Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaWakix
ATC kodaN07XX11
Substancapitolisant
ProizvajalecBioprojet Pharma

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Wakix 4,5 mg filmsko obložene tablete

Wakix 18 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Wakix 4,5 mg filmsko obložene tablete

Ena tableta vsebuje 5 mg pitolizantijevega klorida, kar ustreza 4,45 mg pitolizanta.

Wakix 18 mg filmsko obložene tablete

Ena tableta vsebuje 20 mg pitolizantijevega klorida, kar je ustreza 17,8 mg pitolizanta.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložena tableta

Wakix 4,5 mg filmsko obložene tablete

bela okrogla bikonveksna filmsko obložena tableta s premerom 3,7 mm in oznako „5“ na eni strani

Wakix 18 mg filmsko obložene tablete

bela okrogla bikonveksna filmsko obložena tableta s premerom 7,5 mm in oznako „20“ na eni strani

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Wakix je indicirano pri odraslih za zdravljenje narkolepsije s katapleksijo ali brez nje (glejte tudi poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje sme uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem motenj spanja.

Odmerjanje

Zdravilo Wakix je treba uporabljati v najmanjšem učinkovitem odmerku, ki je odvisen od odziva posameznega bolnika in njegove sposobnosti prenašanja zdravila, po shemi povečevanja odmerka, ki ne sme preseči 36 mg/dan:

-1. teden: začetni odmerek 9 mg (dve 4,5-miligramski tableti) na dan;

-2. teden: odmerek se lahko poveča na 18 mg (ena 18-miligramska tableta) na dan ali zmanjša na

4,5 mg (ena 4,5-miligramska tableta) na dan;

-3. teden: odmerek se lahko poveča na 36 mg (dve 18-miligramski tableti) na dan.

Odmerek se lahko na podlagi zdravnikove presoje in odziva bolnika kadar koli zmanjša (do 4,5 mg na dan) ali poveča (do 36 mg na dan).

Skupni dnevni odmerek je treba dajati v enkratnem odmerku zjutraj med zajtrkom.

Vzdrževanje učinkovitosti

Ker so podatki o dolgoročni učinkovitosti omejeni (glejte poglavje 5.1), jo mora zdravnik med zdravljenjem redno ocenjevati.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Razpoložljivi podatki pri starejših bolnikih so omejeni, zato je treba odmerjanje prilagoditi glede na stanje ledvic in jeter.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic je največji dnevni odmerek 18 mg.

Okvara jeter

Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (stopnje B po Child-Pughovi lestvici) se lahko dnevni odmerek dva tedna po začetku zdravljenja poveča, vendar ne sme preseči največjega odmerka 18 mg (glejte poglavje 5.2).

Pitolizant je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnje C po Child-Pughovi lestvici) (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pitolizanta pri otrocih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. Na voljo ni nobenih podatkov.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Huda okvara jeter (stopnje C po Child-Pughovi lestvici).

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Psihiatrične motnje

Pitolizant je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki so že kdaj imeli psihiatrične motnje, kot sta huda tesnoba ali huda depresija s tveganjem za samomorilne misli.

Okvara jeter ali ledvic

Pitolizant je treba previdno uporabljati pri bolnikih z okvaro ledvic ali zmerno okvaro jeter (stopnje B po Child-Pughovi lestvici) in režim odmerjanja prilagoditi v skladu s poglavjem 4.2.

Bolezni prebavil

Pri uporabi pitolizanta so poročali o želodčnih reakcijah, zato ga je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo želodčne bolezni, povezane s kislino (glejte poglavje 4.8), ali kadar se daje sočasno s snovmi, ki dražijo želodec, kot so kortikosteroidi ali nesteroidni antirevmatiki.

Prehranske motnje

Pitolizant je treba previdno uporabljati pri bolnikih s hudo debelostjo ali hudo anoreksijo (glejte poglavje 4.8). Ob večji spremembi telesne mase mora zdravnik ponovno oceniti zdravljenje.

Srčne bolezni

V dveh namenskih študijah intervala QT so supraterapevtski odmerki pitolizanta (3- do 6-krat večji od terapevtskega, tj. od 108 mg do 216 mg) povzročili majhno do zmerno podaljšanje intervala QTc (10– 13 ms). V kliničnih preskušanjih pri uporabi terapevtskih odmerkov pitolizanta niso opazili nobenih posebnih varnostnih signalov, povezanih s srcem. Kljub temu pa je treba bolnike s srčno boleznijo, ki se sočasno zdravijo z drugimi zdravili, ki podaljšajo interval QT ali za katere je znano, da povečajo tveganje za motnje repolarizacije, ali ki sočasno jemljejo zdravila, ki pomembno povečajo Cmax in razmerje AUC pitolizanta (glejte poglavje 4.5), ali bolnike s hudo ledvično ali zmerno jetrno okvaro

(glejte poglavje 4.4) pozorno spremljati (glejte poglavje 4.5).

Epilepsija

Pri velikih odmerkih na živalskih modelih so poročali o konvulzijah (glejte poglavje 5.3). V kliničnih preskušanjih so pri enem bolniku z epilepsijo poročali o poslabšanju epilepsije. Pri bolnikih s hudo epilepsijo je potrebna previdnost.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj 21 dni po prekinitvi zdravljenja (glede na razpolovni čas pitolizanta/presnovkov) uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pitolizant lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontracepcijskih sredstev. Če ženska uporablja hormonsko kontracepcijo, je treba uporabiti dodatno metodo učinkovite kontracepcije (glejte poglavji 4.5 in 4.6).

Medsebojno delovanje med zdravili

Kombinaciji pitolizanta in substratov CYP3A4 z ozkim terapevtskim razponom se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Povratni fenomen

Med kliničnimi preskušanji niso poročali o povratnem fenomenu. Vendar je treba kljub temu bolnika spremljati po prekinitvi zdravljenja.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Antidepresivi

Triciklični ali tetraciklični antidepresivi (npr. imipramin, klomipramin, mirtazapin) lahko zmanjšajo učinkovitost pitolizanta, saj antagonistično delujejo na histaminski receptor H1 in lahko izničijo učinek endogenega histamina, ki se ob zdravljenju sprošča v možganih.

Antihistaminiki

Antihistaminiki (antagonisti receptorja H1), ki prehajajo krvno-možgansko pregrado (npr. feniraminijev maleat, klorfeniramin, difenidramin, prometazin, mepiramin), lahko zmanjšajo učinkovitost pitolizanta.

Snovi, ki podaljšajo interval QT ali za katere je znano, da povečajo tveganje za motnje repolarizacije

Kombiniranje s pitolizantom je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetične interakcije

Zdravila, ki vplivajo na presnovo pitolizanta

-Induktorji encimov

Sočasna uporaba pitolizanta z rifampicinom v večkratnih odmerkih znatno zmanjša povprečno Cmaks in razmerje AUC pitolizanta za približno 39 % oziroma 50 %. Pri sočasni uporabi pitolizanta z močnimi induktorji CYP3A4 (npr. z rifampicinom, fenobarbitalom, karbamazepinom, fenitoinom) je zato potrebna previdnost. Previdnost je potrebna tudi pri sočasni uporabi pitolizanta s šentjanževko (Hypericum perforatum), ki močno inducira CYP3A4. Ob kombiniranju teh dveh zdravilnih učinkovin je potrebno klinično spremljanje in morebiti tudi prilagoditev odmerka med kombiniranim zdravljenjem ter še en teden po zdravljenju z induktorjem.

-Zaviralci CYP2D6

Sočasna uporaba pitolizanta s paroksetinom znatno poveča povprečno Cmaks in razmerje AUC0–72 ur pitolizanta, in sicer za približno 47 % oziroma 105 %. Zaradi dvakratnega povečanja izpostavljenosti pitolizantu je pri njegovi sočasni uporabi z zaviralci CYP2D6 (npr. s paroksetinom, fluoksetinom, venlafaksinom, duloksetinom, bupropionom, kinidinom, terbinafinom, cinakalcetom) potrebna previdnost. Morebiti bo treba razmisliti tudi o prilagoditvi odmerka med kombiniranim zdravljenjem.

Zdravila, na katerih presnovo lahko vpliva pitolizant

-Substrati CYP3A4 in CYP2B6

Na podlagi podatkov in vitro lahko pitolizant in njegovi glavni presnovki v terapevtskih koncentracijah inducirajo CYP3A4 in CYP2B6, z ekstrapolacijo pa CYP2C, UGT in P-gp. Klinični podatki o obsežnosti tega medsebojnega delovanja niso na voljo, zato se je treba kombinaciji pitolizanta in substratov CYP3A4 z ozkim terapevtskim razponom (npr. imunosupresivov, docetaksela, zaviralcev kinaze, cisaprida, pimozida, halofantrina) izogibati (glejte poglavje 4.4). Pri drugih substratih CYP3A4, CYP2B6 (npr. efavirenz, bupropion), CYP2C (npr. repaglinid, fenitoin, varfarin), P-gp (npr. dabigatran, digoksin) in UGT (npr. morfin, paracetamol, irinotekan) je treba biti previden in klinično spremljati njihovo učinkovitost.

Kombinaciji peroralnih kontracepcijskih sredstev in pitolizanta se je treba izogibati in uporabiti dodatno zanesljivo kontracepcijsko metodo.

-Substrati OCT1

Pitolizant več kot 50-odstotno zavira OCT1 (organske kationske prenašalce 1) pri 1,33 µM – ekstrapolirana IC50 pitolizanta je 0,795 µM.

Čeprav klinična pomembnost tega učinka ni ugotovljena, se priporoča previdnost, kadar se pitolizant uporablja sočasno s substratom OCT1 (npr. z metforminom (bigvanidi)) (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj 21 dni po prekinitvi zdravljenja (glede na razpolovni čas pitolizanta/presnovkov) uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pitolizant/presnovki lahko zmanjšajo učinkovitost hormonskih kontracepcijskih sredstev. Če ženska uporablja hormonsko kontracepcijo, je treba uporabiti dodatno metodo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.5).

Nosečnost

Podatkov o uporabi pitolizanta pri nosečnicah ni ali pa so omejeni. Študije na živalih kažejo na škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja, vključno s teratogenostjo. Pri podganah so pokazali, da pitolizant/presnovki prehajajo skozi placento (glejte poglavje 5.3).

Pitolizant se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je morebitna korist večja od morebitnega tveganja za plod.

Dojenje

V študiji na živalih so ugotovili izločanje pitolizanta/presnovkov v mleko. Dojenje je zato med zdravljenjem s pitolizantom kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih so ugotovili učinke na parametre sperme, brez pomembnega vpliva na sposobnost razmnoževanja pri samcih, in zmanjšanje odstotka živih plodov pri samicah, ki so jim dajali zdravilo (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Pitolizant ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Bolnike z nenormalno stopnjo zaspanosti, ki jemljejo pitolizant, je treba opozoriti, da se njihova stopnja budnosti morda ne bo vrnila na normalno raven. Pri bolnikih s čezmerno dnevno zaspanostjo, vključno s tistimi, ki jemljejo pitolizant, je treba pogosto ponovno oceniti njihovo stopnjo zaspanosti in jim po potrebi svetovati, naj se izogibajo vožnji in drugim dejavnostim, ki so lahko nevarne.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi pitolizanta, so bili nespečnost (8,4 %), glavobol (7,7 %), navzea (4,8 %), tesnoba (2,1 %), razdražljivost (1,8 %), omotica (1,4 %), depresija (1,3 %), tremor (1,2 %), motnje spanja (1,1 %), utrujenost (1,1 %), bruhanje (1,0 %), vrtoglavica

(1,0 %), dispepsija (1,0 %), povečanje telesne mase (0,9 %) in bolečina v zgornjem delu trebuha (0,9 %). Najresnejša neželena učinka sta nenormalno zmanjšanje telesne mase (0,09 %) in spontani splav (0,09 %).

Preglednica z neželenimi učinki

Med kliničnimi študijami, v katerih je sodelovalo več kot 1094 bolnikov, so pri uporabi pitolizanta za narkolepsijo in druge indikacije poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki so spodaj navedeni s prednostnimi izrazi po MedDRA glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥

1/10.000 do < 1/1000) in zelo redki (< 1/10.000), znotraj posamezne skupine pogostnosti pa so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti:

 

Pogosti

 

Občasni

Redki

 

 

 

 

 

Infekcijske in parazitske

 

 

potenje

 

bolezni

 

 

 

 

Presnovne in prehranske

 

 

zmanjšan tek

anoreksija

motnje

 

 

povečan tek

hiperfagija

 

 

 

zastajanje tekočine

motnje teka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiatrične motnje

nespečnost

agitacija

nenormalno vedenje

 

tesnoba

halucinacije

stanje zmedenosti

 

razdražljivost

vizualne, slušne

depresivno razpoloženje

 

depresija

halucinacije

razdražljivost

 

motnje spanja

čustvena labilnost

obsesivne misli

 

 

nenormalne sanje

disforija

 

 

disomnija

hipnopompne

 

 

prebujanje ponoči

halucinacije

 

 

težave pri uspavanju

depresivni simptomi

 

 

zgodnje prebujanje

hipnagogne halucinacije

 

 

živčnost

motnje umskih

 

 

napetost

sposobnosti

 

 

apatija

 

 

 

nočne more

 

 

 

nemir

 

 

 

panični napad

 

 

 

zmanjšan libido

 

 

 

povečan libido

 

Bolezni živčevja

glavobol

diskinezija

izguba zavesti

 

omotica

motnje ravnotežja

tenzijski glavobol

 

tremor

katapleksija

poslabšanje spomina

 

 

motnja pozornosti

slaba kakovost spanja

 

 

distonija

 

 

 

fenomen vklopa in

 

 

 

izklopa

 

 

 

hipersomnija

 

 

 

migrena

 

 

 

psihomotorična

 

 

 

hiperaktivnost

 

 

 

sindrom nemirnih nog

 

 

 

somnolenca

 

 

 

epilepsija

 

 

 

bradikinezija

 

 

 

parestezija

 

Očesne bolezni

 

zmanjšana ostrina vida

 

 

 

blefarospazem

 

 

 

 

 

Ušesne bolezni, vključno z

vrtoglavica

tinitus

 

motnjami labirinta

 

 

 

Srčne bolezni

 

ektrasistole

 

 

 

bradikardija

 

 

 

 

 

Žilne bolezni

 

hipertenzija

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

vročinski oblivi

 

Bolezni dihal, prsnega koša

 

zehanje

 

in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

navzea

suha usta

napihnjenost trebuha

 

bruhanje

bolečina v trebuhu

disfagija

 

dispepsija

driska

flatulenca

 

 

neugodje v trebuhu

odinofagija

 

 

bolečina v zgornjem

enterokolitis

 

 

delu trebuha

 

 

 

zaprtost

 

 

 

gastroezofagealna

 

 

 

refluksna bolezen

 

 

 

gastritis

 

 

 

 

bolečina v prebavilih

 

 

 

 

čezmerna želodčna

 

 

 

 

kislina

 

 

 

 

oralna parestezija

 

 

 

 

neugodje v želodcu

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

eritem

toksični kožni izbruh

 

 

 

srbenje

občutljivost na

 

 

 

izpuščaj

svetlobo

 

 

 

hiperhidroza

 

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega

 

 

artralgija

bolečina v vratu

sistema in vezivnega tkiva

 

 

bolečina v hrbtu

mišično-skeletna

 

 

 

rigidnost mišic

bolečina v prsnem košu

 

 

 

mišična šibkost

 

 

 

 

mišično-skeletna

 

 

 

 

bolečina

 

 

 

 

mialgija

 

 

 

 

bolečina v udu

 

Bolezni sečil

 

 

polakisurija

 

 

 

 

 

 

Motnje v času nosečnosti,

 

 

 

spontani splav

puerperija in perinatalnem

 

 

 

 

obdobju

 

 

 

 

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

metroragija

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in

 

utrujenost

astenija

bolečina

spremembe na mestu

 

 

bolečina v prsnem košu

nočno potenje

aplikacije

 

 

nenormalno počutje

občutek pobitosti

 

 

 

splošno slabo počutje

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

periferni edem

 

 

 

 

 

 

Preiskave

 

 

povečanje telesne mase

povišana raven kreatin-

 

 

 

zmanjšanje telesne

fosfokinaze

 

 

 

mase

 

 

 

 

povišana raven jetrnih

 

 

 

 

encimov

 

 

 

 

podaljšan interval QT

nenormalno splošno

 

 

 

na elektrokardiogramu

telesno stanje

 

 

 

povišan srčni utrip

abnormalnost

 

 

 

povišana raven gama-

repolarizacije na

 

 

 

glutamiltransferaze

elektrokardiogramu

 

 

 

 

inverzija vala T na

 

 

 

 

elektrokardiogramu

Opis izbranih neželenih učinkov

 

 

 

Glavobol in nespečnost

Med kliničnimi študijami so poročali o epizodah glavobolov in nespečnosti (7,7 % do 8,4 %). Ti neželeni učinki so bili večinoma blagi do zmerni. Če simptomi trajajo dlje časa, je treba razmisliti o zmanjšanju dnevnega odmerka ali prekinitvi zdravljenja.

Želodčne motnje

Med kliničnimi študijami so pri 3,5 % bolnikov, ki so prejemali pitolizant, poročali o želodčnih motnjah, ki so bile posledica hiperacidnosti. Ti neželeni učinki so bili večinoma blagi do zmerni. Če trajajo dlje časa, se lahko uvede korektivno zdravljenje z zaviralcem protonske črpalke.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi

Simptomi prevelikega odmerjanja zdravila Wakix lahko vključujejo glavobol, nespečnost, razdražljivost, navzeo in bolečino v trebuhu.

Zdravljenje

Ob prevelikem odmerjanju se priporočata hospitalizacija in spremljanje vitalnih funkcij. Jasno določenega antidota ni.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na živčevje, oznaka ATC: N07XX11.

Mehanizem delovanja

Pitolizant je močan, peroralno aktiven antagonist/inverzni agonist histaminskih receptorjev H3, ki z zaviranjem histaminskih avtoreceptorjev spodbuja aktivnost histaminergičnih nevronov v možganih, pomembnega sistema, ki skrbi za budnost in katerega projekcije segajo v vse predele možganov. Poleg tega pitolizant uravnava različne sisteme živčnih prenašalcev, tako da poveča sproščanje acetilholina, noradrenalina in dopamina v možganih. Po drugi strani pri uporabi pitolizanta niso opazili povečanega sproščanja dopamina v striatumu, vključujoč nukleus akumbens.

Farmakodinamični učinki

Pitolizant pri narkoleptičnih bolnikih s katapleksijo ali brez nje poveča stopnjo in trajanje budnosti ter pozornosti čez dan, ocenjeni z objektivnimi merili za oceno sposobnosti ohranjanja budnosti (npr. test srednjega trajanja budnosti – TSTB) in pozornosti (Sustained Attention to Response Task – SART)).

Klinična učinkovitost in varnost

Narkolepsija (s katapleksijo ali brez nje) je kronično stanje. Učinkovitost pitolizanta v odmerku do

36 mg enkrat na dan pri zdravljenju narkolepsije s katapleksijo ali brez nje so dokazali v dveh glavnih, 8-tedenskih, multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih preskušanjih z vzporednimi skupinami (Harmony I in Harmony CTP). Študija Harmony Ibis s podobnim načrtom je bila omejena na 18 mg enkrat na dan. Količina podatkov iz odprte študije o dolgotrajni učinkovitosti zdravila Wakix pri tej indikaciji je omejena.

Ključna študija (Harmony 1), dvojno slepa randomizirana študija primerjave s placebom in modafinilom (400 mg/dan) z vzporednimi skupinami in prilagodljivimi odmerki je vključevala

94 bolnikov (31 bolnikov, zdravljenih s pitolizantom, 30 s placebom in 33 z modafinilom). Začetni odmerek je znašal 9 mg enkrat na dan, nato pa so ga glede na učinkovitost in sposobnost prenašanja zdravila v enotedenskih intervalih povečali na 18 mg oziroma 36 mg enkrat na dan. Večina bolnikov

(60 %) je na koncu prejemala odmerek 36 mg enkrat na dan. Za oceno učinkovitosti pitolizanta pri

čezmerni dnevni zaspanosti (ČDZ) so kot primarno merilo učinkovitosti uporabili rezultat na

Epworthovi lestvici zaspanosti (ELZ). Rezultati v skupini s pitolizantom so bili znatno boljši kot v skupini s placebom (povprečna razlika: –3,33; 95-odstotni IZ [–5,83 do –0,83]; p < 0,05), niso pa se bistveno razlikovali od rezultatov v skupini z modafinilom (povprečna razlika: 0,12; 95-% IZ [–2,5 do 2,7]). Stopnja prebujevalnega učinka obeh zdravilnih učinkovin je bila podobna (slika 1).

Slika 1: Sprememba rezultata na Epworthovi lestvici zaspanosti (ELZ) (povprečje ± standardna napaka povprečja) od izhodišča do 8. tedna v študiji Harmony 1

Rezultat na ELZ

Izhodišče

2. teden

3. teden

7. teden

8. teden

 

 

 

 

 

Učinek, izmerjen po Epworthovi lestvici, so podprli v dveh laboratorijskih testih budnosti in pozornosti (testu srednjega trajanja budnosti (TSTB) (p = 0,044) in testu ohranjanja pozornosti na nalogo odzivanja (Sustained Attention to Response Task – SART) (p = 0,053, statistična značilnost skoraj dosežena).

Pogostnost napadov katapleksije pri bolnikih z zadevnimi simptomi se je pri pitolizantu pomembno zmanjšala (–65 %) v primerjavi s placebom (–10 %) (p = 0,034). Delež dnevne katapleksije (geometrijska sredina) je bil pri pitolizantu 0,52 ob izhodišču in 0,18 ob zadnjem obisku, pri placebu pa 0,43 ob izhodišču in 0,39 ob zadnjem obisku, z razmerjem incidence rR = 0,38 (0,16; 0,93)

(p = 0,034).

V drugo ključno študijo (Harmony Ibis) so vključili 165 bolnikov (67 zdravljenih s pitolizantom, 33 s placebom in 65 z modafinilom). Načrt študije je bil podoben študiji Harmony I, čeprav je bil največji odmerek pitolizanta, ki ga je doseglo 75 % bolnikov, 18 mg enkrat na dan namesto 36 mg pri študiji

Harmony I. Ker je pomembno neravnovesje privedlo do primerjave rezultatov z razvrščanjem centrov v skupine oziroma brez tega razvrščanja, je najbolj konzervativni pristop pokazal statistično neznačilno zmanjšanje rezultata ESS pri pitolizantu v primerjavi s placebom (pitolizant-

placebo = 1,94 z vrednostjo p = 0,065). Rezultati glede deleža katapleksije pri odmerku 18 mg enkrat na dan niso bili skladni z rezultati prve ključne študije (36 mg enkrat na dan).

Izboljšanje dveh objektivnih preiskav budnosti in pozornosti, MWT in SART, pri pitolizantu je bilo statistično značilno v primerjavi s placebom (p = 0,009 oziroma p = 0,002) in statistično neznačilno v primerjavi modafinilom (p = 0,713 oziroma p = 0,294).

Harmony CTP, podporna dvojno slepa randomizirana študija z vzporednimi skupinami, v kateri so primerjali pitolizant in placebo, je bila zasnovana za dokazovanje učinkovitosti pitolizanta pri bolnikih, ki imajo narkolepsijo s pogosto katapleksijo. Primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti je bil sprememba povprečnega števila tedenskih napadov katapleksije med dvotedenskim

izhodiščnim zdravljenjem in štiritedenskim ustaljenim zdravljenjem ob koncu študije. Sodelovalo je 105 narkoleptičnih bolnikov, ki so ob izhodišču imeli pogoste tedenske napade katapleksije (54 bolnikov, zdravljenih s pitolizantom, in 51 bolnikov, zdravljenih s placebom). Začetni odmerek je znašal 4,5 mg enkrat na dan, nato pa so ga glede na učinkovitost in sposobnost prenašanja zdravila v enotedenskih intervalih povečali na 9 mg, 18 mg oziroma 36 mg enkrat na dan. Večina bolnikov

(65 %) je na koncu prejemala odmerek 36 mg enkrat na dan.

Pri primarnem opazovanem dogodku za oceno učinkovitosti, tedenski stopnji epizod katapleksije

(Weekly Rate of Cataplexy – WRC), so bili rezultati v skupini s pitolizantom znatno boljši kot v skupini s placebom (p < 0,0001), pri čemer so zabeležili progresivno 64-odstotno znižanje od izhodišča do konca zdravljenja (slika 2). Ob izhodišču je bila geometrijska sredina WRC v skupini s placebom 7,31 (mediana = 6,5 [4,5; 12]), v skupini s pitolizantom pa 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]). Med stabilnim obdobjem (do konca zdravljenja) se je pri bolnikih z vsaj eno epizodo katapleksije geometrično povprečje WRC v skupini s placebom zmanjšalo na 6,79 (mediana = 6 [3; 15]), v skupini s pitolizantom pa na 3,28 (mediana = 3 [1,3; 6]). Opaženi WRC v skupini s pitolizantom je bil približno polovica WRC v skupini s placebom: velikost učinka pitolizanta v primerjavi s placebom je povzeta glede na razmerje incidence rR (Pt/Pb), rR = 0,512; 95-% IZ (0,435 do 0,603); p < 0,0001). Velikost učinka pitolizanta v primerjavi s placebom na podlagi modela za WRC, ki temelji na BOCF s središčem kot fiksnim učinkom, je bila 0,581, 95-% IZ (0,493 do 0,686); p < 0,0001.

Slika 2: Sprememba števila tedenskih epizod katapleksije (geometrijska sredina) od izhodišča do 7. tedna v študiji Harmony CTP

Tedenska stopnja katapleksije

Izhodišče

1. teden

2. teden

3. teden

4. teden

5. teden

6. teden

7. teden

 

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0,0001 v primerjavi s placebom

Pri tej populaciji so ocenili tudi učinek pitolizanta na čezmerno dnevno zaspanost na podlagi rezultata na ELZ. V skupini s pitolizantom se je ČDZ od izhodišča do konca zdravljenja znatno zmanjšala v primerjavi s skupino s placebom, pri čemer je bila zabeležena povprečna sprememba –1,9 ± 4,3 pri placebu in –5,4 ± 4,3 pri pitolizantu (povprečje ± standardni odklon), (p < 0,0001) (slika 3). Ta učinek na ČDZ so potrdili rezultati testa srednjega trajanja budnosti (TSTB). Geometrijska sredina razmerij (TSTB končno/ TSTB izhodiščno) je bilo 1,8 (95-% IZ 1,19; 2,71, p = 0,005). Vrednost TSTB v skupini s pitolizantom je bila 80 % večja kot v skupini s placebom.

Slika 3: Sprememba rezultata na Epworthovi lestvici zaspanosti (ELZ) (povprečje ± standardna napaka povprečja) od izhodišča do 7. tedna v študiji Harmony CTP

Rezultat na ELZ

Izhodišče

2. teden

3. teden

6. teden

7. teden

 

 

 

 

 

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Wakix pri eni ali več podskupin pediatrične populacije z narkolepsijo s katapleksijo ali brez nje (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Izpostavljenost pitolizantu pri zdravih prostovoljcih so ocenjevali v študijah, v katerih je sodelovalo več kot 200 preskušancev, ki so prejemali enkratne odmerke pitolizanta do 216 mg največ 28 dni.

Absorpcija

Pitolizant se dobro in hitro absorbira, pri čemer se največja plazemska koncentracija pojavi približno tri ure po odmerjanju.

Porazdelitev

Pitolizant se v zelo velikem obsegu veže na beljakovine v serumu (> 90 %) in se približno enakovredno porazdeli med krvne celice in plazmo.

Biotransformacija

Značilnosti presnove pitolizanta pri človeku niso popolnoma znane. Razpoložljivi podatki kažejo, da so glavni nekonjugirani presnovki hidroksilirani derivati na več mestih. Glavni neaktivni presnovek I. faze je 5-aminovalerna kislina, ki se nahaja v urinu in serumu. Nastaja zaradi delovanja encimov CYP3A4 in CYP2D6. Opazili so več konjugiranih presnovkov, med katerimi sta glavna (neaktivna) glicinski konjugat kislinskega presnovka O-dealkiliranega desaturiranega pitolizanta in glukuronid ketonskega presnovka monohidroksi desaturiranega pitolizanta.

Kar zadeva jetrne mikrosome, pitolizant bistveno ne zavira delovanja citokromov CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 in CYP3A4 ter izooblik uridin difosfat glukuronoziltransferaz UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 in UGT2B7 pri koncentracijah do 13,3 µM, kar je bistveno večja koncentracija od tistih, ki se pojavijo pri terapevtskih odmerkih. Pitolizant je zmerno močan zaviralec CYP2D6 (IC50 = 2,6 µM).

Pitolizant in vitro inducira CYP3A4, CYP1A2 in CYP2B6. Klinično pomembne interakcije so pričakovane pri substratih CYP3A4 in CYP2B6 ter z ekstrapolacijo pri substratih UGT, CYP2C in

P-gp (glejte poglavje 4.5).

Študije in vitro so pokazale, da pitolizant ni ne substrat ne zaviralec humanega P-glikoproteina in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP). Pitolizant ni substrat OATP1B1 in OATP1B3. Pitolizant pri preskušanih koncentracijah ni bistveno zaviral OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 in MATE2K. Pitolizant več kot 50-odstotno zavira OCT1 (organske kationske prenašalce 1) pri 1,33 µM – ekstrapolirana IC50 pitolizanta je 0,795 µM (glejte poglavje 4.5).

Izločanje

Plazemski razpolovni čas pitolizanta je 10–12 ur. Pri ponavljajočem dajanju zdravila se stanje dinamičnega ravnovesja vzpostavi po 5–6 dneh dajanja, kar povzroči povečanje serumske koncentracije za približno 100 %. Interindividualna variabilnost je precej velika, saj so pri nekaterih prostovoljcih opazili velika odstopanja (brez težav s prenašanjem zdravila).

Izločanje v glavnem poteka z urinom (približno 63 %) prek neaktivnega nekonjugiranega presnovka (BP2.951) in presnovka, konjugiranega z glicinom. 25 % odmerka se izloči z izdihanim zrakom, majhen delež (< 3 %) pa se izloči z blatom, v katerem je količina pitolizanta ali BP2.951 zanemarljiva.

Linearnost/nelinearnost

Po podvojitvi odmerka pitolizanta s 27 na 54 mg se AUC0-∞ poveča za približno 2,3-krat.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Farmakokinetika pitolizanta pri bolnikih, starih od 68 do 80 let, ni drugačna kot pri mlajših bolnikih (starih od 18 do 45 let). Pri starejših od 80 let je kinetika rahlo drugačna, vendar ne v klinično pomembni meri. Razpoložljivi podatki pri starejših bolnikih so omejeni, zato je treba odmerjanje prilagoditi glede na stanje ledvic in jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (stadij 2 do 4 po mednarodni klasifikaciji kronične bolezni ledvic, tj. očistek kreatinina med 15 in 89 ml/min) sta bili Cmaks in AUC povečani za 2,5-krat, kar pa ni vplivalo na razpolovni čas (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (stopnje A po Child-Pughovi lestvici) farmakokinetika ni bila bistveno drugačna kot pri normalnih zdravih prostovoljcih. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (stopnje B po Child-Pughovi lestvici) se je AUC povečala za 2,4-krat, podvojil pa se je tudi razpolovni čas (glejte poglavje 4.2). Farmakokinetike pitolizanta po ponavljajočem odmerjanju pri bolnikih z okvaro jeter še niso ovrednotili.

Rasa

Vpliv rase na presnovo pitolizanta ni bil ovrednoten.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Odmerek, pri katerem ni mogoče opaziti neželenih učinkov (NOAEL), je pri miših po 1 mesecu, pri podganah po 6 mesecih in pri opicah po 9 mesecih znašal 75, 30 oziroma 12 mg/kg/dan peroralno, kar pomeni varnostni faktor 9, 1 oziroma 0,4, če to primerjamo z izpostavljenostjo človeka zdravilu pri terapevtskem odmerku. Pri podganah so se pri Tmaks pojavile prehodne reverzibilne konvulzivne epizode, ki so lahko posledica velike količine presnovka pri tej vrsti, kar pa ne velja za človeka. Pri opicah so pri največjih odmerkih poročali o prehodnih kliničnih znakih, povezanih z osrednjim živčevjem, ki so vključevali bruhanje, tremor in konvulzije. Pri največjih odmerkih pri opicah niso

zabeležili nobenih histopatoloških sprememb, pri podganah pa so v nekaterih organih (jetra, dvanajstnik, timus, nadledvična žleza in pljuča) opazili nekaj manjših histopatoloških sprememb.

Pitolizant ni bil genotoksičen in kancerogen.

Teratogeni učinek pitolizanta so opazili pri odmerkih, toksičnih za mater (varnostni faktor teratogenosti < 1 pri podganah in kuncih). V velikih odmerkih je pitolizant sprožil abnormalnosti morfologije sperme in zmanjšal gibljivost brez kakršnega koli pomembnega učinka na indekse plodnosti pri podganjih samcih ter zmanjšal odstotek živih zanositev in povečal izgubo po nidaciji pri podganjih samicah (varnostni indeks 1). Povzročil je zapoznel postnatalni razvoj (varnostni indeks 1).

Pri živalih so pokazali, da pitolizant/presnovki prehajajo skozi placento.

Študije toksičnosti pri podganjih mladičih so pokazale, da je dajanje pitolizanta v velikih odmerkih povzročilo z odmerkom povezano smrt in konvulzivne epizode, ki jih je mogoče pripisati obilici presnovkov, ki se pojavljajo pri tej živalski vrsti, ne pa tudi pri ljudeh.

Pri psih je pitolizant zaviral kanalčke hERG, pri čemer je IC50 presegel terapevtske koncentracije, in sprožil rahlo podaljšanje intervala QTc.

V predkliničnih študijah so odvisnost od zdravila in nagnjenost k zlorabi zdravila preučevali pri miših, opicah in podganah. Vendar glede tolerance, odvisnosti in nenadzorovane zlorabe ni mogoče postaviti gotovih zaključkov.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza krospovidon tipa A smukec

magnezijev stearat

koloidni brezvodni silicijev dioksid

Obloga

polivinilalkohol titanov dioksid (E 171) makrogol 3350 smukec

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

Wakix 4,5 mg tableta 30 mesecev

Wakix 18 mg tableta 3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno polipropilensko navojno zaporko, ki omogoča preverjanje, ali je bila nedovoljeno odprta, s sušilnim sredstvom (silikagel).

Steklenička s 30 filmsko obloženimi tabletami.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Francija

Tel.: +33 (0)1 47 03 66 33 Faks: +33 (0)1 47 03 66 30 E-pošta: contact@bioprojet.com

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z

ZDRAVILOM

Datum prve odobritve:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept