Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tractocile (atosiban acetate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - G02CX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTractocile
ATC kodaG02CX01
Substancaatosiban acetate
ProizvajalecFerring Pharmaceuticals A/S

1.IME ZDRAVILA

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml raztopina za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala z 0,9 ml raztopine vsebuje 6,75 mg atosibana (v obliki acetata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje (injekcija) Bistra, brezbarvna raztopina brez delcev.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Tractocile je indicirano za odložitev iminentnega prezgodnjega poroda pri odraslih nosečnicah z:

-rednimi kontrakcijami maternice, ki trajajo vsaj 30 sekund, s pogostnostjo 4 na 30 minut;

-odprtjem materničnega vratu od 1 do 3 cm (od 0 do 3 cm pri ženskah, ki še niso rodile) in stanjšanjem za 50 %;

-gestacijsko starostjo od 24 do 33 dopolnjenih tednov;

-normalno srčno frekvenco ploda.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravljenje z zdravilom Tractocile mora uvesti in voditi zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem prezgodnjega poroda.

Zdravilo Tractocile se aplicira intravensko v treh zaporednih korakih: začetni bolusni odmerek (6,75 mg) zdravila Tractocile 6,75 mg/0,9 ml raztopina za injiciranje, ki mu takoj sledi kontinuirana visokoodmerna infuzija (polnilna infuzija 300 mikrogramov/min) zdravila Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje, ki traja tri ure, in nato še infuzija z manjšim odmerkom zdravila Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje (nadaljnja infuzija

100 mikrogramov/min), ki traja do 45 ur. Zdravljenje ne sme trajati več kot 48 ur. Skupni odmerek atosibana med celotnim ciklusom zdravljenja z zdravilom Tractocile naj ne bi presegel 330,75 mg.

Intravensko zdravljenje z začetno bolusno injekcijo je treba začeti čimprej po diagnozi prezgodnjega poroda. Ko je bolus injiciran, je treba nadaljevati z infuzijo (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje). Če se kontrakcije maternice med zdravljenjem z zdravilom Tractocile nadaljujejo, je treba razmisliti o alternativni terapiji.

V spodnji tabeli je prikazano celotno odmerjanje zdravila, ki se začne z injekcijo v obliki bolusa in nato nadaljuje z infuzijo:

Korak

Režim

Hitrost infundiranja

Odmerek atosibana

0,9 ml intravenska injekcija v obliki

Navedba smiselno ni

6,75 mg

 

enominutnega bolusa

potrebna

 

Intravenska polnilna infuzija, ki

24 ml/uro (300 µg/min)

54 mg

 

traja 3 ure

 

 

Nadaljnja intravenska infuzija, ki

8 ml/uro (100 µg/min)

do 270 mg

 

traja do 45 ur

 

 

Ponovno zdravljenje:

Če je potrebno ponovno zdravljenje z atosibanom, ga je treba zopet začeti z bolusno injekcijo zdravila

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml raztopina za injiciranje, ki ji sledi infuzija zdravila Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje.

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter ali ledvic ni izkušenj z uporabo atosibana. V primeru okvare ledvic odmerka verjetno ni treba prilagajati, saj se atosiban le v majhnem obsegu izloča z urinom. Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter je treba atosiban uporabljati previdno.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Tractocile pri nosečnicah, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani.

Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Za navodilo glede priprave zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Zdravila Tractocile se ne sme uporabljati v naslednjih primerih:

-gestacijska starost pod 24 ali nad 33 dopolnjenih tednov,

-prezgoden razpok plodnega mehurja > 30 tednov gestacije,

-nenormalna srčna frekvenca ploda,

-predporodna maternična krvavitev, ki zahteva takojšen porod,

-eklampsija ali huda preeklampsija, ki zahtevata porod,

-intrauterino odmrtje ploda,

-sum na intrauterino okužbo,

-placenta praevia,

-abruptio placentae,

-katerokoli drugo stanje pri materi ali plodu, zaradi katerega je nadaljevanje nosečnosti tvegano,

-preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Če se atosiban uporablja pri bolnicah, pri katerih ni mogoče izključiti prezgodnjega razpoka plodnega mehurja, je treba koristi odloženega poroda pretehtati v primerjavi z možnim tveganjem za horioamnionitis.

Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter ali ledvic ni izkušenj z uporabo atosibana. V primeru okvare ledvic odmerka verjetno ni treba prilagajati, saj se atosiban le v majhnem obsegu izloča z urinom. Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter je treba atosiban uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Klinične izkušnje z uporabo atosibana pri mnogoplodnih nosečnostih ali v gestacijski starosti od 24. do 27. tedna so zaradi majhnega števila zdravljenih bolnic omejene. Koristi atosibana v teh podskupinah so zato negotove.

Ponovno zdravljenje z zdravilom Tractocile je mogoče, vendar so klinične izkušnje z večkratnimi ponovitvami omejene (do 3 ponovitve zdravljenja) (glejte poglavje 4.2).

V primeru intrauterinega zavrtja rasti je odločitev za nadaljevanje ali ponoven začetek uporabe zdravila Tractocile odvisna od ocene zrelosti ploda.

Med uporabo atosibana in v primeru trajnih kontrakcij maternice je treba razmisliti o nadziranju kontrakcij in spremljanju plodovega srčnega utripa.

Atosiban bi kot antagonist oksitocina teoretično lahko povzročil atonijo maternice in poporodno krvavitev, zato je po porodu treba nadzirati izgubo krvi. Vendar med kliničnimi preskušanji niso poročali o nezadostnih kontrakcijah maternice po porodu.

Znano je, da sta mnogoplodna nosečnost in uporaba zdravil s tokolitičnim delovanjem, kot so zaviralci kalcijevih kanalčkov in beta-mimetiki, povezani z večjim tveganjem za pljučni edem. Zato je treba atosiban v primeru večplodne nosečnosti in/ali sočasne uporabe drugih zdravil s tokolitičnim delovanjem uporabljati previdno (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Verjetnost, da je atosiban vpleten v interakcije z drugimi zdravili, ki se presnavljajo z encimi citokrom P450 je majhna, saj in vitro raziskave kažejo, da atosiban ni substrat za encime citokrom P450 in ne zavira encimov citokrom P450, ki presnavljajo zdravila.

Izvedene so bile študije medsebojnega delovanja z labetalolom in betametazonom pri zdravih prostovoljkah. Klinično pomembnih interakcij med atosibanom in betametazonom ali labetalolom niso opazili.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Atosiban se sme uporabiti le, če je postavljena diagnoza prezgodnjega poroda med 24. in 33. dopolnjenim tednom gestacije. Če nosečnica še doji prejšnjega otroka, mora med zdravljenjem z zdravilom Tractocile prenehati dojiti, saj lahko izločanje oksitocina med dojenjem okrepi maternične kontrakcije in nasprotuje učinkom tokolitičnega zdravljenja.

V kliničnih preskušanjih atosibana učinkov na dojenje niso opazili. Atosiban v majhnih količinah prehaja iz plazme v materino mleko.

Pri študijah toksičnosti na zarodek/plod niso odkrili škodljivih vplivov atosibana. Študije, ki bi ocenile vpliv na plodnost in zgodnji razvoj zarodkov, niso bile izvedene (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Podatek ni potreben.

4.8Neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih so bili med uporabo atosibana opisani možni neželeni učinki atosibana pri materi. Med kliničnimi preskušanji so se neželeni učinki pojavili pri 48 % vseh bolnic, ki so se zdravile z atosibanom. Opaženi neželeni učinki so bili običajno blagi. Pri materah so najpogosteje poročali o siljenju na bruhanje (14 %).

Pri novorojenčkih klinična preskušanja niso pokazala nobenih specifičnih neželenih učinkov atosibana. Neželeni učinki pri dojenčkih so bili v območju normalnih variacij in po pogostnosti primerljivi s tistimi v skupini, ki je prejemala placebo in v skupini, ki je prejemala beta-mimetik.

Pogostnost v nadaljevanju navedenih neželenih učinkov je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Razvrstitev organskih

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

sistemov po MedDRA

pogosti

 

 

 

Bolezni imunskega

 

 

 

alergijska reakcija

sistema

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

 

hiperglikemija

 

 

motnje

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

nespečnost

 

Bolezni živčevja

 

glavobol, omotica

 

 

Srčne bolezni

 

tahikardija

 

 

Žilne bolezni

 

hipotenzija,

 

 

 

 

navali vročine

 

 

Bolezni prebavil

navzea

bruhanje

 

 

Bolezni kože in

 

 

srbenje, kožni

 

podkožja

 

 

izpuščaj

 

Motnje reprodukcije in

 

 

 

maternična

dojk

 

 

 

krvavitev, atonija

 

 

 

 

maternice

Splošne težave in

 

reakcija na mestu

zvišana telesna

 

spremembe na mestu

 

injiciranja

temperatura

 

aplikacije

 

 

 

 

Izkušnje po prihodu zdravila na trg

 

 

 

V obdobju po prihodu zdravila na trg so poročali o respiratornih zapletih, kot so dispneja in pljučni edem, še posebej v povezavi s sočasno uporabo drugih zdravil s tokolitičnim delovanjem, kot so antagonisti kalcijevih kanalčkov in beta-mimetiki, in/ali pri ženskah z večplodno nosečnostjo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Opisanih je bilo nekaj primerov prevelikega odmerjanja atosibana; potekali so brez specifičnih znakov ali simptomov. Specifično zdravljenje v primeru prevelikega odmerjanja ni znano.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga ginekološka zdravila, oznaka ATC: G02CX01

Zdravilo Tractocile vsebuje atosiban (INN), sintetičen peptid ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]- oksitocin), ki je kompentitivni antagonist človeškega oksitocina na receptorski ravni. Pri podganah in budrah je dokazano, da se atosiban veže na receptorje za oksitocin, zmanjša pogostnost kontrakcij in tonus materničnega mišičja in tako zavre kontrakcije maternice. Dokazano je tudi, da se veže na receptor za vazopresin in tako zavre učinek vazopresina. Pri živalih atosiban ni imel kardiovaskularnih učinkov.

Pri prezgodnjem porodu pri človeku atosiban v priporočenem odmerjanju zavira kontrakcije maternice in maternico umiri. Sprostitev maternice se po atosibanu pojavi hitro in kontrakcije se v 10 minutah pomembno zmanjšajo, tako da je dosežena stabilna umiritev maternice (≤ 4 kontrakcije/uro) za 12 ur.

Klinična preskušanja III. faze (študije CAP-001) vključujejo podatke o 742 ženskah, pri katerih je bil diagnosticiran prezgodnji porod v obdobju od 22. do 33. tedna gestacije in so bile naključno razporejene tako, da so prejemale atosiban (odmerjanje v skladu s tem dokumentom) ali β-agonist (titracija odmerka).

Primarni opazovani dogodek: Glavno merilo učinkovitosti je bil delež žensk, ki niso rodile in v 7 dneh od začetka zdravljenja niso potrebovale alternativnega tokolitičnega zdravljenja. Podatki kažejo, da ni rodilo in v 7 dneh po začetku zdravljenja ni potrebovalo alternativnega tokolitičnega zdravljenja 59,6 % (n = 201) žensk, ki so dobivale atosiban, in 47,7 % (n = 163) žensk, ki so dobivale β-agonist (p = 0,0004). V študijah CAP-001 je bilo neuspešno zdravljenje večinoma posledica slabega prenašanja zdravila. Neuspešno zdravljenje zaradi nezadostne učinkovitosti je bilo značilno pogostejše (p =

0,0003) pri ženskah, ki so dobivale atosiban (n = 48, 14,2 %), kot pri ženskah, ki so dobivale β- agonist (n = 20, 5,8 %).

Verjetnost, da ne pride do poroda in da v 7 dneh od začetka zdravljenja niso potrebni alternativni tokolitiki, je bila v študijah CAP-001 pri ženskah, zdravljenih v obdobju od 24. do 28. tedna gestacije pri uporabi atosibana podobna, kot pri uporabi beta-mimetikov. Toda ta izsledek temelji na zelo majhnem vzorcu (n = 129 bolnic).

Sekundarni opazovani dogodki: Sekundarna merila učinkovitosti so vključevala delež žensk, ki niso rodile v 48 urah po začetku zdravljenja. Skupini, ki sta prejemali atosiban in beta-mimetik, se v tem pogledu nista razlikovali.

Povprečna (SD) gestacijska starost ob porodu je bila v obeh skupinah enaka: 35,6 (3,9) tedna v skupini z atosibanom in 35,3 (4,2) tedna v skupini z β-agonistom (p = 0,37). Delež sprejemov v neonatalno enoto za intenzivno nego je bil v obeh zdravljenih skupinah podoben (približno 30 %), prav tako trajanje bivanja in ventilacijska terapija. Povprečna (SD) porodna masa je bila v skupini z atosibanom 2.491 (813) gramov in v skupini z β-agonistom 2.461 (831) gramov (p = 0,58).

Izid za plod in mater se v skupini z atosibanom po vsem sodeč ni razlikoval od izida v skupini z β-agonistom, toda moč kliničnih raziskav ni bila tolikšna, da bi izključila možno razliko.

Od 361 žensk, zdravljenih z atosibanom v študijah III. faze, je bilo zdravljenje ponovljeno vsaj enkrat pri 73 ženskah, vsaj dvakrat pri 8 ženskah, vsaj trikrat pa pri 2 ženskah (glejte poglavje 4.4).

Ker pri ženskah z gestacijsko starostjo manj kot 24 dopolnjenih tednov varnost in učinkovitost atosibana nista bili dokazani z nadzorovanimi randomiziranimi študijami, pri tej skupini bolnic uporaba atosibana ni priporočljiva (glejte poglavje 4.3).

V študiji, kontrolirani s placebom, je bilo v skupini s placebom 5 smrtnih primerov pri plodu/dojenčku (5/295; 1,7 %), v skupini z atosibanom pa 15 (15/288; 5,2 %), od tega dva v starosti pet in osem mesecev. Enajst od 15 smrtnih primerov v skupini z atosibanom je bilo pri nosečnostih z gestacijsko starostjo od 20 do 24 tednov, čeprav je bila porazdelitev bolnic v tej podskupini

neenakomerna (19 prejemnic atosibana, 4 prejemnice placeba). Pri ženskah z gestacijsko starostjo nad 24 tednov ni bilo razlik v umrljivosti (1,7 % v skupini s placebom in 1,5 % v skupini z atosibanom).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Pri zdravih, nenosečih preiskovankah, ki so dobile infuzijo atosibana (od 10 do 300 mikrogamov/min v 12 urah), so se plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja povečevale sorazmerno z odmerkom.

Očistek, volumen porazdelitve in razpolovni čas niso odvisni od odmerka.

Pri ženskah s prezgodnjim porodom, ki so dobile infuzijo atosibana (300 mikrogramov/min od 6 do 12 ur), so bile plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene v eni uri po začetku infuzije (povprečno 442 ± 73 ng/ml, razpon od 298 do 533 ng/ml).

Po koncu infundiranja je koncentracija v plazmi hitro upadla z začetnim razpolovnim časom (tα) 0,21

± 0,01 ure in s končnim razpolovnim časom (tβ) 1,7 ± 0,3 ure. Srednja vrednost očistka je bila 41,8 ±

8,2 litrov/uro, srednja vrednost volumna porazdelitve pa 18,3 ± 6,8 litrov.

Pri nosečnicah se od 46 do 48 % atosibana veže na beljakovine v plazmi. Ni znano, ali se prosti delež v maternalnem in fetalnem razdelku bistveno razlikuje. Atosiban se ne porazdeli v eritrocite.

Atosiban prehaja skozi placento. Po infuziji 300 mikrogramov/min zdravim nosečnicam ob roku je bilo razmerje med koncentracijo atosibana pri plodu in materi 0,12.

V plazmi in urinu preiskovank so ugotovili dva presnovka. Razmerje med koncentracijo glavnega presnovka M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oksitocin) in atosibana v plazmi je bilo po dveh urah 1,4 in na koncu infundiranja 2,8. Ni znano, ali se M1 kopiči v tkivih. Atosiban se v urinu pojavi le v majhni količini; njegova koncentracija v urinu je približno 50-krat manjša od koncentracije M1. Delež v blatu izločenega atosibana ni znan. Glavni presnovek M1 je pri in vitro zaviranju z oksitocinom povzročene kontrakcije maternice približno 10-krat manj učinkovit od atosibana. Presnovek M1 se izloča z materinim mlekom (glejte poglavje 4.6).

Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter ali ledvic ni izkušenj z uporabo atosibana. V primeru okvare ledvic odmerka verjetno ni treba prilagajati, saj se atosiban le v majhnem obsegu izloča z urinom. Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter je treba atosiban uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Verjetnost, da bi atosiban pri človeku zaviral izoencime jetrnega citokroma P450, je majhna (glejte poglavje 4.5).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Pri dvotedenskih študijah toksičnosti (pri podganah in psih) z intravenskimi odmerki, ki so bili približno 10-krat večji od terapevtskega odmerka pri človeku, in pri trimesečnih študijah toksičnosti pri podganah in psih (do 20 mg/kg/dan s.c.) niso ugotovili sistemskih toksičnih učinkov. Največji subkutani odmerek atosibana, ki ni povzročil nobenih neželenih učinkov, je bil približno dvakrat večji od terapevtskega odmerka pri človeku.

Študije, ki bi ocenile vpliv na plodnost in zgodnji razvoj zarodkov, niso bile izvedene. Študije vplivov na sposobnost razmnoževanja z uporabo zdravila od nidacije do pozne nosečnosti niso pokazale nobenih učinkov na matere in zarodke. Izpostavljenost podganjih plodov je bila približno 4-krat večja od izpostavljenosti človeškega ploda med intravensko infuzijo pri materi. Raziskave na živalih so pokazale zaviralni učinek na dojenje, kar je pričakovano glede na zaviranje delovanja oksitocina.

V raziskavah in vitro ter in vivo atosiban ni deloval onkogeno ali mutageno.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

manitol

1M klorovodikova kislina voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

Zdravilo je treba uporabiti takoj po odprtju viale.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Ena viala z raztopino za injiciranje vsebuje 0,9 ml raztopine, kar ustreza 6,75 mg atosibana. Viala iz brezbarvnega, prozornega borosilikatnega stekla (tipa I), zaprta s sivim, silikoniziranim brombutilnim gumijastim zamaškom (tipa I) in »flip-off« zaporko iz polipropilena in aluminija.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Viale je treba pred uporabo pregledati, da ne vsebujejo delcev oziroma, da vsebina ni spremenila barve.

Priprava začetne intravenske injekcije:

Izvlecite 0,9 ml iz 0,9-ml označene viale zdravila Tractocile 6,75 mg/0,9 ml raztopina za injiciranje in aplicirajte počasi v intravenskem bolusu eno minuto pod ustreznim zdravniškim nadzorom na porodnem oddelku. Zdravilo Tractocile 6,75 mg/0,9 ml raztopina za injiciranje morate uporabiti takoj.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 København S

Danska

Tel: +45 88 33 88 34

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/99/124/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve pridobitve dovoljenja za promet: 20. januar 2000

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 20. januar 2010

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1. IME ZDRAVILA

Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala s 5 ml raztopine vsebuje 37,5 mg atosibana (v obliki acetata).

En mililiter raztopine vsebuje 7,5 mg atosibana.

Po razredčenju je koncentracija atosibana 0,75 mg/ml.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilni koncentrat) Bistra, brezbarvna raztopina brez delcev.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Tractocile je indicirano za odložitev iminentnega prezgodnjega poroda pri odraslih nosečnicah z:

-rednimi kontrakcijami maternice, ki trajajo vsaj 30 sekund, s pogostnostjo 4 na 30 minut;

-odprtjem materničnega vratu od 1 do 3 cm (od 0 do 3 cm pri ženskah, ki še niso rodile) in stanjšanjem za 50 %;

-gestacijsko starostjo od 24 do 33 dopolnjenih tednov;

-normalno srčno frekvenco ploda.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravljenje z zdravilom Tractocile mora uvesti in voditi zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem prezgodnjega poroda.

Zdravilo Tractocile se aplicira intravensko v treh zaporednih korakih: začetni bolusni odmerek (6,75 mg) zdravila Tractocile 6,75 mg/0,9 ml raztopina za injiciranje, ki mu takoj sledi kontinuirana visokoodmerna infuzija (polnilna infuzija 300 mikrogramov/min) zdravila Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje, ki traja tri ure, in nato še infuzija z manjšim odmerkom zdravila Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje (nadaljnja infuzija 100 mikrogramov/min), ki traja do 45 ur. Zdravljenje ne sme trajati več kot 48 ur. Skupni odmerek atosibana med celotnim ciklusom zdravljenja z zdravilom Tractocile naj ne bi presegel 330,75 mg.

Intravensko zdravljenje z začetno bolusno injekcijo zdravila Tractocile 6,75 mg/0,9 ml raztopina za injiciranje (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za to zdravilo) je treba začeti čimprej po diagnozi prezgodnjega poroda. Ko je bolus injiciran, nadaljujte z infuzijo. Če se kontrakcije maternice med zdravljenjem z zdravilom Tractocile nadaljujejo, je treba razmisliti o alternativni terapiji.

V spodnji tabeli je prikazano celotno odmerjanje zdravila, ki se začne z injekcijo v obliki bolusa in nato nadaljuje z infuzijo:

Korak

Režim

Hitrost infundiranja

Odmerek atosibana

0,9 ml intravenska injekcija v obliki

Navedba smiselno ni

6,75 mg

 

enominutnega bolusa

potrebna

 

Intravenska polnilna infuzija, ki

24 ml/uro (300 µg/min)

54 mg

 

traja 3 ure

 

 

Nadaljnja intravenska infuzija, ki

8 ml/uro (100 µg/min)

do 270 mg

 

traja do 45 ur

 

 

Ponovno zdravljenje:

Če je potrebno ponovno zdravljenje z atosibanom, ga je treba zopet začeti z bolusno injekcijo zdravila

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml raztopina za injiciranje, ki ji sledi infuzija zdravila Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje.

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter ali ledvic ni izkušenj z uporabo atosibana. V primeru okvare ledvic odmerka verjetno ni treba prilagajati, saj se atosiban le v majhnem obsegu izloča z urinom. Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter je treba atosiban uporabljati previdno.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Tractocile pri nosečnicah, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani.

Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Za navodilo glede priprave zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Zdravila Tractocile se ne sme uporabljati v naslednjih primerih:

-gestacijska starost pod 24 ali nad 33 dopolnjenih tednov,

-prezgoden razpok plodnega mehurja > 30 tednov gestacije,

-nenormalna srčna frekvenca ploda,

-predporodna maternična krvavitev, ki zahteva takojšen porod,

-eklampsija ali huda preeklampsija, ki zahtevata porod,

-intrauterino odmrtje ploda,

-sum na intrauterino okužbo,

-placenta praevia,

-abruptio placentae,

-katerokoli drugo stanje pri materi ali plodu, zaradi katerega je nadaljevanje nosečnosti tvegano,

-preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Če se atosiban uporablja pri bolnicah, pri katerih ni mogoče izključiti prezgodnjega razpoka plodnega mehurja, je treba koristi odloženega poroda pretehtati v primerjavi z možnim tveganjem za horioamnionitis.

Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter ali ledvic ni izkušenj z uporabo atosibana. V primeru okvare ledvic odmerka verjetno ni treba prilagajati, saj se atosiban le v majhnem obsegu izloča z urinom. Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter je treba atosiban uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Klinične izkušnje z uporabo atosibana pri mnogoplodnih nosečnostih ali v gestacijski starosti od 24. do 27. tedna so zaradi majhnega števila zdravljenih bolnic omejene. Koristi atosibana v teh podskupinah so zato negotove.

Ponovno zdravljenje z zdravilom Tractocile je mogoče, vendar so klinične izkušnje z večkratnimi ponovitvami omejene (do 3 ponovitve zdravljenja) (glejte poglavje 4.2).

V primeru intrauterinega zavrtja rasti je odločitev za nadaljevanje ali ponoven začetek uporabe zdravila Tractocile odvisna od ocene zrelosti ploda.

Med uporabo atosibana in v primeru trajnih kontrakcij maternice je treba razmisliti o nadziranju kontrakcij in spremljanju plodovega srčnega utripa.

Atosiban bi kot antagonist oksitocina teoretično lahko povzročil atonijo maternice in poporodno krvavitev, zato je po porodu treba nadzirati izgubo krvi. Vendar med kliničnimi preskušanji niso poročali o nezadostnih kontrakcijah maternice po porodu.

Znano je, da sta mnogoplodna nosečnost in uporaba zdravil s tokolitičnim delovanjem, kot so zaviralci kalcijevih kanalčkov in beta-mimetiki, povezani z večjim tveganjem za pljučni edem. Zato je treba atosiban v primeru večplodne nosečnosti in/ali sočasne uporabe drugih zdravil s tokolitičnim delovanjem uporabljati previdno (glejte poglavje 4.8).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Verjetnost, da je atosiban vpleten v interakcije z drugimi zdravili, ki se presnavljajo z encimi citokrom P450 je majhna, saj in vitro raziskave kažejo, da atosiban ni substrat za encime citokrom P450 in ne zavira encimov citokrom P450, ki presnavljajo zdravila.

Izvedene so bile študije medsebojnega delovanja z labetalolom in betametazonom pri zdravih prostovoljkah. Klinično pomembnih interakcij med atosibanom in betametazonom ali labetalolom niso opazili.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Atosiban se sme uporabiti le, če je postavljena diagnoza prezgodnjega poroda med 24. in 33. dopolnjenim tednom gestacije. Če nosečnica še doji prejšnjega otroka, mora med zdravljenjem z zdravilom Tractocile prenehati dojiti, saj lahko izločanje oksitocina med dojenjem okrepi maternične kontrakcije in nasprotuje učinkom tokolitičnega zdravljenja.

V kliničnih preskušanjih atosibana učinkov na dojenje niso opazili. Atosiban v majhnih količinah prehaja iz plazme v materino mleko.

Pri študijah toksičnosti na zarodek/plod niso odkrili škodljivih vplivov atosibana. Študije, ki bi ocenile vpliv na plodnost in zgodnji razvoj zarodkov, niso bile izvedene (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Podatek ni potreben.

4.8 Neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih so bili med uporabo atosibana opisani možni neželeni učinki atosibana pri materi. Med kliničnimi preskušanji so se neželeni učinki pojavili pri 48 % vseh bolnic, ki so se zdravile z atosibanom. Opaženi neželeni učinki so bili običajno blagi. Pri materah so najpogosteje poročali o siljenju na bruhanje (14 %).

Pri novorojenčkih klinična preskušanja niso pokazala nobenih specifičnih neželenih učinkov atosibana. Neželeni učinki pri dojenčkih so bili v območju normalnih variacij in po pogostnosti primerljivi s tistimi v skupini, ki je prejemala placebo in v skupini, ki je prejemala beta-mimetik.

Pogostnost v nadaljevanju navedenih neželenih učinkov je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Razvrstitev organskih

Zelo

Pogosti

Občasni

Redki

sistemov po MedDRA

pogosti

 

 

 

Bolezni imunskega

 

 

 

alergijska reakcija

sistema

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

 

hiperglikemija

 

 

motnje

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

 

 

nespečnost

 

Bolezni živčevja

 

glavobol, omotica

 

 

Srčne bolezni

 

tahikardija

 

 

Žilne bolezni

 

hipotenzija,

 

 

 

 

navali vročine

 

 

Bolezni prebavil

navzea

bruhanje

 

 

Bolezni kože in

 

 

srbenje, kožni

 

podkožja

 

 

izpuščaj

 

Motnje reprodukcije in

 

 

 

maternična

dojk

 

 

 

krvavitev, atonija

 

 

 

 

maternice

Splošne težave in

 

reakcija na mestu

zvišana telesna

 

spremembe na mestu

 

injiciranja

temperatura

 

aplikacije

 

 

 

 

Izkušnje po prihodu zdravila na trg

 

 

 

V obdobju po prihodu zdravila na trg so poročali o respiratornih zapletih, kot so dispneja in pljučni edem, še posebej v povezavi s sočasno uporabo drugih zdravil s tokolitičnim delovanjem, kot so antagonisti kalcijevih kanalčkov in beta-mimetiki, in/ali pri ženskah z večplodno nosečnostjo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Opisanih je bilo nekaj primerov prevelikega odmerjanja atosibana; potekali so brez specifičnih znakov ali simptomov. Specifično zdravljenje v primeru prevelikega odmerjanja ni znano.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga ginekološka zdravila, oznaka ATC: G02CX01

Zdravilo Tractocile vsebuje atosiban (INN), sintetičen peptid ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]- oksitocin), ki je kompetitivni antagonist človeškega oksitocina na receptorski ravni. Pri podganah in budrah je dokazano, da se atosiban veže na receptorje za oksitocin, zmanjša pogostnost kontrakcij in tonus materničnega mišičja in tako zavre kontrakcije maternice. Dokazano je tudi, da se veže na receptor za vazopresin in tako zavre učinek vazopresina. Pri živalih atosiban ni imel kardiovaskularnih učinkov.

Pri prezgodnjem porodu pri človeku atosiban v priporočenem odmerjanju zavira kontrakcije maternice in maternico umiri. Sprostitev maternice se po atosibanu pojavi hitro in kontrakcije se v 10 minutah pomembno zmanjšajo, tako da je dosežena stabilna umiritev maternice (≤ 4 kontrakcije/uro) za 12 ur.

Klinična preskušanja III. faze (študije CAP-001) vključujejo podatke o 742 ženskah, pri katerih je bil diagnosticiran prezgodnji porod v obdobju od 22. do 33. tedna gestacije in so bile naključno razporejene tako, da so prejemale atosiban (odmerjanje v skladu s tem dokumentom) ali β-agonist (titracija odmerka).

Primarni opazovani dogodek: Glavno merilo učinkovitosti je bil delež žensk, ki niso rodile in v 7 dneh od začetka zdravljenja niso potrebovale alternativnega tokolitičnega zdravljenja. Podatki kažejo, da ni rodilo in v 7 dneh po začetku zdravljenja ni potrebovalo alternativnega tokolitičnega zdravljenja 59,6 % (n = 201) žensk, ki so dobivale atosiban, in 47,7 % (n = 163) žensk, ki so dobivale β-agonist (p = 0,0004). V študijah CAP-001 je bilo neuspešno zdravljenje večinoma posledica slabega prenašanja zdravila. Neuspešno zdravljenje zaradi nezadostne učinkovitosti je bilo značilno pogostejše (p =

0,0003) pri ženskah, ki so dobivale atosiban (n = 48, 14,2 %), kot pri ženskah, ki so dobivale β- agonist (n = 20, 5,8 %).

Verjetnost, da ne pride do poroda in da v 7 dneh od začetka zdravljenja niso potrebni alternativni tokolitiki, je bila v študijah CAP-001 pri ženskah, zdravljenih v obdobju od 24. do 28. tedna gestacije, pri uporabi atosibana podobna kot pri uporabi beta-mimetikov. Toda ta izsledek temelji na zelo majhnem vzorcu (n = 129 bolnic).

Sekundarni opazovani dogodki: Sekundarna merila učinkovitosti so vključevala delež žensk, ki niso rodile v 48 urah po začetku zdravljenja. Skupini, ki sta prejemali atosiban in beta-mimetik, se v tem pogledu nista razlikovali.

Povprečna (SD) gestacijska starost ob porodu je bila v obeh skupinah enaka: 35,6 (3,9) tedna v skupini z atosibanom in 35,3 (4,2) tedna v skupini z β-agonistom (p = 0,37). Delež sprejemov v neonatalno enoto za intenzivno nego je bil v obeh zdravljenih skupinah podoben (približno 30 %), prav tako trajanje bivanja in ventilacijska terapija. Povprečna (SD) porodna masa je bila v skupini z atosibanom 2.491 (813) gramov in v skupini z β-agonistom 2.461 (831) gramov (p = 0,58).

Izid za plod in mater se v skupini z atosibanom po vsem sodeč ni razlikoval od izida v skupini z β-agonistom, toda moč kliničnih raziskav ni bila tolikšna, da bi izključila možno razliko.

Od 361 žensk, zdravljenih z atosibanom v študijah III. faze, je bilo zdravljenje ponovljeno vsaj enkrat pri 73 ženskah, vsaj dvakrat pri 8 ženskah, vsaj trikrat pa pri 2 ženskah (glejte poglavje 4.4).

Ker pri ženskah z gestacijsko starostjo manj kot 24 dopolnjenih tednov varnost in učinkovitost atosibana nista bili dokazani z nadzorovanimi randomiziranimi študijami, pri tej skupini bolnic uporaba atosibana ni priporočljiva (glejte poglavje 4.3).

V študiji, kontrolirani s placebom, je bilo v skupini s placebom 5 smrtnih primerov pri plodu/dojenčku (5/295; 1,7 %), v skupini z atosibanom pa 15 (15/288; 5,2 %), od tega dva v starosti pet in osem mesecev. Enajst od 15 smrtnih primerov v skupini z atosibanom je bilo pri nosečnostih z gestacijsko starostjo od 20 do 24 tednov, čeprav je bila porazdelitev bolnic v tej podskupini

neenakomerna (19 prejemnic atosibana, 4 prejemnice placeba). Pri ženskah z gestacijsko starostjo nad 24 tednov ni bilo razlik v umrljivosti (1,7 % v skupini s placebom in 1,5 % v skupini z atosibanom).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Pri zdravih, nenosečih preiskovankah, ki so dobile infuzijo atosibana (od 10 do 300 mikrogramov/min v 12 urah), so se plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja povečevale sorazmerno z odmerkom.

Očistek, volumen porazdelitve in razpolovni čas niso odvisni od odmerka.

Pri ženskah s prezgodnjim porodom, ki so dobile infuzijo atosibana (300 mikrogramov/min od 6 do 12 ur), so bile plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene v eni uri po začetku infuzije (povprečno 442 ± 73 ng/ml, razpon od 298 do 533 ng/ml).

Po koncu infundiranja je koncentracija v plazmi hitro upadla z začetnim razpolovnim časom (tα) 0,21

± 0,01 ure in s končnim razpolovnim časom (tβ) 1,7 ± 0,3 ure. Srednja vrednost očistka je bila 41,8 ±

8,2 litrov/uro, srednja vrednost volumna porazdelitve pa 18,3 ± 6,8 litrov.

Pri nosečnicah se od 46 do 48 % atosibana veže na beljakovine v plazmi. Ni znano, ali se prosti delež v maternalnem in fetalnem razdelku bistveno razlikuje. Atosiban se ne porazdeli v eritrocite.

Atosiban prehaja skozi placento. Po infuziji 300 mikrogramov/min zdravim nosečnicam ob roku je bilo razmerje med koncentracijo atosibana pri plodu in materi 0,12.

V plazmi in urinu preiskovank so ugotovili dva presnovka. Razmerje med koncentracijo glavnega presnovka M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oksitocin) in atosibana v plazmi je bilo po dveh urah 1,4 in na koncu infundiranja 2,8. Ni znano, ali se M1 kopiči v tkivih. Atosiban se v urinu pojavi le v majhni količini; njegova koncentracija v urinu je približno 50-krat manjša od koncentracije M1. Delež v blatu izločenega atosibana ni znan. Glavni presnovek M1 je pri in vitro zaviranju z oksitocinom povzročene kontrakcije maternice približno 10-krat manj učinkovit od atosibana. Presnovek M1 se izloča z materinim mlekom (glejte poglavje 4.6).

Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter ali ledvic ni izkušenj z uporabo atosibana. V primeru okvare ledvic odmerka verjetno ni treba prilagajati, saj se atosiban le v majhnem obsegu izloča z urinom. Pri bolnicah z okvaro delovanja jeter je treba atosiban uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Verjetnost, da bi atosiban pri človeku zaviral izoencime jetrnega citokroma P450, je majhna (glejte poglavje 4.5).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Pri dvotedenskih študijah toksičnosti (pri podganah in psih) z intravenskimi odmerki, ki so bili približno 10-krat večji od terapevtskega odmerka pri človeku, in pri trimesečnih študijah toksičnosti pri podganah in psih (do 20 mg/kg/dan s.c.) niso ugotovili sistemskih toksičnih učinkov. Največji subkutani odmerek atosibana, ki ni povzročil nobenih neželenih učinkov, je bil približno dvakrat večji od terapevtskega odmerka pri človeku.

Študije, ki bi ocenile vpliv na plodnost in zgodnji razvoj zarodkov, niso bile izvedene. Študije vplivov na sposobnost razmnoževanja z uporabo zdravila od nidacije do pozne nosečnosti niso pokazale nobenih učinkov na matere in zarodke. Izpostavljenost podganjih plodov je bila približno 4-krat večja od izpostavljenosti človeškega ploda med intravensko infuzijo pri materi. Raziskave na živalih so pokazale zaviralni učinek na dojenje, kar je pričakovano glede na zaviranje delovanja oksitocina.

V raziskavah in vitro ter in vivo atosiban ni deloval onkogeno ali mutageno.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol

1M klorovodikova kislina voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

Zdravilo je treba razredčiti takoj po odprtju viale. Razredčeno raztopino za intravensko aplikacijo je treba uporabiti v 24 urah po pripravi.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Ena viala s koncentratom za raztopino za infundiranje vsebuje 5 ml raztopine, kar ustreza 37,5 mg atosibana.

Viala iz brezbarvnega, prozornega borosilikatnega stekla (tipa I), zaprta s sivim, silikoniziranim brombutilnim gumijastim zamaškom (tipa I) in »flip-off« zaporko iz polipropilena in aluminija.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Viale je treba pred uporabo pregledati, da ne vsebujejo delcev oziroma, da vsebina ni spremenila barve.

Priprava raztopine za intravensko infundiranje:

Za pripravo intravenske infuzije, ki sledi bolusnemu odmerku, je treba zdravilo Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje razredčiti z eno od naslednjih raztopin:

-0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida,

-raztopino Ringerjevega laktata,

-5-odstotno (w/v) raztopino glukoze.

Iz 100 ml infuzijske vrečke izvlecite 10 ml raztopine in jo zavrzite. Nadomestite jo z 10 ml zdravila Tractocile 37,5 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje, ki jih dobite iz dveh 5 ml vial, tako da bo končna koncentracija 75 mg atosibana v 100 ml.

Zdravilo, pripravljeno za uporabo, je bistra, brezbarvna raztopina brez delcev.

Polnilna infuzija se aplicira z infundiranjem tako pripravljene raztopine s hitrostjo 24 ml/uro (tj. 18 mg/uro) v 3 urah pod ustreznim zdravniškim nadzorom na porodnem oddelku. Po 3 urah je treba hitrost infundiranja zmanjšati na 8 ml/uro.

Na enak način, kot je opisan zgoraj, pripravite novo 100 ml vrečko, da se bo infuzija lahko nadaljevala.

Če uporabite infuzijsko vrečko z drugačnim volumnom, morate potrebne količine ustrezno preračunati.

Za natančno odmerjanje je priporočljivo uporabiti pripomoček za kontrolirano infundiranje, tako da je hitrost mogoče prilagajati v kapljicah na minuto. Intravenska mikrokapalna komora lahko zagotavlja ustrezen razpon hitrosti infundiranja v priporočenih odmernih mejah za infundiranje zdravila Tractocile.

Če je sočasno treba intravensko aplicirati tudi druga zdravila, je mogoče uporabiti isto intravensko kanilo ali pa intravensko aplikacijo opraviti na drugem mestu. To omogoča stalen neodvisen nadzor nad hitrostjo infundiranja.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 København S

Danska

Tel: +45 88 33 88 34

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/99/124/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve pridobitve dovoljenja za promet: 20.januar 2000

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 20.januar 2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept