Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Thelin (sitaxentan sodium) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - C02KX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaThelin
ATC kodaC02KX03
Substancasitaxentan sodium
ProizvajalecPfizer Ltd.

1. IME ZDRAVILA

Thelin 100 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg natrijevega sitaksentanata.

Pomožne snovi:

Vsebuje tudi 166,3 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

promet

Rumene do oranžne filmsko obložene tablete v obliki kapsule z vrezanim napisom T-100 na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

dovoljenja

za

 

 

 

Zdravljenje bolnikov s pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH), ki so uvrščeni v funkcionalni razred III po WHO, za izboljšanje vadbene zmogljivosti. Učinkovitost je bila pokazana za primarno pljučno hipertenzijo in pljučno hipertenzijo, povezano z boleznimi vezivnega tkiva.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

 

 

ā

 

 

ve

Zdravljenje lahko uvede in spremlja le zdra nik, ki ima izkušnje z zdravljenjem PAH.

 

nima

 

Thelin se jemlje peroralno v odmerku 100 mg enkrat na dan. Lahko se jemlje s hrano ali brez. Ura

jemanja ni pomembna.

 

 

Zdravilo

 

 

V primeru kliničnega poslabšanja kljub zdravljenju z zdravilom Thelin najmanj 12 tednov, morate preučiti možnosti altern ti nih načinov zdravljenja. Vendar je bil pri številnih bolnikih, ki se niso odzvali na zdravljenje z zdravilom Thelin do 12. tedna, odziv do 24. tedna ugoden. Zato lahko upoštevate možnost zdravljenja še dodatnih 12 tednov.

Višji odmerki niso povečali koristnih učinkov v primerjavi s povečanim tveganjem neželenih učinkov, zlasti okvar jeter (glejte poglavje 4.4).

Prekinitev zdravljenja

Izkušenj z nenadno prekinitvijo zdravljenja z natrijevim sitaksentanatom je malo. Ni opaženih dokazov o akutnem poslabšanju na prvotno stanje bolezni.

Bolniki z jetrno okvaro:

Raziskave na bolnikih z obstoječo jetrno okvaro niso bile opravljene. Zdravilo Thelin je kontraindicirano za zdravljenje bolnikov, ki imajo pred začetkom zdravljenja zvišane vrednosti jetrnih aminotransferaz (> 3 × zgornja meja normalne vrednosti (ZMN)) ali, ki imajo pred začetkom zdravljenja zvišano vrednost direktnega bilirubina >2 × ZMN (glejte poglavje 4.3).

Bolniki z ledvično okvaro:

Pri bolnikih z ledvično okvaro ni potrebno prilagoditi odmerka.

Otroci in mladostniki (< 18 let):

Zdravilo Thelin ni priporočljivo za otroke in mladostnike, mlajše od 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti.

Starostniki:

Pri bolnikih, starejših od 65 let, ni potrebno prilagoditi odmerka.

Bolniki, ki jemljejo druga zdravila:

Učinkovitost in varnost zdravila Thelin pri sočasnem jemanju drugih zdravil za zdravljenje PAH (npr. epoprostenol, sildenafil, iloprost) nista bili preučeni v kontroliranih kliničnih preskušanjih. Zato je priporočljiva previdnost, če se sočasno dajejo druga zdravila.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Blaga do huda jetrna okvara (Child-Pugh razred A-C).

 

 

 

promet

Zvišane vrednosti aminotransferaz pred začetkom zdravljenja (aspartat-aminotransferaza (AST) in/ali

alanin-aminotransferaza (ALT) > 3 × ZMN).

 

 

 

Zvišana vrednost direktnega bilirubina > 2 × ZMN pred začetkom zdravljenja.

Sočasno dajanje ciklosporina A (glejte poglavje 4.5).

za

 

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

dovoljenja

 

 

 

 

 

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Učinkovitost zdravila Thelin kot monoterapije ni okazana pri bolnikih s PAH funkcionalnega razreda IV po NYHA/WHO. Če se klinično stanje poslabša,ā morate preučiti možnosti zamenjave zdravljenja z zdravljenjem, ki je priporočeno za hudo stopnjove bolezni (npr. epoprostenol) (glejte poglavje 4.2).

Jetrna funkcija:

 

Nenormalnosti jetrne funkcije so povezane s PAH. Te nenormalnosti so povezane z antagonisti

receptorja za endotelin.

nima

Zvišane vrednosti ASTZdraviloin/ li ALT, ki so povezane z zdravilom Thelin, se pojavijo zgodaj in pozno v zdravljenja. Zvišane vrednosti jetrnih aminotransferaz se lahko vrnejo v normalno območje spontano v

poteku zdravljenja. Ponavadi napredujejo počasi in so tipično asimptomatske. V kliničnih preskušanjih so bile te spremembe ponavadi reverzibilne ob upoštevanju smernic za spremljanje in prekinitev

nadaljevanju zdravljenja z natrijevim sitaksentanatom.

Mehanizem hepatotoksičnosti ni povsem dokumentiran in se med različnimi antagonisti receptorja za endotelin lahko razlikuje. V primeru uvedbe sitaksentana pri bolnikih, ki so nehali uporabljati druge antagoniste receptorje za endotelin, zaradi nenormalnosti pri pri jetrnih encimih, je potrebna ustrezna previdnost (glejte poglavje 4.8).

Ker so zvišane vrednosti AST in/ali ALT v povezavi z zdravljenjem kazalnik potencialno resne jetrne okvare, morate vrednosti jetrnih aminotransferaz določiti pred uvedbo zdravljenja in nato v mesečnih časovnih presledkih. Če so pred začetkom zdravljenja vrednosti AST in/ali ALT > 3 × ZMN, ali direktnega bilirubina > 2 × ZMN, je uporaba sitaksentana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Priporočila v primeru zvišanja vrednosti ALT/AST med zdravljenjem:

Če se vrednosti ALT/AST zvišajo na navedene vrednosti, potem se priporočajo naslednje spremembe spremljanja ali zdravljenja:

> 3 in ≤ 5 × ZMN

Potrdite z drugo preiskavo jeter; če je stanje potrjeno, se morate odločiti za

 

nadaljevanje ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Thelin za vsakega bolnika

 

posebej. Vrednosti aminotransferaz spremljajte najmanj vsaka 2 tedna. Če se

 

vrednosti aminotransferaz vrnejo na vrednosti pred zdravljenjem, razmislite o

 

nadaljevanju začetne sheme zdravljenja v skladu z pogoji, ki so opisani spodaj.

≥ 5 × in ≤ 8 × ZMN

Potrdite z drugo preiskavo jeter. Če je stanje potrjeno, prekinite zdravljenje in

 

spremljajte vrednosti aminotransferaz najmanj vsaka 2 tedna, dokler se ne

 

normalizirajo. Če se vrednosti aminotransferaz vrnejo na vrednosti pred

 

zdravljenjem, preučite možnost ponovnega zdravljenja z zdravilom Thelin pod

 

pogoji, ki so opisani spodaj.

> 8 × ZMN:

Zdravljenje je treba končati, ponovna uvedba zdravila Thelin pa ne pride v

 

poštev.

Če zvišanje vrednosti jetrnih transferaz spremljajo klinični simptomi okvare jeter (npr. slabost, bruhanje, neješčnost, zvišana telesna temperatura, abdominalne bolečine, zlatenica ali nenavadna letargija ali utrujenost) ali če se raven skupnega bilirubina zviša > 2 × ZMN, je po rebno zdravljenje prekiniti in zdravljenja z zdravilom Thelin ne smete ponovno uvesti.

Ponovna uvedba zdravljenja:

 

Ponovno uvedbo zdravljenja z zdravilom Thelin preučite le, če so potencialniprometkoristni učinki

 

za

zdravljenja z zdravilom Thelin večji od potencialnih tveganj in če so vrednosti jetrnih aminotransferaz

v območju vrednosti pred zdravljenjem. Priporočljivo je mnenje hepatologa. Pri ponovni uvedbi

dovoljenja

 

zdravljenja morate upoštevati smernice iz poglavja 4.2. Vrednosti minotransferaz morate preveriti v 3 dneh po ponovni uvedbi, nato po dodatnih 2 tednih, kasn je pa po zgornjih priporočilih.

Obstoječa jetrna okvara

Raziskave na bolnikih z obstoječo jetrno okvaro niso bile opravljene. Zdravilo Thelin je kontraindicirano za zdravljenje bolnikov, ki imajoā pred začetkom zdravljenja zvišane vrednosti jetrnih amintransferaz (> 3× ZMN), ali, ki imajovepr d začetkom zdravljenja zvišane vrednosti direktnega bilirubina > × 2 ZMN, glejte poglavje 4.3.

Krvavitve

Pri jemanju zdravila Thelin se poveča tveganje za krvavitve, ki se večinoma kažejo kot krvavitve iz

Zdravilo

nima

nosa in krvavitve iz dlesni.

Antagonisti vitamina K

Zdravilo Thelin zviša plazemske vrednosti antagonistov vitamina K, npr. varfarina, acenokumarola in fenprokumona (glejte poglavje 4.5).

Zdravila, ki zavirajo polipetpdide za prenos organskih anionov (OATP - Organic Anion Transporting Polypeptides)

Obseg interakcije z močnimi zaviralci OATP (npr. statini, zaviralci proteaz, tuberkulostatiki) ni znan. Ker to lahko povzroči zvišane plazemske vrednosti natrijevega sitaksentanata, morate bolnike, ki potrebujejo to kombinacijo zdravil, natančno spremljati zaradi neželenih učinkov, povezanih z natrijevim sitaksentanatom (glejte poglavje 4.5).

Peroralni kontraceptivi

Pri sočasni uporabi s peroralnimi kontracepcijskimi sredstvi Thelin poveča izpostavitev estrogenu (glejte poglavje 4.5). Zato imajo zlasti kadilke zvišano tveganje za tromboembolijo. Glede na teoretično večje tveganje za pojav tromboembolije pride v poštev običajna sočasna uporaba antagonistov vitamina K.

Nosečnost

Zaradi možne teratogenosti se zdravila Thelin ne sme uvajati pri ženskah v rodni dobi, če ne uporabljajo zanesljive kontracepcije. Če je potrebno, naj se izvede test nosečnosti (glejte poglavje 4.6.).

Pljučno veno-okluzivna bolezen

Ni podatkov o uporabi zdravila Thelin pri bolnikih s pljučno hipertenzijo, ki je povezana s pljučno veno-okluzivno boleznijo. Vendar so poročali, da je pri uporabi vazodilatatorjev (v glavnem prostaciklina) pri teh bolnikih v posameznih primerih prišlo do življenjsko ogrožajočega pljučnega edema. Če se pojavijo znaki pljučnega edema pri bolnikih s pljučno hipertenzijo, ki jemljejo zdravilo Thelin, je treba upoštevati možnost povezane veno-okluzivne bolezni.

Koncentracija hemoglobina

Zdravljenje z zdravilom Thelin je povezano z znižanjem vrednosti hemoglobina, ki je odvisno od odmerka (glejte poglavje 4.8). V večini primerov je bilo to znižanje koncentracije hemoglobina odkrito v prvih nekaj tednih zdravljenja. Vrednosti hemoglobina so se stabilizirale do 4. tedna zdravljenja z zdravilom Thelin. Priporočljivo je, da koncentracije hemoglobina preverite pred zdravljenjem, nato po 1 in 3 mesecih, zatem pa vsake 3 mesece. Če pride do izrazitega znižanja koncentracije hemoglobina, morate z dodatnimi preiskavami določiti vzrok in ugotoviti, ali je potrebno specifično zdravljenje.

Pomožne snovi

promet

Tablete Thelin vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redkimi dednimi težavami intolerance galaktoze, pomanjkljivostjo laktaze Lapp ali malabsorpcije glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

 

za

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

dovoljenja

 

Natrijev sitaksentanat se v jetrih presnavlja z izoencimi CYP2C9 in CYP3A4/5 citokroma P450.Natrijev sitaksentanat je zaviralec CYP2C9 in v manjši meri tudi CYP2C19, CYP3A4/5 ter CYP2C8. Med sočasnim zdravljenjem z natrijevim sitaks ntanatom se lahko zvišajo plazemske koncentracije zdravil, ki jih presnavlja CYP2C9. Ni pričakovati, da bi sočasna uporaba zdravil, ki jih presnavlja CYP2C19 ali CYP3A4/5, povzročila klinično pomembno interakcijo med zdravili. Natrijev sitaksentanat ne vpliva na transporter p-glikoprotein temveč se predvideva, da je substrat transportnih

beljakovin OATP.

ā

 

Učinki drugih zdravil na zdravilo Thelin

ve

s ciklosporinom A (glejte poglavje 4.3). Očistek ciklosporina A se ni spremenil.

Zaviralci OATP - polipetpdidovnimaza prenos organskih anionov: Sočasna uporaba ciklosporina A, ki je močan zaviralecZdraviloOATP, je p vzročila 6-kratno povečanje Cmin in 67 % povečanje AUC sitaksentana. Zato je zdrav o Thelin kontraindicirano pri bolnikih, ki prejemajo sistemsko zdravljenje

Obseg interakcij z drugimi zaviralci OATP (nekaterimi zaviralci HMG CoA reduktaze, npr. atorvastatinom; zaviralci proteaz, npr. ritonavirjem; tuberkulostatiki, npr. rifamicinom) ni znan, vendar bi lahko povzročilo zvišanje koncentracije sitaksentana v plazmi. Klinični pomen tega ni znan. Bolnike, ki potrebujejo takšno kombinacijo, je treba natančno nadzirati. Poleg tega klinične študije medsebojnega delovanja z nelfinavirjem, ki je zmerno močan zaviralec OATP, in pravastatinom, ki je zaviralec OATP z majhno afiniteto, niso pokazale klinično pomembnih sprememb koncentracije sitaksentana v plazmi.

Flukonazol (zaviralec CYP2C19, CYP2C9 in CYP3A4/5): Sočasna uporaba zdravila Thelin in flukonazola ni vplivala na očistek natrijevega sitaksentanata.

Ketokonazol (substrat in zaviralec CYP3A4/5): Sočasna uporaba z zdravilom Thelin ni klinično pomembno spremenila očistka natrijevega sitaksentanata in ketokonazola.

Nelfinavir (substrat CYP3A4/5, CYP2C19): Sočasna uporaba z zdravilom Thelin ni klinično pomembno spremenila očistka natrijevega sitaksentanata in nelfinavirja. Pri enem preiskovancu, ki je bil uvrščen med slabe metabolizatorje s CYP2C19, se očistek nelfinavirja ni klinično pomembno spremenil.

Učinki zdravila Thelin na druga zdravila

Varfarin (antagonist vitamina K, substrat CYP2C9): Sočasno zdravljenje z natrijevim sitaksentanatom je povzročilo 2,4-kratno zvišanje izpostavitve S-varfarinu. Preiskovanci, ki prejemajo varfarin v prisotnosti natrijevega sitaksentanata, dosežejo terapevtsko antikoagulacijo (ciljno mednarodno normalizirano razmerje - International Normalised Ratio (INR) target) z nižjimi odmerki antikoagulacijskega sredstva. Pričakuje se, da do podobnega zvišanja antikoagulacijskega učinka pride pri analogih varfarina, vključujoč acenokumarol, fenprokumon in fluindion. Pri uvedbi zdravljenja z antagonisti vitamina K pri bolnikih, ki jemljejo natrijev sitaksentanat, je priporočljivo začeti z najnižjim odmerkom, ki je na voljo. Pri bolnikih, ki že jemljejo antagonist vitamina K, je priporočljivo, da se ob uvedbi natrijevega sitaksentanata zniža odmerek antagonista vitamina K. V vseh primerih je potrebno INR redno preverjati. Zviševanje odmerka antagonista vitamina K je potrebno opraviti v majhnih korakih, dokler ne dosežete ciljnega INR. Če INR ne nadziramo ustrezno in ostane povečana izpostavitev antagonistom vitamina K neodkrita, se lahko pojavijo hude ali smrtno nevarne krvavitve.

Peroralna kontracepcijska sredstva (substrati CYP3A4/5): Sočasna uporaba zdravil Thelin in Ortho-Novum 1/35 (1 mg noretindrona/ 0,035 mg etinilestradiola) je povečala izpostavljenost etinilestradiolu (ki je substrat CYP3A4/5) za 59 % in noretindronu (CYP3A4/5) za 47 %. Vendar, ocenjeno po plazemskih koncentracijah folikl stimulirajočega hormona (FSH), luteinizirajočega hormona (LH) in progesterona, natrijev sitaksentanat ni vplival na antiovulacijsko delovanje

peroralnega kontraceptiva (glejte poglavje 4.4).

promet

 

Sildenafil (substrat CYP3A4): Enojen odmerek 100 mg sildenafila sočasno z zdravilom Thelin je

 

za

povzročil zvišanje Cmax sildenafila za 18 % in AUCsildenafila za 28 %. Nista pa bili spremenjeni

dovoljenja

 

vrednosti Cmax in AUC aktivnega presnovka, n-desmetilsild afila. Te spremembe plazemskih koncentracij sildenafila se ne štejejo za klinično pomembne. Interakcija s sildenafilom je lahko resna, če pride do hipotenzije pod varnim območjem. Rezultati raziskave kažejo, da odmerka sildanafila ni potrebno prilagoditi pri sočasni uporabi natrijevega sitaksentanata.

Nifedipin (substrat CYP3A4/5): Očistek nifedipinaā se med sočasno uporabo z zdravilom Thelin ni klinično pomembno spremenil. To je bilo vet stirano le za nizke odmerke nifedipina. Zato pri večjih odmerkih nifedipina ni mogoče izključitinima večje izpostavitve le temu.

Omeprazol (substrat CYP2C19): Sočasna uporaba zdravila Thelin z omeprazolom zviša AUC0-24 omeprazola za 30 %; Cmax se ne spremeni. Sprememba AUC se ne šteje za klinično pomembno.

Digoksin (substrat Zdravilop-glikoproteina): Sočasna uporaba zdravila Thelin ne spremeni farmakinetike digoksina, kar kaže, da ni pliva na transporter p-glikoproteina.

Klinične raziskave interakcij na substratu CYP 2C8 niso bile opravljene. Zato interakcije s takšnim zdravilom ne moremo izključiti.

4.6 Nosečnost in dojenje

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi natrijevega sitaksentanata pri nosečnicah. Natrijev sitaksentanat je povzročil teratogene učinke pri podganah (glejte poglavje 5.3). Možni učinki pri ljudeh niso znani. Zdravilo Thelin ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno, tj. če ni na voljo drugega načina zdravljenja.

Dojenje

Natrijev sitaksentanat so odkrili v plazmi dojenih mladičev podgan, katerim so dajali natrijev sitaksentanat, kar kaže, da je natrijev sitaksentanat prisoten v materinem mleku. Ni znano, ali se natrijev sitaksentanat izloča v človeškem materinem mleku. Ženske v času zdravljenja z zdravilom Thelin ne smejo dojiti.

Ženske v rodni dobi

Zaradi možne teratogenosti se zdravljenje ne sme uvajati pri ženskah v rodni dobi, če ne uporabljajo zanesljive kontracepcije. Če je potrebno, naj se izvede test nosečnosti.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Znan neželen učinek je omotica, ki lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Splošni opis

Varnost zdravila Thelin so ocenili v kliničnih preskušanjih pri več kot 1.200 bolnikih s PAH in tudi na podlagi podatkov o varnosti zdravila iz obdobja trženja. V preskušanjih, nadzorovanih s placebom, so bili pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH), ki so jemali priporočeni odmerek, najpogostejši neželeni učinki, ki so lahko povezani z zdravljenjem z zdravilom Thelin, glavobol pri 15 % bolnikov in periferni edem ter zamašen nos, vsak pri 9 % bolnikov.

Neželeni učinki

 

 

 

 

za

promet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Organski sistem/neželeni učinek

 

 

 

 

Pogostnost

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

 

 

 

 

Znižanje hemoglobina (ki redko povzroči anemijo), znižanje hematokrita

občasni

 

 

 

 

dovoljenja

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

ve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Glavobol

 

 

 

 

 

 

zelo pogosti

Nespečnost, omotica

nima

 

 

 

 

pogosti

 

 

 

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvavitev iz dlesni, zar evanje

 

 

 

 

 

pogosti

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zamašenost nosu, epistaksa

 

 

 

 

 

pogosti

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Navzea, zaprtje, abdominalna bolečina, bruhanje, dispepsija in driska

 

pogosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zvišanje jetrnih aminotransferaz, zvišanje bilirubina (povezano z

 

 

pogosti

zvišanjem jetrnih aminotransferaz)

 

 

 

 

 

Simptomatski hepatitis

 

 

 

 

 

redki

 

 

 

 

 

 

 

 

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so navedene kot zelo pogosti ( 1/10), pogosti (>1/100, <1/10), občasni (>1/1000, 1/100), redki (>1/10000, 1/1000) in zelo redki ( 1/10000).

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

Izpuščaj (različnih vrst in kliničnih oblik)

 

redki

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

Mišični krč

 

pogosti

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

 

Utrujenost, edemi (najpogosteje periferni)

 

pogosti

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Povečanje INR (med sočasnim zdravljenjem z antagonistom vitamina

 

pogosti

K). Podaljšanje protrombinskega časa (PČ) (med sočasnim zdravljenjem

 

z antagonistom vitamina K).

 

 

Zvišane vrednosti jetrnih aminotransferaz (glejte poglavje 4.4)

promet

 

 

S natrijev sitaksentanat so povezane zvišane vrednosti AST in/ali ALT. V fazah 2 in 3 raziskav

peroralne oblike pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo so zvišanje vrednosti ALT in/ali AST > 3 ZMN zabeležili pri 5 % bolnikov, ki so jemali placebo (N=155) inzapri 7 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Thelin 100 mg (N=887). Zvišanje vrednosti ALT > 5 ZMN so opazili pri 4 % (36/887) bolnikov, ki so prejemali sitaksentan 100 mg enkrat dnevno in pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo (1/155).

Populacija, ki je dobivala sitaksentan, je vključevala tudi bolnike (n = 53), ki so zaradi nepravilnosti

jetrnega delovanja nehali uporabljati kakšen drug antagonist endotelinskih receptorjev. Ta specifična

skupina je imela večje tveganje (19 %, n = 10/53)dovoljenjaza zvišanje ALT in/ali AST > 3 × ZMN, kar kaže,

da je v primeru uvedbe sitaksentana v tej populacijiā

bolnikov potrebna ustrezna skrb.

 

ve

 

Znižane vrednosti hemoglobina (glejte poglavje 4.4)

nima

 

 

Skupno povprečno znižanje koncentracij hemoglobina pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Thelin, je bilo za 0,5 g/dl (sprememba do zaključka zdravljenja). V raziskavah, nadzorovanih s placebom, so izrazito znižanje vrednostiZdravilohem globina (>15 % znižanje od izhodiščnih vrednosti z vrednostjo < spodnje meje normalne vrednosti) opazili pri 7 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Thelin

(N = 149), in 3 % bolnikov, ki so prejemali placebo (N = 155). Znižanje koncentracije hemoglobina za najmanj 1 g/dL so opazili pri 60 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Thelin, in 32 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Izkušnje iz obdobja trženja

Neželeni učinki, doslej opisani v obdobju trženja , so bili podobni neželenim učinkom, opisanim v kliničnih preskušanjih. Po uporabi natrijevega sitaksentanata so poročali o primerih sočasne zvišane vrednosti transaminaz (ALT in/ali AST) > 8 × ZMN in celotnega bilirubina > 2 × ZMN. To lahko povzroči odpoved jeter, lahko s smrtnim izidom, in poudarja potrebo po rednem spremljanju vrednosti transaminaz in bilirubina.

4.9 Preveliko odmerjanje

Specifičnih izkušenj o obravnavi prevelikega odmerjanja zdravila Thelin ni. V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno začeti simptomatsko in podporno zdravljenje.

V kliničnih preskušanjih so zdravi prostovoljci 7 dni prejemali peroralni dnevni odmerek zdravila Thelin 1000 mg/dan. Najpogostejši neželeni učinki pri tem odmerku so bili glavobol, slabost in bruhanje.

V odprti raziskavi hipertenzije je 10 bolnikov prejemalo 480 mg dvakrat dnevno (približno 10-krat večji dnevni odmerek kot najvišji priporočeni odmerek za človeka (MRHD)) do 2 tedna. Najpogostejši opaženi neželeni učinki pri teh bolnikih so bili glavoboli (v nekaterih primerih hudi), periferni edem in anemija. Nobeden od naštetih neželenih učinkov ni bil resen.

V odprti študiji PAH je bil opisan en smrten primer odpovedi jeter po kronični uporabi sitaksentana 600 mg/dan (uporabljenega kot 300 mg dvakrat na dan).

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Drugi antihipertenzivi, oznaka ATC: C02KX03

Mehanizem delovanja

Endotelin-1 (ET-1) je močen vaskularni parakrin in avtokrin peptid v pljučih, ki lahko tudi spodbuja

fibrozo, razmnoževanje celic, srčno hipertrofijo in remodeliranje ter podpiraprometvne ja. Pri bolnikih s

pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH) so koncentracije ET-1 v plazmi in pljuč m tkivu zvišane. To opazimo tudi pri drugih srčno-žilnih boleznih in boleznih vezivnega tkiva, ed drugim pri sklerodermi, akutnem in kroničnem srčnem popuščanju, miokardni ishemiji, sistemski hipertenziji in aterosklerozi, kar kaže na patogeno delovanje ET-1 pri teh boleznih. Zvišane koncentracije ET-1 pri PAH in srčnem

popuščanju ter v odsotnosti antagonizma receptorja za endotelin sozamočno povezane z resnostjo in

prognozo teh bolezni. Poleg tega je za PAH značilno tudi zmanjšanje aktivnosti dušikovega oksida. ET-1 deluje preko receptorja za endotelin A (ETA),dovoljenjaki se nahaja na celicah gladkega mišičja, in

receptorja za endotelin B (ETB), ki se nahaja na endote nih c licah. Ko se ET-1 veže na ETA, sta posledici v glavnem vazokonstrikcija in vaskularno rem deliranje, vezava ET-1 na ETB pa povzroči očistek ET-1 in vazodilatorne/antiproliferativne učinke, ki so deloma posledica sproščanja dušikovega oksida in prostaciklina.

veā Zdravilo Thelin je močen (Ki 0,43 nM) in izr dno selektiven antagonist ETA (približno 6.500-krat

bolj selektiven za ETA v primerjavinimaz ETB).

Učinkovitost

Za dokaz učinkovitostiZdravilosta bili pravljeni dve randomizirani, dvojno slepi, multicentrični preskušanji, ki sta bili kontrolirani s placebom. V preskušanju STRIDE-1, kjer je bilo vključenih 178 bolnikov, so primerjali 2 peroralna odmerka zdravila Thelin (100 mg enkrat dnevno in 300 mg enkrat dnevno) s placebom v 12 tednih z avljenja. V preskušanju STRIDE-2, kjer je bilo vključenih 246 bolnikov in je trajalo 18 tednov, so primerjali 4 skupine bolnikov: bolnike, ki so jemali placebo enkrat dnevno; bolnike, ki so jemali zdravilo Thelin 50 mg enkrat dnevno; bolnike, ki so jemali zdravilo Thelin

100 mg enkrat dnevno; bolnike, ki so jemali bosentan dvakrat dnevno (v zadnji skupini so bolniki vedeli, katero zdravilo prejemajo, ne pa tudi ocenjevalci učinkovitosti; bosentan je bil uporabljen po navodilu za uporabo).

V randomiziranem preskušanju STRIDE-4, kjer je bilo vključenih 98 bolnikov in je trajalo 18 tednov, so primerjali bolnike, ki so enkrat dnevno jemali natrijev sitaksentanat 50 mg, 100 mg ali placebo. Parametri za merjenje učinkovitosti so vključevali submaksimalno vadbeno zmogljivost, WHO funkcionalni razred in čas do kliničnega poslabšanja za vsa preskušanja, ter tudi hemodinamiko za STRIDE-1.

Bolniki so imeli zmerno do hudo (funkcionalni razred II-IV po NYHA/WHO) PAH, ki je nastala iz idiopatske pljučne arterijske hipertenzije (IPAH, imenovano tudi primarna pljučna hipertenzija), bolezni vezivnega tkiva ali kongenitalne srčne bolezni.

V omenjenih raziskavah so preučevano zdravilo dodali bolnikovi obstoječi terapiji, ki je lahko vključevala kombinacijo digoksina, antikoagulacijskih sredstev, diuretikov, kisika in vazodilatorjev

(npr. antagoniste kalcijevih kanalčkov, zaviralce ACE). Bolnike z obstoječo boleznijo jeter in bolnike z nekonvencionalnim zdravljenjem PAH (npr. iloprost) so izključili.

Z merjenjem razdalje, ki jo bolnik prehodi v 6 minutah (6-minutni test hoje), so določili submaksimalno vadbeno zmogljivost po 12 tednih v raziskavi STRIDE-1 in po 18 tednih v raziskavi STRIDE-2 in STRIDE-4. V obeh preskušanjih STRIDE-1 in STRIDE-2 je zdravljenje z zdravilom Thelin povzročilo statistično pomembno zvišanje vadbene zmogljivosti. Po korekciji s skupino bolnikov, ki je prejemala placebo, je bila prehojena razdalja v celi skupini v primerjavi z izhodiščem v prvi raziskavi daljša za 35 metrov (p=0,006; ANCOVA), v drugi raziskavi pa daljša za 31 metrov (p<0,05; ANCOVA). V preskušanju STRIDE-4 so pri celotni skupini ugotovili statistično neznačilno s placebom korigirano srednjo vrednost izboljšanja za 24,3 metrov (p=0,2078). V skupini bolnikov s PAH povezano boleznijo vezivnega tkiva so v preskušanjih STRIDE-1 in STRIDE-2 opazili statistično pomembno razliko v primerjavi s placebom (37,73 metrov, p<0,05).

V STRIDE-1 so ocenjevali hemodinamične parametre za bolnike II. in III. razreda. V primerjavi s placebom je zdravljenje z zdravilom Thelin po 12 tednih statistično pomembno izboljšalo pljučno vaskularno odpornost (PVR – pulmonary vascular resistance) in srčni indeks (CI – cardiac index) (glejte spodaj).

 

 

 

 

 

promet

 

 

 

 

Primerjava zdravljenja glede na osnovno vrednost PVR in CI v 12 tednu po funkcionalnem

 

razredu – STRIDE-1: sitaksentan 100 mg glede na placebo

 

 

 

 

 

 

Funkcionalni razred

 

 

za

 

 

p-vrednost

 

Srednja vrednost razlike glede na placebo

 

 

 

 

PVR (din*s/cm5)

 

 

 

 

 

II

 

dovoljenja

 

 

0,032

 

 

 

-124 (-222,7, -17,8)

 

 

 

III

 

-241,2 (-364,6, -136,4)

<0,001

 

 

 

 

CI (L/min/m2)

 

 

 

 

 

II

 

0,5 (0,2, 0,8)

 

0,003

 

 

III

 

0,3 (0,1, 0,5)

 

0,015

 

 

 

 

ve

 

 

 

 

 

 

Po 12 tednih se je izboljšala sistemska vaskularnaā odpornost –276 din*s/cm5 (16 %). Znižanje

 

povprečnega tlaka pljučne arterije za 3 mmHg (6 %) ni bilo statistično pomembno.

 

 

 

 

 

nima

 

 

 

 

 

 

 

Učinek zdravila Thelin na izid bolezni ni znan.

 

 

 

 

 

 

Zdravilo

 

 

 

 

 

 

 

Funkcionalni razred: Pri zdrav jenju s 100 mg odmerkom natrijevega sitaksentanata so opazili zmanjšanje simptomov PAH. Izboljšanje v funkcionalnih razredih so opazili pri vseh študijah (STRIDE-1, STRIDE-2 in STRIDE-4).

Dolgoročno preživetje

Randomizirane raziskave, ki bi pokazale koristne učinke na preživetje zdravljenja z natrijevim sitaksentanatom, niso bile opravljene. Vendar so bili bolniki, ki so zaključili preskušanje STRIDE-2, primerni za vključitev v odprto preskušanje (STRIDE-2X in STRIDE-3). Z zdravilom Thelin 100 mg je bilo zdravljenih skupno 145 bolnikov in njihovo dolgoročno preživetje so ocenjevali najmanj 3 leta. V tej populaciji je Kaplan-Meierjeva ocena preživetja po 1, 2 in 3 letih zdravljenja z natrijevim sitaksentanatom 96 %, 85% in 78%. Ocene preživetja so podobne v podskupini bolnikov, zdravljenih z zdravilom Thelin, ki imajo PAH kot posledico bolezni vezivnega tkiva (98 %, 78% in 67%). Na ocene so lahko vplivale uvedbe novih ali dodatnih postopkov zdravljenja PAH, kar se je zgodilo pri 24 % bolnikov po 1 letu.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Natrijev sitaksentanat se hitro absorbira po peroralni uporabi. Pri bolnikih s PAH so bile najvišje plazemske koncentracije ponavadi dosežene v 1 do 4 urah. Absolutna biološka uporabnost zdravila Thelin je med 70 in 100 %. Pri dajanju z obrokom, ki vsebuje veliko maščob, se v primerjavi s teščim

stanjem hitrost absorpcije (Cmax) zdravila Thelin zmanjša za 43 %, Tmax pa zakasni (dvakratno povečanje), vendar je obseg absorpcije enak.

Porazdelitev

Natrijev sitaksentanat je v več kot 99 % vezano na plazemske beljakovine, poglavitno na albumin. Stopnja vezave je neodvisna od koncentracije v klinično pomembnem območju. Natrijev sitaksentanat ne vstopa v eritrocite in izgleda, da ne prehaja krvno-možganske pregrade.

Presnova in izločanje

Po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem se je natrijev sitaksentanat zelo hitro presnovil. Najpogostejši presnovni produkti so bili v standardnem in vitro testu aktivnosti najmanj 10-krat manj učinkoviti antagonisti ETA kot natrijev sitaksentanat. V in vitro pogojih natrijev sitaksentanat presnavljata CYP2C9 in CYP3A4/5.

Podatki in vitro poskusov na človeških jetrnih mikrosomih ali primarnih hepatocitih kažejo, da natrijev sitaksentanat zavira CYP2C9 in v manjši meri tudi CYP 2C8, CYP2C19 ter CYP3A4/5.

Približno 50-60 % peroralnega odmerka se izloči z urinom, preostali del pa z bla om. V nespremenjeni

Na osnovi rezultatov populacijske analize farmakokinetike in združenih farmakokinetičnih podatkov iz več raziskav so ugotovili, da spol, rasa in starost klinično pomembno ne vplivajo na farmakokinetiko natrijevega sitaksentanata.

obliki se izloči manj kot 1 % odmerka zdravilne učinkovine. Končni razpolovni čas izločanja (t½) je

10 ur. Pri prostovoljcih je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v približno 6 dneh.

Po večkratnem odmerjanju priporočenega odmerka 100 mg enkrat dnevno niso opazili

 

 

promet

nepričakovanega kopičenja v plazmi. Vendar pri odmerkih 300 mg li več nelinearna farmakokinetika

povzroči nesorazmerno visoke plazemske koncentracije natrijevega sitaksentanata.

 

dovoljenja

za

Posebne skupine bolnikov

 

 

 

Okvara jetrne funkcije

 

ā

ve

Vpliv okvare jeter na farmakokinetiko natrij v ga sitaksentanata ni raziskan. Glejte poglavje 4.3.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

 

 

Zdravilo

 

 

Pri miših, podganah in psih so v raziskavahnima

toksičnosti ponavljajočega odmerka opazili spremembe

jeter v odvisnosti od odmerka (masa, cetrilobularna hipertrofija, posamezni primeri nekroze), indukcijo jetrnih encimo , ki presnavljajo zdravila, in rahlo znižane parametre eritrona. Pri visokih odmerkih so zlasti pri podganah opazili od odmerka odvisno podaljšanje protrombinskega časa (PČ) in aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (APTČ), pri podganah in psih pa koagulopatijo (krvavitve), česar niso opazili pri miših. Pomen teh odkritij za človeka ni znan.

Pri podganah so opazili testikularno tubularno atrofijo, ne pa tudi pri miših ali psih. V raziskavi, ki je trajala 26 tednov, je bila z nizko pojavnostjo prisotna zmerna do izrazita seminiferna tubularna atrofija. V raziskavi, ki je trajala 99 tednov, so opazili od odmerka odvisno rahlo zvišano pojavnost minimalne do blage žariščne atrofije, in sicer pri odmerkih, ki so ustrezali od 29- do 94-kratni izpostavitvi pri človeku.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja je bil raziskan le pri podganah. Zdravilo Thelin ni vplivalo na plodnost pri samcih in samicah.

Zdravilo Thelin je bilo teratogeno pri najnižjem preskušenem odmerku, ki je bil pri podganah enakovreden 30-kratni izpostavitvi pri človeku. Pojavile so se malformacije glave, gobca, obraza in velikih žil. Vrednosti NOAEL niso določili.

Dajanje zdravila Thelin podganjim samicam od pozne brejosti ter skozi dojenje je pri najnižjem preskušenem odmerku (17-45-kratni izpostavitvi pri človeku) zmanjšalo preživetje mladičev in povzročilo testikularno tubularno aplazijo ter zakasnjeno odpiranje nožnice. Visoki odmerki pri materi

so povzročili velika/nenormalno oblikovana jetra, kasnejši razvoj sluha, kasnejše ločevanje prepucija in zmanjšanje števila vsajenih zarodkov.

V in vitro in in vivo preskusih genetske toksikologije niso našli dokazov za klinično pomembno genotoksičnost.

Niso odkrili karcinogenih učinkov pri dajanju zdravila Thelin podganam 97-99 tednov in transgenim mišim p53(+/-) 6 mesecev.

6 FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460) Laktoza monohidrat Hipromeloza (E464)

Natrijev karboksimetilškrob Magnezijev stearat (E470b)

Natrijev hidrogenfosfat, brezvodni (E339) Askorbilpalmitat (E304)

Dinatrijev edetat

Natrijev dihidrogenfosfat (E339)

Filmska obloga:

 

 

 

Stearinska kislina (E570b)

 

 

Hipromeloza (E464)

 

 

Celuloza, mikrokristalna (E460)

 

 

Titanov dioksid (E171)

 

ā

Rumeni železov oksid dihidrat (E172)

Rdeči železov oksid dihidrat (E172)

ve

Smukec (E553b)

 

nima

6.2

Inkompatibilnosti

 

Navedba smiselno ni potrebna.

 

 

 

6.3

Rok uporabnosti

 

 

24 mesecev.

Zdravilo

 

 

 

za

promet

dovoljenja

 

 

 

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz aluminija in s podlago iz PVC/ACLAR/papirja, ki vsebujejo po 14 tablet. Škatle vsebujejo 14, 28, 56 ali 84 tablet.

Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) vsebujejo 28 tablet.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Pfizer Limited

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET

EU/1/06/353/001

EU/1/06/353/002

EU/1/06/353/003

EU/1/06/353/004

EU/1/06/353/005

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA

prometPROMET10 Avgust 2006.

ādovoljenja

za

 

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

 

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/, kjer lahko najdete tudi p ezave do drugih spletnih strani o redkih boleznih in zdravljenju.

 

nima

ve

Zdravilo

 

 

 

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept