ ni odvisen od starosti, delovanja ledvic ali kajenja. V ločeni študiji farmakokinetike temozolomida so ugotavljali, da so plazemski farmakokinetični profili pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro podobni profilom pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.

Pri otrocih je bila vrednost AUC večja kot pri odraslih, medtem ko je bil največji odmerek, ki so ga bolniki še prenašali (MTD – »maximum tolerated dose«), pri obojih 1.000 mg/m2 na cikel.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Pri podganah in psih so opravili študije toksičnosti enega cikla (5 dni jemanja zdravila, 23 dni brez zdravila), 3 ciklov in 6 ciklov. Toksični učinki so prizadeli predvsem kostni mozeg, limforetikularni sistem, testise in prebavila. V večjih odmerkih, ki so povzročili smrt pri 60 % do 100 % testiranih podgan in psov, pa se je pojavila degeneracija mrežnice. Pri večini toksičnih učinkov so bili vidni znaki reverzibilnosti, razen pri neželenih učinkih na moške reproduktivne organe in degeneracijo mrežnice. Ker pa so bili odmerki, ki naj bi povzročili degeneracijo mrežnice, v razponu letalnih odmerkov, in v kliničnih študijah niso opažali podobnih učinkov, so menili, da ta izsledek ni klinično pomemben.

TMZ je embriotoksična, teratogena in genotoksična alkilirajoča snov. Za podgane in pse je bolj toksičen kot za ljudi in njegov klinični odmerek je približno enak minimalnemu letalnemu odmerku za podgane in pse. Kaže, da je od odmerka odvisen upad števila levkocitov in trombocitov občutljiv kazalec toksičnosti zdravila. V študijah šestih ciklov pri podganah so opažali različne neoplazme, vključno s karcinomom dojk, keratoakantomom kože in bazalnoceličnim adenomom, v študijah pri psih pa niso opažali nobenih tumorjev ali preneoplastičnih sprememb. Zdi se, da so podgane še posebej občutljive za onkogene učinke TMZ, saj se prvi tumorji pojavijo že v roku treh mesecev od začetka dajanja zdravila. Ta doba latence je zelo kratka, tudi če upoštevamo, da gre za alkilirajočo snov.

Rezultati testa Ames/Salmonella in testa kromosomskih aberacij v človeških limfocitih iz periferne krvi (HPBL – »Human Peripheral Blood Lymphocyte«) so pokazali pozitiven mutageni odziv.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: brezvodna laktoza,

brezvoden koloidni silicijev dioksid, natrijev karboksimetilškrob tipa A, vinska kislina,

stearinska kislina.

Ovojnica kapsule: želatina,

titanov dioksid (E 171), natrijev lavrilsulfat,

rdeči železov oksid (E 172).

Napis: šelak,

propilenglikol, prečiščena voda, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

črni železov oksid (E 172).

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Steklenica

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

Shranjujte v originalni steklenici za zagotovitev zaščite pred vlago.

Steklenico shranjujte tesno zaprto.

Vrečke

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Steklenica

Steklenice iz rjavega stekla tip I s polipropilensko, za otroke varno zaporko, ki vsebujejo po 5 ali 20 trdih kapsul.

Škatla vsebuje eno steklenico.

Vrečke

Vrečke so iz linearnega polietilena nizke gostote (najbolj notranja plast), aluminija in polietilen terftalata.

Vsaka vrečka vsebuje 1 trdo kapsulo in se nahaja v kartonasti škatli. Kartonasta škatla vsebuje 5 ali 20 trdih kapsul, posamezno pakiranih v vrečke.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Kapsul ne smete odpirati. Če se kapsula poškoduje, se izogibajte stiku praška z vašo kožo ali sluznico. Če pride zdravilo Temodal v stik s kožo ali sluznico, jo morate takoj in temeljito umiti z milom in vodo.

Bolnikom je treba svetovati, naj zdravilo shranjujejo nedosegljivo otrokom, po možnosti v zaklenjeni omari. Nenamerno zaužitje je lahko za otroke življenjsko nevarno.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 26. januar 1999

Datum zadnjega podaljšanja: 26. januar 2009

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Temodal 140 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula zdravila vsebuje 140 mg temozolomida (temozolomidum).

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena trda kapsula vsebuje 246 mg brezvodne laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula (kapsula)

Trde kapsule imajo neprozorno belo telo, modro kapico in tiskan napis s črnilom. Na kapici je napis “Temodal”, na telesu kapsule pa so natisnjeni oznaka "140 mg", znak družbe Schering-Plough in dve črti.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Temodal je indicirano za zdravljenje:

-odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, sočasno z radioterapijo (RT) in pozneje kot monoterapija

-otrok, starih 3 leta in več, mladostnikov in odraslih bolnikov z malignim gliomom, na primer multiformnim glioblastomom ali anaplastičnim astrocitomom, ki se po standardnem zdravljenju ponovi ali napreduje.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Temodal smejo predpisati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem možganskih tumorjev.

Predpiše se lahko tudi antiemetično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Zdravilo Temodal se uporablja v kombinaciji z žariščno radioterapijo (faza sočasne terapije), temu pa sledi do 6 ciklov monoterapije (monoterapijska faza) s temozolomidom (TMZ).

Faza sočasne terapije

TMZ naj bolnik jemlje peroralno v odmerku 75 mg/m2 na dan 42 dni, sočasno z žariščno radioterapijo (60 Gy, danih v 30 delnih odmerkih). Zmanjševanje odmerka ni priporočeno, vendar se boste vsak teden odločili o morebitni odložitvi jemanja TMZ ali njegovi ukinitvi na podlagi kriterijev hematološke in nehematološke toksičnosti. TMZ lahko bolnik jemlje ves čas 42-dnevnega obdobja sočasne terapije (do 49 dni), če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev:

-absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) ≥ 1,5 x 109/l,

-število trombocitov ≥ 100 x 109/l,

-skupna merila toksičnosti (SMT) za nehematološko toksičnost ≤ 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Med zdravljenjem morate pri bolniku enkrat na teden pregledati celotno krvno sliko. V fazi sočasne terapije odmerjanje TMZ začasno prekinite ali stalno ukinite glede na merila hematološke in nehematološke toksičnosti, kot je navedeno v preglednici 1.

Preglednica 1. Prekinitev jemanja ali ukinitev TMZ med sočasno radioterapijo in zdravljenjem s TMZ

Toksičnost

Prekinitev TMZa

Ukinitev TMZ

Absolutno število nevtrofilcev

0,5 in < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Število trombocitov

10 in < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

SMT 2. stopnje

SMT 3. ali 4. stopnje

alopecije, slabosti in bruhanja)

a:Sočasno zdravljenje s TMZ lahko nadaljujete, če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev: absolutno število nevtrofilcev 1,5 x 109/l; število trombocitov 100 x 109/l; SMT za nehematološko toksičnost 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Faza monoterapije

Štiri tedne po zaključku faze sočasnega zdravljenja s TMZ in RT naj bolnik jemlje TMZ do 6 ciklov monoterapije. V 1. ciklu (monoterapija) je odmerek zdravila 150 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, temu pa naj sledi 23 dni brez terapije. Na začetku 2. cikla odmerek povečajte na 200 mg/m2, če je SMT za nehematološko toksičnost za 1. cikel stopnje ≤ 2 (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja), absolutno število nevtrofilcev (ANC) ≥ 1,5 x 109/l in število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Če odmerka niste povečali v 2. ciklu, ga v naslednjih ciklih ne smete povečevati. Ko pa odmerek enkrat povečate, naj ostane na ravni 200 mg/m2 na dan v prvih 5 dneh vsakega naslednjega cikla, razen če nastopi toksičnost. Zmanjšanje odmerka in ukinitev zdravila med fazo monoterapije opravite, kot je opisano v preglednicah 2 in 3.

Med zdravljenjem morate 22. dan pregledati celotno krvno sliko (21 dni po prvem odmerku TMZ). Odmerek zmanjšajte ali zdravilo ukinite, kot je opisano v preglednici 3.

Preglednica 2. Ravni odmerkov TMZ za monoterapijo

Raven odmerka

Odmerek TMZ

 

Pripombe

 

 

(mg/m2/dan)

 

 

 

–1

Zmanjšanje zaradi prejšnje toksičnosti

Odmerek med 1. ciklom

 

Odmerek med 2. in 6. ciklom brez toksičnosti

 

 

 

Preglednica 3. Zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravila TMZ med monoterapijo

Toksičnost

 

Zmanjšajte odmerek TMZ

Ukinite TMZ

 

 

 

za eno ravena

 

Absolutno število nevtrofilcev

 

< 1,0 x 109/l

glejte opombo b

Število trombocitov

 

 

< 50 x 109/l

glejte opombo b

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

 

SMT 3. stopnje

SMT 4. stopnjeb

alopecije, slabosti in bruhanja)

 

a:Ravni odmerkov TMZ so podane v preglednici 2.

b:TMZ morate ukiniti, če:

raven odmerka –1 (100 mg/m2) še vedno povzroči nesprejemljivo toksičnost

po zmanjšanju odmerka ponovno nastopi ista nehematološka toksičnost 3. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Odrasli in pediatrični bolniki, stari 3 leta ali več, s ponavljajočim se ali napredujočim malignim

gliomom:

Posamezen cikel zdravljenja traja 28 dni. Bolniki, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, naj jemljejo TMZ peroralno v odmerku 200 mg/m2 enkrat na dan prvih 5 dni, temu pa naj sledi 23-dnevni premor (skupaj 28 dni). Pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni s kemoterapijo, je začetni odmerek 150 mg/m2 enkrat na dan, v drugem ciklu pa se poveča na 200 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, če ni bilo hematoloških toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, starih 3 leta ali več, se TMZ uporablja samo za zdravljenje ponavljajočega se ali napredujočega malignega glioma. Izkušenj z uporabo tega zdravila pri teh otrocih je malo (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Varnost in učinkovitost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z jetrno ali ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je farmakokinetika TMZ podobna kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Podatki o uporabi TMZ pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-u) ali ledvično okvaro niso na voljo. Na podlagi farmakokinetičnih lastnosti TMZ obstaja majhna verjetnost, da bo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ali ledvično okvaro katerekoli stopnje potrebno zmanjšanje odmerka zdravila. Kljub temu je potrebna previdnost pri uporabi TMZ pri teh bolnikih.

Starejši bolniki

Pri populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih, starih od 19 do 78 let, so ugotovili, da starost ne vpliva na očistek TMZ, vendar se zdi, da so starejši bolniki (stari > 70 let) izpostavljeni večjemu tveganju za nevtropenijo in trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Temodal trde kapsule mora bolnik jemati na tešče.

Kapsule mora bolnik pogoltniti cele s kozarcem vode in jih ne sme odpirati ali žvečiti.

Če po zaužitju odmerka bruha, ne sme še isti dan vzeti drugega odmerka.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost za dakarbazin (DTIC).

Huda mielosupresija (glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Oportunistične okužbe in reaktivacija okužb

Med zdravljenjem s TMZ so opazili oportunistične okužbe (kot je pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii) in reaktivacijo okužb (kot sta HBV, CMV) (glejte poglavje 4.8).

Herpetični meningoencefalitis

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali TMZ v kombinaciji z radioterapijo, vključno s primeri sočasnega dajanja steroidov, opazili primere herpetičnega meningoencefalitisa (vključno s smrtnimi primeri).

Pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii

Pilotno preskušanje podaljšane 42-dnevne sheme zdravljenja je pokazalo, da pri bolnikih, ki so sočasno prejemali TMZ in RT, obstaja še posebej veliko tveganje za nastanek pljučnice zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP). Profilaksa proti PCP je torej potrebna pri vseh bolnikih, ki sočasno prejemajo TMZ in RT v okviru 42-dnevne sheme zdravljenja (do največ 49 dni), ne glede na število limfocitov. Če nastopi limfopenija, mora bolnik nadaljevati s profilakso, dokler se limfopenija ne povrne na stopnjo ≤ 1.

Pri uporabi TMZ v okviru daljšega režima zdravljenja lahko pride do večje pogostnosti PCP, vendar morate vse bolnike, ki prejemajo TMZ, še posebej tiste, ki prejemajo tudi steroide, skrbno opazovati, da ugotovite morebiten pojav PCP, ne glede na režim zdravljenja. Pri bolnikih, ki prejemajo TMZ, zlasti v kombinaciji z deksametazonom ali drugimi steroidi, so poročali o respiratorni odpovedi s smrtnim izidom.

HBV

Poročali so o hepatitisu zaradi reaktivacije okužbe z virusom hepatitisa B (HBV), v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja bolnikov s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno s tistimi, ki imajo aktivno bolezen) se je treba posvetovati s strokovnjaki za jetrne bolezni. Med zdravljenjem je potrebno ustrezno spremljati in obravnavati bolnike.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, so poročali o poškodbah jeter, vključno z odpovedjo jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti teste jetrne funkcije. Če vrednosti odstopajo od normalnih, mora zdravnik pred uvedbo temozolomida oceniti razmerje korist/tveganje, vključno z možnostjo odpovedi jeter s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki so na 42-dnevnem ciklu zdravljenja, je treba teste jetrne funkcije ponoviti na polovici cikla. Teste jetrne funkcije je potrebno pri vseh bolnikih opraviti po vsakem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih s pomembnimi nepravilnostmi jetrne funkcije, morajo zdravniki oceniti razmerje korist/tveganje nadaljnjega zdravljenja. Hepatotoksičnost se lahko pojavi nekaj ali več tednov po zadnjem zdravljenju s temozolomidom.

Malignosti

Zelo redko so poročali tudi o primerih mielodisplastičnega sindroma in sekundarnih malignostih, vključno z mieloidno levkemijo (glejte poglavje 4.8).

Antiemetično zdravljenje

Z jemanjem TMZ sta zelo pogosto povezana slabost in bruhanje.

Antiemetično zdravljenje se lahko da pred uporabo TMZ ali po njej.

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Antiemetična profilaksa je priporočljiva pred začetnim odmerkom sočasne faze in je močno priporočljiva med fazo monoterapije.

Bolniki s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Pri bolnikih, ki so močno bruhali (stopnja 3 ali 4) v prejšnjih ciklih zdravljenja je potrebno antiemetično zdravljenje.

Laboratorijske vrednosti

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, lahko pride do mielosupresije, vključno s podaljšano pancitopenijo. To lahko povzroči aplastično anemijo, ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. V nekaterih primerih izpostavljenost sočasno jemanim zdravilom, ki jih povezujejo z aplastično anemijo, vključno s karbamazepinom, fenitoinom in sulfametoksazolom/trimetoprimom, otežuje oceno. Pred jemanjem zdravila morata biti izpolnjena naslednja pogoja za laboratorijske izvide: ANC 1,5 x 109/l in število trombocitov 100 x 109/l. Na 22. dan (21 dni po prvem odmerku) ali v roku 48 ur od navedenega dne, morate pregledati celotno krvno sliko in jo nato spremljati vsak teden, dokler ni ANC > 1,5 x 109/l in število trombocitov > 100 x 109/l. Če med katerimkoli ciklom ANC pade na < 1,0 x 109/l ali število trombocitov na < 50 x 109/l, morate odmerek zdravila v naslednjem ciklu zmanjšati za eno odmerno stopnjo (glejte poglavje 4.2). Stopnje odmerka so 100 mg/m2,

150 mg/m2 in 200 mg/m2. Najmanjši priporočeni odmerek je 100 mg/m2.

Pediatrična populacija

Kliničnih izkušenj z uporabo TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni. Izkušenj pri starejših otrocih in mladostnikih je malo (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Starejši bolniki (stari > 70 let)

Videti je, da je pri starejših bolnikih tveganje za nevtropenijo ali trombocitopenijo večje kot pri mlajših. Zato je pri uporabi zdravila TMZ pri starejših bolnikih potrebna posebna previdnost.

Moški bolniki

Moškim, ki se zdravijo s TMZ, je treba svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po prejetem zadnjem odmerku in naj se pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme (glejte poglavje 4.6).

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V ločeni študiji 1. faze sočasna uporaba zdravila TMZ in ranitidina ni povzročila spremembe obsega absorpcije temozolomida ali izpostavljenosti njegovemu aktivnemu presnovku, monometiltriazenoimidazol karboksamidu (MTIC).

Jemanje TMZ s hrano je povzročilo 33 % zmanjšanje Cmax in 9 % zmanjšanje površine pod krivuljo (AUC).

Ker ni mogoče izključiti možnosti, da bi bila sprememba Cmax lahko klinično pomembna, naj bolniki jemljejo zdravilo Temodal brez hrane.

Analiza populacijske farmakokinetike v preskušanjih druge faze je pokazala, da sočasna uporaba deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonistov receptorjev H2 ali fenobarbitala ne spremeni očistka TMZ. Sočasno jemanje z valprojsko kislino je bilo povezano z majhnim, a statistično značilnim zmanjšanjem očistka TMZ.

Ni bilo študij za določitev učinka TMZ na presnovo ali izločanje drugih zdravil. Ker pa se TMZ ne presnavlja v jetrih in se na beljakovine veže le v majhni meri, je malo verjetno, da bi vplival na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).

Uporaba TMZ v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami lahko poveča verjetnost mielosupresije.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o nosečnicah ni. Predklinične študije na podganah in kuncih, ki so prejemali 150 mg/m2 TMZ, so pokazale teratogenost in/ali toksičnost za plod (glejte poglavje 5.3). Zdravila Temodal se ne sme dajati nosečnicam. Če je uporaba v času nosečnosti nujna, morate bolnico opozoriti na možne nevarnosti zdravila za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se TMZ izloča v materino mleko, zato je treba med zdravljenjem s TMZ dojenje prekiniti.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem s TMZ uporabljajo učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.

Plodnost pri moških

TMZ ima lahko genotoksične učinke, zato morate moškim, ki se zdravijo z njim, svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po zadnjem vzetem odmerku in naj se zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti zaradi zdravljenja s TMZ pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

TMZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi utrujenosti in zaspanosti (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Izkušnje iz kliničnih preizkušanj

Pri bolnikih, ki se zdravijo s TMZ v kombinaciji z RT ali monoterapijo po RT zaradi novo diagnosticiranega multiformnega glioblastoma ali z monoterapijo pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim gliomom, so bili zelo pogosti neželeni učinki podobni; slabost, bruhanje, zaprtje, neješčnost, glavobol in utrujenost. Pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

na monoterapiji so zelo pogosto poročali o konvulzijah, medtem ko je bil izpuščaj opisan zelo pogosto pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, ki so prejemali TMZ sočasno z RT, ter pri tistih, ki so zdravilo prejemali v obliki monoterapije, pogosto pa pri tistih s ponavljajočim se gliomom. Pri obeh indikacijah so o večini hematoloških neželenih reakcij poročali pogosto ali zelo pogosto (preglednici 4 in 5). Pogostnost laboratorijskih izvidov 3. ali 4. stopnje jakosti je navedena za vsako preglednico.

Neželeni učinki so v preglednicah razvrščeni glede na organski sistem in po pogostnosti. Skupine pogostnosti so opredeljene skladno s konvencijo: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom med fazo sočasne terapije in fazo monoterapije.

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

Pogosti:

okužba, Herpes simplex, okužba rane,

okužba, oralna kandidiaza

 

faringitis, oralna kandidiaza

 

 

 

 

Občasni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

simptomi, podobni gripi

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Pogosti:

nevtropenija, trombocitopenija,

febrilna nevtropenija,

 

limfopenija, levkopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

levkopenija

Občasni:

febrilna nevtropenija, anemija

limfopenija, petehije

Bolezni endokrinega sistema

 

 

 

 

Občasni:

cushingoidni sindrom

cushingoidni sindrom

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

Zelo pogosti:

anoreksija

anoreksija

Pogosti:

hiperglikemija, hujšanje

hujšanje

Občasni:

hipokaliemija, zvišanje vrednosti alkalne

hiperglikemija, povečanje telesne

 

fosfataze, povečanje telesne mase

mase

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

Pogosti:

zaskrbljenost, čustvena nestabilnost,

zaskrbljenost, depresija, čustvena

 

nespečnost

nestabilnost, nespečnost

Občasni:

vznemirjenost, apatija, vedenjske motnje,

halucinacije, amnezija

 

depresija, halucinacije

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

glavobol

konvulzije, glavobol

 

 

 

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Pogosti:

konvulzije, motnje zavesti, somnolenca,

hemipareza, afazija, motnje

 

afazija, motnje ravnotežja, omotica,

ravnotežja, somnolenca, zmedenost,

 

zmedenost, motnje spomina, zmanjšanje

omotica, motnje spomina, zmanjšanje

 

miselne zbranosti, nevropatija,

miselne zbranosti, disfazija,

 

parestezije, motnje govora, tremor

nevrološke motnje (NOS),

 

 

nevropatija, periferna nevropatija,

 

 

parestezije, motnje govora, tremor

 

 

 

Občasni:

status epilepticus, ekstrapiramidne

hemiplegija, ataksija, motnje

 

motnje, hemipareza, ataksija, motnje

koordinacije, nenormalna hoja,

 

kognitivnih procesov, disfazija,

hiperestezija, senzorične motnje

 

nenormalna hoja, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nevrološke motnje (NOS),

 

 

periferna nevropatija

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

Pogosti:

zamegljen vid

izpad vidnega polja, zamegljen vid,

 

 

diplopija

Občasni:

hemianopija, zmanjšana ostrina vida,

zmanjšana ostrina vida, očesne

 

motnje vida, izpad vidnega polja, očesne

bolečine, suhost oči

 

bolečine

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

 

Pogosti:

okvara sluha

okvara sluha, tinitus

Občasni:

otitis media, tinitus, hiperakuzija, ušesne

gluhost, vertigo, ušesne bolečine

 

bolečine

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Občasni:

palpitacije

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

Pogosti:

krvavitve, edem, edem nog

krvavitve, globoka venska tromboza,

 

 

edem nog

 

 

 

Občasni:

možganske krvavitve, hipertenzija

pljučna embolija, edem, periferni

 

 

edem

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Pogosti:

dispneja, kašelj

dispneja, kašelj

Občasni:

pljučnica, okužba zgornjih dihal,

pljučnica, sinusitis, okužba zgornjih

 

kongestija nosne sluznice

dihal, bronhitis

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

zaprtje, slabost, bruhanje

zaprtje, slabost, bruhanje

 

 

 

Pogosti:

stomatitis, driska, trebušne bolečine,

stomatitis, driska, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suha usta

Občasni:

 

napihnjenost trebuha, inkontinenca

 

 

blata, bolezni prebavil (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Zelo pogosti:

izpuščaj, alopecija

izpuščaj, alopecija

 

 

 

Pogosti:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Občasni:

luščenje kože, preobčutljivostne reakcije

eritem, nenormalna pigmentacija,

 

na svetlobo, nenormalna pigmentacija

povečano znojenje

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Pogosti:

mišična šibkost, artralgija

mišična šibkost, artralgija,

 

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

Občasni:

miopatija, bolečine v hrbtu,

miopatija, bolečine v hrbtu

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Pogosti:

pogosto uriniranje, inkontinenca seča

inkontinenca seča

 

 

 

Občasni:

 

disurija

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

Občasni:

impotenca

vaginalne krvavitve, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bolečine v

 

 

dojkah

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

utrujenost

 

 

 

Pogosti:

alergijska reakcija, zvišana telesna

alergijska reakcija, zvišana telesna

 

temperatura, radiacijske poškodbe, edem

temperatura, radiacijske poškodbe,

 

obraza, bolečina, motnje okusa

bolečina, motnje okusa

 

 

 

Občasni:

astenija, zardevanje, naval vročine,

astenija, edem obraza, bolečina,

 

poslabšanje bolezni, mrzlica, sprememba

poslabšanje bolezni, mrzlica, težave z

 

barve jezika, parosmija, žeja

zobmi

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Pogosti:

zvišana vrednost ALT

zvišana vrednost ALT

 

 

 

Občasni:

zvišane vrednosti jetrnih encimov,

 

 

zvišana vrednost gama-GT, zvišana

 

 

vrednost AST

 

*Bolnik, ki je bil randomiziran v skupino, ki je prejemala samo RT, je prejemal TMZ in RT.

Laboratorijski izvidi

Opažali so mielosupresijo (nevtropenijo in trombocitopenijo), kar so znani toksični učinki večine citotoksičnih snovi, vključno s TMZ, ki tudi omejujejo njihov odmerek. Ko so sešteli nenormalne laboratorijske izvide in neželene sopojave iz faze sočasne terapije in faze monoterapije, so pri 8 % bolnikov opažali anomalije nevtrofilcev 3. ali 4. stopnje, vključno z nevtropeničnimi sopojavi.

Anomalije trombocitov 3. ali 4. stopnje, vključno s trombocitopeničnimi sopojavi, so opažali pri 14 % bolnikov, ki so prejeli TMZ.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

V kliničnih preskušanjih so bili najpogostnejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, prebavne motnje, natančneje slabost (43 %) in bruhanje (36 %). Oba učinka sta bila ponavadi 1. ali 2. stopnje (od 0 do 5 epizod bruhanja v 24 urah) in sta prenehala sama ali pa ju je bilo mogoče hitro obvladati s standardnim antiemetičnim zdravljenjem. Incidenca hude slabosti in bruhanja je bila 4 %.

V preglednici 5 so navedeni neželeni učinki, ki so jih prijavili v kliničnih preskušanjih pri ponavljajočem ali napredujočem malignem gliomu in po trženju zdravila Temodal.

Preglednica 5. Neželeni učinki pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Infekcijske in parazitske bolezni

Redki:

oportunistične okužbe, vključno s PCP

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Zelo pogosti:

nevtropenija ali limfopenija (3. do 4. stopnje)

 

trombocitopenija (3. do 4. stopnje)

 

 

Občasni:

pancitopenija, anemija (3. do 4. stopnje), levkopenija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

Zelo pogosti:

anoreksija

 

 

Pogosti:

hujšanje

 

 

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Pogosti:

zaspanost, omotica, parestezije

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

Pogosti:

dispneja

Bolezni prebavil

 

 

 

Zelo pogosti:

bruhanje, slabost, zaprtje

 

 

Pogosti:

driska, trebušne bolečine, dispepsija

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

Pogosti:

izpuščaj, pruritus, alopecija

 

 

Zelo redki:

multiformni eritem, eritroderma, urtikarija, eksantem

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

 

 

Pogosti:

zvišana telesna temperatura, astenija, mrzlica, slabo

 

počutje, bolečine, motnje okusa

Zelo redki:

alergijske reakcije, vključno z anafilaksijo,

 

angioedem

Laboratorijski izvidi

Trombocitopenija in nevtropenija 3. in. 4. stopnje sta se pojavili pri 19 % in. 17 % bolnikov, zdravljenih zaradi malignega glioma. Zaradi njiju je bila potrebna hospitalizacija in/ali prekinitev zdravljenja s TMZ pri 8 % oz. 4 % bolnikov. Mielosupresija je bila predvidljiva (ponavadi se je pojavila v prvih nekaj ciklih in je bila najizrazitejša med 21. in 28. dnem), okrevanje pa je bilo hitro, ponavadi v 1 do 2 tednih. Opazili niso nobenih dokazov kumulativne mielosupresije.

Trombocitopenija lahko poveča tveganje za pojav krvavitev, nevtropenija ali levkopenija pa tveganje za okužbe.

Spol

V analizi populacijske farmakokinetike na podlagi izkušenj iz kliničnih preskušanj so obdelali podatke od 101 ženske in 169 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu nevtrofilcev, ter od 110 žensk in 174 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu trombocitov. Pri ženskah so ugotovili 12 % pogostnost nevtropenije 4. stopnje (absolutno število nevtrofilcev (ANC) < 0,5 x 109/l), v primerjavi s 5 % pri moških, medtem ko je pogostnost trombocitopenije (< 20 x 109/l) pri ženskah znašala 9 %, v primerjavi s 3 % pri moških, torej so bile v prvem ciklu terapije pri ženskah te pogostnosti večje kot pri moških. Po podatkih o ponavljajočem se gliomu pri 400 preiskovancih se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 8 % žensk in pri 4 % moških preiskovancev, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 8 % žensk in 3 % moških preiskovancev. V študiji pri 288 preiskovancih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 3 % žensk in 0 % moških, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 1 % žensk in 0 % moških.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje, ki so zdravilo prejemali 5 dni, na vsakih 28 dni. Čeprav je število podatkov omejeno, se pričakuje, da ga otroci prenašajo enako dobro kot odrasli. Varnost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni bila dokazana.

Izkušnje v obdobju trženja

V obdobju trženja zdravila so ugotovili dodatne resne neželene učinke, in sicer:

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Infekcijske in parazitske bolezni*

Občasni:

okužba s citomegalovirusom, reaktivacija okužb, kot

 

sta okužbi s citomegalovirusom, z virusom

 

hepatitisa B, herpetični meningoencefalitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

Zelo redki:

podaljšana pancitopenija, aplastična anemija

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe

Zelo redki:

mielodisplastični sindrom (MDS), sekundarni

 

malignomi, vključno z mieloidno levkemijo

Bolezni endokrinega sistema*

 

 

 

Občasni:

diabetes insipidus

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

intersticijski pnevmonitis/pnevmonitis, pljučna

 

fibroza, odpoved dihalnega sistema

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov*

 

Pogosti:

povečane vrednosti jetrnih encimov

 

 

Občasni:

hiperbilirubinemija, holestaza, hepatitis,

 

poškodba jeter, jetrna odpoved

Bolezni kože in podkožja

 

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Zelo redki:

vključno s primeri s smrtnim izidom

* Ocena pogostnosti temelji na ustreznih kliničnih preskušanjih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Pri bolnikih so klinično ovrednotili odmerke 500, 750, 1.000 in 1.250 mg/m2 (skupni odmerek na 5-dnevni cikel). Toksični učinki, ki so omejevali odmerek, so bili hematološki in so jih opažali pri vseh odmerkih, vendar je pričakovati, da so hujši pri večjih odmerkih. En bolnik je vzel prevelik odmerek 10.000 mg (skupni odmerek za en 5-dnevni cikel). Med prijavljenimi neželenimi učinki so bili pancitopenija, pireksija, odpoved več organov in smrt. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so jemali priporočeni odmerek dlje kot 5 dni zdravljenja (do 64 dni). Med neželenimi učinki je bila supresija kostnega mozga, z okužbo ali brez nje, ki je bila v nekaterih primerih huda in dolgotrajna in je povzročila smrt. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebna hematološka ocena. Po potrebi uvedite podporne ukrepe.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična zdravila – Drugi alkilirajoči citostatiki, oznaka ATC: L01A X03

Mehanizem delovanja

Temozolomid je zdravilo iz skupine triazenov, ki se pri fiziološkem pH hitro kemično pretvori v aktivni monometil triazenoimidazol karboksamid (MTIC). Citotoksičnost MTIC je verjetno v prvi vrsti posledica alkiliranja gvanina na položaju O6, z dodatnim alkiliranjem na položaju N7. V nastanek citotoksičnih lezij je verjetno vpletena motnja mehanizmov za popravilo metilnih aduktov.

Klinična učinkovitost in varnost

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

Skupaj 573 bolnikov so randomizirali v dve skupini, od katerih je ena prejemala TMZ + RT (n=287), druga pa samo RT (n=286). Bolniki iz dela študije, ki so prejemali TMZ + RT, so sočasno jemali tudi TMZ (75 mg/m2) enkrat na dan. Začeli so ga jemati prvi dan RT in so ga jemali do zadnjega dne RT, skupaj 42 dni (do največ 49 dni). Temu je sledila faza monoterapije s TMZ (od 150 do 200 mg/m2) od 1. do 5. dne vsakega 28-dnevnega cikla, do največ 6 ciklov, ki se je začela 4 tedne po koncu RT. Bolniki v kontrolnem delu študije so prejemali le RT. Med RT sta bili potrebni profilaksa proti pljučnici zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP) in kombinirana terapija s TMZ.

TMZ so bolniki jemali kot zadnji poskus terapije v fazi spremljanja pri 161 bolnikih od 282 (57 %) v delu študije samo z RT in pri 62 bolnikih od 277 (22 %) v delu študije s TMZ + RT.

Količnik tveganja (KT) za skupno preživetje je bil 1,59 (95 % IZ za KT=1,33 -1,91) z logaritmičnim rangom p < 0,0001 v prid delu študije s TMZ. Ocenjena verjetnost preživetja bolnika 2 leti ali več (26 % v primerjavi z 10 %) je bila večja za del študije z RT + TMZ. Pri dodatku sočasne terapije s TMZ k radioterapiji, ki ji sledi monoterapija s TMZ, med zdravljenjem bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom so ugotovili statistično značilno izboljšanje skupnega preživetja (OS) v primerjavi s samo RT (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierjeve krivulje skupnega preživetja (populacija, ki naj bi jo zdravili)

Rezultati študije niso skladni pri podskupini s slabim odzivom (WHO PS=2, n=70), čas skupnega preživetja in napredovanje bolezni pa je podobno v obeh primerih. Vendar pa se v tej skupini niso pojavila nepričakovana tveganja.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

Podatki o klinični učinkovitosti zdravila pri bolnikih z multiformnim glioblastomom (indeks kliničnega stanja po Karnofskyju [KPS – »Karnofsky performance status«] 70), ki napreduje ali se je ponovil po kirurškem posegu in RT, temeljijo na dveh kliničnih preskušanjih s peroralno uporabo TMZ. Eno je bilo neprimerjalno preskušanje pri 138 bolnikih (29 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo), drugo pa randomizirano, z učinkovino nadzorovano kontrolirano preskušanje TMZ in prokarbazina pri skupaj 225 bolnikih (67 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo na osnovi nitrozouree). V obeh preskušanjih je bila primarna končna točka preskušanja čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – »progression-free survival«), ugotovljen na podlagi NMR posnetkov, ali poslabšanje nevrološkega statusa bolnika. V neprimerjalnem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih

19 %, mediana vrednost PFS 2,1 meseca in mediana vrednost celotnega preživetja 5,4 mesecev. Objektivno ugotovljena stopnja odzivanja bolnikov na zdravljenje določena na podlagi NMR posnetkov, je bila 8 %.

V randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih statistično značilno daljši pri TMZ kot pri prokarbazinu (21 % v primerjavi z 8 %, hi-kvadrat, p = 0,008), z mediano vrednostjo PFS 2,89 meseca za temozolomid in 1,88 meseca za prokarbazin (test log. ranga p = 0,0063). Mediana vrednost časa preživetja je bila 7,34 mesecev za TMZ in 5,66 mesecev za prokarbazin (test log. ranga p = 0,33). Po 6 mesecih je bil delež preživelih bolnikov statistično značilno večji v skupini, ki je prejemala TMZ (60 %), kot v tisti, ki je prejemala prokarbazin (44 %)

(hi-kvadrat, p = 0,019). Pri bolnikih, ki so že prejemali kemoterapijo, so ugotavljali koristne učinke zdravila pri bolnikih z indeksom kliničnega stanja po Karnofskyju ≥ 80.

Izsledki glede časa do poslabšanja nevrološkega statusa so bili v prid TMZ v primerjavi s prokarbazinom, kar velja tudi za izsledke glede časa do poslabšanja stanja zmogljivosti bolnika po Karnofskyju (upad na KPS < 70 ali zmanjšanje za najmanj 30 točk). Mediana vrednost časa do napredovanja bolezni za naštete končne točke je bila za 0,7 do 2,1 meseca daljša za TMZ kot za prokarbazin (test log. ranga p = < 0,01 do 0,03).

Ponavljajoči se anaplastični astrocitom

V multicentričnem, prospektivnem preskušanju 2. faze za oceno varnosti in učinkovitosti peroralnega TMZ pri zdravljenju bolnikov z anaplastičnim astrocitomom ob prvem recidivu je bila 6-mesečna vrednost PFS (preživetje brez napredovanja bolezni) 46 %. Mediana vrednost časa brez napredovanja bolezni je bila 5,4 mesece. Mediana vrednost celotnega preživetja je bila 14,6 mesecev. Po ugotovitvi osrednjega ocenjevalca je bil delež odziva v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT, n=162) 35 % (13 popolno okrevanje in 43 delno okrevanje). Pri 43 bolnikih so poročali o stabilnem stanju bolezni. Šestmesečno preživetje brez sopojavov v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT – »intent-to-treat), je bilo 44 %. Mediana vrednost preživetja brez sopojavov je bila 4,6 mesecev, kar je podobno izsledkom za preživetje brez napredovanja bolezni. Pri ustrezni histološki populaciji so bili izsledki učinkovitosti podobni. Doseganje objektivnega radiološkega odziva in ohranjanje stanja brez napredovanja bolezni je bilo močno povezano z ohranitvijo ali izboljšanjem kakovosti življenja.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje. TMZ so dajali 5 dni vsakih 28 dni. Bolniki so TMZ prenašali podobno kot odrasli.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

TMZ spontano hidrolizira pri fiziološki vrednosti pH predvsem do aktivnih presnovkov, 3-metil- (triazen-1-il)imidazol-4-karboksamida (MTIK), MTIK pa spontano hidrolizira do 5-amino-imidazol- 4-karboksamida (AIK), znanega intermediata v biosintezi purinov in nukleinskih kislin, in metilhidrazina, za katerega menijo, da je aktivni alkilirajoči presnovek. Menijo, da je citotoksičnost MTIK predvsem posledica alkilacije DNA, predvsem gvanina na položajih O6 in N7. Glede na vrednost AUC za temozolomid sta izpostavljenosti MTIK-u in AIK-u ~ 2,4 % in 23 %. In vivo je bila razpolovna doba t1/2 za MTIK podobna razpolovni dobi temozolomida, tj. 1,8 ure.

Absorpcija

Po peroralnem vnosu se pri odraslih zdravilo TMZ hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo že v 20 minutah po zaužitju odmerka (srednja vrednost časa med 0,5 in 1,5 ure). Po peroralnem jemanju TMZ, označenega s 14C, je bila srednja vrednost količine 14C, izločene v blatu 7 dni po odmerku

0,8 %, kar kaže na popolno absorpcijo.

Porazdelitev

TMZ se v majhni meri veže na beljakovine (10 % do 20 %), zato ni pričakovati, da bi medsebojno deloval z zdravili z učinkovinami, ki se dobro vežejo na beljakovine.

Študije z uporabo PET pri človeku in predklinični podatki kažejo, da TMZ hitro prehaja hematoencefalno pregrado in da je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CFS – »celebrospinal fluid«). Prehajanje v CSF so potrdili pri enem bolniku. Izpostavljenost TMZ v CSF, določena na podlagi AUC za TMZ, je bila približno 30 % tiste v plazmi, kar je v skladu s podatki, ki so jih dobili pri živalih.

Izločanje

Razpolovni čas (t1/2) v plazmi je približno 1,8 ure. Zdravilo 14C se izloča predvsem preko ledvic. Po peroralni uporabi se v 24 urah s sečem v nespremenjeni obliki izloči približno 5 % do 10 % odmerka, preostanek pa se izloči v obliki temozolomidske kisline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ali neopredeljenih polarnih presnovkov.

Koncentracije v plazmi se večajo sorazmerno z odmerkom. Plazemski očistek, porazdelitveni volumen in razpolovna doba niso odvisni od odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Analiza populacijske farmakokinetike TMZ je pokazala, da plazemski očistek TMZ ni odvisen od starosti, delovanja ledvic ali kajenja. V ločeni študiji farmakokinetike temozolomida so ugotavljali, da so plazemski farmakokinetični profili pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro podobni profilom pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.

Pri otrocih je bila vrednost AUC večja kot pri odraslih, medtem ko je bil največji odmerek, ki so ga bolniki še prenašali (MTD – »maximum tolerated dose«), pri obojih 1.000 mg/m2 na cikel.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Pri podganah in psih so opravili študije toksičnosti enega cikla (5 dni jemanja zdravila, 23 dni brez zdravila), 3 ciklov in 6 ciklov. Toksični učinki so prizadeli predvsem kostni mozeg, limforetikularni sistem, testise in prebavila. V večjih odmerkih, ki so povzročili smrt pri 60 % do 100 % testiranih podgan in psov, pa se je pojavila degeneracija mrežnice. Pri večini toksičnih učinkov so bili vidni znaki reverzibilnosti, razen pri neželenih učinkih na moške reproduktivne organe in degeneracijo mrežnice. Ker pa so bili odmerki, ki naj bi povzročili degeneracijo mrežnice, v razponu letalnih odmerkov, in v kliničnih študijah niso opažali podobnih učinkov, so menili, da ta izsledek ni klinično pomemben.

TMZ je embriotoksična, teratogena in genotoksična alkilirajoča snov. Za podgane in pse je bolj toksičen kot za ljudi in njegov klinični odmerek je približno enak minimalnemu letalnemu odmerku za podgane in pse. Kaže, da je od odmerka odvisen upad števila levkocitov in trombocitov občutljiv kazalec toksičnosti zdravila. V študijah šestih ciklov pri podganah so opažali različne neoplazme, vključno s karcinomom dojk, keratoakantomom kože in bazalnoceličnim adenomom, v študijah pri psih pa niso opažali nobenih tumorjev ali preneoplastičnih sprememb. Zdi se, da so podgane še posebej občutljive za onkogene učinke TMZ, saj se prvi tumorji pojavijo že v roku treh mesecev od začetka dajanja zdravila. Ta doba latence je zelo kratka, tudi če upoštevamo, da gre za alkilirajočo snov.

Rezultati testa Ames/Salmonella in testa kromosomskih aberacij v človeških limfocitih iz periferne krvi (HPBL – »Human Peripheral Blood Lymphocyte«) so pokazali pozitiven mutageni odziv.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: brezvodna laktoza,

brezvoden koloidni silicijev dioksid, natrijev karboksimetilškrob tipa A, vinska kislina,

stearinska kislina.

Ovojnica kapsule: želatina,

titanov dioksid (E 171), natrijev lavrilsulfat, indigotin (E 132).

Napis: šelak,

propilenglikol, prečiščena voda, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

črni železov oksid (E 172).

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Steklenica

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

Shranjujte v originalni steklenici za zagotovitev zaščite pred vlago.

Steklenico shranjujte tesno zaprto.

Vrečke

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Steklenica

Steklenice iz rjavega stekla tip I s polipropilensko, za otroke varno zaporko, ki vsebujejo po 5 ali 20 trdih kapsul.

Škatla vsebuje eno steklenico.

Vrečke

Vrečke so iz linearnega polietilena nizke gostote (najbolj notranja plast), aluminija in polietilen terftalata.

Vsaka vrečka vsebuje 1 trdo kapsulo in se nahaja v kartonasti škatli. Kartonasta škatla vsebuje 5 ali 20 trdih kapsul, posamezno pakiranih v vrečke.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Kapsul ne smete odpirati. Če se kapsula poškoduje, se izogibajte stiku praška z vašo kožo ali sluznico. Če pride zdravilo Temodal v stik s kožo ali sluznico, jo morate takoj in temeljito umiti z milom in vodo.

Bolnikom je treba svetovati, naj zdravilo shranjujejo nedosegljivo otrokom, po možnosti v zaklenjeni omari. Nenamerno zaužitje je lahko za otroke življenjsko nevarno.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 26. januar 1999

Datum zadnjega podaljšanja: 26. januar 2009

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Temodal 180 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula zdravila vsebuje 180 mg temozolomida (temozolomidum).

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena trda kapsula vsebuje 316,3 mg brezvodne laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula (kapsula)

Trde kapsule imajo neprozorno belo telo, neprozorno oranžno kapico in tiskan napis s črnilom. Na kapici je napis “Temodal”, na telesu kapsule pa so natisnjeni oznaka "180 mg", znak družbe Schering- Plough in dve črti.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Temodal je indicirano za zdravljenje:

-odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, sočasno z radioterapijo (RT) in pozneje kot monoterapija

-otrok, starih 3 leta in več, mladostnikov in odraslih bolnikov z malignim gliomom, na primer multiformnim glioblastomom ali anaplastičnim astrocitomom, ki se po standardnem zdravljenju ponovi ali napreduje.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Temodal smejo predpisati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem možganskih tumorjev.

Predpiše se lahko tudi antiemetično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Zdravilo Temodal se uporablja v kombinaciji z žariščno radioterapijo (faza sočasne terapije), temu pa sledi do 6 ciklov monoterapije (monoterapijska faza) s temozolomidom (TMZ).

Faza sočasne terapije

TMZ naj bolnik jemlje peroralno v odmerku 75 mg/m2 na dan 42 dni, sočasno z žariščno radioterapijo (60 Gy, danih v 30 delnih odmerkih). Zmanjševanje odmerka ni priporočeno, vendar se boste vsak teden odločili o morebitni odložitvi jemanja TMZ ali njegovi ukinitvi na podlagi kriterijev hematološke in nehematološke toksičnosti. TMZ lahko bolnik jemlje ves čas 42-dnevnega obdobja sočasne terapije (do 49 dni), če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev:

-absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) ≥ 1,5 x 109/l,

-število trombocitov ≥ 100 x 109/l,

-skupna merila toksičnosti (SMT) za nehematološko toksičnost ≤ 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Med zdravljenjem morate pri bolniku enkrat na teden pregledati celotno krvno sliko. V fazi sočasne terapije odmerjanje TMZ začasno prekinite ali stalno ukinite glede na merila hematološke in nehematološke toksičnosti, kot je navedeno v preglednici 1.

Preglednica 1. Prekinitev jemanja ali ukinitev TMZ med sočasno radioterapijo in zdravljenjem s TMZ

Toksičnost

Prekinitev TMZa

Ukinitev TMZ

Absolutno število nevtrofilcev

0,5 in < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Število trombocitov

10 in < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

SMT 2. stopnje

SMT 3. ali 4. stopnje

alopecije, slabosti in bruhanja)

a:Sočasno zdravljenje s TMZ lahko nadaljujete, če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev: absolutno število nevtrofilcev 1,5 x 109/l; število trombocitov 100 x 109/l; SMT za nehematološko toksičnost 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Faza monoterapije

Štiri tedne po zaključku faze sočasnega zdravljenja s TMZ in RT naj bolnik jemlje TMZ do 6 ciklov monoterapije. V 1. ciklu (monoterapija) je odmerek zdravila 150 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, temu pa naj sledi 23 dni brez terapije. Na začetku 2. cikla odmerek povečajte na 200 mg/m2, če je SMT za nehematološko toksičnost za 1. cikel stopnje ≤ 2 (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja), absolutno število nevtrofilcev (ANC) ≥ 1,5 x 109/l in število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Če odmerka niste povečali v 2. ciklu, ga v naslednjih ciklih ne smete povečevati. Ko pa odmerek enkrat povečate, naj ostane na ravni 200 mg/m2 na dan v prvih 5 dneh vsakega naslednjega cikla, razen če nastopi toksičnost. Zmanjšanje odmerka in ukinitev zdravila med fazo monoterapije opravite, kot je opisano v preglednicah 2 in 3.

Med zdravljenjem morate 22. dan pregledati celotno krvno sliko (21 dni po prvem odmerku TMZ). Odmerek zmanjšajte ali zdravilo ukinite, kot je opisano v preglednici 3.

Preglednica 2. Ravni odmerkov TMZ za monoterapijo

Raven odmerka

Odmerek TMZ

 

Pripombe

 

 

(mg/m2/dan)

 

 

 

–1

Zmanjšanje zaradi prejšnje toksičnosti

Odmerek med 1. ciklom

 

Odmerek med 2. in 6. ciklom brez toksičnosti

 

 

 

Preglednica 3. Zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravila TMZ med monoterapijo

Toksičnost

 

Zmanjšajte odmerek TMZ

Ukinite TMZ

 

 

 

za eno ravena

 

Absolutno število nevtrofilcev

 

< 1,0 x 109/l

glejte opombo b

Število trombocitov

 

 

< 50 x 109/l

glejte opombo b

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

 

SMT 3. stopnje

SMT 4. stopnjeb

alopecije, slabosti in bruhanja)

 

a:Ravni odmerkov TMZ so podane v preglednici 2.

b:TMZ morate ukiniti, če:

raven odmerka –1 (100 mg/m2) še vedno povzroči nesprejemljivo toksičnost

po zmanjšanju odmerka ponovno nastopi ista nehematološka toksičnost 3. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Odrasli in pediatrični bolniki, stari 3 leta ali več, s ponavljajočim se ali napredujočim malignim

gliomom:

Posamezen cikel zdravljenja traja 28 dni. Bolniki, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, naj jemljejo TMZ peroralno v odmerku 200 mg/m2 enkrat na dan prvih 5 dni, temu pa naj sledi 23-dnevni premor (skupaj 28 dni). Pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni s kemoterapijo, je začetni odmerek 150 mg/m2 enkrat na dan, v drugem ciklu pa se poveča na 200 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, če ni bilo hematoloških toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, starih 3 leta ali več, se TMZ uporablja samo za zdravljenje ponavljajočega se ali napredujočega malignega glioma. Izkušenj z uporabo tega zdravila pri teh otrocih je malo (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Varnost in učinkovitost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z jetrno ali ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je farmakokinetika TMZ podobna kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Podatki o uporabi TMZ pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-u) ali ledvično okvaro niso na voljo. Na podlagi farmakokinetičnih lastnosti TMZ obstaja majhna verjetnost, da bo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ali ledvično okvaro katerekoli stopnje potrebno zmanjšanje odmerka zdravila. Kljub temu je potrebna previdnost pri uporabi TMZ pri teh bolnikih.

Starejši bolniki

Pri populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih, starih od 19 do 78 let, so ugotovili, da starost ne vpliva na očistek TMZ, vendar se zdi, da so starejši bolniki (stari > 70 let) izpostavljeni večjemu tveganju za nevtropenijo in trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Temodal trde kapsule mora bolnik jemati na tešče.

Kapsule mora bolnik pogoltniti cele s kozarcem vode in jih ne sme odpirati ali žvečiti.

Če po zaužitju odmerka bruha, ne sme še isti dan vzeti drugega odmerka.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost za dakarbazin (DTIC).

Huda mielosupresija (glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Oportunistične okužbe in reaktivacija okužb

Med zdravljenjem s TMZ so opazili oportunistične okužbe (kot je pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii) in reaktivacijo okužb (kot sta HBV, CMV) (glejte poglavje 4.8).

Herpetični meningoencefalitis

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali TMZ v kombinaciji z radioterapijo, vključno s primeri sočasnega dajanja steroidov, opazili primere herpetičnega meningoencefalitisa (vključno s smrtnimi primeri).

Pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii

Pilotno preskušanje podaljšane 42-dnevne sheme zdravljenja je pokazalo, da pri bolnikih, ki so sočasno prejemali TMZ in RT, obstaja še posebej veliko tveganje za nastanek pljučnice zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP). Profilaksa proti PCP je torej potrebna pri vseh bolnikih, ki sočasno prejemajo TMZ in RT v okviru 42-dnevne sheme zdravljenja (do največ 49 dni), ne glede na število limfocitov. Če nastopi limfopenija, mora bolnik nadaljevati s profilakso, dokler se limfopenija ne povrne na stopnjo ≤ 1.

Pri uporabi TMZ v okviru daljšega režima zdravljenja lahko pride do večje pogostnosti PCP, vendar morate vse bolnike, ki prejemajo TMZ, še posebej tiste, ki prejemajo tudi steroide, skrbno opazovati, da ugotovite morebiten pojav PCP, ne glede na režim zdravljenja. Pri bolnikih, ki prejemajo TMZ, zlasti v kombinaciji z deksametazonom ali drugimi steroidi, so poročali o respiratorni odpovedi s smrtnim izidom.

HBV

Poročali so o hepatitisu zaradi reaktivacije okužbe z virusom hepatitisa B (HBV), v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja bolnikov s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno s tistimi, ki imajo aktivno bolezen) se je treba posvetovati s strokovnjaki za jetrne bolezni. Med zdravljenjem je potrebno ustrezno spremljati in obravnavati bolnike.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, so poročali o poškodbah jeter, vključno z odpovedjo jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti teste jetrne funkcije. Če vrednosti odstopajo od normalnih, mora zdravnik pred uvedbo temozolomida oceniti razmerje korist/tveganje, vključno z možnostjo odpovedi jeter s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki so na 42-dnevnem ciklu zdravljenja, je treba teste jetrne funkcije ponoviti na polovici cikla. Teste jetrne funkcije je potrebno pri vseh bolnikih opraviti po vsakem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih s pomembnimi nepravilnostmi jetrne funkcije, morajo zdravniki oceniti razmerje korist/tveganje nadaljnjega zdravljenja. Hepatotoksičnost se lahko pojavi nekaj ali več tednov po zadnjem zdravljenju s temozolomidom.

Malignosti

Zelo redko so poročali tudi o primerih mielodisplastičnega sindroma in sekundarnih malignostih, vključno z mieloidno levkemijo (glejte poglavje 4.8).

Antiemetično zdravljenje

Z jemanjem TMZ sta zelo pogosto povezana slabost in bruhanje.

Antiemetično zdravljenje se lahko da pred uporabo TMZ ali po njej.

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Antiemetična profilaksa je priporočljiva pred začetnim odmerkom sočasne faze in je močno priporočljiva med fazo monoterapije.

Bolniki s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Pri bolnikih, ki so močno bruhali (stopnja 3 ali 4) v prejšnjih ciklih zdravljenja je potrebno antiemetično zdravljenje.

Laboratorijske vrednosti

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, lahko pride do mielosupresije, vključno s podaljšano pancitopenijo. To lahko povzroči aplastično anemijo, ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. V nekaterih primerih izpostavljenost sočasno jemanim zdravilom, ki jih povezujejo z aplastično anemijo, vključno s karbamazepinom, fenitoinom in sulfametoksazolom/trimetoprimom, otežuje oceno. Pred jemanjem zdravila morata biti izpolnjena naslednja pogoja za laboratorijske izvide: ANC 1,5 x 109/l in število trombocitov 100 x 109/l. Na 22. dan (21 dni po prvem odmerku) ali v roku 48 ur od navedenega dne, morate pregledati celotno krvno sliko in jo nato spremljati vsak teden, dokler ni ANC > 1,5 x 109/l in število trombocitov > 100 x 109/l. Če med katerimkoli ciklom ANC pade na < 1,0 x 109/l ali število trombocitov na < 50 x 109/l, morate odmerek zdravila v naslednjem ciklu zmanjšati za eno odmerno stopnjo (glejte poglavje 4.2). Stopnje odmerka so 100 mg/m2,

150 mg/m2 in 200 mg/m2. Najmanjši priporočeni odmerek je 100 mg/m2.

Pediatrična populacija

Kliničnih izkušenj z uporabo TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni. Izkušenj pri starejših otrocih in mladostnikih je malo (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Starejši bolniki (stari > 70 let)

Videti je, da je pri starejših bolnikih tveganje za nevtropenijo ali trombocitopenijo večje kot pri mlajših. Zato je pri uporabi zdravila TMZ pri starejših bolnikih potrebna posebna previdnost.

Moški bolniki

Moškim, ki se zdravijo s TMZ, je treba svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po prejetem zadnjem odmerku in naj se pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme (glejte poglavje 4.6).

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V ločeni študiji 1. faze sočasna uporaba zdravila TMZ in ranitidina ni povzročila spremembe obsega absorpcije temozolomida ali izpostavljenosti njegovemu aktivnemu presnovku, monometiltriazenoimidazol karboksamidu (MTIC).

Jemanje TMZ s hrano je povzročilo 33 % zmanjšanje Cmax in 9 % zmanjšanje površine pod krivuljo (AUC).

Ker ni mogoče izključiti možnosti, da bi bila sprememba Cmax lahko klinično pomembna, naj bolniki jemljejo zdravilo Temodal brez hrane.

Analiza populacijske farmakokinetike v preskušanjih druge faze je pokazala, da sočasna uporaba deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonistov receptorjev H2 ali fenobarbitala ne spremeni očistka TMZ. Sočasno jemanje z valprojsko kislino je bilo povezano z majhnim, a statistično značilnim zmanjšanjem očistka TMZ.

Ni bilo študij za določitev učinka TMZ na presnovo ali izločanje drugih zdravil. Ker pa se TMZ ne presnavlja v jetrih in se na beljakovine veže le v majhni meri, je malo verjetno, da bi vplival na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).

Uporaba TMZ v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami lahko poveča verjetnost mielosupresije.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o nosečnicah ni. Predklinične študije na podganah in kuncih, ki so prejemali 150 mg/m2 TMZ, so pokazale teratogenost in/ali toksičnost za plod (glejte poglavje 5.3). Zdravila Temodal se ne sme dajati nosečnicam. Če je uporaba v času nosečnosti nujna, morate bolnico opozoriti na možne nevarnosti zdravila za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se TMZ izloča v materino mleko, zato je treba med zdravljenjem s TMZ dojenje prekiniti.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem s TMZ uporabljajo učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.

Plodnost pri moških

TMZ ima lahko genotoksične učinke, zato morate moškim, ki se zdravijo z njim, svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po zadnjem vzetem odmerku in naj se zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti zaradi zdravljenja s TMZ pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

TMZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi utrujenosti in zaspanosti (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Izkušnje iz kliničnih preizkušanj

Pri bolnikih, ki se zdravijo s TMZ v kombinaciji z RT ali monoterapijo po RT zaradi novo diagnosticiranega multiformnega glioblastoma ali z monoterapijo pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim gliomom, so bili zelo pogosti neželeni učinki podobni; slabost, bruhanje, zaprtje, neješčnost, glavobol in utrujenost. Pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

na monoterapiji so zelo pogosto poročali o konvulzijah, medtem ko je bil izpuščaj opisan zelo pogosto pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, ki so prejemali TMZ sočasno z RT, ter pri tistih, ki so zdravilo prejemali v obliki monoterapije, pogosto pa pri tistih s ponavljajočim se gliomom. Pri obeh indikacijah so o večini hematoloških neželenih reakcij poročali pogosto ali zelo pogosto (preglednici 4 in 5). Pogostnost laboratorijskih izvidov 3. ali 4. stopnje jakosti je navedena za vsako preglednico.

Neželeni učinki so v preglednicah razvrščeni glede na organski sistem in po pogostnosti. Skupine pogostnosti so opredeljene skladno s konvencijo: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom med fazo sočasne terapije in fazo monoterapije.

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

Pogosti:

okužba, Herpes simplex, okužba rane,

okužba, oralna kandidiaza

 

faringitis, oralna kandidiaza

 

 

 

 

Občasni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

simptomi, podobni gripi

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Pogosti:

nevtropenija, trombocitopenija,

febrilna nevtropenija,

 

limfopenija, levkopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

levkopenija

Občasni:

febrilna nevtropenija, anemija

limfopenija, petehije

Bolezni endokrinega sistema

 

 

 

 

Občasni:

cushingoidni sindrom

cushingoidni sindrom

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

Zelo pogosti:

anoreksija

anoreksija

Pogosti:

hiperglikemija, hujšanje

hujšanje

Občasni:

hipokaliemija, zvišanje vrednosti alkalne

hiperglikemija, povečanje telesne

 

fosfataze, povečanje telesne mase

mase

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

Pogosti:

zaskrbljenost, čustvena nestabilnost,

zaskrbljenost, depresija, čustvena

 

nespečnost

nestabilnost, nespečnost

Občasni:

vznemirjenost, apatija, vedenjske motnje,

halucinacije, amnezija

 

depresija, halucinacije

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

glavobol

konvulzije, glavobol

 

 

 

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Pogosti:

konvulzije, motnje zavesti, somnolenca,

hemipareza, afazija, motnje

 

afazija, motnje ravnotežja, omotica,

ravnotežja, somnolenca, zmedenost,

 

zmedenost, motnje spomina, zmanjšanje

omotica, motnje spomina, zmanjšanje

 

miselne zbranosti, nevropatija,

miselne zbranosti, disfazija,

 

parestezije, motnje govora, tremor

nevrološke motnje (NOS),

 

 

nevropatija, periferna nevropatija,

 

 

parestezije, motnje govora, tremor

 

 

 

Občasni:

status epilepticus, ekstrapiramidne

hemiplegija, ataksija, motnje

 

motnje, hemipareza, ataksija, motnje

koordinacije, nenormalna hoja,

 

kognitivnih procesov, disfazija,

hiperestezija, senzorične motnje

 

nenormalna hoja, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nevrološke motnje (NOS),

 

 

periferna nevropatija

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

Pogosti:

zamegljen vid

izpad vidnega polja, zamegljen vid,

 

 

diplopija

Občasni:

hemianopija, zmanjšana ostrina vida,

zmanjšana ostrina vida, očesne

 

motnje vida, izpad vidnega polja, očesne

bolečine, suhost oči

 

bolečine

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

 

Pogosti:

okvara sluha

okvara sluha, tinitus

Občasni:

otitis media, tinitus, hiperakuzija, ušesne

gluhost, vertigo, ušesne bolečine

 

bolečine

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Občasni:

palpitacije

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

Pogosti:

krvavitve, edem, edem nog

krvavitve, globoka venska tromboza,

 

 

edem nog

 

 

 

Občasni:

možganske krvavitve, hipertenzija

pljučna embolija, edem, periferni

 

 

edem

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Pogosti:

dispneja, kašelj

dispneja, kašelj

Občasni:

pljučnica, okužba zgornjih dihal,

pljučnica, sinusitis, okužba zgornjih

 

kongestija nosne sluznice

dihal, bronhitis

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

zaprtje, slabost, bruhanje

zaprtje, slabost, bruhanje

 

 

 

Pogosti:

stomatitis, driska, trebušne bolečine,

stomatitis, driska, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suha usta

Občasni:

 

napihnjenost trebuha, inkontinenca

 

 

blata, bolezni prebavil (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Zelo pogosti:

izpuščaj, alopecija

izpuščaj, alopecija

 

 

 

Pogosti:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Občasni:

luščenje kože, preobčutljivostne reakcije

eritem, nenormalna pigmentacija,

 

na svetlobo, nenormalna pigmentacija

povečano znojenje

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Pogosti:

mišična šibkost, artralgija

mišična šibkost, artralgija,

 

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

Občasni:

miopatija, bolečine v hrbtu,

miopatija, bolečine v hrbtu

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Pogosti:

pogosto uriniranje, inkontinenca seča

inkontinenca seča

 

 

 

Občasni:

 

disurija

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

Občasni:

impotenca

vaginalne krvavitve, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bolečine v

 

 

dojkah

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

utrujenost

 

 

 

Pogosti:

alergijska reakcija, zvišana telesna

alergijska reakcija, zvišana telesna

 

temperatura, radiacijske poškodbe, edem

temperatura, radiacijske poškodbe,

 

obraza, bolečina, motnje okusa

bolečina, motnje okusa

 

 

 

Občasni:

astenija, zardevanje, naval vročine,

astenija, edem obraza, bolečina,

 

poslabšanje bolezni, mrzlica, sprememba

poslabšanje bolezni, mrzlica, težave z

 

barve jezika, parosmija, žeja

zobmi

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Pogosti:

zvišana vrednost ALT

zvišana vrednost ALT

 

 

 

Občasni:

zvišane vrednosti jetrnih encimov,

 

 

zvišana vrednost gama-GT, zvišana

 

 

vrednost AST

 

*Bolnik, ki je bil randomiziran v skupino, ki je prejemala samo RT, je prejemal TMZ in RT.

Laboratorijski izvidi

Opažali so mielosupresijo (nevtropenijo in trombocitopenijo), kar so znani toksični učinki večine citotoksičnih snovi, vključno s TMZ, ki tudi omejujejo njihov odmerek. Ko so sešteli nenormalne laboratorijske izvide in neželene sopojave iz faze sočasne terapije in faze monoterapije, so pri 8 % bolnikov opažali anomalije nevtrofilcev 3. ali 4. stopnje, vključno z nevtropeničnimi sopojavi.

Anomalije trombocitov 3. ali 4. stopnje, vključno s trombocitopeničnimi sopojavi, so opažali pri 14 % bolnikov, ki so prejeli TMZ.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

V kliničnih preskušanjih so bili najpogostnejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, prebavne motnje, natančneje slabost (43 %) in bruhanje (36 %). Oba učinka sta bila ponavadi 1. ali 2. stopnje (od 0 do 5 epizod bruhanja v 24 urah) in sta prenehala sama ali pa ju je bilo mogoče hitro obvladati s standardnim antiemetičnim zdravljenjem. Incidenca hude slabosti in bruhanja je bila 4 %.

V preglednici 5 so navedeni neželeni učinki, ki so jih prijavili v kliničnih preskušanjih pri ponavljajočem ali napredujočem malignem gliomu in po trženju zdravila Temodal.

Preglednica 5. Neželeni učinki pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Infekcijske in parazitske bolezni

Redki:

oportunistične okužbe, vključno s PCP

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Zelo pogosti:

nevtropenija ali limfopenija (3. do 4. stopnje)

 

trombocitopenija (3. do 4. stopnje)

 

 

Občasni:

pancitopenija, anemija (3. do 4. stopnje), levkopenija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

Zelo pogosti:

anoreksija

 

 

Pogosti:

hujšanje

 

 

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Pogosti:

zaspanost, omotica, parestezije

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

Pogosti:

dispneja

Bolezni prebavil

 

 

 

Zelo pogosti:

bruhanje, slabost, zaprtje

 

 

Pogosti:

driska, trebušne bolečine, dispepsija

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

Pogosti:

izpuščaj, pruritus, alopecija

 

 

Zelo redki:

multiformni eritem, eritroderma, urtikarija, eksantem

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

 

 

Pogosti:

zvišana telesna temperatura, astenija, mrzlica, slabo

 

počutje, bolečine, motnje okusa

Zelo redki:

alergijske reakcije, vključno z anafilaksijo,

 

angioedem

Laboratorijski izvidi

Trombocitopenija in nevtropenija 3. in. 4. stopnje sta se pojavili pri 19 % in. 17 % bolnikov, zdravljenih zaradi malignega glioma. Zaradi njiju je bila potrebna hospitalizacija in/ali prekinitev zdravljenja s TMZ pri 8 % oz. 4 % bolnikov. Mielosupresija je bila predvidljiva (ponavadi se je pojavila v prvih nekaj ciklih in je bila najizrazitejša med 21. in 28. dnem), okrevanje pa je bilo hitro, ponavadi v 1 do 2 tednih. Opazili niso nobenih dokazov kumulativne mielosupresije.

Trombocitopenija lahko poveča tveganje za pojav krvavitev, nevtropenija ali levkopenija pa tveganje za okužbe.

Spol

V analizi populacijske farmakokinetike na podlagi izkušenj iz kliničnih preskušanj so obdelali podatke od 101 ženske in 169 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu nevtrofilcev, ter od 110 žensk in 174 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu trombocitov. Pri ženskah so ugotovili 12 % pogostnost nevtropenije 4. stopnje (absolutno število nevtrofilcev (ANC) < 0,5 x 109/l), v primerjavi s 5 % pri moških, medtem ko je pogostnost trombocitopenije (< 20 x 109/l) pri ženskah znašala 9 %, v primerjavi s 3 % pri moških, torej so bile v prvem ciklu terapije pri ženskah te pogostnosti večje kot pri moških. Po podatkih o ponavljajočem se gliomu pri 400 preiskovancih se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 8 % žensk in pri 4 % moških preiskovancev, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 8 % žensk in 3 % moških preiskovancev. V študiji pri 288 preiskovancih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 3 % žensk in 0 % moških, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 1 % žensk in 0 % moških.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje, ki so zdravilo prejemali 5 dni, na vsakih 28 dni. Čeprav je število podatkov omejeno, se pričakuje, da ga otroci prenašajo enako dobro kot odrasli. Varnost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni bila dokazana.

Izkušnje v obdobju trženja

V obdobju trženja zdravila so ugotovili dodatne resne neželene učinke, in sicer:

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Infekcijske in parazitske bolezni*

Občasni:

okužba s citomegalovirusom, reaktivacija okužb, kot

 

sta okužbi s citomegalovirusom, z virusom

 

hepatitisa B, herpetični meningoencefalitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

Zelo redki:

podaljšana pancitopenija, aplastična anemija

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe

Zelo redki:

mielodisplastični sindrom (MDS), sekundarni

 

malignomi, vključno z mieloidno levkemijo

Bolezni endokrinega sistema*

 

 

 

Občasni:

diabetes insipidus

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

intersticijski pnevmonitis/pnevmonitis, pljučna

 

fibroza, odpoved dihalnega sistema

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov*

 

Pogosti:

povečane vrednosti jetrnih encimov

 

 

Občasni:

hiperbilirubinemija, holestaza, hepatitis,

 

poškodba jeter, jetrna odpoved

Bolezni kože in podkožja

 

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Zelo redki:

vključno s primeri s smrtnim izidom

* Ocena pogostnosti temelji na ustreznih kliničnih preskušanjih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Pri bolnikih so klinično ovrednotili odmerke 500, 750, 1.000 in 1.250 mg/m2 (skupni odmerek na 5-dnevni cikel). Toksični učinki, ki so omejevali odmerek, so bili hematološki in so jih opažali pri vseh odmerkih, vendar je pričakovati, da so hujši pri večjih odmerkih. En bolnik je vzel prevelik odmerek 10.000 mg (skupni odmerek za en 5-dnevni cikel). Med prijavljenimi neželenimi učinki so bili pancitopenija, pireksija, odpoved več organov in smrt. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so jemali priporočeni odmerek dlje kot 5 dni zdravljenja (do 64 dni). Med neželenimi učinki je bila supresija kostnega mozga, z okužbo ali brez nje, ki je bila v nekaterih primerih huda in dolgotrajna in je povzročila smrt. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebna hematološka ocena. Po potrebi uvedite podporne ukrepe.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična zdravila – Drugi alkilirajoči citostatiki, oznaka ATC: L01A X03

Mehanizem delovanja

Temozolomid je zdravilo iz skupine triazenov, ki se pri fiziološkem pH hitro kemično pretvori v aktivni monometil triazenoimidazol karboksamid (MTIC). Citotoksičnost MTIC je verjetno v prvi vrsti posledica alkiliranja gvanina na položaju O6, z dodatnim alkiliranjem na položaju N7. V nastanek citotoksičnih lezij je verjetno vpletena motnja mehanizmov za popravilo metilnih aduktov.

Klinična učinkovitost in varnost

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

Skupaj 573 bolnikov so randomizirali v dve skupini, od katerih je ena prejemala TMZ + RT (n=287), druga pa samo RT (n=286). Bolniki iz dela študije, ki so prejemali TMZ + RT, so sočasno jemali tudi TMZ (75 mg/m2) enkrat na dan. Začeli so ga jemati prvi dan RT in so ga jemali do zadnjega dne RT, skupaj 42 dni (do največ 49 dni). Temu je sledila faza monoterapije s TMZ (od 150 do 200 mg/m2) od 1. do 5. dne vsakega 28-dnevnega cikla, do največ 6 ciklov, ki se je začela 4 tedne po koncu RT. Bolniki v kontrolnem delu študije so prejemali le RT. Med RT sta bili potrebni profilaksa proti pljučnici zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP) in kombinirana terapija s TMZ.

TMZ so bolniki jemali kot zadnji poskus terapije v fazi spremljanja pri 161 bolnikih od 282 (57 %) v delu študije samo z RT in pri 62 bolnikih od 277 (22 %) v delu študije s TMZ + RT.

Količnik tveganja (KT) za skupno preživetje je bil 1,59 (95 % IZ za KT=1,33 -1,91) z logaritmičnim rangom p < 0,0001 v prid delu študije s TMZ. Ocenjena verjetnost preživetja bolnika 2 leti ali več (26 % v primerjavi z 10 %) je bila večja za del študije z RT + TMZ. Pri dodatku sočasne terapije s TMZ k radioterapiji, ki ji sledi monoterapija s TMZ, med zdravljenjem bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom so ugotovili statistično značilno izboljšanje skupnega preživetja (OS) v primerjavi s samo RT (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierjeve krivulje skupnega preživetja (populacija, ki naj bi jo zdravili)

Rezultati študije niso skladni pri podskupini s slabim odzivom (WHO PS=2, n=70), čas skupnega preživetja in napredovanje bolezni pa je podobno v obeh primerih. Vendar pa se v tej skupini niso pojavila nepričakovana tveganja.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

Podatki o klinični učinkovitosti zdravila pri bolnikih z multiformnim glioblastomom (indeks kliničnega stanja po Karnofskyju [KPS – »Karnofsky performance status«] 70), ki napreduje ali se je ponovil po kirurškem posegu in RT, temeljijo na dveh kliničnih preskušanjih s peroralno uporabo TMZ. Eno je bilo neprimerjalno preskušanje pri 138 bolnikih (29 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo), drugo pa randomizirano, z učinkovino nadzorovano kontrolirano preskušanje TMZ in prokarbazina pri skupaj 225 bolnikih (67 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo na osnovi nitrozouree). V obeh preskušanjih je bila primarna končna točka preskušanja čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – »progression-free survival«), ugotovljen na podlagi NMR posnetkov, ali poslabšanje nevrološkega statusa bolnika. V neprimerjalnem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih

19 %, mediana vrednost PFS 2,1 meseca in mediana vrednost celotnega preživetja 5,4 mesecev. Objektivno ugotovljena stopnja odzivanja bolnikov na zdravljenje določena na podlagi NMR posnetkov, je bila 8 %.

V randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih statistično značilno daljši pri TMZ kot pri prokarbazinu (21 % v primerjavi z 8 %, hi-kvadrat, p = 0,008), z mediano vrednostjo PFS 2,89 meseca za temozolomid in 1,88 meseca za prokarbazin (test log. ranga p = 0,0063). Mediana vrednost časa preživetja je bila 7,34 mesecev za TMZ in 5,66 mesecev za prokarbazin (test log. ranga p = 0,33). Po 6 mesecih je bil delež preživelih bolnikov statistično značilno večji v skupini, ki je prejemala TMZ (60 %), kot v tisti, ki je prejemala prokarbazin (44 %)

(hi-kvadrat, p = 0,019). Pri bolnikih, ki so že prejemali kemoterapijo, so ugotavljali koristne učinke zdravila pri bolnikih z indeksom kliničnega stanja po Karnofskyju ≥ 80.

Izsledki glede časa do poslabšanja nevrološkega statusa so bili v prid TMZ v primerjavi s prokarbazinom, kar velja tudi za izsledke glede časa do poslabšanja stanja zmogljivosti bolnika po Karnofskyju (upad na KPS < 70 ali zmanjšanje za najmanj 30 točk). Mediana vrednost časa do napredovanja bolezni za naštete končne točke je bila za 0,7 do 2,1 meseca daljša za TMZ kot za prokarbazin (test log. ranga p = < 0,01 do 0,03).

Ponavljajoči se anaplastični astrocitom

V multicentričnem, prospektivnem preskušanju 2. faze za oceno varnosti in učinkovitosti peroralnega TMZ pri zdravljenju bolnikov z anaplastičnim astrocitomom ob prvem recidivu je bila 6-mesečna vrednost PFS (preživetje brez napredovanja bolezni) 46 %. Mediana vrednost časa brez napredovanja bolezni je bila 5,4 mesece. Mediana vrednost celotnega preživetja je bila 14,6 mesecev. Po ugotovitvi osrednjega ocenjevalca je bil delež odziva v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT, n=162) 35 % (13 popolno okrevanje in 43 delno okrevanje). Pri 43 bolnikih so poročali o stabilnem stanju bolezni. Šestmesečno preživetje brez sopojavov v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT – »intent-to-treat), je bilo 44 %. Mediana vrednost preživetja brez sopojavov je bila 4,6 mesecev, kar je podobno izsledkom za preživetje brez napredovanja bolezni. Pri ustrezni histološki populaciji so bili izsledki učinkovitosti podobni. Doseganje objektivnega radiološkega odziva in ohranjanje stanja brez napredovanja bolezni je bilo močno povezano z ohranitvijo ali izboljšanjem kakovosti življenja.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje. TMZ so dajali 5 dni vsakih 28 dni. Bolniki so TMZ prenašali podobno kot odrasli.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

TMZ spontano hidrolizira pri fiziološki vrednosti pH predvsem do aktivnih presnovkov, 3-metil- (triazen-1-il)imidazol-4-karboksamida (MTIK), MTIK pa spontano hidrolizira do 5-amino-imidazol- 4-karboksamida (AIK), znanega intermediata v biosintezi purinov in nukleinskih kislin, in metilhidrazina, za katerega menijo, da je aktivni alkilirajoči presnovek. Menijo, da je citotoksičnost MTIK predvsem posledica alkilacije DNA, predvsem gvanina na položajih O6 in N7. Glede na vrednost AUC za temozolomid sta izpostavljenosti MTIK-u in AIK-u ~ 2,4 % in 23 %. In vivo je bila razpolovna doba t1/2 za MTIK podobna razpolovni dobi temozolomida, tj. 1,8 ure.

Absorpcija

Po peroralnem vnosu se pri odraslih zdravilo TMZ hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo že v 20 minutah po zaužitju odmerka (srednja vrednost časa med 0,5 in 1,5 ure). Po peroralnem jemanju TMZ, označenega s 14C, je bila srednja vrednost količine 14C, izločene v blatu 7 dni po odmerku

0,8 %, kar kaže na popolno absorpcijo.

Porazdelitev

TMZ se v majhni meri veže na beljakovine (10 % do 20 %), zato ni pričakovati, da bi medsebojno deloval z zdravili z učinkovinami, ki se dobro vežejo na beljakovine.

Študije z uporabo PET pri človeku in predklinični podatki kažejo, da TMZ hitro prehaja hematoencefalno pregrado in da je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CFS – »celebrospinal fluid«). Prehajanje v CSF so potrdili pri enem bolniku. Izpostavljenost TMZ v CSF, določena na podlagi AUC za TMZ, je bila približno 30 % tiste v plazmi, kar je v skladu s podatki, ki so jih dobili pri živalih.

Izločanje

Razpolovni čas (t1/2) v plazmi je približno 1,8 ure. Zdravilo 14C se izloča predvsem preko ledvic. Po peroralni uporabi se v 24 urah s sečem v nespremenjeni obliki izloči približno 5 % do 10 % odmerka, preostanek pa se izloči v obliki temozolomidske kisline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ali neopredeljenih polarnih presnovkov.

Koncentracije v plazmi se večajo sorazmerno z odmerkom. Plazemski očistek, porazdelitveni volumen in razpolovna doba niso odvisni od odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Analiza populacijske farmakokinetike TMZ je pokazala, da plazemski očistek TMZ ni odvisen od starosti, delovanja ledvic ali kajenja. V ločeni študiji farmakokinetike temozolomida so ugotavljali, da so plazemski farmakokinetični profili pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro podobni profilom pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.

Pri otrocih je bila vrednost AUC večja kot pri odraslih, medtem ko je bil največji odmerek, ki so ga bolniki še prenašali (MTD – »maximum tolerated dose«), pri obojih 1.000 mg/m2 na cikel.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Pri podganah in psih so opravili študije toksičnosti enega cikla (5 dni jemanja zdravila, 23 dni brez zdravila), 3 ciklov in 6 ciklov. Toksični učinki so prizadeli predvsem kostni mozeg, limforetikularni sistem, testise in prebavila. V večjih odmerkih, ki so povzročili smrt pri 60 % do 100 % testiranih podgan in psov, pa se je pojavila degeneracija mrežnice. Pri večini toksičnih učinkov so bili vidni znaki reverzibilnosti, razen pri neželenih učinkih na moške reproduktivne organe in degeneracijo mrežnice. Ker pa so bili odmerki, ki naj bi povzročili degeneracijo mrežnice, v razponu letalnih odmerkov, in v kliničnih študijah niso opažali podobnih učinkov, so menili, da ta izsledek ni klinično pomemben.

TMZ je embriotoksična, teratogena in genotoksična alkilirajoča snov. Za podgane in pse je bolj toksičen kot za ljudi in njegov klinični odmerek je približno enak minimalnemu letalnemu odmerku za podgane in pse. Kaže, da je od odmerka odvisen upad števila levkocitov in trombocitov občutljiv kazalec toksičnosti zdravila. V študijah šestih ciklov pri podganah so opažali različne neoplazme, vključno s karcinomom dojk, keratoakantomom kože in bazalnoceličnim adenomom, v študijah pri psih pa niso opažali nobenih tumorjev ali preneoplastičnih sprememb. Zdi se, da so podgane še posebej občutljive za onkogene učinke TMZ, saj se prvi tumorji pojavijo že v roku treh mesecev od začetka dajanja zdravila. Ta doba latence je zelo kratka, tudi če upoštevamo, da gre za alkilirajočo snov.

Rezultati testa Ames/Salmonella in testa kromosomskih aberacij v človeških limfocitih iz periferne krvi (HPBL – »Human Peripheral Blood Lymphocyte«) so pokazali pozitiven mutageni odziv.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: brezvodna laktoza,

brezvoden koloidni silicijev dioksid, natrijev karboksimetilškrob tipa A, vinska kislina,

stearinska kislina.

Ovojnica kapsule: želatina,

titanov dioksid (E 171), natrijev lavrilsulfat,

rumeni železov oksid (E 172), rdeči železov oksid (E 172).

Napis: šelak,

propilenglikol, prečiščena voda, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

črni železov oksid (E 172).

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Steklenica

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

Shranjujte v originalni steklenici za zagotovitev zaščite pred vlago.

Steklenico shranjujte tesno zaprto.

Vrečke

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Steklenica

Steklenice iz rjavega stekla tip I s polipropilensko, za otroke varno zaporko, ki vsebujejo po 5 ali 20 trdih kapsul.

Škatla vsebuje eno steklenico.

Vrečke

Vrečke so iz linearnega polietilena nizke gostote (najbolj notranja plast), aluminija in polietilen terftalata.

Vsaka vrečka vsebuje 1 trdo kapsulo in se nahaja v kartonasti škatli. Kartonasta škatla vsebuje 5 ali 20 trdih kapsul, posamezno pakiranih v vrečke.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Kapsul ne smete odpirati. Če se kapsula poškoduje, se izogibajte stiku praška z vašo kožo ali sluznico. Če pride zdravilo Temodal v stik s kožo ali sluznico, jo morate takoj in temeljito umiti z milom in vodo.

Bolnikom je treba svetovati, naj zdravilo shranjujejo nedosegljivo otrokom, po možnosti v zaklenjeni omari. Nenamerno zaužitje je lahko za otroke življenjsko nevarno.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 26. januar 1999

Datum zadnjega podaljšanja: 26. januar 2009

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Temodal 250 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula zdravila vsebuje 250 mg temozolomida (temozolomidum).

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena trda kapsula vsebuje 154,3 mg brezvodne laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula (kapsula)

Trde kapsule imajo neprozorno belo telo in kapico in tiskan napis s črnilom. Na kapici je napis “Temodal”, na telesu kapsule pa so natisnjeni oznaka "250 mg", znak družbe Schering-Plough in dve črti.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Temodal je indicirano za zdravljenje:

-odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, sočasno z radioterapijo (RT) in pozneje kot monoterapija

-otrok, starih 3 leta in več, mladostnikov in odraslih bolnikov z malignim gliomom, na primer multiformnim glioblastomom ali anaplastičnim astrocitomom, ki se po standardnem zdravljenju ponovi ali napreduje.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Temodal smejo predpisati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem možganskih tumorjev.

Predpiše se lahko tudi antiemetično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Zdravilo Temodal se uporablja v kombinaciji z žariščno radioterapijo (faza sočasne terapije), temu pa sledi do 6 ciklov monoterapije (monoterapijska faza) s temozolomidom (TMZ).

Faza sočasne terapije

TMZ naj bolnik jemlje peroralno v odmerku 75 mg/m2 na dan 42 dni, sočasno z žariščno radioterapijo (60 Gy, danih v 30 delnih odmerkih). Zmanjševanje odmerka ni priporočeno, vendar se boste vsak teden odločili o morebitni odložitvi jemanja TMZ ali njegovi ukinitvi na podlagi kriterijev hematološke in nehematološke toksičnosti. TMZ lahko bolnik jemlje ves čas 42-dnevnega obdobja sočasne terapije (do 49 dni), če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev:

-absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) ≥ 1,5 x 109/l,

-število trombocitov ≥ 100 x 109/l,

-skupna merila toksičnosti (SMT) za nehematološko toksičnost ≤ 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Med zdravljenjem morate pri bolniku enkrat na teden pregledati celotno krvno sliko. V fazi sočasne terapije odmerjanje TMZ začasno prekinite ali stalno ukinite glede na merila hematološke in nehematološke toksičnosti, kot je navedeno v preglednici 1.

Preglednica 1. Prekinitev jemanja ali ukinitev TMZ med sočasno radioterapijo in zdravljenjem s TMZ

Toksičnost

Prekinitev TMZa

Ukinitev TMZ

Absolutno število nevtrofilcev

0,5 in < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Število trombocitov

10 in < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

SMT 2. stopnje

SMT 3. ali 4. stopnje

alopecije, slabosti in bruhanja)

a:Sočasno zdravljenje s TMZ lahko nadaljujete, če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev: absolutno število nevtrofilcev 1,5 x 109/l; število trombocitov 100 x 109/l; SMT za nehematološko toksičnost 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Faza monoterapije

Štiri tedne po zaključku faze sočasnega zdravljenja s TMZ in RT naj bolnik jemlje TMZ do 6 ciklov monoterapije. V 1. ciklu (monoterapija) je odmerek zdravila 150 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, temu pa naj sledi 23 dni brez terapije. Na začetku 2. cikla odmerek povečajte na 200 mg/m2, če je SMT za nehematološko toksičnost za 1. cikel stopnje ≤ 2 (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja), absolutno število nevtrofilcev (ANC) ≥ 1,5 x 109/l in število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Če odmerka niste povečali v 2. ciklu, ga v naslednjih ciklih ne smete povečevati. Ko pa odmerek enkrat povečate, naj ostane na ravni 200 mg/m2 na dan v prvih 5 dneh vsakega naslednjega cikla, razen če nastopi toksičnost. Zmanjšanje odmerka in ukinitev zdravila med fazo monoterapije opravite, kot je opisano v preglednicah 2 in 3.

Med zdravljenjem morate 22. dan pregledati celotno krvno sliko (21 dni po prvem odmerku TMZ). Odmerek zmanjšajte ali zdravilo ukinite, kot je opisano v preglednici 3.

Preglednica 2. Ravni odmerkov TMZ za monoterapijo

Raven odmerka

Odmerek TMZ

 

Pripombe

 

 

(mg/m2/dan)

 

 

 

–1

Zmanjšanje zaradi prejšnje toksičnosti

Odmerek med 1. ciklom

 

Odmerek med 2. in 6. ciklom brez toksičnosti

 

 

 

Preglednica 3. Zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravila TMZ med monoterapijo

Toksičnost

 

Zmanjšajte odmerek TMZ

Ukinite TMZ

 

 

 

za eno ravena

 

Absolutno število nevtrofilcev

 

< 1,0 x 109/l

glejte opombo b

Število trombocitov

 

 

< 50 x 109/l

glejte opombo b

SMT za nehematološko toksičnost (z izjemo

 

SMT 3. stopnje

SMT 4. stopnjeb

alopecije, slabosti in bruhanja)

 

a:Ravni odmerkov TMZ so podane v preglednici 2.

b:TMZ morate ukiniti, če:

raven odmerka –1 (100 mg/m2) še vedno povzroči nesprejemljivo toksičnost

po zmanjšanju odmerka ponovno nastopi ista nehematološka toksičnost 3. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Odrasli in pediatrični bolniki, stari 3 leta ali več, s ponavljajočim se ali napredujočim malignim

gliomom:

Posamezen cikel zdravljenja traja 28 dni. Bolniki, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, naj jemljejo TMZ peroralno v odmerku 200 mg/m2 enkrat na dan prvih 5 dni, temu pa naj sledi 23-dnevni premor (skupaj 28 dni). Pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni s kemoterapijo, je začetni odmerek 150 mg/m2 enkrat na dan, v drugem ciklu pa se poveča na 200 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, če ni bilo hematoloških toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, starih 3 leta ali več, se TMZ uporablja samo za zdravljenje ponavljajočega se ali napredujočega malignega glioma. Izkušenj z uporabo tega zdravila pri teh otrocih je malo (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Varnost in učinkovitost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z jetrno ali ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je farmakokinetika TMZ podobna kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Podatki o uporabi TMZ pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-u) ali ledvično okvaro niso na voljo. Na podlagi farmakokinetičnih lastnosti TMZ obstaja majhna verjetnost, da bo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ali ledvično okvaro katerekoli stopnje potrebno zmanjšanje odmerka zdravila. Kljub temu je potrebna previdnost pri uporabi TMZ pri teh bolnikih.

Starejši bolniki

Pri populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih, starih od 19 do 78 let, so ugotovili, da starost ne vpliva na očistek TMZ, vendar se zdi, da so starejši bolniki (stari > 70 let) izpostavljeni večjemu tveganju za nevtropenijo in trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Temodal trde kapsule mora bolnik jemati na tešče.

Kapsule mora bolnik pogoltniti cele s kozarcem vode in jih ne sme odpirati ali žvečiti.

Če po zaužitju odmerka bruha, ne sme še isti dan vzeti drugega odmerka.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost za dakarbazin (DTIC).

Huda mielosupresija (glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Oportunistične okužbe in reaktivacija okužb

Med zdravljenjem s TMZ so opazili oportunistične okužbe (kot je pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii) in reaktivacijo okužb (kot sta HBV, CMV) (glejte poglavje 4.8).

Herpetični meningoencefalitis

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali TMZ v kombinaciji z radioterapijo, vključno s primeri sočasnega dajanja steroidov, opazili primere herpetičnega meningoencefalitisa (vključno s smrtnimi primeri).

Pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii

Pilotno preskušanje podaljšane 42-dnevne sheme zdravljenja je pokazalo, da pri bolnikih, ki so sočasno prejemali TMZ in RT, obstaja še posebej veliko tveganje za nastanek pljučnice zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP). Profilaksa proti PCP je torej potrebna pri vseh bolnikih, ki sočasno prejemajo TMZ in RT v okviru 42-dnevne sheme zdravljenja (do največ 49 dni), ne glede na število limfocitov. Če nastopi limfopenija, mora bolnik nadaljevati s profilakso, dokler se limfopenija ne povrne na stopnjo ≤ 1.

Pri uporabi TMZ v okviru daljšega režima zdravljenja lahko pride do večje pogostnosti PCP, vendar morate vse bolnike, ki prejemajo TMZ, še posebej tiste, ki prejemajo tudi steroide, skrbno opazovati, da ugotovite morebiten pojav PCP, ne glede na režim zdravljenja. Pri bolnikih, ki prejemajo TMZ, zlasti v kombinaciji z deksametazonom ali drugimi steroidi, so poročali o respiratorni odpovedi s smrtnim izidom.

HBV

Poročali so o hepatitisu zaradi reaktivacije okužbe z virusom hepatitisa B (HBV), v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja bolnikov s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno s tistimi, ki imajo aktivno bolezen) se je treba posvetovati s strokovnjaki za jetrne bolezni. Med zdravljenjem je potrebno ustrezno spremljati in obravnavati bolnike.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, so poročali o poškodbah jeter, vključno z odpovedjo jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti teste jetrne funkcije. Če vrednosti odstopajo od normalnih, mora zdravnik pred uvedbo temozolomida oceniti razmerje korist/tveganje, vključno z možnostjo odpovedi jeter s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki so na 42-dnevnem ciklu zdravljenja, je treba teste jetrne funkcije ponoviti na polovici cikla. Teste jetrne funkcije je potrebno pri vseh bolnikih opraviti po vsakem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih s pomembnimi nepravilnostmi jetrne funkcije, morajo zdravniki oceniti razmerje korist/tveganje nadaljnjega zdravljenja. Hepatotoksičnost se lahko pojavi nekaj ali več tednov po zadnjem zdravljenju s temozolomidom.

Malignosti

Zelo redko so poročali tudi o primerih mielodisplastičnega sindroma in sekundarnih malignostih, vključno z mieloidno levkemijo (glejte poglavje 4.8).

Antiemetično zdravljenje

Z jemanjem TMZ sta zelo pogosto povezana slabost in bruhanje.

Antiemetično zdravljenje se lahko da pred uporabo TMZ ali po njej.

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Antiemetična profilaksa je priporočljiva pred začetnim odmerkom sočasne faze in je močno priporočljiva med fazo monoterapije.

Bolniki s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Pri bolnikih, ki so močno bruhali (stopnja 3 ali 4) v prejšnjih ciklih zdravljenja je potrebno antiemetično zdravljenje.

Laboratorijske vrednosti

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, lahko pride do mielosupresije, vključno s podaljšano pancitopenijo. To lahko povzroči aplastično anemijo, ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. V nekaterih primerih izpostavljenost sočasno jemanim zdravilom, ki jih povezujejo z aplastično anemijo, vključno s karbamazepinom, fenitoinom in sulfametoksazolom/trimetoprimom, otežuje oceno. Pred jemanjem zdravila morata biti izpolnjena naslednja pogoja za laboratorijske izvide: ANC 1,5 x 109/l in število trombocitov 100 x 109/l. Na 22. dan (21 dni po prvem odmerku) ali v roku 48 ur od navedenega dne, morate pregledati celotno krvno sliko in jo nato spremljati vsak teden, dokler ni ANC > 1,5 x 109/l in število trombocitov > 100 x 109/l. Če med katerimkoli ciklom ANC pade na < 1,0 x 109/l ali število trombocitov na < 50 x 109/l, morate odmerek zdravila v naslednjem ciklu zmanjšati za eno odmerno stopnjo (glejte poglavje 4.2). Stopnje odmerka so 100 mg/m2,

150 mg/m2 in 200 mg/m2. Najmanjši priporočeni odmerek je 100 mg/m2.

Pediatrična populacija

Kliničnih izkušenj z uporabo TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni. Izkušenj pri starejših otrocih in mladostnikih je malo (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Starejši bolniki (stari > 70 let)

Videti je, da je pri starejših bolnikih tveganje za nevtropenijo ali trombocitopenijo večje kot pri mlajših. Zato je pri uporabi zdravila TMZ pri starejših bolnikih potrebna posebna previdnost.

Moški bolniki

Moškim, ki se zdravijo s TMZ, je treba svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po prejetem zadnjem odmerku in naj se pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme (glejte poglavje 4.6).

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V ločeni študiji 1. faze sočasna uporaba zdravila TMZ in ranitidina ni povzročila spremembe obsega absorpcije temozolomida ali izpostavljenosti njegovemu aktivnemu presnovku, monometiltriazenoimidazol karboksamidu (MTIC).

Jemanje TMZ s hrano je povzročilo 33 % zmanjšanje Cmax in 9 % zmanjšanje površine pod krivuljo (AUC).

Ker ni mogoče izključiti možnosti, da bi bila sprememba Cmax lahko klinično pomembna, naj bolniki jemljejo zdravilo Temodal brez hrane.

Analiza populacijske farmakokinetike v preskušanjih druge faze je pokazala, da sočasna uporaba deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonistov receptorjev H2 ali fenobarbitala ne spremeni očistka TMZ. Sočasno jemanje z valprojsko kislino je bilo povezano z majhnim, a statistično značilnim zmanjšanjem očistka TMZ.

Ni bilo študij za določitev učinka TMZ na presnovo ali izločanje drugih zdravil. Ker pa se TMZ ne presnavlja v jetrih in se na beljakovine veže le v majhni meri, je malo verjetno, da bi vplival na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).

Uporaba TMZ v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami lahko poveča verjetnost mielosupresije.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o nosečnicah ni. Predklinične študije na podganah in kuncih, ki so prejemali 150 mg/m2 TMZ, so pokazale teratogenost in/ali toksičnost za plod (glejte poglavje 5.3). Zdravila Temodal se ne sme dajati nosečnicam. Če je uporaba v času nosečnosti nujna, morate bolnico opozoriti na možne nevarnosti zdravila za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se TMZ izloča v materino mleko, zato je treba med zdravljenjem s TMZ dojenje prekiniti.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem s TMZ uporabljajo učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.

Plodnost pri moških

TMZ ima lahko genotoksične učinke, zato morate moškim, ki se zdravijo z njim, svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po zadnjem vzetem odmerku in naj se zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti zaradi zdravljenja s TMZ pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

TMZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi utrujenosti in zaspanosti (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Izkušnje iz kliničnih preizkušanj

Pri bolnikih, ki se zdravijo s TMZ v kombinaciji z RT ali monoterapijo po RT zaradi novo diagnosticiranega multiformnega glioblastoma ali z monoterapijo pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim gliomom, so bili zelo pogosti neželeni učinki podobni; slabost, bruhanje, zaprtje, neješčnost, glavobol in utrujenost. Pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

na monoterapiji so zelo pogosto poročali o konvulzijah, medtem ko je bil izpuščaj opisan zelo pogosto pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, ki so prejemali TMZ sočasno z RT, ter pri tistih, ki so zdravilo prejemali v obliki monoterapije, pogosto pa pri tistih s ponavljajočim se gliomom. Pri obeh indikacijah so o večini hematoloških neželenih reakcij poročali pogosto ali zelo pogosto (preglednici 4 in 5). Pogostnost laboratorijskih izvidov 3. ali 4. stopnje jakosti je navedena za vsako preglednico.

Neželeni učinki so v preglednicah razvrščeni glede na organski sistem in po pogostnosti. Skupine pogostnosti so opredeljene skladno s konvencijo: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom med fazo sočasne terapije in fazo monoterapije.

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

Pogosti:

okužba, Herpes simplex, okužba rane,

okužba, oralna kandidiaza

 

faringitis, oralna kandidiaza

 

 

 

 

Občasni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

simptomi, podobni gripi

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Pogosti:

nevtropenija, trombocitopenija,

febrilna nevtropenija,

 

limfopenija, levkopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

levkopenija

Občasni:

febrilna nevtropenija, anemija

limfopenija, petehije

Bolezni endokrinega sistema

 

 

 

 

Občasni:

cushingoidni sindrom

cushingoidni sindrom

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

Zelo pogosti:

anoreksija

anoreksija

Pogosti:

hiperglikemija, hujšanje

hujšanje

Občasni:

hipokaliemija, zvišanje vrednosti alkalne

hiperglikemija, povečanje telesne

 

fosfataze, povečanje telesne mase

mase

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

Pogosti:

zaskrbljenost, čustvena nestabilnost,

zaskrbljenost, depresija, čustvena

 

nespečnost

nestabilnost, nespečnost

Občasni:

vznemirjenost, apatija, vedenjske motnje,

halucinacije, amnezija

 

depresija, halucinacije

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

glavobol

konvulzije, glavobol

 

 

 

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Pogosti:

konvulzije, motnje zavesti, somnolenca,

hemipareza, afazija, motnje

 

afazija, motnje ravnotežja, omotica,

ravnotežja, somnolenca, zmedenost,

 

zmedenost, motnje spomina, zmanjšanje

omotica, motnje spomina, zmanjšanje

 

miselne zbranosti, nevropatija,

miselne zbranosti, disfazija,

 

parestezije, motnje govora, tremor

nevrološke motnje (NOS),

 

 

nevropatija, periferna nevropatija,

 

 

parestezije, motnje govora, tremor

 

 

 

Občasni:

status epilepticus, ekstrapiramidne

hemiplegija, ataksija, motnje

 

motnje, hemipareza, ataksija, motnje

koordinacije, nenormalna hoja,

 

kognitivnih procesov, disfazija,

hiperestezija, senzorične motnje

 

nenormalna hoja, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nevrološke motnje (NOS),

 

 

periferna nevropatija

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

Pogosti:

zamegljen vid

izpad vidnega polja, zamegljen vid,

 

 

diplopija

Občasni:

hemianopija, zmanjšana ostrina vida,

zmanjšana ostrina vida, očesne

 

motnje vida, izpad vidnega polja, očesne

bolečine, suhost oči

 

bolečine

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

 

Pogosti:

okvara sluha

okvara sluha, tinitus

Občasni:

otitis media, tinitus, hiperakuzija, ušesne

gluhost, vertigo, ušesne bolečine

 

bolečine

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Občasni:

palpitacije

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

Pogosti:

krvavitve, edem, edem nog

krvavitve, globoka venska tromboza,

 

 

edem nog

 

 

 

Občasni:

možganske krvavitve, hipertenzija

pljučna embolija, edem, periferni

 

 

edem

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Pogosti:

dispneja, kašelj

dispneja, kašelj

Občasni:

pljučnica, okužba zgornjih dihal,

pljučnica, sinusitis, okužba zgornjih

 

kongestija nosne sluznice

dihal, bronhitis

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

zaprtje, slabost, bruhanje

zaprtje, slabost, bruhanje

 

 

 

Pogosti:

stomatitis, driska, trebušne bolečine,

stomatitis, driska, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suha usta

Občasni:

 

napihnjenost trebuha, inkontinenca

 

 

blata, bolezni prebavil (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Zelo pogosti:

izpuščaj, alopecija

izpuščaj, alopecija

 

 

 

Pogosti:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Občasni:

luščenje kože, preobčutljivostne reakcije

eritem, nenormalna pigmentacija,

 

na svetlobo, nenormalna pigmentacija

povečano znojenje

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Pogosti:

mišična šibkost, artralgija

mišična šibkost, artralgija,

 

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

Občasni:

miopatija, bolečine v hrbtu,

miopatija, bolečine v hrbtu

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Pogosti:

pogosto uriniranje, inkontinenca seča

inkontinenca seča

 

 

 

Občasni:

 

disurija

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

Občasni:

impotenca

vaginalne krvavitve, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bolečine v

 

 

dojkah

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

utrujenost

 

 

 

Pogosti:

alergijska reakcija, zvišana telesna

alergijska reakcija, zvišana telesna

 

temperatura, radiacijske poškodbe, edem

temperatura, radiacijske poškodbe,

 

obraza, bolečina, motnje okusa

bolečina, motnje okusa

 

 

 

Občasni:

astenija, zardevanje, naval vročine,

astenija, edem obraza, bolečina,

 

poslabšanje bolezni, mrzlica, sprememba

poslabšanje bolezni, mrzlica, težave z

 

barve jezika, parosmija, žeja

zobmi

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Pogosti:

zvišana vrednost ALT

zvišana vrednost ALT

 

 

 

Občasni:

zvišane vrednosti jetrnih encimov,

 

 

zvišana vrednost gama-GT, zvišana

 

 

vrednost AST

 

*Bolnik, ki je bil randomiziran v skupino, ki je prejemala samo RT, je prejemal TMZ in RT.

Laboratorijski izvidi

Opažali so mielosupresijo (nevtropenijo in trombocitopenijo), kar so znani toksični učinki večine citotoksičnih snovi, vključno s TMZ, ki tudi omejujejo njihov odmerek. Ko so sešteli nenormalne laboratorijske izvide in neželene sopojave iz faze sočasne terapije in faze monoterapije, so pri 8 % bolnikov opažali anomalije nevtrofilcev 3. ali 4. stopnje, vključno z nevtropeničnimi sopojavi.

Anomalije trombocitov 3. ali 4. stopnje, vključno s trombocitopeničnimi sopojavi, so opažali pri 14 % bolnikov, ki so prejeli TMZ.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

V kliničnih preskušanjih so bili najpogostnejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, prebavne motnje, natančneje slabost (43 %) in bruhanje (36 %). Oba učinka sta bila ponavadi 1. ali 2. stopnje (od 0 do 5 epizod bruhanja v 24 urah) in sta prenehala sama ali pa ju je bilo mogoče hitro obvladati s standardnim antiemetičnim zdravljenjem. Incidenca hude slabosti in bruhanja je bila 4 %.

V preglednici 5 so navedeni neželeni učinki, ki so jih prijavili v kliničnih preskušanjih pri ponavljajočem ali napredujočem malignem gliomu in po trženju zdravila Temodal.

Preglednica 5. Neželeni učinki pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Infekcijske in parazitske bolezni

Redki:

oportunistične okužbe, vključno s PCP

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Zelo pogosti:

nevtropenija ali limfopenija (3. do 4. stopnje)

 

trombocitopenija (3. do 4. stopnje)

 

 

Občasni:

pancitopenija, anemija (3. do 4. stopnje), levkopenija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

Zelo pogosti:

anoreksija

 

 

Pogosti:

hujšanje

 

 

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Pogosti:

zaspanost, omotica, parestezije

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

Pogosti:

dispneja

Bolezni prebavil

 

 

 

Zelo pogosti:

bruhanje, slabost, zaprtje

 

 

Pogosti:

driska, trebušne bolečine, dispepsija

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

Pogosti:

izpuščaj, pruritus, alopecija

 

 

Zelo redki:

multiformni eritem, eritroderma, urtikarija, eksantem

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

 

 

Pogosti:

zvišana telesna temperatura, astenija, mrzlica, slabo

 

počutje, bolečine, motnje okusa

Zelo redki:

alergijske reakcije, vključno z anafilaksijo,

 

angioedem

Laboratorijski izvidi

Trombocitopenija in nevtropenija 3. in. 4. stopnje sta se pojavili pri 19 % in. 17 % bolnikov, zdravljenih zaradi malignega glioma. Zaradi njiju je bila potrebna hospitalizacija in/ali prekinitev zdravljenja s TMZ pri 8 % oz. 4 % bolnikov. Mielosupresija je bila predvidljiva (ponavadi se je pojavila v prvih nekaj ciklih in je bila najizrazitejša med 21. in 28. dnem), okrevanje pa je bilo hitro, ponavadi v 1 do 2 tednih. Opazili niso nobenih dokazov kumulativne mielosupresije.

Trombocitopenija lahko poveča tveganje za pojav krvavitev, nevtropenija ali levkopenija pa tveganje za okužbe.

Spol

V analizi populacijske farmakokinetike na podlagi izkušenj iz kliničnih preskušanj so obdelali podatke od 101 ženske in 169 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu nevtrofilcev, ter od 110 žensk in 174 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu trombocitov. Pri ženskah so ugotovili 12 % pogostnost nevtropenije 4. stopnje (absolutno število nevtrofilcev (ANC) < 0,5 x 109/l), v primerjavi s 5 % pri moških, medtem ko je pogostnost trombocitopenije (< 20 x 109/l) pri ženskah znašala 9 %, v primerjavi s 3 % pri moških, torej so bile v prvem ciklu terapije pri ženskah te pogostnosti večje kot pri moških. Po podatkih o ponavljajočem se gliomu pri 400 preiskovancih se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 8 % žensk in pri 4 % moških preiskovancev, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 8 % žensk in 3 % moških preiskovancev. V študiji pri 288 preiskovancih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 3 % žensk in 0 % moških, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 1 % žensk in 0 % moških.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje, ki so zdravilo prejemali 5 dni, na vsakih 28 dni. Čeprav je število podatkov omejeno, se pričakuje, da ga otroci prenašajo enako dobro kot odrasli. Varnost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni bila dokazana.

Izkušnje v obdobju trženja

V obdobju trženja zdravila so ugotovili dodatne resne neželene učinke, in sicer:

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Infekcijske in parazitske bolezni*

Občasni:

okužba s citomegalovirusom, reaktivacija okužb, kot

 

sta okužbi s citomegalovirusom, z virusom

 

hepatitisa B, herpetični meningoencefalitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

Zelo redki:

podaljšana pancitopenija, aplastična anemija

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe

Zelo redki:

mielodisplastični sindrom (MDS), sekundarni

 

malignomi, vključno z mieloidno levkemijo

Bolezni endokrinega sistema*

 

 

 

Občasni:

diabetes insipidus

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

intersticijski pnevmonitis/pnevmonitis, pljučna

 

fibroza, odpoved dihalnega sistema

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov*

 

Pogosti:

povečane vrednosti jetrnih encimov

 

 

Občasni:

hiperbilirubinemija, holestaza, hepatitis,

 

poškodba jeter, jetrna odpoved

Bolezni kože in podkožja

 

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Zelo redki:

vključno s primeri s smrtnim izidom

* Ocena pogostnosti temelji na ustreznih kliničnih preskušanjih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Pri bolnikih so klinično ovrednotili odmerke 500, 750, 1.000 in 1.250 mg/m2 (skupni odmerek na 5-dnevni cikel). Toksični učinki, ki so omejevali odmerek, so bili hematološki in so jih opažali pri vseh odmerkih, vendar je pričakovati, da so hujši pri večjih odmerkih. En bolnik je vzel prevelik odmerek 10.000 mg (skupni odmerek za en 5-dnevni cikel). Med prijavljenimi neželenimi učinki so bili pancitopenija, pireksija, odpoved več organov in smrt. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so jemali priporočeni odmerek dlje kot 5 dni zdravljenja (do 64 dni). Med neželenimi učinki je bila supresija kostnega mozga, z okužbo ali brez nje, ki je bila v nekaterih primerih huda in dolgotrajna in je povzročila smrt. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebna hematološka ocena. Po potrebi uvedite podporne ukrepe.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična zdravila – Drugi alkilirajoči citostatiki, oznaka ATC: L01A X03

Mehanizem delovanja

Temozolomid je zdravilo iz skupine triazenov, ki se pri fiziološkem pH hitro kemično pretvori v aktivni monometil triazenoimidazol karboksamid (MTIC). Citotoksičnost MTIC je verjetno v prvi vrsti posledica alkiliranja gvanina na položaju O6, z dodatnim alkiliranjem na položaju N7. V nastanek citotoksičnih lezij je verjetno vpletena motnja mehanizmov za popravilo metilnih aduktov.

Klinična učinkovitost in varnost

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

Skupaj 573 bolnikov so randomizirali v dve skupini, od katerih je ena prejemala TMZ + RT (n=287), druga pa samo RT (n=286). Bolniki iz dela študije, ki so prejemali TMZ + RT, so sočasno jemali tudi TMZ (75 mg/m2) enkrat na dan. Začeli so ga jemati prvi dan RT in so ga jemali do zadnjega dne RT, skupaj 42 dni (do največ 49 dni). Temu je sledila faza monoterapije s TMZ (od 150 do 200 mg/m2) od 1. do 5. dne vsakega 28-dnevnega cikla, do največ 6 ciklov, ki se je začela 4 tedne po koncu RT. Bolniki v kontrolnem delu študije so prejemali le RT. Med RT sta bili potrebni profilaksa proti pljučnici zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP) in kombinirana terapija s TMZ.

TMZ so bolniki jemali kot zadnji poskus terapije v fazi spremljanja pri 161 bolnikih od 282 (57 %) v delu študije samo z RT in pri 62 bolnikih od 277 (22 %) v delu študije s TMZ + RT.

Količnik tveganja (KT) za skupno preživetje je bil 1,59 (95 % IZ za KT=1,33 -1,91) z logaritmičnim rangom p < 0,0001 v prid delu študije s TMZ. Ocenjena verjetnost preživetja bolnika 2 leti ali več (26 % v primerjavi z 10 %) je bila večja za del študije z RT + TMZ. Pri dodatku sočasne terapije s TMZ k radioterapiji, ki ji sledi monoterapija s TMZ, med zdravljenjem bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom so ugotovili statistično značilno izboljšanje skupnega preživetja (OS) v primerjavi s samo RT (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierjeve krivulje skupnega preživetja (populacija, ki naj bi jo zdravili)

Rezultati študije niso skladni pri podskupini s slabim odzivom (WHO PS=2, n=70), čas skupnega preživetja in napredovanje bolezni pa je podobno v obeh primerih. Vendar pa se v tej skupini niso pojavila nepričakovana tveganja.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

Podatki o klinični učinkovitosti zdravila pri bolnikih z multiformnim glioblastomom (indeks kliničnega stanja po Karnofskyju [KPS – »Karnofsky performance status«] 70), ki napreduje ali se je ponovil po kirurškem posegu in RT, temeljijo na dveh kliničnih preskušanjih s peroralno uporabo TMZ. Eno je bilo neprimerjalno preskušanje pri 138 bolnikih (29 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo), drugo pa randomizirano, z učinkovino nadzorovano kontrolirano preskušanje TMZ in prokarbazina pri skupaj 225 bolnikih (67 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo na osnovi nitrozouree). V obeh preskušanjih je bila primarna končna točka preskušanja čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – »progression-free survival«), ugotovljen na podlagi NMR posnetkov, ali poslabšanje nevrološkega statusa bolnika. V neprimerjalnem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih

19 %, mediana vrednost PFS 2,1 meseca in mediana vrednost celotnega preživetja 5,4 mesecev. Objektivno ugotovljena stopnja odzivanja bolnikov na zdravljenje določena na podlagi NMR posnetkov, je bila 8 %.

V randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih statistično značilno daljši pri TMZ kot pri prokarbazinu (21 % v primerjavi z 8 %, hi-kvadrat, p = 0,008), z mediano vrednostjo PFS 2,89 meseca za temozolomid in 1,88 meseca za prokarbazin (test log. ranga p = 0,0063). Mediana vrednost časa preživetja je bila 7,34 mesecev za TMZ in 5,66 mesecev za prokarbazin (test log. ranga p = 0,33). Po 6 mesecih je bil delež preživelih bolnikov statistično značilno večji v skupini, ki je prejemala TMZ (60 %), kot v tisti, ki je prejemala prokarbazin (44 %)

(hi-kvadrat, p = 0,019). Pri bolnikih, ki so že prejemali kemoterapijo, so ugotavljali koristne učinke zdravila pri bolnikih z indeksom kliničnega stanja po Karnofskyju ≥ 80.

Izsledki glede časa do poslabšanja nevrološkega statusa so bili v prid TMZ v primerjavi s prokarbazinom, kar velja tudi za izsledke glede časa do poslabšanja stanja zmogljivosti bolnika po Karnofskyju (upad na KPS < 70 ali zmanjšanje za najmanj 30 točk). Mediana vrednost časa do napredovanja bolezni za naštete končne točke je bila za 0,7 do 2,1 meseca daljša za TMZ kot za prokarbazin (test log. ranga p = < 0,01 do 0,03).

Ponavljajoči se anaplastični astrocitom

V multicentričnem, prospektivnem preskušanju 2. faze za oceno varnosti in učinkovitosti peroralnega TMZ pri zdravljenju bolnikov z anaplastičnim astrocitomom ob prvem recidivu je bila 6-mesečna vrednost PFS (preživetje brez napredovanja bolezni) 46 %. Mediana vrednost časa brez napredovanja bolezni je bila 5,4 mesece. Mediana vrednost celotnega preživetja je bila 14,6 mesecev. Po ugotovitvi osrednjega ocenjevalca je bil delež odziva v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT, n=162) 35 % (13 popolno okrevanje in 43 delno okrevanje). Pri 43 bolnikih so poročali o stabilnem stanju bolezni. Šestmesečno preživetje brez sopojavov v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT – »intent-to-treat), je bilo 44 %. Mediana vrednost preživetja brez sopojavov je bila 4,6 mesecev, kar je podobno izsledkom za preživetje brez napredovanja bolezni. Pri ustrezni histološki populaciji so bili izsledki učinkovitosti podobni. Doseganje objektivnega radiološkega odziva in ohranjanje stanja brez napredovanja bolezni je bilo močno povezano z ohranitvijo ali izboljšanjem kakovosti življenja.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje. TMZ so dajali 5 dni vsakih 28 dni. Bolniki so TMZ prenašali podobno kot odrasli.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

TMZ spontano hidrolizira pri fiziološki vrednosti pH predvsem do aktivnih presnovkov, 3-metil- (triazen-1-il)imidazol-4-karboksamida (MTIK), MTIK pa spontano hidrolizira do 5-amino-imidazol- 4-karboksamida (AIK), znanega intermediata v biosintezi purinov in nukleinskih kislin, in metilhidrazina, za katerega menijo, da je aktivni alkilirajoči presnovek. Menijo, da je citotoksičnost MTIK predvsem posledica alkilacije DNA, predvsem gvanina na položajih O6 in N7. Glede na vrednost AUC za temozolomid sta izpostavljenosti MTIK-u in AIK-u ~ 2,4 % in 23 %. In vivo je bila razpolovna doba t1/2 za MTIK podobna razpolovni dobi temozolomida, tj. 1,8 ure.

Absorpcija

Po peroralnem vnosu se pri odraslih zdravilo TMZ hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo že v 20 minutah po zaužitju odmerka (srednja vrednost časa med 0,5 in 1,5 ure). Po peroralnem jemanju TMZ, označenega s 14C, je bila srednja vrednost količine 14C, izločene v blatu 7 dni po odmerku

0,8 %, kar kaže na popolno absorpcijo.

Porazdelitev

TMZ se v majhni meri veže na beljakovine (10 % do 20 %), zato ni pričakovati, da bi medsebojno deloval z zdravili z učinkovinami, ki se dobro vežejo na beljakovine.

Študije z uporabo PET pri človeku in predklinični podatki kažejo, da TMZ hitro prehaja hematoencefalno pregrado in da je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CFS – »celebrospinal fluid«). Prehajanje v CSF so potrdili pri enem bolniku. Izpostavljenost TMZ v CSF, določena na podlagi AUC za TMZ, je bila približno 30 % tiste v plazmi, kar je v skladu s podatki, ki so jih dobili pri živalih.

Izločanje

Razpolovni čas (t1/2) v plazmi je približno 1,8 ure. Zdravilo 14C se izloča predvsem preko ledvic. Po peroralni uporabi se v 24 urah s sečem v nespremenjeni obliki izloči približno 5 % do 10 % odmerka, preostanek pa se izloči v obliki temozolomidske kisline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ali neopredeljenih polarnih presnovkov.

Koncentracije v plazmi se večajo sorazmerno z odmerkom. Plazemski očistek, porazdelitveni volumen in razpolovna doba niso odvisni od odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Analiza populacijske farmakokinetike TMZ je pokazala, da plazemski očistek TMZ ni odvisen od starosti, delovanja ledvic ali kajenja. V ločeni študiji farmakokinetike temozolomida so ugotavljali, da so plazemski farmakokinetični profili pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro podobni profilom pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.

Pri otrocih je bila vrednost AUC večja kot pri odraslih, medtem ko je bil največji odmerek, ki so ga bolniki še prenašali (MTD – »maximum tolerated dose«), pri obojih 1.000 mg/m2 na cikel.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Pri podganah in psih so opravili študije toksičnosti enega cikla (5 dni jemanja zdravila, 23 dni brez zdravila), 3 ciklov in 6 ciklov. Toksični učinki so prizadeli predvsem kostni mozeg, limforetikularni sistem, testise in prebavila. V večjih odmerkih, ki so povzročili smrt pri 60 % do 100 % testiranih podgan in psov, pa se je pojavila degeneracija mrežnice. Pri večini toksičnih učinkov so bili vidni znaki reverzibilnosti, razen pri neželenih učinkih na moške reproduktivne organe in degeneracijo mrežnice. Ker pa so bili odmerki, ki naj bi povzročili degeneracijo mrežnice, v razponu letalnih odmerkov, in v kliničnih študijah niso opažali podobnih učinkov, so menili, da ta izsledek ni klinično pomemben.

TMZ je embriotoksična, teratogena in genotoksična alkilirajoča snov. Za podgane in pse je bolj toksičen kot za ljudi in njegov klinični odmerek je približno enak minimalnemu letalnemu odmerku za podgane in pse. Kaže, da je od odmerka odvisen upad števila levkocitov in trombocitov občutljiv kazalec toksičnosti zdravila. V študijah šestih ciklov pri podganah so opažali različne neoplazme, vključno s karcinomom dojk, keratoakantomom kože in bazalnoceličnim adenomom, v študijah pri psih pa niso opažali nobenih tumorjev ali preneoplastičnih sprememb. Zdi se, da so podgane še posebej občutljive za onkogene učinke TMZ, saj se prvi tumorji pojavijo že v roku treh mesecev od začetka dajanja zdravila. Ta doba latence je zelo kratka, tudi če upoštevamo, da gre za alkilirajočo snov.

Rezultati testa Ames/Salmonella in testa kromosomskih aberacij v človeških limfocitih iz periferne krvi (HPBL – »Human Peripheral Blood Lymphocyte«) so pokazali pozitiven mutageni odziv.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: brezvodna laktoza,

brezvoden koloidni silicijev dioksid, natrijev karboksimetilškrob tipa A, vinska kislina,

stearinska kislina.

Ovojnica kapsule: želatina,

titanov dioksid (E 171), natrijev lavrilsulfat.

Napis: šelak,

propilenglikol, prečiščena voda, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

črni železov oksid (E 172).

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Steklenica

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

Shranjujte v originalni steklenici za zagotovitev zaščite pred vlago.

Steklenico shranjujte tesno zaprto.

Vrečke

Shranjujte pri temperaturi do 30 C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Steklenica

Steklenice iz rjavega stekla tip I s polipropilensko, za otroke varno zaporko, ki vsebujejo po 5 ali 20 trdih kapsul.

Škatla vsebuje eno steklenico.

Vrečke

Vrečke so iz linearnega polietilena nizke gostote (najbolj notranja plast), aluminija in polietilen terftalata.

Vsaka vrečka vsebuje 1 trdo kapsulo in se nahaja v kartonasti škatli. Kartonasta škatla vsebuje 5 ali 20 trdih kapsul, posamezno pakiranih v vrečke.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Kapsul ne smete odpirati. Če se kapsula poškoduje, se izogibajte stiku praška z vašo kožo ali sluznico. Če pride zdravilo Temodal v stik s kožo ali sluznico, jo morate takoj in temeljito umiti z milom in vodo.

Bolnikom je treba svetovati, naj zdravilo shranjujejo nedosegljivo otrokom, po možnosti v zaklenjeni omari. Nenamerno zaužitje je lahko za otroke življenjsko nevarno.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 26. januar 1999

Datum zadnjega podaljšanja: 26. januar 2009

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Temodal 2,5 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 100 mg temozolomida.

Po rekonstituciji 1 ml raztopine za infundiranje vsebuje 2,5 mg temozolomida.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena viala vsebuje 2,4 mmol natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za raztopino za infundiranje

bel prašek

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Temodal je indicirano za zdravljenje:

-odraslih bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, sočasno z radioterapijo (RT) in pozneje kot monoterapija

-otrok, starih 3 leta in več, mladostnikov in odraslih bolnikov z malignimi gliomi, npr. multiformnimi glioblastomi ali anaplastičnimi astrocitomi, ki se po standardnem zdravljenju ponovijo ali napredujejo.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Temodal smejo predpisati le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem možganskih tumorjev.

Predpiše se lahko tudi antiemetično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Zdravilo Temodal se uporablja v kombinaciji z žariščno radioterapijo (faza sočasne terapije), temu pa sledi do 6 ciklov monoterapije (monoterapijska faza) z temozolomidom (TMZ).

Faza sočasne terapije

TMZ naj bolnik jemlje v odmerku 75 mg/m2 na dan 42 dni, sočasno z žariščno radioterapijo (60 Gy, danih v 30 delnih odmerkih). Zmanjševanje odmerka ni priporočeno, vendar se boste vsak teden odločili o morebitni odložitvi jemanja TMZ ali njegovi ukinitvi na podlagi kriterijev hematološke in nehematološke toksičnosti.

TMZ lahko bolnik jemlje ves čas 42-dnevnega obdobja sočasne terapije (do 49 dni), če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev:

-absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) ≥ 1,5 x 109/l;

-število trombocitov ≥ 100 x 109/l;

-skupna merila toksičnosti (SMT) za nehematološko toksičnost ≤ 1. stopnje (z izjemo alopecije, navzee in bruhanja).

Med zdravljenjem morate pri bolniku enkrat na teden pregledati celotno krvno sliko. V fazi sočasne terapije odmerjanje TMZ začasno prekinite ali stalno ukinite glede na merila hematološke in nehematološke toksičnosti, kot je navedeno v preglednici 1.

Preglednica 1. Prekinitev ali ukinitev jemanja TMZ med sočasno radioterapijo in zdravljenjem s TMZ

Toksičnost

Prekiniteva TMZ

Ukinitev TMZ

Absolutno število nevtrofilcev

0,5 in < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Število trombocitov

10 in < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

SMT za nehematološko toksičnost (z

SMT 2. stopnje

SMT 3. ali 4. stopnje

izjemo alopecije, navzee in bruhanja)

a:Sočasno zdravljenje s TMZ lahko nadaljujete, če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev: absolutno število nevtrofilcev 1,5 x 109/l; število trombocitov 100 x 109/l; SMT za nehematološko toksičnost 1. stopnje (z izjemo alopecije, navzeje in bruhanja).

Faza monoterapije

Štiri tedne po zaključku faze sočasnega zdravljenja s TMZ in RT naj bolnik jemlje TMZ do 6 ciklov monoterapije. V 1. ciklu (monoterapije) je odmerek zdravila 150 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, temu pa naj sledi 23 dni brez terapije. Na začetku 2. cikla odmerek povečajte na 200 mg/m2, če je SMT za nehematološko toksičnost za 1. cikel stopnje ≤ 2 (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja), absolutno število nevtrofilcev (ANC) ≥ 1,5 x 109/l in število trombocitov ≥ 100 x 109/l. Če odmerka niste povečali v 2. ciklu, ga v naslednjih ciklih ne smete povečevati. Ko pa odmerek enkrat povečate, naj ostane na ravni 200 mg/m2 na dan v prvih 5 dneh vsakega naslednjega cikla, razen če nastopi toksičnost. Zmanjšanje odmerka in ukinitev zdravila med fazo monoterapije opravite, kot je opisano v preglednicah 2 in 3.

Med zdravljenjem morate 22. dan pregledati celotno krvno sliko (21 dni po prvem odmerku TMZ). Odmerek zmanjšajte ali zdravljenje ukinite, kot je opisano v tabeli 3.

Preglednica 2. Ravni odmerkov TMZ za monoterapijo

Raven odmerka

Odmerek TMZ

Opombe

 

(mg/m2/dan)

 

–1

Zmanjšanje zaradi predhodne toksičnosti

 

 

 

Odmerek med 1. ciklom

Odmerek med 2. in 6. ciklom brez toksičnosti

Preglednica 3. Zmanjšanje odmerka ali ukinitev TMZ med monoterapijo

Toksičnost

Zmanjšajte odmerek TMZ

Ukinite TMZ

 

za eno ravena

 

Absolutno število nevtrofilcev

< 1,0 x 109/l

Glejte opombo b

Število trombocitov

< 50 x 109/l

Glejte opombo b

SMT za nehematološko toksičnost (z

SMT 3. stopnje

SMT 4. stopnjeb

izjemo alopecije, navzee in bruhanja)

a:Ravni odmerkov TMZ so v preglednici 2

b:TMZ morate ukiniti, če

raven odmerka –1 (100 mg/m2) še vedno povzroči nesprejemljivo toksičnost

po zmanjšanju odmerka ponovno nastopi ista nehematološka toksičnost 3. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Odrasli in pediatrični bolniki, stari 3 leta ali več, s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom:

Posamezen cikel zdravljenja traja 28 dni. Bolniki, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, naj

jemljejo TMZ v odmerku 200 mg/m2 enkrat na dan prvih 5 dni, temu pa naj sledi 23-dnevni premor

(skupaj 28 dni). Pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni s kemoterapijo, je začetni odmerek 150 mg/m2

enkrat na dan, v drugem ciklu pa se poveča na 200 mg/m2 enkrat na dan 5 dni, če ni bilo hematoloških toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.4).

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Pri bolnikih starih 3 leta ali več, se TMZ sme uporabljati samo za zdravljenje ponavljajočega se ali napredujočega malignega glioma. Izkušenj z uporabo tega zdravila pri teh otrocih je malo (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Varnost in učinkovitost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z jetrno ali ledvično okvaro

Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je farmakokinetika TMZ podobna kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Podatki o uporabi TMZ pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Childu) ali ledvično okvaro, niso na voljo. Na podlagi farmakokinetičnih lastnosti TMZ obstaja majhna verjetnost, da bo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ali ledvično okvaro katerekoli stopnje potrebno zmanjšanje odmerka zdravila. Kljub temu je potrebna previdnost pri uporabi TMZ pri teh bolnikih.

Starejši bolniki

Pri populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih, starih od 19 do 78 let, so ugotovili, da starost ne vpliva na očistek TMZ, vendar se zdi, da so starejši bolniki (stari > 70 let) izpostavljeni večjemu tveganju za nevtropenijo in trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Zdravilo Temodal 2,5 mg/ml prašek za raztopino za injiciranje se sme dejati samo z intravenskim infundiranjem. Ne sme se dajati po nobeni drugi poti, na primer intratekalni, intramuskularni ali subkutani. Zdravilo Temodal 2,5 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje se sme dajati v isto intravensko linijo z injekcijo 0,9% natrijevega klorida. Zdravilo je nekompatibilno z raztopino dekstroze.

Ustrezni odmerek TMZ je treba infundirati intravensko, s črpalko, infundiranje pa mora trajati 90 minut.

Kot pri drugih podobnih kemoterapevtikih, je priporočena previdnost, da se izognete ekstravazaciji. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Temodal 2,5 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje, so poročali o lokalnih neželenih reakcijah na mestu injiciranja. Predklinične študije niso pokazale trajne poškodbe tkiva (glejte poglavji 4.8 in 5.3).

Zdravilo Temodal je na voljo tudi v obliki trdih kapsul (za peroralno uporabo). Zdravilo Temodal 2,5 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje, ki se intravensko infundira 90 min, je biološko ekvivalentno formulaciji v trdih kapsulah (glejte poglavje 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost za dakarbazin (DTIC).

Huda mielosupresija (glejte poglavje 4.4).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Oportunistične okužbe in reaktivacija okužb

Med zdravljenjem s TMZ so opazili oportunistične okužbe (kot je pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii) in reaktivacijo okužb (kot sta HBV, CMV) (glejte poglavje 4.8).

Herpetični meningoencefalitis

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali TMZ v kombinaciji z radioterapijo, vključno s primeri sočasnega dajanja steroidov, opazili primere herpetičnega meningoencefalitisa (vključno s smrtnimi primeri).

Pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii

Pilotno preskušanje podaljšane 42-dnevne sheme zdravljenja je pokazalo, da pri bolnikih, ki so sočasno prejemali TMZ in RT, obstaja še posebej veliko tveganje za nastanek pljučnice zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP). Profilaksa proti PCP je torej potrebna pri vseh bolnikih, ki sočasno prejemajo TMZ in RT v okviru 42-dnevne sheme zdravljenja (do največ 49 dni), ne glede na število limfocitov. Če nastopi limfopenija, mora bolnik nadaljevati s profilakso, dokler se limfopenija ne povrne na stopnjo ≤ 1.

Pri uporabi TMZ v okviru daljšega režima zdravljenja lahko pride do večje pogostnosti PCP, vendar morate vse bolnike, ki prejemajo TMZ, še posebej tiste, ki prejemajo tudi steroide, skrbno opazovati, da ugotovite morebiten pojav PCP, ne glede na režim zdravljenja. Pri bolnikih, ki prejemajo TMZ, zlasti v kombinaciji z deksametazonom ali drugimi steroidi, so poročali o respiratorni odpovedi s smrtnim izidom.

HBV

Poročali so o hepatitisu zaradi reaktivacije okužbe z virusom hepatitisa B (HBV), v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja bolnikov s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno s tistimi, ki imajo aktivno bolezen) se je treba posvetovati s strokovnjaki za jetrne bolezni. Med zdravljenjem je potrebno ustrezno spremljati in obravnavati bolnike.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, so poročali o poškodbah jeter, vključno z odpovedjo jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti teste jetrne funkcije. Če vrednosti odstopajo od normalnih, mora zdravnik pred uvedbo temozolomida oceniti razmerje korist/tveganje, vključno z možnostjo odpovedi jeter s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki so na 42-dnevnem ciklu zdravljenja, je treba teste jetrne funkcije ponoviti na polovici cikla. Teste jetrne funkcije je potrebno pri vseh bolnikih opraviti po vsakem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih s pomembnimi nepravilnostmi jetrne funkcije, morajo zdravniki oceniti razmerje korist/tveganje nadaljnjega zdravljenja. Hepatotoksičnost se lahko pojavi nekaj ali več tednov po zadnjem zdravljenju s temozolomidom.

Malignosti

Zelo redko so poročali tudi o primerih mielodisplastičnega sindroma in sekundarnih malignostih, vključno z mieloidno levkemijo (glejte poglavje 4.8).

Antiemetično zdravljenje

Navzea in bruhanje sta pogosto povezana z zdravljenjem s TMZ.

Antiemetično zdravljenje se lahko da pred uporabo TMZ ali po njej.

Odrasli bolniki z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Antiemetična profilaksa je priporočljiva pred začetnim odmerkom sočasne faze in je močno priporočljiva med fazo monoterapije.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

Pri bolnikih, ki so močno bruhali (stopnja 3 ali 4) v prejšnjih ciklih zdravljenja, je potrebno antiemetično zdravljenje.

Laboratorijske vrednosti

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, lahko pride do mielosupresije, vključno s podaljšano pancitopenijo. To lahko povzroči aplastično anemijo, ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. V nekaterih primerih izpostavljenost sočasno jemanim zdravilom, ki jih povezujejo z aplastično anemijo, vključno s karbamazepinom, fenitoinom in sulfametoksazolom/trimetoprimom, otežuje oceno. Pred jemanjem zdravila morata biti izpolnjena naslednja pogoja za laboratorijske izvide: ANC1,5 x 109/l in število trombocitov 100 x 109/l. Na 22. dan (21 dni po prvem odmerku) ali v roku 48 ur od navedenega dne, morate pregledati celotno krvno sliko in jo nato spremljati vsak teden, dokler ni ANC > 1,5 x 109/l in število trombocitov > 100 x 109/l. Če med katerimkoli ciklom ANC pade na < 1,0 x 109/l ali število trombocitov na < 50 x 109/l, morate odmerek zdravila v naslednjem ciklu

zmanjšati za eno odmerno stopnjo (glejte poglavje 4.2). Stopnje odmerka so 100 mg/m2, 150 mg/m2 in 200 mg/m2. Najmanjši priporočeni odmerek je 100 mg/m2.

Pediatrična populacija

Kliničnih izkušenj z uporabo TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni. Izkušenj pri starejših otrocih in mladostnikih je malo (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Starejši bolniki (stari > 70 let)

Videti je, da je pri starejših bolnikih tveganje za nevtropenijo ali trombocitopenijo večje kot pri mlajših. Zato je pri uporabi zdravila TMZ pri starejših bolnikih potrebna posebna previdnost.

Moški bolniki

Moškim, ki se zdravijo s TMZ, je treba svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po prejetem zadnjem odmerku in naj se pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme (glejte poglavje 4.6).

Natrij

To zdravilo vsebuje 2,4 mmol natrija na vialo. To je treba upoštevati pri bolnikih na nadzorovani dieti z malo natrija.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

V ločeni študiji 1. faze, sočasna uporaba TMZ in ranitidina ni povzročila spremembe obsega absorpcije temozolomida ali izpostavljenosti njegovemu aktivnem presnovku monometiltriazenoimidazol karboksamidu (MTIK).

Analiza populacijske farmakokinetike v preskušanjih 2. faze je pokazala, da sočasna uporaba deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonistov receptorjev H2 ali fenobarbitala ne spremeni očistka TMZ. Sočasno jemanje z valprojsko kislino je bilo povezano z majhnim, a statistično pomembnim zmanjšanjem očistka TMZ.

Študij za določitev učinka TMZ na presnovo ali izločanje drugih zdravil niso izvedli. Ker pa se TMZ ne presnavlja v jetrih in se na beljakovine veže le v majhni meri, je malo verjetno, da bi vplival na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).

Uporaba TMZ v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami lahko poveča verjetnost mielosupresije.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o nosečnicah ni. Predklinične študije na podganah in kuncih, ki so prejemali 150 mg/m2 TMZ, so pokazale teratogenost in/ali toksičnost za plod (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Temodal se ne sme dajati nosečnicam. Če je uporaba v času nosečnosti nujna, morate bolnico opozoriti na možne nevarnosti zdravila za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se TMZ izloča v materino mleko, zato je treba med zdravljenjem s TMZ dojenje prekiniti.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem s TMZ uporabljajo učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.

Plodnost pri moških

TMZ ima lahko genotoksične učinke. Moškim, ki se zdravijo s TMZ, je treba svetovati, naj ne zaplodijo otroka še šest mesecev po zadnjem prejetem odmerku in naj se zaradi možnosti ireverzibilne

neplodnosti zaradi zdravljenja s TMZ pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih shranjevanja zamrznjene sperme.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

TMZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi utrujenosti in zaspanosti (glejte poglavje 4.8).

4.8 Neželeni učinki

Izkušnje iz kliničnih preskušanj s trdimi kapsulami

Pri bolnikih, ki se zdravijo s TMZ v kombinaciji z RT ali monoterapijo po RT zaradi novo diagnosticiranega multiformnega glioblastoma ali z monoterapijo pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim gliomom, so bili zelo pogosti neželeni učinki podobni; slabost, bruhanje, zaprtje, neješčnost, glavobol in utrujenost. Pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom na monoterapiji so zelo pogosto poročali o konvulzijah, medtem ko je bil izpuščaj opisan zelo pogosto pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom, ki so prejemali TMZ sočasno z RT, ter pri tistih, ki so zdravilo prejemali v obliki monoterapije, pogosto pa pri tistih s ponavljajočim se gliomom. Pri obeh indikacijah so o večini hematoloških neželenih reakcij poročali pogosto ali zelo pogosto (preglednici 4 in 5). Pogostnosti laboratorijskih izvidov 3. ali 4. stopnje jakosti je navedena za vsako preglednico.

Neželeni učinki so v preglednicah razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena na naslednji način: zelo pogosti ( 1/10); pogosti ( 1/100, < 1/10); občasni ( 1/1.000, < 1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom med fazo sočasne terapije in fazo monoterapije.

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

Pogosti:

okužba, Herpes simplex, okužba rane,

okužba, oralna kandidiaza

 

faringitis, oralna kandidiaza

 

 

 

 

Občasni:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

simptomi, podobni gripi

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Pogosti:

nevtropenija, trombocitopenija,

febrilna nevtropenija,

 

limfopenija, levkopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

levkopenija

Občasni:

febrilna nevtropenija, anemija

limfopenija, petehije

Bolezni endokrinega sistema

 

 

 

 

Občasni:

cushingoidni sindrom

cushingoidni sindrom

 

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

Zelo pogosti:

anoreksija

anoreksija

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Pogosti:

hiperglikemija, hujšanje

hujšanje

Občasni:

hipokaliemija, zvišanje vrednosti alkalne

hiperglikemija, povečanje telesne

 

fosfataze, povečanje telesne mase

mase

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

Pogosti:

zaskrbljenost, čustvena nestabilnost,

zaskrbljenost, depresija, čustvena

 

nespečnost

nestabilnost, nespečnost

Občasni:

vznemirjenost, apatija, vedenjske motnje,

halucinacije, amnezija

 

depresija, halucinacije

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

glavobol

konvulzije, glavobol

 

 

 

Pogosti:

konvulzije, motnje zavesti, somnolenca,

hemipareza, afazija, motnje

 

afazija, motnje ravnotežja, omotica,

ravnotežja, somnolenca, zmedenost,

 

zmedenost, motnje spomina, zmanjšanje

omotica, motnje spomina, zmanjšanje

 

miselne zbranosti, nevropatija,

miselne zbranosti, disfazija,

 

parestezije, motnje govora, tremor

nevrološke motnje (NOS),

 

 

nevropatija, periferna nevropatija,

 

 

parestezije, motnje govora, tremor

 

 

 

Občasni:

status epilepticus, ekstrapiramidne

hemiplegija, ataksija, motnje

 

motnje, hemipareza, ataksija, motnje

koordinacije, nenormalna hoja,

 

kognitivnih procesov, disfazija,

hiperestezija, senzorične motnje

 

nenormalna hoja, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nevrološke motnje (NOS),

 

 

periferna nevropatija

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

Pogosti:

zamegljen vid

izpad vidnega polja, zamegljen vid,

 

 

diplopija

Občasni:

hemianopija, zmanjšana ostrina vida,

zmanjšana ostrina vida, očesne

 

motnje vida, izpad vidnega polja, očesne

bolečine, suhost oči

 

bolečine

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

 

Pogosti:

okvara sluha

okvara sluha, tinitus

Občasni:

otitis media, tinitus, hiperakuzija, ušesne

gluhost, vertigo, ušesne bolečine

 

bolečine

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

Občasni:

palpitacije

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

Pogosti:

krvavitve, edem, edem nog

krvavitve, globoka venska tromboza,

 

 

edem nog

 

 

 

Občasni:

možganske krvavitve, hipertenzija

pljučna embolija, edem, periferni

 

 

edem

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Pogosti:

dispneja, kašelj

dispneja, kašelj

Preglednica 4. Neželeni učinki, ki so nastopili med zdravljenjem med fazo sočasne in monoterapije pri bolnikih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sistem

TMZ + sočasna radioterapija

TMZ monoterapija

 

n=288*

n=224

 

 

 

Občasni:

pljučnica, okužba zgornjih dihal,

pljučnica, sinusitis, okužba zgornjih

 

kongestija nosne sluznice

dihal, bronhitis

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Zelo pogosti:

zaprtje, slabost, bruhanje

zaprtje, slabost, bruhanje

 

 

 

Pogosti:

stomatitis, driska, trebušne bolečine,

stomatitis, driska, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suha usta

Občasni:

 

napihnjenost trebuha, inkontinenca

 

 

blata, bolezni prebavil (NOS),

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Zelo pogosti:

izpuščaj, alopecija

izpuščaj, alopecija

 

 

 

Pogosti:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Občasni:

luščenje kože, preobčutljivostne reakcije

eritem, nenormalna pigmentacija,

 

na svetlobo, nenormalna pigmentacija

povečano znojenje

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Pogosti:

mišična šibkost, artralgija

mišična šibkost, artralgija,

 

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

Občasni:

miopatija, bolečine v hrbtu,

miopatija, bolečine v hrbtu

 

mišičnoskeletne bolečine, mialgija

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Pogosti:

pogosto uriniranje, inkontinenca seča

inkontinenca seča

 

 

 

Občasni:

 

disurija

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

Občasni:

impotenca

vaginalne krvavitve, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bolečine v

 

 

dojkah

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

utrujenost

 

 

 

Pogosti:

alergijska reakcija, zvišana telesna

alergijska reakcija, zvišana telesna

 

temperatura, radiacijske poškodbe, edem

temperatura, radiacijske poškodbe,

 

obraza, bolečina, motnje okusa

bolečina, motnje okusa

 

 

 

Občasni:

astenija, zardevanje, naval vročine,

astenija, edem obraza, bolečina,

 

poslabšanje bolezni, mrzlica, sprememba

poslabšanje bolezni, mrzlica, težave z

 

barve jezika, parosmija, žeja

zobmi

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Pogosti:

zvišana vrednost ALT

zvišana vrednost ALT

 

 

 

Občasni:

zvišane vrednosti jetrnih encimov,

 

 

zvišana vrednost gama-GT, zvišana

 

 

vrednost AST

 

*Bolnik, ki je bil randomiziran v skupino, ki je prejemala samo RT, je prejemal TMZ + RT.

Laboratorijski izvidi

Opažali so mielosupresijo (nevtropenijo in trombocitopenijo), kar so znani toksični učinki večine citotoksičnih snovi, vključno s TMZ, ki tudi omejujejo njihov odmerek. Ko so sešteli nenormalne laboratorijske izvide in neželene sopojave iz faze sočasne terapije in faze monoterapije, so pri 8 % bolnikov opažali anomalije nevtrofilcev 3. ali 4. stopnje, vključno z nevtropeničnimi sopojavi.

Anomalije trombocitov 3. ali 4. stopnje, vključno s trombocitopeničnimi sopojavi, so opažali pri 14 % bolnikov, ki so prejeli TMZ.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

V kliničnih preskušanjih so bili najpogostnejši neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, prebavne motnje, natančneje slabost (43 %) in bruhanje (36 %). Oba učinka sta bila ponavadi 1. ali 2. stopnje (od 0 do 5 epizod bruhanja v 24 urah) in sta prenehala sama ali pa ju je bilo mogoče hitro obvladati s standardnim antiemetičnim zdravljenjem. Incidenca hude slabosti in bruhanja je bila 4 %.

V preglednici 5 so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih pri ponavljajočem ali napredujočem malignem gliomu in po dajanju zdravila Temodal na trg.

Preglednica 5. Neželeni učinki pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Infekcijske in parazitske bolezni

Redki:

oportunistične okužbe, vključno s PCP

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Zelo pogosti:

nevtropenija ali limfopenija (3. do 4. stopnje)

 

trombocitopenija (3. do 4. stopnje)

 

 

Občasni:

pancitopenija, anemija (3. do 4. stopnje), levkopenija

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

Zelo pogosti:

anoreksija

 

 

Pogosti:

hujšanje

 

 

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol

Pogosti:

zaspanost, omotica, parestezije

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti:

dispneja

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

Zelo pogosti:

bruhanje, slabost, zaprtje

 

 

Pogosti:

driska, trebušne bolečine, dispepsija

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

Pogosti:

izpuščaj, pruritus, alopecija

 

 

Zelo redki:

multiformni eritem, eritroderma, urtikarija, eksantem

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Zelo pogosti:

utrujenost

 

 

Pogosti:

zvišana telesna temperatura, astenija, mrzlica, slabo

 

počutje, bolečine, motnje okusa

Preglednica 5. Neželeni učinki pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Zelo redki:

alergijske reakcije, vključno z anafilaksijo,

 

angioedem

Laboratorijski izvidi

Trombocitopenija in nevtropenija 3. in. 4. stopnje sta se pojavili pri 19 % in. 17 % bolnikov, zdravljenih zaradi malignega glioma. Zaradi njiju je bila potrebna hospitalizacija in/ali prekinitev zdravljenja s TMZ pri 8 % oz. 4 % bolnikov. Mielosupresija je bila predvidljiva (ponavadi se je pojavila v prvih nekaj ciklih in je bila najizrazitejša med 21. in 28. dnem), okrevanje pa je bilo hitro, ponavadi v 1 do 2 tednih. Opazili niso nobenih dokazov kumulativne mielosupresije. Trombocitopenija lahko poveča tveganje za pojav krvavitev, nevtropenija ali levkopenija pa tveganje za okužbe.

Spol

V analizi populacijske farmakokinetike na podlagi izkušenj iz kliničnih preskušanj so obdelali podatke od 101 ženske in 169 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu nevtrofilcev, ter od 110 žensk in 174 moških, za katere so bili na voljo podatki o najmanjšem številu trombocitov. Pri ženskah so ugotovili 12 % pogostnost nevtropenije 4. stopnje (absolutno število nevtrofilcev (ANC) < 0,5 x 109/l), v primerjavi s 5 % pri moških, medtem ko je pogostnost trombocitopenije (< 20 x 109/l) pri ženskah znašala 9 %, v primerjavi s 3 % pri moških, torej so bile v prvem ciklu terapije pri ženskah te pogostnosti večje kot pri moških. Po podatkih o ponavljajočem se gliomu pri 400 preiskovancih se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 8 % žensk in pri 4 % moških preiskovancev, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 8 % žensk in 3 % moških preiskovancev. V študiji pri 288 preiskovancih z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom se je v prvem ciklu terapije nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 3 % žensk in 0 % moških, trombocitopenija 4. stopnje pa pri 1 % žensk in 0 % moških.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje, ki so zdravilo prejemali 5 dni, na vsakih 28 dni. Čeprav je število podatkov omejeno, se pričakuje, da ga otroci prenašajo enako dobro kot odrasli. Varnost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni bila dokazana.

Izkušnje iz kliničnih preskušanj z intravensko uporabo

Zdravilo Temodal 2,5 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje dovaja enak odmerek TMZ in zagotavlja enako izpostavljenost TMZ in njegovem aktivnem presnovku, MTIK, kot ustrezne trde kapsule Temodal (glejte poglavje 5.2). Neželene reakcije, o katerih so poročali v dveh študijah z intravensko formulacijo (n=35), ki pa se niso pojavile v študijah, v katerih so uporabljali trde kapsule, so bile reakcije na mestu infundiranja: bolečina, draženje, pruritus, občutek vročine, otekanje in eritem ter hematom.

Izkušnje v obdobju trženja

V obdobju trženja zdravila so ugotovili dodatne resne neželene učinke, in sicer:

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Infekcijske in parazitske bolezni*

okužba s citomegalovirusom, reaktivacija okužb, kot sta okužbi s citomegalovirusom, z virusom hepatitisa B, herpetični meningoencefalitis

Preglednica 6. Povzetek dogodkov, o katerih so poročali pri uporabi temozolomida v obdobju trženja

Občasni:

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

Zelo redki:

podaljšana pancitopenija, aplastična anemija

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe

Zelo redki:

mielodisplastični sindrom (MDS), sekundarni

 

malignomi, vključno z mieloidno levkemijo

Bolezni endokrinega sistema*

 

 

 

Občasni:

diabetes insipidus

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki:

intersticijski pnevmonitis/pnevmonitis, pljučna

 

fibroza, odpoved dihalnega sistema

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov*

 

Pogosti:

povečane vrednosti jetrnih encimov

 

 

Občasni:

hiperbilirubinemija, holestaza, hepatitis,

 

poškodba jeter, jetrna odpoved

Bolezni kože in podkožja

 

Zelo redki:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov

 

sindrom

vključno s primeri s smrtnim izidom

 

* Ocena pogostnosti temelji na ustreznih kliničnih preskušanjih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Pri bolnikih so klinično ovrednotili odmerke 500, 750, 1.000 in 1.250 mg/m2 (skupni odmerek na 5- dnevni cikel). Toksični učinki, ki so omejevali odmerek, so bili hematološki in so jih opažali pri vseh odmerkih, vendar je pričakovati, da so hujši pri večjih odmerkih. En bolnik je vzel prevelik odmerek 10.000 mg (skupni odmerek za en 5-dnevni cikel). Med prijavljenimi neželenimi učinki so bili pancitopenija, pireksija, odpoved več organov in smrt. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so jemali priporočeni odmerek dlje kot 5 dni zdravljenja (do 64 dni). Med neželenimi učinki je bila supresija kostnega mozga, z okužbo ali brez nje, ki je bila v nekaterih primerih huda in dolgotrajna in je povzročila smrt. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebna hematološka ocena. Po potrebi uvedite podporne ukrepe.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična zdravila – drugi alkilirajoči citostatiki, oznaka ATC: L01A X03

Mehanizem delovanja

Temozolomid je snov iz skupine triazenov, ki se pri fiziološkem pH hitro kemično pretvori v aktivni monometiltriazenoimidazol karboksamid (MTIK). Citotoksičnost MTIK je verjetno predvsem posledica alkiliranja gvanina na položaju O6, z dodatnim alkiliranjem na položaju N7. Nastanek citotoksičnih lezij je verjetno vpletena motnja mehanizmov za popravilo metilnih aduktov.

Klinična učinkovitost in varnost

Novo diagnosticiran multiformni glioblastom

Skupaj 573 bolnikov so randomizirali v dve skupini, od katerih je ena prejemala TMZ + RT (n=287), druga pa samo RT (n=286). Bolniki iz dela študije, ki so prejemali TMZ + RT, so sočasno jemali tudi TMZ (75 mg/m2) enkrat na dan. Začeli so ga jemati prvi dan RT in so ga jemali do zadnjega dne RT, skupaj 42 dni (do največ 49 dni). Temu je sledila faza monoterapije s TMZ (od 150 do 200 mg/m2) od 1. do 5. dne vsakega 28–dnevnega cikla, do največ 6 ciklov, ki se je začela 4 tedne po koncu RT. Bolniki v kontrolnem delu študije so prejemali le RT. Med RT sta bili potrebni profilaksa proti pljučnici zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii (PCP) in kombinirana terapija s TMZ.

TMZ so bolniki jemali kot zadnji poskus terapije v fazi spremljanja pri 161 bolnikih od 282 (57 %) v delu študije samo z RT in pri 62 bolnikih od 277 (22 %) v delu študije s TMZ in RT.

Količnik tveganja (KT) za skupno preživetje je bil 1,59 (95 % IZ za KT=1,33 -1,91) z logaritmičnim rangom p < 0,0001 v prid delu študije s TMZ. Ocenjena verjetnost preživetja bolnika 2 leti ali več (26 % v primerjavi z 10 %) je bila večja za del študije z RT + TMZ. Pri dodatku sočasne terapije s TMZ k radioterapiji, ki ji sledi monoterapija s TMZ, med zdravljenjem bolnikov z novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom so ugotovili statistično značilno izboljšanje skupnega preživetja (OS) v primerjavi s samo RT (Slika 1).

Slika 1 Kaplan-Meierjevi krivulji skupnega preživetja (populacija, ki so jo nameravali zdraviti)

Rezultati študije niso skladni pri podskupini s slabim odzivom (WHO PS=2, n=70), čas skupnega preživetja in napredovanje bolezni pa je podobno v obeh primerih. Vendar pa se v tej skupini niso pojavila nepričakovana tveganja.

Ponavljajoči se ali napredujoči maligni gliom

Podatki o klinični učinkovitosti zdravila pri bolnikih z multiformnim glioblastomom (indeks kliničnega stanja po Karnofskyju [KPS – »Karnofsky performance status«] 70), ki napreduje ali se

je ponovil po kirurškem posegu in RT, temeljijo na dveh kliničnih preskušanjih s peroralno uporabo TMZ. Eno je bilo neprimerjalno preskušanje pri 138 bolnikih (29 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo), drugo pa randomizirano, z učinkovino nadzorovano kontrolirano preskušanje TMZ in prokarbazina pri skupaj 225 bolnikih (67 % jih je pred tem že prejemalo kemoterapijo na osnovi nitrozouree). V obeh preskušanjih je bila primarna končna točka preskušanja čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS – »progression-free survival«), ugotovljen na podlagi NMR posnetkov, ali poslabšanje nevrološkega statusa bolnika. V neprimerjalnem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih

19 %, mediana vrednost PFS 2,1 meseca in mediana vrednost celotnega preživetja 5,4 mesecev. Objektivno ugotovljena stopnja odzivanja bolnikov na zdravljenje, določena na podlagi NMR posnetkov, je bila 8 %.

V randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem preskušanju je bil PFS po 6 mesecih statistično značilno daljši pri TMZ kot pri prokarbazinu (21 % v primerjavi z 8 %, hi-kvadrat, p = 0,008), z mediano vrednostjo PFS 2,89 meseca za temozolomid in 1,88 meseca za prokarbazin (test log. ranga p = 0,0063). Mediana vrednost časa preživetja je bila 7,34 mesecev za TMZ in 5,66 mesecev za prokarbazin (test log. ranga p = 0,33). Po 6 mesecih je bil delež preživelih bolnikov statistično značilno večji v skupini, ki je prejemala TMZ (60 %), kot v tisti, ki je prejemala prokarbazin (44 %) (hi-kvadrat, p = 0,019). Pri bolnikih, ki so že prejemali kemoterapijo, so ugotavljali koristne učinke zdravila pri bolnikih z indeksom kliničnega stanja po Karnofskyju ≥ 80.

Izsledki glede časa do poslabšanja nevrološkega statusa so bili v prid TMZ v primerjavi s prokarbazinom, kar velja tudi za izsledke glede časa do poslabšanja stanja zmogljivosti bolnika po Karnofskyju (upad na KPS < 70 ali zmanjšanje za najmanj 30 točk). Mediana vrednost časa do napredovanja bolezni za naštete končne točke je bila za 0,7 do 2,1 meseca daljša za TMZ kot za prokarbazin (test log. ranga p = < 0,01 do 0,03).

Ponavljajoči se anaplastični astrocitom

V multicentričnem svetovnem prospektivnem preskušanju 2. faze za oceno varnosti in učinkovitosti peroralnega TMZ pri zdravljenju bolnikov z anaplastičnim astrocitomom ob prvem recidivu je bila 6- mesečna vrednost (preživetje brez napredovanja bolezni) 46 %. Mediana vrednost časa brez napredovanja bolezni je bila 5,4 mesece. Mediana vrednost celotnega preživetja je bila 14,6 mesecev. Po ugotovitvi osrednjega ocenjevalca je bil delež odziva v populaciji, ki so jo želeli zdraviti 35 % (ITT, n=162) (13 popolno okrevanje in 43 delno okrevanje). Pri 43 bolnikih so poročali o stabilnem stanju bolezni. Šestmesečno preživetje brez sopojavov v populaciji, ki so jo želeli zdraviti (ITT – »intent-to-treat), je bilo 44 %. Mediana vrednost preživetja brez sopojavov je bila 4,6 mesecev, kar je podobno izsledkom za preživetje brez napredovanja bolezni. Pri ustrezni histološki populaciji so bili izsledki učinkovitosti podobni. Doseganje objektivnega radiološkega odziva in ohranjanje stanja brez napredovanja bolezni je bilo močno povezano z ohranitvijo ali izboljšanjem kakovosti življenja.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje. TMZ so dajali 5 dni vsakih 28 dni. Bolniki so TMZ prenašali podobno kot odrasli.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

TMZ spontano hidrolizira pri fiziološki vrednosti pH predvsem do aktivnih presnovkov, 3-metil- (triazen-1-il)imidazol-4-karboksamida (MTIK), MTIK pa spontano hidrolizira do 5-amino-imidazol- 4-karboksamida (AIK), znanega intermediata v biosintezi purinov in nukleinskih kislin, in metilhidrazina, za katerega menijo, da je aktivni alkilirajoči presnovek. Menijo, da je citotoksičnost MTIK predvsem posledica alkilacije DNA, predvsem gvanina na položajih O6 in N7. Glede na vrednost AUC za temozolomid sta izpostavljenosti MTIK-u in AIK-u ~ 2,4 % in 23 %. In vivo je bila razpolovna doba t1/2 za MTIK podobna razpolovni dobi temozolomida, tj. 1,8 ure.

V odprti, dvosmerni, navzkrižno zasnovani, bioekvivalenčni študiji farmakokinetike peroralnega in intravenskega TMZ pri bolnikih s primarnimi malignomi osrednjega živčevja so ugotovili, da je zdravilo Temodal 2,5 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje, ki ga infundirajo 90 minut, biološko ekvivalentno glede vrednosti Cmax in AUC učinkovin TMZ in MTIK, kot zdravilo Temodal trde kapsule po uporabi odmerka 150 mg/m2. Po 90-minutnem intravenskem infundiranju je bila srednja

vrednost Cmax za TMZ 7,4 µg/ml, za MTIK pa 320 ng/ml. Srednja vrednost AUC (0 ) za TMZ je bila 25 µg•h/ml, za MTIK pa 1,004 ng•h/ml.

Absorpcija

Po peroralnem vnosu se pri odraslih zdravilo TMZ hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo že v 20 minutah po zaužitju odmerka (srednja vrednost časa med 0,5 in 1,5 ure). Po peroralnem jemanju TMZ, označenega s 14C, je bila srednja vrednost količine 14C, izločene v blatu 7 dni po odmerku

0,8 %, kar kaže na popolno absorpcijo.

Porazdelitev

TMZ se v majhni meri veže na beljakovine (10 % do 20 %), zato ni pričakovati, da bi medsebojno deloval z učinkovinami, ki se dobro vežejo na beljakovine.

Študije z uporabo PET pri človeku in predklinični podatki kažejo, da TMZ hitro prehaja hematoencefalno pregrado in da je prisoten v cerebrospinalni tekočini (CFS – »celebrospinal fluid«). Prehajanje v CSF so potrdili pri enem bolniku. Izpostavljenost v CSF, določena na podlagi AUC za temozolomid, je bila približno 30 % tiste v plazmi, kar je v skladu s podatki, ki so jih dobili pri živalih.

Izločanje

Razpolovni čas (t1/2) v plazmi je približno 1,8 ure. Zdravilo 14C se izloča predvsem preko ledvic. Po peroralni uporabi se v 24 urah s sečem v nespremenjeni obliki izloči približno 5 % do 10 % odmerka, preostanek pa se izloči v obliki temozolomidske kisline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ali neopredeljenih polarnih presnovkov.

Koncentracije v plazmi se večajo sorazmerno z odmerkom. Plazemski očistek, porazdelitveni volumen in razpolovna doba niso odvisni od odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Analiza populacijske farmakokinetike TMZ je pokazala, da plazemski očistek TMZ ni odvisen od starosti, delovanja ledvic ali kajenja. V ločeni študiji farmakokinetike temozolomida so ugotavljali, da so plazemski farmakokinetični profili pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro podobni profilom pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.

Pri otrocih je bila vrednost AUC večja kot pri odraslih, medtem ko je bil največji odmerek, ki so ga bolniki še prenašali (MTD – »maximum tolerated dose«), pri obeh skupinah 1.000 mg/m2 na cikel.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Pri podganah in psih so opravili študije toksičnosti enega cikla (5 dni jemanja zdravila, 23 dni brez zdravila), 3 ciklov in 6 ciklov. Toksični učinki so prizadeli predvsem kostni mozeg, limforetikularni sistem, testise in prebavila. V večjih odmerkih, ki so povzročili smrt pri 60 % do 100 % testiranih podgan in psov, pa se je pojavila degeneracija mrežnice. Pri večini toksičnih učinkov so bili vidni znaki reverzibilnosti, razen pri neželenih učinkih na moške reproduktivne organe in degeneracijo mrežnice. Ker pa so bili odmerki, ki naj bi povzročili degeneracijo mrežnice, v razponu letalnih odmerkov in v kliničnih študijah niso opažali podobnih učinkov, so menili, da ta ugotovitev ni klinično pomembna.

TMZ je embriotoksična, teratogena in genotoksična alkilirajoča snov. Za podgane in pse je bolj toksičen kot za ljudi in njegov klinični odmerek je približno enak minimalnemu letalnemu odmerku za podgane in pse. Kaže, da je od odmerka odvisen upad števila levkocitov in trombocitov občutljiv kazalec toksičnosti zdravila. V študijah šestih ciklov pri podganah so opažali različne neoplazme, vključno s karcinomom dojk, keratoakantomom kože in bazalnoceličnim adenomom, v študijah pri psih pa niso opažali nobenih tumorjev ali preneoplastičnih sprememb. Zdi se, da so podgane še posebej občutljive za onkogene učinke TMZ, saj se prvi tumorji pojavijo že v roku treh mesecev od začetka dajanja zdravila. Ta doba latence je zelo kratka, tudi če upoštevamo, da gre za alkilirajočo snov.

Rezultati testa Ames/Salmonella in testa kromosomskih aberacij v človeških limfocitih iz periferne krvi (HPBL – »Human Peripheral Blood Lymphocyte«) so pokazali pozitiven mutageni odziv.

Pri kuncih in podganah je intravenska formulacija povzročala lokalno draženje na mestu injiciranja. Draženje je bilo prehodno in ni bilo povezano z dolgotrajnimi poškodbami tkiva.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol (E421) treonin polisorbat 80

natrijev citrat (za uravnavanje pH)

koncentrirana klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

Neodprta viala: 4 leta

Rekonstituirana raztopina:

Po rekonstituciji ostane raztopina kemično in fizično stabilna 14 ur, vključno s časom infundiranja, če je shranjena pri temperaturi 25 °C.

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo porabiti takoj. Če ni porabljeno takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje hranjenja pred uporabo, ti pa ne bi smeli trajati dlje kot 24 ur pri 2 do 8 °C, razen če se je rekonstitucija opravila v nadzorovanih in preverjeno aseptičnih pogojih.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C).

Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Viala iz prozornega stekla vrste I, zamašena z zamaškom iz bromobutilne gume in aluminijastim tesnilom z rožnatim pokrovčkom flip-off. Vsaka viala vsebuje 100 mg TMZ.

Zdravilo Temodal 2,5 mg/ml je na voljo v pakiranjih po 1 vialo.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pri ravnanju z zdravilom Temodal 2,5 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje je potrebna previdnost. Uporaba rokavic in aseptične tehnike je nujna. Če zdravilo Temodal 2,5 mg/ml pride v stik s kožo ali sluznico, ga je treba takoj temeljito izprati z milom in vodo.

Vsako vialo je treba rekonstituirati z 41 ml sterilizirane vode za injekcije. Tako pridobljena raztopina vsebuje 2,5 mg/ml TMZ. Viale je treba nežno zavrteti in se jih ne sme stresati. Raztopino je treba pregledati, vial, ki vsebujejo vidne delce pa se ne sme uporabiti. Odvzeti je treba do 40 ml rekonstituirane raztopine, glede na skupni predpisani odmerek, in jo prenesti v prazno 250-mililitrsko vrečko za infundiranje (PVC ali poliolefin). Cevje črpalke je treba priključiti na vrečko, ga izprazniti in nato pokriti. Zdravilo Temodal 2,5 mg/ml se sme intravensko infundirati samo v obdobju 90 minut.

Zdravilo Temodal 2,5 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje se sme dajati v isto intravensko linijo z injekcijo 0,9% natrijevega klorida. Zdravilo je nekompatibilno z raztopino dekstroze.

Zaradi pomanjkanja dodatnih podatkov zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, ali ga sočasno infundirati po isti intravenski liniji.

Zdravilo je le za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/98/096/023

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve pridobitve: 26. januar 1999

Datum zadnjega podaljšanja: 26. januar 2009

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept