Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Valdoxan (agomelatine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N06AX22

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaValdoxan
ATC kodaN06AX22
Substancaagomelatine
ProizvajalecLes Laboratoires Servier

1.IME ZDRAVILA

Valdoxan 25 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 25 mg agomelatina.

Pomožna snov z znanim učinkom: ena tableta vsebuje 61,84 mg laktoze (v obliki monohidrata).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta [tableta]

Oranžnorumena, podolgovata, 9,5 mm dolga in 5,1 mm široka filmsko obložena tableta z modrim odtisom logotipa podjetja na eni strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravljenje velikih depresivnih epizod.

Zdravilo Valdoxan je indicirano pri odraslih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 25 mg enkrat na dan peroralno pred spanjem.

Če se simptomi ne izboljšajo, lahko po 2 tednih zdravljenja odmerek zvečate na 50 mg enkrat na dan, se pravi dve tableti po 25 mg naenkrat pred spanjem.

Odločitev o povečanju odmerka je potrebno pretehtati glede na povečano tveganje za zvišanje vrednosti jetrnih aminotransferaz. Vsako povečanje odmerka na 50 mg mora temeljiti na individualni osnovi koristi/tveganja in ob strogem upoštevanju pregledovanja delovanja jeter.

Delovanje jeter morate pregledovati pri vseh bolnikih pred uvedbo zdravljenja. Zdravljenja ne smete uvesti, če vrednosti aminotransferaz presegajo 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Med zdravljenjem je treba redno spremljati vrednosti aminotransferaz, po približno 3 tednih, 6 tednih (na koncu akutne faze), 12 tednih in 24 tednih (na koncu vzdrževalne faze) ter pozneje, ko je to klinično indicirano (glejte tudi poglavje 4.4). Zdravljenje morate prekiniti, če vrednosti aminotransferaz presegajo 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Ob povečanju odmerka je treba jetrne teste spet izvajati v enakih razmakih kot ob uvedbi zdravljenja.

Trajanje zdravljenja

Bolnike z depresijo morate zdraviti dovolj časa, to je najmanj 6 mesecev, da se zagotovi odsotnost simptomov.

Menjava zdravljenja s SSRI/SNRI na agomelatin

Po prenehanju zdravljenja z antidepresivom iz skupine SSRI/SNRI se lahko pri bolnikih pojavijo odtegnitveni simptomi.

Da bi preprečili njihov pojav, morate o tem, kako prekiniti zdravljenje, natančno prebrati povzetek glavnih značilnosti antidepresiva iz skupine SSRI/SNRI, s katerim se bolnik zdravi. Zdravljenje z agomelatinom lahko uvedete takoj, ko začnete z zmanjševanjem odmerka SSRI/SNRI (glejte poglavje 5.1).

Prekinitev zdravljenja

Ob prekinitvi zdravljenja odmerka ni potrebno postopoma zmanjševati.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Učinkovitost in varnost agomelatina (25 do 50 mg/dan) sta bili dokazani pri starejših bolnikih z depresijo (< 75 let). Pri bolnikih ≥ 75 let učinka niso dokazali. Agomelatin se zato v tej starostni skupini bolnikov ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Pomembnih sprememb farmakokinetičnih parametrov agomelatina pri bolnikih s hudo ledvično okvaro niso opazili. Klinični podatki o predpisovanju zdravila Valdoxan pri bolnikih z depresijo in hudo ali zmerno ledvično okvaro pa so omejeni, zato morate biti pri predpisovanju zdravila Valdoxan tem bolnikom previdni.

Jetrna okvara

Zdravilo Valdoxan je pri bolnikih z jetrno okvaro kontraindicirano (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Valdoxan pri otrocih, starejših od 2 let, pri zdravljenju velikih depresivnih epizod še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Valdoxan ni primerno za uporabo pri otrocih, od rojstva do starosti 2 let, za zdravljenje velikih depresivnih epizod.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Filmsko obložene tablete zdravila Valdoxan lahko bolniki jemljejo s hrano ali brez nje.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Jetrna okvara (na primer ciroza ali aktivna bolezen jeter) ali zvišanje aminotransferaz nad 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sočasno jemanje močnih zaviralcev CYP1A2 (npr. fluvoksamin in ciprofloksacin) (glejte poglavje 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Spremljanje delovanja jeter

V času po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Valdoxan, poročali o primerih poškodb jeter, vključno z odpovedjo jeter (pri bolnikih s prisotnimi dejavniki tveganja za poškodbo jeter so izjemoma poročali o nekaj primerih s smrtnim izidom ali transplantacijo jeter), zvišanjih jetrnih encimov nad 10-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, hepatitisu in zlatenici (glejte poglavje 4.8). Večina se jih je pojavila v prvih mesecih zdravljenja. Pojav poškodb jeter je

večinoma hepatocelularen, pri čemer se aminotransferaze v serumu običajno vrnejo na normalne vrednosti ob ukinitvi zdravila Valdoxan.

Pred uvedbo zdravljenja je potrebna previdnost, med zdravljenjem pa morate posebej skrbno nadzirati vse bolnike, zlasti tiste, ki imajo prisotne dejavnike tveganja za poškodbo jeter ali sočasno jemljejo zdravila, ki jih spremlja tveganje za poškodbe jeter.

Pred uvedbo zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom Valdoxan lahko predpišete le po skrbnem pretehtanju koristi in tveganja pri bolnikih s prisotnimi dejavniki tveganja za poškodbo jeter, kot so npr.:

-debelost/prekomerna telesna masa/zamaščenost jeter nealkoholnega izvora, sladkorna bolezen,

-motnja uporabe alkohola in/ali uživanje znatnih količin alkohola,

ali pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki jih spremlja tveganje za poškodbe jeter.

Pred začetkom zdravljenja je treba pri vseh bolnikih pregledati delovanje jeter, zdravljenja pa ne smete uvesti bolnikom z izhodiščnimi vrednostmi ALT in/ali AST > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi aminotransferaz pred zdravljenjem (> zgornjo mejo normalnih vrednosti in ≤ 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti) je pri predpisovanju zdravila Valdoxan potrebna previdnost.

Pogostnost pregledovanja delovanja jeter

-pred uvedbo zdravljenja

-in nato:

-po približno 3 tednih,

-po približno 6 tednih (na koncu akutne faze),

-po približno 12 in 24 tednih (na koncu vzdrževalne faze)

-ter pozneje, ko je to klinično indicirano.

-Ob povečanju odmerka je treba jetrne teste znova izvajati v enakih razmakih kot ob uvedbi zdravljenja.

Če pri kateremkoli bolniku opazite zvišanje aminotransferaz v serumu, je treba pregled delovanja jeter ponoviti v 48 urah.

Med zdravljenjem

Zdravljenje z zdravilom Valdoxan je treba takoj prekiniti:

če se pri bolniku pojavijo simptomi ali znaki možne poškodbe jeter (kot je temen urin, svetlo obarvano blato, rumena koža/oči, bolečine v zgornjem desnem delu trebuha, nastop dolgotrajne in nepojasnjene utrujenosti);

če zvišanje aminotransferaz v serumu presega 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti. Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Valdoxan morate delovanje jeter pregledovati dokler se aminotransferaze v serumu ne vrnejo na normalne vrednosti.

Uporaba pri pediatrični populaciji

Zdravilo Valdoxan ni priporočljivo za zdravljenje depresije pri bolnikih, ki so mlajši od 18 let, ker varnosti in učinkovitosti zdravila Valdoxan pri tej starostni skupini niso proučevali. Samomorilno vedenje (poskuse samomora in samomorilne misli) ter sovražnost (predvsem napadalnost, nasprotovalno vedenje in jezo) so v kliničnih študijah pogosteje opažali pri otrocih ter mladostnikih, zdravljenih z drugimi antidepresivi, kot pri tistih, ki so jemali placebo (glejte poglavje 4.2).

Starejši ljudje

Pri bolnikih ≥ 75 let učinka agomelatina niso dokazali, zato se agomelatin pri bolnikih v tej starostni skupini ne sme uporabljati (glejte tudi poglavji 4.2 in 5.1).

Uporaba pri starejših ljudeh z demenco

Zdravila Valdoxan ne smete predpisovati za zdravljenje velikih depresivnih epizod pri starejših bolnikih z demenco, ker varnosti in učinkovitosti zdravila Valdoxan pri tovrstnih bolnikih niso proučevali.

Bipolarna motnja / manija / hipomanija

Pri bolnikih z bipolarno motnjo, manijo ali hipomanijo v anamnezi morate zdravilo Valdoxan uporabljati previdno in zdravljenje prekiniti, če se pri bolniku razvijejo simptomi manije (glejte poglavje 4.8).

Samomor / samomorilne misli

Depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje obstaja vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko zveča. Znano je, da pri bolnikih s samomorom povezanimi dogodki v anamnezi, ali bolnikih, ki kažejo znatno stopnjo samomorilne miselnosti pred uvedbo zdravljenja, obstaja večje tveganje za pojav samomorilnih misli ali poskusov samomora in jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati. Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem, še posebej pri uvedbi zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in skrbnike bolnikov) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršnokoli klinično poslabšanje, pojav samomorilnega vedenja, misli na samomor in pojav neobičajnih vedenjskih sprememb, ter da se morajo v primeru, da takšni simptomi ne minejo, nemudoma posvetovati z zdravnikom.

Kombinacija z zaviralci CYP1A2 (glejte poglavji 4.3 in 4.5)

Pri sočasnem predpisovanju zdravila Valdoxan z zmernimi zaviralci CYP1A2 (npr. propranololom, enoksacinom) morate biti previdni, saj se lahko zveča izpostavljenost agomelatinu.

Intoleranca za laktozo

Zdravilo Valdoxan vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Možna medsebojna delovanja, ki vplivajo na agomelatin

Agomelatin se presnavlja predvsem preko citokroma P450 1A2 (CYP1A2) (90 %) in CYP2C9/19 (10 %). Zdravila, ki medsebojno delujejo z naštetimi izoencimi, lahko zvečujejo ali zmanjšujejo biološko uporabnost agomelatina.

Fluvoksamin, močan zaviralec CYP1A2 in zmeren zaviralec CYP2C9, izrazito zavira presnovo agomelatina, zaradi česar se izpostavljenost agomelatinu zveča za 60-krat (razpon: 12-krat do 412-krat).

Sočasno jemanje agomelatina z močnimi zaviralci CYP1A2 (npr. fluvoksaminom in ciprofloksacinom) je zato kontraindicirano.

Sočasno predpisovanje agomelatina z estrogeni, zmernimi zaviralci CYP1A2, privede do večkratnega zvečanja izpostavljenosti agomelatinu. Čeprav pri 800 bolnikih, ki so sočasno jemali estrogene, niso zasledili specifičnih varnostnih opozoril, morate biti previdni, ko predpisujete agomelatin z drugimi zmernimi zaviralci CYP1A2 (npr. propranololom, enoksacinom), dokler ne bo na voljo več izkušenj (glejte poglavje 4.4).

Rifampicin kot spodbujevalec vseh treh citokromov, ki so vpleteni v presnovo agomelatina, lahko zmanjša biološko uporabnost agomelatina.

Kajenje spodbuja CYP1A2. Pokazali so, da zmanjša biološko uporabnost agomelatina, še posebno pri težkih kadilcih (≥ 15 cigaret/dan) (glejte poglavje 5.2).

Možen vpliv agomelatina na druga zdravila

In vivo, agomelatin ne spodbuja izoencimov CYP450. Agomelatin ne zavira CYP1A2 in vivo niti drugih CYP450 in vitro. Agomelatin zato ne vpliva na izpostavljenost zdravilom, ki se presnavljajo preko CYP450.

Zdravila z veliko vezavo na beljakovine v plazmi

Agomelatin ne vpliva na proste koncentracije zdravil z veliko vezavo na beljakovine v plazmi ali obratno.

Druga zdravila

V kliničnih preskušanjih faze I niso opazili dokazov o farmakokinetičnem ali famakodinamičnem medsebojnem delovanju zdravila Valdoxan z zdravili, ki jih sočasno predpisujemo pri ciljni skupini bolnikov: benzodiazepini, litijem, paroksetinom, flukonazolom in teofilinom.

Alkohol

Sočasno jemanje zdravila Valdoxan z alkoholom ni priporočljivo.

Elektrokonvulzivno zdravljenje

Ni izkušenj z jemanjem agomelatina sočasno z elektrokonvulzivnim zdravljenjem. Študije na živalih niso pokazale prokonvulzivnih lastnosti (glejte poglavje 5.3), zato ni verjetno, da bi se zaradi sočasnega elektrokonvulzivnega zdravljenja in jemanja zdravila Valdoxan pojavljale klinične posledice.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi agomelatina pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Zaradi previdnosti se je uporabi zdravila Valdoxan med nosečnostjo bolje izogniti.

Dojenje

Ni znano, ali se agomelatin/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/ toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje agomelatina/presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Valdoxan, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Študije o razmnoževanju na podganah in kuncih niso pokazale nikakršnega učinka agomelatina na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvajali.

Ker sta vrtoglavica in somnolenca pogosta neželena učinka, morate bolnike opozoriti, naj bodo pozorni na svojo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Zdravilo Valdoxan je v kliničnih preskušanjih jemalo več kot 8.000 bolnikov z depresijo. Neželeni učinki so bili običajno blagi ali zmerni in so se pojavljali v prvih dveh tednih zdravljenja. Najpogostejši neželeni učinki so bili glavobol, navzea in omotica.

Neželeni učinki so običajno bili prehodni in na splošno niso povzročali prekinitev zdravljenja.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

V spodnji preglednici so navedeni neželeni učinki, ki so jih opažali v kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom ali učinkovino.

Neželeni učinki so našteti po naslednji razvrstitvi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Pogostnosti niso bile popravljene glede na placebo.

Razred organskega sistema

Pogostnost

Sprejeti izraz

Psihiatrične motnje

pogosti

anksioznost

 

 

nenormalne sanje*

 

občasni

razmišljanje o samomoru ali samomorilno

 

 

obnašanje (glejte poglavje 4.4)

 

 

agitacija in z njo povezani simptomi* (kot sta

 

 

razdražljivost in vznemirjenost)

 

 

napadalnost*

 

 

nočne more*

 

 

manija/hipomanija*

 

 

Ta simptoma sta lahko prisotna tudi kot

 

 

posledica osnovne bolezni (glejte poglavje 4.4).

 

 

stanje zmedenosti*

 

redki

halucinacije*

Bolezni živčevja

zelo pogosti

glavobol

 

pogosti

omotica

 

 

somnolenca

 

 

nespečnost

 

občasni

migrena

 

 

parestezije

 

 

sindrom nemirnih nog*

 

redki

akatizija*

Očesne bolezni

občasni

zamegljen vid

Ušesne bolezni, vključno z

občasni

tinitus*

motnjami labirinta

 

 

Bolezni prebavil

pogosti

navzea

 

 

diareja

 

 

zaprtje

 

 

bolečine v trebuhu

 

 

bruhanje*

Bolezni jeter, žolčnika in

pogosti

zvišani ALT in/ali AST (v kliničnih

žolčevodov

 

preskušanjih so zvišanja za > 3-kratno zgornjo

 

 

mejo normalnih vrednosti ALT in/ali AST

 

 

opazili pri 1,2 % bolnikov, zdravljenih s 25 mg

 

 

agomelatina, ter 2,6 % bolnikov, zdravljenih s

 

 

50 mg agomelatina, v primerjavi z 0,5 %

 

 

bolnikov, ki so prejemali placebo)

 

 

občasni

zvišana

gama-glutamiltransferaza*

(GGT)

 

 

(> 3-kratna zgornja meja normalnih vrednosti)

 

redki

hepatitis

 

 

 

 

zvišana alkalna fosfataza* (> 3-kratno zgornjo

 

 

mejo normalnih vrednosti)

 

 

 

odpoved jeter*(1)

 

 

 

zlatenica*

 

 

Bolezni kože in podkožja

občasni

prekomerno znojenje

 

 

 

ekcem

 

 

 

 

pruritus*

 

 

 

 

urtikarija*

 

 

 

redki

eritematozni izpuščaj

 

 

 

edem obraza in angioedem*

 

Bolezni mišično-skeletnega

pogosti

bolečine v hrbtu

 

sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Bolezni sečil

redki

zadrževanje urina*

 

Splošne težave in spremembe na

pogosti

utrujenost

 

 

mestu aplikacije

 

 

 

 

Preiskave

pogosti

povečanje telesne mase*

 

 

občasni

zmanjšanje telesne mase*

 

*frekvenca neželenih dogodkov spontanih poročil ocenjena na podlagi kliničnih preskušanj

(1) pri bolnikih s prisotnimi dejavniki tveganja za poškodbo jeter so izjemoma poročali o nekaj primerih s smrtnim izidom ali transplantacijo jeter.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi

O prevelikem odmerjanju z agomelatinom je le malo izkušenj. Pri izkušnjah s prevelikim odmerjanjem agomelatina so poročali o bolečini v epigastričnem predelu, somnolenci, utrujenosti, agitaciji, anksioznosti, napetosti, omotici, cianozi in občutku slabosti.

Oseba, ki je zaužila 2450 mg agomelatina, je okrevala spontano brez kardiovaskularnih in bioloških nenormalnosti.

Zdravljenje

Specifični antidoti za agomelatin niso znani. Obravnavanje prevelikega odmerjanja naj vključuje zmanjševanje kliničnih simptomov in rutinsko spremljanje. Priporočljivo je zdravniško spremljanje v specializiranem centru.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psihoanaleptiki, drugi antidepresivi, oznaka ATC: N06AX22

Mehanizem delovanja

Agomelatin je melatonergični agonist (receptorjev MT1 ter MT2) in antagonist receptorjev 5-HT2C. Študije o vezavi so pokazale, da agomelatin nima učinka na privzem monoaminov niti afinitete za α-adrenergične, β-adrenergične, histaminske, holinergične, dopaminergične ali benzodiazepinske receptorje.

Agomelatin resinhronizira cirkadiane ritme pri živalskih modelih desinhronizacije cirkadianega ritma. Agomelatin zvečuje sproščanje noradrenalina in dopamina specifično v prefrontalni skorji ter nima vpliva na zunajcelično vrednost serotonina.

Farmakodinamični učinki

Agomelatin je imel antidepresivom soroden učinek pri živalskih modelih depresije (test priučene nebogljenosti, test obupanosti, kroničen blag stres), desinhronizacije cirkadianega ritma ter stresa in anksioznosti.

Pri ljudeh zdravilo Valdoxan povzroča pozitivne fazne premike; spodbuja začetek spanja, znižanje telesne temperature in zgodnejše izločanje melatonina.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila Valdoxan pri bolnikih z velikimi depresivnimi epizodami so proučevali v kliničnem programu pri 7.900 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Valdoxan.

Da bi proučili kratkoročno učinkovitost zdravila Valdoxan pri velikih depresivnih epizodah, so izvedli deset s placebom nadzorovanih preskušanj pri odraslih, s stalnimi odmerki in/ali povečevanjem odmerka. Na koncu zdravljenja (po 6 ali 8 tednih) so statistično značilno učinkovitost agomelatina v odmerku 25 do 50 mg dokazali v šestih od desetih kratkoročnih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih. Primarni izid je bila sprememba izhodiščnega seštevka po Hamiltonovi ocenjevalni lestvici za depresijo HAMD-17. Agomelatin se ni razlikoval od placeba v dveh preskušanjih, kjer je aktivni nadzor s paroksetinom ali fluoksetinom pokazal občutljivost analize. Agomelatina niso primerjali neposredno s paroksetinom ali fluoksetinom, ker sta bili ti primerjalni zdravili dodani zaradi zagotavljanja občutljivosti analize v preskušanjih. V drugih dveh preskušanjih ni bilo mogoče postaviti zaključkov, ker se od skupine, ki je prejemala placebo, nista razlikovali skupini, ki sta prejemali paroksetin ali fluoksetin. Vendar v teh preskušanjih zvečanje začetnega odmerka agomelatina, paroksetina ali fluoksetina ni bilo dovoljeno niti v primeru nezadostnega odziva.

Učinkovitost so dokazali tudi pri bolnikih s hujšo depresijo (izhodiščni seštevek po Hamiltonovi ocenjevalni lestvici za depresijo ≥ 25) v vseh pozitivnih s placebom nadzorovanih preskušanjih. Stopnje odziva so bile v skupinah, ki so prejemale zdravilo Valdoxan, statistično značilno večje v primerjavi s placebom.

Superiornost (2 preskušanji) ali neinferiornost (4 preskušanja) napram SSRI/SNRI (setralinu, escitalopramu, fluoksetinu, venlafaksinu ali duloksetinu) je bila dokazana v šestih od sedmih preskušanj učinkovitosti v heterogeni populaciji odraslih bolnikov z depresijo. Antidepresivni učinek je bil ocenjen s seštevkom po Hamiltonovi ocenjevalni lestvici za depresijo HAMD-17 bodisi kot primarni ali sekundarni izid.

Ohranjanje antidepresivne učinkovitosti so dokazali v preskušanju o preprečevanju relapsov. Bolnike, ki so se odzivali na odprto 8- do 10-tedensko akutno zdravljenje z zdravilom Valdoxan v odmerku 25 do 50 mg enkrat na dan, so naključno razvrstili v skupino, ki je prejemala zdravilo Valdoxan v odmerku 25 do 50 mg enkrat na dan ali skupino, ki je prejemala placebo nadaljnjih 6 mesecev. Dokazali so, da je zdravilo Valdoxan v odmerku 25 do 50 mg enkrat na dan statistično značilno boljše kot placebo (P = 0,0001) glede poglavitnega merila izida, preprečevanja relapsov depresije, merjenega s časom do relapsa. Pojavnost relapsov med 6-mesečnim dvojno slepim spremljanjem je znašala 22 % za zdravilo Valdoxan oziroma 47 % za placebo.

Zdravilo Valdoxan ne moti dnevne budnosti in spomina pri zdravih prostovoljcih. Pri bolnikih z depresijo je zdravljenje z zdravilom Valdoxan v odmerku 25 mg podaljšalo spanje s počasnimi valovi, brez vpliva na fazo spanja REM (Rapid Eye Movement) ali na čas do njenega nastopa. Zdravilo Valdoxan v odmerku 25 mg je tudi premaknilo nastop spanja in najmanjše srčne frekvence na zgodnejšo uro. Od prvega tedna zdravljenja sta se nastop in kakovost spanja po oceni bolnikov signifikantno izboljšala, brez dnevne okornosti.

Pri bolnikih z remisijo depresije je specifično primerjalno preskušanje o spolni disfunkciji pokazala težnjo, ki sicer ni bila statistično značilna, k manjšemu številu novonastalih spolnih motenj pri zdravilu Valdoxan v primerjavi z venlafaksinom pri seštevkih točk, povezanih z libidom, vzburjenjem in orgazmi, merjenih po lestvici spolnih učinkov (SEXFX – Sex Effects Scale). Zbirna analiza preskušanj z arizonsko lestvico spolne izkušnje (ASEX – Arizona Sexual Experience Scale) je pokazala, da zdravilo Valdoxan ni povezano s spolno disfunkcijo. Pri zdravih prostovoljcih se je ob jemanju zdravila Valdoxan, v primerjavi s paroksetinom, ohranjala spolna funkcija.

V kliničnih preskušanjih zdravilo Valdoxan ni imelo vpliva na srčno frekvenco in krvni tlak.

V preskušanju, kjer so s pomočjo vprašalnika o pojavljanju znakov in simptomov po odtegnitvi (DESS – Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) ocenjevali odtegnitvene simptome pri bolnikih z remisijo depresije, zdravilo Valdoxan ni povzročalo odtegnitvenega sindroma po nenadni prekinitvi zdravljenja.

Zdravilo Valdoxan nima potenciala za zlorabo, kar so dokazali v študijah pri zdravih prostovoljcih z namensko vizualno analogno lestvico ali vprašalnikom Centra za raziskave odvisnosti (ARCI-49). V s placebom nadzorovanem 8-tedenskem preskušanju agomelatina v odmerku od 25 do 50 mg/dan pri starejših bolnikih z depresijo (≥ 65 let, N=222, 151 od bolnikov je prejemalo agomelatin) je bila dokazana statistično značilna razlika 2,67 točk po Hamiltonovi ocenjevalni lestvici za depresijo, kot

primarni izid. Analiza stopenj odziva je pokazala prednost agomelatina. Pri najstarejših bolnikih (≥ 75 let, N=69, 48 od bolnikov je prejemalo agomelatin) ni bilo opaznega izboljšanja. Prenašanje agomelatina pri starejših bolnikih je bilo primerljivo kot pri mlajših odraslih.

Bolniki z veliko depresivno epizodo, pri katerih zdravljenje s paroksetinom (SSRI) ali venlafaksinom (SNRI) ni pokazalo zadovoljivega izboljšanja, so bili vključeni v specifično kontrolno, 3-tedensko preskušanje. Ob menjavi zdravljenja z omenjenih antidepresivov na agomelatin, so se po prenehanju zdravljenja s SSRI ali SNRI pojavili odtegnitveni simptomi, ki so se pojavili bodisi po nenadnem bodisi po postopnem prenehanju zdravljenja s prejšnjim zdravilom. Odtegnitvene simptome bi utegnili zamenjati z odsotnostjo zgodnjega koristnega učinka agomelatina.

Odstotek bolnikov z najmanj enim odtegnitvenim simptomom en teden po prenehanju zdravljenja s SSRI/SNRI je bil manjši pri bolnikih iz skupine s počasnim zmanjševanjem odmerka (56,1 %) (postopno prenehanje predhodnega zdravljenja s SSRI/SNRI v 2 tednih) v primerjavi s skupino s hitrim zmanjševanjem odmerka (62,6 %) (postopno prenehanje predhodnega zdravljenja s SSRI/SNRI v 1 tednu) in v primerjavi s skupino z nenadno menjavo zdravila (79,8 %) (nenadno prenehanje predhodnega zdravljenja).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom Valdoxan za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju velikih depresivnih epizod (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija in biološka uporabnost

Agomelatin se po peroralnem jemanju hitro in dobro (≥ 80 %) absorbira. Absolutna biološka uporabnost je majhna (< 5 % ob terapevtskem peroralnem odmerku) in nihanje med posamezniki je veliko. Biološka uporabnost je večja pri ženskah kot pri moških. Biološka uporabnost se zveča ob

jemanju peroralnih kontraceptivov in zmanjša ob kajenju. Največjo koncentracijo v plazmi agomelatin doseže v 1 do 2 urah.

V razponu terapevtskih odmerkov se sistemska izpostavljenost agomelatinu zvečuje sorazmerno z odmerkom. Ob večjih odmerkih se pojavi zasičenost učinka prvega prehoda preko jeter. Uživanje hrane (standardnih obrokov ali takšnih z veliko maščobami) ne vpliva na biološko uporabnost ali stopnjo absorpcije. Ob živilih z veliko maščobami se zveča variabilnost.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 35 l. Vezava na beljakovine v plazmi znaša 95 % ne glede na koncentracijo in se ne spreminja s starostjo ali pri bolnikih z ledvično okvaro. Pri bolnikih z jetrno okvaro se prosta frakcija dvakrat zveča.

Biotransformacija

Po peroralnem jemanju se agomelatin hitro presnavlja predvsem z jetrnim CYP1A2. Izoencima CYP2C9 in CYP2C19 prav tako sodelujeta, vendar v manjši meri.

Poglavitna presnovka, hidroksilirani in demetilirani agomelatin, nista aktivna ter se hitro konjugirata in odstranita iz telesa z urinom.

Izločanje

Izločanje je hitro. Srednja razpolovna doba v plazmi je med 1 in 2 uri. Očistek je velik (približno 1100 ml/min) in predvsem presnoven.

Izločanje poteka predvsem z urinom (80 %) v obliki presnovkov, medtem ko je izločanje nespremenjene učinkovine z urinom zanemarljivo.

Kinetika se ob ponavljajočem odmerjanju ne spreminja.

Ledvična okvara

Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro niso opazili pomembnih sprememb farmakokinetičnih parametrov (n = 8, enkratni odmerek 25 mg). Vseeno morate biti pri bolnikih s hudo ali zmerno ledvično okvaro previdni zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov (glejte poglavje 4.2).

Jetrna okvara

V specifični študiji pri bolnikih s cirozo in kronično blago (Child-Pughov tip A) ali zmerno (Child-Pughov tip B) jetrno okvaro se je izpostavljenost agomelatinu po odmerku 25 mg zelo zvečala (70-krat oziroma 140-krat) v primerjavi s prostovoljci brez jetrne okvare, ki so bolnikom ustrezali glede starosti, telesne mase in navad kajenja (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).

Starejši

V farmakokinetični študiji pri starejših bolnikih (≥ 65 let) sta bili pri odmerku 25 mg srednja AUC (površina pod krivuljo) 4-krat in srednja Cmax (največja koncentracija) 13-krat višji pri bolnikih ≥ 75 let kot pri bolnikih < 75 let. Celotno število bolnikov, ki so prejemali odmerek 50 mg, je bilo premajhno za kakršenkoli zaključek. Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna.

Etnična pripadnost

Podatkov o vplivu etnične pripadnosti na farmakokinetiko agomelatina ni.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Pri miših, podganah in opicah so po enkratnem in večkratnem dajanju velikih odmerkov opažali sedativne učinke.

Pri glodalcih so zasledili izrazito indukcijo CYP2B in zmerno indukcijo CYP1A in CYP3A z odmerkom 125 mg/kg/dan, medtem ko je bila pri opicah z odmerkom 375 mg/kg/dan indukcija CYP2B in CYP3A blaga. Toksikološke študije z večkratnim odmerjanjem pri glodalcih in opicah niso pokazale hepatotoksičnosti.

Agomelatin prehaja v placento in fetuse pri brejih podganah.

Študije o razmnoževanju pri podganah in kuncih niso pokazale učinka agomelatina na plodnost, razvoj zarodka ali ploda in predporodni ter poporodni razvoj.

Serija standardnih genotoksičnih analiz in vitro ter in vivo je dokazala, da agomelatin nima mutagenega ali klastogenega potenciala.

V študijah o karcinogenosti je agomelatin povzročil zvečanje pojavnosti tumorjev na jetrih pri podganah in miših v odmerkih, ki so bili vsaj 110-krat večji od terapevtskih. Tumorji na jetrih so bili najverjetneje povezani s spodbujanjem encimov, specifičnih za glodalce. Ob veliki izpostavljenosti (60-krat večji kot ob terapevtskem odmerku) se je pogostnost benignih mamarnih fibroadenomov pri podganah zvečala, vendar je ostala v enakem razponu kot pri kontrolni skupini.

Farmakološke študije o varnosti niso pokazale učinka agomelatina na hERG (human Ether à-go-go Related Gene) tok ali na akcijski potencial Purkynjevih celic pri psih. Agomelatin ni imel prokonvulzivnih lastnosti v intraperitonealnih odmerkih do 128 mg/kg pri miših in podganah.

Vpliva agomelatina na vedenjsko sposobnost, vidno in razmnoževalno funkcijo pri živalih v juvenilnem obdobju niso opazili. Prišlo je do blagih, od odmerka neodvisnih znižanj telesne mase, povezanih s farmakološkimi lastnostmi, in nekaj manjših učinkov na reproduktivni trakt pri samcih, brez okvare uspešnosti razmnoževanja.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete:

-laktoza monohidrat

-koruzni škrob

-povidon K 30

-natrijev karboksimetilškrob (vrsta A)

-stearinska kislina

-magnezijev stearat

-brezvoden koloidni silicijev dioksid

Filmska obloga:

-hipromeloza

-rumeni železov oksid (E172)

-glicerol

-makrogol 6000

-magnezijev stearat

-titanov dioksid (E171)

Črnilo vsebuje šelak, propilenglikol in indigotin (E132).

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz aluminija/polivinilklorida, pakirani v koledarskih kartonastih škatlah. Škatle s 7, 14, 28, 42, 56, 84 in 98 filmsko obloženimi tabletami.

Škatla s 100 filmsko obloženimi tabletami za bolnišnično uporabo. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Francija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/08/499/001-008

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 19. februar 2009

Datum zadnjega podaljšanja: 13. november 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

MM/LLLL

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept