Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Translarna (ataluren) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - PTC Therapeutic

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTranslarna
ATC kodaPTC Therapeutic
Substancaataluren
ProizvajalecAuthorised

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Translarna 125 mg zrnca za peroralno suspenzijo

Translarna 250 mg zrnca za peroralno suspenzijo

Translarna 1000 mg zrnca za peroralno suspenzijo

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Translarna 125 mg zrnca za peroralno suspenzijo

Ena vrečica vsebuje 125 mg atalurena.

Translarna 250 mg zrnca za peroralno suspenzijo

Ena vrečica vsebuje 250 mg atalurena.

Translarna 1000 mg zrnca za peroralno suspenzijo

Ena vrečica vsebuje 1000 mg atalurena.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Zrnca za peroralno suspenzijo.

Bela ali skoraj bela zrnca.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Translarna je indicirano za zdravljenje Duchennove mišične distrofije, ki je posledica nesmiselne mutacije gena za distrofin, pri mobilnih bolnikih, starih 5 let ali več (glejte poglavje 5.1). Učinkovitost pri imobilnih bolnikih ni bila dokazana.

Prisotnost nesmiselne mutacije gena za distrofin je treba potrditi z genetskimi preiskavami (glejte poglavje 4.4).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Translarna sme uvesti samo zdravnik specialist, ki ima izkušnje z zdravljenjem Duchennove/Beckerjeve mišične distrofije.

Odmerjanje

Ataluren je treba dajati peroralno vsak dan v 3 odmerkih.

Prvi odmerek je treba vzeti zjutraj, drugega zgodaj popoldne in tretjega zvečer. Priporočeni presledek je 6 ur med jutranjim in popoldanskim odmerkom, 6 ur med popoldanskim in večernim odmerkom ter

12 ur med večernim odmerkom in prvim odmerkom naslednjega dne.

Priporočeni odmerek je 10 mg/kg telesne mase zjutraj, 10 mg/kg telesne mase popoldne in 20 mg/kg telesne mase zvečer (skupni dnevni odmerek je torej 40 mg/kg telesne mase).

Zdravilo Translarna je na voljo v 125-mg, 250-mg ali 1000-mg vrečicah. V spodnji razpredelnici so podatki o jakosti(h) vrečic, ki jih je treba uporabiti za pripravo priporočenega odmerka glede na razpon telesne mase.

 

Razpon

 

 

 

Število vrečic

 

 

 

 

 

Zjutraj

 

 

Popoldne

 

 

Zvečer

 

 

telesne

 

 

 

 

 

 

 

125-

250-

1000-

125-

250-

1000-

 

 

1000-

 

mase

125-mg

250-mg

 

mg

mg

mg

mg

mg

mg

mg

 

(kg)

vrečice

vrečice

 

vrečice

vrečice

vrečice

vrečice

vrečice

vrečice

vrečice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zamujen ali izpuščen odmerek

Če je zamuda pri dajanju atalurena manj kot 3 ure po jutranjem ali popoldanskem odmerku ali manj kot 6 ur po večernem odmerku, je treba vzeti odmerek, ne da bi se spremenil časovni razpored jemanja pri naslednjih odmerkih. Če je zamuda več kot 3 ure po jutranjem ali popoldanskem odmerku ali več kot 6 ur po večernem odmerku, bolniki odmerka ne smejo vzeti in morajo nadaljevati z jemanjem odmerkov po običajnem razporedu. Bolniki, ki so izpustili odmerek, ne smejo vzeti dvojnega ali dodatnega odmerka. Pomembno je, da se daje pravilen odmerek. Dajanje odmerkov, večjih od priporočenih, je lahko povezano z manjšo učinkovitostjo.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Varnost in učinkovitost atalurena pri bolnikih, starih 65 let ali več, še nista bili dokazani. (Glejte poglavje 5.2.)

Okvara ledvic in jeter

Varnost in učinkovitost atalurena pri bolnikih z okvaro ledvic in jeter nista bili dokazani (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Translarna pri otrocih, starih od 6 mesecev do 5 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Translarna je treba dati peroralno, potem ko se s tekočino ali redko hrano zmeša v suspenzijo. Vrečice se lahko odprejo šele takrat, ko je čas za pripravo odmerka. Celotno vsebino posamezne vrečice je treba zmešati z najmanj 30 ml tekočine (vode, mleka, sadnega soka), ali s 3 žlicami redke hrane (jogurta ali jabolčne čežane). Pripravljen odmerek je treba pred dajanjem dobro premešati. Če bolnik želi, lahko količino tekočine ali redke hrane poveča. Bolniki morajo vzeti celoten odmerek.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasna uporaba aminoglikozidov za intravensko uporabo (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Bolniki brez nesmiselne mutacije

Osnovna bolezen bolnikov mora biti posledica nesmiselne mutacije gena za distrofin, ki je bila ugotovljena z genetskimi preiskavami. Bolniki brez nesmiselne mutacije ne smejo prejemati atalurena.

Okvara jeter in ledvic

Bolnike z okvaro ledvic in jeter je treba skrbno spremljati.

Spremembe ravni lipidov

Ker so pri nekaterih bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih, poročali o spremembah ravni lipidov (zvišanju trigliceridov in holesterola), je priporočljivo, da se pri bolnikih z Duchennovo mišično distrofijo zaradi nesmiselne mutacije (nmDMD, nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy), ki prejemajo ataluren, enkrat na leto preverijo ravni skupnega holesterola, holesterola LDL in HDL ter trigliceridov, lahko pa tudi pogosteje, če je to potrebno glede na klinično stanje bolnika.

Hipertenzija, povezana s sočasno uporabo sistemskih kortikosteroidov

Ker so pri nekaterih bolnikih, ki so sodelovali v kliničnih preskušanjih, poročali o hipertenziji, povezani s sočasno uporabo sistemskih kortikosteroidov, je priporočljivo, da se pri bolnikih z nmDMD, ki sočasno uporabljajo ataluren in kortikosteroide, vsakih 6 mesecev preverita sistolični in diastolični krvni tlak med mirovanjem, lahko pa tudi pogosteje, če je to potrebno glede na klinično stanje bolnika.

Spremljanje delovanja ledvic

Ker so v kontroliranima študijama pri bolnikih z nmDMD opazili rahlo zvišanje povprečnih koncentracij kreatinina v serumu, sečninskega dušika v krvi in cistatina C, je priporočljivo, da se pri bolnikih z nmDMD, ki prejemajo ataluren, vsakih 6 do 12 mesecev preverijo koncentracije kreatinina v serumu, sečninskega dušika v krvi in cistatina C, lahko pa tudi pogosteje, če je to potrebno glede na klinično stanje bolnika.

Morebitno medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Previdnost je potrebna, kadar se ataluren uporablja sočasno z zdravili, ki so induktorji UGT1A9 ali substrati OAT1, OAT3 ali OATP1B3 (glejte poglavje 4.5).

Aminoglikozidi

Aminoglikozidi dokazano zmanjšajo učinek atalurena na podaljšanje translacije in vitro. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ataluren poveča nefrotoksičnost aminoglikozidov za intravensko uporabo. Sočasni uporabi teh zdravil in atalurena se je treba izogibati (glejte poglavje 4.3). Ker mehanizem, preko katerega ataluren poveča nefrotoksičnost aminoglikozidov za intravensko uporabo, ni znan, sočasna uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil in atalurena ni priporočljiva. Če so ta zdravila nujna (npr. vankomicin za zdravljenje MRSA), je priporočljivo skrbno spremljati delovanje ledvic (glejte poglavje

4.5).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Aminoglikozidi

Ataluren se ne sme uporabljati sočasno z aminoglikozidi za intravensko uporabo, saj so v kliničnem preskušanju pri bolnikih s cistično fibrozo zaradi nesmiselne mutacije opazili primere zmanjšanega delovanja ledvic (glejte poglavje 4.3 ).

Pri več bolnikih s cistično fibrozo zaradi nesmiselne mutacije, ki so uporabljali ataluren in aminoglikozide za intravensko uporabo skupaj z drugimi antibiotiki za zdravljenje eksacerbacij cistične fibroze, so se zvišale ravni kreatinina v serumu. Zvišane ravni so se v vseh primerih popravile po prenehanju uporabe aminoglikozidov za intravensko uporabo, bodisi ob nadaljevanju ali prekinitvi zdravljenja z zdravilom Translarna. Te ugotovitve kažejo, da lahko sočasna uporaba zdravila Translarna in aminoglikozidov za intravensko uporabo okrepi nefrotoksični učinek aminoglikozidov. Če je torej potrebno zdravljenje z aminoglikozidi za intravensko uporabo, je treba zdravljenje z zdravilom Translarna prekiniti, ponovno pa se lahko uvede dva dneva po koncu uporabe aminoglikozidov. Učinek sočasne uporabe atalurena in drugih nefrotoksičnih zdravil ni znan.

K pojavu nekaterih od teh primerov bi lahko prispevala dehidracija. Zato morajo bolniki med jemanjem atalurena poskrbeti za zadostno hidracijo (glejte poglavje 4.4).

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko atalurena

Študije in vitro so pokazale, da je ataluren substrat UGT1A9. Sočasna uporaba rifampicina, močnega induktorja presnovnih encimov, vključno z UGT1A9, zmanjša izpostavljenost atalurenu za 30 %. Pomen tega izsledka pri ljudeh ni znan. Kadar se ataluren uporablja sočasno z zdravili, ki so induktorji

UGT1A9 (npr. rifampicin), je potrebna previdnost.

Vpliv atalurena na farmakokinetiko drugih zdravil

Študije in vitro so pokazale, da ima ataluren potencial za zaviranje UGT1A9, prenašalca organskih anionov 1 (OAT1), prenašalca organskih anionov 3 (OAT3) in polipeptidnega prenašalca organskih anionov 1B3 (OATP1B3). Sočasna uporaba atalurena z mofetilmikofenolatom pri zdravih prostovoljcih ni vplivala na izpostavljenost njegovemu aktivnemu presnovku, mikofenolni kislini

(substrat UGT1A9). Odmerka pri sočasni uporabi atalurena z zdravili, ki so substrati UGT1A9, ni treba prilagajati. Kadar se ataluren uporablja sočasno z zdravili, ki so substrati OAT1, OAT3 ali OATP1B3, je potrebna previdnost, saj obstaja tveganje za zvišane koncentracije teh zdravil (to so npr. oseltamivir, aciklovir, ciprofloksacin, kaptopril, furosemid, bumetanid, valsartan, pravastatin, rosuvastatin, atorvastatin in pitavastatin).

V klinični študiji je bil obseg izpostavljenosti za adefovir v prisotnosti atalurena 60 % večji. Ob sočasnem dajanju atalurena in adefovirja je potrebna previdnost.

Študije in vitro so pokazale, da ni pričakovati, da bi ataluren zaviral prenos s p-glikoproteinom ali presnovo s citokromom P450. Prav tako ni pričakovati, da bi ataluren in vivo induciral izoencime citokroma P450.

Sočasna uporaba atalurena in kortikosteroidov (deflazakorta, prednizona ali prednizolona) ni vplivala na koncentracije atalurena v plazmi. Pri sočasni uporabi z atalurenom tudi niso opazili klinično pomembnih sprememb koncentracij kortikosteroidov v plazmi. Ti podatki kažejo, da ne prihaja do

opaznega medsebojnega delovanja kortikosteroidov in atalurena, zato prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Zdravila, ki vplivajo na prenašalec p-glikoprotein

In vitro ataluren ni substrat prenašalca p-glikoproteina. Verjetnost, da bi zdravila, ki zavirajo prenašalec p-glikoprotein, vplivala na farmakokinetiko atalurena, je majhna.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

O uporabi atalurena pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja samo pri odmerkih, ki so povzročili toksičnost pri materi (glejte poglavje 5.3).

Kot previdnostni ukrep se priporoča izogibanje uporabi atalurena med nosečnostjo.

Dojenje

Ni znano, ali se ataluren/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje atalurena/presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojene novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.

Med zdravljenjem z atalurenom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Predklinični podatki na osnovi standardne študije o plodnosti podganjih samcev in samic niso razkrili nobene nevarnosti za ljudi (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Vpliv atalurena na sposobnost vožnje, kolesarjenja ali upravljanja strojev ni bil raziskan. Bolniki, pri katerih se pojavlja omotica, morajo biti pri vožnji, kolesarjenju ali upravljanju strojev previdni.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnostni profil za ataluren temelji na združenih podatkih iz dveh randomiziranih, dvojno slepih, 48- tedenskih, s placebom kontroliranih študij, ki so jih izvajali pri skupno 232 moških bolnikih z

Duchennovo mišično distrofijo, ki je bila posledica nesmiselne mutacije (nmDMD), zdravljenih s priporočenim odmerkom 40 mg/kg/dan (10, 10, 20 mg/kg; n = 172) ali z odmerkom 80 mg/kg/day (20, 20, 40 mg/kg; n = 60), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (n = 172).

Najpogostejši neželeni učinki v 2 s placebom kontroliranih študijah so bili bruhanje, driska, navzea, glavobol, bolečine v zgornjem delu trebuha in flatulenca, ki so se vsi pojavili pri ≥ 5 % bolnikov, zdravljenih z atalurenom. V obeh študijah je 1/232 (0,43 %) bolnikov, zdravljenih z atalurenom, prekinilo zdravljenje zaradi neželenega učinka konstipacije in 1/172 (0,58 %) bolnikov, ki so prejemali placebo, je prekinilo zdravljenje zaradi neželenega učinka napredovanja bolezni (izguba mobilnosti).

Na splošno so bili neželeni učinki po resnosti blagi ali zmerni; pri bolnikih, zdravljenih z atalurenom, v teh 2 študijah niso poročali o resnih neželenih učinkih.

Preglednica z neželenimi učinki

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z nmDMD, ki so jih zdravili s priporočenim dnevnim odmerkom atalurena 40 mg/kg/dan, so predstavljeni v razpredelnici 1. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri > 1 bolnikov v skupini 40 mg/kg/dan in z večjo pogostnostjo kot v skupini s placebom, so predstavljeni po po organskih sistemih po MedDRA, prednostnih izrazih in pogostnosti.

Razvrstitev pogostnosti je v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10) in pogosti (≥ 1/100 do < 1/10).

Razpredelnica 1. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri > 1 bolniku, zdravljenih z atalurenom, z nmDMD v 2 s placebom kontroliranih študijah (združena analiza).

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Pogostnost ni znana

 

 

 

spremembe ravni

Presnovne in prehranske

 

zmanjšan tek,

lipidov (zvišane ravni

motnje

 

hipertrigliceridemija

trigliceridov in

 

 

 

holesterola)

Bolezni živčevja

 

glavobol

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in

 

kašelj, epistaksa

 

mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

 

 

navzea, bolečine v

 

 

 

zgornjem delu

 

Bolezni prebavil

bruhanje

trebuha, flatulenca,

 

 

 

neugodje v trebuhu,

 

 

 

zaprtost

 

Bolezni kože in podkožja

 

eritematozni izpuščaj

 

 

 

bolečine v udih,

 

Bolezni mišično-skeletnega

 

mišično-skeletna

 

sistema in vezivnega tkiva

 

bolečina v prsnem

 

 

 

košu

 

 

 

 

spremembe na

 

 

 

izvidih preiskav

 

 

 

delovanja ledvic

Bolezni sečil

 

hematurija, enureza

(zvišane ravni

 

 

 

kreatinina,

 

 

 

sečninskega dušika v

 

 

 

krvi in cistatina C)

Splošne težave in spremembe

 

pireksija, zmanjšana

 

na mestu aplikacije

 

telesna masa

 

V 48-tedenski odprti podaljšanji študiji pri bolnikih z nmDMD so bolniki, ki so bili pokretni ali nepokretni, kazali podoben varnostni profil. Dolgoročni podatki o varnosti niso na voljo.

Opis izbranih neželenih učinkov (laboratorijske nenormalnosti)

Serumski lipidi

Med randomiziranima, s placebom s kontroliranima študijama pri bolnikih z nmDMD so bile povprečne ravni skupnega holesterola in trigliceridov ob izhodišču normalne, nato pa so se zvišale do mejno visokih ali visokih vrednosti. Ravni lipidov so se od normalnih ob izhodišču dvignile do visokih (nad zgornjo mejo normalne vrednosti) v 48. tednu pri nekoliko večjem odstotku bolnikov, ki so prejemali ataluren, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (skupni holesterol 15,1 % v primerjavi s 6,1 % oz. trigliceridi 21,1 % v primerjavi s 13,4 %). Vrednosti so se stabilizirale v zgodnjem obdobju študije in se med nadaljevanjem zdravljenja niso dodatno zvišale.

Preiskave delovanja ledvic

Med randomiziranima, s placebom kontroliranima študijama pri bolnikih z nmDMD so opazili rahlo zvišanje povprečnih koncentracij kreatinina v serumu, sečninskega dušika v krvi in cistatina C.

Vrednosti so se stabilizirale v zgodnjem obdobju študije in se med nadaljevanjem zdravljenja niso dodatno zvišale.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Pri zdravih prostovoljcih, ki so prejeli enkratni peroralni odmerek atalurena 200 mg/kg, so se pojavili prehodni blažji simptomi, med katerimi so bili glavobol, slabost, bruhanje in driska. Resnih neželenih učinkov pri teh osebah niso opazili. Ob sumu, da je prišlo do prevelikega odmerjanja, je treba zagotoviti podporno oskrbo, ki vključuje posvet z zdravstvenim delavcem in skrbno opazovanje kliničnega stanja bolnika.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje bolezni mišično-skeletnega sistema, oznaka ATC: M09AX03

Mehanizem delovanja

Nesmiselna mutacija v DNA povzroči, da se na mRNA prezgodaj pojavi zaključni kodon. Ta prezgodnji zaključni kodon na mRNA prekine translacijo, še preden nastane beljakovina s polno dolžino, in s tem povzroči bolezen. Ataluren omogoči, da ribosomi podaljšajo translacijo mRNA, ki vsebuje tak prezgodnji zaključni kodon, zaradi česar lahko nastane beljakovina s polno dolžino.

Farmakodinamični učinki

Predklinični poskusi in vitro v celičnih preskusih nesmiselne mutacije in pri ribjih mladicah, gojenih v raztopini atalurena, so pokazali, da je ataluren ribosomom omogočil podaljšanje translacij; povezava med koncentracijo in odzivom je bila v obliki zvona (narobe obrnjene črke U). Domneva se, da bi lahko bila in vivo povezava med odmerkom in odzivom prav tako v obliki zvona, vendar pa so bili podatki in vivo preveč omejeni, da bi lahko potrdili to hipotezo pri mišjem modelu za nmDMD in pri človeku.

Predklinične študije in vitro kažejo, da bi lahko bila neprekinjena izpostavljenost atalurenu pomembna za to, da se doseže čim večja aktivnost, in da učinek zdravilne učinkovine na ribosome, da podaljšajo translacijo preko prezgodnjega zaključnega kodona, izgine kmalu po prekinitvi zdravljenja z atalurenom.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila Translarna so ocenjevali v 2 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih preskušanjih o nmDMD. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v obeh preskušanjih je bila sprememba v razdalji, prehojeni v 6 minutah (6MWD, 6 Minute Walk Distance) v 48. tednu. Drugi opazovani dogodki. vključeni v obeh preskušanjih. so bili čas do trajnega 10-%

poslabšanja 6MWD, sprememba v času prehojenih/pretečenih 10 metrov v 48. tednu, sprememba v času vzpenjanja po 4 stopnicah v 48. tednu in sprememba v času spuščanja po 4 stopnicah v 48. tednu. Prav tako so bolniki morali imeti potrdilo o prisotnosti nesmiselne mutacije gena za distrofin, ki je bila ugotovljena s sekvenciranjem genov.

V študiji 1 so ocenili 174 moških bolnikov, starih od 5 do 20 let. Vsi bolniki so morali biti v presejalnem 6-minutnem testu hoje sposobni prehoditi ≥ 75 metrov, ne da bi potrebovali medicinsko- tehnične pripomočke. Večina bolnikov v vseh skupinah, ki so prejemale zdravljenje, je bila belcev (90 %). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 : 1 in so 48 tednov prejemali ataluren ali placebo 3-krat na dan (zjutraj, popoldne in zvečer), pri čemer jih je 57 prejemalo ataluren 40 mg/kg/dan (10, 10 in 20 mg/kg), 60 ataluren 80 mg/kg/dan (20, 20 in 40 mg/kg), 57 pa jih je prejemalo placebo.

V študiji 1 je analiza post hoc primarnega opazovanega dogodka pokazala, da se je 6MWD od izhodišča do 48. tedna pri bolnikih, ki so prejemali ataluren 40 mg/kg/dan, v povprečju skrajšala za 12,9 metra, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa za 44,1 metra (slika 1). Povprečna sprememba v

6MWD, ki so jo zabeležili od izhodišča do 48. tedna, je bila torej za 31,3 metra boljša v skupini, ki je prejemala ataluren 40 mg/kg/dan, kot v skupini s placebom (p = 0,056). Pri oceni statističnega modela je bila povprečna razlika 31,7 metra (prilagojena vrednost p = 0,0367). Med atalurenom 80 mg/kg/dan in placebom ni bilo razlike.

Ti rezultati kažejo, da ataluren 40 mg/kg/dan upočasni izgubo zmožnosti hoje pri bolnikih z nmDMD.

Slika 1. Povprečna sprememba razdalje, prehojene v 6 minutah (študija 1)

Sprememba v metrih (± standardna napaka)

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (n = 57) placebo (n = 57)

Izhodišče

Tedni

Analiza post hoc časa do persistentnega 10-odstotnega poslabšanja 6MWD, je pokazala, da je po 48 tednih do tega prišlo pri 26 % bolnikov v skupini z atalurenom 40 mg/kg/dan, v primerjavi s 44 % bolnikov v skupini s placebom (p = 0,0652) (slika 2). Med atalurenom 80 mg/kg/dan ter placebom ni bilo razlike. Ti rezultati kažejo, da se je 6MWD v 48 tednih poslabšala pri manj bolnikih, ki so prejemali ataluren 40 mg/kg.

Slika 2. Kaplan-Meierjeva krivulja časa do persistentnega 10-odstotnega poslabšanja 6MWD (študija 1)

Odstotek brez 10-odstotnega poslabšanja

poslabšanje pri 26 %

poslabšanje pri 44 %

TRANSLARNA 10, 10, 20 mg/kg (n = 57) placebo (n = 57)

Tedni

V časovno merjenih funkcijskih testih so testi časa teka/hoje na 10 metrov, časa vzpenjanja po

4 stopnicah in časa spuščanja po 4 stopnicah pokazali, da se je pri bolnikih, zdravljenih z atalurenom,

čas, ki so ga potrebovali za tek/hojo na 10 m, vzpenjanje po 4 stopnicah in spuščanje po 4 stopnicah, manj podaljšal, kar kaže na to, da je ataluren upočasnil napredovanje nmDMD v primerjavi s placebom.

Povprečna sprememba v časovno merjenih funkcijskih testih od izhodišča do 48. tedna je bila boljša v skupini z atalurenom 40 mg/kg/dan kot v skupini s placebom, tako pri času teka/hoje na 10 metrov (boljša za 1,5 sekunde), času vzpenjanja po 4 stopnicah (boljša za 2,4 sekunde) kot tudi času spuščanja po 4 stopnicah (boljša za 1,6 sekunde); slika 3.

Slika 3. Povprečna sprememba v časovno merjenih funkcijskih testih (študija 1)

Rezultati merjenja 6MWD pri bolnikih z izhodiščno 6MWD < 350 metrov

Pri bolnikih z izhodiščno 6MWD < 350 metrov je bila povprečna sprememba v razdalji, prehojeni v

6 minutah, ki so jo zabeležili od izhodišča do 48. tedna, za 68 metrov boljša v skupini, ki je prejemala ataluren 40 mg/kg/dan, kot v skupini s placebom (p = 0,0053).

Povprečna sprememba v časovno merjenih funkcijskih testih od izhodišča do 48. tedna je bila pri teh bolnikih boljša v skupini z atalurenom 40 mg/kg/dan kot v skupini s placebom, tako pri času teka/hoje na 10 metrov (boljša za 3,5 sekunde), času vzpenjanja po 4 stopnicah (boljša za 6,4 sekunde) kot tudi času spuščanja po 4 stopnicah (boljša za 5,0 sekund).

V študiji 2 so ocenili 230 moških bolnikov, starih od 7 do 14 let. Vsi bolniki so morali biti v presejalnem 6-minutnem testu hoje sposobni prehoditi ≥ 150 metrov in manj kot 80 % predvidene vrednosti ne da bi potrebovali medicinsko-tehnične pripomočke. Večina bolnikov v obeh skupinah, ki sta prejemali zdravljenje, je bila belcev (76 %). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 in so prejemali ataluren 40 mg/kg/dan (n = 115) ali placebo (n = 115) 3-krat na dan (zjutraj, popoldne in zvečer).

Za bolnike, zdravljene z atalurenom, so ugotovili klinično korist za primarni in sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti, izmerjeno kot numerično boljše razdalje v primerjavi s placebom. Ker primarni opazovani dogodek (sprememba v 6MWD od izhodišča do 48. tedna) ni dosegel statistične značilnosti

(p ≤ 0,05), je treba vse druge vrednosti p- obravnavanti nominalno.

V populaciji z namenom zdravljenja (ITT, intent-to-treat) je bila povprečna razlika med krakom z atalurenom in placebom v spremembi 6MWD od izhodišča do 48. tedna, za 15,4 metra boljša v kraku z atalurenom 40 mg/kg/dan kot v kraku s placebom. V statističnem modelu je bila ocenjena povprečna razlika 13,0 metra (p = 0,213), slika 4. Razlika med atalurenom in placebom se je ohranila od

16. tedna do konca študije.

Slika 4. Povprečna sprememba razdalje, prehojene v 6 minutah (študija 2)

V 48 tednih je bil upad mišične funkcije pri bolnikih, zdravljenih z atalurenom, manjši, kar je bilo dokazano z manjšim povečanjem časa teka/hoje na 10 metrov, časa vzpenjanja po 4 stopnicah in časa spuščanja po 4 stopnicah v skupini, zdravljeni z atalurenom, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. V časovno merjenih funkcijskih testih v 48. tednu so razlike pri populaciji ITT v povprečnih spremembah v korist atalurena v primerjavi s placebom ITT dosegle prag za klinično pomembno razliko (spremembe ~1 do 1,5 sekunde).

Povprečna sprememba v časovno merjenih funkcijskih testih od izhodišča do 48. tedna je bila boljša v skupini z atalurenom 40 mg/kg/dan kot v skupini s placebom, tako pri času teka/hoje na 10 metrov (boljša za 1,2 sekundi, p = 0,117), času vzpenjanja po 4 stopnicah (boljša za 1,8 sekunde, p = 0,058) kot tudi času spuščanja po 4 stopnicah (boljša za 1,8 sekunde, p = 0,012); slika 5.

Slika 5. Povprečna sprememba v časovno merjenih funkcijskih testih (študija 2)

Čas do 10-% poslabšanja v 6MWD je opredeljen kot zadnja časovna tička, ko 6MWD ni bila za 10 % slabša kot ob izhodišču. V populaciji ITT je bilo razmerje tveganja za ataluren v primerjavi s placebom 0,75 (p = 0,160), kar predstavlja 25-% zmanjšanje tveganja za 10-% poslabšanje v 6MWD.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z atalurenom za dve podskupini pediatrične populacije, dojenčke od rojstva do starosti manj kot 28 dni ter otroke, stare od 28 dni do manj kot 6 mesecev, z nmDMD, pod pogoji, ki so za odobreno indikacijo zdravila navedeni v izvedbenem načrtu za pediatrično populacijo (PIP) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z atalurenom za eno podskupino pediatrične populacije in sicer otroke, stare od 6 mesecev do manj kot 5 let, z nmDMD, pod pogoji, ki so za odobreno indikacijo zdravila navedeni v izvedbenem načrtu za pediatrično populacijo (PIP) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet“. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu in posodobila povzetek glavnih značilnosti zdravila, če bo potrebno.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Dajanje odmerkov atalurena, prilagojenih telesni masi (mg/kg), je pri otrocih in mladostnikih z nmDMD in zelo različnimi telesnimi masami povzročilo podobne izpostavljenosti (AUC) v stanju dinamičnega ravnovesja. Čeprav je ataluren skoraj netopen v vodi, se po peroralnem dajanju v obliki suspenzije zlahka absorbira.

Splošne značilnosti atalurena po dajanju

Absorpcija

Največje koncentracije atalurena se pri osebah, ki vzamejo zdravilo v 30 minutah pred obrokom, pojavijo približno 1,5 ure po odmerjanju. Glede na izmerjeno radioaktivnost v urinu v študiji

enkratnega odmerka radioaktivno označenega atalurena je ocenjena biološka uporabnost atalurena 55-odstotna. Plazemske koncentracije atalurena v stanju dinamičnega ravnovesja naraščajo

sorazmerno z velikostjo odmerka. Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so sorazmerne z odmerkom pri odmerkih atalurena od 10 do 50 mg/kg, pri ponavljajočem se odmerjanju pa ne prihaja do kopičenja.

Porazdelitev

In vitro se 99,6 % atalurena veže na človeške plazemske beljakovine, pri čemer vezava ni odvisna od plazemske koncentracije. Ataluren se ne porazdeli v rdeče krvne celice.

Biotransformacija

Ataluren se presnavlja s konjugacijo preko encimov uridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT), predvsem preko UGT1A9 v jetrih in črevesju.

In vivo je bil edini presnovek, opažen v plazmi po peroralnem dajanju radioaktivno označenega atalurena, ataluren-O-1β-acil glukuronid. Izpostavljenost temu presnovku pri človeku je znašala približno 8 % plazemske AUC atalurena.

Izločanje

Plazemski razpolovni čas atalurena je od 2–6 ur, niti odmerek niti ponavljajoče se odmerjanje pa nanj ne vplivata. Izločanje atalurena je verjetno odvisno od glukuronidacije atalurena v jetrih in črevesju, ki ji sledi izločitev nastalega glukuronidnega presnovka skozi ledvice.

Po dajanju enkratnega peroralnega odmerka radioaktivno označenega atalurena so približno polovico danega radioaktivnega odmerka odkrili v blatu, preostali del pa v urinu. < 1 % danega odmerka v urinu predstavlja ataluren v nespremenjeni obliki, 49 % pa acil glukuronidni presnovek.

Linearnost/nelinearnost

Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so sorazmerne z odmerkom pri odmerkih atalurena od 10 do 50 mg/kg, pri ponavljajočem se odmerjanju pa ne prihaja do kopičenja. Glede na podatke, pridobljene pri zdravih prostovoljcih, je relativna biološka uporabnost atalurena v stanju dinamičnega ravnovesja za približno 40 % manjša kot po začetnem odmerku. Relativna biološka uporabnost se po ocenah začne zmanjševati približno 60 ur po prvem odmerku. Stanje dinamičnega ravnovesja se vzpostavi po približno dveh tednih odmerjanja trikrat na dan.

Značilnosti pri posebnih skupinah oseb ali bolnikov

Starost

Podatki, pridobljeni pri osebah, starih od 5 do 57 let, ne kažejo, da bi starost vplivala na izpostavljenost atalurenu v plazmi. Prilagajanje odmerka glede na starost ni potrebno.

Spol

Žensk v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z nmDMD niso proučevali. Vendar pri drugih populacijah niso opazili, da bi spol vplival na izpostavljenost atalurenu v plazmi.

Rasa

Verjetnost, da bi imeli polimorfizmi UTG1A9 pri populaciji belcev pomembnejši vpliv na farmakokinetiko atalurena, je majhna. Zaradi majhnega števila drugih ras, vključenih v klinične študije, ni mogoče podati nobenih zaključkov o vplivu UTG1A9 pri drugih etničnih skupinah.

Okvara ledvic ali jeter

Študije z zdravilom Translarna pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso bile izvedene. Bolnike z okvaro ledvic ali jeter je treba skrbno spremljati.

Imobilni bolniki

Opaznih razlik v relativni biološki uporabnosti v stanju dinamičnega ravnovesja ali navideznem očistku zaradi izgube mobilnosti ni bilo. Prilagajanje odmerka pri bolnikih, ki postajajo imobilni, ni potrebno.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Na voljo so bile standardne študije o vplivu na sposobnost razmnoževanja. Učinkov na plodnost pri moških in ženskah niso opazili, vendar pa niso bili raziskani učinki zdravljenja v zgodnji mladosti na plodnost v odraslem obdobju. Pri podganah in kuncih so opazili embriofetalno toksičnost (npr. večje

število zgodnjih resorpcij in poimplantacijskih izgub ter manjše število živih zarodkov) ter znake zaostalosti v razvoju (večje število skeletnih sprememb), kadar je bila prisotna toksičnost pri materi. Izpostavljenost pri odmerku, pri katerem ni mogoče opaziti neželenih učinkov (NOAEL), je bila podobna (pri kuncih) sistemski izpostavljenosti človeka (40 mg/kg/dan) ali 4-krat večja (pri podganah). Pri podganah so opazili, da je radioaktivno označen ataluren prehajal skozi placento. Pri preskušanju enkratnega relativnomajhnega odmerka 30 mg/kg, ki so ga dali materi, je koncentracija radioaktivnosti pri plodu znašala 27 % koncentracije pri materi. V študiji toksičnosti za prenatalni/postnatalni razvoj pri podganah so pri izpostavljenosti, ki je bila 5-krat večja od tiste pri človeku, opazili znatno toksičnost pri materi ter tudi vpliv na telesno maso mladičev ter razvoj sposobnosti hoje. Sistemska izpostavljenost matere pri odmerku brez opaznega učinka (NOEL) neonatalne toksičnosti je bila približno 3-krat večja od izpostavljenosti pri človeku. Po enkratnem relativno majhnem odmerku radioaktivno označenega atalurena 30 mg/kg, ki so ga dali materi, je najvišja izmerjena koncentracija radioaktivnosti v mleku pri podganah znašala 37 % plazemske koncentracije pri materi. Prisotnost radioaktivnosti v plazmi mladičev je potrdila absorpcijo iz mleka.

V študijah s ponavljajočimi peroralnimi odmerki pri miših se je pojavila toksičnost za ledvice (nefroza v distalnem nefronu) pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila enaka 0,3-kratni AUC v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih, ki so jemali jutranje, popoldanske in večerne odmerke zdravila

Translarna 10, 10 in 20 mg/kg ali večje.

Pri transgenem mišjem modelu za proučevanje rakotvornosti po 26 tednih niso odkrili nobenih znakov rakotvornosti. V 2-letni študiji rakotvornosti pri podganah so odkrili en primer hibernoma. Poleg tega so pri izpostavljenosti, ki je bila veliko večja kot pri bolnikih, odkrili povečano število (redkih) tumorjev sečnega mehurja. Verjetnost, da bi bilo odkritje tumorjev sečnega mehurja pomembno za človeka, je majhna.

Ena od dveh 26-tedenskih študij s ponavljajočimi odmerki pri podganah, ki so jo začeli pri podganah, starih od 4–5 tednov, je pokazala z odmerkom povezano povečanje incidence malignega hibernoma, sicer redkega tumorja pri podganah. Poleg tega so en primer malignega hibernoma odkrili tudi pri največjem odmerku v 2-letni študiji rakotvornosti pri podganah. Izkušnje kažejo, da je incidenca te vrste tumorja pri podganah in pri ljudeh zelo majhna, mehanizem, ki je v študijah pri podganah povzročil omenjene tumorje, pa ni znan (niti njegova povezava s prejemanjem atalurena). Kakšen je pomen tega za ljudi, ni znano.

1-letna študija pri psih, starih od 10–12 tednov, je pokazala spremembe v nadledvični žlezi (žariščno vnetje in degeneracija predelov skorje, kjer nastajajo glukokortikoidi) in manjši negativen vpliv na proizvodnjo kortizola po eksogeni stimulaciji z adrenokortikotropnim hormonom. Vse to so pri psih opazili pri sistemski izpostavljenosti, ki je bila enaka 0,8-kratni AUC v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih, ki so jemali jutranje, popoldanske in večerne odmerke zdravila Translarna 40 mg/kg/dan

ali večje. V študiji porazdelitve pri podganah so opazili veliko koncentracijo atalurena v nadledvični

žlezi.

Poleg zgoraj navedenih učinkov so v študijah s ponovljenimi odmerki opazili še več drugih manj škodljivih neželenih učinkov, zlasti zmanjšano pridobivanje telesne mase, zmanjšan vnos hrane ter povečano maso jeter brez histološke povezave in z nejasnim kliničnim pomenom. Poleg tega so študije pri podganah in psih pokazale spremembe plazemskih lipidov (holesterola in trigliceridov), ki so znak sprememb v presnovi maščob.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

polidekstroza (E1200) makrogol poloksamer

manitol (E421) krospovidon hidroksietilceluloza

umetna vanilijeva aroma: maltodekstrin, umetne arome in propilenglikol silicijev dioksid, koloidni brezvodni (E551)

magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

Posamezen pripravljen odmerek je najbolje dati takoj po pripravi. Pripravljen odmerek je treba zavreči, v kolikor se ni uporabil v 24 urah po pripravi, če je bil shranjen v hladilniku (2–8 °C), oziroma v 3 urah, če je bil shranjen pri sobni temperaturi (15–30 °C).

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Toplotno zavarjena vrečica iz laminirane aluminijaste folije: polietilen tereftalat (varnost za otroke), polietilen (obarvanost in vezava poliestra/folije), aluminijasta folija (zaščita pred vlago), lepilo (poliuretansko), kopolimer etilena in metakrilne kisline (tesnilna smola za neokrnjenost pakiranja).

Pakiranje, ki vsebuje 30 vrečic.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Vrečice se lahko odprejo šele takrat, ko je čas za pripravo odmerka. Celotno vsebino posamezne vrečice je treba zmešati z najmanj 30 ml tekočine (vode, mleka, sadnega soka) ali s 3 žlicami redke hrane (jogurta ali jabolčne čežane). Pripravljen odmerek je treba pred dajanjem dobro premešati. Če bolnik želi, lahko količino tekočine ali redke hrane poveča.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

PTC Therapeutics International Limited 5th Floor

3 Grand Canal Plaza Grand Canal Street Upper Dublin 4

D04 EE70

Irska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Translarna 125 mg zrnca za peroralno suspenzijo

EU/1/13/902/001

Translarna 250 mg zrnca za peroralno suspenzijo

EU/1/13/902/002

Translarna 1000 mg zrnca za peroralno suspenzijo

EU/1/13/902/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 31. julij 2014

Datum zadnjega podaljšanja: 9. januar 2017

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept