Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipidia (alogliptin) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10BH04

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaVipidia
ATC kodaA10BH04
Substancaalogliptin
ProizvajalecTakeda Pharma A/S

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Vipidia 6,25 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje alogliptinijev benzoat v količini, ki ustreza 6,25 mg alogliptina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Svetlo rožnate, ovalne (približno 9,1 mm dolge in 5,1 mm široke), bikonveksne, filmsko obložene tablete s sivima oznakama “TAK” in “ALG-6.25” na eni strani.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Vipidia je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov, starih 18 let in starejših, s sladkorno boleznijo tipa 2 za izboljšanje urejenosti glikemije v kombinaciji z drugimi antidiabetiki, vključno z insulinom, če ta zdravila v kombinaciji z dieto in s telesno vadbo ne omogočajo zadostne urejenosti glikemije (za razpoložljive podatke o različnih kombinacijah glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Za različne režime odmerjanja je zdravilo Vipidia na voljo v različnih jakostih, in sicer v obliki 25 mg, 12,5 mg in 6,25 mg filmsko obloženih tablet.

Odrasli (stari 18 let in starejši)

Priporočeni odmerek alogliptina je ena 25 mg tableta enkrat na dan kot dodatek k zdravljenju z metforminom, s tiazolidindionom, sulfonilsečnino ali z insulinom ali kot del trotirnega zdravljenja z metforminom in s tiazolidindionom ali z insulinom.

Če se alogliptin uporablja v kombinaciji z metforminom in/ali s tiazolidindionom, je treba odmerek metformina in/ali tiazolidindiona ohraniti, zdravljenje z zdravilom Vipidia pa uvesti sočasno.

Če se alogliptin uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino ali z insulinom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine ali insulina, da se zmanjša tveganje za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.4).

Če se alogliptin uporablja v kombinaciji z metforminom in s tiazolidindionom je potrebna previdnost, saj so pri tem trotirnem zdravljenju poročali o večjem tveganju za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.4). V primeru pojava hipoglikemije je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka tiazolidindiona ali metformina.

Varnost in učinkovitost uporabe alogliptina v okviru trotirnega zdravljenja z metforminom in s sulfonilsečnino nista bili popolnoma dokazani.

Posebne populacije

Starostniki (bolniki, stari 65 let ali starejši)

Odmerka glede na starost ni treba prilagajati, vendar pa je pri bolnikih z višjo starostjo treba alogliptin odmerjati previdno, saj pri tej populaciji bolnikov obstaja tveganje za oslabljeno delovanje ledvic.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (kreatininski očistek > 50 do ≤ 80 ml/min) odmerka alogliptina ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) je treba uporabiti polovico priporočenega odmerka alogliptina (12,5 mg enkrat na dan, glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo dializo, je treba uporabiti četrtino priporočenega odmerka alogliptina (6,25 mg enkrat na dan). Alogliptin se lahko uporablja ne glede na čas dialize. Pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, so izkušnje omejene. Pri bolnikih, ki se zdravijo s peritonealno dializo, uporabe alogliptina niso raziskovali (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pred uvedbo zdravljenja in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem priporočamo izvedbo ustreznih preiskav za oceno delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u od 5 do 9) odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u > 9) uporabe alogliptina niso raziskovali, zato njegova uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Vipidia pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Zdravilo Vipidia je treba jemati enkrat na dan s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti cele skupaj z vodo.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Bolnik v istem dnevu ne sme vzeti dvojnega odmerka.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali anamneza hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom in angioedemom po uporabi katerega koli zaviralca dipeptidil-peptidaze (DPP-4) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Zdravila Vipidia se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje diabetične ketoacidoze. Pri bolnikih, ki potrebujejo zdravljenje z insulinom, zdravilo Vipidia ne more nadomestiti insulina.

Uporaba z drugimi antihiperglikemiki in hipoglikemija

Zaradi večjega tveganja za pojav hipoglikemije pri zdravljenju skupaj s sulfonilsečnino, z insulinom ali kombiniranem zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka teh zdravil, če se ta zdravila uporabljajo v kombinaciji z alogliptinom, da se zmanjša tveganje za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.2).

Neraziskane kombinacije

Uporaba alogliptina ni bila raziskana v kombinaciji z zaviralci prenašalnega proteina za natrij in glukozo v ledvicah (SGLT-2; “sodium glucose cotransporter 2”), analogi glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1; “glucagon like peptide 1”), niti formalno v okviru trotirnega zdravljenja z metforminom in s sulfonilsečnino.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo zdravljenje z dializo, je treba odmerek prilagoditi, zato pred uvedbo zdravljenja z alogliptinom in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem priporočamo izvedbo ustreznih preiskav za oceno delovanja ledvic (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, so izkušnje omejene. Pri bolnikih, ki se zdravijo s peritonealno dializo, uporabe alogliptina niso raziskovali (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u > 9) uporabe alogliptina niso raziskovali, zato njegova uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Srčno popuščanje

Izkušnje z uporabo alogliptina iz kliničnih preskušanj pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem funkcijskih razredov III in IV po New York Heart Association (NYHA) so omejene, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost.

Preobčutljivostne reakcije

Pri uporabi zaviralcev DPP-4 so poročali o pojavu preobčutljivostnih reakcij, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, angioedemom in eksfoliativnimi kožnimi boleznimi, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in multiformnim eritemom. V obdobju trženja so bila spontana poročila o takšnih reakcijah pridobljena tudi za alogliptin. V kliničnih študijah z alogliptinom je bila pojavnost anafilaktičnih reakcij majhna.

Akutni pankreatitis

Uporaba zaviralcev DPP-4 je povezana s tveganjem za razvoj akutnega pankreatitisa. V združeni analizi podatkov iz 13 študij je celotni delež poročil o pankreatitisu pri bolnikih, ki so prejemali 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivno kontrolo ali placebo znašal 2, 1, 1 oziroma 0 dogodkov na 1.000 bolnikov-let (“patient years”). V študiji kardiovaskularnih izidov je delež poročil o

pankreatitisu pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom, znašal 3, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 2 dogodka na 1.000 bolnikov-let. V obdobju trženja so bila pridobljena spontana poročila o pojavu akutnega pankreatitisa. Bolnike je treba seznaniti z značilnim simptomom akutnega pankreatitisa, to je trdovratno in hudo bolečino v trebuhu, ki lahko izžareva v hrbet. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje z zdravilom Vipidia prekiniti. Če je akutno vnetje trebušne slinavke potrjeno, se zdravljenja z zdravilom Vipidia ne sme več uvesti. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa je potrebna previdnost.

Učinki na jetra

V obdobju trženja so poročali o okvari delovanja jeter, vključno z odpovedjo jeter. Vzročne povezave niso dokazali. Bolnike je treba skrbno nadzirati glede možne okvare jeter. Pri bolnikih s simptomi, ki kažejo na morebitno okvaro jeter, je treba nemudoma izvesti preiskave delovanja jeter. Če rezultati preiskav kažejo na nepravilnosti, drugi vzroki pa niso bili ugotovljeni, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z alogliptinom.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinki drugih zdravil na alogliptin

Alogliptin se primarno izloča z urinom v nespremenjeni obliki, presnova z encimskim sistemom citokroma (CYP) P450 pa je zanemarljiva (glejte poglavje 5.2). Medsebojno delovanje z zaviralci CYP tako ni pričakovano in tudi ni bilo ugotovljeno.

Rezultati kliničnih študij medsebojnega delovanja kažejo tudi, da gemfibrozil (zaviralec CYP2C8/9), flukonazol (zaviralec CYP2C9), ketokonazol (zaviralec CYP3A4), ciklosporin (zaviralec p-glikoproteina), vogliboza (zaviralec glukozidaze alfa), digoksin, metformin, cimetidin, pioglitazon ali atorvastatin nimajo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko alogliptina.

Učinki alogliptina na druga zdravila

Študije in vitro kažejo, da alogliptin v koncentracijah, doseženih s priporočenim odmerkom 25 mg alogliptina, ne zavira in ne inducira izooblik CYP 450 (glejte poglavje 5.2). Medsebojno delovanje s substrati za izooblike CYP 450 tako ni pričakovano in tudi ni bilo ugotovljeno. V študijah in vitro je bilo ugotovljeno, da alogliptin ni niti substrat niti zaviralec ključnih prenašalcev, povezanih z odlaganjem zdravil v ledvicah: organskega anionskega prenašalca-1, organskega anionskega prenašalca-3 ali organskega kationskega prenašalca-2 (OCT2; “organic cationic transporter-2”). Klinični podatki tudi ne kažejo na medsebojno delovanje z zaviralci ali s substrati za p-glikoprotein.

V kliničnih študijah alogliptin ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko kofeina,

(R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, peroralnega kontraceptiva (noretindron in etinilestradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ali cimetidina, s čimer je bila in vivo dokazana majhna nagnjenost k medsebojnemu delovanju s substrati za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein in OCT2.

Pri zdravih osebah alogliptin pri sočasni uporabi z varfarinom ni vplival na protrombinski čas ali internacionalno normalizirano razmerje (INR).

Kombinacije z drugimi antidiabetiki

Rezultati študij z metforminom, s pioglitazonom (tiazolidindion), z voglibozo (zaviralec glukozidaze alfa) in gliburidom (sulfonilsečnina) ne kažejo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi alogliptina pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi alogliptina bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se alogliptin izloča v materino mleko. Študije na živalih kažejo na izločanje alogliptina v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z alogliptinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja z alogliptinom za mater.

Plodnost

Učinek alogliptina na plodnost pri ljudeh ni bil raziskan. Pri študijah na živalih niso opazili neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Vipidia nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Kljub temu pa je bolnike treba opozoriti na možnost pojava hipoglikemije, še posebej če se zdravilo uporablja skupaj s sulfonilsečnino, z insulinom ali pri kombiniranem zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Navedeni podatki temeljijo na skupno 9.405 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s 3.750 bolniki, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, in 2.476 bolniki, ki so se zdravili z

alogliptinom v odmerku 12,5 mg. Navedeni bolniki so bili vključeni v eno klinično študijo 2. faze ali 12 dvojno slepih, s placebom ali z zdravilno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij 3. faze. Poleg tega pa je bila izvedena še študija kardiovaskularnih izidov, v katero je bilo vključenih 5.380 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in nedavnim akutnim koronarnim sindromom. V tej študiji je bil

2.701 bolnik randomiziran na alogliptin, 2.679 bolnikov pa na placebo. Te študije so vrednotile učinke alogliptina na urejenost glikemije in njegovo varnost v okviru samostojnega zdravljenja, začetnega kombiniranega zdravljenja z metforminom ali s tiazolidindionom ter kot dodatka k zdravljenju z metforminom ali s sulfonilsečnino ali tiazolidindionom (z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez) ali z insulinom (z metforminom ali brez).

V združeni analizi podatkov iz 13 študij je bila celotna pojavnost neželenih učinkov, resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje prekiniti, pri bolnikih, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg, alogliptin v odmerku 12,5 mg, aktivno kontrolo ali placebo, primerljiva. Najpogostejši neželeni učinek pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, je bil glavobol.

Varnost alogliptina pri starostnikih (starih 65 let ali starejših) in mlajših bolnikih (mlajših od 65 let) je bila podobna.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki iz združenih ključnih nadzorovanih kliničnih preskušanj 3. faze, ki so zajele 5.659 bolnikov, ki so alogliptin prejemali kot samostojno zdravilo in kot dodatno zdravilo pri kombiniranem zdravljenju (tabela 1).

Tabela 1: Neželeni učinki iz združenih ključnih nadzorovanih kliničnih študij 3. faze

Organski sistem

Pogostnost neželenih učinkov

Neželeni učinek

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

Okužbe zgornjih dihal

Pogosti

Nazofaringitis

Pogosti

Bolezni živčevja

 

Glavobol

Pogosti

Bolezni prebavil

 

Bolečina v trebuhu

Pogosti

Gastroezofagealni refluks

Pogosti

Bolezni kože in podkožja

 

Srbenje

Pogosti

Izpuščaj

Pogosti

Izkušnje v obdobju trženja

V tabeli 2 so navedeni dodatni neželeni učinki, o katerih so bila pridobljena spontana poročila med spremljanjem zdravila v obdobju trženja.

Tabela 2: Spontana poročila o neželenih učinkih alogliptina med spremljanjem zdravila v obdobju trženja

Organski sistem

Pogostnost neželenih učinkov

Neželeni učinek

 

Bolezni imunskega sistema

 

Preobčutljivost

Neznana

Bolezni prebavil

 

Akutni pankreatitis

Neznana

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

Okvara delovanja jeter, vključno z

Neznana

odpovedjo jeter

 

Bolezni kože in podkožja

 

Eksfoliativne bolezni kože, vključno s

 

Stevens-Johnsonovim sindromom

Neznana

Multiformni eritem

Neznana

Angioedem

Neznana

Urtikarija

Neznana

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Največji odmerki alogliptina, uporabljeni v okviru kliničnih preskušanj, so bili enkratni odmerki

800 mg pri zdravih osebah in odmerki 400 mg enkrat na dan v obdobju 14 dni pri bolnikih s sladkorno

boleznijo tipa 2 (kar je 32-krat oziroma 16-krat več od priporočenega dnevnega odmerka 25 mg alogliptina).

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezne podporne ukrepe, kot jih zahteva klinično stanje bolnika.

Pri hemodializi se odstranijo le majhne količine alogliptina (med 3-urno hemodializo se ga je odstranilo le približno 7 %). Hemodializa ima v primeru prevelikega odmerjanja tako le majhno klinično korist. Ni znano, če se alogliptin lahko odstrani s peritonealno dializo.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, zaviralci dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4)

Oznaka ATC: A10BH04

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Alogliptin je močan in zelo selektiven zaviralec DPP-4, ki je več kot 10.000-krat bolj selektiven za DPP-4 kot za druge sorodne encime, vključno z DPP-8 in DPP-9. DPP-4 je glavni encim, ki sodeluje pri hitri razgradnji inkretinov, glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1; “glucagon-like peptide-1”) in od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP; “glucose-dependent insulinotropic polypeptide”), ki se izločata iz črevesa, njuna koncentracija pa se po obroku zviša. GLP-1 in GIP povečujeta biosintezo insulina in izločanje iz beta celic trebušne slinavke, GLP-1 pa tudi zavira izločanje glukagona in tvorbo glukoze v jetrih. Alogliptin tako izboljša urejenost glikemije preko od glukoze odvisnega mehanizma, pri čemer se pri visokih vrednostih glukoze okrepi izločanje insulina in zmanjša količina glukagona.

Klinična učinkovitost

Uporabo alogliptina so raziskovali v okviru samostojnega zdravljenja, začetnega kombiniranega zdravljenja z metforminom ali s tiazolidindionom ter kot dodatka k zdravljenju z metforminom ali s sulfonilsečnino ali tiazolidindionom (z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez) ali z insulinom (z metforminom ali brez).

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je bila največja inhibicija DPP-4 dosežena v 1 do 2 urah po uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in je tako pri enkratnem odmerku 25 mg kot tudi pri 14-dnevnem odmerjanju enkrat na dan presegla 93 %. Inhibicija DPP-4 je 24 ur po 14-dnevnem odmerjanju ostala nad 81 %. Srednje s placebom korigirano zmanjšanje povprečnih postprandialnih koncentracij glukoze 4 ure po zajtrku, kosilu in večerji je pri 14-dnevnem zdravljenju z alogliptinom v odmerku 25 mg v primerjavi z izhodiščem znašalo -35,2 mg/dl.

Tako pri uporabi samega alogliptina v odmerku 25 mg kot tudi v kombinaciji s 30 mg pioglitazona so v 16. tednu ugotovili pomembno zmanjšanje postprandialne vrednosti glukoze in glukagona ob pomembnem povečanju postprandialnih vrednosti aktivnega GLP-1 v primerjavi s placebom (p<0,05). Razen tega je alogliptin v odmerku 25 mg, sam in v kombinaciji s 30 mg pioglitazona, v 16. tednu povzročil statistično pomembno (p<0,001) zmanjšanje skupne vrednosti trigliceridov, izmerjene s postprandialno inkrementalno AUC(0-8) spremembo glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom.

V eno klinično študijo 2. faze in 13 dvojno slepih, s placebom ali z zdravilno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij 3. faze (vključno s študijo kardiovaskularnih izidov) je bilo vsega skupaj vključenih 14.779 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s 6.448 bolniki, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, in 2.476 bolniki, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 12,5 mg. V teh kliničnih študijah so vrednotili učinke alogliptina na urejenost glikemije in njegovo varnost. V teh študijah se je z alogliptinom zdravilo 2.257 bolnikov, starih 65 let ali starejših, in 386 bolnikov, starih 75 let ali starejših. V študijah se je z alogliptinom zdravilo 5.744 bolnikov z blago okvaro ledvic, 1.290 bolnikov z zmerno okvaro ledvic in 82 bolnikov s hudo okvaro ledvic/končno ledvično odpovedjo.

Zdravljenje z alogliptinom v priporočenem dnevnem odmerku 25 mg je na splošno izboljšalo urejenost glikemije, tako pri samostojnem zdravljenju kot v okviru začetnega ali dodatnega kombiniranega zdravljenja. To je bilo dokazano s klinično pomembnim in statistično značilnim zmanjšanjem vrednosti glikoziliranega hemoglobina (HbA1c) in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi s kontrolo od izhodišča do končne opazovane vrednosti v študiji. Zmanjšanja vrednosti HbA1c so bila pri različnih podskupinah podobna, tudi pri delitvi glede na okvaro ledvic, starost, spol in indeks telesne mase, razlike med rasami (npr. belci in nebelci) pa so bile majhne. Pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg so bila klinično pomembna zmanjšanja vrednosti HbA1c v primerjavi s kontrolo opažena tudi ne glede na osnovno zdravljenje v izhodišču. Višja izhodiščna vrednost HbA1c je bila povezana z večjim zmanjšanjem vrednosti HbA1c. Na splošno so bili učinki alogliptina na telesno maso in lipide nevtralni.

Alogliptin kot samostojno zdravilo

Pri zdravljenju z alogliptinom v odmerku 25 mg enkrat na dan so bila v 26. tednu dosežena statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi s kontrolo s placebom (tabela 3).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju z metforminom

Pri dodatku alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1.847 mg) so bila v 26. tednu dosežena statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom

placeba (tabela 3). V 26. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (44,4 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (18,3 %) (p<0,001).

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1.835 mg) je v 52. tednu in 104. tednu povzročil izboljšanje glede na izhodiščne vrednosti HbA1c. V 52. tednu je bilo pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina zmanjšanje vrednosti HbA1c (-0,76 %, tabela 4) podobno kot pri zdravljenju z glipizidom (povprečni odmerek = 5,2 mg) v kombinaciji z metforminijevim kloridom (povprečni

odmerek = 1.824 mg, -0,73 %). V 104. tednu je bilo pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina zmanjšanje vrednosti HbA1c (-0,72 %, tabela 4) večje kot pri uporabi glipizida in metformina (-0,59 %) Povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščno vrednost je bila v 52. tednu pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg z metforminom pomembno večja od tiste pri uporabi glipizida in metformina (p<0,001). V 104. tednu je bila povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče od izhodišča pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina -3,2 mg/dl v primerjavi s 5,4 mg/dl pri uporabi glipizida in metformina. Ciljne vrednosti

HbA1c ≤ 7,0 % je doseglo več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg in metformin (48,5 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali glipizid in metformin (42,8 %) (p=0,004).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju s sulfonilsečnino

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z gliburidom (povprečni odmerek = 12,2 mg) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne

vrednosti HbA1c v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 3). Vrednost glukoze v plazmi na tešče se je v 26. tednu v primerjavi z izhodiščem pri dodatku alogliptina v odmerku 25 mg v povprečju znižala za 8,4 mg/dl, pri dodatku placeba pa v povprečju zvišala za 2,2 mg/dl. V 26. tednu je ciljne vrednosti

HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (34,8 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (18,2 %) (p=0,002).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju s tiazolidindionom

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju s pioglitazonom (povprečni odmerek = 35,0 mg, v kombinaciji z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 3). Klinično pomembna znižanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom so bila opažena tudi pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg ne glede na to, ali so se bolniki sočasno zdravili z metforminom ali s sulfonilsečnino. V 26. tednu je ciljne

vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (49,2 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (34,0 %) (p=0,004).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju s 30 mg pioglitazona in z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1.867,9 mg) je v 52. tednu povzročil izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c. Izboljšanja so bila ne-inferiorna in statistično superiorna tistim, doseženim pri zdravljenju s 45 mg pioglitazona in z metforminijevim kloridom (povprečni

odmerek = 1.847,6 mg, tabela 4). Pomembna znižanja vrednosti HbA1c, ki so bila opažena pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom, so bila konsistentna skozi celotno 52-tedensko obdobje zdravljenja v primerjavi z zdravljenjem s 45 mg pioglitazona in z metforminom (p<0,001 v vseh časovnih točkah). Poleg tega je bila povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščno vrednost v 52. tednu pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom pomembno večja od tiste pri uporabi 45 mg pioglitazona in metformina (p<0,001). V 52. tednu je ciljne vrednosti

HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom (33,2 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali 45 mg pioglitazona in metformin (21,3 %) (p<0,001).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju z insulinom (z metforminom ali brez)

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z insulinom (povprečni odmerek = 56,5 i.e., z metforminom ali brez) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna

izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 3). Klinično pomembna znižanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom so bila opažena tudi pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg ne glede na to, ali so se bolniki sočasno

zdravili z metforminom. V 26. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (7,8 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (0,8 %).

Tabela 3: Sprememba vrednosti HbA1c (%) v 26. tednu v primerjavi z izhodiščem pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v s placebom nadzorovani študiji (FAS, LOCF)

Študija

Povprečna vrednost

Povprečna

S placebom

 

HbA1c v izhodišču

sprememba vrednosti

korigirana

 

(%) (SD)

HbA1c od izhodišča

sprememba vrednosti

 

 

(%)(SE)

HbA1c od izhodišča

 

 

 

(%)(2-stranski

 

 

 

95 % IZ)

S placebom nadzorovana študija samostojnega zdravljenja

 

Alogliptin 25 mg

7,91

-0,59

-0,57*

enkrat na dan

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

(n=128)

 

 

 

S placebom nadzorovane študije dodatnega kombiniranega zdravljenja

 

Alogliptin 25 mg

7,93

-0,59

-0,48*

enkrat na dan z

(0,799)

(0,054)

(-0,67; -0,30)

metforminom

 

 

 

(n=203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg

8,09

-0,52

-0,53*

enkrat na dan s

(0,898)

(0,058)

(-0,73; -0,33)

sulfonilsečnino

 

 

 

(n=197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg

8,01

-0,80

-0,61*

enkrat na dan s

(0,837)

(0,056)

(-0,80; -0,41)

tiazolidindionom ±

 

 

 

metformin ali

 

 

 

sulfonilsečnina

 

 

 

(n=195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg

9,27

-0,71

-0,59*

enkrat na dan z

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

insulinom +

 

 

 

metformin

 

 

 

(n=126)

 

 

 

FAS = vsi vključeni bolniki (“full analysis set”)

LOCF = prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej (“last observation carried forward”)

Srednja vrednost najmanjših kvadratov, prilagojena gleda na predhodno antihiperglikemično zdravljenje in vrednosti v izhodišču

* p<0,001 v primerjavi s placebom ali placebom + kombiniranim zdravljenjem

Tabela 4: Sprememba vrednosti HbA1c (%) od izhodišča pri uporabi alogliptina v odmerku

25 mg v z zdravilno učinkovino nadzorovani študiji (PPS, LOCF)

Študija

Povprečna vrednost

Povprečna

Z zdravilom

 

HbA1c v izhodišču

sprememba vrednosti

korigirana

 

(%) (SD)

HbA1c od izhodišča

sprememba vrednosti

 

 

(%)(SE)

HbA1c od izhodišča

 

 

 

(%)(1-stranski IZ)

Študije dodatnega kombiniranega zdravljenja

 

 

Alogliptin 25 mg

 

 

 

enkrat na dan z

 

 

 

metforminom v

 

 

 

primerjavi s

 

 

 

sulfonilsečnino +

 

 

 

metforminom

 

 

 

Sprememba v

7,61

-0,76

-0,03

52. tednu (n=382)

(0,526)

(0,027)

(-neskončnost; 0,059)

Sprememba v

7,61

-0,72

-0,13*

104. tednu (n=382)

(0,526)

(0,037)

(-neskončnost, -0,006)

 

 

 

 

Alogliptin 25 mg

 

 

 

enkrat na dan s

 

 

 

tiazolidindionom +

 

 

 

metforminom v

 

 

 

primerjavi s titracijo

 

 

 

tiazolidindiona +

 

 

 

metformina

 

 

 

Sprememba v

8,25

-0,89

-0,47*

26. tednu

(0,820)

(0,042)

(-neskončnost; -0,35)

(n=303)

 

 

 

Sprememba v

8,25

-0,70

-0,42*

52. tednu

(0,820)

(0,048)

(-neskončnost; -0,28)

(n=303)

 

 

 

 

 

 

 

PPS = bolniki po protokolu (“per protocol set”)

LOCF = prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej (“last observation carried forward”) * Ne-inferiornost in superiornost statistično dokazana

Srednja vrednost najmanjših kvadratov, prilagojena gleda na predhodno antihiperglikemično zdravljenje in vrednosti v izhodišču

Bolniki z okvaro ledvic

Učinkovitost in varnost priporočenih odmerkov alogliptina so v s placebom nadzorovani študiji raziskovali posebej pri podskupini bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in hudo okvaro ledvic/končno ledvično odpovedjo (59 bolnikov je 6 mesecev prejemalo alogliptin, 56 bolnikov pa placebo). Ugotovili so, da sta profila učinkovitosti in varnosti konsistentna s profilom pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic.

Starostniki (bolniki, stari 65 let ali starejši)

Združena analiza petih 26-tedenskih s placebom nadzorovanih študij kaže, da je učinkovitost alogliptina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih 65 let ali starejših, konsistentna z učinkovitostjo pri bolnikih, mlajših od 65 let.

Razen tega je zdravljenje z alogliptinom v odmerku 25 mg enkrat na dan v 52. tednu povzročilo izboljšanja glede na izhodiščno vrednost HbA1c, ki so bila podobna tistim, doseženim z glipizidom (povprečni odmerek = 5,4 mg). Pomembno pa je, da so kljub temu, da sta alogliptin in glipizid povzročila podobne spremembe vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščne vrednosti, bile epizode hipoglikemije opazno manj pogoste pri bolnikih, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (5,4 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali glipizid (26,0 %).

Klinična varnost

Kardiovaskularna varnost

Združena analiza podatkov iz 13 študij kaže, da je bila celotna pojavnost umrljivosti zaradi kardiovaskularnih vzrokov in pojavnost neusodnega miokardnega infarkta ter neusodne možganske kapi pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, s kontrolnim zdravilom ali placebom, primerljiva.

Poleg tega pa je bila izvedena tudi prospektivna randomizirana študija izidov kardiovaskularne varnosti, v katero je bilo vključenih 5.380 bolnikov z velikim osnovnim kardiovaskularnim tveganjem, za ovrednotenje učinka alogliptina v primerjavi s placebom (kot dodatek k standardnemu zdravljenju) na pomembne neželene kardiovaskularne dogodke (MACE, “major adverse cardiovascular events”), vključno s časom do prvega pojava katerega koli dogodka, sestavljenega iz kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta in neusodne možganske kapi pri bolnikih z nedavnim (15 do 90 dni) akutnim koronarnim dogodkom. Povprečna starost bolnikov v izhodišču je bila 61 let, povprečno trajanje sladkorne bolezni 9,2 let, povprečna vrednost HbA1c pa 8,0 %.

Študija je pokazala, da alogliptin ni povečal tveganja za MACE v primerjavi s placebom [razmerje ogroženosti: 0,96; 1-stranski 99 % interval zaupanja: 0-1,16]. V skupini, ki je prejemala alogliptin, so o MACE poročali pri 11,3 % bolnikov, v skupini, ki je prejemala placebo, pa pri 11,8 % bolnikov.

Tabela 5. Poročila o MACE v študiji kardiovaskularnih izidov

 

Število bolnikov (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2.701

N=2.679

 

 

 

 

Primarni sestavljeni opazovani

 

 

 

dogodek [prvi dogodek

 

 

 

kardiovaskularne smrti, neusodnega

305 (11,3)

(11,8)

miokardnega infarkta in neusodne

 

 

 

možganske kapi]

 

 

 

Kardiovaskularna smrt*

89 (3,3)

(4,1)

Neusodni miokardni infarkt

187 (6,9)

(6,5)

Neusodna možganska kap

29 (1,1)

32 (1,2)

* V skupini, ki je prejemala alogliptin, je vsega skupaj umrlo 153 oseb (5,7 %), v skupini, ki je prejemala placebo, pa 173 oseb (6,5 %) (umrljivost zaradi vseh vzrokov).

O dogodku iz sklopa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka MACE (prvi dogodek kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta, neusodne možganske kapi in urgentne revaskularizacije zaradi nestabilne angine pektoris) so poročali pri 703 bolnikih. V skupini, ki je prejemala alogliptin, so o dogodku iz sklopa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka MACE poročali pri 12,7 % oseb (344), v skupini, ki je prejemala placebo, pa pri 13,4 % oseb (359) [razmerje ogroženosti = 0,95; 1-stranski 99 % interval zaupanja: 0-1,14].

Hipoglikemija

V združeni analizi podatkov iz 12 študij je bila skupna pojavnost kakršne koli epizode hipoglikemije manjša pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 25 mg (3,6 %), kot pri bolnikih, zdravljenih

z alogliptinom v odmerku 12,5 mg (4,9 %), s kontrolnim zdravilom (12,9 %) ali placebom (6,2 %). Večina epizod hipoglikemije je bila blagih do zmernih. Celotna pojavnost epizod hude hipoglikemije je bila pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 25 mg (0,1 %) ali 12,5 mg (0,1 %) primerljiva in manjša od pojavnosti pri bolnikih, zdravljenih s kontrolnim zdravilom (0,4 %) ali placebom (0,4 %). V prospektivni randomizirani nadzorovani študiji kardiovaskularnih izidov so raziskovalci poročali o podobni pojavnosti hipoglikemičnih dogodkov pri bolnikih, ki so poleg standardnega zdravljenja prejemali placebo (6,5 %), in bolnikih, ki so prejemali alogliptin (6,7 %).

V kliničnem preskušanju alogliptina kot samostojnega zdravila je bila pojavnost hipoglikemije podobna kot pri placebu in manjša od pojavnosti pri placebu v drugem preskušanju, kjer je bil alogliptin uporabljen kot dodatek k zdravljenju s sulfonilsečnino.

Večji deleži hipoglikemije so bili opaženi pri trotirnem zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom in v kombinaciji z insulinom, tako kot pri drugih zaviralcih DPP-4.

Bolniki (stari 65 let ali starejši) s sladkorno boleznijo tipa 2 veljajo za bolj dovzetne za epizode hipoglikemije kot bolniki, mlajši od 65 let. V združeni analizi podatkov iz 12 študij je bila celotna pojavnost vseh epizod hipoglikemije pri bolnikih, starih 65 let ali starejših, ki so se zdravili s alogliptinom v odmerku 25 mg (3,8 %), podobna kot pri bolnikih, mlajših od 65 let (3,6 %).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Vipidia za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Dokazano je bilo, da je farmakokinetika alogliptina pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 podobna.

Absorpcija

Absolutna biološka uporabnost alogliptina je približno 100 %.

Pri uporabi zdravila z obrokom z veliko vsebnostjo maščobe se skupna in največja izpostavljenost alogliptinu ni spremenila. Zdravilo Vipidia se tako lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.

Pri zdravih osebah se je alogliptin po enkratnih peroralnih odmerkih do 800 mg zelo hitro absorbiral. Največje koncentracije v plazmi so bile dosežene 1 do 2 uri (mediana vrednost Tmax) po odmerku.

Pri ponavljajočem se odmerjanju niso opazili klinično pomembnega kopičenja niti pri zdravih osebah niti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Skupna in največja izpostavljenost alogliptinu sta se v razponu enkratnih odmerkov od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (kar pokriva razpon terapevtskih odmerkov) povečevali sorazmerno. Koeficient variacije vrednosti AUC alogliptina med posameznimi osebami je bil majhen (17 %).

Porazdelitev

Po enkratnem intravenskem odmerku 12,5 mg alogliptina je volumen porazdelitve v končni fazi pri zdravih osebah znašal 417 litrov, kar kaže, da se zdravilo dobro porazdeli v tkiva.

Alogliptin se v 20-30 % veže na plazemske proteine.

Biotransformacija

Alogliptin ni podvržen obsežni presnovi. 60-70 % odmerka zdravila se izloči z urinom v nespremenjeni obliki.

Po uporabi peroralnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [14C] alogliptina sta bila zaznana dva manj pomembna presnovka, in sicer N-demetiliran alogliptin, M-I (< 1 % izvorne spojine), in N-acetiliran alogliptin, M-II (< 6 % izvorne spojine). M-I je aktiven presnovek in zelo selektiven zaviralec DPP-4, podobno kot alogliptin, M-II pa ne kaže zaviralne aktivnosti v razmerju do DPP-4 ali drugih encimov, sorodnih DPP. Podatki in vitro kažejo, da CYP2D6 in CYP3A4 prispevata k omejeni presnovi alogliptina.

Študije in vitro kažejo, da alogliptin pri koncentracijah, doseženih s priporočenim odmerkom 25 mg alogliptina, ne inducira CYP1A2, CYP2B6 in CYP2C9 ter ne zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4. Študije in vitro so pokazale, da je alogliptin blag induktor CYP3A4, vendar pa pri študijah in vivo alogliptin ni induciral CYP3A4.

Pri študijah in vitro alogliptin ni zaviral ledvičnih prenašalcev OAT1, OAT3 in OCT2.

Večina alogliptina je v obliki (R)-enantiomera (> 99 %) in je in vivo le v manjši meri ali nič podvržen kiralni pretvorbi v (S)-enantiomer. (S)-enantiomer pri terapevtskih odmerkih ni zaznaven.

Izločanje

Povprečni končni razpolovni čas (T1/2) izločanja alogliptina znaša približno 21 ur.

Po uporabi peroralnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [14C] alogliptina se je 76 % skupne radioaktivnosti izločilo z urinom, 13 % pa z blatom.

Povprečni ledvični očistek alogliptina (170 ml/min) je večji od povprečne ocenjene stopnje glomerulne filtracije (pribl. 120 ml/min), kar kaže na delno aktivno izločanje preko ledvic.

Časovna odvisnost

Skupna izpostavljenost (AUC(0-inf)) alogliptinu po prejemu enkratnega odmerka je bila podobna izpostavljenosti med obdobjem prejemanja enega odmerka (AUC(0-24)) po 6 dnevih odmerjanja enkrat na dan. To kaže na odsotnost časovne odvisnosti kinetike alogliptina po večkratnem odmerjanju.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Enkratni odmerek 50 mg alogliptina so prejele 4 skupine bolnikov z različno stopnjo okvare ledvic (kreatininski očistek (CrCl) po enačbi Cockcroft-Gault): blaga (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), zmerna (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), huda (CrCl = <30 ml/min) in končna ledvična odpoved na hemodializi.

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo opaženo približno 1,7-kratno povečanje vrednosti AUC alogliptina. Ker pa je bila porazdelitev vrednosti AUC alogliptina pri teh bolnikih v enakem razponu kot pri kontrolnih osebah, pri bolnikih z blago okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo na hemodializi so opazili približno 2-kratno oziroma 4-kratno povečanje sistemske izpostavljenosti alogliptinu. (Bolniki s končno ledvično odpovedjo so prejeli hemodializo neposredno po prejemu odmerka alogliptina. Na osnovi povprečnih koncentracij dializata se je med 3-urnim postopkom dialize odstranilo približno

7 % zdravila.) Zaradi ohranjanja sistemskih izpostavljenosti alogliptinu, podobnih tistim, ki so bile opažene pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, je pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro ledvic

ali bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki se zdravijo z dializo, treba uporabljati manjše odmerke alogliptina (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je bila skupna izpostavljenost alogliptinu približno za 10 % manjša, največja izpostavljenost pa približno za 8 % manjša v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami. Obseg teh zmanjšanj ni klinično pomemben, zato pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u od 5 do 9) odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u > 9) uporabe alogliptina niso raziskovali (glejte poglavje 4.2).

Starost, spol, rasa, telesna masa

Starost (65-81 let), spol, rasa (belci, črnci in Azijci) in telesna masa niso imeli klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko alogliptina. Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Farmakokinetika alogliptina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni bila raziskana. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in toksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Pri študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, ki so pri podganah trajale do 26 tednov, pri psih pa do 39 tednov, je bila mejna vrednost izpostavljenosti brez opaženih neželenih učinkov (NOAEL; “no-observed-adverse-effect level”) pri podganah 147-krat pri psih pa 227-krat večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem 25 mg odmerku alogliptina.

Alogliptin ni bil genotoksičen v standardnem naboru študij genotoksičnosti in vitro ter in vivo.

Alogliptin ni bil karcinogen pri 2-letnih študijah karcinogenosti, izvedenih pri podganah in miših. Pri samcih podgan so pri najnižjih uporabljenih odmerkih (27-kratna izpostavljenost človeka) poročali o minimalni do blagi enostavni hiperplaziji prehodnih celic sečnega mehurja, vendar pa jasna mejna vrednost brez opaženega učinka (NOEL; “no observed effect level”) ni bila ugotovljena.

Neželenih učinkov alogliptina na plodnost, sposobnost za razmnoževanje ali zgodnji razvoj zarodkov pri podganah do sistemske izpostavljenosti, ki je bila veliko večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku, niso opazili. Čeprav vpliva na plodnost ni bilo, so pri samcih pri izpostavljenosti, ki je bila veliko večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku, opazili rahel statističen porast števila abnormalnih spermijev.

Alogliptin pri podganah prehaja preko placente.

Alogliptin ni bil teratogen pri podganah in kuncih pri sistemski izpostavljenosti s stopnjami NOAEL, ki so bile veliko večje od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku. Večji odmerki alogliptina niso bili teratogeni, vendar pa so povzročili toksičnost pri materi in so bili povezani z zakasnelo in/ali pomanjkljivo osifikacijo kosti in manjšo telesno maso plodov.

V študiji prenatalnega in postnatalnega razvoja pri podganah izpostavljenosti, ki so daleč presegale izpostavljenost človeka pri priporočenem odmerku, niso škodile razvijajočemu se zarodku ali vplivale na rast in razvoj mladičev. Večji odmerki alogliptina so zmanjšali telesno maso mladičev in izkazali določene vplive na razvoj, ki so bili ocenjeni kot posledica majhne telesne mase.

Študije pri podganah med laktacijo kažejo, da se alogliptin izloča v mleko.

Pri mladih podganah pri ponavljajočem se odmerjanju v obdobju 4 in 8 tednov niso opazili vplivov, povezanih z uporabo alogliptina.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

manitol mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

Filmska obloga

hipromeloza

titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172) makrogol 8000

Črnilo za tisk

šelak

črni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz poliklorotrifluoroetilena (PCTFE)/polivinil klorida (PVC), prekriti s pretisno aluminijasto folijo. Velikosti pakiranj: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ali 100 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/844/001-009, 028

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 19. september 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Vipidia 12,5 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje alogliptinijev benzoat v količini, ki ustreza 12,5 mg alogliptina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Rumene, ovalne (približno 9,1 mm dolge in 5,1 mm široke), bikonveksne, filmsko obložene tablete s sivima oznakama “TAK” in “ALG-12.5” na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Vipidia je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov, starih 18 let in starejših, s sladkorno boleznijo tipa 2 za izboljšanje urejenosti glikemije v kombinaciji z drugimi antidiabetiki, vključno z insulinom, če ta zdravila v kombinaciji z dieto in s telesno vadbo ne omogočajo zadostne urejenosti glikemije (za razpoložljive podatke o različnih kombinacijah glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Za različne režime odmerjanja je zdravilo Vipidia na voljo v različnih jakostih, in sicer v obliki 25 mg, 12,5 mg in 6,25 mg filmsko obloženih tablet.

Odrasli (stari 18 let in starejši)

Priporočeni odmerek alogliptina je ena 25 mg tableta enkrat na dan kot dodatek k zdravljenju z metforminom, s tiazolidindionom, sulfonilsečnino ali z insulinom ali kot del trotirnega zdravljenja z metforminom in s tiazolidindionom ali z insulinom.

Če se alogliptin uporablja v kombinaciji z metforminom in/ali s tiazolidindionom, je treba odmerek metformina in/ali tiazolidindiona ohraniti, zdravljenje z zdravilom Vipidia pa uvesti sočasno.

Če se alogliptin uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino ali z insulinom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine ali insulina, da se zmanjša tveganje za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.4).

Če se alogliptin uporablja v kombinaciji z metforminom in s tiazolidindionom je potrebna previdnost, saj so pri tem trotirnem zdravljenju poročali o večjem tveganju za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.4). V primeru pojava hipoglikemije je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka tiazolidindiona ali metformina.

Varnost in učinkovitost uporabe alogliptina v okviru trotirnega zdravljenja z metforminom in s sulfonilsečnino nista bili popolnoma dokazani.

Posebne populacije

Starostniki (bolniki, stari 65 let ali starejši)

Odmerka glede na starost ni treba prilagajati, vendar pa je pri bolnikih z višjo starostjo treba alogliptin odmerjati previdno, saj pri tej populaciji bolnikov obstaja tveganje za oslabljeno delovanje ledvic.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (kreatininski očistek > 50 do ≤ 80 ml/min) odmerka alogliptina ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) je treba uporabiti polovico priporočenega odmerka alogliptina (12,5 mg enkrat na dan, glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo dializo, je treba uporabiti četrtino priporočenega odmerka alogliptina (6,25 mg enkrat na dan). Alogliptin se lahko uporablja ne glede na čas dialize. Pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, so izkušnje omejene. Pri bolnikih, ki se zdravijo s peritonealno dializo, uporabe alogliptina niso raziskovali (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pred uvedbo zdravljenja in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem priporočamo izvedbo ustreznih preiskav za oceno delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u od 5 do 9) odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u > 9) uporabe alogliptina niso raziskovali, zato njegova uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Vipidia pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Zdravilo Vipidia je treba jemati enkrat na dan s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti cele skupaj z vodo.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Bolnik v istem dnevu ne sme vzeti dvojnega odmerka.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali anamneza hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom in angioedemom po uporabi katerega koli zaviralca dipeptidil-peptidaze (DPP-4) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Zdravila Vipidia se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje diabetične ketoacidoze. Pri bolnikih, ki potrebujejo zdravljenje z insulinom, zdravilo Vipidia ne more nadomestiti insulina.

Uporaba z drugimi antihiperglikemiki in hipoglikemija

Zaradi večjega tveganja za pojav hipoglikemije pri zdravljenju skupaj s sulfonilsečnino, z insulinom ali kombiniranem zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka teh zdravil, če se ta zdravila uporabljajo v kombinaciji z alogliptinom, da se zmanjša tveganje za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.2).

Neraziskane kombinacije

Uporaba alogliptina ni bila raziskana v kombinaciji z zaviralci prenašalnega proteina za natrij in glukozo v ledvicah (SGLT-2; “sodium glucose cotransporter 2”), analogi glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1; “glucagon like peptide 1”), niti formalno v okviru trotirnega zdravljenja z metforminom in s sulfonilsečnino.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo zdravljenje z dializo, je treba odmerek prilagoditi, zato pred uvedbo zdravljenja z alogliptinom in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem priporočamo izvedbo ustreznih preiskav za oceno delovanja ledvic (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, so izkušnje omejene. Pri bolnikih, ki se zdravijo s peritonealno dializo, uporabe alogliptina niso raziskovali (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u > 9) uporabe alogliptina niso raziskovali, zato njegova uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Srčno popuščanje

Izkušnje z uporabo alogliptina iz kliničnih preskušanj pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem funkcijskih razredov III in IV po New York Heart Association (NYHA) so omejene, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost.

Preobčutljivostne reakcije

Pri uporabi zaviralcev DPP-4 so poročali o pojavu preobčutljivostnih reakcij, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, angioedemom in eksfoliativnimi kožnimi boleznimi, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in multiformnim eritemom. V obdobju trženja so bila spontana poročila o takšnih reakcijah pridobljena tudi za alogliptin. V kliničnih študijah z alogliptinom je bila pojavnost anafilaktičnih reakcij majhna.

Akutni pankreatitis

Uporaba zaviralcev DPP-4 je povezana s tveganjem za razvoj akutnega pankreatitisa. V združeni analizi podatkov iz 13 študij je celotni delež poročil o pankreatitisu pri bolnikih, ki so prejemali 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivno kontrolo ali placebo znašal 2, 1, 1 oziroma 0 dogodkov na 1.000 bolnikov-let (“patient years”). V študiji kardiovaskularnih izidov je delež poročil o

pankreatitisu pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom, znašal 3, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 2 dogodka na 1.000 bolnikov-let. V obdobju trženja so bila pridobljena spontana poročila o pojavu akutnega pankreatitisa. Bolnike je treba seznaniti z značilnim simptomom akutnega pankreatitisa, to je trdovratno in hudo bolečino v trebuhu, ki lahko izžareva v hrbet. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje z zdravilom Vipidia prekiniti. Če je akutno vnetje trebušne slinavke potrjeno, se zdravljenja z zdravilom Vipidia ne sme več uvesti. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa je potrebna previdnost.

Učinki na jetra

V obdobju trženja so poročali o okvari delovanja jeter, vključno z odpovedjo jeter. Vzročne povezave niso dokazali. Bolnike je treba skrbno nadzirati glede možne okvare jeter. Pri bolnikih s simptomi, ki kažejo na morebitno okvaro jeter, je treba nemudoma izvesti preiskave delovanja jeter. Če rezultati preiskav kažejo na nepravilnosti, drugi vzroki pa niso bili ugotovljeni, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z alogliptinom.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinki drugih zdravil na alogliptin

Alogliptin se primarno izloča z urinom v nespremenjeni obliki, presnova z encimskim sistemom citokroma (CYP) P450 pa je zanemarljiva (glejte poglavje 5.2). Medsebojno delovanje z zaviralci CYP tako ni pričakovano in tudi ni bilo ugotovljeno.

Rezultati kliničnih študij medsebojnega delovanja kažejo tudi, da gemfibrozil (zaviralec CYP2C8/9), flukonazol (zaviralec CYP2C9), ketokonazol (zaviralec CYP3A4), ciklosporin (zaviralec p-glikoproteina), vogliboza (zaviralec glukozidaze alfa), digoksin, metformin, cimetidin, pioglitazon ali atorvastatin nimajo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko alogliptina.

Učinki alogliptina na druga zdravila

Študije in vitro kažejo, da alogliptin v koncentracijah, doseženih s priporočenim odmerkom 25 mg alogliptina, ne zavira in ne inducira izooblik CYP 450 (glejte poglavje 5.2). Medsebojno delovanje s substrati za izooblike CYP 450 tako ni pričakovano in tudi ni bilo ugotovljeno. V študijah in vitro je bilo ugotovljeno, da alogliptin ni niti substrat niti zaviralec ključnih prenašalcev, povezanih z odlaganjem zdravil v ledvicah: organskega anionskega prenašalca-1, organskega anionskega prenašalca-3 ali organskega kationskega prenašalca-2 (OCT2; “organic cationic transporter-2”). Klinični podatki tudi ne kažejo na medsebojno delovanje z zaviralci ali s substrati za p-glikoprotein.

V kliničnih študijah alogliptin ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko kofeina,

(R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, peroralnega kontraceptiva (noretindron in etinilestradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ali cimetidina, s čimer je bila in vivo dokazana majhna nagnjenost k medsebojnemu delovanju s substrati za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein in OCT2.

Pri zdravih osebah alogliptin pri sočasni uporabi z varfarinom ni vplival na protrombinski čas ali internacionalno normalizirano razmerje (INR).

Kombinacije z drugimi antidiabetiki

Rezultati študij z metforminom, s pioglitazonom (tiazolidindion), z voglibozo (zaviralec glukozidaze alfa) in gliburidom (sulfonilsečnina) ne kažejo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi alogliptina pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi alogliptina bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se alogliptin izloča v materino mleko. Študije na živalih kažejo na izločanje alogliptina v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z alogliptinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja z alogliptinom za mater.

Plodnost

Učinek alogliptina na plodnost pri ljudeh ni bil raziskan. Pri študijah na živalih niso opazili neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Vipidia nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Kljub temu pa je bolnike treba opozoriti na možnost pojava hipoglikemije, še posebej če se zdravilo uporablja skupaj s sulfonilsečnino, z insulinom ali pri kombiniranem zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Navedeni podatki temeljijo na skupno 9.405 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s 3.750 bolniki, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, in 2.476 bolniki, ki so se zdravili z

alogliptinom v odmerku 12,5 mg. Navedeni bolniki so bili vključeni v eno klinično študijo 2. faze ali 12 dvojno slepih, s placebom ali z zdravilno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij 3. faze. Poleg tega pa je bila izvedena še študija kardiovaskularnih izidov, v katero je bilo vključenih 5.380 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in nedavnim akutnim koronarnim sindromom. V tej študiji je bil

2.701 bolnik randomiziran na alogliptin, 2.679 bolnikov pa na placebo. Te študije so vrednotile učinke alogliptina na urejenost glikemije in njegovo varnost v okviru samostojnega zdravljenja, začetnega kombiniranega zdravljenja z metforminom ali s tiazolidindionom ter kot dodatka k zdravljenju z metforminom ali s sulfonilsečnino ali tiazolidindionom (z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez) ali z insulinom (z metforminom ali brez).

V združeni analizi podatkov iz 13 študij je bila celotna pojavnost neželenih učinkov, resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje prekiniti, pri bolnikih, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg, alogliptin v odmerku 12,5 mg, aktivno kontrolo ali placebo, primerljiva. Najpogostejši neželeni učinek pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, je bil glavobol.

Varnost alogliptina pri starostnikih (starih 65 let ali starejših) in mlajših bolnikih (mlajših od 65 let) je bila podobna.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki iz združenih ključnih nadzorovanih kliničnih preskušanj 3. faze, ki so zajele 5.659 bolnikov, ki so alogliptin prejemali kot samostojno zdravilo in kot dodatno zdravilo pri kombiniranem zdravljenju (tabela 1).

Tabela 1: Neželeni učinki iz združenih ključnih nadzorovanih kliničnih študij 3. faze

Organski sistem

Pogostnost neželenih učinkov

Neželeni učinek

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

Okužbe zgornjih dihal

Pogosti

Nazofaringitis

Pogosti

Bolezni živčevja

 

Glavobol

Pogosti

Bolezni prebavil

 

Bolečina v trebuhu

Pogosti

Gastroezofagealni refluks

Pogosti

Bolezni kože in podkožja

 

Srbenje

Pogosti

Izpuščaj

Pogosti

Izkušnje v obdobju trženja

V tabeli 2 so navedeni dodatni neželeni učinki, o katerih so bila pridobljena spontana poročila med spremljanjem zdravila v obdobju trženja.

Tabela 2: Spontana poročila o neželenih učinkih alogliptina med spremljanjem zdravila v obdobju trženja

Organski sistem

Pogostnost neželenih učinkov

Neželeni učinek

 

Bolezni imunskega sistema

 

Preobčutljivost

Neznana

Bolezni prebavil

 

Akutni pankreatitis

Neznana

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

Okvara delovanja jeter, vključno z

Neznana

odpovedjo jeter

 

Bolezni kože in podkožja

 

Eksfoliativne bolezni kože, vključno s

 

Stevens-Johnsonovim sindromom

Neznana

Multiformni eritem

Neznana

Angioedem

Neznana

Urtikarija

Neznana

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Največji odmerki alogliptina, uporabljeni v okviru kliničnih preskušanj, so bili enkratni odmerki

800 mg pri zdravih osebah in odmerki 400 mg enkrat na dan v obdobju 14 dni pri bolnikih s sladkorno

boleznijo tipa 2 (kar je 32-krat oziroma 16-krat več od priporočenega dnevnega odmerka 25 mg alogliptina).

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezne podporne ukrepe, kot jih zahteva klinično stanje bolnika.

Pri hemodializi se odstranijo le majhne količine alogliptina (med 3-urno hemodializo se ga je odstranilo le približno 7 %). Hemodializa ima v primeru prevelikega odmerjanja tako le majhno klinično korist. Ni znano, če se alogliptin lahko odstrani s peritonealno dializo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, zaviralci dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4)

Oznaka ATC: A10BH04

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Alogliptin je močan in zelo selektiven zaviralec DPP-4, ki je več kot 10.000-krat bolj selektiven za DPP-4 kot za druge sorodne encime, vključno z DPP-8 in DPP-9. DPP-4 je glavni encim, ki sodeluje pri hitri razgradnji inkretinov, glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1; “glucagon-like peptide-1”) in od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP; “glucose-dependent insulinotropic polypeptide”), ki se izločata iz črevesa, njuna koncentracija pa se po obroku zviša. GLP-1 in GIP povečujeta biosintezo insulina in izločanje iz beta celic trebušne slinavke, GLP-1 pa tudi zavira izločanje glukagona in tvorbo glukoze v jetrih. Alogliptin tako izboljša urejenost glikemije preko od glukoze odvisnega mehanizma, pri čemer se pri visokih vrednostih glukoze okrepi izločanje insulina in zmanjša količina glukagona.

Klinična učinkovitost

Uporabo alogliptina so raziskovali v okviru samostojnega zdravljenja, začetnega kombiniranega zdravljenja z metforminom ali s tiazolidindionom ter kot dodatka k zdravljenju z metforminom ali s sulfonilsečnino ali tiazolidindionom (z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez) ali z insulinom (z metforminom ali brez).

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je bila največja inhibicija DPP-4 dosežena v 1 do 2 urah po uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in je tako pri enkratnem odmerku 25 mg kot tudi pri 14-dnevnem odmerjanju enkrat na dan presegla 93 %. Inhibicija DPP-4 je 24 ur po 14-dnevnem odmerjanju ostala nad 81 %. Srednje s placebom korigirano zmanjšanje povprečnih postprandialnih koncentracij glukoze 4 ure po zajtrku, kosilu in večerji je pri 14-dnevnem zdravljenju z alogliptinom v odmerku 25 mg v primerjavi z izhodiščem znašalo -35,2 mg/dl.

Tako pri uporabi samega alogliptina v odmerku 25 mg kot tudi v kombinaciji s 30 mg pioglitazona so v 16. tednu ugotovili pomembno zmanjšanje postprandialne vrednosti glukoze in glukagona ob pomembnem povečanju postprandialnih vrednosti aktivnega GLP-1 v primerjavi s placebom (p<0,05). Razen tega je alogliptin v odmerku 25 mg, sam in v kombinaciji s 30 mg pioglitazona, v 16. tednu povzročil statistično pomembno (p<0,001) zmanjšanje skupne vrednosti trigliceridov, izmerjene s postprandialno inkrementalno AUC(0-8) spremembo glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom.

V eno klinično študijo 2. faze in 13 dvojno slepih, s placebom ali z zdravilno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij 3. faze (vključno s študijo kardiovaskularnih izidov) je bilo vsega skupaj vključenih 14.779 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s 6.448 bolniki, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, in 2.476 bolniki, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 12,5 mg. V teh kliničnih študijah so vrednotili učinke alogliptina na urejenost glikemije in njegovo varnost. V teh študijah se je z alogliptinom zdravilo 2.257 bolnikov, starih 65 let ali starejših, in 386 bolnikov, starih 75 let ali starejših. V študijah se je z alogliptinom zdravilo 5.744 bolnikov z blago okvaro ledvic, 1.290 bolnikov z zmerno okvaro ledvic in 82 bolnikov s hudo okvaro ledvic/končno ledvično odpovedjo.

Zdravljenje z alogliptinom v priporočenem dnevnem odmerku 25 mg je na splošno izboljšalo urejenost glikemije, tako pri samostojnem zdravljenju kot v okviru začetnega ali dodatnega kombiniranega zdravljenja. To je bilo dokazano s klinično pomembnim in statistično značilnim zmanjšanjem vrednosti glikoziliranega hemoglobina (HbA1c) in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi s kontrolo od izhodišča do končne opazovane vrednosti v študiji. Zmanjšanja vrednosti HbA1c so bila pri različnih podskupinah podobna, tudi pri delitvi glede na okvaro ledvic, starost, spol in indeks telesne mase, razlike med rasami (npr. belci in nebelci) pa so bile majhne. Pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg so bila klinično pomembna zmanjšanja vrednosti HbA1c v primerjavi s kontrolo opažena tudi ne glede na osnovno zdravljenje v izhodišču. Višja izhodiščna vrednost HbA1c je bila povezana z večjim zmanjšanjem vrednosti HbA1c. Na splošno so bili učinki alogliptina na telesno maso in lipide nevtralni.

Alogliptin kot samostojno zdravilo

Pri zdravljenju z alogliptinom v odmerku 25 mg enkrat na dan so bila v 26. tednu dosežena statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi s kontrolo s placebom (tabela 3).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju z metforminom

Pri dodatku alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1.847 mg) so bila v 26. tednu dosežena statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom

placeba (tabela 3). V 26. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (44,4 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (18,3 %) (p<0,001).

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1.835 mg) je v 52. tednu in 104. tednu povzročil izboljšanje glede na izhodiščne vrednosti HbA1c. V 52. tednu je bilo pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina zmanjšanje vrednosti HbA1c (-0,76 %, tabela 4) podobno kot pri zdravljenju z glipizidom (povprečni odmerek = 5,2 mg) v kombinaciji z metforminijevim kloridom (povprečni

odmerek = 1.824 mg, -0,73 %). V 104. tednu je bilo pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina zmanjšanje vrednosti HbA1c (-0,72 %, tabela 4) večje kot pri uporabi glipizida in metformina (-0,59 %) Povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščno vrednost je bila v 52. tednu pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg z metforminom pomembno večja od tiste pri uporabi glipizida in metformina (p<0,001). V 104. tednu je bila povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče od izhodišča pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina -3,2 mg/dl v primerjavi s 5,4 mg/dl pri uporabi glipizida in metformina. Ciljne vrednosti

HbA1c ≤ 7,0 % je doseglo več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg in metformin (48,5 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali glipizid in metformin (42,8 %) (p=0,004).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju s sulfonilsečnino

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z gliburidom (povprečni odmerek = 12,2 mg) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne

vrednosti HbA1c v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 3). Vrednost glukoze v plazmi na tešče se je v 26. tednu v primerjavi z izhodiščem pri dodatku alogliptina v odmerku 25 mg v povprečju znižala za 8,4 mg/dl, pri dodatku placeba pa v povprečju zvišala za 2,2 mg/dl. V 26. tednu je ciljne vrednosti

HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (34,8 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (18,2 %) (p=0,002).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju s tiazolidindionom

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju s pioglitazonom (povprečni odmerek = 35,0 mg, v kombinaciji z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 3). Klinično pomembna znižanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom so bila opažena tudi pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg ne glede na to, ali so se bolniki sočasno zdravili z metforminom ali s sulfonilsečnino. V 26. tednu je ciljne

vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (49,2 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (34,0 %) (p=0,004).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju s 30 mg pioglitazona in z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1.867,9 mg) je v 52. tednu povzročil izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c. Izboljšanja so bila ne-inferiorna in statistično superiorna tistim, doseženim pri zdravljenju s 45 mg pioglitazona in z metforminijevim kloridom (povprečni

odmerek = 1.847,6 mg, tabela 4). Pomembna znižanja vrednosti HbA1c, ki so bila opažena pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom, so bila konsistentna skozi celotno 52-tedensko obdobje zdravljenja v primerjavi z zdravljenjem s 45 mg pioglitazona in z metforminom (p<0,001 v vseh časovnih točkah). Poleg tega je bila povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščno vrednost v 52. tednu pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom pomembno večja od tiste pri uporabi 45 mg pioglitazona in metformina (p<0,001). V 52. tednu je ciljne vrednosti

HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom (33,2 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali 45 mg pioglitazona in metformin (21,3 %) (p<0,001).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju z insulinom (z metforminom ali brez)

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z insulinom (povprečni odmerek = 56,5 i.e., z metforminom ali brez) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna

izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 3). Klinično pomembna znižanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom so bila opažena tudi pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg ne glede na to, ali so se bolniki sočasno

zdravili z metforminom. V 26. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (7,8 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (0,8 %).

Tabela 3: Sprememba vrednosti HbA1c (%) v 26. tednu v primerjavi z izhodiščem pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v s placebom nadzorovani študiji (FAS, LOCF)

Študija

Povprečna vrednost

Povprečna

S placebom

 

HbA1c v izhodišču

sprememba vrednosti

korigirana

 

(%) (SD)

HbA1c od izhodišča

sprememba vrednosti

 

 

(%)(SE)

HbA1c od izhodišča

 

 

 

(%)(2-stranski

 

 

 

95 % IZ)

S placebom nadzorovana študija samostojnega zdravljenja

 

Alogliptin 25 mg

7,91

-0,59

-0,57*

enkrat na dan

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

(n=128)

 

 

 

S placebom nadzorovane študije dodatnega kombiniranega zdravljenja

 

Alogliptin 25 mg

7,93

-0,59

-0,48*

enkrat na dan z

(0,799)

(0,054)

(-0,67; -0,30)

metforminom

 

 

 

(n=203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg

8,09

-0,52

-0,53*

enkrat na dan s

(0,898)

(0,058)

(-0,73; -0,33)

sulfonilsečnino

 

 

 

(n=197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg

8,01

-0,80

-0,61*

enkrat na dan s

(0,837)

(0,056)

(-0,80; -0,41)

tiazolidindionom ±

 

 

 

metformin ali

 

 

 

sulfonilsečnina

 

 

 

(n=195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg

9,27

-0,71

-0,59*

enkrat na dan z

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

insulinom +

 

 

 

metformin

 

 

 

(n=126)

 

 

 

FAS = vsi vključeni bolniki (“full analysis set”)

LOCF = prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej (“last observation carried forward”)

Srednja vrednost najmanjših kvadratov, prilagojena gleda na predhodno antihiperglikemično zdravljenje in vrednosti v izhodišču

* p<0,001 v primerjavi s placebom ali placebom + kombiniranim zdravljenjem

Tabela 4: Sprememba vrednosti HbA1c (%) od izhodišča pri uporabi alogliptina v odmerku

25 mg v z zdravilno učinkovino nadzorovani študiji (PPS, LOCF)

Študija

Povprečna vrednost

Povprečna

Z zdravilom

 

HbA1c v izhodišču

sprememba vrednosti

korigirana

 

(%) (SD)

HbA1c od izhodišča

sprememba vrednosti

 

 

(%)(SE)

HbA1c od izhodišča

 

 

 

(%)(1-stranski IZ)

Študije dodatnega kombiniranega zdravljenja

 

 

Alogliptin 25 mg

 

 

 

enkrat na dan z

 

 

 

metforminom v

 

 

 

primerjavi s

 

 

 

sulfonilsečnino +

 

 

 

metforminom

 

 

 

Sprememba v

7,61

-0,76

-0,03

52. tednu (n=382)

(0,526)

(0,027)

(-neskončnost; 0,059)

Sprememba v

7,61

-0,72

-0,13*

104. tednu (n=382)

(0,526)

(0,037)

(-neskončnost, -0,006)

 

 

 

 

Alogliptin 25 mg

 

 

 

enkrat na dan s

 

 

 

tiazolidindionom +

 

 

 

metforminom v

 

 

 

primerjavi s titracijo

 

 

 

tiazolidindiona +

 

 

 

metformina

 

 

 

Sprememba v

8,25

-0,89

-0,47*

26. tednu

(0,820)

(0,042)

(-neskončnost; -0,35)

(n=303)

 

 

 

Sprememba v

8,25

-0,70

-0,42*

52. tednu

(0,820)

(0,048)

(-neskončnost; -0,28)

(n=303)

 

 

 

 

 

 

 

PPS = bolniki po protokolu (“per protocol set”)

LOCF = prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej (“last observation carried forward”) * Ne-inferiornost in superiornost statistično dokazana

Srednja vrednost najmanjših kvadratov, prilagojena gleda na predhodno antihiperglikemično zdravljenje in vrednosti v izhodišču

Bolniki z okvaro ledvic

Učinkovitost in varnost priporočenih odmerkov alogliptina so v s placebom nadzorovani študiji raziskovali posebej pri podskupini bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in hudo okvaro ledvic/končno ledvično odpovedjo (59 bolnikov je 6 mesecev prejemalo alogliptin, 56 bolnikov pa placebo). Ugotovili so, da sta profila učinkovitosti in varnosti konsistentna s profilom pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic.

Starostniki (bolniki, stari 65 let ali starejši)

Združena analiza petih 26-tedenskih s placebom nadzorovanih študij kaže, da je učinkovitost alogliptina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih 65 let ali starejših, konsistentna z učinkovitostjo pri bolnikih, mlajših od 65 let.

Razen tega je zdravljenje z alogliptinom v odmerku 25 mg enkrat na dan v 52. tednu povzročilo izboljšanja glede na izhodiščno vrednost HbA1c, ki so bila podobna tistim, doseženim z glipizidom (povprečni odmerek = 5,4 mg). Pomembno pa je, da so kljub temu, da sta alogliptin in glipizid povzročila podobne spremembe vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščne vrednosti, bile epizode hipoglikemije opazno manj pogoste pri bolnikih, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (5,4 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali glipizid (26,0 %).

Klinična varnost

Kardiovaskularna varnost

Združena analiza podatkov iz 13 študij kaže, da je bila celotna pojavnost umrljivosti zaradi kardiovaskularnih vzrokov in pojavnost neusodnega miokardnega infarkta ter neusodne možganske kapi pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, s kontrolnim zdravilom ali placebom, primerljiva.

Poleg tega pa je bila izvedena tudi prospektivna randomizirana študija izidov kardiovaskularne varnosti, v katero je bilo vključenih 5.380 bolnikov z velikim osnovnim kardiovaskularnim tveganjem, za ovrednotenje učinka alogliptina v primerjavi s placebom (kot dodatek k standardnemu zdravljenju) na pomembne neželene kardiovaskularne dogodke (MACE, “major adverse cardiovascular events”), vključno s časom do prvega pojava katerega koli dogodka, sestavljenega iz kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta in neusodne možganske kapi pri bolnikih z nedavnim (15 do 90 dni) akutnim koronarnim dogodkom. Povprečna starost bolnikov v izhodišču je bila 61 let, povprečno trajanje sladkorne bolezni 9,2 let, povprečna vrednost HbA1c pa 8,0 %.

Študija je pokazala, da alogliptin ni povečal tveganja za MACE v primerjavi s placebom [razmerje ogroženosti: 0,96; 1-stranski 99 % interval zaupanja: 0-1,16]. V skupini, ki je prejemala alogliptin, so o MACE poročali pri 11,3 % bolnikov, v skupini, ki je prejemala placebo, pa pri 11,8 % bolnikov.

Tabela 5. Poročila o MACE v študiji kardiovaskularnih izidov

 

Število bolnikov (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2.701

N=2.679

 

 

 

 

Primarni sestavljeni opazovani

 

 

 

dogodek [prvi dogodek

 

 

 

kardiovaskularne smrti, neusodnega

305 (11,3)

(11,8)

miokardnega infarkta in neusodne

 

 

 

možganske kapi]

 

 

 

Kardiovaskularna smrt*

89 (3,3)

(4,1)

Neusodni miokardni infarkt

187 (6,9)

(6,5)

Neusodna možganska kap

29 (1,1)

32 (1,2)

* V skupini, ki je prejemala alogliptin, je vsega skupaj umrlo 153 oseb (5,7 %), v skupini, ki je prejemala placebo, pa 173 oseb (6,5 %) (umrljivost zaradi vseh vzrokov).

O dogodku iz sklopa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka MACE (prvi dogodek kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta, neusodne možganske kapi in urgentne revaskularizacije zaradi nestabilne angine pektoris) so poročali pri 703 bolnikih. V skupini, ki je prejemala alogliptin, so o dogodku iz sklopa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka MACE poročali pri 12,7 % oseb (344), v skupini, ki je prejemala placebo, pa pri 13,4 % oseb (359) [razmerje ogroženosti = 0,95; 1-stranski 99 % interval zaupanja: 0-1,14].

Hipoglikemija

V združeni analizi podatkov iz 12 študij je bila skupna pojavnost kakršne koli epizode hipoglikemije manjša pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 25 mg (3,6 %), kot pri bolnikih, zdravljenih

z alogliptinom v odmerku 12,5 mg (4,9 %), s kontrolnim zdravilom (12,9 %) ali placebom (6,2 %). Večina epizod hipoglikemije je bila blagih do zmernih. Celotna pojavnost epizod hude hipoglikemije je bila pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 25 mg (0,1 %) ali 12,5 mg (0,1 %) primerljiva in manjša od pojavnosti pri bolnikih, zdravljenih s kontrolnim zdravilom (0,4 %) ali placebom (0,4 %). V prospektivni randomizirani nadzorovani študiji kardiovaskularnih izidov so raziskovalci poročali o podobni pojavnosti hipoglikemičnih dogodkov pri bolnikih, ki so poleg standardnega zdravljenja prejemali placebo (6,5 %), in bolnikih, ki so prejemali alogliptin (6,7 %).

V kliničnem preskušanju alogliptina kot samostojnega zdravila je bila pojavnost hipoglikemije podobna kot pri placebu in manjša od pojavnosti pri placebu v drugem preskušanju, kjer je bil alogliptin uporabljen kot dodatek k zdravljenju s sulfonilsečnino.

Večji deleži hipoglikemije so bili opaženi pri trotirnem zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom in v kombinaciji z insulinom, tako kot pri drugih zaviralcih DPP-4.

Bolniki (stari 65 let ali starejši) s sladkorno boleznijo tipa 2 veljajo za bolj dovzetne za epizode hipoglikemije kot bolniki, mlajši od 65 let. V združeni analizi podatkov iz 12 študij je bila celotna pojavnost vseh epizod hipoglikemije pri bolnikih, starih 65 let ali starejših, ki so se zdravili s alogliptinom v odmerku 25 mg (3,8 %), podobna kot pri bolnikih, mlajših od 65 let (3,6 %).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Vipidia za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Dokazano je bilo, da je farmakokinetika alogliptina pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 podobna.

Absorpcija

Absolutna biološka uporabnost alogliptina je približno 100 %.

Pri uporabi zdravila z obrokom z veliko vsebnostjo maščobe se skupna in največja izpostavljenost alogliptinu ni spremenila. Zdravilo Vipidia se tako lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.

Pri zdravih osebah se je alogliptin po enkratnih peroralnih odmerkih do 800 mg zelo hitro absorbiral. Največje koncentracije v plazmi so bile dosežene 1 do 2 uri (mediana vrednost Tmax) po odmerku.

Pri ponavljajočem se odmerjanju niso opazili klinično pomembnega kopičenja niti pri zdravih osebah niti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Skupna in največja izpostavljenost alogliptinu sta se v razponu enkratnih odmerkov od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (kar pokriva razpon terapevtskih odmerkov) povečevali sorazmerno. Koeficient variacije vrednosti AUC alogliptina med posameznimi osebami je bil majhen (17 %).

Porazdelitev

Po enkratnem intravenskem odmerku 12,5 mg alogliptina je volumen porazdelitve v končni fazi pri zdravih osebah znašal 417 litrov, kar kaže, da se zdravilo dobro porazdeli v tkiva.

Alogliptin se v 20-30 % veže na plazemske proteine.

Biotransformacija

Alogliptin ni podvržen obsežni presnovi. 60-70 % odmerka zdravila se izloči z urinom v nespremenjeni obliki.

Po uporabi peroralnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [14C] alogliptina sta bila zaznana dva manj pomembna presnovka, in sicer N-demetiliran alogliptin, M-I (< 1 % izvorne spojine), in N-acetiliran alogliptin, M-II (< 6 % izvorne spojine). M-I je aktiven presnovek in zelo selektiven zaviralec DPP-4, podobno kot alogliptin, M-II pa ne kaže zaviralne aktivnosti v razmerju do DPP-4 ali drugih encimov, sorodnih DPP. Podatki in vitro kažejo, da CYP2D6 in CYP3A4 prispevata k omejeni presnovi alogliptina.

Študije in vitro kažejo, da alogliptin pri koncentracijah, doseženih s priporočenim odmerkom 25 mg alogliptina, ne inducira CYP1A2, CYP2B6 in CYP2C9 ter ne zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4. Študije in vitro so pokazale, da je alogliptin blag induktor CYP3A4, vendar pa pri študijah in vivo alogliptin ni induciral CYP3A4.

Pri študijah in vitro alogliptin ni zaviral ledvičnih prenašalcev OAT1, OAT3 in OCT2.

Večina alogliptina je v obliki (R)-enantiomera (> 99 %) in je in vivo le v manjši meri ali nič podvržen kiralni pretvorbi v (S)-enantiomer. (S)-enantiomer pri terapevtskih odmerkih ni zaznaven.

Izločanje

Povprečni končni razpolovni čas (T1/2) izločanja alogliptina znaša približno 21 ur.

Po uporabi peroralnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [14C] alogliptina se je 76 % skupne radioaktivnosti izločilo z urinom, 13 % pa z blatom.

Povprečni ledvični očistek alogliptina (170 ml/min) je večji od povprečne ocenjene stopnje glomerulne filtracije (pribl. 120 ml/min), kar kaže na delno aktivno izločanje preko ledvic.

Časovna odvisnost

Skupna izpostavljenost (AUC(0-inf)) alogliptinu po prejemu enkratnega odmerka je bila podobna izpostavljenosti med obdobjem prejemanja enega odmerka (AUC(0-24)) po 6 dnevih odmerjanja enkrat na dan. To kaže na odsotnost časovne odvisnosti kinetike alogliptina po večkratnem odmerjanju.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Enkratni odmerek 50 mg alogliptina so prejele 4 skupine bolnikov z različno stopnjo okvare ledvic (kreatininski očistek (CrCl) po enačbi Cockcroft-Gault): blaga (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), zmerna (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), huda (CrCl = <30 ml/min) in končna ledvična odpoved na hemodializi.

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo opaženo približno 1,7-kratno povečanje vrednosti AUC alogliptina. Ker pa je bila porazdelitev vrednosti AUC alogliptina pri teh bolnikih v enakem razponu kot pri kontrolnih osebah, pri bolnikih z blago okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo na hemodializi so opazili približno 2-kratno oziroma 4-kratno povečanje sistemske izpostavljenosti alogliptinu. (Bolniki s končno ledvično odpovedjo so prejeli hemodializo neposredno po prejemu odmerka alogliptina. Na osnovi povprečnih koncentracij dializata se je med 3-urnim postopkom dialize odstranilo približno

7 % zdravila.) Zaradi ohranjanja sistemskih izpostavljenosti alogliptinu, podobnih tistim, ki so bile opažene pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, je pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro ledvic

ali bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki se zdravijo z dializo, treba uporabljati manjše odmerke alogliptina (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je bila skupna izpostavljenost alogliptinu približno za 10 % manjša, največja izpostavljenost pa približno za 8 % manjša v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami. Obseg teh zmanjšanj ni klinično pomemben, zato pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u od 5 do 9) odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u > 9) uporabe alogliptina niso raziskovali (glejte poglavje 4.2).

Starost, spol, rasa, telesna masa

Starost (65-81 let), spol, rasa (belci, črnci in Azijci) in telesna masa niso imeli klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko alogliptina. Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Farmakokinetika alogliptina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni bila raziskana. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in toksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Pri študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, ki so pri podganah trajale do 26 tednov, pri psih pa do 39 tednov, je bila mejna vrednost izpostavljenosti brez opaženih neželenih učinkov (NOAEL; “no-observed-adverse-effect level”) pri podganah 147-krat pri psih pa 227-krat večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem 25 mg odmerku alogliptina.

Alogliptin ni bil genotoksičen v standardnem naboru študij genotoksičnosti in vitro ter in vivo.

Alogliptin ni bil karcinogen pri 2-letnih študijah karcinogenosti, izvedenih pri podganah in miših. Pri samcih podgan so pri najnižjih uporabljenih odmerkih (27-kratna izpostavljenost človeka) poročali o minimalni do blagi enostavni hiperplaziji prehodnih celic sečnega mehurja, vendar pa jasna mejna vrednost brez opaženega učinka (NOEL; “no observed effect level”) ni bila ugotovljena.

Neželenih učinkov alogliptina na plodnost, sposobnost za razmnoževanje ali zgodnji razvoj zarodkov pri podganah do sistemske izpostavljenosti, ki je bila veliko večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku, niso opazili. Čeprav vpliva na plodnost ni bilo, so pri samcih pri izpostavljenosti, ki je bila veliko večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku, opazili rahel statističen porast števila abnormalnih spermijev.

Alogliptin pri podganah prehaja preko placente.

Alogliptin ni bil teratogen pri podganah in kuncih pri sistemski izpostavljenosti s stopnjami NOAEL, ki so bile veliko večje od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku. Večji odmerki alogliptina niso bili teratogeni, vendar pa so povzročili toksičnost pri materi in so bili povezani z zakasnelo in/ali pomanjkljivo osifikacijo kosti in manjšo telesno maso plodov.

V študiji prenatalnega in postnatalnega razvoja pri podganah izpostavljenosti, ki so daleč presegale izpostavljenost človeka pri priporočenem odmerku, niso škodile razvijajočemu se zarodku ali vplivale na rast in razvoj mladičev. Večji odmerki alogliptina so zmanjšali telesno maso mladičev in izkazali določene vplive na razvoj, ki so bili ocenjeni kot posledica majhne telesne mase.

Študije pri podganah med laktacijo kažejo, da se alogliptin izloča v mleko.

Pri mladih podganah pri ponavljajočem se odmerjanju v obdobju 4 in 8 tednov niso opazili vplivov, povezanih z uporabo alogliptina.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

manitol mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

Filmska obloga

hipromeloza

titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) makrogol 8000

Črnilo za tisk

šelak

črni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz poliklorotrifluoroetilena (PCTFE)/polivinil klorida (PVC), prekriti s pretisno aluminijasto folijo. Velikosti pakiranj: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ali 100 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/844/010-018, 029

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 19. september 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Vipidia 25 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena tableta vsebuje alogliptinijev benzoat v količini, ki ustreza 25 mg alogliptina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

Svetlo rdeče, ovalne (približno 9,1 mm dolge in 5,1 mm široke), bikonveksne, filmsko obložene tablete s sivima oznakama “TAK” in “ALG-25” na eni strani.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravilo Vipidia je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov, starih 18 let in starejših, s sladkorno boleznijo tipa 2 za izboljšanje urejenosti glikemije v kombinaciji z drugimi antidiabetiki, vključno z insulinom, če ta zdravila v kombinaciji z dieto in s telesno vadbo ne omogočajo zadostne urejenosti glikemije (za razpoložljive podatke o različnih kombinacijah glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Za različne režime odmerjanja je zdravilo Vipidia na voljo v različnih jakostih, in sicer v obliki 25 mg, 12,5 mg in 6,25 mg filmsko obloženih tablet.

Odrasli (stari 18 let in starejši)

Priporočeni odmerek alogliptina je ena 25 mg tableta enkrat na dan kot dodatek k zdravljenju z metforminom, s tiazolidindionom, sulfonilsečnino ali z insulinom ali kot del trotirnega zdravljenja z metforminom in s tiazolidindionom ali z insulinom.

Če se alogliptin uporablja v kombinaciji z metforminom in/ali s tiazolidindionom, je treba odmerek metformina in/ali tiazolidindiona ohraniti, zdravljenje z zdravilom Vipidia pa uvesti sočasno.

Če se alogliptin uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino ali z insulinom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine ali insulina, da se zmanjša tveganje za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.4).

Če se alogliptin uporablja v kombinaciji z metforminom in s tiazolidindionom je potrebna previdnost, saj so pri tem trotirnem zdravljenju poročali o večjem tveganju za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.4). V primeru pojava hipoglikemije je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka tiazolidindiona ali metformina.

Varnost in učinkovitost uporabe alogliptina v okviru trotirnega zdravljenja z metforminom in s sulfonilsečnino nista bili popolnoma dokazani.

Posebne populacije

Starostniki (bolniki, stari 65 let ali starejši)

Odmerka glede na starost ni treba prilagajati, vendar pa je pri bolnikih z višjo starostjo treba alogliptin odmerjati previdno, saj pri tej populaciji bolnikov obstaja tveganje za oslabljeno delovanje ledvic.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (kreatininski očistek > 50 do ≤ 80 ml/min) odmerka alogliptina ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) je treba uporabiti polovico priporočenega odmerka alogliptina (12,5 mg enkrat na dan, glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo dializo, je treba uporabiti četrtino priporočenega odmerka alogliptina (6,25 mg enkrat na dan). Alogliptin se lahko uporablja ne glede na čas dialize. Pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, so izkušnje omejene. Pri bolnikih, ki se zdravijo s peritonealno dializo, uporabe alogliptina niso raziskovali (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pred uvedbo zdravljenja in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem priporočamo izvedbo ustreznih preiskav za oceno delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u od 5 do 9) odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u > 9) uporabe alogliptina niso raziskovali, zato njegova uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Vipidia pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Zdravilo Vipidia je treba jemati enkrat na dan s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti cele skupaj z vodo.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Bolnik v istem dnevu ne sme vzeti dvojnega odmerka.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali anamneza hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim šokom in angioedemom po uporabi katerega koli zaviralca dipeptidil-peptidaze (DPP-4) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Zdravila Vipidia se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje diabetične ketoacidoze. Pri bolnikih, ki potrebujejo zdravljenje z insulinom, zdravilo Vipidia ne more nadomestiti insulina.

Uporaba z drugimi antihiperglikemiki in hipoglikemija

Zaradi večjega tveganja za pojav hipoglikemije pri zdravljenju skupaj s sulfonilsečnino, z insulinom ali kombiniranem zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka teh zdravil, če se ta zdravila uporabljajo v kombinaciji z alogliptinom, da se zmanjša tveganje za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.2).

Neraziskane kombinacije

Uporaba alogliptina ni bila raziskana v kombinaciji z zaviralci prenašalnega proteina za natrij in glukozo v ledvicah (SGLT-2; “sodium glucose cotransporter 2”), analogi glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1; “glucagon like peptide 1”), niti formalno v okviru trotirnega zdravljenja z metforminom in s sulfonilsečnino.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo zdravljenje z dializo, je treba odmerek prilagoditi, zato pred uvedbo zdravljenja z alogliptinom in v rednih časovnih presledkih med zdravljenjem priporočamo izvedbo ustreznih preiskav za oceno delovanja ledvic (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, so izkušnje omejene. Pri bolnikih, ki se zdravijo s peritonealno dializo, uporabe alogliptina niso raziskovali (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u > 9) uporabe alogliptina niso raziskovali, zato njegova uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Srčno popuščanje

Izkušnje z uporabo alogliptina iz kliničnih preskušanj pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem funkcijskih razredov III in IV po New York Heart Association (NYHA) so omejene, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost.

Preobčutljivostne reakcije

Pri uporabi zaviralcev DPP-4 so poročali o pojavu preobčutljivostnih reakcij, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, angioedemom in eksfoliativnimi kožnimi boleznimi, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in multiformnim eritemom. V obdobju trženja so bila spontana poročila o takšnih reakcijah pridobljena tudi za alogliptin. V kliničnih študijah z alogliptinom je bila pojavnost anafilaktičnih reakcij majhna.

Akutni pankreatitis

Uporaba zaviralcev DPP-4 je povezana s tveganjem za razvoj akutnega pankreatitisa. V združeni analizi podatkov iz 13 študij je celotni delež poročil o pankreatitisu pri bolnikih, ki so prejemali 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivno kontrolo ali placebo znašal 2, 1, 1 oziroma 0 dogodkov na 1.000 bolnikov-let (“patient years”). V študiji kardiovaskularnih izidov je delež poročil o

pankreatitisu pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom, znašal 3, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 2 dogodka na 1.000 bolnikov-let. V obdobju trženja so bila pridobljena spontana poročila o pojavu akutnega pankreatitisa. Bolnike je treba seznaniti z značilnim simptomom akutnega pankreatitisa, to je trdovratno in hudo bolečino v trebuhu, ki lahko izžareva v hrbet. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje z zdravilom Vipidia prekiniti. Če je akutno vnetje trebušne slinavke potrjeno, se zdravljenja z zdravilom Vipidia ne sme več uvesti. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa je potrebna previdnost.

Učinki na jetra

V obdobju trženja so poročali o okvari delovanja jeter, vključno z odpovedjo jeter. Vzročne povezave niso dokazali. Bolnike je treba skrbno nadzirati glede možne okvare jeter. Pri bolnikih s simptomi, ki kažejo na morebitno okvaro jeter, je treba nemudoma izvesti preiskave delovanja jeter. Če rezultati preiskav kažejo na nepravilnosti, drugi vzroki pa niso bili ugotovljeni, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z alogliptinom.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinki drugih zdravil na alogliptin

Alogliptin se primarno izloča z urinom v nespremenjeni obliki, presnova z encimskim sistemom citokroma (CYP) P450 pa je zanemarljiva (glejte poglavje 5.2). Medsebojno delovanje z zaviralci CYP tako ni pričakovano in tudi ni bilo ugotovljeno.

Rezultati kliničnih študij medsebojnega delovanja kažejo tudi, da gemfibrozil (zaviralec CYP2C8/9), flukonazol (zaviralec CYP2C9), ketokonazol (zaviralec CYP3A4), ciklosporin (zaviralec p-glikoproteina), vogliboza (zaviralec glukozidaze alfa), digoksin, metformin, cimetidin, pioglitazon ali atorvastatin nimajo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko alogliptina.

Učinki alogliptina na druga zdravila

Študije in vitro kažejo, da alogliptin v koncentracijah, doseženih s priporočenim odmerkom 25 mg alogliptina, ne zavira in ne inducira izooblik CYP 450 (glejte poglavje 5.2). Medsebojno delovanje s substrati za izooblike CYP 450 tako ni pričakovano in tudi ni bilo ugotovljeno. V študijah in vitro je bilo ugotovljeno, da alogliptin ni niti substrat niti zaviralec ključnih prenašalcev, povezanih z odlaganjem zdravil v ledvicah: organskega anionskega prenašalca-1, organskega anionskega prenašalca-3 ali organskega kationskega prenašalca-2 (OCT2; “organic cationic transporter-2”). Klinični podatki tudi ne kažejo na medsebojno delovanje z zaviralci ali s substrati za p-glikoprotein.

V kliničnih študijah alogliptin ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko kofeina,

(R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, peroralnega kontraceptiva (noretindron in etinilestradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ali cimetidina, s čimer je bila in vivo dokazana majhna nagnjenost k medsebojnemu delovanju s substrati za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein in OCT2.

Pri zdravih osebah alogliptin pri sočasni uporabi z varfarinom ni vplival na protrombinski čas ali internacionalno normalizirano razmerje (INR).

Kombinacije z drugimi antidiabetiki

Rezultati študij z metforminom, s pioglitazonom (tiazolidindion), z voglibozo (zaviralec glukozidaze alfa) in gliburidom (sulfonilsečnina) ne kažejo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi alogliptina pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi alogliptina bolje izogibati.

Dojenje

Ni znano, ali se alogliptin izloča v materino mleko. Študije na živalih kažejo na izločanje alogliptina v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti.

Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z alogliptinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja z alogliptinom za mater.

Plodnost

Učinek alogliptina na plodnost pri ljudeh ni bil raziskan. Pri študijah na živalih niso opazili neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Vipidia nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Kljub temu pa je bolnike treba opozoriti na možnost pojava hipoglikemije, še posebej če se zdravilo uporablja skupaj s sulfonilsečnino, z insulinom ali pri kombiniranem zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Navedeni podatki temeljijo na skupno 9.405 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s 3.750 bolniki, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, in 2.476 bolniki, ki so se zdravili z

alogliptinom v odmerku 12,5 mg. Navedeni bolniki so bili vključeni v eno klinično študijo 2. faze ali 12 dvojno slepih, s placebom ali z zdravilno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij 3. faze. Poleg tega pa je bila izvedena še študija kardiovaskularnih izidov, v katero je bilo vključenih 5.380 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in nedavnim akutnim koronarnim sindromom. V tej študiji je bil

2.701 bolnik randomiziran na alogliptin, 2.679 bolnikov pa na placebo. Te študije so vrednotile učinke alogliptina na urejenost glikemije in njegovo varnost v okviru samostojnega zdravljenja, začetnega kombiniranega zdravljenja z metforminom ali s tiazolidindionom ter kot dodatka k zdravljenju z metforminom ali s sulfonilsečnino ali tiazolidindionom (z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez) ali z insulinom (z metforminom ali brez).

V združeni analizi podatkov iz 13 študij je bila celotna pojavnost neželenih učinkov, resnih neželenih učinkov in neželenih učinkov, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje prekiniti, pri bolnikih, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg, alogliptin v odmerku 12,5 mg, aktivno kontrolo ali placebo, primerljiva. Najpogostejši neželeni učinek pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, je bil glavobol.

Varnost alogliptina pri starostnikih (starih 65 let ali starejših) in mlajših bolnikih (mlajših od 65 let) je bila podobna.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki iz združenih ključnih nadzorovanih kliničnih preskušanj 3. faze, ki so zajele 5.659 bolnikov, ki so alogliptin prejemali kot samostojno zdravilo in kot dodatno zdravilo pri kombiniranem zdravljenju (tabela 1).

Tabela 1: Neželeni učinki iz združenih ključnih nadzorovanih kliničnih študij 3. faze

Organski sistem

Pogostnost neželenih učinkov

Neželeni učinek

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

Okužbe zgornjih dihal

Pogosti

Nazofaringitis

Pogosti

Bolezni živčevja

 

Glavobol

Pogosti

Bolezni prebavil

 

Bolečina v trebuhu

Pogosti

Gastroezofagealni refluks

Pogosti

Bolezni kože in podkožja

 

Srbenje

Pogosti

Izpuščaj

Pogosti

Izkušnje v obdobju trženja

V tabeli 2 so navedeni dodatni neželeni učinki, o katerih so bila pridobljena spontana poročila med spremljanjem zdravila v obdobju trženja.

Tabela 2: Spontana poročila o neželenih učinkih alogliptina med spremljanjem zdravila v obdobju trženja

Organski sistem

Pogostnost neželenih učinkov

Neželeni učinek

 

Bolezni imunskega sistema

 

Preobčutljivost

Neznana

Bolezni prebavil

 

Akutni pankreatitis

Neznana

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

Okvara delovanja jeter, vključno z

Neznana

odpovedjo jeter

 

Bolezni kože in podkožja

 

Eksfoliativne bolezni kože, vključno s

 

Stevens-Johnsonovim sindromom

Neznana

Multiformni eritem

Neznana

Angioedem

Neznana

Urtikarija

Neznana

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Največji odmerki alogliptina, uporabljeni v okviru kliničnih preskušanj, so bili enkratni odmerki

800 mg pri zdravih osebah in odmerki 400 mg enkrat na dan v obdobju 14 dni pri bolnikih s sladkorno

boleznijo tipa 2 (kar je 32-krat oziroma 16-krat več od priporočenega dnevnega odmerka 25 mg alogliptina).

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezne podporne ukrepe, kot jih zahteva klinično stanje bolnika.

Pri hemodializi se odstranijo le majhne količine alogliptina (med 3-urno hemodializo se ga je odstranilo le približno 7 %). Hemodializa ima v primeru prevelikega odmerjanja tako le majhno klinično korist. Ni znano, če se alogliptin lahko odstrani s peritonealno dializo.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, zaviralci dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4)

Oznaka ATC: A10BH04

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Alogliptin je močan in zelo selektiven zaviralec DPP-4, ki je več kot 10.000-krat bolj selektiven za DPP-4 kot za druge sorodne encime, vključno z DPP-8 in DPP-9. DPP-4 je glavni encim, ki sodeluje pri hitri razgradnji inkretinov, glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1; “glucagon-like peptide-1”) in od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP; “glucose-dependent insulinotropic polypeptide”), ki se izločata iz črevesa, njuna koncentracija pa se po obroku zviša. GLP-1 in GIP povečujeta biosintezo insulina in izločanje iz beta celic trebušne slinavke, GLP-1 pa tudi zavira izločanje glukagona in tvorbo glukoze v jetrih. Alogliptin tako izboljša urejenost glikemije preko od glukoze odvisnega mehanizma, pri čemer se pri visokih vrednostih glukoze okrepi izločanje insulina in zmanjša količina glukagona.

Klinična učinkovitost

Uporabo alogliptina so raziskovali v okviru samostojnega zdravljenja, začetnega kombiniranega zdravljenja z metforminom ali s tiazolidindionom ter kot dodatka k zdravljenju z metforminom ali s sulfonilsečnino ali tiazolidindionom (z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez) ali z insulinom (z metforminom ali brez).

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je bila največja inhibicija DPP-4 dosežena v 1 do 2 urah po uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in je tako pri enkratnem odmerku 25 mg kot tudi pri 14-dnevnem odmerjanju enkrat na dan presegla 93 %. Inhibicija DPP-4 je 24 ur po 14-dnevnem odmerjanju ostala nad 81 %. Srednje s placebom korigirano zmanjšanje povprečnih postprandialnih koncentracij glukoze 4 ure po zajtrku, kosilu in večerji je pri 14-dnevnem zdravljenju z alogliptinom v odmerku 25 mg v primerjavi z izhodiščem znašalo -35,2 mg/dl.

Tako pri uporabi samega alogliptina v odmerku 25 mg kot tudi v kombinaciji s 30 mg pioglitazona so v 16. tednu ugotovili pomembno zmanjšanje postprandialne vrednosti glukoze in glukagona ob pomembnem povečanju postprandialnih vrednosti aktivnega GLP-1 v primerjavi s placebom (p<0,05). Razen tega je alogliptin v odmerku 25 mg, sam in v kombinaciji s 30 mg pioglitazona, v 16. tednu povzročil statistično pomembno (p<0,001) zmanjšanje skupne vrednosti trigliceridov, izmerjene s postprandialno inkrementalno AUC(0-8) spremembo glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom.

V eno klinično študijo 2. faze in 13 dvojno slepih, s placebom ali z zdravilno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij 3. faze (vključno s študijo kardiovaskularnih izidov) je bilo vsega skupaj vključenih 14.779 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s 6.448 bolniki, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, in 2.476 bolniki, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 12,5 mg. V teh kliničnih študijah so vrednotili učinke alogliptina na urejenost glikemije in njegovo varnost. V teh študijah se je z alogliptinom zdravilo 2.257 bolnikov, starih 65 let ali starejših, in 386 bolnikov, starih 75 let ali starejših. V študijah se je z alogliptinom zdravilo 5.744 bolnikov z blago okvaro ledvic, 1.290 bolnikov z zmerno okvaro ledvic in 82 bolnikov s hudo okvaro ledvic/končno ledvično odpovedjo.

Zdravljenje z alogliptinom v priporočenem dnevnem odmerku 25 mg je na splošno izboljšalo urejenost glikemije, tako pri samostojnem zdravljenju kot v okviru začetnega ali dodatnega kombiniranega zdravljenja. To je bilo dokazano s klinično pomembnim in statistično značilnim zmanjšanjem vrednosti glikoziliranega hemoglobina (HbA1c) in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi s kontrolo od izhodišča do končne opazovane vrednosti v študiji. Zmanjšanja vrednosti HbA1c so bila pri različnih podskupinah podobna, tudi pri delitvi glede na okvaro ledvic, starost, spol in indeks telesne mase, razlike med rasami (npr. belci in nebelci) pa so bile majhne. Pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg so bila klinično pomembna zmanjšanja vrednosti HbA1c v primerjavi s kontrolo opažena tudi ne glede na osnovno zdravljenje v izhodišču. Višja izhodiščna vrednost HbA1c je bila povezana z večjim zmanjšanjem vrednosti HbA1c. Na splošno so bili učinki alogliptina na telesno maso in lipide nevtralni.

Alogliptin kot samostojno zdravilo

Pri zdravljenju z alogliptinom v odmerku 25 mg enkrat na dan so bila v 26. tednu dosežena statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi s kontrolo s placebom (tabela 3).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju z metforminom

Pri dodatku alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1.847 mg) so bila v 26. tednu dosežena statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom

placeba (tabela 3). V 26. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (44,4 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (18,3 %) (p<0,001).

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1.835 mg) je v 52. tednu in 104. tednu povzročil izboljšanje glede na izhodiščne vrednosti HbA1c. V 52. tednu je bilo pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina zmanjšanje vrednosti HbA1c (-0,76 %, tabela 4) podobno kot pri zdravljenju z glipizidom (povprečni odmerek = 5,2 mg) v kombinaciji z metforminijevim kloridom (povprečni

odmerek = 1.824 mg, -0,73 %). V 104. tednu je bilo pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina zmanjšanje vrednosti HbA1c (-0,72 %, tabela 4) večje kot pri uporabi glipizida in metformina (-0,59 %) Povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščno vrednost je bila v 52. tednu pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg z metforminom pomembno večja od tiste pri uporabi glipizida in metformina (p<0,001). V 104. tednu je bila povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče od izhodišča pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina -3,2 mg/dl v primerjavi s 5,4 mg/dl pri uporabi glipizida in metformina. Ciljne vrednosti

HbA1c ≤ 7,0 % je doseglo več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg in metformin (48,5 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali glipizid in metformin (42,8 %) (p=0,004).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju s sulfonilsečnino

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z gliburidom (povprečni odmerek = 12,2 mg) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne

vrednosti HbA1c v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 3). Vrednost glukoze v plazmi na tešče se je v 26. tednu v primerjavi z izhodiščem pri dodatku alogliptina v odmerku 25 mg v povprečju znižala za 8,4 mg/dl, pri dodatku placeba pa v povprečju zvišala za 2,2 mg/dl. V 26. tednu je ciljne vrednosti

HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (34,8 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (18,2 %) (p=0,002).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju s tiazolidindionom

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju s pioglitazonom (povprečni odmerek = 35,0 mg, v kombinaciji z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 3). Klinično pomembna znižanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom so bila opažena tudi pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg ne glede na to, ali so se bolniki sočasno zdravili z metforminom ali s sulfonilsečnino. V 26. tednu je ciljne

vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (49,2 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (34,0 %) (p=0,004).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju s 30 mg pioglitazona in z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1.867,9 mg) je v 52. tednu povzročil izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c. Izboljšanja so bila ne-inferiorna in statistično superiorna tistim, doseženim pri zdravljenju s 45 mg pioglitazona in z metforminijevim kloridom (povprečni

odmerek = 1.847,6 mg, tabela 4). Pomembna znižanja vrednosti HbA1c, ki so bila opažena pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom, so bila konsistentna skozi celotno 52-tedensko obdobje zdravljenja v primerjavi z zdravljenjem s 45 mg pioglitazona in z metforminom (p<0,001 v vseh časovnih točkah). Poleg tega je bila povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščno vrednost v 52. tednu pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom pomembno večja od tiste pri uporabi 45 mg pioglitazona in metformina (p<0,001). V 52. tednu je ciljne vrednosti

HbA1c ≤ 7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom (33,2 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali 45 mg pioglitazona in metformin (21,3 %) (p<0,001).

Alogliptin kot dodatek k zdravljenju z insulinom (z metforminom ali brez)

Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z insulinom (povprečni odmerek = 56,5 i.e., z metforminom ali brez) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna

izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 3). Klinično pomembna znižanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom so bila opažena tudi pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg ne glede na to, ali so se bolniki sočasno

zdravili z metforminom. V 26. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (7,8 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (0,8 %).

Tabela 3: Sprememba vrednosti HbA1c (%) v 26. tednu v primerjavi z izhodiščem pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v s placebom nadzorovani študiji (FAS, LOCF)

Študija

Povprečna vrednost

Povprečna

S placebom

 

HbA1c v izhodišču

sprememba vrednosti

korigirana

 

(%) (SD)

HbA1c od izhodišča

sprememba vrednosti

 

 

(%)(SE)

HbA1c od izhodišča

 

 

 

(%)(2-stranski

 

 

 

95 % IZ)

S placebom nadzorovana študija samostojnega zdravljenja

 

Alogliptin 25 mg

7,91

-0,59

-0,57*

enkrat na dan

(0,788)

(0,066)

(-0,80; -0,35)

(n=128)

 

 

 

S placebom nadzorovane študije dodatnega kombiniranega zdravljenja

 

Alogliptin 25 mg

7,93

-0,59

-0,48*

enkrat na dan z

(0,799)

(0,054)

(-0,67; -0,30)

metforminom

 

 

 

(n=203)

 

 

 

Alogliptin 25 mg

8,09

-0,52

-0,53*

enkrat na dan s

(0,898)

(0,058)

(-0,73; -0,33)

sulfonilsečnino

 

 

 

(n=197)

 

 

 

Alogliptin 25 mg

8,01

-0,80

-0,61*

enkrat na dan s

(0,837)

(0,056)

(-0,80; -0,41)

tiazolidindionom ±

 

 

 

metformin ali

 

 

 

sulfonilsečnina

 

 

 

(n=195)

 

 

 

Alogliptin 25 mg

9,27

-0,71

-0,59*

enkrat na dan z

(1,127)

(0,078)

(-0,80; -0,37)

insulinom +

 

 

 

metformin

 

 

 

(n=126)

 

 

 

FAS = vsi vključeni bolniki (“full analysis set”)

LOCF = prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej (“last observation carried forward”)

Srednja vrednost najmanjših kvadratov, prilagojena gleda na predhodno antihiperglikemično zdravljenje in vrednosti v izhodišču

* p<0,001 v primerjavi s placebom ali placebom + kombiniranim zdravljenjem

Tabela 4: Sprememba vrednosti HbA1c (%) od izhodišča pri uporabi alogliptina v odmerku

25 mg v z zdravilno učinkovino nadzorovani študiji (PPS, LOCF)

Študija

Povprečna vrednost

Povprečna

Z zdravilom

 

HbA1c v izhodišču

sprememba vrednosti

korigirana

 

(%) (SD)

HbA1c od izhodišča

sprememba vrednosti

 

 

(%)(SE)

HbA1c od izhodišča

 

 

 

(%)(1-stranski IZ)

Študije dodatnega kombiniranega zdravljenja

 

 

Alogliptin 25 mg

 

 

 

enkrat na dan z

 

 

 

metforminom v

 

 

 

primerjavi s

 

 

 

sulfonilsečnino +

 

 

 

metforminom

 

 

 

Sprememba v

7,61

-0,76

-0,03

52. tednu (n=382)

(0,526)

(0,027)

(-neskončnost; 0,059)

Sprememba v

7,61

-0,72

-0,13*

104. tednu (n=382)

(0,526)

(0,037)

(-neskončnost, -0,006)

 

 

 

 

Alogliptin 25 mg

 

 

 

enkrat na dan s

 

 

 

tiazolidindionom +

 

 

 

metforminom v

 

 

 

primerjavi s titracijo

 

 

 

tiazolidindiona +

 

 

 

metformina

 

 

 

Sprememba v

8,25

-0,89

-0,47*

26. tednu

(0,820)

(0,042)

(-neskončnost; -0,35)

(n=303)

 

 

-0,42*

 

 

 

Sprememba v

8,25

-0,70

(-neskončnost; -0,28)

52. tednu

(0,820)

(0,048)

 

(n=303)

 

 

 

 

 

 

 

PPS = bolniki po protokolu (“per protocol set”)

LOCF = prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej (“last observation carried forward”) * Ne-inferiornost in superiornost statistično dokazana

Srednja vrednost najmanjših kvadratov, prilagojena gleda na predhodno antihiperglikemično zdravljenje in vrednosti v izhodišču

Bolniki z okvaro ledvic

Učinkovitost in varnost priporočenih odmerkov alogliptina so v s placebom nadzorovani študiji raziskovali posebej pri podskupini bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in hudo okvaro ledvic/končno ledvično odpovedjo (59 bolnikov je 6 mesecev prejemalo alogliptin, 56 bolnikov pa placebo). Ugotovili so, da sta profila učinkovitosti in varnosti konsistentna s profilom pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic.

Starostniki (bolniki, stari 65 let ali starejši)

Združena analiza petih 26-tedenskih s placebom nadzorovanih študij kaže, da je učinkovitost alogliptina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih 65 let ali starejših, konsistentna z učinkovitostjo pri bolnikih, mlajših od 65 let.

Razen tega je zdravljenje z alogliptinom v odmerku 25 mg enkrat na dan v 52. tednu povzročilo izboljšanja glede na izhodiščno vrednost HbA1c, ki so bila podobna tistim, doseženim z glipizidom (povprečni odmerek = 5,4 mg). Pomembno pa je, da so kljub temu, da sta alogliptin in glipizid povzročila podobne spremembe vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščne vrednosti, bile epizode hipoglikemije opazno manj pogoste pri bolnikih, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (5,4 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali glipizid (26,0 %).

Klinična varnost

Kardiovaskularna varnost

Združena analiza podatkov iz 13 študij kaže, da je bila celotna pojavnost umrljivosti zaradi kardiovaskularnih vzrokov in pojavnost neusodnega miokardnega infarkta ter neusodne možganske kapi pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, s kontrolnim zdravilom ali placebom, primerljiva.

Poleg tega pa je bila izvedena tudi prospektivna randomizirana študija izidov kardiovaskularne varnosti, v katero je bilo vključenih 5.380 bolnikov z velikim osnovnim kardiovaskularnim tveganjem, za ovrednotenje učinka alogliptina v primerjavi s placebom (kot dodatek k standardnemu zdravljenju) na pomembne neželene kardiovaskularne dogodke (MACE, “major adverse cardiovascular events”), vključno s časom do prvega pojava katerega koli dogodka, sestavljenega iz kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta in neusodne možganske kapi pri bolnikih z nedavnim (15 do 90 dni) akutnim koronarnim dogodkom. Povprečna starost bolnikov v izhodišču je bila 61 let, povprečno trajanje sladkorne bolezni 9,2 let, povprečna vrednost HbA1c pa 8,0 %.

Študija je pokazala, da alogliptin ni povečal tveganja za MACE v primerjavi s placebom [razmerje ogroženosti: 0,96; 1-stranski 99 % interval zaupanja: 0-1,16]. V skupini, ki je prejemala alogliptin, so o MACE poročali pri 11,3 % bolnikov, v skupini, ki je prejemala placebo, pa pri 11,8 % bolnikov.

Tabela 5. Poročila o MACE v študiji kardiovaskularnih izidov

 

Število bolnikov (%)

 

Alogliptin

Placebo

 

25 mg

 

 

 

 

 

 

 

N=2.701

N=2.679

 

 

 

 

Primarni sestavljeni opazovani

 

 

 

dogodek [prvi dogodek

 

 

 

kardiovaskularne smrti, neusodnega

305 (11,3)

(11,8)

miokardnega infarkta in neusodne

 

 

 

možganske kapi]

 

 

 

Kardiovaskularna smrt*

89 (3,3)

(4,1)

Neusodni miokardni infarkt

187 (6,9)

(6,5)

Neusodna možganska kap

29 (1,1)

32 (1,2)

* V skupini, ki je prejemala alogliptin, je vsega skupaj umrlo 153 oseb (5,7 %), v skupini, ki je prejemala placebo, pa 173 oseb (6,5 %) (umrljivost zaradi vseh vzrokov).

O dogodku iz sklopa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka MACE (prvi dogodek kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta, neusodne možganske kapi in urgentne revaskularizacije zaradi nestabilne angine pektoris) so poročali pri 703 bolnikih. V skupini, ki je prejemala alogliptin, so o dogodku iz sklopa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka MACE poročali pri 12,7 % oseb (344), v skupini, ki je prejemala placebo, pa pri 13,4 % oseb (359) [razmerje ogroženosti = 0,95; 1-stranski 99 % interval zaupanja: 0-1,14].

Hipoglikemija

V združeni analizi podatkov iz 12 študij je bila skupna pojavnost kakršne koli epizode hipoglikemije manjša pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 25 mg (3,6 %), kot pri bolnikih, zdravljenih

z alogliptinom v odmerku 12,5 mg (4,9 %), s kontrolnim zdravilom (12,9 %) ali placebom (6,2 %). Večina epizod hipoglikemije je bila blagih do zmernih. Celotna pojavnost epizod hude hipoglikemije je bila pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 25 mg (0,1 %) ali 12,5 mg (0,1 %) primerljiva in manjša od pojavnosti pri bolnikih, zdravljenih s kontrolnim zdravilom (0,4 %) ali placebom (0,4 %). V prospektivni randomizirani nadzorovani študiji kardiovaskularnih izidov so raziskovalci poročali o podobni pojavnosti hipoglikemičnih dogodkov pri bolnikih, ki so poleg standardnega zdravljenja prejemali placebo (6,5 %), in bolnikih, ki so prejemali alogliptin (6,7 %).

V kliničnem preskušanju alogliptina kot samostojnega zdravila je bila pojavnost hipoglikemije podobna kot pri placebu in manjša od pojavnosti pri placebu v drugem preskušanju, kjer je bil alogliptin uporabljen kot dodatek k zdravljenju s sulfonilsečnino.

Večji deleži hipoglikemije so bili opaženi pri trotirnem zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom in v kombinaciji z insulinom, tako kot pri drugih zaviralcih DPP-4.

Bolniki (stari 65 let ali starejši) s sladkorno boleznijo tipa 2 veljajo za bolj dovzetne za epizode hipoglikemije kot bolniki, mlajši od 65 let. V združeni analizi podatkov iz 12 študij je bila celotna pojavnost vseh epizod hipoglikemije pri bolnikih, starih 65 let ali starejših, ki so se zdravili s alogliptinom v odmerku 25 mg (3,8 %), podobna kot pri bolnikih, mlajših od 65 let (3,6 %).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Vipidia za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Dokazano je bilo, da je farmakokinetika alogliptina pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 podobna.

Absorpcija

Absolutna biološka uporabnost alogliptina je približno 100 %.

Pri uporabi zdravila z obrokom z veliko vsebnostjo maščobe se skupna in največja izpostavljenost alogliptinu ni spremenila. Zdravilo Vipidia se tako lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.

Pri zdravih osebah se je alogliptin po enkratnih peroralnih odmerkih do 800 mg zelo hitro absorbiral. Največje koncentracije v plazmi so bile dosežene 1 do 2 uri (mediana vrednost Tmax) po odmerku.

Pri ponavljajočem se odmerjanju niso opazili klinično pomembnega kopičenja niti pri zdravih osebah niti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.

Skupna in največja izpostavljenost alogliptinu sta se v razponu enkratnih odmerkov od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (kar pokriva razpon terapevtskih odmerkov) povečevali sorazmerno. Koeficient variacije vrednosti AUC alogliptina med posameznimi osebami je bil majhen (17 %).

Porazdelitev

Po enkratnem intravenskem odmerku 12,5 mg alogliptina je volumen porazdelitve v končni fazi pri zdravih osebah znašal 417 litrov, kar kaže, da se zdravilo dobro porazdeli v tkiva.

Alogliptin se v 20-30 % veže na plazemske proteine.

Biotransformacija

Alogliptin ni podvržen obsežni presnovi. 60-70 % odmerka zdravila se izloči z urinom v nespremenjeni obliki.

Po uporabi peroralnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [14C] alogliptina sta bila zaznana dva manj pomembna presnovka, in sicer N-demetiliran alogliptin, M-I (< 1 % izvorne spojine), in N-acetiliran alogliptin, M-II (< 6 % izvorne spojine). M-I je aktiven presnovek in zelo selektiven zaviralec DPP-4, podobno kot alogliptin, M-II pa ne kaže zaviralne aktivnosti v razmerju do DPP-4 ali drugih encimov, sorodnih DPP. Podatki in vitro kažejo, da CYP2D6 in CYP3A4 prispevata k omejeni presnovi alogliptina.

Študije in vitro kažejo, da alogliptin pri koncentracijah, doseženih s priporočenim odmerkom 25 mg alogliptina, ne inducira CYP1A2, CYP2B6 in CYP2C9 ter ne zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4. Študije in vitro so pokazale, da je alogliptin blag induktor CYP3A4, vendar pa pri študijah in vivo alogliptin ni induciral CYP3A4.

Pri študijah in vitro alogliptin ni zaviral ledvičnih prenašalcev OAT1, OAT3 in OCT2.

Večina alogliptina je v obliki (R)-enantiomera (> 99 %) in je in vivo le v manjši meri ali nič podvržen kiralni pretvorbi v (S)-enantiomer. (S)-enantiomer pri terapevtskih odmerkih ni zaznaven.

Izločanje

Povprečni končni razpolovni čas (T1/2) izločanja alogliptina znaša približno 21 ur.

Po uporabi peroralnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [14C] alogliptina se je 76 % skupne radioaktivnosti izločilo z urinom, 13 % pa z blatom.

Povprečni ledvični očistek alogliptina (170 ml/min) je večji od povprečne ocenjene stopnje glomerulne filtracije (pribl. 120 ml/min), kar kaže na delno aktivno izločanje preko ledvic.

Časovna odvisnost

Skupna izpostavljenost (AUC(0-inf)) alogliptinu po prejemu enkratnega odmerka je bila podobna izpostavljenosti med obdobjem prejemanja enega odmerka (AUC(0-24)) po 6 dnevih odmerjanja enkrat na dan. To kaže na odsotnost časovne odvisnosti kinetike alogliptina po večkratnem odmerjanju.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Enkratni odmerek 50 mg alogliptina so prejele 4 skupine bolnikov z različno stopnjo okvare ledvic (kreatininski očistek (CrCl) po enačbi Cockcroft-Gault): blaga (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), zmerna (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), huda (CrCl = <30 ml/min) in končna ledvična odpoved na hemodializi.

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo opaženo približno 1,7-kratno povečanje vrednosti AUC alogliptina. Ker pa je bila porazdelitev vrednosti AUC alogliptina pri teh bolnikih v enakem razponu kot pri kontrolnih osebah, pri bolnikih z blago okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo na hemodializi so opazili približno 2-kratno oziroma 4-kratno povečanje sistemske izpostavljenosti alogliptinu. (Bolniki s končno ledvično odpovedjo so prejeli hemodializo neposredno po prejemu odmerka alogliptina. Na osnovi povprečnih koncentracij dializata se je med 3-urnim postopkom dialize odstranilo približno

7 % zdravila.) Zaradi ohranjanja sistemskih izpostavljenosti alogliptinu, podobnih tistim, ki so bile opažene pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, je pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro ledvic

ali bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki se zdravijo z dializo, treba uporabljati manjše odmerke alogliptina (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je bila skupna izpostavljenost alogliptinu približno za 10 % manjša, največja izpostavljenost pa približno za 8 % manjša v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami. Obseg teh zmanjšanj ni klinično pomemben, zato pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u od 5 do 9) odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u > 9) uporabe alogliptina niso raziskovali (glejte poglavje 4.2).

Starost, spol, rasa, telesna masa

Starost (65-81 let), spol, rasa (belci, črnci in Azijci) in telesna masa niso imeli klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko alogliptina. Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Farmakokinetika alogliptina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni bila raziskana. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 4.2).

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti in toksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Pri študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, ki so pri podganah trajale do 26 tednov, pri psih pa do 39 tednov, je bila mejna vrednost izpostavljenosti brez opaženih neželenih učinkov (NOAEL; “no-observed-adverse-effect level”) pri podganah 147-krat pri psih pa 227-krat večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem 25 mg odmerku alogliptina.

Alogliptin ni bil genotoksičen v standardnem naboru študij genotoksičnosti in vitro ter in vivo.

Alogliptin ni bil karcinogen pri 2-letnih študijah karcinogenosti, izvedenih pri podganah in miših. Pri samcih podgan so pri najnižjih uporabljenih odmerkih (27-kratna izpostavljenost človeka) poročali o minimalni do blagi enostavni hiperplaziji prehodnih celic sečnega mehurja, vendar pa jasna mejna vrednost brez opaženega učinka (NOEL; “no observed effect level”) ni bila ugotovljena.

Neželenih učinkov alogliptina na plodnost, sposobnost za razmnoževanje ali zgodnji razvoj zarodkov pri podganah do sistemske izpostavljenosti, ki je bila veliko večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku, niso opazili. Čeprav vpliva na plodnost ni bilo, so pri samcih pri izpostavljenosti, ki je bila veliko večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku, opazili rahel statističen porast števila abnormalnih spermijev.

Alogliptin pri podganah prehaja preko placente.

Alogliptin ni bil teratogen pri podganah in kuncih pri sistemski izpostavljenosti s stopnjami NOAEL, ki so bile veliko večje od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku. Večji odmerki alogliptina niso bili teratogeni, vendar pa so povzročili toksičnost pri materi in so bili povezani z zakasnelo in/ali pomanjkljivo osifikacijo kosti in manjšo telesno maso plodov.

V študiji prenatalnega in postnatalnega razvoja pri podganah izpostavljenosti, ki so daleč presegale izpostavljenost človeka pri priporočenem odmerku, niso škodile razvijajočemu se zarodku ali vplivale na rast in razvoj mladičev. Večji odmerki alogliptina so zmanjšali telesno maso mladičev in izkazali določene vplive na razvoj, ki so bili ocenjeni kot posledica majhne telesne mase.

Študije pri podganah med laktacijo kažejo, da se alogliptin izloča v mleko.

Pri mladih podganah pri ponavljajočem se odmerjanju v obdobju 4 in 8 tednov niso opazili vplivov, povezanih z uporabo alogliptina.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

manitol mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

Filmska obloga

hipromeloza

titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172) makrogol 8000

Črnilo za tisk

šelak

črni železov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

4 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz poliklorotrifluoroetilena (PCTFE)/polivinil klorida (PVC), prekriti s pretisno aluminijasto folijo. Velikosti pakiranj: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ali 100 filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/13/844/019-027, 030

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 19. september 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept