Xadago (safinamide methanesulfonate) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N04B

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Xadago 50 mg filmsko obložene tablete

Xadago 100 filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Xadago 50 mg filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje safinamid metansulfonat v količini, ki ustreza 50 mg safinamida.

Xadago 100 filmsko obložene tablete

Ena filmsko obložena tableta vsebuje safinamid metansulfonat v količini, ki ustreza 100 mg safinamida.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Filmsko obložena tableta (tableta)

Xadago 50 mg filmsko obložene tablete

Oranžna do bakrena, okrogla, bikonkavna filmsko obložena tableta premera 7 mm s kovinskim sijajem in vtisnjeno jakostjo „50” na eni strani tablete.

Xadago 100 filmsko obložene tablete

Oranžna do bakrena, okrogla, bikonkavna filmsko obložena tableta premera 9 mm s kovinskim sijajem in vtisnjeno jakostjo „100” na eni strani tablete.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Xadago se uporablja za zdravljenje odraslih bolnikov z idiopatsko parkinsonovo boleznijo kot dodatek k stabilnemu odmerku levodope (L-dopa) v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje parkinsonove bolezni pri bolnikih s fluktuacijami v srednjem do poznem stadiju.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravljenje z zdravilom Xadago je treba začeti z odmerkom 50 mg na dan. Ta dnevni odmerek je mogoče povečati na 100 mg/dan na podlagi posameznikovih kliničnih potreb.

Če bolnik izpusti odmerek, naj naslednji odmerek zdravila vzame naslednji dan ob običajnem času.

Starejši

Pri starejših bolnikih odmerka zdravila ni treba spreminjati.

Izkušnje z uporabo safinamida pri bolnikih, starejših od 75 let, so omejene.

bolezni mrežnice v družinski anamnezi, pigmentozni retinitis, vsaka aktivna retinopatija ali uveitis), glejte poglavji 4.3 in 5.3.

Motnje nadzora impulzov (Impulse control disorders, ICD)

Motnje nadzora impulzov se lahko pojavijo pri bolnikih, ki prejemajo dopaminske agoniste in/ali dopaminergična zdravila. O primerih motenj nadzora impulzov poročajo tudi v povezavi z drugimi zaviralci MAO. Pri zdravljenju s safinamidom zvišanja pojavnosti motnje nadzora impulzov niso opazili.

Bolnikom in negovalcem je treba povedati, da se lahko pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci MAO, pojavijo vedenjski simptomi ICD, vključno s kompulzijami, obsesivnimi mislimi, patološkim hazardiranjem, povečanim libidom, hiperseksualnostjo, impulzivnim vedenjem in kompulzivnim trošenjem denarja ali nakupovanjem.

Dopaminergični neželeni učinki

Safinamid, ki je uporabljen kot dodatek k levodopi, lahko potencira neželene učinke levodope in poslabša predobstoječo diskinezijo, zaradi česar je potrebno zmanjšanje odmerka levodope. Tega učinka niso opazili pri uporabi safinamida kot dodatka dopaminskim agonistom pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo v zgodnjem stadiju.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakodinamične interakcije med zdravili in vivo in in vitro

Zaviralci MAO in petidin

Zdravila Xadago se ne sme dajati sočasno z drugimi zaviralci MAO (vključno z moklobemidom) zaradi možnosti tveganja neselektivnega zaviranja monoaminooksidaze, ki lahko povzroči hipertenzivno krizo (glejte poglavje 4.3).

Ob sočasni uporabi petidina in zaviralcev MAO so poročali o resnih neželenih učinkih. Ker gre morda za razredni učinek, je sočasno dajanje zdravila Xadago in petidina kontraindicirano (glejte

poglavje 4.3).

Poročali so o medsebojni interakciji zdravil pri sočasni uporabi zaviralcev MAO in simpatikomimetičnih zdravil. Zaradi zaviralne aktivnosti safinamida na MAO je pri sočasni uporabi zdravila Xadago in simpatikomimetičnih zdravil, ki so npr. prisotni v nazalnih in peroralnih dekongestivih ali zdravilih proti prehladu, ki vsebujejo efedrin ali psevdoefedrin, potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Dekstrometorfan

Pri sočasni uporabi dekstrometorfana in neselektivnih zaviralcev MAO so poročali o medsebojni interakciji zdravil. Zaradi zaviralne aktivnosti safinamida na MAO sočasna uporaba zdravila Xadago in dekstrometorfana ni priporočljiva, če pa je sočasno zdravljenje potrebno, ga je treba izvajati previdno (glejte poglavje 4.4).

Antidepresivi

Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Xadago in fluoksetina ali fluvoksamina (glejte poglavje 4.4). Ta previdnostni ukrep je povezan s pojavom resnih neželenih reakcij (npr.

serotoninskega sindroma), do katerih je prihajalo, čeprav redko, pri uporabi SSRI in dekstrometorfana skupaj z zaviralci MAO. Če je sočasna uporaba potrebna, je treba ta zdravila uporabljati v najnižjem učinkovitem odmerku. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Xadago je treba razmisliti o obdobju izpiranja, ki ustreza petim razpolovnim časom predhodno uporabljenega selektivnega zaviralca ponovnega privzema serotonina.

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri bolnikih, zdravljenih s safinamidom, so ob uporabi zdravila v kombinaciji z L-dopo v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravljenji za zdravljenje parkinsonove bolezni najpogosteje poročali o diskineziji. Diskinezija se je pojavljala v zgodnjem obdobju zdravljenja in je bila ocenjena kot »huda«, ter je pri le redkih bolnikih (pribl. 1,5 %) povzročila prekinitev zdravljenja, pri nobenem bolniku pa zaradi nje ni bilo potrebno zmanjšanje odmerka.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Pri enem bolniku, za katerega so domnevali, da je en mesec užival večji odmerek od predpisanega

100 mg/dan, so poročali o naslednjih simptomih: zmedenost, zaspanost, pozabljivost in razširjene zenice. Ti simptomi so ob prenehanju jemanja zdravila izginili brez posledic.

Pričakovani vzorec dogodkov ali simptomov po namernem ali nenamernem prevelikem odmerjanju zdravila Xadago je povezan z njegovim farmakodinamičnim profilom: zaviranje MAO-B z zaviranjem Na+ kanalčkov, ki je odvisno od aktivnosti. Simptomi prekomernega zaviranja MAO-B (porast ravni dopamina) lahko vključujejo hipertenzijo, posturalno hipotenzijo, halucinacije, agitacijo, navzeo, bruhanje in diskinezijo.

Ni znanega antidota za safinamid ali specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje safinamida. Če pride do pomembnega prevelikega odmerjanja, je treba zdravljenje z zdravilom Xadago prekiniti in začeti podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Antiparkinsoniká, Inhibítory monoaminooxidázy typu B, oznaka ATC: N04BD03.

Mehanizem delovanja

Safinamid deluje prek dopaminergičnega in nedopaminergičnega mehanizma delovanja. Safinamid je visoko selektiven in reverzibilen zaviralec MAO-B, ki povzroča zvišanje zunajceličnih ravni dopamina v striatumu. Safinamid je povezan z od stanja odvisnim zaviranjem napetostno odvisnih natrijevih (Na+) kanalčkov na način in modulacijo stimuliranega sproščanja glutamata. V kakšnem obsegu nedopaminergični učinki prispevajo k celokupnemu učinku, ni bilo ugotovljeno.

Farmakodinamični učinki

Populacijski farmakokinetični (PK) modeli, ki so jih razvili na podlagi študij pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo, kažejo, da farmakokinetični in farmakodinamični učinki safinamida niso odvisni od starosti, spola, telesne mase, delovanja ledvic in izpostavljenosti levodopi, kar nakazuje, da prilagajanje odmerkov na podlagi teh spremenljivk ne bo potrebno.

Združene analize podatkov o neželenih učinkih iz s placebom nadzorovanih študij pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo kažejo, da sočasno dajanje safinamida skupaj s široko kategorijo pogosto uporabljenih zdravil v tej populaciji bolnikov (antihipertenzivna zdravila, zdravila za zniževanje holesterola iz skupine antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, nesteroidna protivnetna zdravila, antidepresivi itd.) ni bilo povezano s povečanim tveganjem za neželene učinke. Študije niso bile stratificirane za sočasno uporabo zdravil, prav tako niso bile opravljene nobene randomizirane študije medsebojnega delovanja za ta zdravila.

Klinična učinkovitost

Študije pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo v srednjem do poznem stadiju

Učinkovitost zdravila Xadago kot dodatnega zdravljenja pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo v srednjem do poznem stadiju (LSPD) z motoričnimi fluktuacijami, ki trenutno prejemajo L-dopo v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje parkinsonove bolezni, je bila ocenjena v dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah: študiji SETTLE (študija 27919; 50–

100 mg/dan; 24 tednov) in študiji 016/018 (50 in 100 mg/dan; 2-letna dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija).

Parameter primarne učinkovitosti je bila sprememba od izhodišča do končne točke v trajanju obdobja brez težav z gibanjem (»vklop«), brez moteče diskinezije.

Sekundarni parametri učinkovitosti so vključevali obdobje brez težav z gibanjem, UPDRS II in III

(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale; Združena ocenjevalna lestvica Parkinsonove bolezni – rubriki II in III) ter CGI-C (Clinical Global Impression of Change; Celostni klinični odziv).

Kot je povzeto v spodnji preglednici, rezultati študij SETTLE in 016/018 v primerjavi s placebom pri ciljnih odmerkih 50 in 100 mg/dan za primarne in izbrane sekundarne spremenljivke učinkovitosti pomembno boljši pri safinamidu. Učinek obdobja brez težav z gibanjem se je v primerjavi s placebom ohranil do konca 24-mesečnega obdobja dvojno slepega zdravljenja za obe skupini s safinamidom.

(a) Dnevni ciljni odmerek, (b) povprečje (SD), (c) populacija za analizo (mITT); model MMRM za spremembo od izhodiščne vrednosti do končne točke vključuje zdravljenje, regijo in obisk kot fiksne učinke ter izhodiščno vrednost kot sospremenljivko; (d) ciljni odmerek 100 mg/dan; (e) populacija za analizo (mITT); podatki so predstavljeni kot številka (odstotek) bolnikov v vsaki skupini, ki ustreza definiciji bolnika, ki se odziva na zdravljenje; (f) test hi-kvadrat razmerja obetov v skupinah zdravljenja v primerjavi s placebom z uporabo modela logistične regresije, s fiksnimi učinki za zdravljenje in državo.

SE (Standard Error) - standardna napaka, SD (Standard deviation) - standardni odklon, LSM (Least Square Mean) – povprečje, izračunano po metodi najmanjših kvadratov, LS Diff. Least Square Difference vs Placebo - razlika, izračunana po najmanjših kvadratov, v primerjavi s placebom

populacija mITT : študija 016/018 - placebo (n = 212), safinamid 50 mg/dan (n = 217) in 100 mg/dan

(n = 216) ter SETTLE - placebo (n = 270), safinamid 50-100 mg/dan (n = 273).

Pediatrična populacija

Farmakodinamični učinki safinamida pri otrocih in mladostnikih niso bili ocenjeni.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Absorpcija safinamida je po enkratnem in večkratnem peroralnem odmerjanju hitra, saj doseže Tmax v časovnem razponu 1,8-2,8 ure po odmerjanju na tešče. Absolutna biološka uporabnost je visoka

(95 %), kar pomeni, da se safinamid po peroralnem dajanju skoraj v celoti absorbira in da je presnova prvega prehoda zanemarljiva. Zaradi svoje visoke absorpcije se safinamid uvršča med visoko permeabilne snovi.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve (Vss) znaša približno 165 l, kar je 2,5-kratnik telesnega volumna in kaže na izdatno zunajžilno porazdelitev safinamida. Ugotovljeno je bilo, da je celotni očistek 4,6 l/h, zato se safinamid uvršča med snovi z nizkim očistkom.

Vezava safinamida na proteine v plazmi je 88–90 %.

Biotransformacija

Pri ljudeh se safinamid skoraj v celoti izloči s presnovo (z urinom se je v nespremenjeni obliki izločilo

< 10 % safinamida), ki jo pretežno posredujejo še neopredeljene visokozmogljive amidaze. In vitro eksperimenti so pokazali, da je inhibicija amidaz v človeških hepatocitih povzročila popolno supresijo tvorjenja NW-1153. Amidaze, ki so prisotne v krvi, plazmi, serumu, simuliranem želodčnem soku in simuliranem črevesnem soku, in človeške karboksilesteraze hCE-1 in hCE-2 niso odgovorne za biotransformacijo safinamida v NW-1153. Amidaza FAAH je katalizirala tvorjenje NW-1153 le v majhni meri. Zato so v konverzijo v NW-1153 najverjetneje vključene druge amidaze. Presnova safinamida ni odvisna od encimov, ki temeljijo na citokromu P450 (CYP).

Obrazložitev strukture presnovkov je razkrila tri presnovne poti safinamida. Glavna pot vključuje hidrolitsko oksidacijo amidnega dela molekule, kar ustvari primarni presnovek „safinamidno kislino“ (NW-1153). Druga pot vključuje oksidativno cepitev eterske vezi, ki tvori „O-debenziliran safinamid“ (NW 1199). Končno se tvori „N-dealkilirana kislina“ (NW-1689) z oksidativno cepitvijo aminske vezi bodisi safinamida (v manjšem deležu) ali primarnega presnovka safinamidne kisline

(NW-1153) (v večjem deležu). „N-dealkilirana kislina“ (NW-1689) se prek konjugacije z glukuronsko kislino pretvori v njen acil-glukuronid. Noben od teh presnovkov ni farmakološko aktiven.

Safinamid ne kaže, da bi bistveno induciral ali zaviral encime v klinično pomembnih sistemskih koncentracijah. In vitro študije presnove so pokazale, da ne prihaja do pomembne indukcije ali inhibicije citokroma P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A3/5 v koncentracijah, ki so relevantne (Cmax prostega safinamida 0,4 µM pri 100 mg/dan) za človeka. V namenskih študijah medsebojnega delovanja zdravil, ki so jih opravili s ketokonazolom, L-dopo ter substrati CYP1A2 in

CYP3A4 (kofein in midazolam), niso opazili nobenih klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko safinamida ali L-dope, kofeina in midazolama.

Študija masnega ravnovesja je pokazala, da je plazemska vrednost AUC0–24 ur

nespremenjenega 14C-safinamida znašala približno 30 % skupne radioaktivnosti vrednosti AUC0–24 ur, kar kaže na obsežno presnovo.

Prenašalci

Preliminarne in vitro študije so pokazale, da safinamid ni substrat za prenašalce OAT3, P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 ali OAT2P1. Presnovek NW-1153 ni substrat za OCT2 ali OAT1, je pa substrat za OAT3. To medsebojno delovanje ima potencial za zmanjšanje očistka NW-1153 in za povečanje izpostavljenosti le-temu; kljub temu pa je sistemska izpostavljenost NW-1153 nizka (1/10 parenteralnega safinamida) in ker se presnavlja v sekundarne in terciarne presnovke, najverjetneje nima nobene klinične pomembnosti.

Safinamid prehodno zavira BCRP v tankem črevesu (glejte poglavje 4.5). Pri koncentracijah 50µM je safinamid zaviral OATP1A2 in OATP2P1. Relevantne plazemske koncentracije safinamida so bistveno nižje, zato klinično pomembno medsebojno delovanje s sočasno dajanimi substrati teh prenašalcev ni verjetno. NW-1153 ni zaviralec OCT2, MATE1 ali MATE2-K do koncentracij 5µM.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika safinamida je linearna po enkratnem in večkratnih odmerkih. Opazili niso nobene odvisnosti od časa.

Izločanje

Pri safinamidu so dokazali skoraj popolno presnovno transformacijo (v urinu je bilo prisotnega < 10 % danega odmerka v nespremenjeni obliki). S snovjo povezana radioaktivnost se je večinoma izločila z urinom (76 %) in le v manjšem obsegu z blatom (1,5 %) po 192 urah. Končni razpolovni čas izločanja skupne radioaktivnosti je znašal približno 80 ur.

Razpolovni čas izločanja safinamida znaša 20-30 ur. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo v enem tednu.

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Izpostavljenost safinamidu pri bolnikih z blago jetrno okvaro se je rahlo povečala (30 % AUC), medtem ko se je pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro izpostavljenost povečala za približno 80 % (glejte poglavje 4.2).

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Zmerna ali huda ledvična okvara ni spremenila izpostavljenosti safinamidu v primerjavi z zdravimi preskušanci (glejte poglavje 4.2).

5.3Predklinični podatki o varnosti

Pri glodavcih so opazili degeneracijo mrežnice po večkratnem odmerjanju safinamida, ki je povzročilo sistemsko izpostavljenost pod pričakovano sistemsko izpostavljenostjo bolnikov, ki prejemajo najvišji terapevtski odmerek. Pri opicah niso opazili degeneracije mrežnice kljub višji sistemski izpostavljenosti kot pri glodavcih ali pri bolnikih, ki so prejemali najvišji odmerek za človeka.

Dolgoročne študije na živalih so pokazale konvulzije (pri izpostavljenostih, ki ustrezajo 1,6- do 12,8-kratniku izpostavljenosti človeka pri klinični uporabi na podlagi plazemske vrednosti AUC). Pri izpostavljenostih, podobnim izpostavljenostim človeka, so opazili jetrno hipertrofijo in maščobne spremembe le v jetrih glodavcev. Fosfolipidozo so opazili zlasti v pljučih glodavcev (pri izpostavljenostih, podobnim izpostavljenostim človeka), in opic (pri izpostavljenosti, ki več kot 12- krat presega izpostavljenost človeka.

Za shranjevanje zdravila ni posebnih omejitev.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz PVC-ja/PVDC-ja/aluminija, ki vsebujejo 14, 28, 30, 90 ali 100 tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Italija tel.: +39 02 665241

faks: +39 02 66501492

e-pošta: info.zambonspa@zambongroup.com

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Xadago 50 mg filmsko obložene tablete

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 filmsko obložene tablete

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 24. februar 2015

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.