Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Venclyxto (venetoclax) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XX52

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaVenclyxto
ATC kodaL01XX52
Substancavenetoclax
ProizvajalecAbbVie Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Venclyxto 10 mg filmsko obložene tablete

Venclyxto 50 mg filmsko obložene tablete

Venclyxto 100 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Venclyxto 10 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg venetoklaksa.

Venclyxto 50 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 50 mg venetoklaksa.

Venclyxto 100 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg venetoklaksa.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta

Venclyxto 10 mg filmsko obložene tablete

Svetlo rumene, okrogle, bikonveksne tablete, premera 6 mm z oznako V na eni in 10 na drugi strani.

Venclyxto 50 mg filmsko obložene tablete

Bež, podolgovate, bikonveksne tablete, dolge 14 mm in široke 8 mm z oznako V na eni in 50 na drugi strani.

Venclyxto 100 mg filmsko obložene tablete

Svetlo rumene, podolgovate, bikonveksne tablete, dolge 17,2 mm in široke 9,5 mm z oznako V na eni in 100 na drugi strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Venclyxto kot monoterapija je indicirano za zdravljenje kronične limfocitne levkemije (KLL) s prisotno delecijo 17p ali mutacijo TP53 pri odraslih bolnikih, ki niso primerni za zdravljenje z zaviralcem receptorske poti celic B oziroma pri katerih zdravljenje ni bilo uspešno.

Zdravilo Venclyxto kot monoterapija je indicirano za zdravljenje bolnikov s KLL z odsotno delecijo 17p ali mutacijo TP53 pri odraslih bolnikih, pri katerih tako kemoimunoterapija kot zdravljenje z zaviralcem receptorske poti celic B ni bilo uspešno.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z venetoklaksom mora začeti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.

Odmerjanje

Začetni odmerek je 20 mg venetoklaksa enkrat na dan, 7 dni. Odmerek je treba v obdobju 5 tednov postopoma povečevati do priporočenega dnevnega odmerka 400 mg kot je prikazano v preglednici 1.

Preglednica 1: Načrt za povečevanje odmerka

Teden

Dnevni odmerek zdravila Venclyxto

20 mg

50 mg

100 mg

200 mg

5 in več

400 mg

5-tedenska shema titracije odmerka je načrtovana za postopno zmanjšanje tumorske obremenitve (delna odstranitev) in zmanjšanje tveganja za sindrom tumorske lize (tumour lysis syndrome – TLS).

Z zdravljenjem je treba nadaljevati, dokler bolezen ne napreduje ali do tedaj, ko bolnik zdravljenja ne more več prenašati.

Preprečevanje sindroma tumorske lize

Zdravilo Venclyxto lahko povzroči hitro zmanjšanje tumorja in tako predstavlja tveganje za TLS v začetni 5-tedenski fazi titracije odmerka. Že v 6 do 8 urah po prvem odmerku venetoklaksa in ob vsakem povečanju odmerka se lahko skladno s TLS pojavijo spremembe v elektrolitih, ki zahtevajo takojšnje ukrepanje.

Tveganje za TLS je stalno prisotno in temelji na več dejavnikih, vključno s pridruženimi boleznimi. Pri bolnikih z veliko tumorsko obremenitvijo (npr. bezgavka s premerom ≥ 5 cm ali veliko absolutno število limfocitov (absolute lymphocyte count – ALC) [ALC ≥25 x 109/l]) je tveganje za TLS večje na začetku zdravljenja z venetoklaksom. Zmanjšano delovanje ledvic (očistek kreatinina

[CrCL] <80 ml/min) dodatno poveča tveganje. Tveganje se lahko zmanjša z zmanjšanjem tumorske obremenitve pri zdravljenju z venetoklaksom (glejte poglavje 4.4).

Pred začetkom zdravljenja z venetoklaksom je treba pri vseh bolnikih narediti oceno tumorske obremenitve, vključno z radiografskim vrednotenjem (npr. posnetek z računalniško tomografijo (CT)). Oceniti je treba rezultate krvnih preiskav (kalij, sečna kislina, fosfor, kalcij in kreatinin) in popraviti obstoječe nepravilnosti. Upoštevati je treba spodaj navedene ukrepe za profilakso. Ob povečanju celokupnega tveganja je treba uporabiti bolj intenzivne ukrepe.

Hidracija

Bolniki morajo biti med fazo titracije odmerka ustrezno hidrirani, da se zmanjša tveganje za TLS. Bolnikom je treba naročiti, naj na dan popijejo veliko vode; začnejo naj 2 dni pred in nadaljujejo vso fazo titracije odmerka. Bolnikom je treba posebej naročiti, naj popijejo 1,5 l do 2,0 l vode na dan,

2 dni pred in vse dni ob začetku odmerjanja ter ob vsakem kasnejšem povečanju odmerka. Dajanje tekočine intravensko je potrebno, če je indicirano na podlagi celokupnega tveganja za TLS, ali pri tistih, pri katerih ni mogoče vzdrževati primerne stopnje hidracije peroralno.

Antihiperurikemiki

Pri bolnikih z velikimi vrednostmi sečne kisline ali pri tistih s tveganjem za TLS je treba antihiperurikemike dati 2 do 3 dni pred začetkom zdravljenja z venetokslaksom in se z njimi lahko nadaljuje skozi vso fazo titracije.

Laboratorijski izvidi

Pred odmerkom: Pri vseh bolnikih je treba pred začetnim odmerkom oceniti rezultate krvnih preiskav, da se ovrednoti delovanje ledvic in popravi obstoječe nepravilnosti. Med fazo titracije je treba pred vsakim naslednjim povečanjem odmerka znova oceniti rezultate krvnih preiskav.

Po odmerku: Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za TLS, je treba krvne preiskave narediti 6 do 8 ur in 24 ur po prvem odmerku venetoklaksa. Nepravilnosti elektrolitov je treba popraviti takoj. Naslednjega odmerka venetoklaksa se ne sme dati, dokler niso ocenjeni rezultati preiskave krvi, ki je bila odvzeta 24 ur po prvem odmerku. Enaka shema kontrole krvi je potrebna ob začetku 50 mg odmerka in nato pri bolnikih, ki so še naprej izpostavljeni tveganju ob vsakem naslednjem povečanju odmerka.

Hospitalizacija

Nekateri bolniki, še posebno tisti pri katerih obstaja večje tveganje za TLS, bodo na podlagi ocene zdravnika, na dan, ko bodo prejeli prvi odmerek venetoklaksa, morda potrebovali hospitalizacijo za intenzivnejšo profilakso in spremljanje v prvih 24 urah (glejte poglavje 4.8). O hospitalizaciji je treba razmisliti pri naslednjih povečanjih odmerka, in sicer na podlagi ponovne ocene tveganja.

Prilagoditve odmerka zaradi sindroma tumorske lize

Če se pri bolniku pojavijo spremembe v rezultatih krvnih preiskav, ki kažejo na TLS, se naslednji dan ne sme dati odmerka venetoklaksa. Če se stanje popravi v 24 do 48 urah po zadnjem odmerku, se lahko zdravljenje z venetoklaksom nadaljuje z enakim odmerkom. V primerih kliničnega TLS ali sprememb krvnih parametrov, ki potrebujejo več kot 48 ur, da se razrešijo, je treba zdravljenje nadaljevati z zmanjšanim odmerkom (glejte preglednico 2). Ob vnovični uvedbi zdravljenja po prekinitvi zaradi TLS, je treba upoštevati navodila za preprečevanje sindroma tumorske lize (glejte

»Preprečevanje sindroma tumorske lize« zgoraj).

Prilagoditve odmerka zaradi drugih toksičnosti

Zdravljenje z zdravilom Venclyxto je treba prekiniti v primeru vsake nehematološke toksičnosti 3. ali 4. stopnje, nevtropenije 3. ali 4. stopnje z okužbo ali zvišano telesno temperaturo ali pa hematološke toksičnosti 4. stopnje, z izjemo limfopenije. Čim se toksičnost povrne na 1. stopnjo ali na izhodiščno vrednost (ozdravitev), se lahko znova začne zdravljenje z venetoklaksom v enakem odmerku. Če se toksičnost znova pojavi ali v primeru kasnejših ponovitev, je treba ob ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Venclyxto in po izginotju znakov toksičnosti upoštevati smernice za zmanjšanje odmerka v preglednici 2. Zdravnik lahko zaradi previdnosti dodatno zmanjša odmerek. Pri bolnikih, pri katerih je treba odmerek zmanjšati na manj kot 100 mg za več kot 2 tedna, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z venetoklaksom.

Preglednica 2: Prilagoditev odmerka zaradi TLS in drugih toksičnosti

Odmerek ob prekinitvi

Odmerek ob ponovni

(mg)

uvedbi zdravljenja (mga)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a S prilagojenim odmerkom je treba nadaljevati 1 teden, preden se odmerek poveča.

Pri bolnikih, pri katerih je prekinitev odmerjanja v prvih 5 tednih titracije odmerka trajala več kot

1 teden oziroma več kot 2 tedna ob dnevnem odmerku 400 mg, je treba znova oceniti tveganje za TLS, da se določi, ali je ob vnovični uvedbi zdravljenja potrebno zmanjšati odmerek (npr. vse ali nekatere ravni titracije odmerka; glejte preglednico 2).

Prilagoditve odmerka zaradi uporabe z zaviralci CYP3A

Sočasna uporaba zdravila Venclyxto z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A poveča izpostavljenost venetoklaksu in lahko poveča tveganje za TLS na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka ter za druge toksičnosti (glejte poglavje 4.5).

Začetek zdravljenja in faza titracije

Sočasna uporaba zdravila Venclyxto z močnimi zaviralci CYP3A na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka je kontraindicirana (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).

Sočasni uporabi zdravila Venclyxto z zmernimi zaviralci CYP3A na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka se je treba izogibati. Razmisliti je treba o alternativnih zdravljenjih. Če je uporaba zmernega zaviralca CYP3A nujna, je treba začetne in titracijske odmerke venetoklaksa zmanjšati za vsaj 50 %. Bolnike je treba bolj skrbno spremljati glede znakov toksičnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Po zaključeni fazi titracije

Pri bolnikih, ki so na stalnem dnevnem odmerku venetoklaksa, je treba odmerek zdravila Venclyxto zmanjšati za 50 % pri sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP3A in za 75 % pri sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A. Bolnike je treba bolj skrbno spremljati glede znakov toksičnosti in odmerek je morda potrebno dodatno prilagoditi. Odmerek venetoklaksa, ki se je uporabljal pred začetkom sočasnega zdravljenja z zaviralcem CYP3A, je treba znova uvesti 2 do 3 dni po prekinitvi zdravljenja z zaviralcem (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Izpuščeni odmerek

Če bolnik izpusti odmerek venetoklaksa in od časa, ko ga običajno vzame, ni minilo več kot 8 ur, naj izpuščeni odmerek vzame čim prej še isti dan. Če je bolnik izpustil odmerek in od časa, ko ga običajno vzame, mine več kot 8 ur, naj ne vzame izpuščenega odmerka in naj naslednji dan nadaljuje z običajno shemo odmerjanja.

Če bolnik po vzetem odmerku bruha, naj ta dan ne vzame dodatnega odmerka. Naslednji predpisani odmerek je treba vzeti naslednji dan ob običajnem času.

Posebne populacije

Starejši

Posebna prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih (stari ≥ 65 let) ni potrebna (glejte poglavje 5.1).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (CrCL ≥ 30 ml/min in < 90 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Bolniki z zmanjšanim delovanjem ledvic (CrCL <

80 ml/min) bodo morda potrebovali bolj intenzivno profilakso in spremljanje, da se zmanjša tveganje za TLS na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka (glejte »Preprečevanje sindroma tumorske lize« zgoraj). Varnost pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CrCL < 30 ml/min) ali pri tistih na dializi ni bila dokazana in priporočeni odmerek za te bolnike ni bil določen. Zdravilo Venclyxto se sme dajati bolnikom s hudo okvaro ledvic le, če koristi prevladajo nad tveganji. Bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov toksičnosti zaradi povečanega tveganja za TLS (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter ni priporočljiva, vendar pa so pri bolnikih z zmerno okvaro jeter opazili trend povečanja števila neželenih dogodkov; te bolnike je treba bolj skrbno spremljati glede znakov toksičnosti na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka (glejte poglavje 4.8).

Varnost pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni bila dokazana. Dajanje zdravila Venclyxto bolnikom s hudo okvaro jeter ni priporočljivo.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Venclyxto pri otrocih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Filmsko obložene tablete zdravila Venclyxto so za peroralno uporabo. Bolnike je treba poučiti, naj tablete pogoltnejo cele z vodo, vsak dan ob približno istem času. Tablete je potrebno vzeti ob obroku, tako se izognemo tveganju za pomanjkanje učinkovitosti (glejte poglavje 5.2). Tablet se ne sme žvečiti, drobiti ali lomiti, preden se jih pogoltne.

Med fazo titracije odmerka je treba venetoklaks vzeti zjutraj, da se olajša izvajanje laboratorijskih preiskav.

Med zdravljenjem z venetoklaksom se je treba izogibati izdelkom iz grenivke, seviljskim pomarančam in zvezdnemu sadežu (karamboli) (glejte poglavje 4.5).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasna uporaba venetoklaksa z močnimi zaviralci CYP3A na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Sočasna uporaba preparatov, ki vsebujejo šentjanževko (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Sindrom tumorske lize

Do sindroma tumorske lize, vključno s smrtnimi dogodki, je prišlo pri bolnikih s predhodno zdravljeno KLL in veliko tumorsko obremenitvijo, ko so bili zdravljeni z zdravilom Venclyxto.

Zdravilo Venclyxto lahko povzroči hitro zmanjšanje tumorja in tako sproži tveganje za TLS v začetni 5-tedenski fazi titracije odmerka. Spremembe v elektrolitih, ki so skladne s TLS in zahtevajo takojšnje ukrepanje, se lahko pojavijo že v 6 do 8 urah po prvem odmerku venetoklaksa in ob vsakem povečanju odmerka.

Tveganje za TLS je stalno prisotno in temelji na več dejavnikih, vključno s pridruženimi boleznimi. Pri bolnikih z veliko tumorsko obremenitvijo (npr. bezgavka s premerom ≥ 5 cm ali veliko absolutno število limfocitov [ALC ≥25 x 109/l]) je tveganje za TLS večje na začetku zdravljenja z venetoklaksom. Zmanjšano delovanje ledvic (očistek kreatinina [CrCL] <80 ml/min) dodatno poveča tveganje. Bolnike je treba oceniti glede tveganja in dobiti morajo ustrezno profilakso za TLS, vključno s hidracijo in antihiperurikemiki. Rezultate krvnih preiskav je treba spremljati in ob nepravilnostih takoj ustrezno ukrepati. Odmerjanje naj se prekine, če je potrebno (glejte poglavje 4.2). Ob povečanju celokupnega tveganja je treba uporabiti bolj intenzivne ukrepe (intravensko hidracijo, pogosto spremljanje, hospitalizacijo). Upoštevajte navodila za »Preprečevanje sindroma tumorske lize« (glejte poglavje 4.2).

Sočasna uporaba zdravila Venclyxto z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A poveča izpostavljenost venetoklaksu in lahko poveča tveganje za TLS na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.3). Tudi zaviralci P-gp ali BCRP lahko povečajo izpostavljenost venetoklaksu (glejte poglavje 4.5).

Nevtropenija

Pri bolnikih, ki so se zdravili z venetoklaksom, so poročali o nevtropeniji 3. ali 4. stopnje. Skozi celotno obdobje zdravljenja je treba spremljati kompletno krvno sliko. Pri bolnikih s hudo nevtropenijo je priporočljivo prekiniti odmerjanje ali zmanjšati odmerek (glejte poglavje 4.2). V primeru kakršnih koli znakov okužbe je treba razmisliti o podpornih ukrepih, vključno z antibiotiki.

Imunizacija

Varnosti in učinkovitosti imunizacije z živimi oslabljenimi cepivi med ali po zdravljenju z venetoklaksom niso preučevali. Živih cepiv se ne sme dajati med zdravljenjem in pozneje, vse do povrnitve celic B.

Induktorji CYP3A

Sočasno dajanje induktorjev CYP3A4 lahko vodi v zmanjšano izpostavljenost venetoklaksu in posledično tveganje za pomanjkanje učinkovitosti. Sočasni uporabi venetoklaksa z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A4 se je potrebno izogibati (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem venetoklaksa uporabljati visoko učinkovito metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Venetoklaks se presnavlja predvsem s CYP3A.

Učinkovine, ki lahko povečajo plazemske koncentracije venetoklaksa

Zaviralci CYP3A

Sočasno dajanje 400 mg ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A, P-gp in BCRP, enkrat na dan

7 dni, je pri 11 bolnikih povečalo Cmax venetoklaksa za 2,3-krat in AUCza 6,4-krat. Sočasno dajanje venetoklaksa z drugimi močnimi zaviralci CYP3A4 predvideno AUC venetoklaksa poveča v povprečju za 5,8- do 7,8-krat.

Sočasna uporaba venetoklaksa z močnimi zaviralci CYP3A (npr. ketokonazolom, ritonavirjem, klaritromicinom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom) na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za TLS (glejte poglavje 4.3).

Sočasni uporabi venetoklaksa in zmernih zaviralcev CYP3A (npr. eritromicina, ciprofloksacina, diltiazema, flukonazola, verapamila) se je treba izogibati na začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka. Treba je razmisliti o alternativnih zdravljenjih. Če je uporaba zmernega zaviralca CYP3A nujna, je treba začetni odmerek venetoklaksa in odmerke v fazi titracije (glejte poglavje 4.2) zmanjšati za vsaj 50 %. Bolnike je treba bolj skrbno spremljati glede znakov in simptomov TLS.

Pri bolnikih, ki so končali fazo titracije odmerka in so na stalnem dnevnem odmerku venetoklaksa, je treba odmerek venetoklaksa ob sočasni uporabi z zmernimi zaviralci CYP3A zmanjšati za 50 % in ob sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A za 75 %. Bolnike je treba bolj skrbno spremljati glede znakov toksičnosti in odmerek je morda potrebno dodatno prilagoditi. Odmerek venetoklaksa, ki se je uporabljal pred začetkom zdravljenja z zaviralcem CYP3A, je treba znova uvesti 2 do 3 dni po prenehanju zdravljenja z zaviralcem (glejte poglavje 4.2).

Med zdravljenjem z venetoklaksom se je treba izogibati izdelkom iz grenivke, seviljskim pomarančam in zvezdnemu sadežu (karamboli), ker vsebujejo zaviralce CYP3A.

Zaviralci P-gp in BCRP

Venetoklaks je substrat za P-gp in BCRP. Sočasno dajanje 600 mg enkratnega odmerka rifampina,

zaviralca P-gp, je pri 11 zdravih osebah povečalo Cmax venetoklaksa za 106 % in AUCza 78 %. Sočasni uporabi venetoklaksa z zaviralci P-gp in BCRP na začetku in med fazo titracije odmerka se je

potrebno izogibati; če je uporaba zaviralcev P-gp in BCRP nujna, je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov toksičnosti (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine, ki lahko zmanjšajo koncentracije venetoklaksa v plazmi

Induktorji CYP3A

Sočasno dajanje 600 mg rifampina, močnega induktorja CYP3A, enkrat na dan 13 dni, je pri

10 zdravih osebah zmanjšalo Cmax venetoklaksa za 42 % in AUCza 71 %. Sočasni uporabi zdravila Venclyxto z močnimi induktorji CYP3A (npr. karbamazepinom, fenitoinom, rifampinom) ali zmernimi induktorji CYP3A (npr. bozentanom, efavirenzom, etravirinom, modafinilom, nafcilinom) se je treba izogibati. Treba je razmisliti o alternativnih zdravljenjih z manjšo indukcijo CYP3A. Preparati, ki vsebujejo šentjanževko, so med zdravljenjem z venetoklaksom kontraindicirani, ker je učinkovitost lahko zmanjšana (glejte poglavje 4.3).

Učinkovine, ki zmanjšajo kislost želodčne vsebine

Glede na analizo populacijske farmakokinetike, učinkovine, ki zmanjšajo kislost želodčne vsebine (npr. zaviralci protonske črpalke, antagonisti receptorjev H2, antacidi), ne vplivajo na biološko razpoložljivost venetoklaksa.

Izmenjevalci žolčnih kislin

Sočasno dajanje izmenjevalcev žolčnih kislin z venetoklaksom ni priporočljivo, saj lahko zmanjša absorpcijo venetoklaksa. Če se izmenjevalce žolčnih kislin daje sočasno z ventoklaksom, je potrebno upoštevati povzetek glavnih značilnosti zdravila za izmenjevalce žolčnih kislin, da se zmanjša tveganje za interakcijo, venetoklaks pa je potrebno dati vsaj 4-6 ur po izmenjevalcu.

Učinkovine, katerih koncentracije v plazmi se lahko spremenijo zaradi venetoklaksa

Varfarin

V študiji medsebojnega delovanja zdravil pri treh zdravih prostovoljcih, ki so jim dali enkratni odmerek 400 mg venetoklaksa s 5 mg varfarina, je prišlo do povečanja Cmax in AUCR-varfarina ter S-varfarina za 18 % do 28 %. Ker venetoklaks ni bil odmerjan do stalnega odmerka, se pri bolnikih, ki prejemajo varfarin, priporoča skrbno spremljanje mednarodnega normaliziranega razmerja (INR – international normalized ratio).

Substrati P-gp, BCRP in OATP1B1

Venetoklaks je zaviralec P-gp, BCRP in OATP1B1 in vitro. Sočasnemu dajanju P-gp ali BCRP substratov z ozkim terapevtskim indeksom (npr. digoksin, dabigatran, everolimus, sirolimus) z zdravilom Venclyxto se je treba izogibati.

Če je uporaba P-gp ali BCRP substrata z ozkim terapevtskim indeksom nujna, ga je treba uporabiti previdno. Peroralno dajan P-gp ali BCRP substrat, ki je občutljiv na inhibicijo v gastrointestinalnem traktu (npr. dabigatraneteksilat), mora biti dan kolikor se da ločeno od dajanja venetoklaksa, da se s tem zmanjša možno interakcijo.

Če se statin (OATP substrat) daje sočasno z venetoklaksom, je priporočljivo skrbno spremljanje s statini povezane toksičnosti.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženske se morajo izogniti zanositvi med jemanjem zdravila Venclyxto in še vsaj 30 dni po končanem zdravljenju. Zato morajo ženske v rodni dobi med jemanjem venetoklaksa in še 30 dni po končanem zdravljenju uporabljati visoko učinkovito metodo kontracepcije. Trenutno ni znano, ali lahko venetoklaks zmanjša učinkovitost hormonske kontracepcije, zato naj ženske k hormonski kontracepciji dodajo še pregradno metodo.

Nosečnost

Na podlagi študij embriofetalne toksičnosti na živalih (glejte poglavje 5.3) lahko venetoklaks, če se ga da nosečnicam, škoduje plodu.

Ni dovolj ustreznih in dobro preverjenih podatkov o uporabi venetoklaksa pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba venetoklaksa ni priporočljiva med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo visoko učinkovite kontracepcije.

Dojenje

Ni znano ali se venetoklaks ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko.

Tveganja za dojene otroke ni mogoče izključiti.

Med zdravljenjem z zdravilom Venclyxto je treba dojenje prekiniti.

Plodnost

Podatki o vplivu venetoklaksa na plodnost pri ljudeh niso na voljo. Na podlagi toksičnosti za testise pri psih pri klinično pomembni izpostavljenosti lahko zdravljenje z zdravilom Venclyxto vpliva na plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3). Pred začetkom zdravljenja se je pri nekaterih moških bolnikih smiselno posvetovati o shranitvi semenske tekočine.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Venclyxto nima vpliva oziroma ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zdravilo Venclyxto, so poročali o utrujenosti, kar je treba upoštevati, ko se ocenjuje bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Varnost zdravila Venclyxto temelji na združenih podatkih 296 bolnikov, ki so bili zdravljeni z venetoklaksom v dveh študijah 2. faze in eni študiji 1. faze. Skupno so študije vključevale bolnike, ki so bili predhodno zdravljeni zaradi KLL, vključno s 188 bolniki z delecijo 17p in 92 bolniki, pri katerih zdravljenje z zaviralcem receptorske poti celic B ni bilo uspešno. Bolniki so bili zdravljeni s 400 mg zdravila Venclyxto enkrat na dan v obliki monoterapije po shemi titracije odmerka.

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %) katere koli stopnje pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Venclyxto, so bili nevtropenija/zmanjšano število nevtrofilcev, driska, navzea, anemija, okužbe zgornjih dihal, utrujenost, hiperfosfatemija, bruhanje in konstipacija.

Najpogosteje poročani resni neželeni učinki (≥ 2 %) so bili pljučnica, vročinska nevtropenija in TLS.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnosti neželenih učinkov, ki so jih poročali pri zdravilu Venclyxto, so povzete v preglednici 3. Neželeni učinki so spodaj navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Frekvence so definirane kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih s KLL, ki so se zdravili z zdravilom Venclyxto

 

Pogostnost

Neželeni učinki

Organski sistem

(vse stopnje)

(N=296)

Infekcijske in

zelo pogosti

okužbe zgornjih dihal

 

pljučnica

parazitske bolezni

pogosti

okužbe sečil

 

 

 

zelo pogosti

nevtropenija

 

anemija

 

 

Bolezni krvi in

 

vročinska nevtropenija

limfatičnega sistema

pogosti

 

 

limfopenija

 

 

 

 

 

 

zelo pogosti

hiperfosfatemija

Presnovne in

 

sindrom tumorske lize

 

hiperkaliemija

prehranske motnje

pogosti

hiperurikemija

 

 

 

 

hipokalciemija

 

 

driska

Bolezni prebavil

zelo pogosti

bruhanje

navzea

 

 

 

 

konstipacija

Splošne težave in

zelo pogosti

utrujenost

spremembe na mestu

aplikacije

 

 

Preiskave

pogosti

povečana vrednost kreatinina v

krvi

 

 

Prekinitev zdravljenja in zmanjšanje odmerka zaradi neželenih učinkov

Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 9,1 % bolnikov.

Do prilagoditve odmerjanja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 11,8 % bolnikov.

Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom tumorske lize

Sindrom tumorske lize je pomembno ugotovljeno tveganje ob začetku zdravljenja z zdravilom Venclyxto. V začetni 1. fazi študij za določanje odmerka, ki so imele krajšo fazo titracije (2 do 3 tedne) in večji začetni odmerek, je bila pojavnost TLS 13 % (10/77; 5 laboratorijskih TLS; 5

kliničnih TLS), vključno z 2 smrtnima primeroma in 3 primeri akutne odpovedi ledvic, 1 od teh je zahteval dializo.

Tveganje za TLS se je zmanjšalo po reviziji režima odmerjanja in prilagoditvi profilakse ter ukrepov za spremljanje bolnika. V kliničnih študijah z venetoklaksom so bili bolniki s katero koli bezgavko, ki je merila ≥ 10 cm, ali tisti z ALC ≥ 25 x 109/l in katero koli bezgavko, ki je merila ≥ 5 cm, hospitalizirani, da je bila možna intenzivnejša hidracija in spremljanje na prvi dan odmerjenja 20 mg in 50 mg med fazo titracije (glejte poglavje 4.2).

Pri 122 bolnikih s KLL, ki so zdravljenje začeli z dnevnim odmerkom 20 mg ter ga nato v 5 tednih povečali do 400 mg, je bil delež TLS 3 %. Vsi primeri TLS so bili laboratorijski (laboratorijske nepravilnosti, ki so ustrezale ≥ 2 od naslednjih kriterijev in so se pojavile v 24 urah: kalij > 6 mmol/l, sečna kislina > 476 µmol/l, kalcij < 1,75 mmol/l ali fosfor > 1,5 mmol/l; ali so bili poročani kot primeri TLS) in so se zgodili pri bolnikih, ki so imeli bezgavk(o)e ≥ 5 cm ali ALC ≥ 25 x 109/l. Pri teh bolnikih niso opazili nobenega primera TLS s kliničnimi posledicami kot so akutna odpoved ledvic, srčne aritmije ali nenadna smrt in/ali napadi krčev. Vsi bolniki so imeli CrCL ≥ 50 ml/min.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Za venetoklaks ni specifičnega antidota. Bolnike, pri katerih je prišlo do prevelikega odmerjanja, je treba skrbno spremljati in jim nuditi ustrezno podporno zdravljenje. Med fazo titracije odmerka je treba zdravljenje prekiniti in bolnike skrbno spremljati glede znakov in simptomov TLS (zvišana telesna temperatura, mrzlica, navzea, bruhanje, zmedenost, kratka sapa, napadi krčev, neenakomeren srčni utrip, temen ali moten urin, nenavadna utrujenost, bolečina v mišicah ali sklepih, bolečina v trebuhu in napihnjenost) poleg drugih toksičnosti (glejte poglavje 4.2). Glede na velik volumen distribucije venetoklaksa in obsežno vezavo na beljakovine, je malo verjetno, da bi z dializo dosegli pomembno odstranitev venetoklaksa.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX52

Mehanizem delovanja

Venetoklaks je močan, selektiven zaviralec anti-apoptotične beljakovine limfoma celic B (BCL)-2. Prekomerna izraženost BCL-2 je bila dokazana v celicah KLL, kjer posreduje preživetje tumorskih celic in je povezana z odpornostjo proti kemoterapevtikom. Venetoklaks se neposredno veže na BH3- vezavno mesto BCL-2 in izpodrine proapoptotične beljakovine, ki vsebujejo motiv BH3, npr. BIM. S tem sproži permeabilizacijo zunanje mitohondrijske membrane (mitochondrial outer membrane permeabilization – MOMP), aktivacijo kaspaze in programirano celično smrt. V predkliničnih študijah je venetoklaks izkazal citotoksično aktivnost v tumorskih celicah s prekomerno izraženim BCL-2.

Farmakodinamični učinki

Srčna elektrofiziologija

Vpliv večkratnih odmerkov do 1200 mg zdravila Venclyxto enkrat na dan na interval QTc so ocenili v odprti študiji z eno skupino 176 bolnikov. Zdravilo Venclyxto ni vplivalo na interval QTc in ugotovili niso nobene povezave med izpostavljenostjo venetoklaksu in spremembo intervala QTc.

Klinična učinkovitost in varnost

Bolniki s KLL in delecijo 17p ali mutacijo TP53

Varnost in učinkovitost zdravila Venclyxto pri 107 bolnikih s predhodno zdravljeno KLL z delecijo 17p so proučili v odprti, multicentrični študiji z eno samo skupino (M13-982). Bolniki so bili vključeni v 4- do 5-tedensko shemo titracije odmerka, z začetnim odmerkom 20 mg, ki je bil nato povečan na 50 mg, 100 mg, 200 mg in nazadnje na 400 mg enkrat na dan. Bolniki so nato prejemali 400 mg zdravila Venclyxto enkrat na dan do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Mediana starost je bila 67 let (razpon: od 37 do 85 let); 65 % je bilo moških in 97 % je bilo belcev. Mediani čas od diagnoze je bil 6,8 let (razpon: od 0,1 do 32 let, N = 106). Mediano število predhodnih zdravljenj KLL, ki so jih prejemali bolniki, je bilo 2 (razpon: od 1 do 10 zdravljenj), in sicer 49,5 % z nukleozidnim analogom, 38 % z rituksimabom in 94 % z alkilirajočim sredstvom (vključuje 33 % z bendamustinom). Izhodiščno je imelo 53 % bolnikov eno ali več bezgavk velikih

≥ 5 cm in 51 % je imelo ALC ≥ 25 x 109/l. Med bolniki je bilo 37 % (34/91) odpornih proti fludarabinu, 81 % (30/37) jih je imelo nemutiran gen IgVH in 72 % (60/83) jih je imelo mutacijo TP53. Mediani čas zdravljenja je bil ob času ovrednotenja 12 mesecev (razpon: od 0 do 22 mesecev).

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil celokupni delež odziva (overall response rate - ORR), kot ga je ocenil neodvisni odbor za pregled (IRC – Independent Review Committee) z uporabo smernic NCI-WG (National Cancer Institute-sponsored Working Group) v posodobitvi IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia) (2008). Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 4. Podatki o učinkovitosti so predstavljeni za 107 bolnikov z datumom zamejitve podatkov 30. aprila 2015. Dodatnih 51 bolnikov je bilo vključenih v razširjeni kohorti študije o varnosti. Učinkovitost, ocenjena s strani raziskovalca, je predstavljena za 158 bolnikov s kasnejšim datumom zamejitve podatkov, 10. junija 2016. Mediani čas zdravljenja pri 158 bolnikih je bil 17 mesecev (razpon: 0 do 34 mesecev).

Preglednica 4: Celokupni delež odziva (overall response rate – ORR) in trajanje odziva (duration of response – DOR) pri bolnikih s predhodno zdravljeno KLL z delecijo 17p (študija M13-982)

Opazovani dogodek

Ocena neodvisnega

Ocena raziskovalca

 

odbora za pregled (IRC)

(N = 158)b

 

(N = 107)a

 

Datum zamejitve podatkov

30. april 2015

10. junij 2016

ORR, %

(95 % IZ)

(70,5, 86,6)

(69,9, 83,5)

CR + CRi, %

nPR, %

PR, %

DOR, meseci, mediana (95 % IZ)

ND

27,5 (26,5, ND)

 

 

 

PFS, % (95 % IZ)

 

 

12-mesečna ocena

72 (61,8, 79,8)

77 (69,1, 82,6)

24-mesečna ocena

NP

52 (43, 61)

PFS, meseci, mediana (95 % IZ)

ND

27,2 (21,9, ND)

TTR, meseci, mediana (razpon)

0,8 (0,1-8,1)

1,0 (0,5-4,4)

aEn bolnik ni imel delecije 17p.

bVključuje 51 dodatnih bolnikov iz razširjene kohorte študije o varnosti.

IZ = interval zaupanja, CR = popolna remisija (complete remission), CRi = popolna remisija z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga, IRC = neodvisni odbor za pregled, NP = ni podatka, ND = ni doseženo, nPR = nodularna PR, PFS = čas preživetja brez napredovanja bolezni (progression-free survival), PR = delna remisija (partial remission), TTR = čas do prvega odziva (time to first response).

Stanje minimalne rezidualne bolezni (minimal residual disease – MRD) so ocenili s pretočno citometrijo pri 93 od 158 bolnikov, ki so z zdravilom Venclyxto dosegli popoln odziv (CR), popoln odziv z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga (CRi) ali delno remisijo (PR) z omejeno preostalo boleznijo. Negativna MRD je bila opredeljena kot izvid pod 0,0001 (< 1 KLL-celica na 104 levkocitov v vzorcu). Sedemindvajset odstotkov (42/158) bolnikov je bilo MRD-negativnih po izvidu periferne krvi, vključno s 16 bolniki, ki so bili MRD-negativni tudi po izvidu kostnega mozga.

Bolniki s KLL, pri katerih zdravljenje z zaviralcem receptorske poti celic B ni bilo uspešno

Učinkovitost in varnost zdravila Venclyxto pri bolnikih s KLL, predhodno neuspešno zdravljenih z ibrutinibom ali idelalisibom, so ovrednotili v odprti, multicentrični nerandomizirani študiji 2. faze (M14-032). Bolniki so prejemali venetoklaks po priporočeni shemi titracije odmerka. Bolniki so nato prejemali 400 mg zdravila Venclyxto enkrat na dan do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.

V času zamejitve podatkov je bilo vključenih in z venetoklaksom zdravljenih 64 bolnikov. Od teh jih je 43 predhodno prejemalo ibrutinib (skupina A) in 21 idelalisib (skupina B). V skupini A se je 93 % (39/42) bolnikom bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na ibrutinib in v skupini B se je 67 % (14/21) bolnikom bolezen ponovila oziroma so bili neodzivni na idelalisib. Mediana starost je bila 67 let (razpon: od 48 do 85 let), 75 % je bilo moških in 92 % je bilo belcev. Mediani čas od diagnoze je bil 8,7 let (razpon: od 0,3 do 18,5 let, N = 48). Kromosomske aberacije so bile delecija 11q (30 %, 19/62), delecija 17p (36 %, 23/61), mutacija TP53 (26 %, 16/61) in nemutiran IgVH (86 %, 36/42). Izhodiščno je imelo 41 % bolnikov eno ali več bezgavk velikih ≥ 5 cm in 37,5 % je imelo

ALC ≥ 25 x 109/l. Pri bolnikih, zdravljenih z ibrutinibom, je bilo mediano število predhodnih onkoloških zdravljenj 4 (razpon: od 1 do 12 zdravljenj), pri bolnikih, zdravljenih z idelalisibom, pa 3 (razpon: od 1 do 11 zdravljenj). V celoti je 69 % bolnikov predhodno prejemalo nukleozidni analog, 88 % rituksimab, 31 % druga monoklonska protitelesa in 86 % alkilirajoče sredstvo (vključno 42 %, ki so prejemali bendamustin). Ob času ovrednotenja je zdravljenje z zdravilom Venclyxto mediano trajalo 11,7 mesecev (razpon: od 0,1 do 17,9 mesecev).

Primarni opazovani dogodek učinkovitost je bil ORR na podlagi smernic NCI-WG v posodobitvi IWCLL. Odziv so ocenili po 8 in 24 tednih, nato pa vsakih 12 tednov.

Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti po oceni raziskovalca pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z zaviralcem receptorske poti celic B ni bilo uspešno (študija M14-032)

 

Skupina A

Skupina B

Skupaj

 

(neuspeh z ibrutinibom)

(neuspeh z idelalisibom)

(N = 64)

 

(N = 43)

(N = 21)

 

ORR, %

(95 % IZ)

(51,5, 80,9)

(34,78,2)

(51,1, 75,7)

CR + CRi, %

nPR, %

PR, %

PFS, % (95 % IZ)

 

 

 

6-mesečna ocena

88 (73,7, 94,9)

90 (66,2, 97,5)

89 (78, 94,5)

12-mesečna ocena

69 (50,9, 81,8)

84 (57,2, 94,6)

72 (56,6, 82,4)

TTR, meseci, mediana

1,6 (1,6-11)

1,7 (1,6-8,1)

1,6 (1,6-11)

(razpon)

 

 

 

Status 17p delecija/TP53 mutacija

 

 

ORR, % (95% IZ)

 

 

 

Da

(n=21)

(n=2)

 

62 (38,4, 81,9)

100 (15,8, 100)

 

 

Ne

(n=22)

(n=19)

 

73 (49,8, 89,3)

53 (28,9, 75,6)

 

 

IZ = interval zaupanja, CR = popolna remisija (complete remission), CRi = popolna remisija z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga, nPR = nodularna PR, ORR = celokupni delež odziva, PFS = čas preživetja brez napredovanja bolezni, PR = delna remisija (partial remission), TTR = čas do prvega odziva (time to first response).

Podatke o učinkovitosti je dodatno ocenil neodvisen odbor za pregled (IRC), ki je ugotovil kombinirani ORR 67 % (skupina A: 70 %, skupina B: 62 %). En bolnik (po neuspehu z ibrutinibom) je dosegel popolno remisijo z nepopolnim okrevanjem kostnega mozga. ORR za bolnike z 17p delecijo/TP53 mutacijo je bil 71 % (15/21) (95 % IZ: 47,8, 88,7) v skupini A in 50 % (1/2) (95 % IZ: 1,3, 98,7) v skupini B. Za bolnike brez 17p delecije/TP53 mutacije pa je bil ORR 68 % (15/22) (95 % IZ: 45,1, 86,1) v skupini A in 63 % (12/19) (95 % IZ: 38,4, 83,7) v skupini B.

Mediana PFS (čas preživetja brez napredovanja bolezni) in DOR (trajanje odziva) nista bila dosežena v času spremljanja v približno 12 mesecih (mediana) za skupino A in 9 mesecih (mediana) za skupino B.

Petindvajset odstotkov (16/64) bolnikov je bilo MRD-negativnih po izvidu periferne krvi, vključno z 1 bolnikom, ki je bil MRD-negativen tudi po izvidu kostnega mozga.

Starejši bolniki

Med 107 bolniki, pri katerih so v študiji M13-982 ocenjevali učinkovitost, je bilo 57 % starih 65 let ali več. Med 64 bolniki, pri katerih so v študiji M14-032 ocenjevali učinkovitost, je bilo 64 % starih 65 let ali več.

Med 296 bolniki, pri katerih so ocenjevali varnost v 3 odprtih študijah, je bilo 57 % starih 65 let ali več.

Med starejšimi in mlajšimi bolniki v celoti niso ugotovili razlik glede varnosti in učinkovitosti.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Venclyxto za vse podskupine pediatrične populacije pri KLL (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po večkratnem peroralnem dajanju je venetoklaks dosegel največjo koncentracijo v plazmi v 5 do

8 urah po odmerku. AUC venetoklaksa se je v stanju dinamičnega ravnovesja v razponu odmerkov od 150 do 800 mg povečevala sorazmerno. Ob malo mastnem obroku je bila po odmerku 400 mg enkrat na dan povprečna (± standardni odklon) Cmax venetoklaksa v stanju dinamičnega ravnovesja 2,1 ±

1,1 µg/ml in njegova AUC24 32,8 ± 16,9 µg•h/ml.

Vpliv hrane

V primerjavi z jemanjem na tešče je jemanje zdravila z malo mastnim obrokom povečalo izpostavljenost venetoklaksu za približno 3,4-krat, z zelo mastnim obrokom pa za 5,1- do 5,3-krat. Venetoklaks je priporočljivo jemati med obrokom (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Venetoklaks je v veliki meri vezan na beljakovine v človeški plazmi; v razponu koncentracij od 1 do 30 µM (0,87-26 µg/ml) je nevezana frakcija v plazmi < 0,01. Povprečno razmerje med krvjo in plazmo je bilo 0,57. Populacijska ocena navideznega volumna porazdelitve (Vdss/F) venetoklaksa je pri bolnikih segala od 256 do 321 l.

Biotransformacija

Študije in vitro kažejo, da se venetoklaks presnavlja predvsem s citokromom P450 3A4 (CYP3A4). Glavni presnovek v plazmi je M27; njegovo inhibicijsko delovanje na BCL-2 je in vitro vsaj 58-krat manjše od venetoklaksa.

Študije medsebojnega delovanja in vitro Sočasna uporaba s substrati CYP in UGT

Študije in vitro kažejo, da venetoklaks v klinično pomembni koncentraciji ne zavira in ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4. Venetoklaks in vitro šibko zavira CYP2C8, CYP2C9 in UGT1A1, vendar predvidoma ne povzroči klinično pomembnega zavrtja. Venetoklaks ne zavira UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ali UGT2B7.

Sočasna uporaba s substrati/zaviralci prenašalcev

Venetoklaks je substrat P-gp in BCRP, obenem pa je tudi zaviralec P-gp in BCRP in šibak zaviralec OATP1B1 in vitro (glejte poglavje 4.5). Ni pričakovati, da bi venetoklaks v klinično pomembni koncentraciji zaviral OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ali MATE2K.

Izločanje

Populacijska ocena eliminacijskega razpolovnega časa terminalne faze venetoklaksa je približno 26 ur. Kopičenje venetoklaksa je minimalno; razmerje kopičenja je od 1,30 do 1,44. Po enkratni peroralni uporabi 200 mg radioaktivno označenega [14C]-venetoklaksa pri zdravih preiskovancih se je v 9 dneh > 99,9 % odmerka izločilo v blatu in < 0,1 % v urinu. Nespremenjeni venetoklaks je predstavljal

20,8 % uporabljenega radioaktivnega odmerka, izločenega v blatu. Farmakokinetika venetoklaksa se sčasoma ne spreminja.

Posebne populacije bolnikov

Okvara ledvic

Opravljena je bila analiza populacijske farmakokinetike, ki je zajela 219 preiskovancev z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina [CrCL] ≥ 60 in < 90 ml/min), 86 preiskovancev z zmerno okvaro ledvic (CrCL ≥ 30 in < 60 ml/min) in 217 preiskovancev z normalnim delovanjem ledvic (CrCL

≥ 90 ml/min). Na podlagi te analize je izpostavljenost venetoklaksu pri osebah z blago ali zmerno okvaro ledvic podobna kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Farmakokinetike venetoklaksa niso raziskali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CrCL < 30 ml/min) in tudi ne pri bolnikih na dializi (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Opravljena je bila analiza populacijske farmakokinetike, ki je zajela 74 preiskovancev z blago okvaro jeter, 7 preiskovancev z zmerno okvaro jeter in 442 preiskovancev z normalnim delovanjem jeter. Na podlagi te analize je izpostavljenost venetoklaksu pri osebah z blago ali zmerno okvaro jeter podobna kot pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Blaga okvara jeter je bila opredeljena kot normalen celokupni bilirubin in aspartat-transaminaza (AST) nad zgornjo normalno mejo (ZNM) ali kot celokupni bilirubin > 1,0- do 1,5-kratna ZNM, zmerna okvara kot celokupni bilirubin > 1,5- do 3,0- kratna ZNM in huda okvara jeter kot celokupni bilirubin > 3,0-kratna ZNM. Farmakokinetike venetoklaksa niso raziskali pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.2).

Vplivi starosti, spola in telesne mase

Na podlagi analiz populacijske farmakokinetike starost, spol in telesna masa ne vplivajo na očistek venetoklaksa.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Med toksičnimi učinki, opaženimi v študijah venetoklaksa na živalih, sta bili od odmerka odvisno zmanjšanje števila limfocitov in zmanjšanje mase eritrocitov. Oba učinka sta bila po prenehanju uporabe venetoklaksa reverzibilna in okrevanje števila limfocitov se je pojavilo 18 tednov po zdravljenju. Prizadete so bile tako celice B kot celice T, toda najpomembnejše je bilo zmanjšanje števila celic B.

Venetoklaks je povzročil tudi nekrozo posamičnih celic v različnih tkivih, med drugim v žolčniku in eksokrinem pankreasu, a brez prizadetosti integritete tkiv in brez motenega delovanja organov; te spremembe so bile minimalne do blage.

Po približno 3 mesecih vsakodnevne uporabe pri psih je venetoklaks povzročil progresivno belo razbarvanje dlake zaradi izgube melaninskega barvila v dlaki.

Kancerogenost/genotoksičnost

Študij kancerogenosti z venetoklaksom niso izvedli.

Venetoklaks ni bil genotoksičen v preizkusu mutagenosti pri bakterijah, preizkusu kromosomskih aberacij in vitro in mikrojedrnem preizkusu pri miših in vivo. Presnovek M27 je bil negativen glede genotoksičnosti v preizkusu mutagenosti pri bakterijah in preizkusu kromosomskih aberacij.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

V študijah plodnosti in zgodnjega embrionalnega razvoja pri mišjih samcih in samicah niso opazili vplivov na plodnost. Toksičnost za moda (izguba zarodnih celic) je bila opažena v splošnih študijah toksičnosti pri psih pri 0,5- do 18-kratni izpostavljenosti glede na izpostavljenost pri človeku (AUC) ob uporabi priporočenega odmerka. Reverzibilnost te spremembe ni dokazana.

V študijah embrio-fetalnega razvoja pri miših je bil venetoklaks povezan z večjo postimplantacijsko izgubo in zmanjšanjem mase telesa ploda pri 1,1-kratni izpostavljenosti glede na izpostavljenost pri človeku (AUC) ob uporabi priporočenega odmerka. Pri kuncih je bil venetoklaks pri 0,1-kratni izpostavljenosti glede na izpostavljenost pri človeku (AUC) ob uporabi priporočenega odmerka toksičen za samice-matere, vendar ne za plod.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Venclyxto 10 mg filmsko obložene tablete

Jedro tablete

kopovidon, vrednost K 28

brezvodni koloidni silicijev dioksid (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijev stearilfumarat

brezvodni kalcijev hidrogenfosfat (E341 (ii))

Filmska obloga

rumeni železov oksid (E172) polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b)

Venclyxto 50 mg filmsko obložene tablete

Jedro tablete

kopovidon, vrednost K 28

brezvodni koloidni silicijev dioksid (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijev stearilfumarat

brezvodni kalcijev hidrogenfosfat (E341 (ii))

Filmska obloga

rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172) polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b)

Venclyxto 100 mg filmsko obložene tablete

Jedro tablete

kopovidon, vrednost K 28

brezvodni koloidni silicijev dioksid (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijev stearilfumarat

brezvodni kalcijev hidrogenfosfat (E341 (ii))

Filmska obloga

rumeni železov oksid (E172) polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

2 leti.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Filmsko obložene tablete zdravila Venclyxto so pakirane v pretisnem omotu iz PVC/PE/PCTFE in aluminijaste folije, ki vsebuje 1, 2 ali 4 filmsko obložene tablete.

Venclyxto 10 mg tablete

Filmsko obložene tablete so pakirane v škatlicah, ki vsebujejo 10 ali 14 tablet.

Venclyxto 50 mg tablete

Filmsko obložene tablete so pakirane v škatlicah, ki vsebujejo 5 ali 7 tablet.

Venclyxto 100 mg tablete

Filmsko obložene tablete so pakirane v škatlicah, ki vsebujejo 7 ali 14 tablet; ali v večkratnem pakiranju, ki vsebuje 112 tablet (4 x 28).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

AbbVie Ltd

Vanwall Road

Maidenhead

SL6 4UB

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 tablet)

EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 tablet)

EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 tablet)

EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 tablet)

EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 tablet)

EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 tablet)

EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) tablet)

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 5. december 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/<in na spletni strani {ime agencije v državi članici (povezava)}>.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept