Vsebina članka
- 1. IME ZDRAVILA
- 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
- 3. FARMACEVTSKA OBLIKA
- 4. KLINIČNI PODATKI
- 4.1 Terapevtske indikacije
- 4.2 Odmerjanje in način uporabe
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
- 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
- 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje
- 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev
- 4.8 Neželeni učinki
- 4.9 Preveliko odmerjanje
- 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
- 1. dan
- 6. FARMACEVTSKI PODATKI
- 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z
- 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z
- 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.
1.IME ZDRAVILA
Ultibro Breezhaler 85 mikrogramov/43 mikrogramov prašek za inhaliranje, trde kapsule
2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Ena kapsula vsebuje 143 µg indakaterolijevega maleata, kar ustreza 110 µg indakaterola, in 63 µg glikopironijevega bromida, kar ustreza 50 µg glikopironija.
En odmerek, ki pride skozi ustnik inhalatorja, vsebuje 110 µg indakaterolijevega maleata, kar ustreza 85 µg indakaterola, in 54 µg glikopironijevega bromida, kar ustreza 43 µg glikopironija.
Pomožna(e) snov(i) z znanim učinkom:
Ena kapsula vsebuje 23,5 mg laktoze (v obliki monohidrata).
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
3.FARMACEVTSKA OBLIKA
prašek za inhaliranje, trda kapsula
Kapsule z rumenim prozornim pokrovčkom in brezbarvnim prozornim telesom. Kapsule vsebujejo bel do skoraj bel prašek in imajo na telesu kapsule pod dvema modrima črtama modro tiskano oznako
“IGP110.50”, na pokrovčku pa črno tiskan zaščitni znak družbe ().
4.KLINIČNI PODATKI
4.1Terapevtske indikacije
Zdravilo Ultibro Breezhaler je indicirano kot vzdrževalno bronhodilatatorno zdravljenje za lajšanje simptomov pri odraslih bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB).
4.2Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je inhalacija vsebine ene kapsule enkrat na dan z uporabo inhalatorja Ultibro Breezhaler.
Zdravilo Ultibro Breezhaler je priporočeno uporabiti vsak dan ob istem času. V primeru izpuščenega odmerka je treba zdravilo vzeti čimprej še isti dan. Bolnikom je treba naročiti, naj ne vzamejo več kot enega odmerka v istem dnevu.
Posebne skupine bolnikov
Populacija starejših
Starejši bolniki (stari 75 let ali več) lahko uporabljajo zdravilo Ultibro Breezhaler v priporočenem odmerku.
Okvara ledvic
Bolniki z blago do zmerno okvaro ledvic lahko uporabljajo zdravilo Ultibro Breezhaler v priporočenem odmerku. Bolniki s hudo okvaro ledvic in bolniki, ki imajo končno ledvično odpoved in potrebujejo dializno zdravljenje, ga smejo uporabljati samo v primeru, da pričakovana korist presega potencialno tveganje (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Bolniki z blago in zmerno okvaro jeter lahko uporabljajo zdravilo Ultibro Breezhaler v priporočenem odmerku. O uporabi zdravila Ultibro Breezhaler pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni na voljo nobenih podatkov, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravilo Ultibro Breezhaler ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji (v starosti pod 18 let) za indikacijo KOPB. Varnost in učinkovitost zdravila Ultibro Breezhaler pri otrocih nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Samo za inhaliranje. Kapsul se ne sme pogoltniti.
Kapsule so namenjene samo uporabi z inhalatorjem Ultibro Breezhaler (glejte poglavje 6.6).
Bolnike je treba poučiti, kako naj si pravilno aplicirajo zdravilo. Bolnike, pri katerih ne pride do izboljšanja dihanja, je treba vprašati, ali zdravilo morda pogoltnejo namesto da bi ga inhalirali.
Za navodila glede rokovanja z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
4.3Kontraindikacije
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
Zdravila Ultibro Breezhaler se ne sme uporabljati sočasno z drugimi zdravili, ki vsebujejo dolgodelujoče agoniste beta adrenergičnih receptorjev ali dolgodelujoče antagoniste muskarinskih receptorjev, torej z zdravili iz obeh skupin, v kateri sodita učinkovini zdravila Ultibro Breezhaler (glejte poglavje 4.5).
Astma
Zdravila Ultibro Breezhaler se ne sme uporabljati za zdravljenje astme, saj o uporabi pri tej indikaciji ni na voljo nobenih podatkov.
Dolgodelujoči agonisti
Zdravilo ni namenjeno akutni uporabi
Zdravilo Ultibro Breezhaler ni indicirano za zdravljenje akutnih epizod bronhospazma.
Preobčutljivost
Poročali so o primerih takojšnje preobčutljivostne reakcije po odmerjanju indakaterola oziroma glikopironija, ki sta učinkovini zdravila Ultibro Breezhaler. Če pride do znakov, ki kažejo na alergijsko reakcijo, zlasti če pride do angioedema (oteženega dihanja ali požiranja, otekanja jezika, ustnic in obraza), urtikarije ali izpuščaja, je treba zdravljenje takoj ukiniti in ga nadomestiti z drugim zdravljenjem.
Paradoksni bronhospazem
Kot pri uporabi drugih inhalacijskih zdravil lahko odmerjanje zdravila Ultibro Breezhaler povzroči paradoksni bronhospazem, ki je lahko življenjsko nevaren. Če pride do paradoksnega bronhospazma, je treba zdravljenje takoj ukiniti in ga nadomestiti z drugim zdravljenjem.
Antiholinergično delovanje v povezavi z glikopironijem
Glavkom zaprtega zakotja
O uporabi pri bolnikih z glavkomom zaprtega zakotja ni na voljo nobenih podatkov, zato je pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler pri teh bolnikih potrebna previdnost.
Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi akutnega glavkoma zaprtega zakotja in jim naročiti, naj v primeru pojava teh simptomov ali znakov prenehajo uporabljati zdravilo Ultibro Breezhaler.
Zastoj urina
O uporabi pri bolnikih z zastojem urina ni na voljo nobenih podatkov, zato je pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler pri teh bolnikih potrebna previdnost.
Bolniki s hudo okvaro ledvic
Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro ledvic so opažali zmerno povečanje povprečne celotne sistemske izpostavljenosti glikopironiju (AUClast) za največ
Kardiovaskularni učinki
Pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler pri bolnikih s kardiovaskularnimi boleznimi (s koronarno boleznijo, po akutnem miokardnem infarktu, z aritmijami, s hipertenzijo) je potrebna previdnost.
Agonisti
Bolniki z nestabilno ishemično boleznijo srca, s popuščanjem levega prekata, z anamnezo miokardnega infarkta, z aritmijo (z izjemo tistih s kronično stabilno atrijsko fibrilacijo), z anamnezo sindroma dolgega intervala QT ali s podaljšanim intervalom QTc (s trajanjem intervala po metodi s korekcijo Fridericia >450 ms) niso bili vključeni v klinične študije, zato pri teh skupinah bolnikov z uporabo zdravila ni nobenih izkušenj. Pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler pri teh skupinah bolnikov je potrebna previdnost.
Hipokaliemija
Agonisti
V kliničnih študijah pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler v priporočenem terapevtskem odmerku niso opažali klinično pomembnih učinkov hipokaliemije (glejte poglavje 5.1).
Hiperglikemija
Inhaliranje visokih odmerkov agonistov
V dolgoročnih kliničnih študijah so klinično opazne spremembe v koncentraciji glukoze v krvi pogosteje opažali pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Ultibro Breezhaler v priporočenem odmerku, (4,9 %) v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo (2,7 %). Uporabe zdravila Ultibro Breezhaler niso proučevali pri bolnikih, ki niso imeli dobro urejene sladkorne bolezni.
Splošne težave
Pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler je potrebna previdnost pri bolnikih s konvulzivnimi motnjami ali s hipertiroidizmom in pri bolnikih, ki so neobičajno odzivni na agoniste
Pomožne snovi
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Sočasna uporaba peroralno inhaliranih indakaterola in glikopironija v stanju dinamičnega ravnovesja obeh učinkovin ni vplivala na farmakokinetične lastnosti niti prve niti druge od obeh učinkovin.
Specifičnih študij medsebojnega delovanja z zdravilom Ultibro Breezhaler niso izvedli. Podatki o možnih interakcijah temeljijo na možnih interakcijah vsake posamezne od obeh učinkovin zdravila.
Sočasna uporaba ni priporočljiva
Antagonisti beta adrenergičnih receptorjev
Antagonisti beta adrenergičnih receptorjev lahko oslabijo ali zavrejo učinke agonistov
Antiholinergična zdravila
Sočasne uporabe zdravila Ultibro Breezhaler z drugimi zdravili, ki vsebujejo antiholinergične učinkovine, niso proučevali in zato ni priporočena (glejte poglavje 4.4).
Simpatikomimetična zdravila
Sočasna uporaba drugih simpatikomimetičnih zdravil (samih ali v sklopu kombinacije zdravil) lahko okrepi neželene učinke indakaterola (glejte poglavje 4.4).
Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost
Zdravila, ki lahko povzročijo hipokaliemijo
Sočasno zdravljenje z derivati metilksantina, s steroidi ali z diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem, lahko okrepi možne hipokaliemične učinke agonistov
Pri sočasni uporabi je treba vzeti v obzir
Interakcije na podlagi presnove in prenašalcev
Zaviranje delovanja dveh dejavnikov, ki sta bistveno vpletena v izločanje indakaterola - CYP3A4 in
Cimetidin in drugi zaviralci transporta organskih kationov
V klinični študiji z zdravimi prostovoljci je cimetidin, zaviralec transporta organskih kationov, ki je domnevno vpleten v izločanje glikopironija preko ledvic, povečal skupno izpostavljenost (AUC) glikopironiju za 22 %, ledvični očistek pa zmanjšal za 23 %. Glede na velikost teh sprememb ni pričakovati klinično pomembnih interakcij pri sočasni uporabi glikopironija in cimetidina ali drugih zaviralcev transporta organskih kationov.
4.6Plodnost, nosečnost in dojenje
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi zdravila Ultibro Breezhaler pri nosečnicah. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja pri klinično pomembnih izpostavljenostih zdravilu (glejte poglavje 5.3).
Indakaterol lahko zavira porod zaradi relaksantnega učinka na gladko mišičje maternice. Iz tega razloga se sme zdravilo Ultibro Breezhaler v nosečnosti uporabiti samo v primeru, da pričakovana korist za bolnico upravičuje potencialno tveganje za plod.
Dojenje
- Xoterna breezhaler - indacaterol / glycopyrronium bromide
Seznam zdravil na recept. Substanca: "Indacaterol / glycopyrronium bromide"
Ni znano, ali se indakaterol, glikopironij in njuni presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakokinetični/toksikološki podatki kažejo, da se indakaterol, glikopironij in njuni presnovki izločajo v mleko doječih podgan. O uporabi zdravila Ultibro Breezhaler v času dojenja je smiselno razmišljati samo v primeru, da pričakovana korist za bolnico presega potencialno tveganje za otroka
(glejte poglavje 5.3).
Plodnost
Rezultati študij vpliva na sposobnost razmnoževanja in drugi podatki iz študij na živalih ne vzbujajo pomislekov glede plodnosti tako pri moških kot pri ženskah.
4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev
Zdravilo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, v primeru pojavljanja omotičnosti pa vendarle lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki
Predstavitev varnostnih lastnosti temelji na izkušnjah z uporabo zdravila Ultibro Breezhaler in njegovih posameznih učinkovin.
Povzetek varnostnih lastnosti
Izkušnje glede varnosti pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler so pridobljene pri izpostavljenosti zdravilu v trajanju do 15 mesecev v priporočenem terapevtskem odmerku.
Neželeni učinki pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler so bili podobni kot pri uporabi posameznih učinkovin zdravila. Ker zdravilo vsebuje indakaterol in glikopironij, je mogoče pri njegovi uporabi pričakovati enako vrsto in izraženost neželenih učinkov kot pri uporabi posameznih učinkovin.
Pri opisu varnostnih lastnosti so v ospredju značilni antiholinergični in beta adrenergični simptomi, ki jih povzročata posamezni učinkovini kombinacije. Drugi najbolj pogosti neželeni učinki, ki jih povzroča zdravilo (pri najmanj 3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Ultibro Breezhaler, in z večjo pogostnostjo kot pri uporabi placeba), so bili kašelj, nazofaringitis in glavobol.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so jih zaznali v kliničnih preskušanjih in na podlagi virov iz obdobja po prihodu zdravila na trg, so navedeni po MedDRA klasifikaciji organskih sistemov (preglednica 1). Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najbolj pogosti navedeni najprej. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti. Pri tem razvrstitev posameznega neželenega učinka v ustrezno kategorijo pogostnosti temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1 | Neželeni učinki |
|
|
|
|
Neželeni učinki |
| Kategorija pogostnosti |
Infekcijske in parazitske bolezni |
| |
okužbe zgornjih dihal | zelo pogosti | |
nazofaringitis |
| pogosti |
okužba sečil |
| pogosti |
sinusitis |
| pogosti |
rinitis |
| pogosti |
Bolezni imunskega sistema |
| |
preobčutljivost |
| pogosti |
angioedem2 |
| občasni |
Presnovne in prehranske motnje |
| |
hiperglikemija in sladkorna bolezen | pogosti | |
Psihiatrične motnje |
| |
nespečnost |
| občasni |
Bolezni živčevja |
|
|
omotičnost |
| pogosti |
glavobol |
| pogosti |
parestezije |
| redki |
Očesne bolezni |
|
|
glavkom1 |
| občasni |
Srčne bolezni |
|
|
ishemična bolezen srca | občasni | |
atrijska fibrilacija |
| občasni |
tahikardija |
| občasni |
palpitacije |
| občasni |

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora |
|
kašelj | pogosti |
orofaringealna bolečina, vključno z draženjem žrela | pogosti |
paradoksni bronhospazem | občasni |
hripavost2 | občasni |
krvavitev iz nosu | občasni |
Bolezni prebavil |
|
dispepsija | pogosti |
zobni karies | pogosti |
gastroenteritis | občasni |
suha usta | občasni |
Bolezni kože in podkožja |
|
srbenje/izpuščaj | občasni |
Bolezni |
|
mišičnoskeletna bolečina | občasni |
mišični krči | občasni |
bolečine v mišicah | občasni |
bolečine v okončinah | občasni |
Bolezni sečil |
|
zapora sečnega mehurja in zastoj urina | pogosti |
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije |
|
zvišana telesna temperatura1 | pogosti |
bolečina v prsnem košu | pogosti |
periferni edemi | občasni |
utrujenost | občasni |
1neželeni učinek, ki so ga opažali pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler, ne pa pri uporabi posameznih učinkovin
2po poročilih na podlagi izkušenj z uporabo zdravila po njegovem prihodu na trg, pri čemer so pogostnosti izračunane na osnovi podatkov iz kliničnih preskušanj
Opis izbranih neželenih učinkov
Kašelj se je pojavljal pogosto, vendar je bil običajno le blago izražen.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
4.9Preveliko odmerjanje
O klinično pomembnem prevelikem odmerjanju zdravila Ultibro Breezhaler ni na voljo nobenih podatkov.
Preveliko odmerjanje lahko povzroča prekomerno izražene učinke, ki so sicer značilni za stimulanse
5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
5.1Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, adrenergiki v kombinaciji z antiholinergiki, oznaka ATC: R03AL04
Mehanizem delovanja
Zdravilo Ultibro Breezhaler
Indakaterol in glikopironij imata pri hkratnem odmerjanju v obliki zdravila Ultibro Breezhaler aditivni učinek, saj z različnima mehanizmoma delujeta na različne receptorje in preko različnih biokemičnih poti omogočata relaksacijo gladkih mišic. Ker se gostota
Indakaterol
Indakaterol je dolgodelujoči agonist
Farmakološko delovanje agonistov
Inhaliran indakaterol deluje lokalno v pljučih kot bronhodilatator. Indakaterol je delni agonist humanih
Kljub temu, da so v gladkem mišičju bronhusov od adrenergičnih receptorjev prisotni predvsem
človeškem srcu prisotni
Glikopironij
Glikopironij je inhalacijski dolgodelujoči antagonist muskarinskih receptorjev (antiholinergik), ki je namenjen uporabi pri vzdrževalnem bronhodilatatornem zdravljenju KOPB enkrat na dan. Za bronhokonstrikcijo v dihalnih poteh je najbolj pomemben del živčnega sistema parasimpatično živčevje, pri reverzibilni obstrukciji pretoka zraka pri KOPB pa ima ključno vlogo holinergični tonus. Glikopironij deluje tako, da zavira bronhokonstriktorno delovanje acetilholina na gladke mišične celice v dihalnih poteh, s čimer omogoči dilatacijo dihalnih poti.
Glikopironijev bromid je antagonist muskarinskih receptorjev z visoko afiniteto. V študijah z vezavo radioliganda so dokazali, da je za humane M3 receptorje več kot
Farmakodinamični učinki
Pokazalo se je, da ima kombinacija indakaterola in glikopironija v zdravilu Ultibro Breezhaler hiter začetek delovanja, saj začne delovati že v 5 minutah po odmerjanju. Delovanje ostaja enako učinkovito v celotnem
Po 26 tednih zdravljenja je povprečni bronhodilatatorni učinek, ki so ga izračunali iz rezultatov serije meritev FEV1 v času 24 ur, znašal 320 ml. Pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler je bil ta učinek statistično značilno večji v primerjavi s samostojno uporabo indakaterola, glikopironija ali tiotropija (z razliko 110 ml za vsako od primerjav).
Po določenem času uporabe niso opažali nobenih znakov tahifilaksije pri učinkih zdravila Ultibro
Breezhaler v primerjavi z uporabo placeba ali posameznih učinkovin zdravila v monoterapiji.
Učinek na srčno frekvenco
Učinek na srčno frekvenco so raziskovali pri zdravih prostovoljcih po odmerjanju posameznih odmerkov, ki so bili štirikrat višji od priporočenega odmerka zdravila Ultibro Breezhaler, preiskovancem pa so jih odmerjali v štirih odmernih korakih s presledkom po eno uro. Rezultate so primerjali z učinki placeba, indakaterola, glikopironija in salmeterola.
V primerjavi s placebom se je srčna frekvenca pri meritvi ob istem času povečala za največ
5,69 utripov na minuto
času niso potrdili enotnega farmakodinamičnega učinka zdravila Ultibro Breezhaler.
Pri bolnikih s KOPB so raziskovali srčno frekvenco pri uporabi supraterapevtskih odmerkov. V obdobju 24 ur ni prišlo do pomembnega učinka zdravila Ultibro Breezhaler na povprečno srčno frekvenco, niti na izmerjene frekvence v času 30 minut, 4 ure in 24 ur po odmerjanju.
Interval QT
V okviru kliničnega odmerjanja učinkovini zdravila Ultibro Breezhaler ne sodita med učinkovini z znanim potencialom za podaljšanje intervala QT. V študiji TQT, v kateri so temeljito raziskali vpliv na interval QT pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali visoke odmerke inhalacijskega indakaterola (do odmerka, ki je dvakrat presegal najvišji priporočeni terapevtski odmerek), niso dokazali klinično pomembnega učinka na interval QT. Podobno tudi pri glikopironiju v študiji TQT niso opažali podaljšanja intervala QT po inhaliranju odmerkov, ki so
Učinek zdravila Ultibro Breezhaler na interval QTc so raziskovali pri zdravih prostovoljcih po inhaliranju zdravila Ultibro Breezhaler v odmerkih, ki so bili štirikrat višji od priporočenega terapevtskega odmerka, preiskovancem pa so jih odmerjali v štirih odmernih korakih s presledkom po eno uro. Pri meritvi ob istem času je bila največja razlika v primerjavi z uporabo placeba 4,62 ms
bilo
Pri bolnikih s KOPB se je pri odmerkih zdravila Ultibro Breezhaler, ki so presegali terapevtske
(116 µg/86 µg in 464 µg/86 µg), povečal delež bolnikov s podaljšanjem intervala QTcF (po metodi s korekcijo Fridericia) za 30 ms do 60 ms v primerjavi z izhodiščno vrednostjo (in sicer na 16,0 % do 21,6 % v primerjavi z 1,9 % pri uporabi placeba), vendar v nobenem primeru ni prišlo do podaljšanja intervala QTcF za več kot 60 ms od izhodiščne vrednosti. Pri najvišji ravni odmerka zdravila Ultibro
Breezhaler (464 µg/86 µg) se je povečal tudi delež tistih bolnikov z absolutnim trajanjem intervala QTcF več kot 450 ms (12,2 % v primerjavi s 5,7 % pri uporabi placeba).

Koncentraciji kalija v serumu in glukoze v krvi
Pri zdravih prostovoljcih je bil po odmerjanju zdravila Ultibro Breezhaler v odmerku, ki je bil
Klinična učinkovitost in varnost
Klinični razvojni program študij faze III zdravila Ultibro Breezhaler je vključeval šest študij, v katere je bilo vključenih več kot 8.000 bolnikov: 1)
(indakaterol enkrat na dan, glikopironij enkrat na dan in odprto zdravljenje s tiotropijem enkrat na dan), 2)
(flutikazon/salmeterol dvakrat na dan).
V štiri od navedenih študij so bili vključeni bolniki, ki so imeli klinično diagnozo zmerne do hude KOPB. V
Vpliv na pljučno funkcijo
V številnih kliničnih študijah se je pokazalo, da zdravilo Ultibro Breezhaler klinično pomembno izboljša pljučno funkcijo (kakor so pokazale meritve forsiranega ekspiratornega volumna v prvi sekundi - FEV1). V študijah faze III so bronhodilatatoren učinek opažali v prvih 5 minutah po prvem odmerku, pri čemer se je učinek ohranil v celotnem
Velikost učinka je bila odvisna od stopnje reverzibilnosti zmanjšanja pretoka zraka ob izhodišču (kar so testirali z odmerjanjem bronhodilatatorjev, in sicer kratkodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev in kratkodelujočega agonista
Najnižje in najvišje vrednosti FEV1:
Zdravilo Ultibro Breezhaler je povišalo najnižje vrednosti FEV1 po odmerjanju za 200 ml v primerjavi s placebom, kar je bil primarni cilj opazovanja po 26 tednih zdravljenja (p<0,001), in je doseglo statistično značilno povišanje vrednosti tudi v primerjavi z rezultati v skupinah z monoterapijo z vsako posamezno učinkovino (z indakaterolom oziroma z glikopironijem), pa tudi v primerjavi z rezultati v skupini s tiotropijem, kot je prikazano v spodnji preglednici.
Najnižje vrednosti FEV1 po odmerjanju (metoda povprečja najmanjših kvadratov) prvega dne in po 26 tednih zdravljenja (primarni cilj opazovanja)
Razlika med načini zdravljenja | 1. dan | po 26 tednih |
Ultibro Breezhaler – placebo | 190 ml (p<0,001) | 200 ml (p<0,001) |
Ultibro Breezhaler – indakaterol | 80 ml (p<0,001) | 70 ml (p<0,001) |
Ultibro Breezhaler – glikopironij | 80 ml (p<0,001) | 90 ml (p<0,001) |
Ultibro Breezhaler – tiotropij | 80 ml (p<0,001) | 80 ml (p<0,001) |
Povprečje vrednosti FEV1 pred odmerjanjem (povprečje vrednosti, izmerjenih 45 in 15 minut pred jutranjim odmerkom študijskega zdravila) je bilo pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler statistično značilno boljše v primerjavi z uporabo kombinacije flutikazon/salmeterol po 26 tednih (razlika med obema načinoma zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov: 100 ml, p<0,001), v primerjavi s placebom po 52 tednih (razlika med obema načinoma zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov:
189 ml, p<0,001) in v primerjavi z glikopironijem (razlika med obema načinoma zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov:
AUC vrednosti FEV1:
Zdravilo Ultibro Breezhaler je po 26 tednih zdravljenja povečalo
Rezultati glede simptomov
Zadihanost:
Zdravilo Ultibro Breezhaler je statistično značilno zmanjšalo zadihanost po oceni z indeksom spreminjanja dispneje v času
Po 26 tednih zdravljenja je bil odstotek bolnikov, ki so dosegli izboljšanje skupne ocene indeksa TDI za 1 točko ali več, statistično značilno večji med bolniki, ki so prejemali zdravilo Ultibro Breezhaler, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (68,1 % oziroma 57,5 %, p=0,004). Delež bolnikov, pri katerih je prišlo do klinično pomembnega odziva po 26 tednih zdravljenja, je bil večji pri tistih, ki so uporabljali zdravilo Ultibro Breezhaler, v primerjavi s tistimi, ki so uporabljali tiotropij (68,1 % pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler v primerjavi z 59,2 % pri uporabi tiotropija, p=0,016) in v primerjavi s tistimi, ki so uporabljali kombinacijo flutikazon/salmeterol (65,1 % pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler v primerjavi s 55,5 % pri uporabi kombinacije flutikazon/salmeterol, p=0,088).
Z zdravjem povezana kakovost življenja:
Zdravilo Ultibro Breezhaler je statistično značilno vplivalo tudi na z zdravjem povezano kakovost življenja, ki so jo ocenili s pomočjo vprašalnika St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), kar kažejo znižane skupne ocene SGRQ po 26 tednih zdravljenja, in sicer v primerjavi z uporabo placeba (razlika med obema načinoma zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov:
Po 26 tednih je prišlo do odziva s klinično pomembnim izboljšanjem ocene SGRQ (ki je opredeljeno kot znižanje ocene za najmanj 4 točke od izhodiščne) pri višjem odstotku bolnikov, ki so prejemali zdravilo Ultibro Breezhaler, v primerjavi z uporabo placeba (pri 63,7 % oziroma 56,6 %, p=0,088) in v primerjavi z uporabo tiotropija (63,7 % pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler v primerjavi s 56,4 % pri uporabi tiotropija, p=0,047),v primerjavi z uporabo glikopironija oziroma tiotropija po 64 tednih (57,3 % pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler v primerjavi z 51,8 % pri uporabi glikopironija, p=0,055; oziroma v primerjavi s 50,8 % pri uporabi tiotropija, p=0,051), in po 52 tednih v primerjavi z uporabo kombinacije flutikazon/salmeterol (49,2 % pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler v primerjavi s 43,7 % pri uporabi kombinacije flutikazon/salmeterol, razmerje obetov: 1,30, p<0,001).
Vsakodnevne aktivnosti
Pokazalo se je, da je zdravilo Ultibro Breezhaler v 26 tednih zdravljenja statistično značilno zvišalo odstotek “dni, v katerih bolniki zmorejo vsakodnevne aktivnosti”, v primerjavi s tiotropijem (razlika med obema načinoma zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov: 8,45 %, p<0,001). Po 64 tednih je zdravilo Ultibro Breezhaler doseglo absolutno višji odstotek takih dni v primerjavi z glikopironijem (razlika med obema načinoma zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov: 1,95 %; p=0,175) ter statistično značilno višji odstotek takih dni v primerjavi s tiotropijem (razlika med obema načinoma zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov: 4,96 %; p=0,001).
Akutna poslabšanja KOPB
V
V
Ultibro Breezhaler v primerjavi s kombinacijo flutikazon/salmeterol glede vpliva na pogostnost vseh poslabšanj KOPB (blagih, zmernih ali hudih). Število vseh poslabšanj KOPB na
V primerjavi s kombinacijo flutikazon/salmeterol je zdravilo Ultibro Breezhaler zmanjšalo letno pogostnost zmernih oziroma hudih poslabšanj za 17 % (p<0,001), letno pogostnost hudih poslabšanj
(zaradi katerih je potrebna hospitalizacija) pa za 13 % (razlika ni statistično značilna, p=0,231).
Število zmernih oziroma hudih poslabšanj KOPB na
(1.452 poslabšanj). Zdravilo Ultibro Breezhaler je podaljšalo čas do prvega zmernega oziroma hudega poslabšanja z
Pogostnost pljučnice je v skupini z zdravilom Ultibro Breezhaler znašala 3,2 % v primerjavi s 4,8 % v skupini s kombinacijo flutikazon/salmeterol (p=0,017). Čas do pojava prve pljučnice je bil pri uporabi zdravila Ultibro Breezhaler daljši kot pri uporabi kombinacije flutikazon/salmeterol (p=0,013).
V drugi študiji, v kateri so zdravilo Ultibro Breezhaler (n=258) primerjali s kombinacijo flutikazon/salmeterol (n=264) 26 tednov, je bilo število zmernih ali hudih poslabšanj KOPB na
- Sprimeo hct - Novartis Europharm Ltd.
- Xoterna breezhaler - Novartis Europharm Ltd
- Extavia - Novartis Europharm Ltd
- Arzerra - Novartis Europharm Ltd
- Riprazo - Novartis Europharm Ltd.
- Oslif breezhaler - Novartis Europharm Ltd.
Seznam zdravil na recept. Proizvajalec: "Novartis Europharm Ltd"
Uporaba hitrih olajševalcev
V 26 tednih zdravljenja je zdravilo Ultibro Breezhaler statistično značilno zmanjšalo uporabo hitrega olajševalca (salbutamola) za 0,96 vpihov na dan v primerjavi s placebom (p<0,001), za 0,54 vpihov na dan v primerjavi s tiotropijem (p <0,001) in za 0,39 vpihov na dan (p=0,019) v primerjavi s kombinacijo flutikazon/salmeterol. V 64 tednih zdravljenja je zmanjšanje uporabe olajševalcev v primerjavi z zmanjšanjem pri uporabi tiotropija znašalo 0,76 vpihov na dan (p<0,001). V 52 tednih zdravljenja je zdravilo Ultibro Breezhaler zmanjšalo uporabo hitrega olajševalca za 0,25 vpiha na dan v primerjavi s kombinacijo flutikazon/salmeterol (p<0,001).
Prenašanje napora
Zdravilo Ultibro Breezhaler, ki so ga odmerjali zjutraj, je zmanjšalo dinamično hiperinflacijo pljuč in podaljšalo čas, ko so bolniki lahko izvajali vajo, in sicer od prvega odmerka dalje. Prvi dan zdravljenja se je inspiratorna kapaciteta med naporom statistično značilno povečala v primerjavi z uporabo placeba (razlika med obema načinoma zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov: 250 ml, p<0,001). Po treh tednih zdravljenja z zdravilom Ultibro Breezhaler se je inspiratorna kapaciteta še povečala
(razlika med obema načinoma zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov: 320 ml, p<0,001), čas, ko je bolnik zmožen izvajati vajo, pa se je podaljšal (razlika med obema načinoma zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov: 59,5 sekund, p=0,006) v primerjavi s placebom.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom
Ultibro Breezhaler za vse podskupine pediatrične populacije pri kronični obstruktivni pljučni bolezni (KOPB) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
5.2Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Zdravilo Ultibro Breezhaler
Po inhalaciji zdravila Ultibro Breezhaler znaša mediana vrednost časa, ko indakaterol in glikopironij dosežeta najvišjo koncentracijo v plazmi, približno 15 minut oziroma 5 minut.
Po podatkih dogajanj in vitro je mogoče pričakovati, da po uporabi zdravila Ultibro Breezhaler v pljuča prispe podoben odmerek indakaterola, kot pri uporabi zdravila, ki vsebuje samo indakaterol.
Izpostavljenost indakaterolu v stanju dinamičnega ravnovesja je bila po inhaliranju zdravila Ultibro Breezhaler bodisi podobna ali nekoliko nižja od sistemske izpostavljenosti indakaterolu po inhaliranju zdravila, ki vsebuje samo indakaterol.
Ocenjujejo, da je po inhaliranju zdravila Ultibro Breezhaler absolutna biološka uporabnost indakaterola v razponu od 61 % do 85 % prejetega odmerka, za glikopironij pa znaša približno 47 % prejetega odmerka.
Izpostavljenost glikopironiju v stanju dinamičnega ravnovesja je bila po inhaliranju zdravila Ultibro
Breezhaler podobna sistemski izpostavljenosti glikopironiju po inhaliranju zdravila, ki vsebuje samo glikopironij.
Indakaterol
Indakaterol je dosegel koncentracijo dinamičnega ravnovesja v 12 do 15 dneh enkrat dnevnega odmerjanja. Pri enkrat dnevnem inhaliranju odmerkov od 60 mikrogramov do 480 mikrogramov (gre za prejete odmerke) je bilo povprečno razmerje kopičenja indakaterola, kar pomeni AUC v
Glikopironij
Pri bolnikih s KOPB je do farmakokinetičnega stanja dinamičnega ravnovesja glikopironija prišlo v enem tednu od začetka zdravljenja. Pri uporabi priporočenega odmerka enkrat na dan sta bili povprečni vrednosti najvišje in najnižje koncentracije glikopironija v stanju dinamičnega ravnovesja 166 pikogramov/ml oziroma 8 pikogramov/ml. Izpostavljenost glikopironiju v stanju dinamičnega ravnovesja (AUC v
Porazdelitev
Indakaterol
Po intravenski infuziji je bil volumen porazdelitve indakaterola v obdobju končne faze izločanja
2.557 litrov, kar kaže na obsežno porazdelitev. In vitro je bila vezava na proteine v humanem serumu in plazmi približno 95 %.
Glikopironij
Po intravenskem odmerjanju je znašal volumen porazdelitve glikopironija v stanju dinamičnega ravnovesja 83 litrov, volumen porazdelitve v terminalni fazi pa je bil 376 litrov. Po inhalaciji je bil navidezni volumen porazdelitve v terminalni fazi skoraj
Biotransformacija
Indakaterol
V študiji absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja pri ljudeh je bila po peroralnem odmerjanju radioaktivno označenega indakaterola glavna učinkovina v serumu nespremenjeni indakaterol. Predstavljal je približno eno tretjino celotne AUC zdravila v 24 urah. Najbolj izrazit presnovek v serumu je bil hidroksiliran derivat, sledila pa sta mu fenolni
In vitro je izooblika UGT1A1 poglavitni dejavnik izločanja indakaterola s presnovo. Po podatkih kliničnih študij v populacijah z drugačnimi genotipi za encim UGT1A1 pa vrsta genotipa UGT1A1 ne vpliva bistveno na izpostavljenost indakaterolu.
Pri inkubaciji z rekombinantnimi CYP1A1, CYP2D6 in CYP3A4 so odkrili oksidativne presnovke. Ugotovili so, da je glavni encim za hidroksilacijo indakaterola izoencim CYP3A4. V in vitro raziskavah so ugotovili tudi, da je indakaterol substrat izlivne črpalke
Glikopironij
V študijah presnove in vitro se je pokazalo, da so presnovne poti glikopironijevega bromida enake pri
živalih in pri ljudeh. Opažali so hidroksilacijo, s katero nastajajo različni monohidroksilirani in dihidroksilirani presnovki, in direktno hidrolizo, s katero nastaja derivat s karboksilno kislino (M9). In vivo M9 nastane iz tiste frakcije inhaliranega glikopironijevega bromida, ki jo oseba pogoltne. Po večkratnem inhaliranju so pri ljudeh v urinu našli glukuronidni in/ali sulfatni konjugat glikopironija, ki sta predstavljala približno 3 % prejetega odmerka.
Več izoencimov sistema CYP je vpletenih v oksidativno biotransformacijo glikopironija. Zaviranje ali indukcija presnove glikopironija skoraj ne more vplivati na sistemsko izpostavljenost učinkovini.
V in vitro študijah zaviranja so dokazali, da glikopironijev bromid nima ustreznih lastnosti, da bi lahko zaviral encime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4/5, izlivne prenašalce MDR1, MRP2 ali MXR in privzemne prenašalce OCT1 ali OCT2. Rezultati in vitro študij indukcije encimov ne kažejo, da bi glikopironijev bromid lahko klinično pomembno induciral testirane izoencime citokroma P450, encim UGT1A1 ali prenašalca MDR1 in MRP2.
Izločanje
Indakaterol
V kliničnih študijah je bil delež nespremenjenega indakaterola, ki se je izločil z urinom, večinoma manjši od 2,5 % prejetega odmerka. Ledvični očistek indakaterola je bil v povprečju med 0,46 in 1,20 litra/uro. Primerjava s serumskim očistkom indakaterola 23,3 litra/uro jasno kaže, da ima izločanje preko ledvic le majhno vlogo (približno 2 do 5 % sistemskega očistka) pri izločanju sistemsko razpoložljivega indakaterola.
V študiji absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja pri ljudeh se je indakaterol po peroralnem odmerjanju izločal z blatom predvsem v nespremenjeni osnovni obliki (54 % odmerka), v manjši meri pa še v obliki hidroksiliranih presnovkov indakaterola (23 % odmerka).
Koncentracija indakaterola v serumu upada v več fazah s povprečnim končnim razpolovnim časom v razponu od 45,5 do 126 ur. Efektivni razpolovni čas, izračunan iz kopičenja indakaterola po večkratnem odmerjanju, je znašal od 40 do 52 ur, kar se ujema z ugotovljenim časom do stanja dinamičnega ravnovesja, ki je približno
Glikopironij
Po intravenskem odmerjanju s [3H] označenega glikopironijevega bromida se je v 48 urah v urinu izločilo povprečno 85 % radioaktivno označenega odmerka. Nadaljnjih 5 % odmerka so našli v žolču.
Izločanje nespremenjene učinkovine skozi ledvice znaša približno 60 % do 70 % celotnega očistka sistemsko razpoložljivega glikopironija, medtem ko procesi izločanja učinkovine po drugih poteh (neledvični očistek) prispevajo približno 30 % do 40 %. V neledvični očistek je vključeno izločanje z žolčem, večino neledvičnega očistka pa verjetno predstavlja presnova.
Po inhaliranju zdravila je povprečni ledvični očistek glikopironija znašal med 17,4 l/h in 24,4 l/h. Pri izločanju glikopironija preko ledvic je vpletena aktivna tubulna sekrecija. V urinu so prestregli do
23 % prejetega odmerka v obliki nespremenjene učinkovine.
Koncentracija glikopironija v plazmi se znižuje večfazno. Povprečni terminalni razpolovni čas izločanja je precej daljši po inhaliranju zdravila (33 do 57 ur) kot po intravenski (6,2 ure) in peroralni aplikaciji (2,8 ure). Način izločanja kaže, da potekata absorpcija učinkovine v pljučih in/ali prehod glikopironija v sistemski krvni obtok vseh 24 ur in še dlje po inhalaciji zdravila.
Linearnost/nelinearnost
Indakaterol
Sistemska izpostavljenost indakaterolu se je povečevala z zviševanjem (prejetega) odmerka (120 µg do 480 µg) sorazmerno z višino odmerka.
Glikopironij
Pri bolnikih s KOPB sta se tako sistemska izpostavljenost glikopironiju kot njegovo celotno izločanje z urinom v farmakokinetičnem stanju dinamičnega ravnovesja povečevala sorazmerno s prejetim odmerkom v okviru odmerjanja od 44 µg do 176 µg.
Posebne skupine bolnikov
Zdravilo Ultibro Breezhaler
Populacijska farmakokinetična analiza podatkov pri bolnikih s KOPB je pokazala, da starost, spol in (pusta) telesna masa ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost indakaterolu in glikopironiju po inhaliranju zdravila Ultibro Breezhaler. Pokazalo se je, da je pusta telesna masa (ki je funkcija telesne mase in telesne višine) moteča spremenljivka. Med sistemsko izpostavljenostjo in pusto telesno maso (oziroma telesno maso) so namreč opažali negativno korelacijo, vendar na podlagi obsega spremembe oziroma napovedne natančnosti puste telesne mase ni priporočeno nikakršno prilagajanje odmerjanja.
Status kajenja in izhodiščna vrednost FEV1 nimata opaznega vpliva na sistemsko izpostavljenost indakaterolu in glikopironiju po inhlairanju zdravila Ultibro Breezhaler.
Indakaterol
Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da starost (pri odraslih do 88. leta starosti), spol, telesna masa
Glikopironij
Populacijska farmakokinetična analiza podatkov pri bolnikih s KOPB je pokazala, da sta dejavnika, ki prispevata k interindividualni variabilnosti sistemske izpostavljenosti, telesna masa in starost. Glikopironij je v priporočenem odmerku mogoče varno uporabljati v vseh starostnih skupinah in kategorijah telesne mase bolnikov
Spol, status kajenja in izhodiščna vrednost FEV1 niso imeli opaznega vpliva na sistemsko izpostavljenost.
Bolniki z okvaro jeter
Zdravilo Ultibro Breezhaler:
Glede na podatke o kliničnih farmakokinetičnih lastnostih posameznih učinkovin v monoterapiji je zdravilo Ultibro Breezhaler pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter mogoče uporabljati v priporočenem odmerku. Podatki o uporabi zdravila pri bolnikih s hudo okvaro jeter niso na voljo.
Indakaterol:
Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter ni prišlo do pomembnih sprememb Cmax ali AUC indakaterola, pa tudi vezava na proteine se pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter ni razlikovala od tiste pri zdravih kontrolah. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter niso izvajali študij.
Glikopironij:
Pri bolnikih z okvaro jeter niso izvajali kliničnih študij. Glikopironij se iz sistemskega krvnega obtoka izloča pretežno preko ledvic. Motena presnova glikopironija v jetrih po vsej verjetnosti ne povzroči klinično pomembnega povečanja sistemske izpostavljenosti.
Bolniki z okvaro ledvic
Zdravilo Ultibro Breezhaler:
Glede na podatke o kliničnih farmakokinetičnih lastnostih posameznih učinkovin v monoterapiji je zdravilo Ultibro Breezhaler pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic mogoče uporabljati v priporočenem odmerku. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo dializo, se sme zdravilo Ultibro Breezhaler uporabljati samo v primeru, da pričakovana korist presega potencialno tveganje.
Indakaterol:
Ker ima izločanje z urinom tako majhen pomen pri celotnem izločanju indakaterolijevega maleata iz organizma, niso izvedli nobene študije pri bolnikih z okvaro ledvic.
Glikopironij:
Okvara ledvic vpliva na sistemsko izpostavljenost glikopironijevemu bromidu. Opažali so zmerno povečanje povprečne celotne sistemske izpostavljenosti do zadnje merljive koncentracije (AUClast), in sicer do
Etnična pripadnost
Zdravilo Ultibro Breezhaler:
Med Japonci in belci ni bilo večjih razlik v celotni sistemski izpostavljenosti (AUC) obema posameznima učinkovinama. O uporabi zdravila pri pripadnikih drugih etničnih skupin ali ras ni na voljo dovolj farmakokinetičnih podatkov.
Indakaterol:
Razlik med pripadniki etničnih podskupin niso ugotovili. O uporabi v populaciji pripadnikov črne rase je na voljo le malo podatkov.
Glikopironij:
Med Japonci in belci ni bilo večjih razlik v celotni sistemski izpostavljenosti (AUC). O uporabi pri pripadnikih drugih etničnih skupin ali ras ni na voljo dovolj farmakokinetičnih podatkov.
5.3Predklinični podatki o varnosti
Zdravilo Ultibro Breezhaler
Predklinične študije so obsegale študije farmakološke varnosti in vitro in in vivo, študije toksičnosti pri ponavljajočih se inhalacijskih odmerkih na podganah in psih ter inhalacijsko študijo
Pri psih so opažali zvišanje srčne frekvence pri vseh odmerkih zdravila Ultibro Breezhaler in vsake posamezne učinkovine v monoterapiji. Učinek zdravila Ultibro Breezhaler na srčno frekvenco je bil večji in dolgotrajnejši v primerjavi z učinki vsake posamezne učinkovine, kar kaže na aditivno delovanje. Opažali so tudi krajšanje intervalov pri elektrokardiografiji ter zniževanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka. Pogostnost in izraženost poškodb miokarda pri psih sta bili pri odmerjanju indakaterola posamezno podobni kot pri njegovem odmerjanju v zdravilu Ultibro Breezhaler. Ravni sistemske izpostavljenosti (AUC) pri koncentracijah posameznih učinkovin brez pomembnih neželenih učinkov
V študiji
Breezhaler opažali vpliva na zarodek oziroma plod. Sistemski izpostavljenosti (AUC) indakaterola in glikopironija brez pomembnih neželenih učinkov sta bili
Indakaterol
Pri psih so med učinki na kardiovaskularni sistem, ki jih ima indakaterol zaradi svojega agonističnega delovanja na
Čeprav indakaterol ni vplival na splošno sposobnost za razmnoževanje v študiji plodnosti na podganah, so v študiji obdobja razvoja in po zaključenem razvoju pri podganah opažali zmanjšano število nosečnosti v generaciji F1 pri izpostavljenosti zdravilu, ki je bila
- Xoterna breezhaler - R03AL04
- Ulunar breezhaler - R03AL04
Seznam zdravil na recept. ATC koda: "R03AL04"
V študijah genotoksičnosti se ni pokazalo, da bi bil indakaterol lahko mutagen ali klastogen. Kancerogenost so ocenjevali v dvoletni študiji na podganah in v šestmesečni študiji na transgenskih miših. Pri podganah so opažali povečani incidenci benignega ovarijskega leiomioma in fokalne hiperplazije gladkega mišičja jajčnika, kar se ujema s podobnimi izsledki, ki so jih opisovali pri drugih agonistih
Glikopironij
Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala, vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.
Učinki, ki jih je pri glikopironijevemu bromidu mogoče pripisati lastnostim antagonista muskarinskih receptorjev, vključujejo blago do zmerno zvišanje srčne frekvence pri psih, motnjavo leče pri podganah in reverzibilne spremembe povezane z zmanjšanim izločanjem žlez pri podganah in psih. Pri podganah so opažali blago obliko draženja ali prilagoditvene spremembe v dihalih. Do vseh navedenih sprememb je prišlo pri izpostavljenosti, ki je v zadostni meri presegala predvideno izpostavljenost pri ljudeh.
Pri podganah in kuncih glikopironij po inhalaciji ni deloval teratogeno. Pri podganah ni vplival na plodnost ter na prenatalni in postnatalni razvoj. Glikopironijev bromid in njegovi presnovki niso v pomembni meri prehajali skozi posteljico pri nosečih samicah miši, kuncev in psov. Glikopironijev bromid se je (vključno s presnovki) izločal v mleko doječih podgan in je v mleku dosegal do
V študijah genotoksičnosti se ni pokazalo, da bi bil glikopironijev bromid lahko mutagen ali klastogen. V študijah kancerogenosti na transgenskih miših, ki so jim učinkovino dajali peroralno, in na podganah, ki so učinkovino prejemale z inhalacijami, ni bilo nobenih znakov kancerogenega delovanja pri sistemski izpostavljenosti (AUC), ki je pri miših približno
6.FARMACEVTSKI PODATKI
6.1Seznam pomožnih snovi
Vsebina kapsule laktoza monohidrat magnezijev stearat
6.2Inkompatibilnosti
Navedba smiselno ni potrebna.
6.3Rok uporabnosti
2 leti
Vsak inhalator je treba po 30 dneh uporabe zavreči.
6.4Posebna navodila za shranjevanje
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Za zagotovitev zaščite pred vlago je treba kapsule vedno shranjevati v originalnem pretisnem omotu in jih vzeti iz njega šele tik pred uporabo.
6.5Vrsta ovojnine in vsebina
Inhalator Ultibro Breezhaler je inhalator za inhaliranje posameznih odmerkov. Telo in pokrovček inhalatorja sta iz
Perforirani pretisni omoti z razdelki za enkratni odmerek iz PA/Alu/PVC – Alu.
Posamično pakiranje vsebuje 6x1, 10x1, 12x1 ali 30x1 trdo kapsulo in en inhalator.

Skupno pakiranje vsebuje 90 trdih kapsul (3 pakiranja po 30x1) in 3 inhalatorje. Skupno pakiranje vsebuje 96 trdih kapsul (4 pakiranja po 24x1) in 4 inhalatorje. Skupno pakiranje vsebuje 150 trdih kapsul (15 pakiranj po 10x1) in 15 inhalatorjev. Skupno pakiranje vsebuje 150 trdih kapsul (25 pakiranj po 6x1) in 25 inhalatorjev.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom
Vedno je treba uporabiti inhalator, ki je priložen novemu pakiranju zdravila. Vsak inhalator je treba po 30 dneh uporabe zavreči.
Navodila za rokovanje in uporabo
Uporaba inhalatorja
Snemite pokrovček.
Odprite inhalator:
Trdno držite spodnji del inhalatorja in nagnite ustnik. S tem odprete inhalator.
Pripravite kapsulo:
Po perforaciji odtrgajte eno enoto s pretisnega omota.
Kapsulo vzamete iz omota tako, da z odtrgane enote odlepite zaščitno plast.
Kapsule ne potiskajte skozi folijo.

Vzemite kapsulo:
Kapsule vedno shranjujte v pretisnem omotu in jih vzemite iz njega šele tik pred uporabo.
Kapsulo vzemite iz pretisnega omota s suhimi rokami.
Kapsule ne smete pogoltniti.
Vstavite kapsulo:
Kapsulo namestite v vdolbino za kapsulo.
Kapsule nikoli ne nameščajte neposredno v ustnik.
Zaprite inhalator:
Ko zaprete inhalator, slišite “klik”.
Predrite kapsulo:
Inhalator držite pokonci z ustnikom obrnjenim navzgor.
Kapsulo predrete tako, da oba stranska gumba istočasno močno stisnete skupaj.
Pritisnite samo enkrat.
Ko se kapsula predre, morate slišati “klik”.

Stranska gumba povsem izpustite.
Izdihnite:
Preden vstavite ustnik v usta, izdihnite globoko, kolikor morete.
Ne pihajte v ustnik.
Vdihnite zdravilo:
Da bi zdravilo lahko vdihnili globoko v dihalne poti:
Držite inhalator, kot kaže slika: stranska gumba naj bosta obrnjena levo in desno. Zdaj stranskih gumbov ne smete pritiskati.
Ustnik namestite v usta in ga trdno objemite z ustnicami.
Hitro in enakomerno vdihnite, kolikor globoko morete. Pri tem ne pritiskajte stranskih gumbov.
Pozor:
Ko vdihujete skozi inhalator, se kapsula v vdolbini vrti, zato morate slišati brnenje. Pri vstopu zdravila v pljuča začutite sladek okus.
Če ne slišite brnenja:
Morda se je kapsula zataknila v vdolbini. Če pride do tega:
Odprite inhalator in z rahlim trkanjem po dnu inhalatorja previdno sprostite kapsulo.
Pri tem ne pritiskajte stranskih gumbov.
Ponovno poskusite inhalirati zdravilo, tako da ponovite 9. in 10. korak.

Zadržite dih:
Ko ste zdravilo inhalirali:
Zadržite dih vsaj za
Nato izdihnite.
Odprite inhalator in poglejte, ali je v kapsuli ostalo še kaj praška.
Če je v kapsuli še prašek:
Zaprite inhalator.
Ponovite 9. do 12. korak.
Večina ljudi lahko izprazni kapsulo z enim ali z dvema vdihoma.
Dodatne informacije
Nekateri ljudje začno kmalu po inhaliranju kašljati. Če tudi vi kašljate, naj vas to ne skrbi. Če ste kapsulo izpraznili, ste prejeli dovolj zdravila.
Ko zaključite z inhaliranjem vsakodnevnega odmerka zdravila Ultibro Breezhaler:
Spet odprite ustnik in odstranite prazno kapsulo. To naredite tako, da nagnete inhalator in kapsulo zvrnete iz vdolbine. Prazno kapsulo odvrzite med gospodinjske odpadke.
Zaprite inhalator in ga pokrijte s pokrovčkom.
Nepredrtih kapsul ne shranjujte v inhalatorju.
7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Velika Britanija
8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z
ZDRAVILOM
9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z
ZDRAVILOM
19. september 2013
10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.
Komentarji