Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Urorec (silodosin) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaUrorec
ATC kodaG04CA04
Substancasilodosin
ProizvajalecRecordati Ireland Ltd

1.IME ZDRAVILA

Urorec 4 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 4 mg silodozina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

rumena, neprozorna, trda želatinska kapsula velikosti 3

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje znakov in simptomov benigne hiperplazije prostate (BHP) pri odraslih moških.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena kapsula zdravila Urorec 8 mg na dan. Pri posebnih skupinah bolnikov je priporočena ena kapsula zdravila Urorec 4 mg na dan (glejte spodaj).

Starejši

Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (CLCR ≥50 do ≤80 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (CLCR ≥30 do <50 ml/min) je priporočljivo uporabiti začetni odmerek 4 mg enkrat na dan, ki se ga glede na odziv posameznega bolnika po enem tednu zdravljenja lahko poveča na 8 mg enkrat na dan. Uporaba pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (CLCR <30 ml/min) ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvarjeno delovanje jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro delovanja jeter prilagoditev odmerka ni potrebna.

Zaradi pomanjkanja podatkov uporaba pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo Urorec ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za navedeno indikacijo.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Kapsulo je treba vzeti s hrano, najbolje vsak dan ob istem času. Kapsule se ne sme odpirati ali žvečiti, treba je pogoltniti celo, najbolje s kozarcem vode.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Medoperacijski sindrom ohlapne šarenice (IFIS - Intraoperative Floppy Iris Syndrome)

Med operacijo sive mrene so pri nekaterih bolnikih, ki so bili sočasno ali predhodno zdravljeni z zaviralci α1 receptorjev, opazili IFIS (različica sindroma majhne zenice). To lahko poveca tveganje za morebitne zaplete med posegom.

Uvajanje zdravljenja s silodozinom pri bolnikih, ki čakajo na operacijo sive mrene, ni priporočljivo. Prekinitev zdravljenja z zaviralcem α1 receptorjev 1-2 tedna pred operacijo sive mrene je priporočljiva, vendar pa korist in èasovni interval prekinitve zdravljenja nista ocenjena.

Očesni kirurgi in oftalmološke skupine morajo med pripravo na operacijo preveriti, če se bolniki, ki so predvideni za operacijo sive mrene, zdravijo ali so se zdravili s silodozinom, da bi lahko pripravili vse potrebno za obvladovanje IFIS med operacijo.

Ortostatski učinki

Pogostnost ortostatskih učinkov je ob uporabi silodozina zelo nizka. Vendar pa se pri posameznih bolnikih lahko pojavi znižanje krvnega tlaka, ki v redkih primerih lahko vodi do sinkope (omedlevice). Ob prvih znakih ortostatske hipotenzije (kot je posturalna omotičnost) naj bolnik sede ali leže, dokler simptomi ne izginejo. Pri bolnikih z ortostatsko hipotenzijo zdravljenje s silodozinom ni priporočljivo.

Okvarjeno delovanje ledvic

Uporaba silodozina pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (CLCR <30 ml/min) ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvarjeno delovanje jeter

Zaradi pomanjkanja podatkov o bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter uporaba silodozina pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Karcinom prostate

Ker imata BHP in karcinom prostate lahko enake simptome in ima bolnik lahko sočasno obe bolezni, je treba pred pričetkom zdravljenja s silodozinom bolnike s sumom na BHP pregledati in izključiti karcinom prostate. Pred zdravljenjem in nato v rednih intervalih je treba opraviti digitalni pregled rektuma in po potrebi določiti za prostato specifični antigen (PSA).

Zdravljenje s silodozinom povzroča zmanjšanje količine ejakulata, ki se sprosti med orgazmom, kar lahko začasno prizadene moško plodnost. Ta učinek izzveni po prekinitvi zdravljenja s silodozinom (glejte poglavje 4.8).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Silodozin se obsežno presnavlja, pretežno preko encimov CYP3A4, alkohol-dehidrogenaze in UGT2B7. Silodozin je tudi substrat za P-glikoprotein. Zdravila, ki zavirajo (kot so ketokonazol, intrakonazol, ritonavir ali ciklosporin) ali inducirajo (kot so rifampicin, barbiturati, karbamazepin, fenitoin) te encime in prenašalce, lahko vplivajo na plazemske koncentracije silodozina in njegovega aktivnega presnovka.

Blokatorji alfa

Podatki o varni uporabi silodozina v povezavi z drugimi antagonisti α-adrenergičnih receptorjev so nezadostni. Zaradi tega sočasna uporaba drugih antagonistov α-adrenergičnih receptorjev ni priporočljiva.

Zaviralci CYP3A4

V študiji medsebojnega delovanja so ob sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 (ketokonazol 400 mg) opazili 3,7-kratno zvečanje najvišjih plazemskih koncentracij silodozina in 3,1-kratno

zvišanje izpostavljenosti silodozinu (i.e. AUC). Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 (kot so ketokonazol, itrakonazol, ritonavir ali ciklosporin) ni priporočljiva.

Ob sočasni uporabi silodozina in zmernih zaviralcev CYP3A4 kot je diltiazem so opazili približno 30% porast AUC silodozina, Cmax in razpolovna doba pa se nista spremenila. Ta sprememba klinično ni pomembna in prilagoditev odmerka ni potrebna.

Zaviralci PDE-5

Minimalne farmakodinamske interakcije so opazili med silodozinom in največjimi odmerki sildenafila ali tadalafila. V s placebom nadzorovani študiji pri 24 osebah v starosti od 45-78 let, ki so jemale silodozin, sočasno zaužitje 100 mg sildenafila ali 20 mg tadalafila ni povzročilo klinično pomembnih srednjih padcev sistoličnega ali diastoličnega krvnega tlaka, kar so ocenili z ortostatskimi testi (v stoječem položaju v primerjavi s položajem leže na hrbtu). Pri osebah, starejših od 65 let, so srednji padci krvnega tlaka, merjeni ob različnih časih, znašali od 5 do 15 mm Hg (sistolični) in od 0 do

10 mm Hg (diastolični). Pozitivni ortostatski testi so bili ob sočasni uporabi le nekoliko bolj pogosti, vendar ni prišlo do simptomatske ortostaze ali omotičnosti. Bolnike, ki jemljejo zaviralce PDE-5 sočasno s silodozinom, je treba zaradi možnih neželenih učinkov nadzorovati.

Antihipertenzivi

V kliničnem študijskem programu so se številni bolniki sočasno zdravili z antihipertenzivi (večinoma z učinkovinami, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin, beta-blokatorji, kalcijevimi antagonisti in diuretiki), ne da bi prišlo do porasta pojavnosti ortostatske hipotenzije. Vseeno je na začetku zdravljenja sočasno z antihipertenzivi potrebna previdnost in bolnike je treba zaradi možnih neželenih učinkov nadzorovati.

Digoksin

Sočasna uporaba 8 mg silodozina enkrat na dan ni imela pomembnejšega vpliva na koncentracijo digoksina, substrata za P-glikoprotein, v stanju dinamičnega ravnovesja. Prilagoditev odmerka ni potrebna.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost in dojenje

Navedba smiselno ni potrebna, saj je silodozin namenjen samo bolnikom moškega spola.

Plodnost

V kliničnih študijah so med zdravljenjem s silodozinom, zaradi farmakodinamičnih lastnosti silodozina, opazili pojavljanje ejakulacije z zmanjšano količino ejakulata ali brez njega (glejte poglavje 4.8). Pred pričetkom zdravljenja je treba bolnika opozoriti, da lahko pride do tega učinka, ki začasno lahko prizadene moško plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Urorec ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vseeno je treba bolnike opozoriti na možne simptome, povezane s posturalno hipotenzijo (kot je omotičnost) in na potrebno previdnost pri vožnji ali upravljanju s stroji, dokler ne ugotovijo, kako bo silodozin vplival nanje.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost silodozina je bila ovrednotena v štirih dvojno slepih nadzorovanih kliničnih študijah

II-III faze (z 931 bolniki, ki so prejemali 8 mg silodozina enkrat na dan in 733 bolniki, ki so prejemali placebo) in v dveh dolgoročnih odprtih podaljšanih študijah. Skupno je 1.581 bolnikov prejemalo silodozin v odmerku 8 mg enkrat na dan, vključno z 961 bolniki, ki so bili zdravilu izpostavljeni najmanj 6 mesecev in 384 bolniki, ki so bili zdravilu izpostavljeni 1 leto.

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali ob uporabi silodozina v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah in ob dolgoročni uporabi, so bile je bile motnje ejakulacije kot je retrogradna ejakulacija in anejakulacija (zmanjšana količina ejakulata ali brez njega), s pogostnostjo 23%. Ta učinek lahko začasno prizadene moško plodnost. Učinek je reverzibilen v nekaj dneh po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

V spodnji preglednici so vsi neželeni učinki, o katerih so poročali iz vseh kliničnih študij in iz globalnih izkušenj po začetku trženja, za katere obstaja razumna vzročna povezava, navedene glede na organski sistem in pogostnost po MedDRA klasifikaciji: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so opaženi neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

 

zelo pogosti

pogosti

občasni

redki

zelo redki

neznana

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

alergijske

 

imunskega

 

 

 

 

reakcije,

 

sistema

 

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

 

oteklostjo

 

 

 

 

 

 

obraza,

 

 

 

 

 

 

oteklostjo

 

 

 

 

 

 

jezika in

 

 

 

 

 

 

faringealnim

 

 

 

 

 

 

edemom1

 

Psihiatrične

 

 

zmanjšan

 

 

 

motnje

 

 

libido

 

 

 

Bolezni živčevja

 

omotica

 

sinkopa

 

 

 

 

 

 

izguba

 

 

 

 

 

 

zavesti1

 

 

Srčne bolezni

 

 

tahikardija1

palpitacije1

 

 

Žilne bolezni

 

ortostatska

hipotenzija1

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal,

 

nosna

 

 

 

 

prsnega koša in

 

kongestija

 

 

 

 

mediastinalneg

 

 

 

 

 

 

a prostora

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

driska

slabost

 

 

 

prebavil

 

 

suha usta

 

 

 

Bolezni jeter,

 

 

nenormalni

 

 

 

žolčnika in

 

 

rezultati

 

 

 

žolčevodov

 

 

jetrnih

 

 

 

 

 

 

testov1

 

 

 

Bolezni kože in

 

 

kožni

 

 

 

podkožja

 

 

izpušèaj1,

 

 

 

 

 

 

pruritus1

 

 

 

 

 

 

urtikarija1

 

 

 

 

 

 

medikament

 

 

 

 

 

 

ni izpušèaj1

 

 

 

Motnje

motnje

 

erektilna

 

 

 

reprodukcije in

ejakulacije,

 

disfunkcija

 

 

 

dojk

vključno z

 

 

 

 

 

 

retrogradno

 

 

 

 

 

 

ejakulacijo,

 

 

 

 

 

 

anejakulacijo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poškodbe in

 

 

 

 

 

medoperacijs

zastrupitve in

 

 

 

 

 

ki sindrom

zapleti pri

 

 

 

 

 

ohlapne

posegih

 

 

 

 

 

šarenice

1 – neželeni učinki iz spontanih poročil iz globalnih izkušenj po začetku trženja (pogostnosti so izračunane iz dogodkov, o katerih so poročali iz kliničnih preskušanj faze I-IV in neintervencijskih študij).

Opis izbranih neželenih učinkov

Ortostatska hipotenzija

V s placebom nadzorovanih kliničnih študijah je bila pogostnost ortostatske hipotenzije ob uporabi silodozina 1,2% in ob uporabi placeba 1,0%. Ortostatska hipotenzija občasno lahko vodi v sinkopo (glejte poglavje 4.4).

Medoperacijski sindrom ohlapne šarenice (IFIS)

Poročali so, da je pri operacijah sive mrene prišlo do sindroma IFIS (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Uporaba silodozina je bila pri zdravih moških ovrednotena vse do odmerka 48 mg/dan. Odmerek omejujoč neželeni učinek je bila posturalna hipotenzija. Če je do zaužitja prišlo pred kratkim, lahko pride v poštev izzvano bruhanje ali izpiranje želodca. Če prevelik odmerek silodozina vodi v hipotenzijo, je treba zagotoviti ustrezno podporo srčno-žilnemu sistemu. Zaradi močne vezave (96,6%) silodozina na beljakovine je malo verjetno, da bi bila dializa zelo koristna.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni sečil, antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa, oznaka ATC: G04CA04.

Mehanizem delovanja

Silodozin se visoko selektivno veže ne α1A adrenergične receptorje, ki se prvenstveno nahajajo v humani prostati, bazi mehurja, vratu mehurja, kapsuli prostate in prostatičnem delu sečnice. Blokada α1A adrenergičnih receptorjev povzroči sprostitev gladkih mišic v teh tkivih, s čimer se zmanjša izpustni odpor mehurja, ne da bi vplivala na krčljivost gladkih mišic detruzorja. To povzroči izboljšanje tako iritacijskih kot tudi obstrukcijskih simptomov (neprijetnih simptomov mokrenja; LUTS - Lower urinary tract symptoms), povezanih z benigno hiperplazijo prostate.

Silodozin ima znatno manjšo afinitieto za α1B adrenergične receptorje, ki se prvenstveno nahajajo v srčno-žilnem sistemu. In vitro je bilo dokazano, da je α1A:α1B vezavno razmerje silodozina (162:1) izjemno visoko.

Klinična učinkovitost in varnost

V dvojno slepi s placebom nadzorovani klinični študiji faze II za določanje odmerka s 4 ali 8 mg silodozinom enkrat na dan je bilo v primerjavi s placebom (-4,0±5,5, n=83) pri uporabi 8 mg silodozina (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) in 4 mg silodozina (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) opaženo večje izboljšanje točkovnega rezultata po vprašalniku Ameriškega urološkega združenja (AUA - American Urologic Association).

Preko 800 bolnikov z zmernimi do hudimi simptomi BHP (IPSS - International Prostate Symptom Score; izhodiščna vrednost ≥13) je v dveh s placebom nadzorovanih kliničnih študijah faze III v Združenih državah Amerike in v eni s placebom in z zdravilno učinkovino nadzorovani klinični študiji, izpeljani v Evropi, prejemalo 8 mg silodozin enkrat na dan. V vseh študijah so bolnike, ki se v 4-tedenski fazi uvajanja, izvedeni s placebom, niso odzvali na placebo, randomizirali v skupine, ki so prejemale preiskovano zdravilo. V vseh študijah so imeli bolniki, zdravljeni s silodozinom, v primerjavi s placebom bolj izraženo izboljšanje iritacijskih in obstrukcijskih simptomov BHP, kar so ocenili po 12 tednih zdravljenja. Prikazani so podatki za populacijo vseh vključenih bolnikov, za vse študije:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

Celokupni rezultat

 

Iritacijski simptomi

Obstrukcijski simptomi

 

 

Število

 

 

 

 

 

 

 

Študija

Skupina

Izhodišč-

Spremem-

Razlika

Spremem-

Razlika

Spremem-

Razlika

bolnikov

(95% CI)

(95% CI)

(95% CI)

 

 

na

ba

ba

ba

 

 

 

vrednost

izhodiščne

v primer-

izhodiščne

v primer-

izhodiščne

v primer-

 

 

 

javi s

javi s

javi s

 

 

 

(±SD)

vrednosti

vrednosti

vrednosti

 

 

 

placebom

placebom

placebom

 

 

 

 

 

 

 

US-1

silodozin

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

placebo

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

silodozin

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

placebo

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

silodozin

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Evropa

tamsulozin

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

placebo

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 v primerjavi s placebom; ° p =0,002 v primerjavi s placebom

V z zdravilno učinkovino nadzorovani klinični študiji, izpeljani v Evropi, se je pokazalo, da 8 mg silodozina enkrat na dan ni dajalo slabših rezultatov od 0,4 mg tamsulozina enkrat na dan: prilagojena povprečna razlika (95% CI) v rezultatu vprašalnika IPSS med posameznimi s protokolom določenimi populacijami je znašala 0,4 (-0,4 do 1,1). V primerjavi s placebom (53%) je bila stopnja odziva (tj. izboljšanje rezultata vprašalnika IPSS za vsaj 25%) v skupini, ki je prejemala silodozin (68%) oziroma tamsulozin (65%) statistično značilno višja.

V dolgoročni odprti podaljšani fazi teh nadzorovanih študij so bolniki prejemali silodozin do 1 leta. Izboljšanje simptomov, ki jih je izzval silodozin po 12 tednih zdravljenja, se je ohranilo 1 leto.

V klinični študiji IV. faze, izpeljani v Evropi, s povprečnim izhodiščnim rezultatom vprašalnika IPSS 18,9 točk, se je 77,1%, bolnikov odzvalo na silodozin (kot je bilo ocenjeno s spremembo izhodiščnega rezultata vprašalnika IPSS za vsaj 25%). Približno polovica bolnikov je poročala o izboljšanju najbolj nadležnih simptomov, nad katerimi so se bolniki pritoževali ob izhodišču (tj. nokturija, pogostnost, manjši curek, nuja, končno kapljanje in nepopolna izpraznitev), kot je bilo ocenjeno z vprašalnikom za moške Mednarodnega združenja za inkontinenco (ICS, International Continence Society).

V vseh kliničnih študijah s silodozinom v ležečem položaju niso opazili pomembnega znižanja krvnega tlaka.

Silodozin v odmerku 8 mg oziroma 24 mg v primerjavi s placebom ni imel statistično pomembnega učinka na EKG intervale ali repolarizacijo srca.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Urorec za vse podskupine pediatrične populacije z BHP (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika silodozina in njegovih glavnih presnovkov je bila ovrednotena pri odraslih osebah moškega spola z BHP ali brez nje po enkratnem in večkratnem odmerjanju v odmerkih od 0,1 mg do 48 mg na dan. Farmakokinetika silodozina je v celotnem navedenem odmernem intervalu linearna. Izpostavitev glavnemu presnovku v plazmi, glukuronidnemo konjugatu silodozina (KMD-3213G), je v stanju dinamičnega ravnotežja približno trikrat večja od izpostavitve izhodiščni učinkovini. Silodozin in njegov glukuronid dosežeta stanje dinamičnega ravnotežja po 3 oziroma po 5 dneh.

Absorpcija

Po peroralnem vnosu se silodozin dobro absorbira, absorpcija je sorazmerna z odmerkom. Absolutna biološka uporabnost je približno 32%.

In vitro študija s Caco-2 celicami je pokazala, da je silodozin substrat P-glikoproteina.

Hrana zniža Cmax za približno 30%, podaljša tmax za približno 1 uro in ima le majhen vpliv na AUC. Pri zdravih moških v starosti ciljne skupine (n=16, povprečna starost 55±8 let) so bili po peroralnem vnosu 8 mg enkrat na dan takoj po zajtrku v obdobju 7 dni izmerjeni sledeči farmakokinetični parametri: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 uri (razpon 1,0-3,0), AUC 433±286 ng • h/ml.

Porazdelitev

Silodozin ima volumen porazdelitve 0,81 l/kg, vezava na beljakovine plazme je 96,6%. Ne prehaja v krvne celice.

Vezava na beljakovine pri glukuronidnemu konjugatu silodozina je 91%.

Biotransformacija

Silodozin se obsežno presnavlja z glukuronidacijo (UGT2B7), alkohol- in aldehid-dehidrogenazo in po oksidativnih poteh, predvsem z encimom CYP3A4. Glavni plazemski presnovek, glukuronidni konjugat silodozina (KMD-3213G), za katerega se je izkazalo, da je in vitro aktiven, ima podaljšano razpolovno dobo (približno 24 ur) in doseže približno štirikrat višje plazemske koncentracije kakor silodozin. In vitro podatki kažejo, da silodozin nima potenciala za zaviranje ali vzpodbujanje citokrom P450 encimskih sistemov.

Izločanje

Po peroralnem vnosu s 14C-označenega silodozina je bilo po 7 dneh v urinu zaznane približno 33,5% in v fecesu približno 54,9% vnesene radioaktivnosti. Očistek silodozina je bil približno 0,28 l/h/kg. Silodozin se pretežno izloča v obliki presnovkov, z urinom se izločijo zelo majhne količine nespremenjenega zdravila. Končna razpolovna doba izhodiščne spojine in njenega glukuronida znaša približno 11 oziroma 18 ur.

Posebne skupine

Starejši

Izpostavitev silodozinu in njegovim glavnim presnovkom se celo pri bolnikih, ki so starejši od 75 let, s starostjo bistveno ne spreminja.

Pediatrična populacija

Uporaba silodozina pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni bila ovrednotena.

Okvarjeno delovanje jeter

V študiji enkratnega odmerka farmakokinetika silodozina pri devetih bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem jeter (7 do 9 po lestvici Child-Pugh) v primerjavi z devetimi zdravimi prostovoljci ni bila spremenjena. Rezultate te študije je treba interpretirati previdno, saj so bile vrednosti biokemijskih

preiskav pri vključenih bolnikih normalne, kar kaže na normalno delovanje presnove, kot bolnike z zmerno okvarjenim delovanjem jeter pa so jih opredelili na podlagi ascitesa in protokavalne encefalopatije.

Farmakokinetika silodozina pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter ni bila raziskana.

Okvarjeno delovanje ledvic

V študiji enkratnega odmerka je izpostavitev silodozinu (nevezanemu) pri bolnikih z blago (n=8) in zmerno (n=8) okvaro delovanja ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (n=8) v povprečju vodila v povečanje Cmax (1,6-krat) in AUC (1,7-krat). Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (n=5) se je Cmax ob izpostavitvi povečala za 2,2-krat in AUC za 3,7-krat. Povečana je bila tudi izpostavitev glavnima presnovkoma, glukuronidni konjugat silodozina in KMD-3293.

Spremljanje plazemskih ravni v klinični študiji faze III je pokazalo, da se ravni celokupnega silodozina po 4 tednih zdravljenja pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem (n=70) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (n=155) niso spremenile, pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem (n=7) pa so bile v povprečju podvojene.

Pregled varnostnih podatkov bolnikov, vključenih v vse klinične študije, ne nakazuje, da bi blago okvarjeno delovanje ledvic (n=487) v primerjavi z normalnim delovanjem ledvic (n=955) pri zdravljenju s silodozinom predstavljalo dodatno varnostno tveganje (kot je npr. porast omotičnosti ali ortostatske hipotenzije). V skladu s tem prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem ledvic ni potrebna. Ker so izkušnje pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic le omejene (n=35), je priporočljiv nižji začetni odmerek 4 mg. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic uporaba zdravila Urorec ni priporočljiva.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, kancerogenega, mutagenega in teratogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Učinke na živalih (na žlezi ščitnici pri glodalcih) so opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo.

Pri podganjih samčkih so od izpostavitve, ki je približno dvakrat presegala najvišji priporočeni odmerek za človeka, opazili zmanjšano plodnost. Opaženi učinek je bil reverzibilen.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule predgelirani škrob (koruzni) manitol (E421)

magnezijev stearat natrijev lavrilsulfat

Ovojnica kapsule želatina

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Kapsule so na voljo v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminijaste folije, pakiranih v škatli.

Pakiranja po 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/09/608/001

EU/1/09/608/002

EU/1/09/608/003

EU/1/09/608/004

EU/1/09/608/005

EU/1/09/608/006

EU/1/09/608/007

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 29/01/2010

Datum zadnjega podaljšanja: 18/09/2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Urorec 8 mg trde kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 8 mg silodozina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

bela, neprozorna, trda želatinska kapsula velikosti 0

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje znakov in simptomov benigne hiperplazije prostate (BHP) pri odraslih moških.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena kapsula zdravila Urorec 8 mg na dan. Pri posebnih skupinah bolnikov je priporočena ena kapsula zdravila Urorec 4 mg na dan (glejte spodaj).

Starejši

Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic (CLCR ≥50 do ≤80 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic (CLCR ≥30 do <50 ml/min) je priporočljivo uporabiti začetni odmerek 4 mg enkrat na dan, ki se ga glede na odziv posameznega bolnika po enem tednu zdravljenja lahko poveča na 8 mg enkrat na dan. Uporaba pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (CLCR <30 ml/min) ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvarjeno delovanje jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro delovanja jeter prilagoditev odmerka ni potrebna.

Zaradi pomanjkanja podatkov uporaba pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo Urorec ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za navedeno indikacijo.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Kapsulo je treba vzeti s hrano, najbolje vsak dan ob istem času. Kapsule se ne sme odpirati ali žvečiti, treba je pogoltniti celo, najbolje s kozarcem vode.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Medoperacijski sindrom ohlapne šarenice (IFIS - Intraoperative Floppy Iris Syndrome)

Med operacijo sive mrene so pri nekaterih bolnikih, ki so bili sočasno ali predhodno zdravljeni z zaviralci α1 receptorjev, opazili IFIS (različica sindroma majhne zenice). To lahko poveca tveganje za morebitne zaplete med posegom.

Uvajanje zdravljenja s silodozinom pri bolnikih, ki čakajo na operacijo sive mrene, ni priporočljivo. Prekinitev zdravljenja z zaviralcem α1 receptorjev 1-2 tedna pred operacijo sive mrene je priporočljiva, vendar pa korist in èasovni interval prekinitve zdravljenja nista ocenjena.

Očesni kirurgi in oftalmološke skupine morajo med pripravo na operacijo preveriti, če se bolniki, ki so predvideni za operacijo sive mrene, zdravijo ali so se zdravili s silodozinom, da bi lahko pripravili vse potrebno za obvladovanje IFIS med operacijo.

Ortostatski učinki

Pogostnost ortostatskih učinkov je ob uporabi silodozina zelo nizka. Vendar pa se pri posameznih bolnikih lahko pojavi znižanje krvnega tlaka, ki v redkih primerih lahko vodi do sinkope (omedlevice). Ob prvih znakih ortostatske hipotenzije (kot je posturalna omotičnost) naj bolnik sede ali leže, dokler simptomi ne izginejo. Pri bolnikih z ortostatsko hipotenzijo zdravljenje s silodozinom ni priporočljivo.

Okvarjeno delovanje ledvic

Uporaba zdravila Urorec pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (CLCR <30 ml/min) ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvarjeno delovanje jeter

Zaradi pomanjkanja podatkov o bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter uporaba silodozina pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Karcinom prostate

Ker imata BHP in karcinom prostate lahko enake simptome in ima bolnik lahko sočasno obe bolezni, je treba pred pričetkom zdravljenja s silodozinom bolnike s sumom na BHP pregledati in izključiti karcinom prostate. Pred zdravljenjem in nato v rednih intervalih je treba opraviti digitalni pregled rektuma in po potrebi določiti za prostato specifični antigen (PSA).

Zdravljenje s silodozinom povzroča zmanjšanje količine ejakulata, ki se sprosti med orgazmom, kar lahko začasno prizadene moško plodnost. Ta učinek izzveni po prekinitvi zdravljenja s silodozinom (glejte poglavje 4.8).

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Silodozin se obsežno presnavlja, pretežno preko encimov CYP3A4, alkohol-dehidrogenaze in UGT2B7. Silodozin je tudi substrat za P-glikoprotein. Zdravila, ki zavirajo (kot so ketokonazol, intrakonazol, ritonavir ali ciklosporin) ali inducirajo (kot so rifampicin, barbiturati, karbamazepin, fenitoin) te encime in prenašalce, lahko vplivajo na plazemske koncentracije silodozina in njegovega aktivnega presnovka.

Blokatorji alfa

Podatki o varni uporabi silodozina v povezavi z drugimi antagonisti α-adrenergičnih receptorjev so nezadostni. Zaradi tega sočasna uporaba drugih antagonistov α-adrenergičnih receptorjev ni priporočljiva.

Zaviralci CYP3A4

V študiji medsebojnega delovanja so ob sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 (ketokonazol 400 mg) opazili 3,7-kratno zvečanje najvišjih plazemskih koncentracij silodozina in 3,1-kratno

zvišanje izpostavljenosti silodozinu (i.e. AUC). Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 (kot so ketokonazol, itrakonazol, ritonavir ali ciklosporin) ni priporočljiva.

Ob sočasni uporabi silodozina in zmernih zaviralcev CYP3A4 kot je diltiazem so opazili približno 30% porast AUC silodozina, Cmax in razpolovna doba pa se nista spremenila. Ta sprememba klinično ni pomembna in prilagoditev odmerka ni potrebna.

Zaviralci PDE-5

Minimalne farmakodinamske interakcije so opazili med silodozinom in največjimi odmerki sildenafila ali tadalafila. V s placebom nadzorovani študiji pri 24 osebah v starosti od 45-78 let, ki so jemale silodozin, sočasno zaužitje 100 mg sildenafila ali 20 mg tadalafila ni povzročilo klinično pomembnih srednjih padcev sistoličnega ali diastoličnega krvnega tlaka, kar so ocenili z ortostatskimi testi (v stoječem položaju v primerjavi s položajem leže na hrbtu). Pri osebah, starejših od 65 let, so srednji padci krvnega tlaka, merjeni ob različnih časih, znašali od 5 do 15 mm Hg (sistolični) in od 0 do

10 mm Hg (diastolični). Pozitivni ortostatski testi so bili ob sočasni uporabi le nekoliko bolj pogosti, vendar ni prišlo do simptomatske ortostaze ali omotičnosti. Bolnike, ki jemljejo zaviralce PDE-5 sočasno s silodozinom, je treba zaradi možnih neželenih učinkov nadzorovati.

Antihipertenzivi

V kliničnem študijskem programu so se številni bolniki sočasno zdravili z antihipertenzivi (večinoma z učinkovinami, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin, beta-blokatorji, kalcijevimi antagonisti in diuretiki), ne da bi prišlo do porasta pojavnosti ortostatske hipotenzije. Vseeno je na začetku zdravljenja sočasno z antihipertenzivi potrebna previdnost in bolnike je treba zaradi možnih neželenih učinkov nadzorovati.

Digoksin

Sočasna uporaba 8 mg silodozina enkrat na dan ni imela pomembnejšega vpliva na koncentracijo digoksina, substrata za P-glikoprotein, v stanju dinamičnega ravnovesja. Prilagoditev odmerka ni potrebna.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost in dojenje

Navedba smiselno ni potrebna, saj je silodozin namenjen samo bolnikom moškega spola.

Plodnost

V kliničnih študijah so med zdravljenjem s silodozinom, zaradi farmakodinamičnih lastnosti silodozina, opazili pojavljanje ejakulacije z zmanjšano količino ejakulata ali brez njega (glejte poglavje 4.8). Pred pričetkom zdravljenja je treba bolnika opozoriti, da lahko pride do tega učinka, ki začasno lahko prizadene moško plodnost.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Urorec ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vseeno je treba bolnike opozoriti na možne simptome, povezane s posturalno hipotenzijo (kot je omotičnost) in na potrebno previdnost pri vožnji ali upravljanju s stroji, dokler ne ugotovijo, kako bo silodozin vplival nanje.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost silodozina je bila ovrednotena v štirih dvojno slepih nadzorovanih kliničnih študijah

II-III faze (z 931 bolniki, ki so prejemali 8 mg silodozina enkrat na dan in 733 bolniki, ki so prejemali placebo) in v dveh dolgoročnih odprtih podaljšanih študijah. Skupno je 1.581 bolnikov prejemalo silodozin v odmerku 8 mg enkrat na dan, vključno z 961 bolniki, ki so bili zdravilu izpostavljeni najmanj 6 mesecev in 384 bolniki, ki so bili zdravilu izpostavljeni 1 leto.

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali ob uporabi silodozina v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah in ob dolgoročni uporabi, so bile je bile motnje ejakulacije kot je retrogradna ejakulacija in anejakulacija (zmanjšana količina ejakulata ali brez njega), s pogostnostjo 23%. Ta učinek lahko začasno prizadene moško plodnost. Učinek je reverzibilen v nekaj dneh po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

V spodnji preglednici so vsi neželeni učinki, o katerih so poročali iz vseh kliničnih študij in iz globalnih izkušenj po začetku trženja, za katere obstaja razumna vzročna povezava, navedene glede na organski sistem in pogostnost po MedDRA klasifikaciji: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so opaženi neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

 

zelo pogosti

pogosti

občasni

redki

zelo redki

neznana

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

 

 

 

alergijske

 

imunskega

 

 

 

 

reakcije,

 

sistema

 

 

 

 

vključno z

 

 

 

 

 

 

oteklostjo

 

 

 

 

 

 

obraza,

 

 

 

 

 

 

oteklostjo

 

 

 

 

 

 

jezika in

 

 

 

 

 

 

faringealnim

 

 

 

 

 

 

edemom1

 

Psihiatrične

 

 

zmanjšan

 

 

 

motnje

 

 

libido

 

 

 

Bolezni živčevja

 

omotica

 

sinkopa

 

 

 

 

 

 

izguba

 

 

 

 

 

 

zavesti1

 

 

Srčne bolezni

 

 

tahikardija1

palpitacije1

 

 

Žilne bolezni

 

ortostatska

hipotenzija1

 

 

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal,

 

nosna

 

 

 

 

prsnega koša in

 

kongestija

 

 

 

 

mediastinalneg

 

 

 

 

 

 

a prostora

 

 

 

 

 

 

Bolezni

 

driska

slabost

 

 

 

prebavil

 

 

suha usta

 

 

 

Bolezni jeter,

 

 

nenormalni

 

 

 

žolčnika in

 

 

rezultati

 

 

 

žolčevodov

 

 

jetrnih

 

 

 

 

 

 

testov1

 

 

 

Bolezni kože in

 

 

kožni

 

 

 

podkožja

 

 

izpušèaj1,

 

 

 

 

 

 

pruritus1

 

 

 

 

 

 

urtikarija1

 

 

 

 

 

 

medikament

 

 

 

 

 

 

ni izpušèaj1

 

 

 

Motnje

motnje

 

erektilna

 

 

 

reprodukcije in

ejakulacije,

 

disfunkcija

 

 

 

dojk

vključno z

 

 

 

 

 

 

retrogradno

 

 

 

 

 

 

ejakulacijo,

 

 

 

 

 

 

anejakulacijo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poškodbe in

 

 

 

 

 

medoperacijs

zastrupitve in

 

 

 

 

 

ki sindrom

zapleti pri

 

 

 

 

 

ohlapne

posegih

 

 

 

 

 

šarenice

1 – neželeni učinki iz spontanih poročil iz globalnih izkušenj po začetku trženja (pogostnosti so izračunane iz dogodkov, o katerih so poročali iz kliničnih preskušanj faze I-IV in neintervencijskih študij).

Opis izbranih neželenih učinkov

Ortostatska hipotenzija

V s placebom nadzorovanih kliničnih študijah je bila pogostnost ortostatske hipotenzije ob uporabi silodozina 1,2% in ob uporabi placeba 1,0%. Ortostatska hipotenzija občasno lahko vodi v sinkopo (glejte poglavje 4.4).

Medoperacijski sindrom ohlapne šarenice (IFIS)

Poročali so, da je pri operacijah sive mrene prišlo do sindroma IFIS (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Uporaba silodozina je bila pri zdravih moških ovrednotena vse do odmerka 48 mg/dan. Odmerek omejujoč neželeni učinek je bila posturalna hipotenzija. Če je do zaužitja prišlo pred kratkim, lahko pride v poštev izzvano bruhanje ali izpiranje želodca. Če prevelik odmerek silodozina vodi v hipotenzijo, je treba zagotoviti ustrezno podporo srčno-žilnemu sistemu. Zaradi močne vezave (96,6%) silodozina na beljakovine je malo verjetno, da bi bila dializa zelo koristna.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni sečil, antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa, oznaka ATC: G04CA04.

Mehanizem delovanja

Silodozin se visoko selektivno veže ne α1A adrenergične receptorje, ki se prvenstveno nahajajo v humani prostati, bazi mehurja, vratu mehurja, kapsuli prostate in prostatičnem delu sečnice. Blokada α1A adrenergičnih receptorjev povzroči sprostitev gladkih mišic v teh tkivih, s čimer se zmanjša izpustni odpor mehurja, ne da bi vplivala na krčljivost gladkih mišic detruzorja. To povzroči izboljšanje tako iritacijskih kot tudi obstrukcijskih simptomov (neprijetnih simptomov mokrenja; LUTS - Lower urinary tract symptoms), povezanih z benigno hiperplazijo prostate.

Silodozin ima znatno manjšo afinitieto za α1B adrenergične receptorje, ki se prvenstveno nahajajo v srčno-žilnem sistemu. In vitro je bilo dokazano, da je α1A:α1B vezavno razmerje silodozina (162:1) izjemno visoko.

Klinična učinkovitost in varnost

V dvojno slepi s placebom nadzorovani klinični študiji faze II za določanje odmerka s 4 ali 8 mg silodozinom enkrat na dan je bilo v primerjavi s placebom (-4,0±5,5, n=83) pri uporabi 8 mg silodozina (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) in 4 mg silodozina (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) opaženo večje izboljšanje točkovnega rezultata po vprašalniku Ameriškega urološkega združenja (AUA - American Urologic Association).

Preko 800 bolnikov z zmernimi do hudimi simptomi BHP (IPSS - International Prostate Symptom Score; izhodiščna vrednost ≥13) je v dveh s placebom nadzorovanih kliničnih študijah faze III v Združenih državah Amerike in v eni s placebom in z zdravilno učinkovino nadzorovani klinični študiji, izpeljani v Evropi, prejemalo 8 mg silodozin enkrat na dan. V vseh študijah so bolnike, ki se v 4-tedenski fazi uvajanja, izvedeni s placebom, niso odzvali na placebo, randomizirali v skupine, ki so prejemale preiskovano zdravilo. V vseh študijah so imeli bolniki, zdravljeni s silodozinom, v primerjavi s placebom bolj izraženo izboljšanje iritacijskih in obstrukcijskih simptomov BHP, kar so ocenili po 12 tednih zdravljenja. Prikazani so podatki za populacijo vseh vključenih bolnikov, za vse študije:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

Celokupni rezultat

 

Iritacijski simptomi

Obstrukcijski simptomi

 

 

Število

 

 

 

 

 

 

 

Študija

Skupina

Izhodišč-

Spremem-

Razlika

Spremem-

Razlika

Spremem-

Razlika

bolnikov

(95% CI)

(95% CI)

(95% CI)

 

 

na

ba

ba

ba

 

 

 

vrednost

izhodiščne

v primer-

izhodiščne

v primer-

izhodiščne

v primer-

 

 

 

javi s

javi s

javi s

 

 

 

(±SD)

vrednosti

vrednosti

vrednosti

 

 

 

placebom

placebom

placebom

 

 

 

 

 

 

 

US-1

silodozin

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

placebo

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

silodozin

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

placebo

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

silodozin

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Evropa

tamsulozin

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

placebo

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 v primerjavi s placebom; ° p =0,002 v primerjavi s placebom

V z zdravilno učinkovino nadzorovani klinični študiji, izpeljani v Evropi, se je pokazalo, da 8 mg silodozina enkrat na dan ni dajalo slabših rezultatov od 0,4 mg tamsulozina enkrat na dan: prilagojena povprečna razlika (95% CI) v rezultatu vprašalnika IPSS med posameznimi s protokolom določenimi populacijami je znašala 0,4 (-0,4 do 1,1). V primerjavi s placebom (53%) je bila stopnja odziva (tj. izboljšanje rezultata vprašalnika IPSS za vsaj 25%) v skupini, ki je prejemala silodozin (68%) oziroma tamsulozin (65%) statistično značilno višja.

V dolgoročni odprti podaljšani fazi teh nadzorovanih študij so bolniki prejemali silodozin do 1 leta. Izboljšanje simptomov, ki jih je izzval silodozin po 12 tednih zdravljenja, se je ohranilo 1 leto.

V klinični študiji IV. faze, izpeljani v Evropi, s povprečnim izhodiščnim rezultatom vprašalnika IPSS 18,9 točk, se je 77,1%, bolnikov odzvalo na silodozin (kot je bilo ocenjeno s spremembo izhodiščnega rezultata vprašalnika IPSS za vsaj 25%). Približno polovica bolnikov je poročala o izboljšanju najbolj nadležnih simptomov, nad katerimi so se bolniki pritoževali ob izhodišču (tj. nokturija, pogostnost, manjši curek, nuja, končno kapljanje in nepopolna izpraznitev), kot je bilo ocenjeno z vprašalnikom za moške Mednarodnega združenja za inkontinenco (ICS, International Continence Society).

V vseh kliničnih študijah s silodozinom v ležečem položaju niso opazili pomembnega znižanja krvnega tlaka.

Silodozin v odmerku 8 mg oziroma 24 mg v primerjavi s placebom ni imel statistično pomembnega učinka na EKG intervale ali repolarizacijo srca.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Urorec za vse podskupine pediatrične populacije z BHP (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika silodozina in njegovih glavnih presnovkov je bila ovrednotena pri odraslih osebah moškega spola z BHP ali brez nje po enkratnem in večkratnem odmerjanju v odmerkih od 0,1 mg do 48 mg na dan. Farmakokinetika silodozina je v celotnem navedenem odmernem intervalu linearna. Izpostavitev glavnemu presnovku v plazmi, glukuronidnemo konjugatu silodozina (KMD-3213G), je v stanju dinamičnega ravnotežja približno trikrat večja od izpostavitve izhodiščni učinkovini. Silodozin in njegov glukuronid dosežeta stanje dinamičnega ravnotežja po 3 oziroma po 5 dneh.

Absorpcija

Po peroralnem vnosu se silodozin dobro absorbira, absorpcija je sorazmerna z odmerkom. Absolutna biološka uporabnost je približno 32%.

In vitro študija s Caco-2 celicami je pokazala, da je silodozin substrat P-glikoproteina.

Hrana zniža Cmax za približno 30%, podaljša tmax za približno 1 uro in ima le majhen vpliv na AUC. Pri zdravih moških v starosti ciljne skupine (n=16, povprečna starost 55±8 let) so bili po peroralnem vnosu 8 mg enkrat na dan takoj po zajtrku v obdobju 7 dni izmerjeni sledeči farmakokinetični parametri: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 uri (razpon 1,0-3,0), AUC 433±286 ng • h/ml.

Porazdelitev

Silodozin ima volumen porazdelitve 0,81 l/kg, vezava na beljakovine plazme je 96,6%. Ne prehaja v krvne celice.

Vezava na beljakovine pri glukuronidnemu konjugatu silodozina je 91%.

Biotransformacija

Silodozin se obsežno presnavlja z glukuronidacijo (UGT2B7), alkohol- in aldehid-dehidrogenazo in po oksidativnih poteh, predvsem z encimom CYP3A4. Glavni plazemski presnovek, glukuronidni konjugat silodozina (KMD-3213G), za katerega se je izkazalo, da je in vitro aktiven, ima podaljšano razpolovno dobo (približno 24 ur) in doseže približno štirikrat višje plazemske koncentracije kakor silodozin. In vitro podatki kažejo, da silodozin nima potenciala za zaviranje ali vzpodbujanje citokrom P450 encimskih sistemov.

Izločanje

Po peroralnem vnosu s 14C-označenega silodozina je bilo po 7 dneh v urinu zaznane približno 33,5% in v fecesu približno 54,9% vnesene radioaktivnosti. Očistek silodozina je bil približno 0,28 l/h/kg. Silodozin se pretežno izloča v obliki presnovkov, z urinom se izločijo zelo majhne količine nespremenjenega zdravila. Končna razpolovna doba izhodiščne spojine in njenega glukuronida znaša približno 11 oziroma 18 ur.

Posebne skupine

Starejši

Izpostavitev silodozinu in njegovim glavnim presnovkom se celo pri bolnikih, ki so starejši od 75 let, s starostjo bistveno ne spreminja.

Pediatrična populacija

Uporaba silodozina pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni bila ovrednotena.

Okvarjeno delovanje jeter

V študiji enkratnega odmerka farmakokinetika silodozina pri devetih bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem jeter (7 do 9 po lestvici Child-Pugh) v primerjavi z devetimi zdravimi prostovoljci ni bila spremenjena. Rezultate te študije je treba interpretirati previdno, saj so bile vrednosti biokemijskih

preiskav pri vključenih bolnikih normalne, kar kaže na normalno delovanje presnove, kot bolnike z zmerno okvarjenim delovanjem jeter pa so jih opredelili na podlagi ascitesa in protokavalne encefalopatije.

Farmakokinetika silodozina pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter ni bila raziskana.

Okvarjeno delovanje ledvic

V študiji enkratnega odmerka je izpostavitev silodozinu (nevezanemu) pri bolnikih z blago (n=8) in zmerno (n=8) okvaro delovanja ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (n=8) v povprečju vodila v povečanje Cmax (1,6-krat) in AUC (1,7-krat). Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic (n=5) se je Cmax ob izpostavitvi povečala za 2,2-krat in AUC za 3,7-krat. Povečana je bila tudi izpostavitev glavnima presnovkoma, glukuronidni konjugat silodozina in KMD-3293.

Spremljanje plazemskih ravni v klinični študiji faze III je pokazalo, da se ravni celokupnega silodozina po 4 tednih zdravljenja pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem (n=70) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (n=155) niso spremenile, pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem (n=7) pa so bile v povprečju podvojene.

Pregled varnostnih podatkov bolnikov, vključenih v vse klinične študije, ne nakazuje, da bi blago okvarjeno delovanje ledvic (n=487) v primerjavi z normalnim delovanjem ledvic (n=955) pri zdravljenju s silodozinom predstavljalo dodatno varnostno tveganje (kot je npr. porast omotičnosti ali ortostatske hipotenzije). V skladu s tem prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem ledvic ni potrebna. Ker so izkušnje pri bolnikih z zmerno okvaro delovanja ledvic le omejene (n=35), je priporočljiv nižji začetni odmerek 4 mg. Pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic uporaba zdravila Urorec ni priporočljiva.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, kancerogenega, mutagenega in teratogenega potenciala ne kažejo posebnega tveganja za človeka. Učinke na živalih (na žlezi ščitnici pri glodalcih) so opazili samo pri izpostavljenosti, ki je močno presegala največjo izpostavljenost pri človeku, kar kaže na majhen pomen za klinično uporabo.

Pri podganjih samčkih so od izpostavitve, ki je približno dvakrat presegala najvišji priporočeni odmerek za človeka, opazili zmanjšano plodnost. Opaženi učinek je bil reverzibilen.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule predgelirani škrob (koruzni) manitol (E421)

magnezijev stearat natrijev lavrilsulfat

Ovojnica kapsule želatina

titanov dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Kapsule so na voljo v pretisnih omotih iz PVC/PVDC/aluminijaste folije, pakiranih v škatli.

Pakiranja po 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/09/608/008

EU/1/09/608/009

EU/1/09/608/010

EU/1/09/608/011

EU/1/09/608/012

EU/1/09/608/013

EU/1/09/608/014

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 29/01/2010

Datum zadnjega podaljšanja: 18/09/2014

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept