Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaViraferonPeg
ATC kodaL03AB10
Substancapeginterferon alfa-2b
ProizvajalecMerck Sharp

1.IME ZDRAVILA

ViraferonPeg 50 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

ViraferonPeg 80 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

ViraferonPeg 100 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

ViraferonPeg 120 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

ViraferonPeg 150 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

ViraferonPeg 50 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Ena viala vsebuje 50 mikrogramov peginterferona alfa-2b, merjeno glede na beljakovine.

Po rekonstituciji v skladu z navodili vsebuje vsaka viala 50 mikrogramov/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

ViraferonPeg 80 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Ena viala vsebuje 80 mikrogramov peginterferona alfa-2b, merjeno glede na beljakovine.

Po rekonstituciji v skladu z navodili vsebuje vsaka viala 80 mikrogramov/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

ViraferonPeg 100 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Ena viala vsebuje 100 mikrogramov peginterferona alfa-2b, merjeno glede na beljakovine.

Po rekonstituciji v skladu z navodili vsebuje vsaka viala 100 mikrogramov/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

ViraferonPeg 120 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Ena viala vsebuje 120 mikrogramov peginterferona alfa-2b, merjeno glede na beljakovine.

Po rekonstituciji v skladu z navodili vsebuje vsaka viala 120 mikrogramov/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

ViraferonPeg 150 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Ena viala vsebuje 150 mikrogramov peginterferona alfa-2b, merjeno glede na beljakovine.

Po rekonstituciji v skladu z navodili vsebuje vsaka viala 150 mikrogramov/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

Učinkovina zdravila je kovalentni konjugat rekombinantnega interferona alfa-2b* z monometoksi polietilenglikolom. Jakosti tega zdravila se ne sme primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda (glejte poglavje 5.1).

*izdelan s tehnologijo rekombinantne DNA na celicah E.coli, v katere so z genskim inženiringom vstavili plazmidni hibrid z genom za interferon alfa-2b iz človeških levkocitov

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena viala vsebuje 40 mg saharoze na 0,5 ml zdravila.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

bel prašek

bister in brezbarven vehikel

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Odrasli (trojna terapija)

Zdravilo ViraferonPeg je v kombinaciji z ribavirinom in boceprevirjem (trojna terapija) indicirano za zdravljenje kronične okužbe z virusom hepatitisa C (CHC – chronic hepatitis C) genotipa 1 pri odraslih bolnikih (18 let ali več) s kompenzirano jetrno boleznijo, ki predhodno niso bili zdravljeni ali pa je bilo predhodno zdravljenje neuspešno (glejte poglavje 5.1).

V primeru uporabe zdravila ViraferonPeg z ribavirinom in boceprevirjem, prosimo, glejte Povzetka glavnih značilnosti zdravila (SmPC) za ti dve zdravili.

Odrasli (dvojna terapija in monoterapija)

Zdravilo ViraferonPeg je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov (18 let ali več) s CHC, ki imajo pozitiven izvid na RNA virusa hepatitisa C (HCV-RNA), vključno z bolniki z zdravljeno cirozo in/ali s sočasno klinično stabilno okužbo s HIV (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom (dvojna terapija) je indicirano za zdravljenje okužbe s CHC pri odraslih bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni, vključno s tistimi bolniki, ki imajo klinično stabilno okužbo s HIV, in pri tistih odraslih bolnikih, pri katerih je bila prejšnja kombinirana terapija z interferonom alfa (pegiliranim ali nepegiliranim) in ribavirinom oziroma monoterapija z interferonom alfa neuspešna (glejte poglavje 5.1).

Interferon v monoterapiji, vključno z zdravilom ViraferonPeg, je indiciran predvsem v primeru, ko bolnik ne prenaša ribavirina ali je njegova uporaba kontraindicirana.

V primeru uporabe zdravila ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, prosimo, glejte SmPC za ribavirin.

Pediatrična populacija (dvojna terapija)

Zdravilo ViraferonPeg je indicirano za kombinirano zdravljenje z ribavirinom pri otrocih, starih 3 leta ali več, in mladostnikih, ki imajo predhodno nezdravljen kronični hepatitis C brez jetrne dekompenzacije in pozitiven izvid na HCV-RNA.

Pri odločitvi glede odložitve zdravljenja do odrasle dobe je pomembno upoštevati, da je kombinirana terapija povzročila zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih lahko ireverzibilen.

Odločitev za zdravljenje mora biti sprejeta za vsak primer posebej (glejte poglavja 4.4).

Če bo bolnik zdravilo ViraferonPeg uporabljal sočasno z ribavirinom, prosimo, glejte SmPC za ribavirin trde kapsule ali peroralno raztopino.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje s tem zdravilom lahko uvede in spremlja le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s hepatitisom C.

Odmerjanje

Zdravilo ViraferonPeg se daje enkrat na teden v obliki subkutane injekcije. Odmerek zdravila za odrasle je odvisen od tega, ali se uporablja v kombinaciji (dvojna ali trojna terapija) ali v obliki monoterapije.

ViraferonPeg v kombinirani terapiji (dvojna ali trojna terapija)

Dvojna terapija (zdravilo ViraferonPeg in ribavirin): velja za vse odrasle in pediatrične bolnike, stare 3 leta ali več.

Trojna terapija (zdravilo ViraferonPeg ter ribavirin in boceprevir): velja za odrasle bolnike s CHC genotipa 1.

Odrasli – odmerek za injiciranje

ViraferonPeg 1,5 mikrogramov/kg/teden v kombinaciji s kapsulami ribavirina.

Za načrtovanje odmerka zdravila ViraferonPeg 1,5 µg/kg za uporabo v kombinaciji z ribavirinom je lahko v pomoč preglednica 1 s kategorijami glede na telesno maso oz. jakost zdravila ViraferonPeg. Kapsule ribavirina bolnik jemlje peroralno vsak dan, v dveh deljenih odmerkih s hrano (zjutraj in zvečer).

Preglednica 1

Odmerjanje pri kombinirani terapiji*

 

 

Telesna masa

ViraferonPeg

 

Kapsule ribavirina

(kg)

Jakost zdravila

 

Enkrat na

Skupni dnevni

Število kapsul

 

ViraferonPeg

 

teden

odmerek

(200 mg)

 

( g/0,5 ml)

 

(ml)

ribavirina

 

 

 

 

 

(mg)

 

< 40

 

0,5

4a

40-50

 

0,4

4a

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

1.000

5b

76-80

 

0,5

1.000

5b

81-85

 

0,5

1.200

6c

86-105

 

0,5

1.200

6c

> 105

 

0,5

1.400

7d

a:2 zjutraj, 2 zvečer

b:2 zjutraj, 3 zvečer

c:3 zjutraj, 3 zvečer

d:3 zjutraj, 4 zvečer

* Za podatke o odmerku boceprevirja v okviru trojne terapije glejte SmPC za boceprevir.

Odrasli - Trajanje zdravljenja - predhodno nezdravljeni bolniki

Trojna terapija: glejte SmPC za boceprevir.

Dvojna terapija:

Napoved trajnega virološkega odziva - Pri bolnikih, okuženih z virusom genotipa 1, ki ne dosežejo nemerljive koncentracije HCV-RNA ali ne dosežejo ustreznega virološkega odziva v 4. ali 12. tednu zdravljenja, je zelo malo verjetno, da bodo razvili trajen virološki odziv, zato je treba oceniti možnost ukinitve zdravljenja (glejte tudi poglavje 5.1).

Genotip 1:

-Bolniki, ki imajo nemerljivo koncentracijo HCV-RNA v 12. tednu zdravljenja, naj nadaljujejo z zdravljenjem še eno 9-mesečno obdobje (tj. skupaj 48 tednov).

-Pri bolnikih, ki imajo merljivo koncentracijo HCV-RNA, vendar v 12. tednu zdravljenja za

≥ 2 log manjšo koncentracijo kot v izhodišču, pa je treba oceno ponoviti v 24. tednu zdravljenja in, če postane do tedaj koncentracija HCV-RNA nemerljiva, naj nadaljujejo z zdravljenjem do polnega ciklusa (tj. skupaj 48 tednov). Če je koncentracija HCV-RNA v 24. tednu zdravljenja še vedno merljiva, premislite o ukinitvi zdravljenja.

-V podskupini bolnikov, ki so okuženi z virusom genotipa 1 in imajo majhno virusno obremenitev (< 600.000 i.e./ml) ter katerih izvidi na HCV-RNA postanejo negativni v 4. tednu zdravljenja in so še vedno negativni v 24. tednu zdravljenja, se zdravljenje lahko bodisi ukine po ciklu terapije v 24. tednu, ali pa se nadaljuje še dodatnih 24 tednov (tako da bo skupno trajanje zdravljenja 48 tednov). Skupna dolžina zdravljenja 24 tednov pa je lahko povezana z večjim tveganjem za ponovitev bolezni kot pri skupni dolžini zdravljenja 48 tednov (glejte poglavje 5.1).

Genotip 2 ali 3:

Priporočljivo je, da se vsi bolniki z dvojno terapijo zdravijo 24 tednov, razen tisti, ki imajo sočasno okužbo s HCV/HIV. Pri njih mora zdravljenje trajati 48 tednov.

Genotip 4:

Na splošno velja, da je bolnike, okužene z virusom genotipa 4, težje zdraviti. Omejeni podatki iz študije (n=66) kažejo, da so ti bolniki primerni za enako dolžino zdravljenja z dvojno terapijo kot pri genotipu 1.

Odrasli - Trajanje zdravljenja - Sočasna okužba s HCV/HIV Dvojna terapija:

Priporočena dolžina zdravljenja z dvojno terapijo pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HCV/HIV, je 48 tednov, ne glede na genotip.

Napoved odzivnosti oziroma neodzivnosti pri bolnikih, ki imajo sočasno okužbo s HCV/HIV - Raziskave so pokazale, da je zgodnji virološki odziv do 12. tedna zdravljenja, ki je opredeljen kot zmanjšanje virusnega bremena za 2 log enoti ali doseganje nemerljive vrednosti HCV-RNA, dober napovednik stalnega odziva na zdravljenje. Negativna napovedna vrednost stalnega virološkega odziva pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV in so se zdravili z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, je bila 99 % (67/68, študija 1) (glejte poglavje 5.1). 50 % pozitivno napovedno vrednost (52/104, študija 1) so opazili pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV in so prejemali dvojno terapijo.

Odrasli - Trajanje zdravljenja - Ponovno zdravljenje

Trojna terapija: glejte SmPC za boceprevir.

Dvojna terapija:

Napoved trajnega virološkega odziva - Vsi bolniki ne glede na virusni genotip, ki so imeli v 12. tednu serumsko vrednost HCV-RNA pod mejo detekcije, morajo 48 tednov prejemati dvojno terapijo. Pri ponovno zdravljenih bolnikih, ki v 12. tednu niso imeli virološkega odziva (tj. vrednost HCV-RNA pod mejo detekcije), pa je malo verjetno, da bodo po 48 tednih zdravljenja dosegli trajen virološki odziv (glejte tudi poglavje 5.1).

Pri neodzivnih bolnikih z genotipom 1 niso proučili ponovnega zdravljenja s pegiliranim interferonom alfa-2b v kombinaciji z ribavirinom, ki bi trajalo dlje kot 48 tednov.

Pediatrična populacija (samo dvojna terapija) – odmerek za injiciranje

Odmerek za otroke, stare 3 leta in več, in mladostnike za zdravilo ViraferonPeg se določi glede na bolnikovo telesno površino, za ribavirin pa glede na bolnikovo telesno maso. Priporočeni odmerek zdravila ViraferonPeg je 60 g/m²/teden subkutano v kombinaciji z ribavirinom 15 mg/kg/dan peroralno v dveh ločenih odmerkih s hrano (zjutraj in zvečer).

Pediatrična populacija (samo dvojna terapija) - trajanje zdravljenja

Genotip 1:

Priporočeno trajanje zdravljenja z dvojno terapijo je 1 leto. Na podlagi ekstrapolacije podatkov iz kliničnih študij kombinirane terapije s standardnim interferonom pri pediatričnih bolnikih (negativna napovedna vrednost za uporabo interferona alfa-2b in ribavirina je 96 %) lahko sklepamo, da je pri tistih bolnikih, ki niso dosegli virološkega odziva do 12. tedna, zelo majhna verjetnost, da bodo kdaj dosegli trajen virološki odziv. Zato je priporočljivo, da se otrokom in mladostnikom, ki prejemajo kombinacijo zdravila ViraferonPeg in ribavirina, terapija ukine, če jim vrednost HCV-RNA v 12. tednu upade za manj kot 2 log10 v primerjavi s stanjem pred zdravljenjem oziroma če imajo v krvi merljivo količino HCV-RNA v 24. tednu zdravljenja.

Genotip 2 ali 3:

Priporočeno trajanje zdravljenja z dvojno terapijo je 24 tednov.

Genotip 4:

V kliničnem preskušanju zdravila ViraferonPeg in ribavirina so zdravili le 5 otrok in mladostnikov z genotipom 4. Priporočeno trajanje zdravljenja z dvojno terapijo je 1 leto. Priporočljivo je, da se otrokom in mladostnikom, ki prejemajo kombinacijo zdravila ViraferonPeg in ribavirina terapija ukine, če jim vrednost HCV-RNA v 12. tednu upade za manj kot 2 log10 v primerjavi s stanjem pred zdravljenjem oziroma če imajo v krvi merljivo količino HCV-RNA v 24. tednu zdravljenja.

Monoterapija z zdravilom ViraferonPeg – odrasli bolniki

Odmerek za injiciranje

Režim odmerjanja zdravila ViraferonPeg v monoterapiji je 0,5 ali 1,0 g/kg/teden. Najmanjša jakost zdravila ViraferonPeg je 50 g/0,5 ml. Bolnikom, ki jim predpišete odmerek 0,5 g/kg/teden, morate torej volumsko prilagoditi odmerek, kot je prikazano v preglednici 2. Za 1,0 g/kg odmerek lahko podobno prilagodite odmerek ali uporabite druge jakosti vial, kot je prikazano v preglednici 2. Monoterapije z zdravilom ViraferonPeg niso proučevali pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV in HIV.

Preglednica 2

Odmerjanje pri monoterapiji

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

Telesna masa

Jakost

Za uporabo

Jakost zdravila

Za uporabo

(kg)

zdravila

enkrat na teden

ViraferonPeg

enkrat na teden

 

ViraferonPeg

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

 

( g/0,5 ml)

 

 

 

30-35

50*

0,15

0,2

36-45

0,2

0,4

46-56

0,25

0,5

57-72

0,2

0,4

73-88

0,4

0,5

89-106

0,5

0,5

107-120**

0,4

0,5

Minimalni volumen za injiciranje pri peresniku je 0,2 ml.

*Obvezna uporaba viale.

**Za bolnike, ki so težji od 120 kg, mora biti odmerek izračunan individualno glede na telesno maso bolnika. To lahko zahteva kombiniranje različnih jakosti in volumnov zdravila ViraferonPeg.

Trajanje zdravljenja

Pri bolnikih, ki imajo virološki odziv v 12. tednu, se mora zdravljenje nadaljevati še najmanj tri mesece (tj. skupaj šest mesecev). Odločitev za podaljšanje terapije na eno leto mora temeljiti na prognostičnih dejavnikih (npr. genotip, starost > 40 let, moški spol, premostitvena fibroza).

Prilagajanje odmerka pri vseh bolnikih (monoterapija in kombinirana terapija)

Če se med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg v monoterapiji ali v kombinirani terapiji pojavijo resni neželeni učinki ali nenormalni laboratorijski izvidi, morate ustrezno prilagoditi odmerke zdravila ViraferonPeg in/ali ribavirina, dokler neželeni učinki ne prenehajo. Zmanjšanja odmerka boceprevirja ne priporočamo. Boceprevirja se ne sme uporabiti brez zdravila ViraferonPeg in ribavirina.

Ker je privrženost terapiji pomembna za njeno uspešnost, mora biti odmerek zdravila ViraferonPeg in ribavirina čim bliže standardnemu priporočenemu odmerku. V kliničnih preskušanjih so določili smernice za prilagoditev odmerka.

Smernice za zmanjšanje odmerka pri kombinirani terapiji

Preglednica 2a Smernice za prilagoditev odmerka za kombinirano terapijo, ki temeljijo na laboratorijskih vrednostih

Laboratorijske

Zmanjšajte le dnevni

Zmanjšajte le odmerek

Ukinite

vrednosti

odmerek ribavirina

zdravila ViraferonPeg

kombinirano

 

(glejte opombo 1) v

(glejte opombo 2) v

terapijo v primeru:

 

primeru:

primeru:

 

Hemoglobin

≥ 8,5 g/dl in < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Odrasli: Hemoglobin

zmanjšanje vrednosti hemoglobina za 2 g/dl v

 

pri: bolnikih s stabilno

< 12 g/dl po štirih

srčno boleznijo v

katerem koli štiritedenskem obdobju med

tednih zmanjševanja

anamnezi

zdravljenjem (stalno zmanjšanje odmerka)

odmerka

Otroci in mladostniki:

 

 

 

ne pride v poštev

 

 

 

Levkociti

-

≥ 1,0 x 109/l in

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Nevtrofilci

-

≥ 0,5 x 109/l in

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombociti

-

≥ 25 x 109/l in

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l (odrasli)

(odrasli)

 

 

≥ 50 x 109/l in

< 50 x 109/l (otroci

 

 

< 70 x 109/l (otroci in

in mladostniki)

 

 

mladostniki)

 

Bilirubin - direktni

-

-

2,5 x ZMN*

Bilirubin - indirektni

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(za > 4 tedne)

Serumski kreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatininski očistek

-

-

ribavirin ukinite, če

 

 

 

se vrednost

 

 

 

CrCl zmanjša

 

 

 

pod 50 ml/min

Alanin-

-

-

2 x začetna vrednost

aminotransferaza

 

 

in

(ALT)

 

 

10 x ZMN*

ali

 

 

 

aspartat-

 

 

2 x začetna vrednost

aminotransferaza

 

 

in

(AST)

 

 

> 10 x ZMN*

*zgornja meja normale (ZMN)

Opomba 1: Pri odraslih bolnikih je prvo zmanjšanje odmerka ribavirina za 200 mg/dan (razen pri bolnikih, ki prejemajo 1.400 mg - pri njih odmerek zmanjšajte za 400 mg/dan). Če je potrebno, lahko še drugič zmanjšate odmerek ribavirina za dodatnih 200 mg/dan. Bolniki, katerih odmerek ribavirina je zmanjšan na 600 mg na dan, naj prejmejo po eno 200 mg kapsulo zjutraj in dve 200 mg kapsuli zvečer.

Pri otrocih in mladostnikih je prvo zmanjšanje odmerka ribavirina na 12 mg/kg/dan, drugo zmanjšanje odmerka ribavirina pa na 8 mg/kg/dan.

Opomba 2: Pri odraslih bolnikih je prvo zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg na 1 µg/kg/teden. Če je potrebno, lahko še drugič zmanjšate odmerek zdravila ViraferonPeg, in sicer na

0,5 µg/kg/teden. Za bolnike, ki se zdravijo z monoterapijo z zdravilom ViraferonPeg: glejte smernice za zmanjševanje odmerka pri monoterapiji.

Pri otrocih in mladostnikih je prvo zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg na

40 µg/m2/teden in drugo zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg na 20 µg/m2/teden.

Zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg pri odraslih lahko dosežete z zmanjšanjem predpisanega volumna ali z uporabo manjše jakosti, kot je prikazano v preglednici 2b. Zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg pri otrocih in mladostnikih lahko dosežete z zmanjšanjem predpisanega

odmerka v dveh stopnjah. Začetni odmerek 60 g/m2/teden zmanjšate na 40 g/m2/teden in nato na 20 g/m2/teden, če je potrebno.

Preglednica 2b Dvostopenjsko zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg pri kombinirani terapiji pri odraslih bolnikih

Prvo zmanjšanje odmerka zdravila

 

Drugo zmanjšanje odmerka zdravila

ViraferonPeg na 1 µg/kg

 

 

ViraferonPeg na 0,5 µg/kg

 

 

 

Jakost

 

Količina

Volumen

 

 

Jakost

Količina

Volumen

 

 

 

zdravila

zdravila

 

 

zdravila

zdravila

Telesna

zdravila

 

Telesna

zdravila

 

Viraferon

ViraferonP

ViraferonP

ViraferonPe

masa

ViraferonPe

 

masa

ViraferonP

 

Peg za

eg za

eg za

g za

(kg)

g (µg/0,5

 

(kg)

eg (µg/0,5

 

uporabo

uporabo

uporabo

uporabo

 

 

ml)

 

 

 

ml)

 

 

 

(µg)

(ml)

 

 

(µg)

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

< 40

 

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

 

0,2

– 50

0,25

– 64

 

0,35

– 64

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 75

 

0,35

– 75

0,35

– 85

 

0,5

– 85

0,2

- 105

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

 

0,35

> 105

0,4

Smernice za zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg pri monoterapiji pri odraslih

Smernice za prilagoditev odmerka pri odraslih bolnikih, ki zdravilo ViraferonPeg uporabljajo v monoterapiji, so podane v preglednici 3a.

Preglednica 3a Smernice za prilagoditev odmerka za monoterapijo z zdravilom ViraferonPeg pri odraslih bolnikih, ki temeljijo na laboratorijskih vrednostih

Laboratorijske

Zmanjšajte odmerek zdravila

Ukinite zdravilo ViraferonPeg v

vrednosti

ViraferonPeg

primeru:

 

na polovico v primeru:

 

Nevtrofilci

≥ 0,5 x 109/l in < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombociti

≥ 25 x 109/l in < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Za odrasle bolnike, ki uporabljajo 0,5 µg/kg zdravila ViraferonPeg v monoterapiji, zmanjšanje odmerka lahko dosežemo z zmanjšanjem predpisanega volumna za polovico, kot je prikazano v preglednici 3b.

Preglednica 3b Zmanjšani odmerek zdravila ViraferonPeg (0,25 g/kg) pri monoterapiji z 0,5 g/kg pri odraslih bolnikih

Telesna masa

Jakost zdravila

Količina zdravila

Volumen zdravila

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg za

ViraferonPeg za

 

( g/0,5 ml)

injiciranje ( g)

injiciranje (ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Minimalni volumen za injiciranje pri peresniku je 0,2 ml.

*Obvezna uporaba viale.

**Za bolnike, ki so težji od 120 kg, mora biti odmerek izračunan individualno glede na telesno maso bolnika. To lahko zahteva kombiniranje različnih jakosti in volumnov zdravila ViraferonPeg.

Za odrasle bolnike, ki jemljejo 1,0 g/kg zdravila ViraferonPeg v monoterapiji, zmanjšanje odmerka dosežemo z zmanjšanjem predpisanega volumna za pol ali z uporabo manjše jakosti, kot je prikazano v preglednici 3c.

Preglednica 3c Zmanjšani odmerek zdravila ViraferonPeg (0,5 g/kg) pri monoterapiji z 1,0 g/kg pri odraslih bolnikih

Telesna masa

Jakost zdravila

Količina zdravila

Volumen zdravila

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg za

ViraferonPeg za

 

( g/0,5 ml)

injiciranje ( g)

injiciranje (ml)

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

Minimalni volumen za injiciranje pri peresniku je 0,2 ml.

*Obvezna uporaba viale.

**Za bolnike, ki so težji od 120 kg, mora biti odmerek izračunan individualno glede na telesno maso bolnika. To lahko zahteva kombiniranje različnih jakosti in volumnov zdravila ViraferonPeg.

Posebne populacije bolnikov

Uporaba pri ledvični okvari Monoterapija

Zdravilo ViraferonPeg morate uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro. Pri bolnikih z zmernimi motnjami delovanja ledvic (očistek kreatinina od 30 do 50 ml/minuto) začetni odmerek zdravila ViraferonPeg zmanjšajte za 25 %, pri tistih s hudimi motnjami delovanja ledvic (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/minuto) pa morate začetni odmerek zdravila ViraferonPeg zmanjšati za 50 %. Ni podatkov o uporabi zdravila ViraferonPeg pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/minuto (glejte poglavje 5.2). Bolnike s hudo ledvično okvaro, vključno s tistimi na hemodializi, morate natančno spremljati. Če se delovanje ledvic poslabša med zdravljenjem, zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg ukinite.

Kombinirana terapija

Bolniki z očistkom kreatinina < 50 ml/minuto se ne smejo zdraviti z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom (glejte SmPC za ribavirin). Pri kombinirani terapiji je treba bolnike z okvarjeno ledvično funkcijo bolj skrbno spremljati glede pojava anemije.

Jetrna okvara

Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg pri bolnikih s hudo jetrno okvaro nista bili ovrednoteni, zato zdravila ViraferonPeg ne smete uporabljati pri teh bolnikih.

Starostniki (starost 65 let)

Starost nima opaznega vpliva na farmakokinetiko zdravila ViraferonPeg. Podatki, dobljeni pri starejših bolnikih, ki so jih zdravili z enkratnim odmerkom zdravila ViraferonPeg, kažejo, da zaradi starosti ni potrebna sprememba odmerka zdravila ViraferonPeg (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo ViraferonPeg se lahko uporablja v kombinaciji z ribavirinom pri pediatričnih bolnikih starih 3 leta in več.

Način uporabe

Zdravilo ViraferonPeg se mora uporabljati v obliki subkutane injekcije. Za informacije glede ravnanja z zdravilom glejte poglavje 6.6. Bolniki si lahko zdravilo ViraferonPeg injicirajo sami, če njihov zdravnik odloči, da je to primerno, in jih po potrebi spremlja.

4.3Kontraindikacije

-preobčutljivost na učinkovino, katerega od interferonov ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

-anamneza hude obstoječe bolezni srca, vključno z nestabilno ali nenadzorovano boleznijo srca v preteklih šestih mesecih (glejte poglavje 4.4),

-hude bolezni, ki bolnika izčrpavajo,

-avtoimuni hepatitis ali avtoimuna bolezen v anamnezi,

-huda jetrna okvara ali dekompenzirana jetrna ciroza,

-obstoječa bolezen ščitnice, razen če jo je mogoče nadzorovati s konvencionalno terapijo,

-epilepsija in/ali motnje delovanja osrednjega živčevja (CŽS),

-bolniki, okuženi s HCV/HIV in s cirozo jeter ter z oceno ≥ 6 po Child-Pughu,

-kombinacija zdravila ViraferonPeg s telbivudinom.

Pediatrična populacija

-Obstoječa huda psihiatrična bolezen ali huda psihiatrična bolezen v anamnezi, še posebej huda depresija, samomorilne misli ali poskus samomora.

Kombinirana terapija

Pri uporabi zdravila ViraferonPeg v kombinirani terapiji pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C glejte tudi SmPC za ribavirin in boceprevir.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Psihiatrične motnje in bolezni osrednjega živčevja (CŽS)

Med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg in celo po ukinitvi zdravljenja, predvsem v 6-mesečnem obdobju spremljanja, so pri nekaterih bolnikih opažali hude učinke na CŽS, še posebej depresijo, samomorilne misli in poskus samomora. Pri interferonih alfa so opažali tudi druge učinke na CŽS, vključno z agresivnostjo (ki je včasih usmerjena proti drugim kot je ideja o umoru), bipolarno motnjo, manijo, zmedenostjo in spremembami duševnega stanja. Bolnike skrbno spremljajte, da ugotovite morebitne znake ali simptome psihiatričnih motenj. Če se pojavijo takšni simptomi, mora zdravnik, ki predpiše zdravilo, upoštevati potencialno resnost teh neželenih učinkov in mora po potrebi uvesti ustrezne terapevtske ukrepe. Če psihiatrični simptomi trajajo dlje časa ali se celo poslabšajo ali če ugotovite, da ima bolnik samomorilne ali morilske misli, je priporočljivo, da se zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg ukine in da bolnika spremljate, po potrebi tudi s psihiatrično intervencijo.

Bolniki, ki imajo ali so kdaj imeli hude psihiatrične motnje

Če ocenite, da je potrebno zdravljenje s peginterferonom alfa-2b pri odraslih bolnikih, ki imajo ali so kdaj imeli hude psihiatrične motnje, ga lahko uvedete šele potem, ko ste zagotovili ustrezno posamezniku prilagojeno diagnostično in terapevtsko obravnavo psihiatrične motnje.

- Uporaba zdravila ViraferonPeg pri otrocih in mladostnikih, ki imajo hude psihiatrične motnje ali so jih kdaj imeli, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Pri otrocih in mladostnikih, ki so se zdravili s kombinacijo interferona alfa-2b in ribavirina, so o samomorilnih mislih in poskusih samomora med samim zdravljenjem in 6 mesecev po končanem zdravljenju poročali bolj pogosto kot pri odraslih (2,4 % vs. 1 %). Tako kot pri odraslih pa so se pri otrocih in mladostnikih pojavili tudi ostali psihiatrični neželeni učinki (npr. depresija, čustvena nestabilnost in zaspanost).

Bolniki, ki uživajo/zlorabljajo opojne substance

Pri bolnikih, okuženih s HCV, ki sočasno uživajo tudi opojne substance (alkohol, marihuano itd.), je med zdravljenjem z interferonom alfa povečano tveganje za pojav psihiatričnih motenj ali za poslabšanje že obstoječih psihiatričnih motenj. Če ocenite, da je pri takšnih bolnikih potrebno zdravljenje z interferonom alfa, morate pri njih skrbno preveriti, ali imajo morda kakšno sočasno psihiatrično motnjo in če obstaja možnost uživanja opojnih substanc, ter uvesti ustrezne ukrepe še pred uvedbo zdravila. Če je potrebno, uporabite interdisciplinarni pristop z vključitvijo specialista s področja duševnega zdravja ali odvisnosti za oceno stanja, zdravljenje in spremljanje takega bolnika. Bolnike je treba natančno spremljati med zdravljenjem in celo po ukinitvi zdravljenja. V primeru ponovnega pojava ali razvoja psihiatričnih motenj in uživanja opojnih substanc je priporočljivo zgodnje ukrepanje.

Rast in razvoj (otroci in mladostniki)

Med terapijo, ki je trajala do 48 tednov, sta bila pri bolnikih, starih od 3 do 17 let, pogosta hujšanje in zastoj rasti. Dolgoročni podatki, ki so na voljo za otroke, ki so se zdravili s kombinirano terapijo s pegiliranim interferonom/ribavirinom, kažejo znatno upočasnitev rasti. Dvaintrideset odstotkov (30/94) preiskovancev je imelo 5 let po koncu zdravljenja zmanjšanje percentila telesne višine za starost > 15 percentilov (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Individualna ocena razmerja med koristmi in tveganji pri otrocih

Pričakovano korist zdravljenja je treba skrbno pretehtati glede na znane izsledke kliničnih preskušanj o varnosti zdravila pri otrocih in mladostnikih (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

-Pomembno je upoštevati, da kombinirana terapija povzroči zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih povzročil manjšo telesno višino.

-To tveganje je treba pretehtati glede na značilnosti bolezni pri otroku, na primer glede na znake napredovanja bolezni (predvsem fibrozo), druge sočasne bolezni, ki bi lahko negativno vplivale na napredovanje bolezni (npr. sočasno okužbo s HIV), pa tudi prognostične dejavnike odziva na zdravljenje (genotip HCV in virusno breme).

Kadar je le mogoče, je treba zdravljenje pri otroku uvesti po obdobju intenzivne rasti v puberteti, da bi zmanjšali tveganje za zastoj rasti. Podatkov je sicer malo, a med 5-letno opazovalno spremljevalno študijo ni bilo dokazov o dolgoročnih učinkih na spolno dozorevanje.

Pri nekaterih bolnikih, običajno starejših, ki so jih zdravili z večjimi odmerki za onkološke indikacije, so opažali znatnejšo otopelost in komo, vključno s primeri encefalopatije. Ti učinki so običajno reverzibilni, vendar je pri nekaj bolnikih trajalo do tri tedne, da so popolnoma minili. Zelo redko so se pri velikih odmerkih interferona alfa pojavili epileptični napadi.

Vsi bolniki iz izbranih študij kroničnega hepatitisa C so imeli pred vključitvijo v študijo jetrno biopsijo, vendar je v določenih primerih (tj. pri bolnikih z genotipom 2 in 3) zdravljenje možno brez histološke potrditve. Podatek o tem, ali je pred začetkom zdravljenja potrebna biopsija jeter, najdete v tekočih smernicah za zdravljenje.

Akutna preobčutljivost

Med zdravljenjem z interferonom alfa-2b so redko opažali akutne preobčutljivostne reakcije (npr. urtikarijo, angioedem, bronhokonstrikcijo, anafilaktične reakcije). Če se med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg pojavi taka reakcija, morate takoj prekiniti zdravljenje in uvesti ustrezno zdravljenje. Prehodni izpuščaji pa ne zahtevajo prekinitve zdravljenja.

Kardiovaskularni sistem

Tako kot pri interferonu alfa-2b morate tudi pri zdravljenju z zdravilom ViraferonPeg odrasle bolnike s kongestivnim srčnim popuščanjem v anamnezi, miokardnim infarktom v anamnezi in/ali predhodnimi ali obstoječimi motnjami srčnega ritma skrbno spremljati. Pri bolnikih z obstoječimi motnjami delovanja srca je priporočljivo opraviti snemanje EKG pred uvedbo zdravljenja in med zdravljenjem. Srčne aritmije (predvsem supraventrikularne) se običajno odzovejo na konvencionalno zdravljenje, vendar pa lahko zahtevajo prekinitev zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg. Za otroke in mladostnike z boleznijo srca v anamnezi ni podatkov.

Odpoved jeter

Zdravilo ViraferonPeg poveča tveganje za jetrno dekompenzacijo in smrt pri bolnikih s cirozo. Kot pri vseh interferonih morate zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg prekiniti pri bolnikih, pri katerih se podaljšajo koagulacijski parametri, ki lahko kažejo na jetrno dekompenzacijo. Pri bolnikih s cirozo morate natančno spremljati jetrne encime in delovanje jeter.

Zvišana telesna temperatura

Čeprav je lahko povezana z gripi podobnim sindromom, o katerem pogosto poročajo med zdravljenjem z interferoni, morate izključiti druge vzroke za dolgotrajnejšo zvišano telesno temperaturo.

Hidracija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom ViraferonPeg, morate ohranjati ustrezno hidracijo, saj so pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z alfa interferoni, opazili hipotenzijo zaradi izgube tekočine. Lahko je potrebno tudi nadomeščati tekočino.

Spremembe na pljučih

V redkih primerih so pri bolnikih, zdravljenih z interferonom alfa, opažali pljučne infiltrate, pneumonitis in pljučnico, ki se občasno končajo s smrtjo. Pri vsakem bolniku, pri katerem se pojavijo zvišana telesna temperatura, kašelj, dispnea ali drugi respiratorni simptomi, je treba opraviti rentgensko slikanje prsnega koša. Če rentgenogram prsnega koša pokaže pljučne infiltrate ali znake poslabšanja pljučne funkcije, morate bolnika skrbno nadzorovati in po potrebi prekiniti zdravljenje z interferonom alfa. Zdi se, da sta takojšnja ukinitev interferona alfa in zdravljenje s kortikosteroidi povezana z odpravo neželenih učinkov na pljuča.

Avtoimune bolezni

Pri zdravljenju z alfa interferoni so poročali o pojavu avtoprotiteles in avtoimunih bolezni. Bolniki, ki so nagnjeni k pojavu avtoimunih bolezni, so lahko bolj ogroženi. Bolnike z znaki in simptomi, ki kažejo na avtoimuno bolezen, morate skrbno pregledati in pri njih oceniti razmerje med koristmi in tveganji nadaljevanja zdravljenja z interferonom (glejte tudi poglavje 4.4 Spremembe delovanja žleze ščitnice in poglavje 4.8).

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, ki so se zdravili z interferonom, so poročali o primerih sindroma Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). To je granulomatozna vnetna bolezen, ki prizadene oči, slušni sistem, možganske ovojnice in kožo. Če sumite na sindrom VKH, morate bolniku ukiniti protivirusno zdravljenje in se posvetovati glede uvedbe kortikosteroidne terapije (glejte poglavje 4.8).

Očesne spremembe

V redkih primerih so po zdravljenju z interferoni alfa poročali o očesnih boleznih, kot so krvavitve v mrežnici, eksudati na mrežnici, serozni odstop mrežnice ter zapora mrežnične arterije ali vene (glejte poglavje 4.8). Vsi bolniki morajo opraviti osnovni pregled oči. Vsak bolnik, ki toži o očesnih simptomih, vključno z zmanjšanjem ostrine vida ali vidnega polja, potrebuje takojšen in celoten oftalmološki pregled. Med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg so priporočljivi občasni pregledi vida, še posebej pri bolnikih z motnjami ali boleznimi, ki so lahko povezane z retinopatijo, kot sta sladkorna bolezen ali hipertenzija. Pri bolnikih, ki se jim razvijejo nove očesne motnje ali bolezni oz. se jim poslabšajo obstoječe, po potrebi ukinite zdravilo ViraferonPeg.

Spremembe delovanja žleze ščitnice

Redko se lahko pri odraslih bolnikih, zdravljenih z interferonom alfa zaradi kroničnega hepatitisa C, pojavijo motnje delovanja žleze ščitnice - hipertiroza ali hipotiroza. Pri približno 21 % otrok, zdravljenih s kombinirano terapijo z zdravilom ViraferonPeg/ribavirin, se je pojavilo povečanje vrednosti tiroidnega stimulirajočega hormona (TSH). Pri drugih približno 2 % bolnikov je prišlo do prehodnega zmanjšanja vrednosti pod spodnjo mejo normale. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg je treba oceniti vrednosti TSH, morebitne motnje delovanja žleze ščitnice, ki jih pri tem ugotovite, pa je treba zdraviti z običajno terapijo. Če se pri bolniku med zdravljenjem pojavijo simptomi, ki kažejo na motnje delovanja ščitnice, mu morate določiti vrednost TSH. V primeru motenj delovanja ščitnice lahko zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg nadaljujete, če lahko z zdravilom ohranjate vrednosti TSH v normalnem razponu. Otroke in mladostnike je treba spremljati na vsake

3 mesece in pri njih iskati morebitne motnje delovanja ščitnice (npr. spremembe vrednosti TSH).

Presnovne motnje

Opažali so hipertrigliceridemijo in poslabšanje hipertrigliceridemije, ki je včasih hudo. Priporočljivo je torej spremljanje koncentracije lipidov.

Sočasna okužba s HCV/HIV

Toksičnost za mitohondrije in laktacidoza

Bolniki s sočasno okužbo s HIV, ki prejemajo močno aktivno antiretrovirusno terapijo (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART), imajo lahko večje tveganje za pojav laktacidoze. Pri dodajanju zdravila ViraferonPeg in ribavirina terapiji HAART je potrebna previdnost (glejte SmPC za ribavirin).

Jetrna dekompenzacija pri s HCV/HIV sočasno okuženih bolnikih z napredovalo cirozo jeter

Sočasno okuženi bolniki z napredovalo cirozo jeter, ki prejemajo HAART, imajo lahko večje tveganje za jetrno dekompenzacijo in smrt. Dodajanje monoterapije z alfa interferoni ali kombinirane terapije z alfa interferoni in ribavirinom lahko poveča tveganje pri tej skupini bolnikov. Med druge osnovne dejavnike pri sočasno okuženih bolnikih, ki bi lahko bili povezani z večjim tveganjem za jetrno dekompenzacijo, sodita tudi zdravljenje z didanozinom in zvišana serumska koncentracija bilirubina. Sočasno okužene bolnike, ki prejemajo tako antiretrovirusno zdravljenje (ARV) kot zdravila za hepatitis, je treba skrbno spremljati in jim določati oceno po Child-Pughu v teku zdravljenja. Če bolezen napreduje do jetrne dekompenzacije, je treba pri njih nemudoma ukiniti zdravljenje hepatitisa in ponovno oceniti učinkovitost antiretrovirusnega zdravljenja.

Hematološke motnje pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV/HIV

Bolniki, ki so sočasno okuženi s HCV/HIV ter se zdravijo s peginterferonom alfa-2b/ribavirinom in s terapijo HAART, imajo lahko povečano tveganje za nastanek hematoloških motenj (v obliki nevtropenije, trombocitopenije in anemije) v primerjavi s tistimi, ki so okuženi samo s HCV. Čeprav bi lahko pri večini teh bolnikov zadostovalo zmanjšanje odmerka, je pri tej skupini bolnikov potrebno skrbno spremljanje hematoloških parametrov (glejte poglavje 4.2, poglavje “Laboratorijske preiskave” v nadaljevanju in poglavje 4.8).

Bolniki, ki prejemajo kombinirano terapijo z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom ter zidovudin, imajo povečano tveganje za pojav anemije, zato sočasna uporaba te kombinacije z zidovudinom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z majhnim številom celic CD4

Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HCV/HIV, so na voljo omejeni podatki o učinkovitosti in varnosti zdravila (N = 25) za tiste, ki imajo število celic CD4 manjše od 200 celic/μl. Pri zdravljenju bolnikov z majhnim številom celic CD4 je torej potrebna previdnost.

Prosimo, glejte ustrezne SmPC-je za antiretrovirusna zdravila, ki jih bo bolnik jemal skupaj s terapijo za HCV, za informacije o toksičnih učinkih in ustreznem ukrepanju za vsako zdravilo ter za informacije o potencialnem prekrivanju njihovih toksičnih učinkov z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom.

Sočasna okužba s HCV/HBV

Pri bolnikih, zdravljenih z interferoni, ki so bili sočasno okuženi z virusoma hepatitisa B in C, so poročali o primerih reaktivacije hepatitisa B (nekaterih s hujšimi posledicami). Pogostnost takšne reaktivacije se zdi majhna.

Pred začetkom zdravljenja hepatitisa C z interferonom je treba vse bolnike testirati za hepatitis B. Bolnike, sočasno okužene s hepatitisom B in C je nato treba spremljati in obravnavati v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami.

Bolezni zob in obzobnega tkiva

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ViraferonPeg z ribavirinom v kombinirani terapiji, so poročali o boleznih zob in obzobnega tkiva, ki lahko vodijo do izgube zob. Poleg tega bi lahko med dolgotrajnim zdravljenjem s kombinacijo zdravila ViraferonPeg in ribavirina imela škodljiv vpliv na zobe in ustno sluznico tudi suha usta. Bolniki si morajo temeljito ščetkati zobe dvakrat na dan in redno hoditi na preglede k zobozdravniku. Nekateri bolniki lahko tudi bruhajo. Če pride do te reakcije, jim je treba svetovati, naj si potem temeljito sperejo usta.

Prejemniki presajenih organov

Varnosti in učinkovitosti zdravila ViraferonPeg v monoterapiji ali v kombinirani terapiji z ribavirinom za zdravljenje hepatitisa C pri bolnikih s presajenimi jetri ali drugimi organi niso preučevali. Preliminarni podatki kažejo, da je lahko terapija z interferonom alfa povezana s povečano pogostnostjo zavrnitve ledvičnega presadka. Poročali so tudi o zavrnitvi jetrnega presadka.

Drugo

Zaradi poročil, da lahko interferon alfa poslabša obstoječo psoriazo in sarkoidozo je uporaba zdravila ViraferonPeg pri bolnikih s psoriazo ali sarkoidozo priporočena le, če možne koristi zdravljenja odtehtajo morebitno tveganje.

Laboratorijske preiskave

Pred začetkom zdravljenja morate pri vseh bolnikih opraviti standardne hematološke in biokemične krvne preiskave ter preiskavo delovanja žleze ščitnice. Sprejemljive začetne vrednosti, ki vam lahko služijo kot smernica pred uvedbo terapije z zdravilom ViraferonPeg, so naslednje:

 

Trombociti

100.000/mm3

 

Nevtrofilci

1.500/mm3

 

Koncentracija TSH

mora biti v okviru normalnih meja

Laboratorijske preiskave opravite v 2. in 4. tednu zdravljenja in periodično tudi kasneje, glede na klinično stanje bolnika. Vrednost HCV-RNA morate med zdravljenjem periodično meriti (glejte poglavje 4.2).

Dolgoročna vzdrževalna monoterapija

V klinični študiji so dokazali, da peginterferon alfa-2b v majhnih odmerkih (0,5 μg/kg na teden) ni učinkovit za dolgoročno vzdrževalno monoterapijo (pri srednji dolžini zdravljenja 2,5 let) z namenom preprečevanja napredovanja bolezni pri bolnikih s kompenzirano cirozo, ki se ne odzivajo na zdravljenje. Pri teh bolnikih namreč niso opazili nikakršnega statistično značilnega učinka zdravljenja na čas do nastanka prvega kliničnega dogodka (dekompenzacija jeter, hepatocelularni karcinom, smrt in/ali presaditev jeter) v primerjavi z nezdravljenimi bolniki. Zdravila ViraferonPeg torej ne smete uporabljati za dolgoročno vzdrževalno monoterapijo.

Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila ViraferonPeg

Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze in galaktoze ali pomanjkanjem saharaza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na 0,7 ml, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

Telbivudin

Klinično preskušanje, v katerem so raziskali uporabo kombinacije telbivudina v odmerku 600 mg na dan in pegiliranega interferona alfa-2a v odmerku 180 mikrogramov subkutano enkrat na teden, kaže, da je ta kombinacija povezana s povečanim tveganjem za pojav periferne nevropatije. Mehanizem nastanka periferne nevropatije v tem primeru ni znan (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5 v SmPC-ju za telbivudin). Poleg tega varnost in učinkovitost uporabe telbivudina v kombinaciji z interferoni za zdravljenje kroničnega hepatitisa B nista bili dokazani. Kombinacija zdravila ViraferonPeg in telbivudina je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Metadon

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, ki so bili na vzdrževalnem zdravljenju s stalnimi odmerki metadona in še niso prejemali peginterferona alfa-2b, se je pri dodatku zdravila ViraferonPeg v odmerku 1,5 mikrograma/kg/teden subkutano v času 4 tednov, povečala vrednost AUC za R-metadon za približno 15 % (95 % IZ za oceno razmerja AUC 103 - 128 %). Klinični pomen tega izsledka ni znan, vendar je treba bolnike spremljati glede znakov in simptomov okrepljenega sedativnega učinka, kot tudi morebitnega pojava depresije dihanja. Zlasti pri bolnikih na velikih odmerkih metadona je treba upoštevati tveganje podaljšanja intervala QTc.

Vpliv peginterferona alfa-2b na sočasno uporabljena zdravila

Morebitno medsebojno delovanje peginterferona alfa-2b (zdravila ViraferonPeg) in substratov metabolnih encimov so ocenili v 3 kliničnih farmakoloških študijah večkratnih odmerkov. V teh

študijah so raziskali učinke režimov z večkratnimi odmerki peginterferona alfa-2b (zdravila ViraferonPeg) pri preiskovancih s hepatitisom C (1,5 mcg/teden) in zdravih preiskovancih

(1 mcg/teden ali 3 mcg/teden) (preglednica 4). Klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med peginterferonom alfa-2b (zdravilom ViraferonPeg) in tolbutamidom, midazolamom ali dapsonom niso opazili, zato prilagoditev odmerka ni potrebna, kadar se peginterferon alfa-2b (zdravilo ViraferonPeg) uporablja sočasno z zdravili, ki se presnovijo s CYP2C9, CYP3A4 in N-acetiltransferazo. Sočasna uporaba peginterferona alfa-2b (zdravila ViraferonPeg) s kofeinom ali dezipraminom je zmerno povečala izpostavljenost kofeinu in dezipraminu. Obseg zmanjšanja aktivnosti citokroma P 450 verjetno nima kliničnega vpliva, kadar bolniki sočasno prejmejo zdravilo ViraferonPeg in zdravila, ki se presnovijo s CYP1A2 ali CYP2D6, razen pri zdravilih z ozkim terapevtskim oknom (preglednica 5).

Preglednica 4

Vpliv peginterferona alfa-2b na sočasno uporabljena zdravila

 

 

 

 

 

Razmerje geometričnih

 

 

 

 

sredin (razmerje z/brez

Sočasno uporabljena

Odmerek

Raziskovana

peginterferona alfa-2b)

zdravila

 

peginterferona

populacija

AUC

Cmax

 

 

alfa-2b

 

(90 % IZ)

(90 % IZ)

kofein

 

1,5 mcg/kg/teden

preiskovanci s

1,39

1,02

(substrat CYP1A2)

 

(4 tedne)

kroničnim

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

 

hepatitisom C

 

 

 

 

 

(n = 22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/teden

zdravi

1,18

1,12

 

 

(4 tedne)

preiskovanci

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

 

(n = 24)

 

 

 

 

3 mcg/kg/ teden

zdravi

1,36

1,16

 

 

(2 tedna)

preiskovanci

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

 

 

 

(n = 13)

 

 

tolbutamid

 

1,5 mcg/kg/ teden

preiskovanci s

1,1#

navedba

(substrat CYP2C9)

 

(4 tedne)

kroničnim

(0,94; 1,28)

smiselno ni

 

 

 

hepatitisom C

 

potrebna

 

 

 

(n = 22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/ teden

zdravi

0,90#

navedba

 

 

(4 tedne)

preiskovanci

(0,81; 1,00)

smiselno ni

 

 

 

(n = 24)

 

potrebna

 

 

3 mcg/kg/ teden

zdravi

0,95

0,99

 

 

(2 tedna)

preiskovanci

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

 

 

 

(n = 13)

 

 

dekstrometorfanijev

1,5 mcg/kg/ teden

preiskovanci s

0,96##

navedba

bromid

 

(4 tedne)

kroničnim

(0,73; 1,26)

smiselno ni

(substrat CYP2D6 in

 

hepatitisom C

 

potrebna

CYP3A)

 

 

(n = 22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/ teden

zdravi

2,03#

navedba

 

 

(4 tedne)

preiskovanci

(1,55; 2,67)

smiselno ni

 

 

 

(n = 24)

 

potrebna

dezipramin

 

3 mcg/kg/ teden

zdravi

1,30

1,08

(substrat CYP2D6)

 

(2 tedna)

preiskovanci

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

 

 

 

(n = 13)

 

 

midazolam

 

1,5 mcg/kg/ teden

preiskovanci s

1,07

1,12

(substrat CYP3A4)

 

(4 tedne)

kroničnim

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

 

hepatitisom C

 

 

 

 

 

(n = 24)

 

 

 

 

1 mcg/kg/ teden

zdravi

1,07

1,33

 

 

(4 tedne)

preiskovanci

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

 

(n = 24)

 

 

 

 

 

Razmerje geometričnih

 

 

 

sredin (razmerje z/brez

Sočasno uporabljena

Odmerek

Raziskovana

peginterferona alfa-2b)

zdravila

peginterferona

populacija

AUC

Cmax

 

alfa-2b

 

(90 % IZ)

(90 % IZ)

 

3 mcg/kg/ teden

zdravi

1,18

1,24

 

(2 tedna)

preiskovanci

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

 

 

(n = 13)

 

 

dapson

1,5 mcg/kg/ teden

preiskovanci s

1,05

1,03

(substrat

(4 tedne)

kroničnim

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

N-acetiltransferaze)

 

hepatitisom C

 

 

 

 

(n = 24)

 

 

# izračunano iz podatkov analize urina, zbranega v obdobju 48 ur ## izračunano iz podatkov analize urina, zbranega v obdobju 24 ur

Preglednica 5 Previdnost pri sočasni uporabi (zdravilo ViraferonPeg je treba uporabljati previdno, kadar se uporablja sočasno z naslednjimi zdravili)

Zdravila

Znaki, simptomi in zdravljenje

Mehanizem in dejavniki tveganja

teofilin

Sočasna uporaba teofilina z

Zaviralni učinek zdravila

 

zdravilom ViraferonPeg lahko zviša

ViraferonPeg na CYP1A2 upočasni

 

koncentracije teofilina v krvi. Pri

presnovo teofilina.

 

sočasni uporabi teofilina z

 

 

zdravilom ViraferonPeg je potrebna

 

 

previdnost. Pri sočasni uporabi z

 

 

zdravilom ViraferonPeg je treba

 

 

upoštevati navodilo za uporabo

 

 

teofilina.

 

tioridazin

Sočasna uporaba tioridazina z

Zaviralni učinek zdravila

 

zdravilom ViraferonPeg lahko zviša

ViraferonPeg na CYP2D6 upočasni

 

koncentracije tioridazina v krvi. Pri

presnovo tioridazina.

 

sočasni uporabi tioridazina z

 

 

zdravilom ViraferonPeg je potrebna

 

 

previdnost. Pri sočasni uporabi z

 

 

zdravilom ViraferonPeg je treba

 

 

upoštevati navodilo za uporabo

 

 

tioridazina.

 

teofilin,

Pri sočasni uporabi z drugimi

Presnova drugih zdravil v jetrih se

antipirin,

zdravili z interferonom so poročali

lahko upočasni.

varfarin

o zvišanih koncentracijah teh

 

 

zdravil v krvi, zato je potrebna

 

 

previdnost.

 

zidovudin

Pri sočasni uporabi z drugimi

Mehanizem delovanja ni znan,

 

zdravili z interferonom se lahko

vendar velja, da obe zdravili

 

okrepi zaviranje delovanja kostnega

zavirata delovanje kostnega mozga.

 

mozga, kar lahko privede do

 

 

večjega zmanjšanja števila krvnih

 

 

celic, kot na primer zmanjšanja

 

 

števila belih krvnih celic.

 

imunosupresivno

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Smatra se, da lahko pride do reakcij

zdravljenje

z interferonom lahko pri bolnikih s

zavrnitve presadka.

 

presajenim organom (ledvica,

 

 

kostni mozeg, itd.) oslabi učinek

 

 

imunosupresivnega zdravljenja.

 

V študiji uporabe večkratnih odmerkov niso opažali nikakršnih farmakokinetičnih interakcij med zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom.

Sočasna okužba s HCV/HIV

Nukleozidni analogi

Uporaba nukleozidnih analogov, samih ali v kombinaciji z drugimi nukleozidi, je povzročila laktacidozo. Med farmakološke učinke ribavirina sodi tudi povečanje količine fosforiliranih presnovkov purinskih nukleozidov in vitro. Takšno delovanje lahko poveča tveganje za pojav laktacidoze, ki jo povzročajo analogi purinskih nukleozidov (npr. didanozin ali abakavir). Sočasna uporaba ribavirina in didanozina ni priporočljiva. Objavljena so bila poročila o primerih mitohondrijske toksičnosti, še posebej v obliki laktacidoze in pankreatitisa, in nekateri od njih so bili smrtni (glejte SmPC za ribavirin).

Kadar je bil zidovudin vključen v shemo zdravljenja okužbe s HIV, so poročali o poslabšanju anemije zaradi jemanja ribavirina, čeprav natančen mehanizem tega pojava ni znan. Zaradi povečanega tveganja za anemijo torej sočasna uporaba ribavirina z zidovudinom ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4). Premisliti je treba, ali bi bilo treba pri zdravljenju z uveljavljeno kombinirano antiretrovirusno shemo (ART) morda zamenjati zidovudin. To je lahko še posebej pomembno pri bolnikih, pri katerih je znano, da so imeli v preteklosti že anemijo zaradi jemanja zidovudina.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Zdravilo ViraferonPeg priporočamo za uporabo pri plodnih ženskah le, če med zdravljenjem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Kombinirana terapija z ribavirinom

Posebna previdnost je potrebna pri bolnicah ter tudi pri partnerkah bolnikov moškega spola, ki jemljejo zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, da ne bi zanosile. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 4 mesece po zaključku zdravljenja. Moški bolniki ali njihove partnerke morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 7 mesecev po zaključku zdravljenja (glejte SmPC za ribavirin).

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi interferona alfa-2b pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pokazali so, da ima interferon alfa-2b pri primatih abortivni učinek. Verjetno ima tudi zdravilo ViraferonPeg enak učinek.

Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo ViraferonPeg lahko med nosečnostjo uporabljate le, če potencialne koristi upravičijo potencialno tveganje za plod.

Kombinirana terapija z ribavirinom

Ribavirin povzroča hude poškodbe ploda, če se uporablja med nosečnostjo, zato je zdravljenje z ribavirinom kontraindicirano pri nosečnicah.

Dojenje

Ni znano, ali se sestavine tega zdravila izločajo v materino mleko pri človeku. Zaradi nevarnosti neželenih učinkov pri dojenih dojenčkih naj matere dojenje prekinejo pred začetkom zdravljenja.

Plodnost

Podatki o možnih učinkih zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg na plodnost moških in žensk niso na voljo.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Bolniki, ki postanejo utrujeni, zaspani ali zmedeni med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev.

4.8Neželeni učinki

Odrasli

Trojna terapija

Glejte SmPC za boceprevir.

Dvojna terapija in monoterapija Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih med kliničnimi preskušanji z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom in so ji opazili pri več kot polovici preiskovancev v teh preskušanjih, so bili utrujenost, glavobol in reakcija na mestu injiciranja. Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali pri več kot 25 % preiskovancev, so bili navzea, mrzlica, nespečnost, anemija, zvišana telesna temperatura, mialgija, astenija, bolečina, alopecija, anoreksija, zmanjšanje telesne mase, depresija, izpuščaj in razdražljivost. Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili po jakosti večinoma blagi do zmerni in so jih lahko obvladali brez prilagoditve odmerka ali ukinitve zdravljenja. Utrujenost, alopecija, pruritus, navzea, anoreksija, zmanjšanje telesne mase, razdražljivost in nespečnost se pojavljajo opazno redkeje pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v monoterapiji, kot pa pri tistih, ki prejemajo kombinirano zdravljenje (glejte preglednico 6).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Med zdravljenjem so v času kliničnih preizkušanj ali v obdobju spremljanja zdravila na trgu pri odraslih bolnikih zdravljenih s peginterferonom alfa-2b, vključno z monoterapijo z zdravilom ViraferonPeg ali s kombinirano terapijo z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom poročali o naslednjih neželenih učinkih, povezanih z zdravljenjem. Ti učinki so našteti v preglednici 6 po organskih sistemih in po pogostnosti (zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) ali neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 6 Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih ali pri spremljanju v obdobju trženja odraslih bolnikov, zdravljenih s peginterferonom alfa-2b, vključno z monoterapijo z zdravilom ViraferonPeg ali s kombinirano terapijo z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom

Infekcijske in parazitske bolezni

Zelo pogosti:

virusna okužba*, faringitis*

Pogosti:

bakterijska okužba (vključno s sepso), glivična okužba, gripa, okužba

 

zgornjih dihal, bronhitis, herpes simpleks, sinusitis, otitis media, rinitis

Občasni:

okužba na mestu injiciranja, okužba spodnjih dihal

 

 

Neznana:

reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV/HBV

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

Zelo pogosti:

anemija, nevtropenija

Pogosti:

hemolitična anemija, levkopenija, trombocitopenija, limfadenopatija

Zelo redki:

aplastična anemija

Neznana:

čista aplazija eritrocitov

Bolezni imunskega sistema

Občasni:

preobčutljivost za zdravila

Redki:

sarkoidoza

Neznana:

akutne preobčutljivostne reakcije, ki vključujejo angioedem,

 

anafilaksijo in anafilaktične reakcije, vključno z anafilaktičnim šokom,

 

idiopatsko trombocitopenično purpuro, trombotično trombocitopenično

 

purpuro in sistemskim eritematoznim lupusom

Bolezni endokrinega sistema

Pogosti:

hipotiroidizem, hipertiroidizem

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti:

anoreksija

Pogosti:

hipokalciemija, hiperurikemija, dehidracija, povečan apetit

Občasni:

sladkorna bolezen, hipertrigliceridemija

Redki:

diabetična ketoacidoza

Psihiatrične motnje

 

Zelo pogosti:

depresija, anksioznost*, čustvena nestabilnost*, motnje koncentracije,

 

nespečnost

Pogosti:

agresivnost, vznemirjenost, jeza, spremembe razpoloženja, nenormalno

 

vedenje, živčnost, motnje spanja, zmanjšan libido, apatičnost,

 

nenormalne sanje, jok

Občasni:

samomor, poskus samomora, samomorilne misli, psihoza, halucinacije,

 

napad panike

Redki:

bipolarna motnja

Neznana:

morilske misli, manija

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol, omotica

Pogosti:

amnezija, motnje spomina, sinkopa, migrena, ataksija, zmedenost,

 

nevralgija, parestezije, hipoestezija, hiperestezija, hipertonija,

 

somnolenca, motnje pozornosti, tremor, disgevzija

Občasni:

nevropatija, periferna nevropatija

Redki:

konvulzije

Zelo redki:

cerebrovaskularna krvavitev, cerebrovaskularna ishemija, encefalopatija

Neznana:

paraliza obraznega živca, mononevropatije

Očesne bolezni

 

Pogosti:

motnje vida, zamegljen vid, fotofobija, konjunktivitis, draženje očesa,

 

težave s solznimi žlezami, bolečine v očesu, suho oko

Občasni:

eksudati na mrežnici

Redki:

izguba ostrine vida ali zmanjšanje vidnega polja, krvavitev v mrežnici,

 

retinopatija, zapora mrežnične arterije, zapora mrežnične vene, optični

 

nevritis, edem papile, edem makule

Neznana:

serozni odstop mrežnice

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Pogosti:

poslabšanje ali izguba sluha, tinitus, vrtoglavica

Občasni:

bolečine v ušesu

Srčne bolezni

 

Pogosti:

palpitacije, tahikardija

Občasni:

miokardni infarkt

Redki:

kongestivno srčno popuščanje, kardiomiopatija, aritmije, perikarditis

Zelo redki:

srčna ishemija

Neznana:

perikardni izliv

Žilne bolezni

 

Pogosti:

hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi

Redki:

vaskulitis

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo pogosti:

dispneja*, kašelj*

Pogosti:

disfonija, epistaksa, bolezni dihal, kongestija sluznice dihal, kongestija

 

sluznice sinusov, kongestija nosne sluznice, rinoreja, povečana

 

sekrecija v zgornjih dihalih, bolečine v žrelu in grlu

Zelo redki:

intersticijska pljučna bolezen

Neznana:

pljučna fibroza, pljučna arterijska hipertenzija#

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti:

bruhanje*, navzea, trebušne bolečine, driska, suha usta*

Pogosti:

dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolezen, stomatitis, razjede v

 

ustih, glosodinija, krvavitve iz dlesni, zaprtje, napenjanje, hemoroidi,

 

heilitis, napihnjenost trebuha, gingivitis, glositis, bolezni zob

Občasni:

pankreatitis, bolečine v ustih

Redki:

ishemični kolitis

Zelo redki:

ulcerozni kolitis

Neznana:

pigmentacija jezika

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti:

hiperbilirubinemija, hepatomegalija

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti:

alopecija, pruritus*, suha koža*, izpuščaj*

Pogosti:

psoriaza, preobčutljivostna reakcija na svetlobo, makulopapulozni

 

izpuščaj, dermatitis, eritematozni izpuščaj, ekcem, nočno potenje,

 

hiperhidroza, akne, furunkel, eritem, urtikarija, nenormalna tekstura las,

 

spremenjeni nohti

Redki:

kožna sarkoidoza

Zelo redki:

Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni

 

eritem

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Zelo pogosti:

mialgija, artralgija, mišičnoskeletne bolečine

Pogosti:

artritis, bolečine v hrbtu, mišični krči, bolečine v udih

Občasni:

bolečine v kosteh, mišična šibkost

Redki:

rabdomioliza, miozitis, revmatoidni artritis

Bolezni sečil

 

Pogosti:

pogosto uriniranje, poliurija, nenormalen urin

Redki:

ledvična odpoved, ledvična insuficienca

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti:

amenoreja, bolečine v dojkah, menoragija, menstrualne motnje, bolezni

 

jajčnikov, bolezni vagine, spolne motnje, prostatitis, motnje erekcije

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcija na mestu injiciranja*, vnetje na mestu injiciranja, utrujenost,

 

astenija, razdražljivost, mrzlica, zvišana telesna temperatura, gripi

 

podobna bolezen, bolečina

Pogosti:

bolečine v prsih, tiščanje v prsih, bolečina na mestu injiciranja, slabo

 

počutje, obrazni edem, periferni edem, nenormalno počutje, žeja

Redki:

nekroza na mestu injiciranja

Preiskave

 

Zelo pogosti:

zmanjšana telesna masa

*Ti neželeni učinki so bili pogosti (1/100 do < 1/10) v kliničnih preskušanjih pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v monoterapiji.

#Velja za skupino zdravil, ki vsebujejo interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj.

Opis izbranih neželenih učinkov pri odraslih

V večini primerov nevtropenije in trombocitopenije je šlo za blažjo obliko (1. ali 2. stopnje po WHO). Med bolniki, zdravljenimi s priporočenimi odmerki zdravila ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, je bilo nekaj primerov težje nevtropenije (3. stopnje po WHO: 39 od 182 [21 %] in 4. stopnje po WHO: 13 od 186 [7 %]).

V kliničnem preskušanju so pri približno 1,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg ali z interferonom alfa-2b v kombinaciji z ribavirinom med zdravljenjem poročali o smrtno nevarnih duševnih motnjah. Med temi pojavi so bile samomorilne misli in poskusi samomora (glejte

poglavje 4.4).

Videti je bilo, da so bili kardiovaskularni (KVS) neželeni učinki, še posebej aritmija, povezani predvsem z obstoječo KVS boleznijo in predhodno terapijo s kardiotoksičnimi snovmi (glejte poglavje 4.4). V redkih primerih so pri bolnikih, ki niso imeli nikakršnih predhodnih znakov srčne

bolezni, poročali o kardiomiopatiji, ki je lahko reverzibilna po ukinitvi zdravljenja.

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon alfa, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH), zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja zanjo (to so na primer portalna hipertenzija, okužba z virusom HIV ali ciroza). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom alfa.

Med očesne bolezni, o katerih so poročali redko pri uporabi interferonov alfa, sodijo retinopatije (vključno z edemom makule), krvavitve v mrežnici, zamašitev mrežnične arterije ali vene, eksudati na mrežnici, izguba ostrine vida ali vidnega polja, optični nevritis in edem papile (glejte poglavje 4.4).

Pri uporabi interferonov alfa so poročali o širokem razponu avtoimunih bolezni in drugih motenj imunskega izvora, vključno z motnjami žleze ščitnice, sistemskim eritematoznim lupusom, revmatoidnim artritisom (novonastalim ali poslabšanim), idiopatsko in trombotično trombocitopenično purpuro, vaskulitisom, nevropatijami, vključno z mononevropatijami in sindromom Vogt-Koyanagi- Harada (glejte tudi poglavje 4.4).

Bolniki, sočasno okuženi s HCV/HIV

Povzetek varnostnega profila

Pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV in so prejemali zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, so drugi neželeni učinki (o katerih niso poročali pri bolnikih s samo eno okužbo), o katerih so poročali v večjih študijah s pogostnostjo > 5 %, bili: oralna kandidiaza (14 %), pridobljena lipodistrofija (13 %), zmanjšano število limfocitov CD4 (8 %), zmanjšan apetit (8 %), zvišana vrednost gama glutamiltransferaze (9 %), bolečine v hrbtu (5 %), zvišana vrednost amilaze v krvi (6 %), zvišana koncentracija mlečne kisline v krvi (5 %), citolitični hepatitis (6 %), zvišana vrednost lipaze (6 %) in bolečine v udih (6 %).

Opis izbranih neželenih učinkov Toksičnost za mitohondrije:

Pri HIV-pozitivnih bolnikih, ki so prejemali režim zdravljenja z NRTI in ribavirin zaradi sočasne okužbe s HCV, so poročali o toksičnosti za mitohondrije in o laktacidozi (glejte poglavje 4.4).

Laboratorijske vrednosti pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV/HIV

Čeprav se je hematološka toksičnost v obliki nevtropenije, trombocitopenije in anemije pogosteje pojavljala pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV, so lahko pri večini teh bolnikov toksične učinke odpravili s prilagoditvijo odmerka in je bila zaradi njih le redko potrebna predčasna ukinitev zdravila (glejte poglavje 4.4). O nenormalnih hematoloških izvidih so poročali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, kot pri tistih, ki so prejemali interferon alfa-2b v kombinaciji z ribavirinom. V študiji 1 (glejte poglavje 5.1) so opazili zmanjšanje absolutnega števila nevtrofilcev pod 500 celic/mm3 pri 4 % (8/194) bolnikov in zmanjšanje števila trombocitov pod 50.000/mm3 pri 4 % (8/194) bolnikov, ki so prejemali zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom. O anemiji (hemoglobin < 9,4 g/dl) so poročali pri 12 % (23/194) bolnikov, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom.

Zmanjšanje števila limfocitov CD4

Zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom je bilo povezano z zmanjšanjem absolutnega števila celic CD4+ v prvih 4 tednih, brez zmanjšanja odstotka celic CD4+. Zmanjšanje števila celic CD4+ je bilo reverzibilno po zmanjšanju odmerka ali po prekinitvi terapije. Uporaba zdravila ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom ni imela opaznega negativnega vpliva na nadzor viremije HIV med samim zdravljenjem ali pozneje, med spremljanjem bolnikov. Za sočasno okužene bolnike s številom celic CD4+ < 200/µl so na voljo le omejeni podatki o varnosti (N = 25) (glejte poglavje 4.4).

Prosimo, glejte ustrezne SmPC-je za antiretrovirusna zdravila, ki jih bo bolnik jemal skupaj s terapijo za HCV, za informacije o toksičnih učinkih in ustreznem ukrepanju za vsako zdravilo ter za informacije o potencialnem prekrivanju njihovih toksičnih učinkov z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom.

Pediatrična populacija

Povzetek varnostnega profila

V kliničnem preskušanju pri 107 otrocih in mladostnikih (starih od 3 do 17 let), zdravljenih s kombinirano terapijo zdravila ViraferonPeg in ribavirina, je bila potrebna prilagoditev odmerka pri 25 % bolnikov, najpogosteje zaradi anemije, nevtropenije in izgube telesne mase. Na splošno je bil profil neželenih učinkov pri otrocih in mladostnikih podoben, kot so ga opazili pri odraslih, čeprav pri pediatričnih bolnikih obstaja tudi posebna skrb glede zastoja rasti. V času kombinirane terapije z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom, ki je trajala do 48 tednov, so opazili tudi zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih povzročil manjšo telesno višino (glejte poglavje 4.4). Izguba telesne mase in zastoj rasti sta bila zelo pogosta med zdravljenjem (ob koncu zdravljenja je znašalo povprečno zmanjšanje percentila telesne mase in percentila telesne višine glede na začetno vrednost 15 percentilov oz.

8 percentilov), zmanjšana je bila tudi hitrost rasti (pod 3. percentilom pri 70 % bolnikov).

Na koncu 24 tednov spremljanja bolnikov po zaključku zdravljenja, je bilo povprečno zmanjšanje percentilov telesne mase in telesne višine glede na začetne vrednosti še vedno 3 percentile oz. 7 percentilov. Pri 20 % otrok se je nadaljevala tudi počasnejša rast (hitrost rasti pod 3. percentilom). Štiriindevetdeset od 107 preiskovancev je bilo vključenih v 5-letno dolgoročno spremljevalno preskušanje. Učinki na rast so bili pri preiskovancih, zdravljenih 24 tednov, manjši kot pri preiskovancih, zdravljenih 48 tednov. Preiskovancem, zdravljenim 24 tednov, se je percentil telesne višine za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja zmanjšal za

1,3 percentila, zdravljenim 48 tednov pa za 9,0 percentilov. Štiriindvajsetim odstotkom preiskovancev (11/46), zdravljenih 24 tednov, in 40 % preiskovancev (19/48), zdravljenih 48 tednov, se je od časa pred zdravljenjem do konca 5-letnega dolgoročnega spremljanja telesna višina za starost zmanjšala za

>15 percentilov v primerjavi z izhodiščnim percentilom pred zdravljenjem. Pri enajstih odstotkih preiskovancev (5/46), zdravljenih 24 tednov, in 13 % preiskovancev (6/48), zdravljenih 48 tednov, so od časa pred zdravljenjem do konca 5-letnega dolgoročnega spremljanja opazili zmanjšanje

>30 percentilov telesne višine za starost. Za telesno maso se je percentil telesne mase za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja preiskovancem, zdravljenim 24 tednov, zmanjšal za 1,3 percentila in preiskovancem, zdravljenim 48 tednov, za 5,5 percentila. Za indeks telesne mase (ITM) se je percentil ITM za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja preiskovancem, zdravljenim 24 tednov, zmanjšal za 1,8 percentila in preiskovancem, zdravljenim 48 tednov, za 7,5 percentila. Znižanje srednjega percentila telesne višine po 1 letu po začetku spremljanja je bilo najbolj izrazito pri otrocih pred puberteto. Pri otrocih, zdravljenih 48 tednov, se zmanjšanje Z vrednosti telesne višine, telesne mase in ITM, ki so ga opazili v času zdravljenja, v primerjavi z normativno populacijo na koncu dolgoročnega spremljanja ni povsem popravilo (glej poglavje 4.4).

V fazi zdravljenja te študije so bili neželeni učinki z največjo prevalenco pri vseh preiskovancih zvišana telesna temperatura (80 %), glavobol (62 %), nevtropenija (33 %), utrujenost (30 %), anoreksija (29 %) in eritem na mestu injiciranja (29 %). Zaradi neželenih učinkov (trombocitopenije) je bilo zdravljenje ukinjeno le pri enem preiskovancu. Neželeni učinki, o katerih so poročali v tej študiji, so bili po jakosti večinoma blagi ali zmerni. O resnih neželenih učinkih so poročali pri 7 % (8/107) vseh preiskovancev in med te neželene učinke so sodili bolečina na mestu injiciranja (1 %), bolečina v udih (1 %), glavobol

(1 %), nevtropenija (1 %) in zvišana telesna temperatura (4 %). Pomembni neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem pri tej populaciji bolnikov, so bili živčnost (8 %), agresivnost (3 %), jeza (2 %), depresija/depresivno razpoloženje (4 %) ter hipotiroidizem (3 %), 5 preiskovancev pa je prejelo levotiroksin zaradi hipotiroidizma oziroma zvišane vrednosti TSH.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

V študiji pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, so poročali o naslednjih z zdravljenjem povezanih neželenih učinkih. Ti učinki so našteti v preglednici 7 po organskih sistemih in po pogostnosti (zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) ali neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 7 Neželeni učinki, o katerih so v kliničnem preskušanju pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, poročali zelo pogosto, pogosto ali občasno

Infekcijske in parazitske bolezni

Pogosti:

glivična okužba, gripa, herpes na ustih, otitis media,

 

streptokokni faringitis, nazofaringitis, sinusitis

Občasni:

pljučnica, askariaza, enterobiaza, herpes zoster, celulitis, okužba

 

sečil, gastroenteritis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

anemija, levkopenija, nevtropenija

Pogosti:

trombocitopenija, limfadenopatija

Bolezni endokrinega sistema

 

Pogosti:

hipotiroidizem

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti:

anoreksija, zmanjšan apetit

Psihiatrične motnje

 

Pogosti:

samomorilne misli§, poskus samomora§, depresija, agresivnost,

 

labilnost čustvovanja, jeza, vznemirjenost, anksioznost,

 

spremenjeno razpoloženje, nemir, živčnost, nespečnost

Občasni:

nenormalno vedenje, depresivno razpoloženje, čustvene motnje,

 

strah, nočne more

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol, omotica

Pogosti:

disgevzija, sinkopa, motnje pozornosti, somnolenca, slaba

 

kakovost spanja

Občasni:

nevralgija, letargija, parestezije, hipoestezija, psihomotorična

 

hiperaktivnost, tremor

Očesne bolezni

 

Pogosti:

bolečine v očesu

Občasni:

krvavitev v očesno veznico, pruritus očesa, keratitis, zamegljen

 

vid, fotofobija

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Pogosti:

vrtoglavica

Srčne bolezni

 

Pogosti:

palpitacije, tahikardija

Žilne bolezni

 

Pogosti:

vročinski oblivi

Občasni:

hipotenzija, bledica

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti:

kašelj, epistaksa, bolečine v žrelu in grlu

Občasni:

piskanje v pljučih, neugodje v nosu, rinoreja

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti:

bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, bruhanje,

 

navzea

Pogosti:

driska, aftozni stomatitis, heiloza, razjede v ustih, neugodje v

 

trebuhu, bolečine v ustih

Občasni:

dispepsija, gingivitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Občasni:

hepatomegalija

Bolezni kože in podkožja

 

Zelo pogosti:

alopecija, suha koža

Pogosti:

pruritus, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, ekcem, akne, eritem

Občasni:

preobčutljivostne reakcije na svetlobo, makulopapulozni

 

izpuščaj, luščenje kože, motnje pigmentacije, atopični

 

dermatitis, sprememba barve kože

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Zelo pogosti:

mialgija, artralgija

Pogosti:

mišično-skeletne bolečine, bolečine v udih, bolečine v križu

Občasni:

mišični krči, trzanje mišic

Bolezni sečil

 

Občasni:

proteinurija

Motnje reprodukcije in dojk

 

Občasni:

ženske: dismenoreja

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

eritem na mestu injiciranja, utrujenost, zvišana telesna

 

temperatura, okorelost, gripi podobna bolezen, astenija,

 

bolečine, bolehnost, razdražljivost

Pogosti:

reakcija na mestu injiciranja, pruritus na mestu injiciranja,

 

izpuščaj na mestu injiciranja, suha koža na mestu injiciranja,

 

bolečine na mestu injiciranja, občutek mrazenja

Občasni:

bolečine v prsih, tiščanje v prsih, obrazne bolečine

Preiskave

 

Zelo pogosti:

zmanjšana hitrost rasti (glede na leta manjša telesna masa in/ali

 

višina)

Pogosti:

povečana količina tiroidnega stimulirajočega hormona v krvi,

 

povečana količina tiroglobulina

Občasni:

pozitivna antitiroidna protitelesa

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

Občasni:

podplutbe

§Učinek, značilen za skupino zdravil, ki vsebujejo interferon-alfa - pri standardnem interferonskem zdravljenju so o njem poročali pri odraslih in pediatričnih bolnikih; pri zdravljenju z zdravilom ViraferonPeg so o njem poročali pri odraslih bolnikih.

Opis izbranih neželenih učinkov pri otrocih in mladostnikih

V kliničnem preskušanju z zdravilom ViraferonPeg/ribavirinom so bile spremembe v laboratorijskih vrednostih večinoma blage do zmerne. Zaradi zmanjšanja vrednosti hemoglobina, levkocitov, trombocitov in nevtrofilcev ter povečanja vrednosti bilirubina je lahko potrebno bodisi zmanjšanje odmerka ali pa trajna ukinitev terapije (glejte poglavje 4.2). Čeprav so v kliničnem preskušanju pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, opazili spremembe laboratorijskih vrednosti, pa so se le-te povrnile na začetne vrednosti v nekaj tednih po koncu zdravljenja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Poročali so o zaužitju odmerkov tudi do 10,5-kratnika odmerka, ki ga je bolnik nameraval vzeti. Največji prijavljeni dnevni odmerek je bil 1200 mcg. Na splošno so neželeni učinki, ki so jih opazili v primerih prevelikega odmerjanja zdravila ViraferonPeg, doslej ustrezali znanemu profilu varnosti zdravila ViraferonPeg, vendar so lahko močnejši. Običajne metode za povečanje izločanja zdravila, na primer dializa, se niso izkazale za koristne. Specifičen antidot za zdravilo ViraferonPeg ni na voljo, zato v primeru prevelikega odmerjanja priporočamo simptomatsko zdravljenje in skrbno opazovanje bolnika. Zdravnikom tudi priporočamo, da se posvetujejo z Centrom za zastrupitve, če le-ta obstaja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Imunostimulansi, Interferoni, oznaka ATC: L03AB10.

Rekombinantni interferon alfa-2b je kovalentno konjugiran z monometoksi polietilenglikolom pri povprečni stopnji substitucije 1 mol polimera na mol beljakovine. Povprečna molekulska masa je približno 31.300 daltonov, od tega je 19.300 daltonov za beljakovinski del.

Mehanizem delovanja

Študije in vitro in in vivo kažejo, da biološka aktivnost zdravila ViraferonPeg temelji na njegovem interferon alfa-2b delu molekule.

Interferoni kažejo svoje celične učinke preko vezave na specifične membranske receptorje na celični površini. Študije z drugimi interferoni so pokazale vrstno specifičnost, vendar pa so nekatere vrste opic, npr. Rhesus opice, občutljive na farmakodinamično stimulacijo s človeškimi interferoni tipa 1.

Po vezavi na celično membrano interferon sproži kompleksno zaporedje znotrajceličnih reakcij, ki vključujejo indukcijo določenih encimov. Menijo, da je ta proces vsaj deloma odgovoren za različne celične odzive na interferon, vključno z zaviranjem razmnoževanja virusa v okuženih celicah, supresijo celične proliferacije in imunomodulatornimi učinki, kot je okrepitev fagocitozne aktivnosti makrofagov in povečanje specifične citotoksičnosti limfocitov za tarčne celice. Kateri koli od teh učinkov ali vsi skupaj lahko prispevajo k terapevtskemu delovanju interferona.

Rekombinantni interferon alfa-2b zavira tudi razmnoževanje virusov in vitro ter in vivo. Čeprav natančen mehanizem protivirusnega delovanja rekombinantnega interferona alfa-2b ni znan, pa kaže, da spremeni presnovo gostiteljske celice. To delovanje zavira razmnoževanje virusa, če pa do razmnoževanja vseeno pride, potomski virioni ne morejo zapustiti celice.

Farmakodinamični učinki

Farmakodinamiko zdravila ViraferonPeg so ocenjevali v preskušanju pri zdravih preiskovancih z uporabo naraščajočih enkratnih odmerkov in merjenjem sprememb temperature v ustih in koncentracije efektorskih proteinov, kot sta serumski neopterin ter 2’5’-oligoadenilatsintetaza (2’5’-OAS), ter določanjem števila levkocitov in nevtrofilcev. Pri osebah, ki so se zdravile z zdravilom ViraferonPeg, so ugotovili blago, od odmerka odvisno zvišanje telesne temperature. Po enkratnih odmerkih zdravila ViraferonPeg med 0,25 in 2,0 mikrogramov/kg/teden se je serumska koncentracija neopterina povečala v odvisnosti od odmerka. Tudi zmanjšanje števila nevtrofilcev in levkocitov ob koncu 4. tedna je bilo sorazmerno odmerku zdravila ViraferonPeg.

Klinična učinkovitost in varnost – odrasli

Trojna terapija z zdravilom ViraferonPeg, ribavirinom in boceprevirjem: glejte SmPC za boceprevir.

Monoterapija z zdravilom ViraferonPeg in dvojna terapija z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom: Predhodno nezdravljeni bolniki

Izvedeni sta bili dve ključni klinični preskušanji. V prvi (C/I97-010) je bilo zdravilo ViraferonPeg uporabljeno kot monoterapija, v drugi (C/I98-580) pa v kombinaciji z ribavirinom. V ti raziskavi so vključili bolnike s kroničnim hepatitisom C, potrjenim s pozitivno verižno reakcijo s polimerazo (PCR test) na HCV-RNA (> 30 i.e./ml), izvidom jetrne biopsije v skladu s histološko diagnozo kroničnega hepatitisa brez drugih ugotovljenih vzrokov za to bolezen in z nenormalnimi vrednostmi serumske ALT.

V raziskavi monoterapije z zdravilom ViraferonPeg je skupno 916 predhodno nezdravljenih bolnikov s kroničnim hepatitisom C eno leto prejemalo zdravilo ViraferonPeg v odmerku 0,5, 1,0 ali

1,5 mikrogramov/kg/teden, nato pa so jih spremljali še 6 mesecev. Poleg tega so za primerjavo vzeli

303 bolnike, ki so prejemali interferon alfa-2b v odmerku 3 milijone i.e. (mio i.e.) trikrat na teden. Ta raziskava je potrdila, da je zdravilo ViraferonPeg boljše od interferona alfa-2b (preglednica 8).

V kliničnem preskušanju kombiniranega zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg je 1.530 predhodno nezdravljenih bolnikov eno leto prejemalo enega od naslednjih kombiniranih režimov zdravljenja:

-ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg/teden) + ribavirin (800 mg/dan), (n = 511)

-ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg/teden en mesec, potem pa 0,5 mikrograma/kg/teden 11 mesecev) + ribavirin (1.000/1.200 mg/dan) (n = 514)

-Interferon alfa-2b (3 mio i.e. 3-krat na teden) + ribavirin (1.000/1.200 mg/dan) (n = 505)

V tem preskušanju je bila kombinacija zdravila ViraferonPeg (1,5 mikrogramov/kg/teden) in ribavirina pomembno bolj učinkovita od kombinacije interferona alfa-2b in ribavirina (preglednica 8), še posebej pri bolnikih, okuženih z genotipom 1 (preglednica 9). Trajen virološki odziv so ocenjevali na podlagi odziva šest mesecev po prenehanju zdravljenja.

HCV genotip in virusno breme na začetku sta prognostična dejavnika, za katera je znano, da vplivata na stopnjo odziva. Vendar pa se je pokazalo, da je bila stopnja odziva v tem preskušanju odvisna tudi od odmerka ribavirina, prejetega v kombinaciji z zdravilom ViraferonPeg ali interferonom alfa-2b. Pri tistih bolnikih, ki so prejeli > 10,6 mg/kg ribavirina (800 mg odmerek pri tipičnem 75 kg težkem bolniku), je bila stopnja odziva ne glede na genotip ali virusno breme pomembno višja kot pri bolnikih, ki so prejeli 10,6 mg/kg ribavirina (preglednica 9), medtem ko je bila stopnja odziva pri bolnikih, ki so prejeli > 13,2 mg/kg ribavirina, še večja.

Preglednica 8

Trajni virološki odziv (% HCV negativnih bolnikov)

 

 

 

 

 

ViraferonPeg monoterapija

ViraferonPeg + ribavirin

Režim zdravljenja

 

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Število bolnikov

 

 

 

Odziv na koncu zdravljenja

49 %

 

41 %

33 %

 

24 %

65 %

56 %

54 %

Trajni odziv

 

 

23 %*

 

25 %

18 %

 

12 %

54 %**

47 %

47 %

P 1,5

ViraferonPeg 1,5

mikrograma/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrograma/kg

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 mio i.e.

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 do 0,5 mikrograma/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mio i.e.) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Preglednica 9 Delež trajnega odziva z zdravilom ViraferonPeg + ribavirinom (glede na odmerek ribavirina, genotip in virusno breme)

HCV genotip

Odmerek

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

ribavirina

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Vsi genotipi

vsi

54 %

47 %

47 %

 

10,6

50 %

41 %

27 %

 

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Genotip 1

vsi

42 %

34 %

33 %

 

10,6

38 %

25 %

20 %

 

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Genotip 1

vsi

73 %

51 %

45 %

600.000 i.e./ml

10,6

74 %

25 %

33 %

 

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Genotip 1

vsi

30 %

27 %

29 %

> 600.000 i.e./ml

10,6

27 %

25 %

17 %

 

> 10,6

37 %

27 %

29 %

vsi

82 %

80 %

79 %

 

10,6

79 %

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 do 0,5 mikrograma/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mio i.e.) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

V študiji monoterapije z zdravilom ViraferonPeg je bil vpliv na kakovost življenja običajno manjši pri bolnikih, ki so prejemali po 0,5 mikrograma/kg zdravila ViraferonPeg, kot pri tistih, ki so prejemali bodisi 1,0 mikrogram/kg zdravila ViraferonPeg enkrat na teden ali 3 mio i.e. interferona alfa-2b trikrat na teden.

V ločenem preskušanju je 224 bolnikov z genotipom 2 ali 3 prejemalo zdravilo ViraferonPeg v odmerku 1,5 mikrograma/kg subkutano enkrat na teden v kombinaciji z ribavirinom od 800 mg do 1.400 mg peroralno 6 mesecev (glede na telesno maso, samo 3 bolniki s telesno maso > 105 kg so prejeli odmerek 1.400 mg) (preglednica 10). 24 % bolnikov je imelo premostitveno fibrozo ali cirozo (Knodell 3/4).

Preglednica 10 Virološki odziv ob koncu zdravljenja, trajni virološki odziv in ponovitev bolezni glede na HCV genotip in virusno breme*

 

ViraferonPeg v odmerku 1,5 g/kg enkrat na teden

 

plus Ribavirin v odmerku 800 do 1.400 mg/dan

 

odziv ob koncu

trajni virološki odziv

ponovitev bolezni

 

zdravljenja

 

 

Vsi preiskovanci

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 i.e./ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 i.e./ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600.000 i.e./ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 i.e./ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Vsakega preiskovanca z nemerljivo koncentracijo HCV-RNA ob obisku v 12. tednu spremljanja in z manjkajočimi podatki ob obisku v 24. tednu spremljanja so šteli med bolnike s trajnim virološkim odzivom. Vsakega preiskovanca z manjkajočimi podatki v 12. tednu spremljanja in po njem so v 24. tednu spremljanja šteli med bolnike brez virološkega odziva.

Bolniki so v tem ključnem kombiniranem preskušanju bolje prenašali 6-mesečno terapijo kot enoletno terapijo; zdravljenje so prekinili pri 5 % oz. 14 % bolnikov, odmerek pa prilagodili pri 18 % oz. 49 % bolnikov.

V neprimerjalnem preskušanju je 235 bolnikov, ki so bili okuženi z virusom genotipa 1 in so imeli majhno virusno breme (< 600.000 i.e./ml), prejemalo zdravilo ViraferonPeg v odmerku

1,5 mikrograma/kg subkutano enkrat na teden v kombinaciji z ribavirinom v odmerku, izračunanem glede na telesno maso. Skupna stopnja trajnega virološkega odziva po 24-tedenskem zdravljenju je bila 50 %. 41 % preiskovancev (97/235) ni imelo merljivih koncentracij HCV-RNA v plazmi v 4. in 24. tednu zdravljenja. V tej podskupini bolnikov je bila stopnja trajnega virološkega odziva 92 % (89/97). Vmesna analiza je pokazala visoko stopnjo trajnega virološkega odziva pri tej podskupini (n=49), kar je bilo tudi prospektivno potrjeno (n=48).

Omejena količina predhodnih podatkov kaže, da je lahko zdravljenje, ki traja 48 tednov, povezano z večjo stopnjo trajnega virološkega odziva (11/11) in z manjšim tveganjem za ponovitev bolezni (0/11 v primerjavi s 7/96 po 24 tednih zdravljenja).

V velikem randomiziranem preskušanju so primerjali varnost in učinkovitost 48-tedenskega zdravljenja z dvema režimoma zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom [zdravilo ViraferonPeg v odmerku 1,5 µg/kg in 1 µg/kg subkutano enkrat na teden, oboje v kombinaciji z ribavirinom od 800 do 1.400 mg peroralno na dan (v dveh deljenih odmerkih)] in zdravljenja s peginterferonom alfa-2a v odmerku 180 µg subkutano enkrat na teden v kombinaciji z ribavirinom v odmerku od 1.000 do 1.200 mg peroralno na dan (v dveh deljenih odmerkih) pri 3.070 odraslih s kroničnim hepatitisom C genotipa 1, ki se še niso zdravili. Odziv bolnikov na zdravljenje so

merili na podlagi trajnega virološkega odziva (SVR - Sustained Virologic Response), ki je opredeljen kot nemerljiva koncentracija HCV-RNA v 24. tednu po koncu zdravljenja (glejte preglednico 11).

Preglednica 11 Virološki odziv v 12. tednu zdravljenja, odziv ob koncu zdravljenja, delež ponovitev bolezni* in trajni virološki odziv (SVR)

Terapevtska skupina

 

% (število) bolnikov

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

peginterferon alfa-2a

 

1,5 µg/kg

1 µg/kg

 

180 µg + ribavirin

 

+ ribavirin

+ ribavirin

 

 

Nemerljiva

 

 

 

koncentracija

40 (407/1.019)

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

HCV-RNA v 12. tednu

 

 

 

zdravljenja

 

 

 

Odziv ob koncu

53 (542/1.019)

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

zdravljenja

 

 

 

Ponovni izbruh bolezni

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1.019)

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

SVR pri bolnikih z

 

 

 

nemerljivo

 

 

 

koncentracijo HCV-

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

RNA v 12. tednu

 

 

 

zdravljenja

 

 

 

*(PCR test za določitev HCV-RNA s spodnjo mejo kvantifikacije 27 i.e./ml)

Kriterij za ukinitev zdravljenja je bila odsotnost zgodnjega virološkega odziva do 12. tedna zdravljenja (merljiva koncentracija HCV-RNA z zmanjšanjem za < 2 log10 glede na začetno vrednost).

V vseh treh terapevtskih skupinah so bili deleži trajnega virološkega odziva podobni. Pri Afro-Američanih (kar je znan neugoden prognostični dejavnik za zatiranje HCV) je zdravljenje s kombinirano terapijo z zdravilom ViraferonPeg (1,5 µg/kg) in ribavirinom vodilo do večjega deleža trajnega virološkega odziva v primerjavi z zdravilom ViraferonPeg v odmerku 1 µg/kg. Pri odmerku zdravila ViraferonPeg 1,5 µg/kg z ribavirinom so bili deleži trajnega virološkega odziva nižji pri bolnikih s cirozo, pri bolnikih z normalnimi vrednostmi ALT, pri bolnikih z začetnim virusnim bremenom > 600.000 i.e./ml in pri bolnikih > 40 let. Pri belcih je bil delež trajnega virološkega odziva večji kot pri Afro-Američanih. Med bolniki z nemerljivimi koncentracijami HCV-RNA ob koncu zdravljenja je bil delež ponovnih izbruhov bolezni 24 %.

Napoved trajnega virološkega odziva – Predhodno nezdravljeni bolniki

Virološki odziv do 12. tedna je opredeljen kot zmanjšanje virusnega bremena za vsaj 2 logaritemski enoti ali nemerljiva koncentracija HCV-RNA. Virološki odziv do 4. tedna je opredeljen kot zmanjšanje virusnega bremena za vsaj 1 logaritemsko enoto ali nemerljiva koncentracija HCV-RNA. Za navedene časovne točke (4. teden zdravljenja in 12. teden zdravljenja) so pokazali, da napovedujejo trajni virološki odziv (preglednica 12).

Preglednica 12 Napovedna vrednost virološkega odziva med kombiniranim zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg 1,5 µg/kg in ribavirinom 800 - 1.400 mg

 

 

Negativna

 

 

Pozitivna

 

 

Ni odziva

Ni

Negativna

Odziv v

 

Pozitivna

 

v tednu

trajnega

napovedna

tednu

Trajni

napovedna

 

zdravljenja

odziva

vrednost

zdravljenja

odziv

vrednost

Genotip 1*

 

 

 

 

 

 

Do 4. tedna***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

Negativna

65 %

92 %

HCV-RNA

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

Negativna

 

95 %

54 %

HCV-RNA ali

 

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

zmanjšanje

 

 

 

 

 

 

 

virusnega bremena

 

 

 

 

 

 

za ≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

 

Do 12. tedna***

 

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

 

Negativna

 

85 %

81 %

HCV-RNA

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

 

 

 

 

 

 

Negativna

 

N/A

57 %

HCV-RNA ali

 

 

 

 

 

(402/709)

zmanjšanje

 

 

 

 

 

 

 

virusnega

 

 

 

 

 

 

 

bremena za

 

 

 

 

 

 

2 log

 

 

 

 

 

 

 

Genotip 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 12. tedna

 

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

 

Negativna

 

50 %

83 %

HCV-RNA ali

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

zmanjšanje

 

 

 

 

 

 

 

virusnega

 

 

 

 

 

 

 

bremena za

 

 

 

 

 

 

2 log

 

 

 

 

 

 

 

*Genotip 1 prejme 48 tednov zdravljenja.

** Genotipa 2 in 3 prejmeta 24 tednov zdravljenja.

***Predstavljeni izsledki se nanašajo na eno časovno točko. Možno je, da manjka en bolnik oziroma da je imel v 4. tednu ali v 12. tednu različna rezultata.

V protokolu so bili uporabljeni naslednji kriteriji: Če je HCV-RNA v 12. tednu pozitivna in se je virusno breme zmanjšalo

za < 2 log10 glede na začetno vrednost, naj bolnik preneha z zdravljenjem. Če je HCV-RNA v 12. tednu pozitivna in virusno breme za ≥ 2 log10 manjše od začetne vrednosti, v 24. tednu ponovno opravite določanje HCV-RNA in, če je izvid pozitiven, naj bolnik preneha z zdravljenjem.

Negativna napovedna vrednost za trajni odziv pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v monoterapiji, je bila 98 %.

Bolniki, sočasno okuženi s HCV / HIV

Pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV, sta bili opravljeni dve preskušanji. V preglednici 13 je predstavljen odziv bolnikov na zdravljenje v obeh preskušanjih. Študija 1 (RIBAVIC; P01017) je bila randomizirana, multicentrična študija, v katero so vključili 412 predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki so bili sočasno okuženi tudi z virusom HIV. Bolnike so naključno razporedili bodisi v skupino, ki je prejemala zdravilo ViraferonPeg

(1,5 µg/kg/teden) in ribavirin (800 mg/dan), ali pa v skupino, ki je prejemala interferon alfa-2b (3 milijone i.e. trikrat na teden) in ribavirin (800 mg/dan) 48 tednov s 6-mesečnim obdobjem

spremljanja po koncu zdravljenja. Študija 2 (P02080) je bila randomizirana, enocentrična študija, v katero so vključili 95 predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki so bili sočasno okuženi tudi z virusom HIV. Bolnike so naključno razporedili bodisi v skupino, ki je prejemala zdravilo ViraferonPeg (100 ali 150 µg/teden glede na telesno maso) in ribavirin (800- 1.200 mg/dan glede na telesno maso), ali pa v skupino, ki je prejemala interferon alfa-2b (3 milijone i.e. trikrat na teden) in ribavirin (800-1.200 mg/dan glede na telesno maso). Zdravljenje je trajalo

48 tednov, bolnike pa so spremljali še 6 mesecev, razen tistih, ki so bili okuženi z genotipoma 2 ali 3 in so imeli virusno breme < 800.000 i.e./ml (Amplicor). Te so zdravili 24 tednov in jih spremljali še 6 mesecev.

Preglednica 13 Trajni virološki odziv glede na genotip po jemanju zdravila ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV / HIV

 

 

Študija 11

 

 

Študija 22

 

 

 

 

 

 

Interferon

 

 

 

Interferon

 

ViraferonPeg

alfa-2b

 

 

 

alfa-2b

 

(100 ali

(3 mio. i.e.

 

 

ViraferonPeg

(3 mio. i.e.

 

150c

trikrat na

 

 

(1,5 µg/kg/

trikrat na

 

µg/teden) +

teden) +

 

 

teden) +

teden) +

 

ribavirin

ribavirin

Vredno

 

ribavirin

ribavirin

Vredn

(800-1200

(800-1200

 

(800 mg)

(800 mg)

ost pa

mg)d

mg)d

st pb

Vsi

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotip 1, 4

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

Genotip 2, 3

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

mio i.e. = milijonov mednarodnih enot

a:vrednost p na podlagi Cochran-Mantel Haenszelovega hi-kvadrat testa

b:vrednost p na podlagi hi-kvadrat testa

c:preiskovanci s telesno maso < 75 kg so prejemali 100 µg zdravila ViraferonPeg na teden, preiskovanci s telesno maso ≥ 75 kg pa so prejemali 150 µg zdravila ViraferonPeg na teden

d:odmerek ribavirina je znašal 800 mg za bolnike s telesno maso < 60 kg, 1.000 mg za bolnike s telesno maso 60 - 75 kg in 1200 mg za tiste s telesno maso > 75 kg

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histološki odziv:

V študiji 1 so biopsijo jeter opravili pred in po zdravljenju - na voljo so bili podatki za 210 od

412 preiskovancev (51 %). Pri preiskovancih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, sta se zmanjšali tako ocena po Metavirju kot ocena po Ishaku. To zmanjšanje je bilo pomembno pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje (-0,3 pri oceni po Metavirju in -1,2 pri oceni po Ishaku), in stabilno (-0,1 pri oceni po Metavirju in -0,2 pri oceni po Ishaku) pri tistih, ki se niso odzvali na zdravljenje. Kar zadeva učinkovitost, se je pri približno eni tretjini bolnikov s trajnim odzivom pokazalo izboljšanje bolezni, pri nobenem od bolnikov pa ni prišlo do poslabšanja. V tej študiji niso opazili izboljšanja fibroze. Steatoza se je pri bolnikih, okuženih z genotipom 3 virusa HCV, pomembno izboljšala.

Ponovno zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom po predhodno neuspešnem zdravljenju

V neprimerjalnem preskušanju so 2.293 bolnikov z zmerno do hudo fibrozo, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje s kombinacijo interferona alfa in ribavirina neuspešno, ponovno zdravili z zdravilom ViraferonPeg v odmerku 1,5 mikrograma/kg subkutano enkrat na teden, v kombinaciji z ribavirinom v odmerku, prilagojenem glede na telesno maso. Neuspešno predhodno zdravljenje so opredelili kot ponovitev bolezni (relaps) ali odsotnost odziva na zdravljenje (pozitivna HCV-RNA ob koncu najmanj 12-tedenskega zdravljenja).

Bolniki, ki so imeli negativen izvid HCV-RNA v 12. tednu zdravljenja, so nadaljevali z zdravljenjem še 48 tednov, po zdravljenju pa so jih spremljali še 24 tednov. Odziv v 12. tednu so opredelili kot nemerljivo HCV-RNA po 12 tednih zdravljenja. Trajni virološki odziv (SVR) je opredeljen kot nemerljiva vrednost HCV-RNA 24 tednov po zdravljenju (preglednica 14).

Preglednica 14 Delež odziva na ponovno zdravljenje v primeru, da je bilo prejšnje zdravljenje neuspešno

Bolniki z nemerljivo HCV–RNA v 12. tednu zdravljenja in trajnim

 

virološkim odzivom (SVR) pri ponovnem zdravljenju

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

celotna

populacija*

 

Odziv v 12.

SVR % (n/N)

Odziv v 12.

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

tednu % (n/N)

99 % IZ

tednu % (n/N)

99 % IZ

99 % IZ

Skupaj

38,6

(549/1423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Prejšnji odziv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ponovitev bolezni

67,7

(203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

59,7

(129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

Neodzivni (NR)

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6 (188/1385)

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0

(182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

(343/1135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ocena fibroze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

F3

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

33,6

(192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Začetno virusno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

breme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1441)

(>600.000 i.e./ml

 

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LVL

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

(≤600.000 i.e./ml)

 

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: Neodzivni bolniki so opredeljeni kot tisti, ki imajo pozitiven izvid serumske/plazemske HCV-RNA ob koncu najmanj 12 tednov zdravljenja.

Plazemska vrednost HCV-RNA je bila izmerjena s študijskim kvantitativnim testom verižne reakcije s polimerazo v centralnem laboratoriju.

*ITT (Intent to treat) populacija vključuje 7 ljudi, pri katerih vsaj 12 tednov zdravljenja ni bilo mogoče potrditi.

Skupaj je imelo v 12. tednu zdravljenja približno 36 % (821/2.286) bolnikov nemerljive koncentracije HCV-RNA v plazmi, kar so merili s študijskim testom (meja detekcije 125 i.e./ml). V tej podskupini je bil delež trajnega virološkega odziva 56 % (463/823). Pri bolnikih s predhodno neuspešnim zdravljenjem z nepegiliranim interferonom oziroma s pegiliranim interferonom in negativnim izvidom v 12. tednu sta bila deleža trajnega virološkega odziva 59 % oziroma 50 %. Med 480 bolniki z zmanjšanjem količine virusa za > 2 log enoti, vendar še vedno z zaznavnim virusom v 12. tednu zdravljenja, je z zdravljenjem nadaljevalo skupaj 188 bolnikov. Pri teh bolnikih je bil SVR 12 %.

Pri bolnikih, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa/ribavirinom, je bila verjetnost, da se bodo odzvali na ponovno zdravljenje v 12. tednu, manjša kot pri tistih, ki se niso odzvali na zdravljenje z nepegiliranim interferonom alfa/ribavirinom (12,4 % vs. 28,6 %). Če pa

so se v 12. tednu odzvali na zdravljenje, je bila razlika v trajnem virološkem odzivu (SVR) majhna, ne glede na predhodno zdravljenje ali predhodni odziv na zdravljenje.

Podatki o dolgoročni učinkovitosti zdravila - odrasli

V veliko dolgoročno študijo spremljanja bolnikov je bilo vključenih 567 bolnikov, ki so zaključili zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg (z ali brez ribavirina) v okviru prejšnje študije. Namen te študije je bil oceniti trajanje trajnega virološkega odziva (SVR) in vpliv nadaljnjega negativnega izvida glede prisotnosti virusa na klinični izid zdravljenja. 327 bolnikov je zaključilo najmanj 5-letno dolgoročno spremljanje in le 3 od 366 bolnikov s trajnim virološkim odzivom so imeli ponoven izbruh bolezni v času te študije.

Kaplan-Meierjeva ocena ohranitve trajnega virološkega odziva v obdobju 5 let je pri vseh bolnikih znašala 99 % (95 % IZ: 98-100 %). Doseganje trajnega virološkega odziva po zdravljenju kroničnega HCV z zdravilom ViraferonPeg (z ali brez ribavirina) vodi do dolgoročne odstranitve virusa, s čimer zagotovimo odpravo jetrne okužbe in klinično "ozdravitev" kronične okužbe s HCV, vendar pri bolnikih s cirozo jeter seveda ni izključeno kasnejše pojavljanje različnih jetrnih težav (na primer karcinoma jeter).

Klinična učinkovitost in varnost – pediatrična populacija

Otroke in mladostnike, stare od 3 do 17 let, s kompenziranim kroničnim hepatitisom C in merljivo HCV-RNA so vključili v multicentrično preskušanje in jih zdravili z ribavirinom 15 mg/kg na dan in zdravilom ViraferonPeg 60 µg/m2 enkrat na teden 24 ali 48 tednov, glede na genotip HCV in virusno breme na začetku preskušanja. Vse bolnike so spremljali še 24 tednov po zdravljenju. Skupaj so zdravili 107 bolnikov, od tega je bilo 52 % žensk, 89 % belcev, 67 % jih je imelo HCV genotipa 1 in 63 % jih je bilo starih < 12 let. Populacija bolnikov, vključenih v preskušanje, je bila sestavljena predvsem iz otrok z blagim do zmernim hepatitisom C. Zaradi pomanjkanja podatkov pri otrocih z močno napredovalo boleznijo in zaradi nevarnosti za pojav neželenih učinkov je treba pri tej populaciji skrbno pretehtati razmerje med tveganji in koristmi zdravljenja s kombinacijo zdravila ViraferonPeg in ribavirina (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 4.8). Rezultati študije so povzeti v

preglednici 15.

Preglednica 15 Deleži trajnega virološkega odziva (na,b (%)) pri predhodno nezdravljenih otrocih in mladostnikih glede na genotip in trajanje zdravljenja - vsi preiskovanci n = 107

 

24 tednov

48 tednov

Vsi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotip 1

-

38/72 (53 %)

Genotip 2

14/15 (93 %)

-

Genotip 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotip 4

-

4/5 (80 %)

a:Odziv na zdravljenje je bil opredeljen kot nemerljiva HCV-RNA v 24. tednu po zdravljenju, spodnja meja detekcije = 125 i.e./ml.

b:n = število preiskovancev, ki so se odzvali na zdravljenje/število oseb z danim genotipom virusa ter določeno trajanje zdravljenja.

c:Bolniki z genotipom 3 in majhnim virusnim bremenom (< 600.000 i.e./ml) so prejeli 24-tedensko zdravljenje, tisti z genotipom 3 in velikim virusnim bremenom (≥ 600.000 i.e./ml) so prejeli 48- tedensko zdravljenje.

Dolgoročni podatki o učinkovitosti - pediatrična populacija

Petletna dolgoročna opazovalna spremljevalna študija je zajela 94 pediatričnih bolnikov s kroničnim hepatitisom C po zdravljenju v multicentričnem preskušanju. Triinšestdeset od teh je imelo trajen odziv. Namen študije je bilo letno ocenjevanje trajanja trajnega virološkega odziva (SVR - sustained virologic response) in ugotavljanje vpliva nadaljnje virološke negativnosti na klinične izide pri bolnikih, ki so imeli trajen odziv 24 tednov po 24- ali 48-tedenskem zdravljenju s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom. Na koncu 5-letnega obdobja je študijo dokončalo 85 % (80/94) vseh vključenih preiskovancev in 86 % (54/63) tistih s trajnim odzivom. Med 5-letnim spremljanjem ni bilo ponovitve pri nobenem pediatričnem preiskovancu s SVR.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Zdravilo ViraferonPeg je dobro opredeljen derivat interferona alfa-2b, modificiran s polietilenglikolom ("pegiliran"), in je sestavljen pretežno iz monopegiliranih vrst. V primerjavi z nepegiliranim interferonom alfa-2b je njegova razpolovna doba v plazmi daljša. Zdravilo ViraferonPeg ima sposobnost depegilacije do prostega interferona alfa-2b. Biološki učinek pegiliranih izomerov je kvalitativno podoben, vendar šibkejši od učinka prostega interferona alfa-2b.

Po subkutani uporabi se največja koncentracija v serumu pojavi 15 do 44 ur po odmerku in se ohrani do 48 - 72 ur po odmerku.

Vrednosti Cmax in AUC za zdravilo ViraferonPeg naraščajo v odvisnosti od odmerka. Srednji navidezni volumen porazdelitve je 0,99 l/kg.

Po večkratnem odmerjanju pride do kopičenja imunoreaktivnih interferonov, vendar je zvišanje biološke aktivnosti, izmerjeno z bioanalizo, skromno.

Srednja (SD) razpolovna doba eliminacije zdravila ViraferonPeg je približno 40 ur (13,3 ure), navidezni očistek zdravila pa je 22,0 ml/h/kg. Mehanizmi, ki sodelujejo pri očistku interferonov pri človeku, še niso popolnoma pojasnjeni. Vendar pa njegovo izločanje prek ledvic lahko predstavlja le manjši del (približno 30 %) celotnega očistka zdravila ViraferonPeg.

Okvara ledvic

Kaže, da izločanje zdravila skozi ledvica predstavlja 30 % celotnega očistka zdravila ViraferonPeg. V študiji enkratnega odmerka zdravila (1,0 mikrogram/kg) pri bolnikih z ledvično okvaro so vrednosti Cmax, AUC in razpolovne dobe naraščale glede na stopnjo ledvične okvare.

Po večkratnem odmerjanju zdravila ViraferonPeg (1,0 mikrogram/kg, subkutano enkrat na teden štiri tedne) se očistek zdravila ViraferonPeg pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina od 30 do 49 ml/minuto) zmanjša za povprečno 17 %, pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/minuto) pa za povprečno 44 % v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter. Glede na podatke za enkratni odmerek je bil očistek pri bolnikih s hudo ledvično okvaro, a ne na dializi, podoben kot pri tistih na hemodializi. Odmerek zdravila ViraferonPeg v monoterapiji je treba zmanjšati pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Bolnikov z očistkom kreatinina < 50 ml/minuto ne smete zdraviti z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom (dvojna ali trojna terapija) (glejte poglavje 4.3).

Zaradi očitnih razlik v farmakokinetiki interferona med posameznimi preiskovanci priporočamo, da bolnike s hudo ledvično okvaro med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg skrbno spremljate (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro farmakokinetike zdravila ViraferonPeg niso ocenjevali.

Starostniki 65 let

Starost ni vplivala na farmakokinetiko zdravila ViraferonPeg po enkratnem subkutanem odmerku

1,0 mikrogram/kg. Ti podatki kažejo, da prilagajanje odmerka zdravila ViraferonPeg v višji starosti ni potrebno.

Pediatrična populacija

V klinični študiji so ovrednotili farmakokinetične lastnosti zdravila ViraferonPeg in ribavirina (kapsule in peroralna raztopina) pri otrocih in mladostnikih s kroničnim hepatitisom C po jemanju večkratnih odmerkov. Pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali na telesno površino prilagojen odmerek zdravila ViraferonPeg 60 µg/m2 na teden, je bila napovedana logaritemska vrednost ocene izpostavljenosti zdravilu v času odmernega intervala za 58 % (90 % IZ: 141-177 %) večja od ugotovljene vrednosti pri odraslih, ki so prejemali odmerek 1,5 µg/kg na teden.

Dejavniki, ki nevtralizirajo interferon

Preiskave za določanje dejavnikov, ki nevtralizirajo interferon, so opravili na serumskih vzorcih bolnikov, ki so prejemali zdravilo ViraferonPeg v kliničnem preskušanju. Gre za protitelesa, ki nevtralizirajo protivirusno delovanje interferona. Klinična pojavnost nevtralizacijskih dejavnikov pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ViraferonPeg v odmerku 0,5 mikrograma/kg, je bila 1,1 %.

Prehajanje v semensko tekočino

Proučevali so prehajanje ribavirina v semensko tekočino. Koncentracija ribavirina v semenski tekočini je približno dvakrat večja kot v serumu, vendar ko so ocenili sistemsko izpostavljenost ribavirinu pri partnerki po spolnem odnosu z zdravljenim bolnikom, je bila ta še vedno zelo majhna v primerjavi s terapevtskimi plazemskimi koncentracijami ribavirina.

5.3Predklinični podatki o varnosti

ViraferonPeg

V toksikoloških študijah na opicah niso opažali nobenih neželenih učinkov, ki jih ne bi opazili že v kliničnih preskušanjih. Trajanje teh študij je bilo omejeno na štiri tedne zaradi pojava protiteles proti interferonu pri večini opic.

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja z zdravilom ViraferonPeg niso bile izvedene. Pokazali so, da ima interferon alfa-2b pri primatih abortivni učinek. Tudi zdravilo ViraferonPeg ima verjetno enak učinek. Učinka na plodnost niso določali. Ni znano, ali se sestavine tega zdravila izločajo v materino mleko pri preskušanih živalih in pri človeku (glejte poglavje 4.6 za ustrezne podatke o nosečnosti in dojenju pri človeku). Zdravilo ViraferonPeg ni pokazalo nikakršne genotoksičnosti.

Relativna netoksičnost monometoksipolietilenglikola (mPEG), ki se sprošča iz zdravila ViraferonPeg ob njegovi presnovi in vivo, je bila potrjena v predkliničnih študijah akutne in subkronične toksičnosti pri glodalcih in opicah, v standardnih raziskavah embriofetalnega razvoja in s testi mutagenosti in vitro.

Zdravilo ViraferonPeg plus ribavirin

Zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom ni povzročilo nobenih učinkov, ki ne bi že bili opisani pri ločeni uporabi vsake od teh dveh učinkovin. Največja razlika v zdravljenju je bila reverzibilna, blaga do zmerna anemija, ki je bila hujša kot pri ločeni uporabi vsake od teh dveh učinkovin.

Študij pri mladih živalih, pri katerih bi spremljali vpliv zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg na rast, razvoj, spolno dozorevanje in obnašanje, niso izvedli. Rezultati predklinične študije toksičnosti za mladiče so pokazali manjše, od odmerka odvisno zmanjšanje rasti pri novorojenih podganah, ki so jim dajali odmerke ribavirina (glejte poglavje 5.3 v SmPC-ju za zdravilo Rebetol, če se zdravilo ViraferonPeg uporablja v kombinaciji z ribavirinom).

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Prašek

natrijev hidrogenfosfat, brezvodni natrijev dihidrogenfosfat dihidrat saharoza

polisorbat 80

Vehikel

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

To zdravilo lahko rekonstituirate samo s priloženim vehiklom (glejte poglavje 6.6). Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

Pred rekonstitucijo 3 leta

Po rekonstituciji

Kemično in fizikalno stabilnost med uporabo so dokazali za čas 24 ur pri temperaturi med 2 °C in 8 ºC. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, je za čas shranjevanja in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik in običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Prašek je na voljo v 2 ml vialah (iz kristalnega stekla tipa I) z zamaškom iz butilne gume v aluminijasti zaporki z odmično ploščico in polipropilenskim pokrovčkom. Vehikel je v 2 ml ampulah (iz kristalnega stekla tipa I).

ViraferonPeg je na voljo v naslednjih pakiranjih:

-1 viala s praškom za raztopino za injiciranje in 1 ampula z vehiklom za parenteralno uporabo,

-1 viala s praškom za raztopino za injiciranje, 1 ampula z vehiklom za parenteralno uporabo, 1 injekcijska brizga, 2 injekcijski igli in 1 čistilni tampon,

-4 viale s praškom za raztopino za injiciranje in 4 ampule z vehiklom za parenteralno uporabo,

-4 viale s praškom za raztopino za injiciranje, 4 ampule z vehiklom za parenteralno uporabo, 4 injekcijske brizge, 8 injekcijskih igel in 4 čistilni tamponi,

-6 vial s praškom za raztopino za injiciranje in 6 ampul z vehiklom za parenteralno uporabo,

-12 vial s praškom za raztopino za injiciranje, 12 ampul z vehiklom za parenteralno uporabo, 12 injekcijskih brizg, 24 injekcijskih igel in 12 čistilnih tamponov.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

ViraferonPeg 50 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Eno vialo se rekonstituira z 0,7 ml vode za injekcije za dajanje do 0,5 ml raztopine. Med pripravo zdravila ViraferonPeg za injiciranje se izgubi malo raztopine, in sicer pri merjenju in injiciranju. Zato vsaka viala vsebuje dodatno količino vehikla in praška ViraferonPeg, da zagotovimo dajanje odmerka, ki je naveden na nalepki, v 0,5 ml zdravila ViraferonPeg, raztopina za injiciranje. Koncentracija rekonstituirane raztopine je 50 mikrogramov/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Eno vialo se rekonstituira z 0,7 ml vode za injekcije za dajanje do 0,5 ml raztopine. Med pripravo zdravila ViraferonPeg za injiciranje se izgubi malo raztopine, in sicer pri merjenju in injiciranju odmerka. Zato vsaka viala vsebuje dodatno količino vehikla in praška ViraferonPeg, da zagotovimo dajanje odmerka, ki je naveden na nalepki, v 0,5 ml zdravila ViraferonPeg, raztopina za injiciranje. Koncentracija rekonstituirane raztopine je 80 mikrogramov/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Eno vialo se rekonstituira z 0,7 ml vode za injekcije za dajanje do 0,5 ml raztopine. Med pripravo zdravila ViraferonPeg za injiciranje se izgubi malo raztopine, in sicer pri merjenju in injiciranju odmerka. Zato vsaka viala vsebuje dodatno količino vehikla in praška ViraferonPeg, da zagotovimo dajanje odmerka, ki je naveden na nalepki, v 0,5 ml zdravila ViraferonPeg, raztopina za injiciranje. Koncentracija rekonstituirane raztopine je 100 mikrogramov/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Eno vialo se rekonstituira z 0,7 ml vode za injekcije za dajanje do 0,5 ml raztopine. Med pripravo zdravila ViraferonPeg za injiciranje se izgubi malo raztopine, in sicer pri merjenju in injiciranju odmerka. Zato vsaka viala vsebuje dodatno količino vehikla in praška ViraferonPeg, da zagotovimo dajanje odmerka, ki je naveden na nalepki, v 0,5 ml zdravila ViraferonPeg, raztopina za injiciranje. Koncentracija rekonstituirane raztopine je 120 mikrogramov/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Eno vialo se rekonstituira z 0,7 ml vode za injekcije za dajanje do 0,5 ml raztopine. Med pripravo zdravila ViraferonPeg za injiciranje se izgubi malo raztopine, in sicer pri merjenju in injiciranju odmerka. Zato vsaka viala vsebuje dodatno količino vehikla in praška ViraferonPeg, da zagotovimo dajanje odmerka, ki je naveden na nalepki, v 0,5 ml zdravila ViraferonPeg, raztopina za injiciranje. Koncentracija rekonstituirane raztopine je 150 mikrogramov/0,5 ml.

S sterilno injekcijsko brizgo in injekcijsko iglo injicirajte 0,7 ml vode za injekcije v vialo zdravila ViraferonPeg. Rahlo pretresite, da se prašek popolnoma raztopi. Ustrezen odmerek lahko potem izvlečete s sterilno injekcijsko brizgo in ga injicirate. V dodatku k Navodilu za uporabo so podana podrobna navodila.

Kot pri vseh parenteralnih zdravilih morate tudi tukaj rekonstituirano raztopino pred uporabo vizualno pregledati. Rekonstituirana raztopina mora biti bistra in brezbarvna. Ne uporabljajte je, če je obarvana ali če so v njej vidni delci. Vse neporabljene ostanke zavrzite.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

ViraferonPeg 50 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 29. maj 2000

Datum zadnjega podaljšanja: 29. maj 2010

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

1.IME ZDRAVILA

ViraferonPeg 50 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

ViraferonPeg 80 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

ViraferonPeg 100 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

ViraferonPeg 120 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

ViraferonPeg 150 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

ViraferonPeg 50 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 50 mikrogramov peginterferona alfa-2b, merjeno glede na beljakovine.

Po rekonstituciji v skladu z navodili vsebuje en napolnjen injekcijski peresnik 50 mikrogramov/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

ViraferonPeg 80 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 80 mikrogramov peginterferona alfa-2b, merjeno glede na beljakovine.

Po rekonstituciji v skladu z navodili vsebuje en napolnjen injekcijski peresnik 80 mikrogramov/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

ViraferonPeg 100 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 100 mikrogramov peginterferona alfa-2b, merjeno glede na beljakovine.

Po rekonstituciji v skladu z navodili vsebuje en napolnjen injekcijski peresnik 100 mikrogramov/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

ViraferonPeg 120 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 120 mikrogramov peginterferona alfa-2b, merjeno glede na beljakovine.

Po rekonstituciji v skladu z navodili vsebuje en napolnjen injekcijski peresnik 120 mikrogramov/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

ViraferonPeg 150 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 150 mikrogramov peginterferona alfa-2b, merjeno glede na beljakovine.

Po rekonstituciji v skladu z navodili vsebuje en napolnjen injekcijski peresnik 150 mikrogramov/0,5 ml peginterferona alfa-2b.

Učinkovina zdravila je kovalentni konjugat rekombinantnega interferona alfa-2b* z monometoksi polietilenglikolom. Jakosti tega zdravila se ne sme primerjati z jakostjo drugih pegiliranih ali nepegiliranih beljakovin iz istega terapevtskega razreda (glejte poglavje 5.1).

*izdelan s tehnologijo rekombinantne DNA na celicah E.coli, v katere so z genskim inženiringom vstavili plazmidni hibrid z genom za interferon alfa-2b iz človeških levkocitov

Pomožne snovi z znanim učinkom:

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 40 mg saharoze na 0,5 ml zdravila.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

bel prašek

bister in brezbarven vehikel

4.KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Odrasli (trojna terapija)

Zdravilo ViraferonPeg je v kombinaciji z ribavirinom in boceprevirjem (trojna terapija) indicirano za zdravljenje kronične okužbe z virusom hepatitisa C (CHC – chronic hepatitis C) genotipa 1 pri odraslih bolnikih (18 let ali več) s kompenzirano jetrno boleznijo, ki predhodno niso bili zdravljeni ali pa je bilo predhodno zdravljenje neuspešno (glejte poglavje 5.1).

V primeru uporabe zdravila ViraferonPeg z ribavirinom in boceprevirjem, prosimo, glejte Povzetka glavnih značilnosti zdravila (SmPC) za ti dve zdravili.

Odrasli (dvojna terapija in monoterapija)

Zdravilo ViraferonPeg je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov (18 let ali več) s CHC, ki imajo pozitiven izvid na RNA virusa hepatitisa C (HCV-RNA), vključno z bolniki z zdravljeno cirozo in/ali s sočasno klinično stabilno okužbo s HIV (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom (dvojna terapija) je indicirano za zdravljenje okužbe s CHC pri odraslih bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni, vključno s tistimi bolniki, ki imajo klinično stabilno okužbo s HIV, in pri tistih odraslih bolnikih, pri katerih je bila prejšnja kombinirana terapija z interferonom alfa (pegiliranim ali nepegiliranim) in ribavirinom oziroma monoterapija z interferonom alfa neuspešna (glejte poglavje 5.1).

Interferon v monoterapiji, vključno z zdravilom ViraferonPeg, je indiciran predvsem v primeru, ko bolnik ne prenaša ribavirina ali je njegova uporaba kontraindicirana.

V primeru uporabe zdravila ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, prosimo, glejte SmPC za ribavirin.

Pediatrična populacija (dvojna terapija)

Zdravilo ViraferonPeg je indicirano za kombinirano zdravljenje z ribavirinom pri otrocih, starih 3 leta ali več, in mladostnikih, ki imajo predhodno nezdravljen kronični hepatitis C brez jetrne dekompenzacije in pozitiven izvid na HCV-RNA.

Pri odločitvi glede odložitve zdravljenja do odrasle dobe je pomembno upoštevati, da je kombinirana terapija povzročila zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih lahko ireverzibilen.

Odločitev za zdravljenje mora biti sprejeta za vsak primer posebej (glejte poglavja 4.4).

Če bo bolnik zdravilo ViraferonPeg uporabljal sočasno z ribavirinom, prosimo, glejte SmPC za ribavirin trde kapsule ali peroralno raztopino.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje s tem zdravilom lahko uvede in spremlja le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s hepatitisom C.

Odmerjanje

Zdravilo ViraferonPeg se daje enkrat na teden v obliki subkutane injekcije. Odmerek zdravila za odrasle je odvisen od tega, ali se uporablja v kombinaciji (dvojna ali trojna terapija) ali v obliki monoterapije.

ViraferonPeg v kombinirani terapiji (dvojna ali trojna terapija)

Dvojna terapija (zdravilo ViraferonPeg in ribavirin): velja za vse odrasle in pediatrične bolnike, stare 3 leta ali več.

Trojna terapija (zdravilo ViraferonPeg ter ribavirin in boceprevir): velja za odrasle bolnike s CHC genotipa 1.

Odrasli – odmerek za injiciranje

ViraferonPeg 1,5 mikrogramov/kg/teden v kombinaciji s kapsulami ribavirina.

Za načrtovanje odmerka zdravila ViraferonPeg 1,5 µg/kg za uporabo v kombinaciji z ribavirinom je lahko v pomoč preglednica 1 s kategorijami glede na telesno maso oz. jakost zdravila ViraferonPeg. Kapsule ribavirina bolnik jemlje peroralno vsak dan, v dveh deljenih odmerkih s hrano (zjutraj in zvečer).

Preglednica 1

Odmerjanje pri kombinirani terapiji*

 

 

Telesna masa

ViraferonPeg

 

Kapsule ribavirina

(kg)

Jakost zdravila

 

Enkrat na

Skupni dnevni

Število kapsul

 

ViraferonPeg

 

teden

odmerek

(200 mg)

 

( g/0,5 ml)

 

(ml)

ribavirina

 

 

 

 

 

(mg)

 

< 40

 

0,5

4a

40-50

 

0,4

4a

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

1.000

5b

76-80

 

0,5

1.000

5b

81-85

 

0,5

1.200

6c

86-105

 

0,5

1.200

6c

> 105

 

0,5

1.400

7d

a:2 zjutraj, 2 zvečer

b:2 zjutraj, 3 zvečer

c:3 zjutraj, 3 zvečer

d:3 zjutraj, 4 zvečer

* Za podatke o odmerku boceprevirja v okviru trojne terapije glejte SmPC za boceprevir.

Odrasli - Trajanje zdravljenja - predhodno nezdravljeni bolniki

Trojna terapija: glejte SmPC za boceprevir.

Dvojna terapija:

Napoved trajnega virološkega odziva - Pri bolnikih, okuženih z virusom genotipa 1, ki ne dosežejo nemerljive koncentracije HCV-RNA ali ne dosežejo ustreznega virološkega odziva v 4. ali 12. tednu zdravljenja, je zelo malo verjetno, da bodo razvili trajen virološki odziv, zato je treba oceniti možnost ukinitve zdravljenja (glejte tudi poglavje 5.1).

Genotip 1:

-Bolniki, ki imajo nemerljivo koncentracijo HCV-RNA v 12. tednu zdravljenja, naj nadaljujejo z zdravljenjem še eno 9-mesečno obdobje (tj. skupaj 48 tednov).

-Pri bolnikih, ki imajo merljivo koncentracijo HCV-RNA, vendar v 12. tednu zdravljenja za

≥ 2 log manjšo koncentracijo kot v izhodišču, pa je treba oceno ponoviti v 24. tednu zdravljenja

in, če postane do tedaj koncentracija HCV-RNA nemerljiva, naj nadaljujejo z zdravljenjem do polnega ciklusa (tj. skupaj 48 tednov). Če je koncentracija HCV-RNA v 24. tednu zdravljenja še vedno merljiva, premislite o ukinitvi zdravljenja.

-V podskupini bolnikov, ki so okuženi z virusom genotipa 1 in imajo majhno virusno obremenitev (< 600.000 i.e./ml) ter katerih izvidi na HCV-RNA postanejo negativni v 4. tednu zdravljenja in so še vedno negativni v 24. tednu zdravljenja, se zdravljenje lahko bodisi ukine po ciklu terapije v 24. tednu, ali pa se nadaljuje še dodatnih 24 tednov (tako da bo skupno trajanje zdravljenja 48 tednov). Skupna dolžina zdravljenja 24 tednov pa je lahko povezana z večjim tveganjem za ponovitev bolezni kot pri skupni dolžini zdravljenja 48 tednov (glejte poglavje 5.1).

Genotip 2 ali 3:

Priporočljivo je, da se vsi bolniki z dvojno terapijo zdravijo 24 tednov, razen tisti, ki imajo sočasno okužbo s HCV/HIV. Pri njih mora zdravljenje trajati 48 tednov.

Genotip 4:

Na splošno velja, da je bolnike, okužene z virusom genotipa 4, težje zdraviti. Omejeni podatki iz študije (n=66) kažejo, da so ti bolniki primerni za enako dolžino zdravljenja z dvojno terapijo kot pri genotipu 1.

Odrasli - Trajanje zdravljenja - Sočasna okužba s HCV/HIV Dvojna terapija:

Priporočena dolžina zdravljenja z dvojno terapijo pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HCV/HIV, je 48 tednov, ne glede na genotip.

Napoved odzivnosti oziroma neodzivnosti pri bolnikih, ki imajo sočasno okužbo s HCV/HIV - Raziskave so pokazale, da je zgodnji virološki odziv do 12. tedna zdravljenja, ki je opredeljen kot zmanjšanje virusnega bremena za 2 log enoti ali doseganje nemerljive vrednosti HCV-RNA, dober napovednik stalnega odziva na zdravljenje. Negativna napovedna vrednost stalnega virološkega odziva pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV in so se zdravili z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, je bila 99 % (67/68, študija 1) (glejte poglavje 5.1). 50 % pozitivno napovedno vrednost (52/104, študija 1) so opazili pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV in so prejemali dvojno terapijo.

Odrasli - Trajanje zdravljenja - Ponovno zdravljenje

Trojna terapija: glejte SmPC za boceprevir.

Dvojna terapija:

Napoved trajnega virološkega odziva - Vsi bolniki ne glede na virusni genotip, ki so imeli v 12. tednu serumsko vrednost HCV-RNA pod mejo detekcije, morajo 48 tednov prejemati dvojno terapijo. Pri ponovno zdravljenih bolnikih, ki v 12. tednu niso imeli virološkega odziva (tj. vrednost HCV-RNA pod mejo detekcije), pa je malo verjetno, da bodo po 48 tednih zdravljenja dosegli trajen virološki odziv (glejte tudi poglavje 5.1).

Pri neodzivnih bolnikih z genotipom 1 niso proučili ponovnega zdravljenja s pegiliranim interferonom alfa-2b v kombinaciji z ribavirinom, ki bi trajalo dlje kot 48 tednov.

Pediatrična populacija (samo dvojna terapija) – odmerek za injiciranje

Odmerek za otroke, stare 3 leta in več, in mladostnike za zdravilo ViraferonPeg se določi glede na bolnikovo telesno površino, za ribavirin pa glede na bolnikovo telesno maso. Priporočeni odmerek zdravila ViraferonPeg je 60 g/m²/teden subkutano v kombinaciji z ribavirinom 15 mg/kg/dan peroralno v dveh ločenih odmerkih s hrano (zjutraj in zvečer).

Pediatrična populacija (samo dvojna terapija) - trajanje zdravljenja

Genotip 1:

Priporočeno trajanje zdravljenja z dvojno terapijo je 1 leto. Na podlagi ekstrapolacije podatkov iz kliničnih študij kombinirane terapije s standardnim interferonom pri pediatričnih bolnikih (negativna napovedna vrednost za uporabo interferona alfa-2b in ribavirina je 96 %) lahko sklepamo, da je pri tistih bolnikih, ki niso dosegli virološkega odziva do 12. tedna, zelo majhna verjetnost, da bodo kdaj dosegli trajen virološki odziv. Zato je priporočljivo, da se otrokom in

mladostnikom, ki prejemajo kombinacijo zdravila ViraferonPeg in ribavirina, terapija ukine, če jim vrednost HCV-RNA v 12. tednu upade za manj kot 2 log10 v primerjavi s stanjem pred zdravljenjem oziroma če imajo v krvi merljivo količino HCV-RNA v 24. tednu zdravljenja.

Genotip 2 ali 3:

Priporočeno trajanje zdravljenja z dvojno terapijo je 24 tednov.

Genotip 4:

V kliničnem preskušanju zdravila ViraferonPeg in ribavirina so zdravili le 5 otrok in mladostnikov z genotipom 4. Priporočeno trajanje zdravljenja z dvojno terapijo je 1 leto. Priporočljivo je, da se otrokom in mladostnikom, ki prejemajo kombinacijo zdravila ViraferonPeg in ribavirina terapija ukine, če jim vrednost HCV-RNA v 12. tednu upade za manj kot 2 log10 v primerjavi s stanjem pred zdravljenjem oziroma če imajo v krvi merljivo količino HCV-RNA v 24. tednu zdravljenja.

Monoterapija z zdravilom ViraferonPeg – odrasli bolniki Odmerek za injiciranje

Režim odmerjanja zdravila ViraferonPeg v monoterapiji je 0,5 ali 1,0 g/kg/teden. Najmanjša jakost zdravila ViraferonPeg je 50 g/0,5 ml. Bolnikom, ki jim predpišete odmerek 0,5 g/kg/teden, morate

torej volumsko prilagoditi odmerek, kot je prikazano v preglednici 2. Za 1,0 g/kg odmerek lahko podobno prilagodite odmerek ali uporabite druge jakosti vial, kot je prikazano v preglednici 2. Monoterapije z zdravilom ViraferonPeg niso proučevali pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV in HIV.

Preglednica 2

Odmerjanje pri monoterapiji

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

Telesna masa

Jakost

Za uporabo

Jakost zdravila

Za uporabo

(kg)

zdravila

enkrat na teden

ViraferonPeg

enkrat na teden

 

ViraferonPeg

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

 

( g/0,5 ml)

 

 

 

30-35

50*

0,15

0,2

36-45

0,2

0,4

46-56

0,25

0,5

57-72

0,2

0,4

73-88

0,4

0,5

89-106

0,5

0,5

107-120**

0,4

0,5

Minimalni volumen za injiciranje pri peresniku je 0,2 ml.

*Obvezna uporaba viale.

**Za bolnike, ki so težji od 120 kg, mora biti odmerek izračunan individualno glede na telesno maso bolnika. To lahko zahteva kombiniranje različnih jakosti in volumnov zdravila ViraferonPeg.

Trajanje zdravljenja

Pri bolnikih, ki imajo virološki odziv v 12. tednu, se mora zdravljenje nadaljevati še najmanj tri mesece (tj. skupaj šest mesecev). Odločitev za podaljšanje terapije na eno leto mora temeljiti na prognostičnih dejavnikih (npr. genotip, starost > 40 let, moški spol, premostitvena fibroza).

Prilagajanje odmerka pri vseh bolnikih (monoterapija in kombinirana terapija)

Če se med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg v monoterapiji ali v kombinirani terapiji pojavijo resni neželeni učinki ali nenormalni laboratorijski izvidi, morate ustrezno prilagoditi odmerke zdravila ViraferonPeg in/ali ribavirina, dokler neželeni učinki ne prenehajo. Zmanjšanja odmerka boceprevirja ne priporočamo. Boceprevirja se ne sme uporabiti brez zdravila ViraferonPeg in ribavirina.

Ker je privrženost terapiji pomembna za njeno uspešnost, mora biti odmerek zdravila ViraferonPeg in ribavirina čim bliže standardnemu priporočenemu odmerku. V kliničnih preskušanjih so določili smernice za prilagoditev odmerka.

Smernice za zmanjšanje odmerka pri kombinirani terapiji

Preglednica 2a Smernice za prilagoditev odmerka za kombinirano terapijo, ki temeljijo na laboratorijskih vrednostih

Laboratorijske

Zmanjšajte le dnevni

Zmanjšajte le odmerek

Ukinite

vrednosti

odmerek ribavirina

zdravila ViraferonPeg

kombinirano

 

(glejte opombo 1) v

(glejte opombo 2) v

terapijo v primeru:

 

primeru:

primeru:

 

Hemoglobin

≥ 8,5 g/dl in < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Odrasli: Hemoglobin

zmanjšanje vrednosti hemoglobina za 2 g/dl v

 

pri: bolnikih s stabilno

< 12 g/dl po štirih

srčno boleznijo v

katerem koli štiritedenskem obdobju med

tednih zmanjševanja

anamnezi

zdravljenjem (stalno zmanjšanje odmerka)

odmerka

Otroci in mladostniki:

 

 

 

ne pride v poštev

 

 

 

Levkociti

-

≥ 1,0 x 109/l in

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Nevtrofilci

-

≥ 0,5 x 109/l in

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombociti

-

≥ 25 x 109/l in

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l (odrasli)

(odrasli)

 

 

≥ 50 x 109/l in

< 50 x 109/l (otroci

 

 

< 70 x 109/l (otroci in

in mladostniki)

 

 

mladostniki)

 

Bilirubin - direktni

-

-

2,5 x ZMN*

Bilirubin - indirektni

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(za > 4 tedne)

Serumski kreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatininski očistek

-

-

ribavirin ukinite, če

 

 

 

se vrednost

 

 

 

CrCl zmanjša

 

 

 

pod 50 ml/min

Alanin-

-

-

2 x začetna vrednost

aminotransferaza

 

 

in

(ALT)

 

 

10 x ZMN*

ali

 

 

 

aspartat-

 

 

2 x začetna vrednost

aminotransferaza

 

 

in

(AST)

 

 

> 10 x ZMN*

*zgornja meja normale (ZMN)

Opomba 1: Pri odraslih bolnikih je prvo zmanjšanje odmerka ribavirina za 200 mg/dan (razen pri bolnikih, ki prejemajo 1.400 mg - pri njih odmerek zmanjšajte za 400 mg/dan). Če je potrebno, lahko še drugič zmanjšate odmerek ribavirina za dodatnih 200 mg/dan. Bolniki, katerih odmerek ribavirina je zmanjšan na 600 mg na dan, naj prejmejo po eno 200 mg kapsulo zjutraj in dve 200 mg kapsuli zvečer.

Pri otrocih in mladostnikih je prvo zmanjšanje odmerka ribavirina na 12 mg/kg/dan, drugo zmanjšanje odmerka ribavirina pa na 8 mg/kg/dan.

Opomba 2: Pri odraslih bolnikih je prvo zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg na 1 µg/kg/teden. Če je potrebno, lahko še drugič zmanjšate odmerek zdravila ViraferonPeg, in sicer na

0,5 µg/kg/teden. Za bolnike, ki se zdravijo z monoterapijo z zdravilom ViraferonPeg: glejte smernice za zmanjševanje odmerka pri monoterapiji.

Pri otrocih in mladostnikih je prvo zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg na

40 µg/m2/teden in drugo zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg na 20 µg/m2/teden.

Zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg pri odraslih lahko dosežete z zmanjšanjem predpisanega volumna ali z uporabo manjše jakosti, kot je prikazano v preglednici 2b. Zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg pri otrocih in mladostnikih lahko dosežete z zmanjšanjem predpisanega

odmerka v dveh stopnjah. Začetni odmerek 60 g/m2/teden zmanjšate na 40 g/m2/teden in nato na 20 g/m2/teden, če je potrebno.

Preglednica 2b Dvostopenjsko zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg pri kombinirani terapiji pri odraslih bolnikih

Prvo zmanjšanje odmerka zdravila

 

Drugo zmanjšanje odmerka zdravila

ViraferonPeg na 1 µg/kg

 

 

ViraferonPeg na 0,5 µg/kg

 

 

 

Jakost

 

Količina

Volumen

 

 

Jakost

Količina

Volumen

 

 

 

zdravila

zdravila

 

 

zdravila

zdravila

Telesna

zdravila

 

Telesna

zdravila

 

Viraferon

ViraferonP

ViraferonP

ViraferonPe

masa

ViraferonPe

 

masa

ViraferonP

 

Peg za

eg za

eg za

g za

(kg)

g (µg/0,5

 

(kg)

eg (µg/0,5

 

uporabo

uporabo

uporabo

uporabo

 

 

ml)

 

 

 

ml)

 

 

 

(µg)

(ml)

 

 

(µg)

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

< 40

 

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

 

0,2

– 50

0,25

– 64

 

0,35

– 64

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 75

 

0,35

– 75

0,35

– 85

 

0,5

– 85

0,2

- 105

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

 

0,35

> 105

0,4

Smernice za zmanjšanje odmerka zdravila ViraferonPeg pri monoterapiji pri odraslih

Smernice za prilagoditev odmerka pri odraslih bolnikih, ki zdravilo ViraferonPeg uporabljajo v monoterapiji, so podane v preglednici 3a.

Preglednica 3a Smernice za prilagoditev odmerka za monoterapijo z zdravilom ViraferonPeg pri odraslih bolnikih, ki temeljijo na laboratorijskih vrednostih

Laboratorijske

Zmanjšajte odmerek

Ukinite zdravilo

vrednosti

zdravila ViraferonPeg

ViraferonPeg v primeru:

 

na polovico v primeru:

 

Nevtrofilci

≥ 0,5 x 109/l in< 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombociti

≥ 25 x 109/l in < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

Za odrasle bolnike, ki uporabljajo 0,5 µg/kg zdravila ViraferonPeg v monoterapiji, zmanjšanje odmerka lahko dosežemo z zmanjšanjem predpisanega volumna za polovico, kot je prikazano v preglednici 3b.

Preglednica 3b Zmanjšani odmerek zdravila ViraferonPeg (0,25 g/kg) pri monoterapiji z 0,5 g/kg pri odraslih bolnikih

Telesna masa

Jakost zdravila

Količina zdravila

Volumen zdravila

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg za

ViraferonPeg za

 

( g/0,5 ml)

injiciranje ( g)

injiciranje (ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

Telesna masa

Jakost zdravila

Količina zdravila

Volumen zdravila

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg za

ViraferonPeg za

 

( g/0,5 ml)

injiciranje ( g)

injiciranje (ml)

89-106

0,25

107-120**

0,2

Minimalni volumen za injiciranje pri peresniku je 0,2 ml.

*Obvezna uporaba viale.

**Za bolnike, ki so težji od 120 kg, mora biti odmerek izračunan individualno glede na telesno maso bolnika. To lahko zahteva kombiniranje različnih jakosti in volumnov zdravila ViraferonPeg.

Za odrasle bolnike, ki jemljejo 1,0 g/kg zdravila ViraferonPeg v monoterapiji, zmanjšanje odmerka dosežemo z zmanjšanjem predpisanega volumna za pol ali z uporabo manjše jakosti, kot je prikazano v preglednici 3c.

Preglednica 3c Zmanjšani odmerek zdravila ViraferonPeg (0,5 g/kg) pri monoterapiji z 1,0 g/kg pri odraslih bolnikih

Telesna masa

Jakost zdravila

Količina zdravila

Volumen zdravila

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg za

ViraferonPeg za

 

( g/0,5 ml)

injiciranje ( g)

injiciranje (ml)

30-35

50*

0,15

36-45

0,20

46-56

0,25

57-72

0,2

73-88

0,4

89-106

0,5

107-120**

0,4

Minimalni volumen za injiciranje pri peresniku je 0,2 ml.

*Obvezna uporaba viale.

**Za bolnike, ki so težji od 120 kg, mora biti odmerek izračunan individualno glede na telesno maso bolnika. To lahko zahteva kombiniranje različnih jakosti in volumnov zdravila ViraferonPeg.

Posebne populacije bolnikov

Uporaba pri ledvični okvari Monoterapija

Zdravilo ViraferonPeg morate uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro. Pri bolnikih z zmernimi motnjami delovanja ledvic (očistek kreatinina od 30 do 50 ml/minuto) začetni odmerek zdravila ViraferonPeg zmanjšajte za 25 %, pri tistih s hudimi motnjami delovanja ledvic (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/minuto) pa morate začetni odmerek zdravila ViraferonPeg zmanjšati za 50 %. Ni podatkov o uporabi zdravila ViraferonPeg pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/minuto (glejte poglavje 5.2). Bolnike s hudo ledvično okvaro, vključno s tistimi na hemodializi, morate natančno spremljati. Če se delovanje ledvic poslabša med zdravljenjem, zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg ukinite.

Kombinirana terapija

Bolniki z očistkom kreatinina < 50 ml/minuto se ne smejo zdraviti z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom (glejte SmPC za ribavirin). Pri kombinirani terapiji je treba bolnike z okvarjeno ledvično funkcijo bolj skrbno spremljati glede pojava anemije.

Jetrna okvara

Varnost in učinkovitost zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg pri bolnikih s hudo jetrno okvaro nista bili ovrednoteni, zato zdravila ViraferonPeg ne smete uporabljati pri teh bolnikih.

Starostniki (starost 65 let)

Starost nima opaznega vpliva na farmakokinetiko zdravila ViraferonPeg. Podatki, dobljeni pri starejših bolnikih, ki so jih zdravili z enkratnim odmerkom zdravila ViraferonPeg, kažejo, da zaradi starosti ni potrebna sprememba odmerka zdravila ViraferonPeg (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo ViraferonPeg se lahko uporablja v kombinaciji z ribavirinom pri pediatričnih bolnikih starih 3 leta in več.

Način uporabe

Zdravilo ViraferonPeg se mora uporabljati v obliki subkutane injekcije. Za informacije glede ravnanja z zdravilom glejte poglavje 6.6. Bolniki si lahko zdravilo ViraferonPeg injicirajo sami, če njihov zdravnik odloči, da je to primerno, in jih po potrebi spremlja.

4.3 Kontraindikacije

-preobčutljivost na učinkovino, katerega od interferonov ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

-anamneza hude obstoječe bolezni srca, vključno z nestabilno ali nenadzorovano boleznijo srca v preteklih šestih mesecih (glejte poglavje 4.4),

-hude bolezni, ki bolnika izčrpavajo,

-avtoimuni hepatitis ali avtoimuna bolezen v anamnezi,

-huda jetrna okvara ali dekompenzirana jetrna ciroza,

-obstoječa bolezen ščitnice, razen če jo je mogoče nadzorovati s konvencionalno terapijo,

-epilepsija in/ali motnje delovanja osrednjega živčevja (CŽS),

-bolniki, okuženi s HCV/HIV in s cirozo jeter ter z oceno ≥ 6 po Child-Pughu,

-kombinacija zdravila ViraferonPeg s telbivudinom.

Pediatrična populacija

-Obstoječa huda psihiatrična bolezen ali huda psihiatrična bolezen v anamnezi, še posebej huda depresija, samomorilne misli ali poskus samomora.

Kombinirana terapija

Pri uporabi zdravila ViraferonPeg v kombinirani terapiji pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C glejte tudi SmPC za ribavirin in boceprevir.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Psihiatrične motnje in bolezni osrednjega živčevja (CŽS)

Med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg in celo po ukinitvi zdravljenja, predvsem v 6-mesečnem obdobju spremljanja, so pri nekaterih bolnikih opažali hude učinke na CŽS, še posebej depresijo, samomorilne misli in poskus samomora. Pri interferonih alfa so opažali tudi druge učinke na CŽS, vključno z agresivnostjo (ki je včasih usmerjena proti drugim kot je ideja o umoru), bipolarno motnjo, manijo, zmedenostjo in spremembami duševnega stanja. Bolnike skrbno spremljajte, da ugotovite morebitne znake ali simptome psihiatričnih motenj. Če se pojavijo takšni simptomi, mora zdravnik, ki predpiše zdravilo, upoštevati potencialno resnost teh neželenih učinkov in mora po potrebi uvesti ustrezne terapevtske ukrepe. Če psihiatrični simptomi trajajo dlje časa ali se celo poslabšajo ali če ugotovite, da ima bolnik samomorilne ali morilske misli, je priporočljivo, da se zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg ukine in da bolnika spremljate, po potrebi tudi s psihiatrično intervencijo.

Bolniki, ki imajo ali so kdaj imeli hude psihiatrične motnje

Če ocenite, da je potrebno zdravljenje s peginterferonom alfa-2b pri odraslih bolnikih, ki imajo ali so kdaj imeli hude psihiatrične motnje, ga lahko uvedete šele potem, ko ste zagotovili ustrezno posamezniku prilagojeno diagnostično in terapevtsko obravnavo psihiatrične motnje.

- Uporaba zdravila ViraferonPeg pri otrocih in mladostnikih, ki imajo hude psihiatrične motnje ali so jih kdaj imeli, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Pri otrocih in mladostnikih, ki so se zdravili s kombinacijo interferona alfa-2b in ribavirina, so o samomorilnih mislih in poskusih samomora med samim zdravljenjem in 6 mesecev po končanem zdravljenju poročali bolj pogosto kot pri odraslih (2,4 % vs. 1 %). Tako kot pri odraslih pa so se pri otrocih in mladostnikih pojavili tudi ostali psihiatrični neželeni učinki (npr. depresija, čustvena nestabilnost in zaspanost).

Bolniki, ki uživajo/zlorabljajo opojne substance

Pri bolnikih, okuženih s HCV, ki sočasno uživajo tudi opojne substance (alkohol, marihuano itd.), je med zdravljenjem z interferonom alfa povečano tveganje za pojav psihiatričnih motenj ali za poslabšanje že obstoječih psihiatričnih motenj. Če ocenite, da je pri takšnih bolnikih potrebno zdravljenje z interferonom alfa, morate pri njih skrbno preveriti, ali imajo morda kakšno sočasno psihiatrično motnjo in če obstaja možnost uživanja opojnih substanc, ter uvesti ustrezne ukrepe še pred uvedbo zdravila. Če je potrebno, uporabite interdisciplinarni pristop z vključitvijo specialista s področja duševnega zdravja ali odvisnosti za oceno stanja, zdravljenje in spremljanje takega bolnika. Bolnike je treba natančno spremljati med zdravljenjem in celo po ukinitvi zdravljenja. V primeru ponovnega pojava ali razvoja psihiatričnih motenj in uživanja opojnih substanc je priporočljivo zgodnje ukrepanje.

Rast in razvoj (otroci in mladostniki)

Med terapijo, ki je trajala do 48 tednov, sta bila pri bolnikih, starih od 3 do 17 let, pogosta hujšanje in zastoj rasti. Dolgoročni podatki, ki so na voljo za otroke, ki so se zdravili s kombinirano terapijo s pegiliranim interferonom/ribavirinom, kažejo znatno upočasnitev rasti. Dvaintrideset odstotkov (30/94) preiskovancev je imelo 5 let po koncu zdravljenja zmanjšanje percentila telesne višine za starost > 15 percentilov (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Individualna ocena razmerja med koristmi in tveganji pri otrocih

Pričakovano korist zdravljenja je treba skrbno pretehtati glede na znane izsledke kliničnih preskušanj o varnosti zdravila pri otrocih in mladostnikih (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

-Pomembno je upoštevati, da kombinirana terapija povzroči zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih povzročil manjšo telesno višino.

-To tveganje je treba pretehtati glede na značilnosti bolezni pri otroku, na primer glede na znake napredovanja bolezni (predvsem fibrozo), druge sočasne bolezni, ki bi lahko negativno vplivale na napredovanje bolezni (npr. sočasno okužbo s HIV), pa tudi prognostične dejavnike odziva na zdravljenje (genotip HCV in virusno breme).

Kadar je le mogoče, je treba zdravljenje pri otroku uvesti po obdobju intenzivne rasti v puberteti, da bi zmanjšali tveganje za zastoj rasti. Podatkov je sicer malo, a med 5-letno opazovalno spremljevalno študijo ni bilo dokazov o dolgoročnih učinkih na spolno dozorevanje.

Pri nekaterih bolnikih, običajno starejših, ki so jih zdravili z večjimi odmerki za onkološke indikacije, so opažali znatnejšo otopelost in komo, vključno s primeri encefalopatije. Ti učinki so običajno reverzibilni, vendar je pri nekaj bolnikih trajalo do tri tedne, da so popolnoma minili. Zelo redko so se pri velikih odmerkih interferona alfa pojavili epileptični napadi.

Vsi bolniki iz izbranih študij kroničnega hepatitisa C so imeli pred vključitvijo v študijo jetrno biopsijo, vendar je v določenih primerih (tj. pri bolnikih z genotipom 2 in 3) zdravljenje možno brez histološke potrditve. Podatek o tem, ali je pred začetkom zdravljenja potrebna biopsija jeter, najdete v tekočih smernicah za zdravljenje.

Akutna preobčutljivost

Med zdravljenjem z interferonom alfa-2b so redko opažali akutne preobčutljivostne reakcije (npr. urtikarijo, angioedem, bronhokonstrikcijo, anafilaktične reakcije). Če se med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg pojavi taka reakcija, morate takoj prekiniti zdravljenje in uvesti ustrezno zdravljenje. Prehodni izpuščaji pa ne zahtevajo prekinitve zdravljenja.

Kardiovaskularni sistem

Tako kot pri interferonu alfa-2b morate tudi pri zdravljenju z zdravilom ViraferonPeg odrasle bolnike s kongestivnim srčnim popuščanjem v anamnezi, miokardnim infarktom v anamnezi in/ali predhodnimi ali obstoječimi motnjami srčnega ritma skrbno spremljati. Pri bolnikih z obstoječimi motnjami delovanja srca je priporočljivo opraviti snemanje EKG pred uvedbo zdravljenja in med zdravljenjem. Srčne aritmije (predvsem supraventrikularne) se običajno odzovejo na konvencionalno zdravljenje, vendar pa lahko zahtevajo prekinitev zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg. Za otroke in mladostnike z boleznijo srca v anamnezi ni podatkov.

Odpoved jeter

Zdravilo ViraferonPeg poveča tveganje za jetrno dekompenzacijo in smrt pri bolnikih s cirozo. Kot pri vseh interferonih morate zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg prekiniti pri bolnikih, pri katerih se podaljšajo koagulacijski parametri, ki lahko kažejo na jetrno dekompenzacijo. Pri bolnikih s cirozo morate natančno spremljati jetrne encime in delovanje jeter.

Zvišana telesna temperatura

Čeprav je lahko povezana z gripi podobnim sindromom, o katerem pogosto poročajo med zdravljenjem z interferoni, morate izključiti druge vzroke za dolgotrajnejšo zvišano telesno temperaturo.

Hidracija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom ViraferonPeg, morate ohranjati ustrezno hidracijo, saj so pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z alfa interferoni, opazili hipotenzijo zaradi izgube tekočine. Lahko je potrebno tudi nadomeščati tekočino.

Spremembe na pljučih

V redkih primerih so pri bolnikih, zdravljenih z interferonom alfa, opažali pljučne infiltrate, pneumonitis in pljučnico, ki se občasno končajo s smrtjo. Pri vsakem bolniku, pri katerem se pojavijo zvišana telesna temperatura, kašelj, dispnea ali drugi respiratorni simptomi, je treba opraviti rentgensko slikanje prsnega koša. Če rentgenogram prsnega koša pokaže pljučne infiltrate ali znake poslabšanja pljučne funkcije, morate bolnika skrbno nadzorovati in po potrebi prekiniti zdravljenje z interferonom alfa. Zdi se, da sta takojšnja ukinitev interferona alfa in zdravljenje s kortikosteroidi povezana z odpravo neželenih učinkov na pljuča.

Avtoimune bolezni

Pri zdravljenju z alfa interferoni so poročali o pojavu avtoprotiteles in avtoimunih bolezni. Bolniki, ki so nagnjeni k pojavu avtoimunih bolezni, so lahko bolj ogroženi. Bolnike z znaki in simptomi, ki kažejo na avtoimuno bolezen, morate skrbno pregledati in pri njih oceniti razmerje med koristmi in tveganji nadaljevanja zdravljenja z interferonom (glejte tudi poglavje 4.4 Spremembe delovanja žleze ščitnice in poglavje 4.8).

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, ki so se zdravili z interferonom, so poročali o primerih sindroma Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). To je granulomatozna vnetna bolezen, ki prizadene oči, slušni sistem, možganske ovojnice in kožo. Če sumite na sindrom VKH, morate bolniku ukiniti protivirusno zdravljenje in se posvetovati glede uvedbe kortikosteroidne terapije (glejte poglavje 4.8).

Očesne spremembe

V redkih primerih so po zdravljenju z interferoni alfa poročali o očesnih boleznih, kot so krvavitve v mrežnici, eksudati na mrežnici, serozni odstop mrežnice ter zapora mrežnične arterije ali vene (glejte poglavje 4.8). Vsi bolniki morajo opraviti osnovni pregled oči. Vsak bolnik, ki toži o očesnih simptomih, vključno z zmanjšanjem ostrine vida ali vidnega polja, potrebuje takojšen in celoten oftalmološki pregled. Med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg so priporočljivi občasni pregledi vida, še posebej pri bolnikih z motnjami ali boleznimi, ki so lahko povezane z retinopatijo, kot sta sladkorna bolezen ali hipertenzija. Pri bolnikih, ki se jim razvijejo nove očesne motnje ali bolezni oz. se jim poslabšajo obstoječe, po potrebi ukinite zdravilo ViraferonPeg.

Spremembe delovanja žleze ščitnice

Redko se lahko pri odraslih bolnikih, zdravljenih z interferonom alfa zaradi kroničnega hepatitisa C, pojavijo motnje delovanja žleze ščitnice - hipertiroza ali hipotiroza. Pri približno 21 % otrok, zdravljenih s kombinirano terapijo z zdravilom ViraferonPeg/ribavirin, se je pojavilo povečanje vrednosti tiroidnega stimulirajočega hormona (TSH). Pri drugih približno 2 % bolnikov je prišlo do prehodnega zmanjšanja vrednosti pod spodnjo mejo normale. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg je treba oceniti vrednosti TSH, morebitne motnje delovanja žleze ščitnice, ki jih pri tem ugotovite, pa je treba zdraviti z običajno terapijo. Če se pri bolniku med zdravljenjem pojavijo simptomi, ki kažejo na motnje delovanja ščitnice, mu morate določiti vrednost TSH. V primeru motenj delovanja ščitnice lahko zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg nadaljujete, če lahko z zdravilom ohranjate vrednosti TSH v normalnem razponu. Otroke in mladostnike je treba spremljati na vsake

3 mesece in pri njih iskati morebitne motnje delovanja ščitnice (npr. spremembe vrednosti TSH).

Presnovne motnje

Opažali so hipertrigliceridemijo in poslabšanje hipertrigliceridemije, ki je včasih hudo. Priporočljivo je torej spremljanje koncentracije lipidov.

Sočasna okužba s HCV/HIV

Toksičnost za mitohondrije in laktacidoza

Bolniki s sočasno okužbo s HIV, ki prejemajo močno aktivno antiretrovirusno terapijo (Highly Active Anti-Retroviral Therapy HAART), imajo lahko večje tveganje za pojav laktacidoze. Pri dodajanju zdravila ViraferonPeg in ribavirina terapiji HAART je potrebna previdnost (glejte SmPC za ribavirin).

Jetrna dekompenzacija pri s HCV/HIV sočasno okuženih bolnikih z napredovalo cirozo jeter

Sočasno okuženi bolniki z napredovalo cirozo jeter, ki prejemajo HAART, imajo lahko večje tveganje za jetrno dekompenzacijo in smrt. Dodajanje monoterapije z alfa interferoni ali kombinirane terapije z alfa interferoni in ribavirinom lahko poveča tveganje pri tej skupini bolnikov. Med druge osnovne dejavnike pri sočasno okuženih bolnikih, ki bi lahko bili povezani z večjim tveganjem za jetrno dekompenzacijo, sodita tudi zdravljenje z didanozinom in zvišana serumska koncentracija bilirubina. Sočasno okužene bolnike, ki prejemajo tako antiretrovirusno zdravljenje (ARV) kot zdravila za hepatitis, je treba skrbno spremljati in jim določati oceno po Child-Pughu v teku zdravljenja. Če bolezen napreduje do jetrne dekompenzacije, je treba pri njih nemudoma ukiniti zdravljenje hepatitisa in ponovno oceniti učinkovitost antiretrovirusnega zdravljenja.

Hematološke motnje pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV/HIV

Bolniki, ki so sočasno okuženi s HCV/HIV ter se zdravijo s peginterferonom alfa-2b/ribavirinom in s terapijo HAART, imajo lahko povečano tveganje za nastanek hematoloških motenj (v obliki nevtropenije, trombocitopenije in anemije) v primerjavi s tistimi, ki so okuženi samo s HCV. Čeprav bi lahko pri večini teh bolnikov zadostovalo zmanjšanje odmerka, je pri tej skupini bolnikov potrebno skrbno spremljanje hematoloških parametrov (glejte poglavje 4.2, poglavje “Laboratorijske preiskave” v nadaljevanju in poglavje 4.8).

Bolniki, ki prejemajo kombinirano terapijo z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom ter zidovudin, imajo povečano tveganje za pojav anemije, zato sočasna uporaba te kombinacije z zidovudinom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Bolniki z majhnim številom celic CD4

Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HCV/HIV, so na voljo omejeni podatki o učinkovitosti in varnosti zdravila (N = 25) za tiste, ki imajo število celic CD4 manjše od 200 celic/μl. Pri zdravljenju bolnikov z majhnim številom celic CD4 je torej potrebna previdnost.

Prosimo, glejte ustrezne SmPC-je za antiretrovirusna zdravila, ki jih bo bolnik jemal skupaj s terapijo za HCV, za informacije o toksičnih učinkih in ustreznem ukrepanju za vsako zdravilo ter za informacije o potencialnem prekrivanju njihovih toksičnih učinkov z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom.

Sočasna okužba s HCV/HBV

Pri bolnikih, zdravljenih z interferoni, ki so bili sočasno okuženi z virusoma hepatitisa B in C, so poročali o primerih reaktivacije hepatitisa B (nekaterih s hujšimi posledicami). Pogostnost takšne reaktivacije se zdi majhna.

Pred začetkom zdravljenja hepatitisa C z interferonom je treba vse bolnike testirati za hepatitis B. Bolnike, sočasno okužene s hepatitisom B in C je nato treba spremljati in obravnavati v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami.

Bolezni zob in obzobnega tkiva

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ViraferonPeg z ribavirinom v kombinirani terapiji, so poročali o boleznih zob in obzobnega tkiva, ki lahko vodijo do izgube zob. Poleg tega bi lahko med dolgotrajnim zdravljenjem s kombinacijo zdravila ViraferonPeg in ribavirina imela škodljiv vpliv na zobe in ustno sluznico tudi suha usta. Bolniki si morajo temeljito ščetkati zobe dvakrat na dan in redno hoditi na

preglede k zobozdravniku. Nekateri bolniki lahko tudi bruhajo. Če pride do te reakcije, jim je treba svetovati, naj si potem temeljito sperejo usta.

Prejemniki presajenih organov

Varnosti in učinkovitosti zdravila ViraferonPeg v monoterapiji ali v kombinirani terapiji z ribavirinom za zdravljenje hepatitisa C pri bolnikih s presajenimi jetri ali drugimi organi niso preučevali. Preliminarni podatki kažejo, da je lahko terapija z interferonom alfa povezana s povečano pogostnostjo zavrnitve ledvičnega presadka. Poročali so tudi o zavrnitvi jetrnega presadka.

Drugo

Zaradi poročil, da lahko interferon alfa poslabša obstoječo psoriazo in sarkoidozo je uporaba zdravila ViraferonPeg pri bolnikih s psoriazo ali sarkoidozo priporočena le, če možne koristi zdravljenja odtehtajo morebitno tveganje.

Laboratorijske preiskave

Pred začetkom zdravljenja morate pri vseh bolnikih opraviti standardne hematološke in biokemične krvne preiskave ter preiskavo delovanja žleze ščitnice. Sprejemljive začetne vrednosti, ki vam lahko služijo kot smernica pred uvedbo terapije z zdravilom ViraferonPeg, so naslednje:

 

Trombociti

100.000/mm3

 

Nevtrofilci

1.500/mm3

 

Koncentracija TSH

mora biti v okviru normalnih meja

Laboratorijske preiskave opravite v 2. in 4. tednu zdravljenja in periodično tudi kasneje, glede na klinično stanje bolnika. Vrednost HCV-RNA morate med zdravljenjem periodično meriti (glejte poglavje 4.2).

Dolgoročna vzdrževalna monoterapija

V klinični študiji so dokazali, da peginterferon alfa-2b v majhnih odmerkih (0,5 μg/kg na teden) ni učinkovit za dolgoročno vzdrževalno monoterapijo (pri srednji dolžini zdravljenja 2,5 let) z namenom preprečevanja napredovanja bolezni pri bolnikih s kompenzirano cirozo, ki se ne odzivajo na zdravljenje. Pri teh bolnikih namreč niso opazili nikakršnega statistično značilnega učinka zdravljenja na čas do nastanka prvega kliničnega dogodka (dekompenzacija jeter, hepatocelularni karcinom, smrt in/ali presaditev jeter) v primerjavi z nezdravljenimi bolniki. Zdravila ViraferonPeg torej ne smete uporabljati za dolgoročno vzdrževalno monoterapijo.

Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila ViraferonPeg

Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze in galaktoze ali pomanjkanjem saharaza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na 0,7 ml, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.

Telbivudin

Klinično preskušanje, v katerem so raziskali uporabo kombinacije telbivudina v odmerku 600 mg na dan in pegiliranega interferona alfa-2a v odmerku 180 mikrogramov subkutano enkrat na teden, kaže, da je ta kombinacija povezana s povečanim tveganjem za pojav periferne nevropatije. Mehanizem nastanka periferne nevropatije v tem primeru ni znan (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5 v SmPC-ju za telbivudin). Poleg tega varnost in učinkovitost uporabe telbivudina v kombinaciji z interferoni za zdravljenje kroničnega hepatitisa B nista bili dokazani. Kombinacija zdravila ViraferonPeg in telbivudina je zato kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Metadon

Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, ki so bili na vzdrževalnem zdravljenju s stalnimi odmerki metadona in še niso prejemali peginterferona alfa-2b, se je pri dodatku zdravila ViraferonPeg v odmerku 1,5 mikrograma/kg/teden subkutano v času 4 tednov, povečala vrednost AUC za R-metadon

za približno 15 % (95 % IZ za oceno razmerja AUC 103 - 128 %). Klinični pomen tega izsledka ni znan, vendar je treba bolnike spremljati glede znakov in simptomov okrepljenega sedativnega učinka, kot tudi morebitnega pojava depresije dihanja. Zlasti pri bolnikih na velikih odmerkih metadona je treba upoštevati tveganje podaljšanja intervala QTc.

Vpliv peginterferona alfa-2b na sočasno uporabljena zdravila

Morebitno medsebojno delovanje peginterferona alfa-2b (zdravila ViraferonPeg) in substratov metabolnih encimov so ocenili v 3 kliničnih farmakoloških študijah večkratnih odmerkov. V teh študijah so raziskali učinke režimov z večkratnimi odmerki peginterferona alfa-2b (zdravila ViraferonPeg) pri preiskovancih s hepatitisom C (1,5 mcg/teden) in zdravih preiskovancih

(1 mcg/teden ali 3 mcg/teden) (preglednica 4). Klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med peginterferonom alfa-2b (zdravilom ViraferonPeg) in tolbutamidom, midazolamom ali dapsonom niso opazili, zato prilagoditev odmerka ni potrebna, kadar se peginterferon alfa-2b (zdravilo ViraferonPeg) uporablja sočasno z zdravili, ki se presnovijo s CYP2C9, CYP3A4 in N-acetiltransferazo. Sočasna uporaba peginterferona alfa-2b (zdravila ViraferonPeg) s kofeinom ali dezipraminom je zmerno povečala izpostavljenost kofeinu in dezipraminu. Obseg zmanjšanja aktivnosti citokroma P 450 verjetno nima kliničnega vpliva, kadar bolniki sočasno prejmejo zdravilo ViraferonPeg in zdravila, ki se presnovijo s CYP1A2 ali CYP2D6, razen pri zdravilih z ozkim terapevtskim oknom (preglednica 5).

Preglednica 4

Vpliv peginterferona alfa-2b na sočasno uporabljena zdravila

 

 

 

 

 

Razmerje geometričnih

 

 

 

 

sredin (razmerje z/brez

Sočasno uporabljena

Odmerek

Raziskovana

peginterferona alfa-2b)

zdravila

 

peginterferona

populacija

AUC

Cmax

 

 

alfa-2b

 

(90 % IZ)

(90 % IZ)

kofein

 

1,5 mcg/kg/teden

preiskovanci s

1,39

1,02

(substrat CYP1A2)

 

(4 tedne)

kroničnim

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

 

hepatitisom C

 

 

 

 

 

(n = 22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/teden

zdravi

1,18

1,12

 

 

(4 tedne)

preiskovanci

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

 

(n = 24)

 

 

 

 

3 mcg/kg/ teden

zdravi

1,36

1,16

 

 

(2 tedna)

preiskovanci

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

 

 

 

(n = 13)

 

 

tolbutamid

 

1,5 mcg/kg/ teden

preiskovanci s

1,1#

navedba

(substrat CYP2C9)

 

(4 tedne)

kroničnim

(0,94; 1,28)

smiselno ni

 

 

 

hepatitisom C

 

potrebna

 

 

 

(n = 22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/ teden

zdravi

0,90#

navedba

 

 

(4 tedne)

preiskovanci

(0,81; 1,00)

smiselno ni

 

 

 

(n = 24)

 

potrebna

 

 

3 mcg/kg/ teden

zdravi

0,95

0,99

 

 

(2 tedna)

preiskovanci

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

 

 

 

(n = 13)

 

 

dekstrometorfanijev

1,5 mcg/kg/ teden

preiskovanci s

0,96##

navedba

bromid

 

(4 tedne)

kroničnim

(0,73; 1,26)

smiselno ni

(substrat CYP2D6 in

 

hepatitisom C

 

potrebna

CYP3A)

 

 

(n = 22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/ teden

zdravi

2,03#

navedba

 

 

(4 tedne)

preiskovanci

(1,55; 2,67)

smiselno ni

 

 

 

(n = 24)

 

potrebna

dezipramin

 

3 mcg/kg/ teden

zdravi

1,30

1,08

(substrat CYP2D6)

 

(2 tedna)

preiskovanci

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

 

 

 

(n = 13)

 

 

 

 

 

Razmerje geometričnih

 

 

 

sredin (razmerje z/brez

Sočasno uporabljena

Odmerek

Raziskovana

peginterferona alfa-2b)

zdravila

peginterferona

populacija

AUC

Cmax

 

alfa-2b

 

(90 % IZ)

(90 % IZ)

midazolam

1,5 mcg/kg/ teden

preiskovanci s

1,07

1,12

(substrat CYP3A4)

(4 tedne)

kroničnim

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

hepatitisom C

 

 

 

 

(n = 24)

 

 

 

1 mcg/kg/ teden

zdravi

1,07

1,33

 

(4 tedne)

preiskovanci

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

(n = 24)

 

 

 

3 mcg/kg/ teden

zdravi

1,18

1,24

 

(2 tedna)

preiskovanci

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

 

 

(n = 13)

 

 

dapson

1,5 mcg/kg/ teden

preiskovanci s

1,05

1,03

(substrat

(4 tedne)

kroničnim

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

N-acetiltransferaze)

 

hepatitisom C

 

 

 

 

(n = 24)

 

 

# izračunano iz podatkov analize urina, zbranega v obdobju 48 ur ## izračunano iz podatkov analize urina, zbranega v obdobju 24 ur

Preglednica 5

Previdnost pri sočasni uporabi (zdravilo ViraferonPeg je treba uporabljati

 

previdno, kadar se uporablja sočasno z naslednjimi zdravili)

Zdravila

 

Znaki, simptomi in zdravljenje

Mehanizem in dejavniki tveganja

teofilin

 

Sočasna uporaba teofilina z

Zaviralni učinek zdravila

 

 

zdravilom ViraferonPeg lahko zviša

ViraferonPeg na CYP1A2 upočasni

 

 

koncentracije teofilina v krvi. Pri

presnovo teofilina.

 

 

sočasni uporabi teofilina z

 

 

 

zdravilom ViraferonPeg je potrebna

 

 

 

previdnost. Pri sočasni uporabi z

 

 

 

zdravilom ViraferonPeg je treba

 

 

 

upoštevati navodilo za uporabo

 

 

 

teofilina.

 

tioridazin

 

Sočasna uporaba tioridazina z

Zaviralni učinek zdravila

 

 

zdravilom ViraferonPeg lahko zviša

ViraferonPeg na CYP2D6 upočasni

 

 

koncentracije tioridazina v krvi. Pri

presnovo tioridazina.

 

 

sočasni uporabi tioridazina z

 

 

 

zdravilom ViraferonPeg je potrebna

 

 

 

previdnost. Pri sočasni uporabi z

 

 

 

zdravilom ViraferonPeg je treba

 

 

 

upoštevati navodilo za uporabo

 

 

 

tioridazina.

 

teofilin,

 

Pri sočasni uporabi z drugimi

Presnova drugih zdravil v jetrih se

antipirin,

 

zdravili z interferonom so poročali

lahko upočasni.

varfarin

 

o zvišanih koncentracijah teh

 

 

 

zdravil v krvi, zato je potrebna

 

 

 

previdnost.

 

zidovudin

 

Pri sočasni uporabi z drugimi

Mehanizem delovanja ni znan,

 

 

zdravili z interferonom se lahko

vendar velja, da obe zdravili

 

 

okrepi zaviranje delovanja kostnega

zavirata delovanje kostnega mozga.

 

 

mozga, kar lahko privede do

 

 

 

večjega zmanjšanja števila krvnih

 

 

 

celic, kot na primer zmanjšanja

 

 

 

števila belih krvnih celic.

 

Zdravila

Znaki, simptomi in zdravljenje

Mehanizem in dejavniki tveganja

imunosupresivno

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Smatra se, da lahko pride do reakcij

zdravljenje

z interferonom lahko pri bolnikih s

zavrnitve presadka.

 

presajenim organom (ledvica,

 

 

kostni mozeg, itd.) oslabi učinek

 

 

imunosupresivnega zdravljenja.

 

V študiji uporabe večkratnih odmerkov niso opažali nikakršnih farmakokinetičnih interakcij med zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom.

Sočasna okužba s HCV/HIV

Nukleozidni analogi

Uporaba nukleozidnih analogov, samih ali v kombinaciji z drugimi nukleozidi, je povzročila laktacidozo. Med farmakološke učinke ribavirina sodi tudi povečanje količine fosforiliranih presnovkov purinskih nukleozidov in vitro. Takšno delovanje lahko poveča tveganje za pojav laktacidoze, ki jo povzročajo analogi purinskih nukleozidov (npr. didanozin ali abakavir). Sočasna uporaba ribavirina in didanozina ni priporočljiva. Objavljena so bila poročila o primerih mitohondrijske toksičnosti, še posebej v obliki laktacidoze in pankreatitisa, in nekateri od njih so bili smrtni (glejte SmPC za ribavirin).

Kadar je bil zidovudin vključen v shemo zdravljenja okužbe s HIV, so poročali o poslabšanju anemije zaradi jemanja ribavirina, čeprav natančen mehanizem tega pojava ni znan. Zaradi povečanega tveganja za anemijo torej sočasna uporaba ribavirina z zidovudinom ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.4). Premisliti je treba, ali bi bilo treba pri zdravljenju z uveljavljeno kombinirano antiretrovirusno shemo (ART) morda zamenjati zidovudin. To je lahko še posebej pomembno pri bolnikih, pri katerih je znano, da so imeli v preteklosti že anemijo zaradi jemanja zidovudina.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Zdravilo ViraferonPeg priporočamo za uporabo pri plodnih ženskah le, če med zdravljenjem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Kombinirana terapija z ribavirinom

Posebna previdnost je potrebna pri bolnicah ter tudi pri partnerkah bolnikov moškega spola, ki jemljejo zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, da ne bi zanosile. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 4 mesece po zaključku zdravljenja. Moški bolniki ali njihove partnerke morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 7 mesecev po zaključku zdravljenja (glejte SmPC za ribavirin).

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi interferona alfa-2b pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pokazali so, da ima interferon alfa-2b pri primatih abortivni učinek. Verjetno ima tudi zdravilo ViraferonPeg enak učinek.

Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo ViraferonPeg lahko med nosečnostjo uporabljate le, če potencialne koristi upravičijo potencialno tveganje za plod.

Kombinirana terapija z ribavirinom

Ribavirin povzroča hude poškodbe ploda, če se uporablja med nosečnostjo, zato je zdravljenje z ribavirinom kontraindicirano pri nosečnicah.

Dojenje

Ni znano, ali se sestavine tega zdravila izločajo v materino mleko pri človeku. Zaradi nevarnosti neželenih učinkov pri dojenih dojenčkih naj matere dojenje prekinejo pred začetkom zdravljenja.

Plodnost

Podatki o možnih učinkih zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg na plodnost moških in žensk niso na voljo.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Bolniki, ki postanejo utrujeni, zaspani ali zmedeni med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev.

4.8 Neželeni učinki

Odrasli

Trojna terapija

Glejte SmPC za boceprevir.

Dvojna terapija in monoterapija Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih med kliničnimi preskušanji z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom in so ji opazili pri več kot polovici preiskovancev v teh preskušanjih, so bili utrujenost, glavobol in reakcija na mestu injiciranja. Dodatni neželeni učinki, o katerih so poročali pri več kot 25 % preiskovancev, so bili navzea, mrzlica, nespečnost, anemija, zvišana telesna temperatura, mialgija, astenija, bolečina, alopecija, anoreksija, zmanjšanje telesne mase, depresija, izpuščaj in razdražljivost. Najpogosteje poročani neželeni učinki so bili po jakosti večinoma blagi do zmerni in so jih lahko obvladali brez prilagoditve odmerka ali ukinitve zdravljenja. Utrujenost, alopecija, pruritus, navzea, anoreksija, zmanjšanje telesne mase, razdražljivost in nespečnost se pojavljajo opazno redkeje pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v monoterapiji, kot pa pri tistih, ki prejemajo kombinirano zdravljenje (glejte preglednico 6).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Med zdravljenjem so v času kliničnih preizkušanj ali v obdobju spremljanja zdravila na trgu pri odraslih bolnikih zdravljenih s peginterferonom alfa-2b, vključno z monoterapijo z zdravilom ViraferonPeg ali s kombinirano terapijo z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom poročali o naslednjih neželenih učinkih, povezanih z zdravljenjem. Ti učinki so našteti v preglednici 6 po organskih sistemih in po pogostnosti (zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) ali neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 6 Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih ali pri spremljanju v obdobju trženja odraslih bolnikov, zdravljenih s peginterferonom alfa-2b, vključno z monoterapijo z zdravilom ViraferonPeg ali s kombinirano terapijo z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom

Infekcijske in parazitske bolezni

Zelo pogosti:

virusna okužba*, faringitis*

Pogosti:

bakterijska okužba (vključno s sepso), glivična okužba, gripa, okužba

 

zgornjih dihal, bronhitis, herpes simpleks, sinusitis, otitis media, rinitis

Občasni:

okužba na mestu injiciranja, okužba spodnjih dihal

 

 

Neznana:

reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV/HBV

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

Zelo pogosti:

anemija, nevtropenija

Pogosti:

hemolitična anemija, levkopenija, trombocitopenija, limfadenopatija

Zelo redki:

aplastična anemija

Neznana:

čista aplazija eritrocitov

Bolezni imunskega sistema

Občasni:

preobčutljivost za zdravila

Redki:

sarkoidoza

Neznana:

akutne preobčutljivostne reakcije, ki vključujejo angioedem,

 

anafilaksijo in anafilaktične reakcije, vključno z anafilaktičnim šokom,

 

idiopatsko trombocitopenično purpuro, trombotično trombocitopenično

 

purpuro in sistemskim eritematoznim lupusom

Bolezni endokrinega sistema

Pogosti:

hipotiroidizem, hipertiroidizem

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti:

anoreksija

Pogosti:

hipokalciemija, hiperurikemija, dehidracija, povečan apetit

Občasni:

sladkorna bolezen, hipertrigliceridemija

Redki:

diabetična ketoacidoza

Psihiatrične motnje

 

Zelo pogosti:

depresija, anksioznost*, čustvena nestabilnost*, motnje koncentracije,

 

nespečnost

Pogosti:

agresivnost, vznemirjenost, jeza, spremembe razpoloženja, nenormalno

 

vedenje, živčnost, motnje spanja, zmanjšan libido, apatičnost,

 

nenormalne sanje, jok

Občasni:

samomor, poskus samomora, samomorilne misli, psihoza, halucinacije,

 

napad panike

Redki:

bipolarna motnja

Neznana:

morilske misli, manija

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol, omotica

Pogosti:

amnezija, motnje spomina, sinkopa, migrena, ataksija, zmedenost,

 

nevralgija, parestezije, hipoestezija, hiperestezija, hipertonija,

 

somnolenca, motnje pozornosti, tremor, disgevzija

Občasni:

nevropatija, periferna nevropatija

Redki:

konvulzije

Zelo redki:

cerebrovaskularna krvavitev, cerebrovaskularna ishemija, encefalopatija

Neznana:

paraliza obraznega živca, mononevropatije

Očesne bolezni

 

Pogosti:

motnje vida, zamegljen vid, fotofobija, konjunktivitis, draženje očesa,

 

težave s solznimi žlezami, bolečine v očesu, suho oko

Občasni:

eksudati na mrežnici

Redki:

izguba ostrine vida ali zmanjšanje vidnega polja, krvavitev v mrežnici,

 

retinopatija, zapora mrežnične arterije, zapora mrežnične vene, optični

 

nevritis, edem papile, edem makule

Neznana:

serozni odstop mrežnice

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Pogosti:

poslabšanje ali izguba sluha, tinitus, vrtoglavica

Občasni:

bolečine v ušesu

Srčne bolezni

 

Pogosti:

palpitacije, tahikardija

Občasni:

miokardni infarkt

Redki:

kongestivno srčno popuščanje, kardiomiopatija, aritmije, perikarditis

Zelo redki:

srčna ishemija

Neznana:

perikardni izliv

Žilne bolezni

 

Pogosti:

hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi

Redki:

vaskulitis

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo pogosti:

dispneja*, kašelj*

Pogosti:

disfonija, epistaksa, bolezni dihal, kongestija sluznice dihal, kongestija

 

sluznice sinusov, kongestija nosne sluznice, rinoreja, povečana

 

sekrecija v zgornjih dihalih, bolečine v žrelu in grlu

Zelo redki:

intersticijska pljučna bolezen

Neznana:

pljučna fibroza, pljučna arterijska hipertenzija#

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti:

bruhanje*, navzea, trebušne bolečine, driska, suha usta*

Pogosti:

dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolezen, stomatitis, razjede v

 

ustih, glosodinija, krvavitve iz dlesni, zaprtje, napenjanje, hemoroidi,

 

heilitis, napihnjenost trebuha, gingivitis, glositis, bolezni zob

Občasni:

pankreatitis, bolečine v ustih

Redki:

ishemični kolitis

Zelo redki:

ulcerozni kolitis

Neznana:

pigmentacija jezika

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti:

hiperbilirubinemija, hepatomegalija

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti:

alopecija, pruritus*, suha koža*, izpuščaj*

Pogosti:

psoriaza, preobčutljivostna reakcija na svetlobo, makulopapulozni

 

izpuščaj, dermatitis, eritematozni izpuščaj, ekcem, nočno potenje,

 

hiperhidroza, akne, furunkel, eritem, urtikarija, nenormalna tekstura las,

 

spremenjeni nohti

Redki:

kožna sarkoidoza

Zelo redki:

Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni

 

eritem

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Zelo pogosti:

mialgija, artralgija, mišičnoskeletne bolečine

Pogosti:

artritis, bolečine v hrbtu, mišični krči, bolečine v udih

Občasni:

bolečine v kosteh, mišična šibkost

Redki:

rabdomioliza, miozitis, revmatoidni artritis

Bolezni sečil

 

 

 

Pogosti:

pogosto uriniranje, poliurija, nenormalen urin

Redki:

ledvična odpoved, ledvična insuficienca

Motnje reprodukcije in dojk

Pogosti:

amenoreja, bolečine v dojkah, menoragija, menstrualne motnje, bolezni

 

jajčnikov, bolezni vagine, spolne motnje, prostatitis, motnje erekcije

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

reakcija na mestu injiciranja*, vnetje na mestu injiciranja, utrujenost,

 

astenija, razdražljivost, mrzlica, zvišana telesna temperatura, gripi

 

podobna bolezen, bolečina

Pogosti:

bolečine v prsih, tiščanje v prsih, bolečina na mestu injiciranja, slabo

 

počutje, obrazni edem, periferni edem, nenormalno počutje, žeja

Redki:

nekroza na mestu injiciranja

Preiskave

 

Zelo pogosti:

zmanjšana telesna masa

*Ti neželeni učinki so bili pogosti (1/100 do < 1/10) v kliničnih preskušanjih pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v monoterapiji.

#Velja za skupino zdravil, ki vsebujejo interferone – glejte Pljučna arterijska hipertenzija spodaj.

Opis izbranih neželenih učinkov pri odraslih

V večini primerov nevtropenije in trombocitopenije je šlo za blažjo obliko (1. ali 2. stopnje po WHO). Med bolniki, zdravljenimi s priporočenimi odmerki zdravila ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, je bilo nekaj primerov težje nevtropenije (3. stopnje po WHO: 39 od 182 [21 %] in 4. stopnje po WHO: 13 od 186 [7 %]).

V kliničnem preskušanju so pri približno 1,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg ali z interferonom alfa-2b v kombinaciji z ribavirinom med zdravljenjem poročali o smrtno nevarnih duševnih motnjah. Med temi pojavi so bile samomorilne misli in poskusi samomora (glejte

poglavje 4.4).

Videti je bilo, da so bili kardiovaskularni (KVS) neželeni učinki, še posebej aritmija, povezani predvsem z obstoječo KVS boleznijo in predhodno terapijo s kardiotoksičnimi snovmi (glejte poglavje 4.4). V redkih primerih so pri bolnikih, ki niso imeli nikakršnih predhodnih znakov srčne bolezni, poročali o kardiomiopatiji, ki je lahko reverzibilna po ukinitvi zdravljenja.

Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon alfa, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH), zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja zanjo (to so na primer portalna hipertenzija, okužba z virusom HIV ali ciroza). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, običajno nekaj mesecev po začetku zdravljenja z interferonom alfa.

Med očesne bolezni, o katerih so poročali redko pri uporabi interferonov alfa, sodijo retinopatije (vključno z edemom makule), krvavitve v mrežnici, zamašitev mrežnične arterije ali vene, eksudati na mrežnici, izguba ostrine vida ali vidnega polja, optični nevritis in edem papile (glejte poglavje 4.4).

Pri uporabi interferonov alfa so poročali o širokem razponu avtoimunih bolezni in drugih motenj imunskega izvora, vključno z motnjami žleze ščitnice, sistemskim eritematoznim lupusom, revmatoidnim artritisom (novonastalim ali poslabšanim), idiopatsko in trombotično trombocitopenično purpuro, vaskulitisom, nevropatijami, vključno z mononevropatijami in sindromom Vogt-Koyanagi- Harada (glejte tudi poglavje 4.4).

Bolniki, sočasno okuženi s HCV/HIV

Povzetek varnostnega profila

Pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV in so prejemali zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, so drugi neželeni učinki (o katerih niso poročali pri bolnikih s samo eno okužbo), o katerih so poročali v večjih študijah s pogostnostjo > 5 %, bili: oralna kandidiaza (14 %), pridobljena lipodistrofija (13 %), zmanjšano število limfocitov CD4 (8 %), zmanjšan apetit (8 %), zvišana vrednost gama glutamiltransferaze (9 %), bolečine v hrbtu (5 %), zvišana vrednost amilaze v krvi (6 %), zvišana koncentracija mlečne kisline v krvi (5 %), citolitični hepatitis (6 %), zvišana vrednost lipaze (6 %) in bolečine v udih (6 %).

Opis izbranih neželenih učinkov Toksičnost za mitohondrije:

Pri HIV-pozitivnih bolnikih, ki so prejemali režim zdravljenja z NRTI in ribavirin zaradi sočasne okužbe s HCV, so poročali o toksičnosti za mitohondrije in o laktacidozi (glejte poglavje 4.4).

Laboratorijske vrednosti pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV/HIV

Čeprav se je hematološka toksičnost v obliki nevtropenije, trombocitopenije in anemije pogosteje pojavljala pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV/HIV, so lahko pri večini teh bolnikov toksične učinke odpravili s prilagoditvijo odmerka in je bila zaradi njih le redko potrebna predčasna ukinitev zdravila (glejte poglavje 4.4). O nenormalnih hematoloških izvidih so poročali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, kot pri tistih, ki so prejemali interferon alfa-2b v kombinaciji z ribavirinom. V študiji 1 (glejte poglavje 5.1) so opazili zmanjšanje absolutnega števila nevtrofilcev pod 500 celic/mm3 pri 4 % (8/194) bolnikov in zmanjšanje števila trombocitov pod 50.000/mm3 pri 4 % (8/194) bolnikov, ki so prejemali zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom. O anemiji (hemoglobin < 9,4 g/dl) so poročali pri 12 % (23/194) bolnikov, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom.

Zmanjšanje števila limfocitov CD4

Zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom je bilo povezano z zmanjšanjem absolutnega števila celic CD4+ v prvih 4 tednih, brez zmanjšanja odstotka celic CD4+. Zmanjšanje števila celic CD4+ je bilo reverzibilno po zmanjšanju odmerka ali po prekinitvi terapije. Uporaba zdravila ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom ni imela opaznega negativnega vpliva na nadzor

viremije HIV med samim zdravljenjem ali pozneje, med spremljanjem bolnikov. Za sočasno okužene bolnike s številom celic CD4+ < 200/µl so na voljo le omejeni podatki o varnosti (N = 25) (glejte poglavje 4.4).

Prosimo, glejte ustrezne SmPC-je za antiretrovirusna zdravila, ki jih bo bolnik jemal skupaj s terapijo za HCV, za informacije o toksičnih učinkih in ustreznem ukrepanju za vsako zdravilo ter za informacije o potencialnem prekrivanju njihovih toksičnih učinkov z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom.

Pediatrična populacija

Povzetek varnostnega profila

V kliničnem preskušanju pri 107 otrocih in mladostnikih (starih od 3 do 17 let), zdravljenih s kombinirano terapijo zdravila ViraferonPeg in ribavirina, je bila potrebna prilagoditev odmerka pri 25 % bolnikov, najpogosteje zaradi anemije, nevtropenije in izgube telesne mase. Na splošno je bil profil neželenih učinkov pri otrocih in mladostnikih podoben, kot so ga opazili pri odraslih, čeprav pri pediatričnih bolnikih obstaja tudi posebna skrb glede zastoja rasti. V času kombinirane terapije z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom, ki je trajala do 48 tednov, so opazili tudi zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih povzročil manjšo telesno višino (glejte poglavje 4.4). Izguba telesne mase in zastoj rasti sta bila zelo pogosta med zdravljenjem (ob koncu zdravljenja je znašalo povprečno zmanjšanje percentila telesne mase in percentila telesne višine glede na začetno vrednost 15 percentilov oz.

8 percentilov), zmanjšana je bila tudi hitrost rasti (pod 3. percentilom pri 70 % bolnikov).

Na koncu 24 tednov spremljanja bolnikov po zaključku zdravljenja, je bilo povprečno zmanjšanje percentilov telesne mase in telesne višine glede na začetne vrednosti še vedno 3 percentile oz. 7 percentilov. Pri 20 % otrok se je nadaljevala tudi počasnejša rast (hitrost rasti pod 3. percentilom). Štiriindevetdeset od 107 preiskovancev je bilo vključenih v 5-letno dolgoročno spremljevalno preskušanje. Učinki na rast so bili pri preiskovancih, zdravljenih 24 tednov, manjši kot pri preiskovancih, zdravljenih 48 tednov. Preiskovancem, zdravljenim 24 tednov, se je percentil telesne višine za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja zmanjšal za

1,3 percentila, zdravljenim 48 tednov pa za 9,0 percentilov. Štiriindvajsetim odstotkom preiskovancev (11/46), zdravljenih 24 tednov, in 40 % preiskovancev (19/48), zdravljenih 48 tednov, se je od časa pred zdravljenjem do konca 5-letnega dolgoročnega spremljanja telesna višina za starost zmanjšala za

>15 percentilov v primerjavi z izhodiščnim percentilom pred zdravljenjem. Pri enajstih odstotkih preiskovancev (5/46), zdravljenih 24 tednov, in 13 % preiskovancev (6/48), zdravljenih 48 tednov, so od časa pred zdravljenjem do konca 5-letnega dolgoročnega spremljanja opazili zmanjšanje

>30 percentilov telesne višine za starost. Za telesno maso se je percentil telesne mase za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja preiskovancem, zdravljenim 24 tednov, zmanjšal za 1,3 percentila in preiskovancem, zdravljenim 48 tednov, za 5,5 percentila. Za indeks telesne mase (ITM) se je percentil ITM za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja preiskovancem, zdravljenim 24 tednov, zmanjšal za 1,8 percentila in preiskovancem, zdravljenim 48 tednov, za 7,5 percentila. Znižanje srednjega percentila telesne višine po 1 letu po začetku spremljanja je bilo najbolj izrazito pri otrocih pred puberteto. Pri otrocih, zdravljenih 48 tednov, se zmanjšanje Z vrednosti telesne višine, telesne mase in ITM, ki so ga opazili v času zdravljenja, v primerjavi z normativno populacijo na koncu dolgoročnega spremljanja ni povsem popravilo (glej poglavje 4.4).

V fazi zdravljenja te študije so bili neželeni učinki z največjo prevalenco pri vseh preiskovancih zvišana telesna temperatura (80 %), glavobol (62 %), nevtropenija (33 %), utrujenost (30 %), anoreksija (29 %) in eritem na mestu injiciranja (29 %). Zaradi neželenih učinkov (trombocitopenije) je bilo zdravljenje ukinjeno le pri enem preiskovancu. Neželeni učinki, o katerih so poročali v tej študiji, so bili po jakosti večinoma blagi ali zmerni. O resnih neželenih učinkih so poročali pri 7 % (8/107) vseh preiskovancev in med te neželene učinke so sodili bolečina na mestu injiciranja (1 %), bolečina v udih (1 %), glavobol

(1 %), nevtropenija (1 %) in zvišana telesna temperatura (4 %). Pomembni neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem pri tej populaciji bolnikov, so bili živčnost (8 %), agresivnost (3 %), jeza (2 %), depresija/depresivno razpoloženje (4 %) ter hipotiroidizem (3 %), 5 preiskovancev pa je prejelo levotiroksin zaradi hipotiroidizma oziroma zvišane vrednosti TSH.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

V študiji pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, so poročali o naslednjih z zdravljenjem povezanih neželenih učinkih. Ti učinki so našteti v preglednici 7 po organskih sistemih in po pogostnosti (zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) ali neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 7 Neželeni učinki, o katerih so v kliničnem preskušanju pri otrocih in mladostnikih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, poročali zelo pogosto, pogosto ali občasno

Infekcijske in parazitske bolezni

Pogosti:

glivična okužba, gripa, herpes na ustih, otitis media,

 

streptokokni faringitis, nazofaringitis, sinusitis

Občasni:

pljučnica, askariaza, enterobiaza, herpes zoster, celulitis, okužba

 

sečil, gastroenteritis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti:

anemija, levkopenija, nevtropenija

Pogosti:

trombocitopenija, limfadenopatija

Bolezni endokrinega sistema

 

Pogosti:

hipotiroidizem

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti:

anoreksija, zmanjšan apetit

Psihiatrične motnje

 

Pogosti:

samomorilne misli§, poskus samomora§, depresija, agresivnost,

 

labilnost čustvovanja, jeza, vznemirjenost, anksioznost,

 

spremenjeno razpoloženje, nemir, živčnost, nespečnost

Občasni:

nenormalno vedenje, depresivno razpoloženje, čustvene motnje,

 

strah, nočne more

Bolezni živčevja

 

Zelo pogosti:

glavobol, omotica

Pogosti:

disgevzija, sinkopa, motnje pozornosti, somnolenca, slaba

 

kakovost spanja

Občasni:

nevralgija, letargija, parestezije, hipoestezija, psihomotorična

 

hiperaktivnost, tremor

Očesne bolezni

 

Pogosti:

bolečine v očesu

Občasni:

krvavitev v očesno veznico, pruritus očesa, keratitis, zamegljen

 

vid, fotofobija

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Pogosti:

vrtoglavica

Srčne bolezni

 

Pogosti:

palpitacije, tahikardija

Žilne bolezni

 

Pogosti:

vročinski oblivi

Občasni:

hipotenzija, bledica

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti:

kašelj, epistaksa, bolečine v žrelu in grlu

Občasni:

piskanje v pljučih, neugodje v nosu, rinoreja

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti:

bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, bruhanje,

 

navzea

Pogosti:

driska, aftozni stomatitis, heiloza, razjede v ustih, neugodje v

 

trebuhu, bolečine v ustih

Občasni:

dispepsija, gingivitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Občasni:

hepatomegalija

Bolezni kože in podkožja

 

Zelo pogosti:

alopecija, suha koža

Pogosti:

pruritus, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, ekcem, akne, eritem

Občasni:

preobčutljivostne reakcije na svetlobo, makulopapulozni

 

izpuščaj, luščenje kože, motnje pigmentacije, atopični

 

dermatitis, sprememba barve kože

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Zelo pogosti:

mialgija, artralgija

Pogosti:

mišično-skeletne bolečine, bolečine v udih, bolečine v križu

Občasni:

mišični krči, trzanje mišic

Bolezni sečil

 

Občasni:

proteinurija

Motnje reprodukcije in dojk

 

Občasni:

ženske: dismenoreja

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti:

eritem na mestu injiciranja, utrujenost, zvišana telesna

 

temperatura, okorelost, gripi podobna bolezen, astenija,

 

bolečine, bolehnost, razdražljivost

Pogosti:

reakcija na mestu injiciranja, pruritus na mestu injiciranja,

 

izpuščaj na mestu injiciranja, suha koža na mestu injiciranja,

 

bolečine na mestu injiciranja, občutek mrazenja

Občasni:

bolečine v prsih, tiščanje v prsih, obrazne bolečine

Preiskave

 

Zelo pogosti:

zmanjšana hitrost rasti (glede na leta manjša telesna masa in/ali

 

višina)

Pogosti:

povečana količina tiroidnega stimulirajočega hormona v krvi,

 

povečana količina tiroglobulina

Občasni:

pozitivna antitiroidna protitelesa

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

Občasni:

podplutbe

§Učinek, značilen za skupino zdravil, ki vsebujejo interferon-alfa - pri standardnem interferonskem zdravljenju so o njem poročali pri odraslih in pediatričnih bolnikih; pri zdravljenju z zdravilom ViraferonPeg so o njem poročali pri odraslih bolnikih.

Opis izbranih neželenih učinkov pri otrocih in mladostnikih

V kliničnem preskušanju z zdravilom ViraferonPeg/ribavirinom so bile spremembe v laboratorijskih vrednostih večinoma blage do zmerne. Zaradi zmanjšanja vrednosti hemoglobina, levkocitov, trombocitov in nevtrofilcev ter povečanja vrednosti bilirubina je lahko potrebno bodisi zmanjšanje odmerka ali pa trajna ukinitev terapije (glejte poglavje 4.2). Čeprav so v kliničnem preskušanju pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, opazili spremembe laboratorijskih vrednosti, pa so se le-te povrnile na začetne vrednosti v nekaj tednih po koncu zdravljenja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Poročali so o zaužitju odmerkov tudi do 10,5-kratnika odmerka, ki ga je bolnik nameraval vzeti. Največji prijavljeni dnevni odmerek je bil 1200 mcg. Na splošno so neželeni učinki, ki so jih opazili v primerih prevelikega odmerjanja zdravila ViraferonPeg, doslej ustrezali znanemu profilu varnosti

zdravila ViraferonPeg, vendar so lahko močnejši. Običajne metode za povečanje izločanja zdravila, na primer dializa, se niso izkazale za koristne. Specifičen antidot za zdravilo ViraferonPeg ni na voljo, zato v primeru prevelikega odmerjanja priporočamo simptomatsko zdravljenje in skrbno opazovanje bolnika. Zdravnikom tudi priporočamo, da se posvetujejo z Centrom za zastrupitve, če le-ta obstaja.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Imunostimulansi, Interferoni, oznaka ATC: L03AB10.

Rekombinantni interferon alfa-2b je kovalentno konjugiran z monometoksi polietilenglikolom pri povprečni stopnji substitucije 1 mol polimera na mol beljakovine. Povprečna molekulska masa je približno 31.300 daltonov, od tega je 19.300 daltonov za beljakovinski del.

Mehanizem delovanja

Študije in vitro in in vivo kažejo, da biološka aktivnost zdravila ViraferonPeg temelji na njegovem interferon alfa-2b delu molekule.

Interferoni kažejo svoje celične učinke preko vezave na specifične membranske receptorje na celični površini. Študije z drugimi interferoni so pokazale vrstno specifičnost, vendar pa so nekatere vrste opic, npr. Rhesus opice, občutljive na farmakodinamično stimulacijo s človeškimi interferoni tipa 1.

Po vezavi na celično membrano interferon sproži kompleksno zaporedje znotrajceličnih reakcij, ki vključujejo indukcijo določenih encimov. Menijo, da je ta proces vsaj deloma odgovoren za različne celične odzive na interferon, vključno z zaviranjem razmnoževanja virusa v okuženih celicah, supresijo celične proliferacije in imunomodulatornimi učinki, kot je okrepitev fagocitozne aktivnosti makrofagov in povečanje specifične citotoksičnosti limfocitov za tarčne celice. Kateri koli od teh učinkov ali vsi skupaj lahko prispevajo k terapevtskemu delovanju interferona.

Rekombinantni interferon alfa-2b zavira tudi razmnoževanje virusov in vitro ter in vivo. Čeprav natančen mehanizem protivirusnega delovanja rekombinantnega interferona alfa-2b ni znan, pa kaže, da spremeni presnovo gostiteljske celice. To delovanje zavira razmnoževanje virusa, če pa do razmnoževanja vseeno pride, potomski virioni ne morejo zapustiti celice.

Farmakodinamični učinki

Farmakodinamiko zdravila ViraferonPeg so ocenjevali v preskušanju pri zdravih preiskovancih z uporabo naraščajočih enkratnih odmerkov in merjenjem sprememb temperature v ustih in koncentracije efektorskih proteinov, kot sta serumski neopterin ter 2’5’-oligoadenilatsintetaza (2’5’-OAS), ter določanjem števila levkocitov in nevtrofilcev. Pri osebah, ki so se zdravile z zdravilom ViraferonPeg, so ugotovili blago, od odmerka odvisno zvišanje telesne temperature. Po enkratnih odmerkih zdravila ViraferonPeg med 0,25 in 2,0 mikrogramov/kg/teden se je serumska koncentracija neopterina povečala v odvisnosti od odmerka. Tudi zmanjšanje števila nevtrofilcev in levkocitov ob koncu 4. tedna je bilo sorazmerno odmerku zdravila ViraferonPeg.

Klinična učinkovitost in varnost – odrasli

Trojna terapija z zdravilom ViraferonPeg, ribavirinom in boceprevirjem: glejte SmPC za boceprevir.

Monoterapija z zdravilom ViraferonPeg in dvojna terapija z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom: Predhodno nezdravljeni bolniki

Izvedeni sta bili dve ključni klinični preskušanji. V prvi (C/I97-010) je bilo zdravilo ViraferonPeg uporabljeno kot monoterapija, v drugi (C/I98-580) pa v kombinaciji z ribavirinom. V ti raziskavi so vključili bolnike s kroničnim hepatitisom C, potrjenim s pozitivno verižno reakcijo s polimerazo (PCR test) na HCV-RNA (> 30 i.e./ml), izvidom jetrne biopsije v skladu s histološko diagnozo kroničnega

hepatitisa brez drugih ugotovljenih vzrokov za to bolezen in z nenormalnimi vrednostmi serumske ALT.

V raziskavi monoterapije z zdravilom ViraferonPeg je skupno 916 predhodno nezdravljenih bolnikov s kroničnim hepatitisom C eno leto prejemalo zdravilo ViraferonPeg v odmerku 0,5, 1,0 ali

1,5 mikrogramov/kg/teden, nato pa so jih spremljali še 6 mesecev. Poleg tega so za primerjavo vzeli 303 bolnike, ki so prejemali interferon alfa-2b v odmerku 3 milijone i.e. (mio i.e.) trikrat na teden. Ta raziskava je potrdila, da je zdravilo ViraferonPeg boljše od interferona alfa-2b (preglednica 8).

V kliničnem preskušanju kombiniranega zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg je 1.530 predhodno nezdravljenih bolnikov eno leto prejemalo enega od naslednjih kombiniranih režimov zdravljenja:

-ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg/teden) + ribavirin (800 mg/dan), (n = 511)

-ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg/teden en mesec, potem pa 0,5 mikrograma/kg/teden 11 mesecev) + ribavirin (1.000/1.200 mg/dan) (n = 514)

-Interferon alfa-2b (3 mio i.e. 3-krat na teden) + ribavirin (1.000/1.200 mg/dan) (n = 505)

V tem preskušanju je bila kombinacija zdravila ViraferonPeg (1,5 mikrogramov/kg/teden) in ribavirina pomembno bolj učinkovita od kombinacije interferona alfa-2b in ribavirina (preglednica 8), še posebej pri bolnikih, okuženih z genotipom 1 (preglednica 9). Trajen virološki odziv so ocenjevali na podlagi odziva šest mesecev po prenehanju zdravljenja.

HCV genotip in virusno breme na začetku sta prognostična dejavnika, za katera je znano, da vplivata na stopnjo odziva. Vendar pa se je pokazalo, da je bila stopnja odziva v tem preskušanju odvisna tudi od odmerka ribavirina, prejetega v kombinaciji z zdravilom ViraferonPeg ali interferonom alfa-2b. Pri tistih bolnikih, ki so prejeli > 10,6 mg/kg ribavirina (800 mg odmerek pri tipičnem 75 kg težkem bolniku), je bila stopnja odziva ne glede na genotip ali virusno breme pomembno višja kot pri bolnikih, ki so prejeli 10,6 mg/kg ribavirina (preglednica 9), medtem ko je bila stopnja odziva pri bolnikih, ki so prejeli > 13,2 mg/kg ribavirina, še večja.

Preglednica 8

Trajni virološki odziv (% HCV negativnih bolnikov)

 

 

 

 

 

ViraferonPeg monoterapija

ViraferonPeg + ribavirin

Režim zdravljenja

P 1,5

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Število bolnikov

 

 

Odziv na koncu zdravljenja

49 %

41 %

33 %

 

24 %

65 %

56 %

54 %

Trajni odziv

 

23 %*

25 %

18 %

 

12 %

54 %**

47 %

47 %

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 mikrograma/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrograma/kg

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 mio i.e.

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 do 0,5 mikrograma/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mio i.e.) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Preglednica 9

Delež trajnega odziva z zdravilom ViraferonPeg + ribavirinom (glede na

 

odmerek ribavirina, genotip in virusno breme)

 

 

HCV genotip

 

Odmerek

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

ribavirina

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Vsi genotipi

 

vsi

54 %

 

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

Genotip 1

 

vsi

42 %

 

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

Genotip 1

 

vsi

73 %

 

51 %

45 %

600.000 i.e./ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

Genotip 1

 

vsi

30 %

 

27 %

29 %

> 600.000 i.e./ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

vsi

82 %

 

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrograma/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 do 0,5 mikrograma/kg) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 mio i.e.) + ribavirin (1.000/1.200 mg)

 

 

V študiji monoterapije z zdravilom ViraferonPeg je bil vpliv na kakovost življenja običajno manjši pri bolnikih, ki so prejemali po 0,5 mikrograma/kg zdravila ViraferonPeg, kot pri tistih, ki so prejemali bodisi 1,0 mikrogram/kg zdravila ViraferonPeg enkrat na teden ali 3 mio i.e. interferona alfa-2b trikrat na teden.

V ločenem preskušanju je 224 bolnikov z genotipom 2 ali 3 prejemalo zdravilo ViraferonPeg v odmerku 1,5 mikrograma/kg subkutano enkrat na teden v kombinaciji z ribavirinom od 800 mg do 1.400 mg peroralno 6 mesecev (glede na telesno maso, samo 3 bolniki s telesno maso > 105 kg so prejeli odmerek 1.400 mg) (preglednica 10). 24 % bolnikov je imelo premostitveno fibrozo ali cirozo (Knodell 3/4).

Preglednica 10 Virološki odziv ob koncu zdravljenja, trajni virološki odziv in ponovitev bolezni glede na HCV genotip in virusno breme*

 

ViraferonPeg v odmerku 1,5 g/kg enkrat na teden

 

plus Ribavirin v odmerku 800 do 1.400 mg/dan

 

odziv ob koncu

trajni virološki odziv

ponovitev bolezni

 

zdravljenja

 

 

Vsi preiskovanci

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 i.e./ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 i.e./ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600.000 i.e./ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 i.e./ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Vsakega preiskovanca z nemerljivo koncentracijo HCV-RNA ob obisku v 12. tednu spremljanja in z manjkajočimi podatki ob obisku v 24. tednu spremljanja so šteli med bolnike s trajnim virološkim odzivom. Vsakega preiskovanca z manjkajočimi podatki v 12. tednu spremljanja in po njem so v 24. tednu spremljanja šteli med bolnike brez virološkega odziva.

Bolniki so v tem ključnem kombiniranem preskušanju bolje prenašali 6-mesečno terapijo kot enoletno terapijo; zdravljenje so prekinili pri 5 % oz. 14 % bolnikov, odmerek pa prilagodili pri 18 % oz. 49 % bolnikov.

V neprimerjalnem preskušanju je 235 bolnikov, ki so bili okuženi z virusom genotipa 1 in so imeli majhno virusno breme (< 600.000 i.e./ml), prejemalo zdravilo ViraferonPeg v odmerku

1,5 mikrograma/kg subkutano enkrat na teden v kombinaciji z ribavirinom v odmerku, izračunanem glede na telesno maso. Skupna stopnja trajnega virološkega odziva po 24-tedenskem zdravljenju je bila 50 %. 41 % preiskovancev (97/235) ni imelo merljivih koncentracij HCV-RNA v plazmi v 4. in 24. tednu zdravljenja. V tej podskupini bolnikov je bila stopnja trajnega virološkega odziva 92 % (89/97). Vmesna analiza je pokazala visoko stopnjo trajnega virološkega odziva pri tej podskupini (n=49), kar je bilo tudi prospektivno potrjeno (n=48).

Omejena količina predhodnih podatkov kaže, da je lahko zdravljenje, ki traja 48 tednov, povezano z večjo stopnjo trajnega virološkega odziva (11/11) in z manjšim tveganjem za ponovitev bolezni (0/11 v primerjavi s 7/96 po 24 tednih zdravljenja).

V velikem randomiziranem preskušanju so primerjali varnost in učinkovitost 48-tedenskega zdravljenja z dvema režimoma zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom [zdravilo ViraferonPeg v odmerku 1,5 µg/kg in 1 µg/kg subkutano enkrat na teden, oboje v kombinaciji z ribavirinom od 800 do 1.400 mg peroralno na dan (v dveh deljenih odmerkih)] in zdravljenja s peginterferonom alfa-2a v odmerku 180 µg subkutano enkrat na teden v kombinaciji z ribavirinom v odmerku od 1.000 do 1.200 mg peroralno na dan (v dveh deljenih odmerkih) pri 3.070 odraslih s kroničnim hepatitisom C genotipa 1, ki se še niso zdravili. Odziv bolnikov na zdravljenje so merili na podlagi trajnega virološkega odziva (SVR - Sustained Virologic Response), ki je opredeljen kot nemerljiva koncentracija HCV-RNA v 24. tednu po koncu zdravljenja (glejte preglednico 11).

Preglednica 11 Virološki odziv v 12. tednu zdravljenja, odziv ob koncu zdravljenja, delež ponovitev bolezni* in trajni virološki odziv (SVR)

Terapevtska skupina

 

% (število) bolnikov

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

peginterferon alfa-2a

 

1,5 µg/kg

1 µg/kg

 

180 µg + ribavirin

 

+ ribavirin

+ ribavirin

 

 

Nemerljiva

 

 

 

koncentracija

40 (407/1.019)

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

HCV-RNA v 12. tednu

 

 

 

zdravljenja

 

 

 

Odziv ob koncu

53 (542/1.019)

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

zdravljenja

 

 

 

Ponovni izbruh bolezni

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1.019)

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

SVR pri bolnikih z

 

 

 

nemerljivo

 

 

 

koncentracijo HCV-

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

RNA v 12. tednu

 

 

 

zdravljenja

 

 

 

*(PCR test za določitev HCV-RNA s spodnjo mejo kvantifikacije 27 i.e./ml)

Kriterij za ukinitev zdravljenja je bila odsotnost zgodnjega virološkega odziva do 12. tedna zdravljenja (merljiva koncentracija HCV-RNA z zmanjšanjem za < 2 log10 glede na začetno vrednost).

V vseh treh terapevtskih skupinah so bili deleži trajnega virološkega odziva podobni. Pri Afro-Američanih (kar je znan neugoden prognostični dejavnik za zatiranje HCV) je zdravljenje s kombinirano terapijo z zdravilom ViraferonPeg (1,5 µg/kg) in ribavirinom vodilo do večjega deleža trajnega virološkega odziva v primerjavi z zdravilom ViraferonPeg v odmerku 1 µg/kg. Pri odmerku zdravila ViraferonPeg 1,5 µg/kg z ribavirinom so bili deleži trajnega virološkega odziva nižji pri bolnikih s cirozo, pri bolnikih z normalnimi vrednostmi ALT, pri bolnikih z začetnim virusnim bremenom > 600.000 i.e./ml in pri bolnikih > 40 let. Pri belcih je bil delež trajnega virološkega odziva večji kot pri Afro-Američanih. Med bolniki z nemerljivimi koncentracijami HCV-RNA ob koncu zdravljenja je bil delež ponovnih izbruhov bolezni 24 %.

Napoved trajnega virološkega odziva – Predhodno nezdravljeni bolniki

Virološki odziv do 12. tedna je opredeljen kot zmanjšanje virusnega bremena za vsaj 2 logaritemski enoti ali nemerljiva koncentracija HCV-RNA. Virološki odziv do 4. tedna je opredeljen kot zmanjšanje virusnega bremena za vsaj 1 logaritemsko enoto ali nemerljiva koncentracija HCV-RNA. Za navedene časovne točke (4. teden zdravljenja in 12. teden zdravljenja) so pokazali, da napovedujejo trajni virološki odziv (preglednica 12).

Preglednica 12 Napovedna vrednost virološkega odziva med kombiniranim zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg 1,5 µg/kg in ribavirinom 800 - 1.400 mg

 

 

 

Negativna

 

 

Pozitivna

 

 

 

Ni odziva

Ni

Negativna

Odziv v

 

Pozitivna

 

 

v tednu

trajnega

napovedna

tednu

Trajni

napovedna

 

 

zdravljenja

odziva

vrednost

zdravljenja

odziv

vrednost

Genotip 1*

 

 

 

 

 

 

 

Do 4. tedna***

 

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

 

Negativna

 

65 %

92 %

HCV-RNA

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

Negativna

 

95 %

54 %

HCV-RNA ali

 

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

zmanjšanje

 

 

 

 

 

 

 

virusnega bremena

 

 

 

 

 

 

za ≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

 

Do 12. tedna***

 

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

 

Negativna

 

85 %

81 %

HCV-RNA

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

 

 

 

 

 

 

Negativna

 

N/A

57 %

HCV-RNA ali

 

 

 

 

 

(402/709)

zmanjšanje

 

 

 

 

 

 

 

virusnega

 

 

 

 

 

 

 

bremena za

 

 

 

 

 

 

2 log

 

 

 

 

 

 

 

Genotip 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 12. tedna

 

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

 

Negativna

 

50 %

83 %

HCV-RNA ali

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

zmanjšanje

 

 

 

 

 

 

 

virusnega

 

 

 

 

 

 

 

bremena za

 

 

 

 

 

 

2 log

 

 

 

 

 

 

 

*Genotip 1 prejme 48 tednov zdravljenja.

** Genotipa 2 in 3 prejmeta 24 tednov zdravljenja.

***Predstavljeni izsledki se nanašajo na eno časovno točko. Možno je, da manjka en bolnik oziroma da je imel v 4. tednu ali v 12. tednu različna rezultata.

V protokolu so bili uporabljeni naslednji kriteriji: Če je HCV-RNA v 12. tednu pozitivna in se je virusno breme zmanjšalo

za < 2 log10 glede na začetno vrednost, naj bolnik preneha z zdravljenjem. Če je HCV-RNA v 12. tednu pozitivna in virusno breme za ≥ 2 log10 manjše od začetne vrednosti, v 24. tednu ponovno opravite določanje HCV-RNA in, če je izvid pozitiven, naj bolnik preneha z zdravljenjem.

Negativna napovedna vrednost za trajni odziv pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v monoterapiji, je bila 98 %.

Bolniki, sočasno okuženi s HCV / HIV

Pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV, sta bili opravljeni dve preskušanji. V preglednici 13 je predstavljen odziv bolnikov na zdravljenje v obeh preskušanjih. Študija 1 (RIBAVIC; P01017) je bila randomizirana, multicentrična študija, v katero so vključili 412 predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki so bili sočasno okuženi tudi z virusom HIV. Bolnike so naključno razporedili bodisi v skupino, ki je prejemala zdravilo ViraferonPeg

(1,5 µg/kg/teden) in ribavirin (800 mg/dan), ali pa v skupino, ki je prejemala interferon alfa-2b (3 milijone i.e. trikrat na teden) in ribavirin (800 mg/dan) 48 tednov s 6-mesečnim obdobjem

spremljanja po koncu zdravljenja. Študija 2 (P02080) je bila randomizirana, enocentrična študija, v

katero so vključili 95 predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki so bili sočasno okuženi tudi z virusom HIV. Bolnike so naključno razporedili bodisi v skupino, ki je prejemala zdravilo ViraferonPeg (100 ali 150 µg/teden glede na telesno maso) in ribavirin (800- 1.200 mg/dan glede na telesno maso), ali pa v skupino, ki je prejemala interferon alfa-2b (3 milijone i.e. trikrat na teden) in ribavirin (800-1.200 mg/dan glede na telesno maso). Zdravljenje je trajalo

48 tednov, bolnike pa so spremljali še 6 mesecev, razen tistih, ki so bili okuženi z genotipoma 2 ali 3 in so imeli virusno breme < 800.000 i.e./ml (Amplicor). Te so zdravili 24 tednov in jih spremljali še 6 mesecev.

Preglednica 13 Trajni virološki odziv glede na genotip po jemanju zdravila ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV / HIV

 

 

Študija 11

 

 

Študija 22

 

 

 

 

 

 

Interferon

 

 

 

Interferon

 

ViraferonPeg

alfa-2b

 

 

 

alfa-2b

 

(100 ali

(3 mio. i.e.

 

 

ViraferonPeg

(3 mio. i.e.

 

150c

trikrat na

 

 

(1,5 µg/kg/

trikrat na

 

µg/teden) +

teden) +

 

 

teden) +

teden) +

 

ribavirin

ribavirin

Vredno

 

ribavirin

ribavirin

Vredn

(800-1200

(800-1200

 

(800 mg)

(800 mg)

ost pa

mg)d

mg)d

st pb

Vsi

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotip 1, 4

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

Genotip 2, 3

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

mio i.e. = milijonov mednarodnih enot

a:vrednost p na podlagi Cochran-Mantel Haenszelovega hi-kvadrat testa

b:vrednost p na podlagi hi-kvadrat testa

c:preiskovanci s telesno maso < 75 kg so prejemali 100 µg zdravila ViraferonPeg na teden, preiskovanci s telesno maso ≥ 75 kg pa so prejemali 150 µg zdravila ViraferonPeg na teden

d:odmerek ribavirina je znašal 800 mg za bolnike s telesno maso < 60 kg, 1.000 mg za bolnike s telesno maso 60 - 75 kg in 1200 mg za tiste s telesno maso > 75 kg

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histološki odziv:

V študiji 1 so biopsijo jeter opravili pred in po zdravljenju - na voljo so bili podatki za 210 od

412 preiskovancev (51 %). Pri preiskovancih, zdravljenih z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom, sta se zmanjšali tako ocena po Metavirju kot ocena po Ishaku. To zmanjšanje je bilo pomembno pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje (-0,3 pri oceni po Metavirju in -1,2 pri oceni po Ishaku), in stabilno (-0,1 pri oceni po Metavirju in -0,2 pri oceni po Ishaku) pri tistih, ki se niso odzvali na zdravljenje. Kar zadeva učinkovitost, se je pri približno eni tretjini bolnikov s trajnim odzivom pokazalo izboljšanje bolezni, pri nobenem od bolnikov pa ni prišlo do poslabšanja. V tej študiji niso opazili izboljšanja fibroze. Steatoza se je pri bolnikih, okuženih z genotipom 3 virusa HCV, pomembno izboljšala.

Ponovno zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg in ribavirinom po predhodno neuspešnem zdravljenju

V neprimerjalnem preskušanju so 2.293 bolnikov z zmerno do hudo fibrozo, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje s kombinacijo interferona alfa in ribavirina neuspešno, ponovno zdravili z zdravilom ViraferonPeg v odmerku 1,5 mikrograma/kg subkutano enkrat na teden, v kombinaciji z ribavirinom v odmerku, prilagojenem glede na telesno maso. Neuspešno predhodno zdravljenje so opredelili kot ponovitev bolezni (relaps) ali odsotnost odziva na zdravljenje (pozitivna HCV-RNA ob koncu najmanj 12-tedenskega zdravljenja).

Bolniki, ki so imeli negativen izvid HCV-RNA v 12. tednu zdravljenja, so nadaljevali z zdravljenjem še 48 tednov, po zdravljenju pa so jih spremljali še 24 tednov. Odziv v 12. tednu so opredelili kot nemerljivo HCV-RNA po 12 tednih zdravljenja. Trajni virološki odziv (SVR) je opredeljen kot nemerljiva vrednost HCV-RNA 24 tednov po zdravljenju (preglednica 14).

Preglednica 14

Delež odziva na ponovno zdravljenje v primeru, da je bilo prejšnje

 

 

 

zdravljenje neuspešno

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolniki z nemerljivo HCV–RNA v 12. tednu zdravljenja in trajnim

 

 

 

 

virološkim odzivom (SVR) pri ponovnem zdravljenju

 

 

 

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

 

celotna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

populacija*

 

Odziv v 12.

SVR % (n/N)

Odziv v 12.

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

tednu % (n/N)

99 % IZ

tednu % (n/N)

99 % IZ

99 % IZ

Skupaj

38,6

(549/1423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Prejšnji odziv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ponovitev bolezni

67,7

(203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

59,7

(129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

Neodzivni (NR)

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1385)

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0

(182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotip

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

(343/1135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ocena fibroze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

F3

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3 (40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

33,6

(192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Začetno virusno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

breme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1441)

(>600.000 i.e./ml

 

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LVL

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

(≤600.000 i.e./ml)

 

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: Neodzivni bolniki so opredeljeni kot tisti, ki imajo pozitiven izvid serumske/plazemske HCV-RNA ob koncu najmanj 12 tednov zdravljenja.

Plazemska vrednost HCV-RNA je bila izmerjena s študijskim kvantitativnim testom verižne reakcije s polimerazo v centralnem laboratoriju.

*ITT (Intent to treat) populacija vključuje 7 ljudi, pri katerih vsaj 12 tednov zdravljenja ni bilo mogoče potrditi.

Skupaj je imelo v 12. tednu zdravljenja približno 36 % (821/2.286) bolnikov nemerljive koncentracije HCV-RNA v plazmi, kar so merili s študijskim testom (meja detekcije 125 i.e./ml). V tej podskupini je bil delež trajnega virološkega odziva 56 % (463/823). Pri bolnikih s predhodno neuspešnim zdravljenjem z nepegiliranim interferonom oziroma s pegiliranim interferonom in negativnim izvidom

v 12. tednu sta bila deleža trajnega virološkega odziva 59 % oziroma 50 %. Med 480 bolniki z zmanjšanjem količine virusa za > 2 log enoti, vendar še vedno z zaznavnim virusom v 12. tednu zdravljenja, je z zdravljenjem nadaljevalo skupaj 188 bolnikov. Pri teh bolnikih je bil SVR 12 %.

Pri bolnikih, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa/ribavirinom, je bila verjetnost, da se bodo odzvali na ponovno zdravljenje v 12. tednu, manjša kot pri tistih, ki se niso odzvali na zdravljenje z nepegiliranim interferonom alfa/ribavirinom (12,4 % vs. 28,6 %). Če pa so se v 12. tednu odzvali na zdravljenje, je bila razlika v trajnem virološkem odzivu (SVR) majhna, ne glede na predhodno zdravljenje ali predhodni odziv na zdravljenje.

Podatki o dolgoročni učinkovitosti zdravila - odrasli

V veliko dolgoročno študijo spremljanja bolnikov je bilo vključenih 567 bolnikov, ki so zaključili zdravljenje z zdravilom ViraferonPeg (z ali brez ribavirina) v okviru prejšnje študije. Namen te študije je bil oceniti trajanje trajnega virološkega odziva (SVR) in vpliv nadaljnjega negativnega izvida glede prisotnosti virusa na klinični izid zdravljenja. 327 bolnikov je zaključilo najmanj 5-letno dolgoročno spremljanje in le 3 od 366 bolnikov s trajnim virološkim odzivom so imeli ponoven izbruh bolezni v času te študije.

Kaplan-Meierjeva ocena ohranitve trajnega virološkega odziva v obdobju 5 let je pri vseh bolnikih znašala 99 % (95 % IZ: 98-100 %). Doseganje trajnega virološkega odziva po zdravljenju kroničnega HCV z zdravilom ViraferonPeg (z ali brez ribavirina) vodi do dolgoročne odstranitve virusa, s čimer zagotovimo odpravo jetrne okužbe in klinično "ozdravitev" kronične okužbe s HCV, vendar pri bolnikih s cirozo jeter seveda ni izključeno kasnejše pojavljanje različnih jetrnih težav (na primer karcinoma jeter).

Klinična učinkovitost in varnost – pediatrična populacija

Otroke in mladostnike, stare od 3 do 17 let, s kompenziranim kroničnim hepatitisom C in merljivo HCV-RNA so vključili v multicentrično preskušanje in jih zdravili z ribavirinom 15 mg/kg na dan in zdravilom ViraferonPeg 60 µg/m2 enkrat na teden 24 ali 48 tednov, glede na genotip HCV in virusno breme na začetku preskušanja. Vse bolnike so spremljali še 24 tednov po zdravljenju. Skupaj so zdravili 107 bolnikov, od tega je bilo 52 % žensk, 89 % belcev, 67 % jih je imelo HCV genotipa 1 in 63 % jih je bilo starih < 12 let. Populacija bolnikov, vključenih v preskušanje, je bila sestavljena predvsem iz otrok z blagim do zmernim hepatitisom C. Zaradi pomanjkanja podatkov pri otrocih z močno napredovalo boleznijo in zaradi nevarnosti za pojav neželenih učinkov je treba pri tej populaciji skrbno pretehtati razmerje med tveganji in koristmi zdravljenja s kombinacijo zdravila ViraferonPeg in ribavirina (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 4.8). Rezultati študije so povzeti v

preglednici 15.

Preglednica 15 Deleži trajnega virološkega odziva (na,b (%)) pri predhodno nezdravljenih otrocih in mladostnikih glede na genotip in trajanje zdravljenja - vsi preiskovanci n = 107

 

24 tednov

48 tednov

Vsi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotip 1

-

38/72 (53 %)

Genotip 2

14/15 (93 %)

-

Genotip 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotip 4

-

4/5 (80 %)

a:Odziv na zdravljenje je bil opredeljen kot nemerljiva HCV-RNA v 24. tednu po zdravljenju, spodnja meja detekcije = 125 i.e./ml.

b:n = število preiskovancev, ki so se odzvali na zdravljenje/število oseb z danim genotipom virusa ter določeno trajanje zdravljenja.

c:Bolniki z genotipom 3 in majhnim virusnim bremenom (< 600.000 i.e./ml) so prejeli 24-tedensko zdravljenje, tisti z genotipom 3 in velikim virusnim bremenom (≥ 600.000 i.e./ml) so prejeli 48- tedensko zdravljenje.

Dolgoročni podatki o učinkovitosti - pediatrična populacija

Petletna dolgoročna opazovalna spremljevalna študija je zajela 94 pediatričnih bolnikov s kroničnim hepatitisom C po zdravljenju v multicentričnem preskušanju. Triinšestdeset od teh je imelo trajen odziv. Namen študije je bilo letno ocenjevanje trajanja trajnega virološkega odziva (SVR - sustained

virologic response) in ugotavljanje vpliva nadaljnje virološke negativnosti na klinične izide pri bolnikih, ki so imeli trajen odziv 24 tednov po 24- ali 48-tedenskem zdravljenju s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom. Na koncu 5-letnega obdobja je študijo dokončalo 85 % (80/94) vseh vključenih preiskovancev in 86 % (54/63) tistih s trajnim odzivom. Med 5-letnim spremljanjem ni bilo ponovitve pri nobenem pediatričnem preiskovancu s SVR.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Zdravilo ViraferonPeg je dobro opredeljen derivat interferona alfa-2b, modificiran s polietilenglikolom ("pegiliran"), in je sestavljen pretežno iz monopegiliranih vrst. V primerjavi z nepegiliranim interferonom alfa-2b je njegova razpolovna doba v plazmi daljša. Zdravilo ViraferonPeg ima sposobnost depegilacije do prostega interferona alfa-2b. Biološki učinek pegiliranih izomerov je kvalitativno podoben, vendar šibkejši od učinka prostega interferona alfa-2b.

Po subkutani uporabi se največja koncentracija v serumu pojavi 15 do 44 ur po odmerku in se ohrani do 48 - 72 ur po odmerku.

Vrednosti Cmax in AUC za zdravilo ViraferonPeg naraščajo v odvisnosti od odmerka. Srednji navidezni volumen porazdelitve je 0,99 l/kg.

Po večkratnem odmerjanju pride do kopičenja imunoreaktivnih interferonov, vendar je zvišanje biološke aktivnosti, izmerjeno z bioanalizo, skromno.

Srednja (SD) razpolovna doba eliminacije zdravila ViraferonPeg je približno 40 ur (13,3 ure), navidezni očistek zdravila pa je 22,0 ml/h/kg. Mehanizmi, ki sodelujejo pri očistku interferonov pri človeku, še niso popolnoma pojasnjeni. Vendar pa njegovo izločanje prek ledvic lahko predstavlja le manjši del (približno 30 %) celotnega očistka zdravila ViraferonPeg.

Okvara ledvic

Kaže, da izločanje zdravila skozi ledvica predstavlja 30 % celotnega očistka zdravila ViraferonPeg. V študiji enkratnega odmerka zdravila (1,0 mikrogram/kg) pri bolnikih z ledvično okvaro so vrednosti Cmax, AUC in razpolovne dobe naraščale glede na stopnjo ledvične okvare.

Po večkratnem odmerjanju zdravila ViraferonPeg (1,0 mikrogram/kg, subkutano enkrat na teden štiri tedne) se očistek zdravila ViraferonPeg pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina od 30 do 49 ml/minuto) zmanjša za povprečno 17 %, pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/minuto) pa za povprečno 44 % v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter. Glede na podatke za enkratni odmerek je bil očistek pri bolnikih s hudo ledvično okvaro, a ne na dializi, podoben kot pri tistih na hemodializi. Odmerek zdravila ViraferonPeg v monoterapiji je treba zmanjšati pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Bolnikov z očistkom kreatinina < 50 ml/minuto ne smete zdraviti z zdravilom ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom (dvojna ali trojna terapija) (glejte poglavje 4.3).

Zaradi očitnih razlik v farmakokinetiki interferona med posameznimi preiskovanci priporočamo, da bolnike s hudo ledvično okvaro med zdravljenjem z zdravilom ViraferonPeg skrbno spremljate (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro farmakokinetike zdravila ViraferonPeg niso ocenjevali.

Starostniki 65 let

Starost ni vplivala na farmakokinetiko zdravila ViraferonPeg po enkratnem subkutanem odmerku

1,0 mikrogram/kg. Ti podatki kažejo, da prilagajanje odmerka zdravila ViraferonPeg v višji starosti ni potrebno.

Pediatrična populacija

V klinični študiji so ovrednotili farmakokinetične lastnosti zdravila ViraferonPeg in ribavirina (kapsule in peroralna raztopina) pri otrocih in mladostnikih s kroničnim hepatitisom C po jemanju večkratnih odmerkov. Pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali na telesno površino prilagojen odmerek zdravila ViraferonPeg 60 µg/m2 na teden, je bila napovedana logaritemska vrednost ocene izpostavljenosti zdravilu v času odmernega intervala za 58 % (90 % IZ: 141-177 %) večja od ugotovljene vrednosti pri odraslih, ki so prejemali odmerek 1,5 µg/kg na teden.

Dejavniki, ki nevtralizirajo interferon

Preiskave za določanje dejavnikov, ki nevtralizirajo interferon, so opravili na serumskih vzorcih bolnikov, ki so prejemali zdravilo ViraferonPeg v kliničnem preskušanju. Gre za protitelesa, ki nevtralizirajo protivirusno delovanje interferona. Klinična pojavnost nevtralizacijskih dejavnikov pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ViraferonPeg v odmerku 0,5 mikrograma/kg, je bila 1,1 %.

Prehajanje v semensko tekočino

Proučevali so prehajanje ribavirina v semensko tekočino. Koncentracija ribavirina v semenski tekočini je približno dvakrat večja kot v serumu, vendar ko so ocenili sistemsko izpostavljenost ribavirinu pri partnerki po spolnem odnosu z zdravljenim bolnikom, je bila ta še vedno zelo majhna v primerjavi s terapevtskimi plazemskimi koncentracijami ribavirina.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

ViraferonPeg

V toksikoloških študijah na opicah niso opažali nobenih neželenih učinkov, ki jih ne bi opazili že v kliničnih preskušanjih. Trajanje teh študij je bilo omejeno na štiri tedne zaradi pojava protiteles proti interferonu pri večini opic.

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja z zdravilom ViraferonPeg niso bile izvedene. Pokazali so, da ima interferon alfa-2b pri primatih abortivni učinek. Tudi zdravilo ViraferonPeg ima verjetno enak učinek. Učinka na plodnost niso določali. Ni znano, ali se sestavine tega zdravila izločajo v materino mleko pri preskušanih živalih in pri človeku (glejte poglavje 4.6 za ustrezne podatke o nosečnosti in dojenju pri človeku). Zdravilo ViraferonPeg ni pokazalo nikakršne genotoksičnosti.

Relativna netoksičnost monometoksipolietilenglikola (mPEG), ki se sprošča iz zdravila ViraferonPeg ob njegovi presnovi in vivo, je bila potrjena v predkliničnih študijah akutne in subkronične toksičnosti pri glodalcih in opicah, v standardnih raziskavah embriofetalnega razvoja in s testi mutagenosti in vitro.

Zdravilo ViraferonPeg plus ribavirin

Zdravilo ViraferonPeg v kombinaciji z ribavirinom ni povzročilo nobenih učinkov, ki ne bi že bili opisani pri ločeni uporabi vsake od teh dveh učinkovin. Največja razlika v zdravljenju je bila reverzibilna, blaga do zmerna anemija, ki je bila hujša kot pri ločeni uporabi vsake od teh dveh učinkovin.

Študij pri mladih živalih, pri katerih bi spremljali vpliv zdravljenja z zdravilom ViraferonPeg na rast, razvoj, spolno dozorevanje in obnašanje, niso izvedli. Rezultati predklinične študije toksičnosti za mladiče so pokazali manjše, od odmerka odvisno zmanjšanje rasti pri novorojenih podganah, ki so jim dajali odmerke ribavirina (glejte poglavje 5.3 v SmPC-ju za zdravilo Rebetol, če se zdravilo ViraferonPeg uporablja v kombinaciji z ribavirinom).

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Prašek

natrijev hidrogenfosfat, brezvodni natrijev dihidrogenfosfat dihidrat

saharoza polisorbat 80

Vehikel

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3 Rok uporabnosti

Pred rekonstitucijo 3 leta

Po rekonstituciji

Kemično in fizikalno stabilnost med uporabo so dokazali za čas 24 ur pri temperaturi med 2 °C in 8 ºC. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, je za čas shranjevanja in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik in običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Prašek in vehikel se nahajata v dvoprekatnem vložku (iz kristalnega stekla tipa I), ločena pa sta z batom iz bromobutilne gume. Vložek je na enem koncu zaprt s polipropilenskim pokrovčkom s prevleko iz bromobutilne gume in na drugem z batom iz bromobutilne gume.

Zdravilo ViraferonPeg je na voljo v naslednjih pakiranjih:

-1 napolnjen injekcijski peresnik (CLEARCLICK) s praškom in vehiklom za raztopino za injiciranje, 1 igla ("Igla na potisk"), 2 čistilna tampona;

-4 napolnjeni injekcijski peresniki (CLEARCLICK) s praškom in vehiklom za raztopino za injiciranje, 4 igle ("Igla na potisk"), 8 čistilnih tamponov;

-12 napolnjenih injekcijskih peresnikov (CLEARCLICK) s praškom in vehiklom za raztopino za injiciranje, 12 igel ("Igla na potisk"), 24 čistilnih tamponov.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pred uporabo vzemite napolnjeni injekcijski peresnik ViraferonPeg iz hladilnika, da se bo vehikel ogrel na sobno temperaturo (ne več kot 25 C).

ViraferonPeg 50 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik (CLEARCLICK) se rekonstituira z vehiklom, ki se nahaja v dvoprekatnem vložku (voda za injekcije) za dajanje do 0,5 ml raztopine. Med pripravo zdravila ViraferonPeg za injiciranje se izgubi malo raztopine, in sicer pri merjenju in injiciranju odmerka. Zato vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje dodatno količino vehikla in praška ViraferonPeg, da zagotovimo dajanje odmerka, ki je naveden na nalepki, v 0,5 ml zdravila ViraferonPeg, raztopina za injiciranje. Koncentracija rekonstituirane raztopine je 50 mikrogramov na 0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik (CLEARCLICK) se rekonstituira z vehiklom, ki se nahaja v dvoprekatnem vložku (voda za injekcije) za dajanje do 0,5 ml raztopine. Med pripravo zdravila ViraferonPeg za injiciranje se izgubi malo raztopine, in sicer pri merjenju in injiciranju odmerka. Zato vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje dodatno količino vehikla in praška ViraferonPeg, da zagotovimo dajanje odmerka, ki je naveden na nalepki, v 0,5 ml zdravila ViraferonPeg, raztopina za injiciranje. Koncentracija rekonstituirane raztopine je 80 mikrogramov na 0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik (CLEARCLICK) se rekonstituira z vehiklom, ki se nahaja v dvoprekatnem vložku (voda za injekcije) za dajanje do 0,5 ml raztopine. Med pripravo zdravila ViraferonPeg za injiciranje se izgubi malo raztopine, in sicer pri merjenju in injiciranju odmerka. Zato vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje dodatno količino vehikla in praška ViraferonPeg, da zagotovimo dajanje odmerka, ki je naveden na nalepki, v 0,5 ml zdravila ViraferonPeg, raztopina za injiciranje. Koncentracija rekonstituirane raztopine je 100 mikrogramov na 0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik (CLEARCLICK) se rekonstituira z vehiklom, ki se nahaja v dvoprekatnem vložku (voda za injekcije) za dajanje do 0,5 ml raztopine. Med pripravo zdravila ViraferonPeg za injiciranje se izgubi malo raztopine, in sicer pri merjenju in injiciranju odmerka. Zato vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje dodatno količino vehikla in praška ViraferonPeg, da zagotovimo dajanje odmerka, ki je naveden na nalepki, v 0,5 ml zdravila ViraferonPeg, raztopina za injiciranje. Koncentracija rekonstituirane raztopine je 120 mikrogramov na 0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

En napolnjen injekcijski peresnik (CLEARCLICK) se rekonstituira z vehiklom, ki se nahaja v dvoprekatnem vložku (voda za injekcije) za dajanje do 0,5 ml raztopine. Med pripravo zdravila ViraferonPeg za injiciranje se izgubi malo raztopine, in sicer pri merjenju in injiciranju odmerka. Zato vsak napolnjen injekcijski peresnik vsebuje dodatno količino vehikla in praška ViraferonPeg, da zagotovimo dajanje odmerka, ki je naveden na nalepki, v 0,5 ml zdravila ViraferonPeg, raztopina za injiciranje. Koncentracija rekonstituirane raztopine je 150 mikrogramov na 0,5 ml.

Po rekonstituciji praška v skladu z navodili, postavitvi igle na peresnik in nastavitvi predpisanega odmerka se zdravilo ViraferonPeg injicira subkutano. Natančna in ilustrirana navodila za to so podana v prilogi k Navodilu za uporabo.

Kot pri vseh parenteralnih zdravilih morate tudi tukaj rekonstituirano raztopino pred uporabo vizualno pregledati. Rekonstituirana raztopina mora biti bistra in brezbarvna. Ne uporabljajte je, če je obarvana ali če so v njej vidni delci. Po dajanju odmerka napolnjen injekcijski peresnik ViraferonPeg, skupaj z morebitno neporabljeno raztopino v njem, zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

ViraferonPeg 50 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 mikrogramov prašek in vehikel za raztopino za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 29. maj 2000

Datum zadnjega podaljšanja: 29. maj 2010

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept