Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tysabri (natalizumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L04AA23

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaTysabri
ATC kodaL04AA23
Substancanatalizumab
ProizvajalecBiogen Idec Limited

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

TYSABRI 300 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml koncentrata vsebuje 20 mg natalizumaba.

Razredčena raztopina za infundiranje (glejte poglavje 6.6) vsebuje približno 2,6 mg/ml natalizumaba.

Natalizumab je rekombinantno humanizirano anti-α4-integrin protitelo, proizvedeno na celični liniji miši in podgan z uporabo tehnologije rekombinantne DNA.

Pomožna snov z znanim učinkom

Ena viala vsebuje 2,3 mmol (ali 52 mg) natrija. Pri redčenju s 100 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) vsebuje zdravilo 17,7 mmol (ali 406 mg) natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat za raztopino za infundiranje.

Brezbarvna, bistra do rahlo opalescentna raztopina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo TYSABRI je indicirano kot terapija, ki spreminja potek bolezni pri odraslih z zelo aktivno recidivno remitentno multiplo sklerozo, za sledeči skupini bolnikov:

bolniki z zelo aktivno boleznijo, kljub celotnemu in ustreznemu poteku zdravljenja z vsaj enim zdravilom, ki spreminja potek bolezni (DMT-disease modifying therapy) (za izjeme in podatke o vmesnih obdobjih brez zdravljenja glejte poglavji 4.4 in 5.1);

ali

bolniki s hitro razvijajočo se hudo recidivno remitentno multiplo sklerozo, ki se kaže z 2 ali več recidivi prizadetosti v enem letu ter z 1 ali več lezijami, vidnimi z gadolinijem pri MRS možganov ali znatnim povečanjem površine lezij T2 v primerjavi s predhodnim nedavnim

MRS.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom TYSABRI mora uvesti in neprestano nadzorovati zdravnik specialist, izkušen v diagnosticiranju in zdravljenju nevroloških bolezni, v centrih s pravočasnim dostopom do MRS.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom TYSABRI, je treba dati opozorilno kartico za bolnika in jih informirati o tveganjih v zvezi z zdravilom (glejte tudi Navodilo za uporabo). Po 2 letih zdravljenja je treba bolnike ponovno informirati o tveganjih v zvezi z zdravilom TYSABRI, posebej še o povečanem tveganju progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), skupaj z njihovimi skrbniki pa jih je treba tudi poučiti o zgodnjih znakih in simptomih PML.

Na voljo morajo biti viri za upravljanje s preobčutljivostnimi reakcijami in dostop do MRS.

Nekateri bolniki so bili morda zdravljeni z imunosupresivi (npr. mitoksantron, ciklofosfamid, azatioprin). Ta zdravila lahko podaljšajo imunosupresijo tudi po prekinitvi zdravljenja. Zdravnik mora potrditi ustrezno odpornost pri bolnikih, preden začnejo zdravljenje z zdravilom TYSABRI (glejte tudi poglavje 4.4).

Odmerjanje

Zdravilo TYSABRI 300 mg se daje kot intravenska infuzija enkrat na 4 tedne.

Nadaljevanje zdravljenja pri bolnikih, ki po 6 mesecih ne kažejo znakov izboljšanja, je treba skrbno pretehtati.

Podatki o varnosti in učinkovitosti natalizumaba po 2 letih so bili pridobljeni v kontroliranih, dvojno- slepih študijah. Po 2 letih nadaljevanja zdravljenja se je treba odločati na podlagi ponovnega ovrednotenja potencialnih koristi in tveganj. Bolnika je treba ponovno informirati o dejavnikih tveganja za PML, kot so trajanje zdravljenja, uporaba imunosupresivov pred prejemanjem zdravila TYSABRI in prisotnost protiteles proti virusu John Cunningham (JCV) (glejte poglavje 4.4).

Ponovna uporaba

Učinkovitost ponovne uporabe ni bila ugotovljena. Napotke v zvezi z varnostjo najdete v poglavju 4.4.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Jemanje zdravila TYSABRI se ne priporoča pri bolnikih, starejših od 65 let, ker so podatki za to populacijo pomanjkljivi.

Bolniki z okvaro ledvic in jeter

Kliničnih študij, s katerimi bi raziskali učinke okvare ledvic ali jeter, niso izvedli.

Mehanizem izločanja in rezultati populacijske farmakokinetike kažejo, da prilagajanje odmerka za bolnike z okvarami ledvic ali jeter morda ne bo potrebno.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila TYSABRI pri otrocih in mladostnikih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1.

Način uporabe

Zdravilo TYSABRI je za intravensko uporabo.

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Razredčena raztopina za infundiranje (glejte poglavje 6.6) se bolniku daje približno 1 uro. Bolnika se v času infundiranja in 1 uro po končanem infundiranju opazuje za znake in simptome preobčutljivostnih reakcij.

Zdravila TYSABRI se ne sme dajati kot bolusna injekcija.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na natalizumab ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML).

Bolniki, pri katerih je povečano tveganje oportunističnih okužb, vključno z bolniki z oslabljenim imunskim sistemom (vključno s tistimi, ki so nedavno prejemali terapijo za zaviranje imunskega odziva ali tisti z oslabljenim imunskim sistemom zaradi prejšnjega zdravljenja) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Kombinacija z drugimi DMT.

Znane aktivne maligne tvorbe razen pri bolnikih z bazocelularnim karcinomom kože.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)

Z jemanjem zdravila TYSABRI je povezano povečanje tveganja za PML, oportunistično okužbo, ki jo povzroča JCV, ki lahko povzroči smrt ali hudo prizadetost. Zaradi tega povečanega tveganja za razvoj PML, morata tako zdravnik specialist kot tudi bolnik v vsakem primeru posebej ponovno preučiti koristi in tveganja z zdravilom TYSABRI; bolnike je treba ves čas spremljati v rednih intervalih in jih skupaj z njihovimi skrbniki poučiti o zgodnjih znakih in simptomih PML. JCV lahko povzroči tudi

JCV nevropatijo zrnatih celic (JCV GCN-granule cell neuronopathy), o kateri so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TYSABRI. Simptomi JCV GCN so podobni simptomom PML (tj. cerebelarni sindrom).

Naslednji dejavniki tveganja so povezani z večjim tveganjem za PML.

Prisotnost protiteles proti JCV.

Trajanje zdravljenja, zlasti daljše kot 2 leti. Po 2 letih je treba bolnike ponovno obvestiti o tveganju za PML z zdravilom TYSABRI.

Uporaba imunosupresivov pred začetkom zdravljenja z zdravilom TYSABRI.

Pri bolnikih, ki so pozitivni na protitelesa proti JCV, je tveganje za razvoj PML večje v primerjavi z bolniki, ki so negativni za protitelesa proti JCV. Pri bolnikih, ki imajo vse tri dejavnike tveganja za PML (tj. so pozitivni na protitelesa proti JCV in so se z zdravilom TYSABRI zdravili več kot 2 leti in so pred tem prejemali imunosupresive), je tveganje za PML značilno večje.

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TYSABRI, pozitivnih na protitelesa proti JCV, ki pred tem niso prejemali imunosupresivov, je raven odziva na protitelesa proti JCV (indeks) povezana z ravnijo tveganja za PML.

Pri bolnikih, pri katerih je tveganje veliko, se sme zdravljenje z zdravilom TYSABRI nadaljevati le,

če so koristi večje od tveganj. Za oceno tveganja za PML pri različnih podskupinah bolnikov glejte

Informacije za zdravnike in smernice za zdravljenje bolezni.

Testiranje za protitelesa proti JCV

Testiranje za protitelesa proti JCV daje podporne informacije za opredelitev tveganja zdravljenja z zdravilom TYSABRI. Priporoča se testiranje na serumska protitelesa proti JCV pred uvedbo zdravljenja z zdravilom TYSABRI ali pri bolnikih, ki zdravilo prejemajo, če status protiteles še ni znan. Pri bolnikih, ki so negativni na protitelesa proti JCV, še vedno obstaja tveganje za PML zaradi nove okužbe z JCV, stanja nihanja protiteles ali lažno negativnega rezultata testa. Vsakih 6 mesecev se priporoča ponovno testiranje bolnikov, ki so negativni na protitelesa proti JCV. Ponovno testiranje bolnikov z nizkim indeksom, ki v anamnezi nimajo predhodne uporabe imunosupresivov, se priporoča vsakih 6 mesecev, ko dosežejo časovno točko 2-letnega zdravljenja.

Za postavitev diagnoze PML ne uporabljajte testa protiteles proti JCV (ELISA). Uporaba plazmafereze (PLEX) ali intravenskega imunoglobulina (IVIg) lahko vpliva na smiselno razlago testov za serumska protitelesa proti JCV. Bolnikov ne testirajte za serumska protitelesa proti JCV prej kot 2 tedna po PLEX zaradi odstranitve protiteles iz seruma ali prej kot 6 mesecev po IVIg (t.j. 6 mesecev = 5x razpolovni čas imunoglobulinov).

Za dodatne informacije o testiranju za protitelesa proti JCV glejte Informacije za zdravnike in smernice za zdravljenje bolezni.

Pregled z MRS za PML

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom TYSABRI morajo biti na voljo nedavno (v roku 3 mesecev) pridobljeni rezultati MRS kot referenca, preglede je treba nato ponavljati vsaj enkrat letno. Za bolnike, pri katerih je tveganje za PML večje, je treba razmisliti o pogostejšem MRS (npr. vsake 3 do 6 mesecev) po skrajšanem protokolu. To vključuje:

Bolnike, ki imajo vse tri dejavnike tveganja za PML (tj. so pozitivni na protitelesa proti JCV in so se z zdravilom TYSABRI zdravili več kot 2 leti in so pred tem prejemali imunosupresive),

ali

Bolnike z visokim indeksom protiteles proti JCV, ki so se z zdravilom TYSABRI zdravili več kot 2 leti in se pred tem niso zdravili z imunosupresivi.

Trenutni podatki kažejo, da je tveganje za PML nizko pri indeksu 0,9 ali manj in močno naraste nad 1,5 za bolnike, ki so se z zdravilom TYSABRI zdravili dlje kot 2 leti (za več informacij glejte Informacije za zdravnike in smernice za zdravljenje bolezni).

Študij za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila TYSABRI pri prehajanju bolnikov z DMT z imunosupresivnim učinkom niso opravili. Ni znano, ali je pri bolnikih, ki prehajajo s teh zdravljenj na zdravilo TYSABRI, tveganje za PML povečano, zato je treba te bolnike pogosteje spremljati (tj. podobno kot bolnike, ki prehajajo z imunosupresivov na zdravilo TYSABRI).

Pri diferencialni diagnozi je treba na PML pomisliti pri vseh bolnikih z MS, ki jemljejo zdravilo TYSABRI in pri katerih so prisotni nevrološki simptomi in/ali nove lezije na možganih na MRS.

Poročali so o primerih asimptomatske PML na podlagi MRS in pozitivne DNK za JCV v cerebrospinalni tekočini.

Zdravniki naj za več informacij o upravljanju tveganja za PML pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TYSABRI, preberejo Informacije za zdravnike in smernice za zdravljenje bolezni.

Pri sumu na progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML) ali JCV GCN morate s terapijo prenehati, dokler se PML ne izključi.

S pregledom bolnika mora zdravnik ugotoviti, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo in, če je tako, ali so ti simptomi značilni za MS ali morda kažejo na PML ali JCV GCN. V primeru dvoma je treba razmisliti o nadaljnji ocenitvi, vključno z MRS po možnosti s kontrastom (primerjalno z izhodiščnim MRS prejšnjega stanja), testiranjem CSF glede JC virusne DNK in ponovno nevrološko ocenitvijo, kot je opisano v informacijah za zdravnika in smernicah za obvladovanje bolezni (glejte smernice za usposabljanje). Ko zdravnik izključi PML in/ali JCV GCN (po potrebi s ponovnimi kliničnimi, slikovnimi in/ali laboratorijskimi preiskavami, če klinični dvom ni odstranjen), je mogoče nadaljevati z odmerjanjem zdravila TYSABRI.

Zdravnik mora biti še posebno pozoren na simptome, ki nakazujejo PML ali JCV GCN, katerih bolnik sam morda ne opazi (npr. kognitivni, psihiatrični simptomi ali cerebelarni sindrom). Bolniku je treba svetovati naj svojega partnerja ali negovalca o zdravljenju obvesti, ker le-ta lahko opazi simptome, katerih se bolnik sam morda ne zaveda.

Po prekinitvi uporabe zdravila TYSABRI so pri bolnikih, ki niso imeli izvidov, ki bi ob času prekinitve kazali na PML, poročali o PML. Bolniki in zdravniki naj nadaljujejo s spremljanjem po istem protokolu in naj bodo še približno 6 mesecev po prekinitvi zdravljenja z zdravilom TYSABRI pozorni na morebiten pojav novih znakov ali simptomov, ki bi lahko kazali na PML.

Če bolnik razvije PML med jemanjem zdravila TYSABRI, je treba zdravljenje trajno prekiniti.

Po ponovni vzpostavitvi imunskega sistema pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom s PML so opazili stabilizacijo ali izboljšan izid.

PML in IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome - vnetni sindrom imunske obnove)

IRIS se pojavi pri skoraj vseh bolnikih s PML, zdravljenih z zdravilom TYSABRI, po prekinitvi ali odstranitvi zdravila, npr. z zamenjavo plazme (glejte poglavje 5.2). Menijo, da je IRIS posledica imunske obnove pri bolnikih s PML, ki lahko privede do resnih nevroloških zapletov in celo smrti. Pri bolnikih s PML, ki so se zdravili z zdravilom TYSABRI, je treba uvesti nadzor za razvoj IRIS (pojavi se v nekaj dneh do nekaj tednih po zamenjavi plazme) ter ustrezno zdravljenje s tem povezane vnetne reakcije v času okrevanja od PML (za nadaljnje informacije glejte Informacije za zdravnike in smernice za zdravljenje bolezni).

Okužbe, vključno z drugimi oportunističnimi okužbami

Poročali so o drugih oportunističnih okužbah v zvezi z uporabo zdravila TYSABRI, primarno pri bolnikih s Crohnovo boleznijo z oslabljenim imunskim sistemom, ali pri katerih je obstajala znatna so-obolevnost, vendar pa povečanega tveganja drugih oportunističnih okužb pri uporabi zdravila pri bolnikih brez so-obolenj trenutno ni mogoče izključiti. Oportunistične okužbe so bile odkrite tudi pri bolnikih z MS, zdravljenih z zdravilom TYSABRI v obliki monoterapije (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo TYSABRI povečuje tveganje za razvoj encefalitisa in meningitisa, ki ju povzročajo virusi herpes simplex in varicella zoster. V obdobju trženja zdravila so poročali o resnih, življenjsko nevarnih in včasih smrtnih primerih pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki so se zdravili z zdravilom TYSABRI (glejte poglavje 4.8). Če pride do herpetičnega encefalitisa ali meningitisa, je treba

zdravljenje z zdravilom prekiniti in začeti ustrezno zdravljenje herpetičnega encefalitisa ali meningitisa.

Akutna nekroza mrežnice (ARN-acute retinal necrosis) je redka fulminantna virusna okužba mrežnice, ki jo povzroči skupina virusov herpesa (npr. varicella zoster). ARN so ugotavljali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TYSABRI, in lahko povzroči slepoto. Bolnike, ki pridejo na pregled z očesnimi simptomi, kot so zmanjšana ostrina vida, rdečina in bolečine v očesu, je treba napotiti na retinalni presejalni pregled za ARN. Po postavitvi klinične diagnoze ARN je pri teh bolnikih treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom TYSABRI.

Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo, se morajo zavedati možnosti, da se lahko pri zdravljenju z zdravilom TYSABRI pojavijo tudi druge oportunistične okužbe, in jih morajo vključiti v diferencialno diagnozo okužb, ki se pojavijo pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom TYSABRI. Pri sumu na oportunistično okužbo je treba zdravljenje z zdravilom TYSABRI prekiniti, dokler okužbe ni mogoče dejansko izključiti z nadaljnjim vrednotenjem.

Če bolnik, ki prejema zdravilo TYSABRI, razvije oportunistično okužbo, je treba zdravljenje z zdravilom trajno prekiniti.

Smernice za usposabljanje

Vsi zdravniki, ki nameravajo predpisovati zdravilo TYSABRI, morajo zagotoviti, da so seznanjeni z informacijami za zdravnike in smernicami za obvladovanje bolezni.

Zdravnik se mora o koristih in tveganjih zdravljenja z zdravilom TYSABRI posvetovati z bolnikom in bolniku izročiti opozorilno kartico za bolnika. Bolnikom je treba naročiti, da morajo v primeru razvoja kakršnekoli okužbe svojega zdravnika obvestiti, da se zdravijo z zdravilom TYSABRI.

Zdravniki morajo bolnikom razložiti, da je neprekinjeno odmerjanje izjemno pomembno, še posebej v prvih mesecih zdravljenja (glejte odstavek o preobčutljivosti).

Preobčutljivost

Z zdravilom TYSABRI so povezane preobčutljivostne reakcije, vključno z resnimi sistemskimi reakcijami (glejte poglavje 4.8). Reakcije so se običajno pojavile med infundiranjem ali do 1 uro po zaključenem infundiranju. Tveganje preobčutljivosti je bilo največje pri zgodnjih infuzijah in pri bolnikih, ki so bili po kratkotrajni začetni izpostavljenosti (po eni ali dveh infuzijah) in daljšem obdobju (tri mesece ali več) brez zdravljenja ponovno izpostavljeni zdravilu TYSABRI. Kljub temu je treba tveganje preobčutljivostnih reakcij upoštevati pri vsaki dani infuziji.

Bolnika se v času infundiranja in 1 uro po končanem infundiranju opazuje za znake in simptome preobčutljivostnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Na voljo morajo biti viri za upravljanje s preobčutljivostnimi reakcijami.

Ob pojavu prvih simptomov ali znakov preobčutljivosti prenehajte z dajanjem zdravila TYSABRI in uvedite ustrezno zdravljenje.

Pri bolnikih, ki so doživeli preobčutljivostno reakcijo, je treba zdravljenje z zdravilom TYSABRI trajno prekiniti.

Sočasno zdravljenje z imunosupresivi

Varnost in učinkovitost zdravila TYSABRI v kombinaciji z drugimi imunosupresivi in antineoplastičnimi zdravili ni bila povsem ugotovljena. Sočasno jemanje teh učinkovin z zdravilom TYSABRI lahko poveča tveganje okužb, vključno z oportunističnimi okužbami in je kontraindicirano

(glejte poglavje 4.3).

V kliničnih preskušanjih 3. faze MS ni bila ugotovljena povečana stopnja okužb pri sočasnem zdravljenju recidivov s kratkoročnim dajanjem kortikosteroidov. Kratkoročno dajanje kortikosteroidov se lahko uporablja v kombinaciji z zdravilom TYSABRI.

Predhodno zdravljenje z imunosupresivnimi ali imunomodulatornimi terapijami

Pri bolnikih, ki so v preteklosti jemali imunosupresive, je tveganje za PML večje.

Študij za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila TYSABRI pri prehajanju bolnikov z DMT z imunosupresivnim učinkom niso opravili. Ni znano, ali je pri bolnikih, ki prehajajo s teh zdravljenj na zdravilo TYSABRI, tveganje za PML povečano, zato je treba te bolnike pogosteje spremljati (tj. podobno kot bolnike, ki prehajajo z imunosupresivov na zdravilo TYSABRI, glejte Pregled z MRS za PML).

Pri bolnikih, ki so predhodno prejemali imunosupresive, je treba biti previden in zagotoviti dovolj

časa za ponovno vzpostavitev funkcije imunskega sistema. Zdravnik mora oceniti vsak posamični primer, da ugotovi znake poslabšanja imunske odzivnosti, preden se začne zdravljenje z zdravilom TYSABRI (glejte poglavje 4.3).

Pri prehajanju bolnikov z druge DMT na zdravilo TYSABRI je treba upoštevati razpolovni čas in način delovanja drugega zdravljenja, da se izognemo aditivnemu imunskemu učinku, hkrati pa kar najbolj zmanjšamo tveganje za reaktivacijo bolezni. Pred uvedbo zdravila TYSABRI je priporočljivo narediti kompletno krvno sliko (vključno z limfociti), da zagotovimo, da so imunski učinki predhodnega zdravljenja (npr. citopenija) izzveneli.

Bolniki lahko direktno preidejo z interferona beta ali glatiramer acetata na zdravilo TYSABRI, če ne kažejo znakov pomembnih bolezenskih sprememb, povezanih z zdravljenjem, npr. nevtropenije in limfopenije.

Pri prehajanju z dimetilfumarata mora vmesno obdobje brez zdravljenja zadostovati, da se število limfocitov popravi, preden se začne zdravljenje z zdravilom TYSABRI.

Po ukinitvi fingolimoda se število limfocitov postopoma vrne v normalno območje v 1 do 2 mesecih po prekinitvi zdravljenja. Vmesno obdobje brez zdravljenja mora zadostovati, da se število limfocitov popravi, preden se začne zdravljenje z zdravilom TYSABRI.

Teriflunomid se počasi izloča iz plazme. Brez pospešenega postopka izločanja lahko očistek teriflunomida iz plazme traja od več mesecev do 2 let. Priporočljiva je uporaba pospešenega postopka izločanja, opredeljenega v povzetku glavnih značilnosti zdravila za teriflunomid, ali pa vmesno obdobje brez zdravljenja ne sme biti krajše od 3,5 meseca. Pri prehajanju bolnikov s teriflunomida na zdravilo TYSABRI je potrebna previdnost glede možnih sočasnih imunskih učinkov.

Alemtuzumab ima močne dolgotrajne imunosupresivne učinke. Ker dejansko trajanje teh učinkov ni znano, po alemtuzumabu ni priporočljivo začeti zdravljenja z zdravilom TYSABRI, razen če koristi očitno odtehtajo tveganja za posameznega bolnika.

Imunogenost

Poslabšanje bolezni ali z infuzijo povezani dogodki lahko kažejo na razvoj protiteles proti natalizumabu. V teh primerih je treba preveriti prisotnost protiteles in če potrditveni test po vsaj šestih tednih pokaže njihovo prisotnost, je treba zdravljenje prekiniti, saj stalna prisotnost protiteles zmanjša učinkovitost zdravila TYSABRI ter poveča pojav preobčutljivostnih reakcij (glejte poglavje 4.8).

Ker za bolnike, ki so bili izpostavljeni začetnemu kratkotrajnemu odmerjanju zdravila TYSABRI, nato pa so za dalj časa prekinili zdravljenje, obstaja višje tveganje za razvoj protiteles proti natalizumabu in/ali preobčutljivostnih reakcij po ponovnem odmerjanju zdravila, je pri njih treba

oceniti prisotnost protiteles in če potrditveni test po vsaj šestih tednih pokaže njihovo prisotnost, se bolnika ne sme več zdraviti z zdravilom TYSABRI.

Težave z jetri

V obdobju trženja zdravila so poročali o spontanih hudih neželenih reakcijah zaradi okvare jeter. Do okvare jeter lahko pride kadar koli med zdravljenjem, tudi po prvem odmerku. V nekaterih primerih so se težave pojavile pri ponovnem odmerjanju zdravila TYSABRI. Pri nekaterih bolnikih, katerih testi so v preteklosti pokazali nepravilnosti v delovanju jeter, so se vrednosti med jemanjem zdravila TYSABRI še poslabšale. Zato je med zdravljenjem bolnikov potrebna pozornost glede možnega poslabšanja delovanja jeter. Bolnike je treba poučiti, da morajo takoj obvestiti svojega zdravnika, če se pojavijo znaki, ki kažejo na okvaro jeter, kot sta zlatenica ali bruhanje. V primeru hujših okvar jeter je treba zdravljenje z zdravilom TYSABRI prekiniti.

Prenehanje zdravljenja z zdravilom TYSABRI

V primeru odločitve, da se zdravljenje z natalizumabom prekine, mora zdravnik vedeti, da ostane natalizumab v krvi in ima farmakodinamične učinke (npr. v obliki povečanega števila limfocitov) še približno 12 tednov po zadnjem odmerku. Začetek drugega zdravljenja v tem času pomeni sočasno izpostavljenost natalizumabu. V kliničnih preskušanjih sočasna izpostavljenost zdravilom, kot sta interferon in glatiramer acetat, v tem času ni pokazala povezave s tveganjem za varnost. Za MS bolnike ni podatkov v zvezi s sočasno izpostavljenostjo zdravilom, ki zavirajo imunski odziv. Uporaba teh zdravil kmalu po prenehanju dajanja natalizumaba lahko povzroči dodatni učinek zaviranja imunskega odziva. O tem je treba razmisliti na osnovi vsakega primera posebej in morda bo primerno upoštevati dobo izpiranja natalizumaba. Pri kratkoročnem dajanju steroidov za zdravljenje recidivov ni bila ugotovljena povezava s povečanjem okužb pri kliničnih preskušanjih.

Vsebnost natrija v zdravilu TYSABRI

Zdravilo TYSABRI vsebuje 2,3 mmol (ali 52 mg) natrija na vialo zdravila. Pri redčenju s 100 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) vsebuje zdravilo 17,7 mmol (ali 406 mg) natrija na odmerek. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zdravilo TYSABRI je kontraindicirano v kombinaciji z drugimi DMT (glejte poglavje 4.3).

Imunizacija

V randomizirani, odprti študiji s 60 bolniki z recidivno remitentno multiplo sklerozo ni bilo značilne razlike v humoralnem imunskem odzivu na cepljenje s tetanusnim toksoidom (recall antigen), opazili pa so le nekoliko upočasnjen in zmanjšan humoralni imunski odziv na neoantigen (hemocianin iz školjke) pri bolnikih, ki so se 6 mesecev zdravili z zdravilom TYSABRI v primerjavi z nezdravljeno kontrolno skupino. Živih cepiv niso preučevali.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Podatki iz kliničnih preskušanj, prospektivnega registra nosečnosti, primerov v obdobju trženja zdravila in iz razpoložljive literature ne kažejo, da bi izpostavljenost zdravilu TYSABRI vplivala na izide nosečnosti.

V dokončan prospektivni register nosečnosti za zdravilo TYSABRI je bilo vključenih 355 nosečnosti z znanimi izidi. Živorojenih je bilo 316 otrok, od katerih so pri 29 poročali o prirojenih okvarah. Šestnajst od 29 je bilo razvrščenih med velike okvare. Stopnja okvar ustreza stopnjam okvar, o katerih so poročali v drugih registrih nosečnosti, ki so vključevali bolnike z MS. Pri zdravilu TYSABRI ni dokazov o posebnem vzorcu prirojenih okvar.

V primerih iz objavljene literature so poročali o prehodni blagi do zmerni trombocitopeniji in anemiji, ki so jo opazili pri dojenčkih, ki so bili rojeni ženskam, izpostavljenim zdravilu TYSABRI v tretjem trimesečju nosečnosti. Zato se priporoča, da se novorojenčke žensk, ki so izpostavljene zdravilu v tretjem trimesečju nosečnosti, spremlja zaradi možnih hematoloških nenormalnosti.

Ženske, ki zanosijo med jemanjem zdravila TYSABRI, morajo razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom. Ocena razmerja med koristmi in tveganji uporabe zdravila TYSABRI med nosečnostjo mora upoštevati tudi klinično stanje bolnice in možno aktivacijo bolezni po prenehanju jemanja zdravila.

Dojenje

Natalizumab se izloča v materino mleko. Učinek natalizumaba na dojene novorojence/otroke ni znan. Med zdravljenjem z zdravilom TYSABRI je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Zmanjšanje plodnosti pri samicah budre so opazili v eni študiji z odmerki, ki so presegali odmerek pri

človeku; natalizumab ni vplival na plodnost pri samcih. Možnost, da bi natalizumab vplival na plodnost pri človeku pri uporabi največjega priporočenega odmerka, ni verjetna.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji za zdravilo TYSABRI niso izvedli. Ker pa se pogosto pojavi omotica, je treba bolnikom, ki doživijo neželene učinke, svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo s stroji, dokler ta neželeni učinek ne mine.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V s placebom kontroliranih preskušanjih pri 1.617 obolelih za MS, zdravljenih z natalizumabom do 2 leti (placebo: 1.135) je prišlo do neželenih učinkov, zaradi katerih je bilo zdravljenje prekinjeno, pri 5,8 % bolnikov, zdravljenih z natalizumabom (placebo: 4,8 %). V študijah, ki so trajale 2 leti je

43,5 % bolnikov, zdravljenih z natalizumabom, poročalo o neželenih učinkih zdravila (placebo:

39,6 %).

Neželeni učinki, ki so jo ugotovili v preskušanjih, kontroliranih s placebom, pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki so prejemali priporočeni odmerek natalizumaba, o katerih so poročali z največjo incidenco, so bili omotica, navzea, urtikarija in rigor, povezan z infuzijami.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri natalizumabu z 0,5 % višjo incidenco kot je bila poročana pri placebu, so prikazani spodaj.

Neželeni učinki so navedeni z izrazi, ki jih priporoča MedDRA in glede na MedDRA organske sisteme. Pogostnost je bila definirana kot sledi:

Pogosti (> 1/100 do < 1/10), občasni (> 1/1.000 do < 1/100).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Organski sistem po MedDRA

Neželeni učinek

Kategorija pogostnosti

Infekcijske in parazitske bolezni

okužba sečil

pogosti

 

nazofaringitis

pogosti

Bolezni imunskega sistema

urtikarija

pogosti

 

preobčutljivost

občasni

Bolezni živčevja

glavobol

pogosti

 

omotica

pogosti

 

progresivna multifokalna

občasni

 

levkoencefalopatija (PML)

 

 

 

 

Bolezni prebavil

bruhanje

pogosti

 

navzea

pogosti

Bolezni mišično-skeletnega

artralgija

pogosti

sistema in vezivnega tkiva

 

 

Splošne težave in spremembe na

rigor

pogosti

mestu aplikacije

 

 

 

pireksija

pogosti

 

utrujenost

pogosti

Opis izbranih neželenih učinkov

Reakcije na infuzijo

V dveletnih kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z MS so dogodek, povezan z infuzijo, opredelili kot neželen dogodek, ki se pojavi med infundiranjem ali v eni uri od zaključenega infundiranja. Pojavil se je pri 23,1 % bolnikov z MS, ki so dobivali natalizumab (placebo: 18,7 %).

Dogodki, o katerih so v primerjavi z placebom pri natalizumabu pogosteje poročali, vključujejo omotičnost, slabost, urtikarijo in rigor.

Preobčutljivostne reakcije

V dveletnih kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z MS se je preobčutljivostna reakcija pojavila pri do 4 % bolnikov. Anafilaktična/anafilaktoidna reakcija se je pojavila pri manj kot 1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo TYSABRI. Preobčutljivostne reakcije so se običajno pojavile med infundiranjem ali do 1 uro po zaključenem infundiranju (glejte poglavje 4.4). V izkušnjah v obdobju trženja zdravila so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, ki so se pojavile z enim ali več od naslednjih simptomov: hipotenzija, hipertenzija, bolečine v prsih, nelagodje v prsih, dispneja, angioedem, poleg bolj običajnih simptomov kot sta izpuščaj in urtikarija.

Imunogenost

V dveletnih kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z MS so bila pri 10 % bolnikov odkrita protitelesa proti natalizumabu. Pri približno 6 % bolnikov so se razvila obstojna proti-natalizumabna protitelesa (en pozitivni test, potrjen pri ponovnem testiranju vsaj 6 tednov kasneje). Protitelesa so bila odkrita v le enem primeru od dodatnih 4 % bolnikov. Obstojna protitelesa so povezana z občutno slabšim učinkom zdravila TYSABRI in povečano incidenco preobčutljivostnih reakcij. Dodatne reakcije zaradi infuzije, povezane z obstojnimi protitelesi, vključujejo rigor, slabost, bruhanje in vročinske valove (glejte poglavje 4.4).

Če obstaja po približno 6 mesecih zdravljenja sum na obstojna protitelesa, bodisi zaradi zmanjšane učinkovitosti ali zaradi pojava z infuzijo povezanih dogodkov, jih je mogoče odkriti in potrditi s ponovnim testom 6 tednov po prvem pozitivnem testu. Ker se lahko pri bolnikih z obstojnimi

protitelesi učinkovitost zmanjša ali poveča pojavnost preobčutljivosti ali z infuzijo povezanih reakcij, je treba zdravljenje pri bolnikih, ki razvijejo obstojna protitelesa, prekiniti.

Okužbe, vključno s PML in oportunističnimi okužbami

V dveletnih kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z MS je bila stopnja okužbe približno 1,5 na leto na bolnika, tako pri bolnikih zdravljenih z natalizumabom, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Narava okužb bolnikov, zdravljenih z natalizumabom in tistih, zdravljenih s placebom, je bila na splošno podobna. Pri kliničnih preskušanjih v zvezi z MS so poročali o primeru diareje, povzročene s Cryptosporidiumom. V drugih kliničnih preskušanjih so poročali o primerih dodatnih oportunističnih okužb, med katerimi so bile nekatere smrtne. Večina bolnikov med okužbami ni prekinila zdravljenja z natalizumabom in je z ustreznim zdravljenjem okrevala.

V kliničnih preskušanjih so bile okužbe s herpesom (virus varicella zoster, virus herpes simplex) pri bolnikih, zdravljenih z natalizumabom nekoliko bolj pogoste kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom. V izkušnjah v obdobju trženja zdravila so pri bolnikih z multiplo sklerozo, zdravljenih z zdravilom TYSABRI, poročali o resnih, življenjsko nevarnih in včasih smrtnih primerih encefalitisa in meningitisa, ki ju povzročajo virusi herpes simplex ali virusi varicella zoster. Zdravljenje z zdravilom TYSABRI pred začetkom bolezni je trajalo od nekaj mesecev do več let (glejte poglavje 4.4).

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo TYSABRI, opazili redke primere ARN. Nekateri primeri so se pojavili pri bolnikih z okužbami osrednjega živčnega sistema s herpesom (npr. herpetični meningitis in encefalitis). Resni primeri ARN, bodisi na enem bodisi na obeh očesih, so pri nekaterih bolnikih povzročili slepoto. Zdravljenje, o katerem so poročali pri teh primerih, je vključevalo protivirusno zdravljenje in v nekaterih primerih operacijo (glejte poglavje 4.4).

O primerih PML so poročali iz kliničnih preskušanj in iz opazovalnih študij ter pasivnega opazovanja v obdobju trženja zdravila. PML navadno vodi do hude prizadetosti ali smrti (glejte poglavje 4.4). V obdobju trženja zdravila TYSABRI so poročali tudi o primerih JCV GCN. Simptomi JCV GCN so podobni kot pri PML.

Težave z jetri

V obdobju trženja so poročali o primerih resnih okvar jeter, povišanih jetrnih encimih in hiperbilirubinemiji (glejte poglavje 4.4).

Anemija in hemolitična anemija

V opazovalnih študijah v obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tysabri, poročali o redkih, resnih primerih anemije in hemolitične anemije.

Malignosti

V času 2-letnega zdravljenja ni bilo razlik v incidenci in v naravi malignosti med bolniki zdravljenimi z natalizumabom in tistimi, ki so prejemali placebo. Vendar pa je za izključitev vseh vplivov natalizumaba na malignosti potrebno daljše obdobje opazovanja. Glejte poglavje 4.3.

Učinki na laboratorijske teste

V dveletnih kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z MS je bilo zdravljenje z zdravilom TYSABRI povezano s povišanim obtokom limfocitov, monocitov, eozinofilcev, bazofilcev in eritrocitov z jedrom. Povišano število nevtrofilcev ni bilo opaženo. Povišanje limfocitov, monocitov, eozinofilcev in bazofilcev od izhodišča je bilo 35 % do 140 % za posamezne tipe celic, toda povprečno število celic je ostalo v normalnem razponu. Med zdravljenjem z zdravilom TYSABRI je bilo opaženo majhno zmanjšanje hemoglobina (povprečno zmanjšanje 0,6 g/dl), hematokrita (povprečno zmanjšanje 2 %) in števila eritrocitov (povprečno zmanjšanje 0,1 x 106/l). Vse

spremenjene vrednosti hematoloških spremenljivk so se vrnile na raven pred zdravljenjem, običajno 16 tednov po zadnjem odmerku zdravila. Spremembe niso bile povezane s kliničnimi simptomi. Iz izkušenj v obdobju trženja so tudi poročali o eozinofiliji (število eozinofilcev >1.500/mm3) brez kliničnih simptomov. V primerih, ko so zdravljenje z zdravilom TYSABRI prekinili, so se zvišane ravni eozinofilcev vrnile na normalno raven.

Pediatrična populacija

Pri 621 pediatričnih bolnikih z MS, vključenih v metaanalizo, so ocenjevali resne neželene učinke (glejte tudi poglavje 5.1). Upoštevajoč omejitve teh podatkov v tej skupini bolnikov niso ugotovili nobenih novih varnostnih signalov. V metaanalizi so poročali o enem primeru herpetičnega meningitisa. V metaanalizi niso ugotovili nobenega primera PML, vendar so o PML poročali pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z natalizumabom, v obdobju trženja zdravila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za selektivno zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AA23.

Farmakodinamični učinki

Natalizumab je selektivni zaviralec adhezijskih molekul in se veže na podenoto α4 humanega integrina, ki se v močno izraženem številu nahaja na površini vseh levkocitov razen nevtrofilcev. Natalizumab se veže zlasti na α4β1 integrin in onemogoči interakcijo s sorodnim receptorjem, adhezijsko molekulo-1 na žilnih celicah (VCAM-1) ter ligandi osteopontinom in fibronektinom oz. njegovo alternativno spojeno domeno t.i. spojnim segmentom-1 (CS-1). Natalizumab onemogoči interakcijo integrina α4β7 z mukozno adresinsko celično adhezijsko molekulo-1 (MadCAM-1). Prekinitev teh molekularnih interakcij preprečuje transmigracijo mononuklearnih levkocitov skozi endotelij do vnetega parenhimskega tkiva. Nadaljnji mehanizem delovanja natalizumaba je lahko zaviranje tekoče vnetne reakcije v obolelem tkivu s preprečevanjem interakcije levkocitov z izraženimi α4 integrini, z njihovimi ligandi v ekstracelularnem prostoru in na parenhimskih celicah. Natalizumab lahko kot tak zavira vnetje na mestu bolezni in preprečuje nadaljnjo migracijo imunskih celic k vnetemu tkivu.

Predvideva se, da se lezije pri MS pojavljajo, ko aktivirani T-limfociti prodrejo skozi hematocefalno bariero (BBB). Proces migracije levkocitov skozi BBB vključuje interakcijo med adhezijskimi molekulami na vnetnih celicah in endotelijskimi celicami žilne stene. Interakcija med α4β1 in njegovimi tarčami je pomembna komponenta patološkega vnetja v možganih, zato prekinitev te interakcije zmanjša vnetje. V normalnih pogojih molekule VCAM-1 niso izražene v možganskem parenhimu. Vendar pa se lahko v prisotnosti provnetnih citokinov poveča število VCAM-1 molekul na endotelijskih celicah, morda pa tudi na celicah glie blizu vnetnih žarišč. V okviru vnetja osrednjega živčnega sistema pri MS je interakcija α4β1 z VCAM-1, CS-1 in osteopontinom posrednik čvrste

adhezije in transmigracije levkocitov v možganski parenhim in lahko ohranja vnetno kaskado v tkivu osrednjega živčnega sistema. Blokada molekulske interakcije α4β1 s tarčnimi strukturami zmanjšuje vnetno aktivnost v možganih pri MS in preprečuje nadaljnje vključevanje imunskih celic v vnetno tkivo, kar zmanjšuje nastajanje ali povečevanje lezij zaradi MS.

Klinična učinkovitost

Učinkovitost monoterapije se je ocenjevala v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani, 2 leti trajajoči študiji (študija AFFIRM) bolnikov z recidivno remitentno MS, ki so imeli najmanj 1 leto pred vključitvijo vsaj en klinični recidiv in po lestvici prizadetosti EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale) med 0 in 5 točkami.Povprečna starost je bila 37 let, povprečno trajanje bolezni pa 5 let. Bolnike so randomizirali v razmerju 2:1 za dajanje zdravila TYSABRI 300 mg

(n = 627) ali placeba (n = 315) vsake 4 tedne do 30 infuzij. Nevrološke ocenitve so potekale vsakih 12 tednov in v primeru suma na recidiv. Ocene lezij s slikanjem z magnetno resonance, vidnih z gadolinijem in obteženih s T1, in hiperintenzivnih lezij T2, so se izvajale letno.

Značilnosti in rezultati študije so predstavljeni v spodnji tabeli.

Študija AFFIRM: glavne značilnosti in rezultati

Zasnova

Monoterapija; randomizirano, dvojno slepo, s placebom

kontrolirano, vzporedno, 120-tedensko preskušanje

 

Preizkušanci

Bolniki z RRMS (recidivna remitentna multipla skleroza)

(McDonaldovi kriteriji)

 

Zdravljenje

Placebo / natalizumab 300 mg i.v. vsake 4 tedne

Opazovani dogodek – eno leto

 

Stopnja recidivov

Opazovani dogodek –dve leti

Napredovanje po EDSS

Sekundarni opazovani dogodki

Iz stopnje recidivov izpeljane spremenljivke / iz MRT-

izpeljane spremenljivke

 

Predmeti

Placebo

 

Natalizumab

Randomizirano

 

Dopolnjeno 1 leto

 

Dopolnjeni 2 leti

 

 

 

 

 

Starost v letih, mediana (razpon)

37 (19-50)

 

36 (18-50)

Zgodovina obolelosti za MS v letih,

6,0 (0-33)

 

5,0 (0-34)

mediana (razpon)

 

 

 

 

Čas od diagnoze v letih, mediana

2,0 (0-23)

 

2,0 (0-24)

(razpon)

 

 

 

 

Recidivi v preteklih 12 mesecih,

 

 

 

mediana (razpon)

1,0 (0-5)

 

1,0 (0-12)

Izhodišče na EDSS,

 

 

 

mediana (razpon)

2 (0-6,0)

 

2 (0-6,0)

 

 

 

 

REZULTATI

 

 

 

Letna stopnja recidivov

 

 

 

Po enem letu (primarni opazovani

0,805

 

0,261

dogodki)

 

 

 

 

Po dveh letih

0,733

 

0,235

Eno leto

Razmerje stopnje 0,33 IZ95 % 0,26 ; 0,41

Dve leti

Razmerje stopnje 0,32 IZ95 % 0,26 ; 0,40

Brez recidiva

 

 

 

Po enem letu

53 %

 

76 %

 

 

 

 

Po dveh letih

41 %

 

67 %

 

 

 

 

Študija AFFIRM: glavne značilnosti in rezultati

Prizadetosti

 

 

Delež napredovanja1 (potrditev po

29 %

17 %

12 tednih; primarni izid)

 

 

 

Razmerje nevarnosti 0,58, IZ95 % 0,43; 0,73, p<0,001

Delež napredovanja1 (potrditev po

23 %

11 %

24 tednih)

 

 

 

Razmerje nevarnosti 0,46, IZ95 % 0,33; 0,64, p<0,001

MRS (0-2 let)

 

 

Mediana % sprememba v obsegu

+8,8 %

-9,4 %

hiperintenzivne lezije T2 (mm3)

(p<0,001)

Povprečno število novih ali na novo

11,0

1,9

povečanih hiperintenzivnih lezij T2

(p<0,001)

 

Povprečno število hipointenzivnih

4,6

1,1

lezij T1

(p<0,001)

 

Povprečno število lezij, vidnih z

1,2

0,1

gadolinijem

(p<0,001)

 

1Napredovanje prizadetosti je bilo definirano s povečanjem na EDSS za vsaj 1,0 točke, od izhodiščne EDSS >=1,0, v trajanju vsaj 12 ali 24 tednov, ali s povečanjem na EDSS za vsaj 1,5 točke, od izhodiščne EDSS =0, v trajanju vsaj 12 ali 24 tednov.

Pri podskupini bolnikov, pri katerih je bilo indicirano zdravljenje hitro razvijajoče se hude recidivne remitentne MS (bolniki z najmanj 2 recidivoma in vsaj 1 lezijo, vidno z gadolinijem), je letna stopnja recidivov pri skupini, ki je prejemala zdravilo TYSABRI (n = 148) znašala 0,282, in pri skupini, ki je prejemala placebo (n = 61) 1,455 (p <0,001). Razmerje nevarnosti za napredovanje prizadetosti je bilo 0,36 (95-% IZ: 0,17; 0,76) p = 0,008. Ti rezultati so bili pridobljeni iz post hoc analize in jih je treba razlagati s previdnostjo. Informacije o resnosti recidivov, pred vključitvijo bolnikov v študijo, niso na voljo.

Vmesna analiza rezultatov (maja 2015) potekajočega opazovalnega programa zdravila TYSABRI

(TOP-TYSABRI Observational Program), multicentrične študije 4. faze z enim krakom (n = 5770), je pokazala, da so bolniki, ki so prešli z interferona beta (n = 3255) ali glatiramer acetata (n = 1384) na zdravilo TYSABRI, pokazali dolgotrajno pomembno zmanjšanje letne stopnje recidivov (p< 0,0001). Srednji rezultati EDSS so ostali stabilni 5 let. Skladno z rezultati učinkovitosti, ugotovljenimi pri bolnikih, ki so prešli z interferona beta ali glatiramer acetata na zdravilo TYSABRI, so pri bolnikih, ki so prešli s fingolimoda (n = 147) na zdravilo TYSABRI, opazili pomembno zmanjšanje letne stopnje recidivov (ARR-annualised relapse rate), ki je ostala stabilna 2 leti, srednji rezultati EDSS pa so bili podobni od izhodišča do 2. leta. Pri razlagi teh podatkov moramo upoštevati omejeno velikost vzorca in krajše trajanje izpostavljenosti zdravilu TYSABRI pri tej podskupini bolnikov.

Opravili so metaanalizo obdobja trženja zdravila, za katero so uporabili podatke 621 pediatričnih bolnikov z MS, zdravljenih z zdravilom TYSABRI (mediana starost 17 let, razpon je bil 7-18 let,

91 % jih je bilo starih ≥14 let). Znotraj te analize je omejena podskupina bolnikov s podatki, ki so bili na voljo pred zdravljenjem (158 od 621 bolnikov), pokazala zmanjšanje ARR z 1,466 (95-% IZ: 1,337; 1,604) pred zdravljenjem na 0,110 (95-% IZ: 0,094; 0,128).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Ugotovljena srednja najvišja koncentracija v serumu pri bolnikih z MS po ponavljajočem intravenskem dajanju 300 mg odmerka natalizumaba je bila 110 ± 52 μg/ml. Srednja povprečna koncentracija natalizumaba v stanju dinamičnega ravnovesja se je v obdobju dajanja gibala od

23 μg/ml do 29 μg/ml. Predvideni čas do stanja dinamičnega ravnovesja je bil približno 36 tednov.

Analiza populacijske farmakokinetike se je izvajala na vzorcih več kot 1100 bolnikov z MS, ki so prejemali odmerke od 3 do 6 mg/kg natalizumaba. 581 teh bolnikov je prejemalo stalen 300 mg odmerek v obliki monoterapije. Srednji (± SD) očistek v stanju dinamičnega ravnovesja je bil

13,1 ± 5,0 ml/h, s srednjim (± SD) razpolovnim časom 16 ± 4 dni. Analiza je raziskala učinke izbranih sospremenljivk, vključno s telesno maso, starostjo, spolom, jetrnim in ledvičnim delovanjem in prisotnostjo proti-natalizumabnih protiteles na farmakokinetiko. Ugotovili so, da na izločevanje natalizumaba vpliva le telesna masa in prisotnost proti-natalizumabnih protiteles. Ugotovili so, da telesna masa vpliva na očistek manj kot sorazmerno, pri čemer povzroči 43 % sprememba telesne mase 31 % do 34 % spremembo očistka. Sprememba v očistku ni bila statistično značilna. Prisotnost obstojnih proti-natalizumabnih protiteles je povečala očistek natalizumaba za približno trikrat, kar je v skladu z zmanjšanjem serumskih koncentracij natalizumaba, ugotovljenih pri bolnikih z obstojnimi proti-natalizumabnimi protitelesi (glejte poglavje 4.8).

Farmakokinetika natalizumaba pri otrocih, obolelih za MS, ni bila ugotovljena. Farmakokinetike natalizumaba pri bolnikih z ledvično ali jetrno insuficienco niso raziskovali.

Učinke zamenjave plazme na očistek in farmakodinamiko natalizumaba so ocenili v študiji, kjer je sodelovalo 12 bolnikov z multiplo sklerozo. Ocenjena celotna izločitev natalizumaba po 3 zamenjavah plazme (v intervalih 5-8 dni) je bila približno 70-80 %. To je primerljivo s približno 40 % iz zgodnjih študij, v katerih so se meritve opravile po prekinitvi jemanja natalizumaba v podobnem opazovalnem obdobju. Vpliv zamenjave plazme na obnovitev migracije limfocitov in s tem njena klinična koristnost ni znana.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

V skladu s farmakološko aktivnostjo natalizumaba se je pokazala spremenjena izmenjava limfocitov tako, da je v večini študij in vivo poraslo število levkocitov, masa vranice pa se je povečala. Za te reverzibilne spremembe ni bilo videti, da imajo neželene toksikološke posledice.

Pri študijah na miših dajanje natalizumaba ni vplivalo na rast in zasevke celic tumorja melanoma in limfoblastne levkemije.

Klastogeni ali mutageni učinek natalizumaba pri Amesovem preskusu ali v metodi človeške kromosomske aberacije ni bil ugotovljen. Natalizumab ni kazal učinkov v metodi in vitro α4-integrin- pozitivne proliferacije ali citotoksičnosti tumorske linije.

Pri samicah budre so opazili zmanjšano plodnost v eni študiji pri odmerkih, ki presegajo odmerek za zdravljenje ljudi; natalizumab ni vplival na plodnost samcev.

Učinek natalizumaba na razmnoževanje so ocenili v 5 študijah, 3 na budrah in 2 na opicah cynomolgus. Študije niso pokazale teratogenih učinkov ali učinkov na rast ploda. V eni študiji z budrami so opazili majhen upad preživetja mladičev. V eni študiji z opicami se je število abortusov obravnavanih opic podvojilo pri dajanju 30 mg/kg natalizumaba v primerjavi z ujemajočimi kontrolnimi skupinami. To je bila posledica visoke incidence abortusov v tretirani skupini prve kohorte, ki ni bila opažena v drugi kohorti. V nobeni drugi študiji niso ugotovili učinka na stopnjo abortusa. Študija na brejih opicah cynomolgus je na plodu pokazala spremembe, povezane z natalizumabom, ki so vključevale blago anemijo, zmanjšano število trombocitov, povečano maso vranice in zmanjšano maso jeter in priželjca. Spremembe so povezane s povečano vranično ekstramedularno hematopoezo, atrofijo priželjca in zmanjšano jetrno hematopoezo. Potomci, rojeni materam, tretiranih z natalizumabom do skotitve, so imeli zmanjšano število trombocitov, vendar niso kazali znakov anemije. Vse spremembe so bile opazovane pri odmerkih, višjih od odmerkov za zdravljenje ljudi, ki so bile po očistku natalizumaba reverzibilne.

Pri opicah cynomolgus, tretiranih z natalizumabom do skotitve, so bile nizke ravni natalizumaba ugotovljene v opičjem mleku nekaterih živali..

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev klorid

polisorbat 80 (E433) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zdravila TYSABRI ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

Neodprta viala 4 leta

Razredčena raztopina

Priporoča se, da z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje razredčeno raztopino takoj uporabite. Razredčeno raztopino, ki je ne porabite takoj, morate hraniti na 2 ˚C do 8 ˚C in infundirati v roku 8 ur po razredčitvi. Za shranjevanje med uporabo in pogoje pred uporabo je odgovoren uporabnik.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ˚C – 8 ˚C).

Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

15 ml koncentrat v viali (steklo vrste I) s klorobutilnim gumijastim zamaškom in aluminijastim zapiralom z dvižno zaporko. Pakiranje z eno vialo na škatlo.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Navodila za uporabo:

Pred razredčitvijo in dajanjem zdravila TYSABRI preverite, ali so v viali delci. Če opazite delce in/ali če raztopina v viali ni brezbarvna, bistra do rahlo opalescentna, viale ne smete uporabiti.

Pri pripravi raztopine zdravila TYSABRI za intravensko infundiranje uporabite aseptično tehniko. Z viale odstranite dvižno zaporko. Iglo injekcijske brizge zabodite v vialo skozi središče gumijastega zamaška in izvlecite 15 ml koncentrata za raztopino za infundiranje.

15 ml koncentrata za raztopino za infundiranje dodajte 100 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za injiciranje. Raztopino zdravila TYSABRI nežno obračajte, da se povsem premeša. Ne stresajte.

Zdravilo TYSABRI se ne sme mešati z drugimi zdravili ali topili.

Pred dajanjem vizualno preverite razredčeno raztopino glede delcev ali obarvanja. Obarvane raztopine ali raztopine, v kateri so delci, ne smete uporabiti.

Raztopino uporabite takoj, ko je mogoče in najpozneje 8 ur po razredčitvi. Raztopina, ki se hrani pri 2 ˚C - 8 ˚C (ne zamrzujte), se mora pred infundiranjem segreti na sobno temperaturo.

Razporejeno na 1 uro infundirajte približno 2 ml razredčene raztopine na minuto.

Po končanem infundiranju sperite intravensko linijo z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje.

Vsaka viala je samo za enkratno uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Biogen Idec Limited,

Innovation House,

70 Norden Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4AY

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/06/346/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. junij 2006

Datum zadnjega podaljšanja: 18. april 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

<{MM/LLLL}>

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept