Vsebina članka
- 1. IME ZDRAVILA
- 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
- 3. FARMACEVTSKA OBLIKA
- 4. KLINIČNI PODATKI
- 4.1 Terapevtske indikacije
- 4.2 Odmerjanje in način uporabe
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
- 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
- 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje
- 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
- 4.8 Neželeni učinki
- 4.9 Preveliko odmerjanje
- 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
- 6. FARMACEVTSKI PODATKI
- 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
- 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.
1.IME ZDRAVILA
Xadago 50 mg filmsko obložene tablete
Xadago 100 filmsko obložene tablete
2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA
Xadago 50 mg filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje safinamid metansulfonat v količini, ki ustreza 50 mg safinamida.
Xadago 100 filmsko obložene tablete
Ena filmsko obložena tableta vsebuje safinamid metansulfonat v količini, ki ustreza 100 mg safinamida.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
3.FARMACEVTSKA OBLIKA
Filmsko obložena tableta (tableta)
Xadago 50 mg filmsko obložene tablete
Oranžna do bakrena, okrogla, bikonkavna filmsko obložena tableta premera 7 mm s kovinskim sijajem in vtisnjeno jakostjo „50” na eni strani tablete.
Xadago 100 filmsko obložene tablete
Oranžna do bakrena, okrogla, bikonkavna filmsko obložena tableta premera 9 mm s kovinskim sijajem in vtisnjeno jakostjo „100” na eni strani tablete.
4.KLINIČNI PODATKI
4.1Terapevtske indikacije
Zdravilo Xadago se uporablja za zdravljenje odraslih bolnikov z idiopatsko parkinsonovo boleznijo kot dodatek k stabilnemu odmerku levodope
4.2Odmerjanje in način uporabe
Odmerjanje
Zdravljenje z zdravilom Xadago je treba začeti z odmerkom 50 mg na dan. Ta dnevni odmerek je mogoče povečati na 100 mg/dan na podlagi posameznikovih kliničnih potreb.
Če bolnik izpusti odmerek, naj naslednji odmerek zdravila vzame naslednji dan ob običajnem času.
Starejši
Pri starejših bolnikih odmerka zdravila ni treba spreminjati.
Izkušnje z uporabo safinamida pri bolnikih, starejših od 75 let, so omejene.
Okvara jeter
Uporaba zdravila Xadago je kontraindicirana pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3). Prilagajanje odmerkov zdravila pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni potrebno. Za bolnike z zmerno jetrno okvaro je priporočen nižji odmerek 50 mg/dan. Če zmerna jetrna okvara pri bolnikih napreduje v hudo, je treba zdravljenje z zdravilom Xadago prekiniti (glejte poglavje 4.4).
Okvara ledvic
Spreminjanje odmerka zdravila pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost safinamida pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili ugotovljeni. Podatki niso na voljo.
Način uporabe
Za peroralno uporabo
Zdravilo Xadago je treba zaužiti z vodo.
Zdravilo Xadago se lahko jemlje s hrano ali brez.
4.3Kontraindikacije
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Sočasno zdravljenje z drugimi zaviralci monoaminooksidaze (MAO) (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Sočasno zdravljenje s petidinom (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Uporaba zdravila pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.2).
Uporaba pri bolnikih z albinizmom, bolnikih z degeneracijo mrežnice, uveitisom, dedno retinopatijo ali hudo napredovalo diabetično retinopatijo (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi
Splošna opozorila
Zdravilo Xadago je na splošno mogoče uporabljati s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) v najmanjšem učinkovitem odmerku, pri čemer je treba biti pozoren na simptome serotoninergičnega sindroma. Zlasti se je treba izogibati sočasni uporabi zdravila Xadago in fluoksetina ali fluvoksamina, če pa je sočasno zdravljenje potrebno, je treba ta zdravila uporabljati v nizkih odmerkih (glejte poglavje 4.5). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Xadago je treba razmisliti o obdobju izpiranja, ki ustreza petim razpolovnim časom predhodno uporabljenega SSRI.
Med prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Xadago in začetkom zdravljenja z zaviralci MAO ali petidinom mora preteči vsaj sedem dni (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Okvara jeter
Ob začetku zdravljenja z zdravilom Xadago pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je potrebna previdnost.
Če zmerna jetrna okvara pri bolnikih napreduje v hudo, je treba zdravljenje z zdravilom Xadago prekiniti (glejte poglavji 4.2, 4.3 in 5.2).
Potencial za degeneracijo mrežnice pri bolnikih z boleznijo mrežnice/boleznijo mrežnice v anamnezi
Zdravila Xadago se ne sme dajati bolnikom z oftalmološkimi stanji v anamnezi, ki bi lahko zanje predstavljala povečano tveganje za morebiten pojav učinkov na mrežnico (npr. albino bolniki, dedne
bolezni mrežnice v družinski anamnezi, pigmentozni retinitis, vsaka aktivna retinopatija ali uveitis), glejte poglavji 4.3 in 5.3.
Motnje nadzora impulzov (Impulse control disorders, ICD)
Motnje nadzora impulzov se lahko pojavijo pri bolnikih, ki prejemajo dopaminske agoniste in/ali dopaminergična zdravila. O primerih motenj nadzora impulzov poročajo tudi v povezavi z drugimi zaviralci MAO. Pri zdravljenju s safinamidom zvišanja pojavnosti motnje nadzora impulzov niso opazili.
Bolnikom in negovalcem je treba povedati, da se lahko pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci MAO, pojavijo vedenjski simptomi ICD, vključno s kompulzijami, obsesivnimi mislimi, patološkim hazardiranjem, povečanim libidom, hiperseksualnostjo, impulzivnim vedenjem in kompulzivnim trošenjem denarja ali nakupovanjem.
Dopaminergični neželeni učinki
Safinamid, ki je uporabljen kot dodatek k levodopi, lahko potencira neželene učinke levodope in poslabša predobstoječo diskinezijo, zaradi česar je potrebno zmanjšanje odmerka levodope. Tega učinka niso opazili pri uporabi safinamida kot dodatka dopaminskim agonistom pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo v zgodnjem stadiju.
4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij
Farmakodinamične interakcije med zdravili in vivo in in vitro
Zaviralci MAO in petidin
Zdravila Xadago se ne sme dajati sočasno z drugimi zaviralci MAO (vključno z moklobemidom) zaradi možnosti tveganja neselektivnega zaviranja monoaminooksidaze, ki lahko povzroči hipertenzivno krizo (glejte poglavje 4.3).
Ob sočasni uporabi petidina in zaviralcev MAO so poročali o resnih neželenih učinkih. Ker gre morda za razredni učinek, je sočasno dajanje zdravila Xadago in petidina kontraindicirano (glejte
poglavje 4.3).
Poročali so o medsebojni interakciji zdravil pri sočasni uporabi zaviralcev MAO in simpatikomimetičnih zdravil. Zaradi zaviralne aktivnosti safinamida na MAO je pri sočasni uporabi zdravila Xadago in simpatikomimetičnih zdravil, ki so npr. prisotni v nazalnih in peroralnih dekongestivih ali zdravilih proti prehladu, ki vsebujejo efedrin ali psevdoefedrin, potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Dekstrometorfan
Pri sočasni uporabi dekstrometorfana in neselektivnih zaviralcev MAO so poročali o medsebojni interakciji zdravil. Zaradi zaviralne aktivnosti safinamida na MAO sočasna uporaba zdravila Xadago in dekstrometorfana ni priporočljiva, če pa je sočasno zdravljenje potrebno, ga je treba izvajati previdno (glejte poglavje 4.4).
Antidepresivi
Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Xadago in fluoksetina ali fluvoksamina (glejte poglavje 4.4). Ta previdnostni ukrep je povezan s pojavom resnih neželenih reakcij (npr.
serotoninskega sindroma), do katerih je prihajalo, čeprav redko, pri uporabi SSRI in dekstrometorfana skupaj z zaviralci MAO. Če je sočasna uporaba potrebna, je treba ta zdravila uporabljati v najnižjem učinkovitem odmerku. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Xadago je treba razmisliti o obdobju izpiranja, ki ustreza petim razpolovnim časom predhodno uporabljenega selektivnega zaviralca ponovnega privzema serotonina.
O resnih neželenih učinkih poročali ob sočasni uporabi selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI), zaviralcev ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), tricikličnih/tetracikličnih antidepresivov in zaviralcev MAO (glejte poglavje 4.4). Z vidika selektivne in reverzibilne zaviralne aktivnosti safinamida na
Interakcija med tiraminom in safinamidom
Rezultati ene študije, v kateri so preiskovancem dajali intravenski tiramin, in dveh kratkoročnih študij s peroralno danim tiraminom ter rezultati spremljanja krvnega tlaka po obrokih v domačem okolju med kroničnim odmerjanjem v dveh terapevtskih preskušanjih pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo kažejo, da ni prišlo do klinično pomembnega dviga krvnega tlaka. V treh terapevtskih študijah pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo, opravljenih brez omejitve tiramina, prav tako ni bilo dokazov o potenciranju učinka tiramina. Zdravilo Xadago se lahko tako varno uporablja brez prehranskih omejitev tiramina.
Farmakokinetične interakcije med zdravili in vivo in in vitro
Ni bilo učinka na očistek safinamida pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo, ki so safinamid prejemali kot dodatek dolgotrajnemu zdravljenju z
In vivo študija interakcij med zdravili, ki so jo opravili s ketokonazolom, ni pokazala klinično pomembnega učinka na ravni safinamida. Študije pri ljudeh, ki so ocenjevale medsebojno delovanje safinamida in substratov CYP1A2 in CYP3A4 (kofein in midazolam), niso pokazale klinično pomembnih učinkov na farmakokinetični profil safinamida. To je skladno z rezultati testov in vitro, kjer niso opazili pomembne indukcije ali inhibicije CYP s safinamidom in so dokazali, da encimi CYP nimajo pomembnejše vloge pri biotransformaciji safinamida (glejte poglavje 5.2).
Safinamid lahko prehodno inhibira BCRP in vitro. Kljub temu v študiji medsebojnega delovanja med zdraviloma, opravljenih z diklofenakom pri ljudeh niso opazili pomembnih medsebojnih delovanj. Zato previdnostni ukrepi ob jemanju safinamida z zdravili, ki so substrati BCRP (npr. pitavastatin, pravastatin, ciprofloksacin, metotreksat, topotekan, diklofenak ali gliburid), niso potrebni.
Safinamid se skoraj v celoti izloča s presnovo, večinoma prek visokozmogljivih amidaz, ki pa še niso bile opredeljene. Safinamid se izloči pretežno z urinom. V človeških jetrnih mikrosomih (human liver micromsomes, HLM) se
Safinamid zavira OCT1 in vitro v klinično pomembnih koncentracijah v portalni veni. Zato je potrebna previdnost ob sočasnem jemanju safinamida z zdravili, ki so substrati za OCT1 in imajo Tmax podoben kot safinamid (2 uri) (npr. metformin, aciklovir, ganciklovir), saj se lahko posledično poveča izpostavljenost tem substratom.
Presnovek
Zdravila, ki so inhibitorji OAT3 in jih dajemo sočasno s safinamidom, lahko zmanjšajo npr. očistek
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
4.6Plodnost, nosečnost in dojenje
Ženske v rodni dobi
Zdravila Xadago se ne sme dajati ženskam v rodni dobi, če ne uporabljajo zanesljive kontracepcije.
Nosečnost
Za safinamid niso na voljo podatki o nosečnostih, v katerih bi bile nosečnice izpostavljene zdravilu.
Študije na živalih so pokazale neželene reakcije ob izpostavljenosti safinamidu v obdobju brejosti ali laktacije (glejte poglavje 5.3). Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se izogibajo zanositvi med zdravljenjem s safinamidom. Zdravila Xadago se ne sme dajati med nosečnostjo.
Dojenje
Pričakuje se izločanje safinamida v materino mleko, saj so pri podganjih mladičih, ki so bili izpostavljeni prek mleka, opazili neželene reakcije (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Zdravila Xadago se ne sme dajati doječim materam.
Plodnost
Študije na živalih nakazujejo, da je zdravljenje s safinamidom povezano z neželenimi reakcijami na sposobnost razmnoževanja pri podganjih samicah in na kakovost sperme. Na plodnost podganjih samcev to ne vpliva (glejte poglavje 5.3).
4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Zdravilo Xadago nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike pa je kljub temu treba opozoriti na previdnost pri upravljanju z nevarnimi stroji, vključno z motornimi vozili, dokler ne bodo prepričani, da zdravilo Xadago nanje nima neželenih učinkov.
4.8Neželeni učinki
Povzetek varnostnega profila
Skupni varnostni profil zdravila Xadago temelji na programu kliničnega razvoja, ki so ga opravili z več kot 3000 preskušanci, od katerih je bilo prek 500 preskušancev zdravljenih več kot 2 leti.
Znano je, da se resni neželeni učinki pojavljajo ob sočasni uporabi SSRI, SNRI, tricikličnih/tetracikličnih antidepresivov in zaviralcev MAO, in sicer hipertenzivna kriza (visok krvni tlak, kolaps), nevroleptični maligni sindrom (zmedenost, znojenje, mišična rigidnost, hipertermija, zvišanje CPK), serotoninski sindrom (zmedenost, hipertenzija, mišična okorelost, halucinacije) in hipotenzija. O interakciji med zdravili so poročali tudi pri sočasni uporabi zaviralcev MAO in simpatomimetikov.
Motnje nadzora impulzov; pri bolnikih, ki se zdravijo z dopaminskimi agonisti in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili se lahko pojavi patološko hazardiranje, povečan libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje denarja ali nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno nažiranje.
Seznam neželenih reakcij v preglednici
V spodnji preglednici so navedene vse neželene reakcije v kliničnih preskušanjih, v katerih so neželene učinke opredelili kot povezane z zdravilom.
Neželeni učinki so navedeni glede na pogostnost ob upoštevanju naslednjega dogovora: zelo pogosti
(> 1/10), pogosti (> 1/100 do < 1/10); občasni (> 1/1.000 do < 1/100), redki (> 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Organski sistem | Zelo | Pogosti |
|
| Občasni | Redki |
| pogosti |
|
|
|
|
|
Infekcijske in |
|
|
|
| okužba sečil | bronhopnevmonija, |
parazitske |
|
|
|
|
| furunkel, |
bolezni |
|
|
|
|
| nazofaringitis, |
|
|
|
|
|
| pioderma, |
|
|
|
|
|
| rinitis, |
|
|
|
|
|
| okužba zoba, |
|
|
|
|
|
| virusna okužba |
Benigne, |
|
|
|
| karcinom bazalnih celic | fibroepitelialni |
maligne in |
|
|
|
|
| polip, |
neopredeljene |
|
|
|
|
| melanocitni nevusi, |
novotvorbe |
|
|
|
|
| seboreična keratoza, |
(vključno s |
|
|
|
|
| kožni papilom |
cistami in polipi) |
|
|
|
|
|
|
Bolezni krvi in |
|
|
|
| anemija, | eozinofilija, |
limfatičnega |
|
|
|
| levkopenija, | limfopenija |
sistema |
|
|
|
| nepravilnosti rdečih |
|
|
|
|
|
| krvničk |
|
Presnovne in |
|
|
|
| zmanjšan apetit, | kaheksija, |
prehranske |
|
|
|
| hipertrigliceridemija, | hiperkaliemija |
motnje |
|
|
|
| povečan apetit, |
|
|
|
|
|
| hiperholesterolemija, |
|
|
|
|
|
| hiperglikemija |
|
Psihiatrične |
| nespečnost |
|
| halucinacije, depresija, | kompulzije, delirij, |
motnje |
|
|
|
| nenormalne sanje, | dezorientiranost, |
|
|
|
|
| anksioznost, stanje | iluzija, impulzivno |
|
|
|
|
| zmedenosti, čustvena | vedenje, izguba |
|
|
|
|
| labilnost, povečan libido, | libida, obsesivne |
|
|
|
|
| psihotične motnje, nemir, | misli, paranoja, |
|
|
|
|
| motnje spanja | prezgodnja |
|
|
|
|
|
| ejakulacija, napadi |
|
|
|
|
|
| spanca, socialna |
|
|
|
|
|
| fobija, razmišljanje |
|
|
|
|
|
| o samomoru |
Bolezni živčevja |
| diskinezija, |
|
| parestezija, motnje | nenormalna |
|
| somnolenca, |
|
| ravnotežja, hipoestezija, | koordinacija, |
|
| omotica, |
| distonija, neprijeten | motnje pozornosti, | |
|
| glavobol, |
| občutek v glavi, disartrija, | disgevzija, | |
|
| parkinsonova |
| sinkopa, kognitivna | hiporefleksija, | |
|
| bolezen |
| motnja | radikularna | |
|
|
|
|
|
| bolečina, sindrom |
|
|
|
|
|
| nemirnih nog, |
|
|
|
|
|
| sedacija |
Očesne bolezni |
| katarakta |
|
| zamegljen vid, skotom, | ambliopija, |
|
|
|
|
| diplopija, fotofobija, | kromatopsija, |
|
|
|
|
| obolenje mrežnice, | diabetična |
|
|
|
|
| konjunktivitis, glavkom | retinopatija, |
|
|
|
|
|
| eritropsija, očesna |
|
|
|
|
|
| krvavitev, bolečina |
|
|
|
|
|
| v očesu, edem |
|
|
|
|
|
| očesne veke, |
|
|
|
|
|
| hipermetropija, |
|
|
|
|
|
| keratitis, povečano |
|
|
|
|
|
| solzenje, nočna |
|
|
|
|
|
| slepota, |
|
|
|
|
|
Organski sistem | Zelo | Pogosti | Občasni | Redki |
| pogosti |
|
|
|
|
|
|
| papiloedem, |
|
|
|
| presbiopija, |
|
|
|
| strabizem |
Ušesne bolezni, |
|
| vrtoglavica |
|
vključno z |
|
|
|
|
motnjami |
|
|
|
|
labirinta |
|
|
|
|
Srčne bolezni |
|
| palpitacije, tahikardija, | miokardni infarkt |
|
|
| sinusna bradikardija, |
|
|
|
| aritmija |
|
Žilne bolezni |
| ortostatska | hipertenzija, hipotenzija, | spazem arterije, |
|
| hipotenzija | krčne žile | arterioskleroza, |
|
|
|
| hipertenzivna kriza |
Bolezni dihal, |
|
| kašelj, dispneja, rinoreja | bronhospazem, |
prsnega koša in |
|
|
| disfonija, |
mediastinalnega |
|
|
| orofaringealna |
prostora |
|
|
| bolečina, |
|
|
|
| orofaringealni |
|
|
|
| spazem |
Bolezni prebavil |
| navzea | zaprtje, dispepsija, | peptična razjeda, |
|
|
| bruhanje, suha usta, | siljenje na bruhanje, |
|
|
| diareja, bolečina v | krvavitev v zgornjih |
|
|
| trebuhu, gastritis, | prebavilih |
|
|
| flatulenca, abdominalna |
|
|
|
| distenzija, povečano |
|
|
|
| izločanje sline, |
|
|
|
| gastroezofagealna |
|
|
|
| refluksna bolezen, aftozni |
|
|
|
| stomatitis |
|
Bolezni jeter, |
|
|
| hiperbilirubinemija |
žolčnika in |
|
|
|
|
žolčevodov |
|
|
|
|
Bolezni kože in |
|
| hiperhidroza, | alopecija, mehurji, |
podkožja |
|
| generalizirani pruritus, | kontaktni |
|
|
| preobčutljivostne reakcije | dermatitis, |
|
|
| na svetlobo, eritem | dermatoza, |
|
|
|
| ekhimoza, |
|
|
|
| lihenoidna keratoza, |
|
|
|
| nočno potenje, |
|
|
|
| boleča koža, motnje |
|
|
|
| pigmentiranosti, |
|
|
|
| psoriaza, seboreični |
|
|
|
| dermatitis |
Bolezni mišično- |
|
| bolečina v hrbtu, | ankilozni |
skeletnega |
|
| artralgija, mišični krči, | spondilitis, bolečina |
sistema in |
|
| mišična rigidnost, | v ledvenem predelu, |
vezivnega tkiva |
|
| bolečine v udih, šibkost | otekanje sklepov, |
|
|
| mišic, občutek teže | |
|
|
|
| bolečina, mialgija, |
|
|
|
| bolečina v vratu, |
|
|
|
| osteoartritis, |
|
|
|
| sinovijska cista |
Bolezni sečil |
|
| nikturija, disurija, | nuja po uriniranju, |
|
|
|
| poliurija, piurija, |
|
|
|
| težave z začetkom |
Organski sistem | Zelo | Pogosti | Občasni | Redki |
| pogosti |
|
|
|
|
|
|
| mokrenja |
Motnje |
|
| erektilna disfunkcija | benigna hiperplazija |
reprodukcije in |
|
|
| prostate, motnje |
dojk |
|
|
| dojk, bolečina v |
|
|
|
| dojkah |
Splošne težave in |
|
| utrujenost, astenija, | zmanjšan učinek |
spremembe na |
|
| motnje hoje, periferni | zdravila, |
mestu aplikacije |
|
| edem, bolečina, občutek | neprenašanje |
|
|
| vročine | zdravila, občutek |
|
|
|
| mraza, slabo |
|
|
|
| počutje, pireksija, |
|
|
|
| kseroza |
Preiskave |
|
| zmanjšana telesna masa, | zmanjšana vrednost |
|
|
| povečana telesna masa, | kalcija v krvi, |
|
|
| povečana vrednost kreatin | zmanjšana vrednost |
|
|
| fosfokinaze v krvi, | kalija v krvi, |
|
|
| povečana vrednost | zmanjšana vrednost |
|
|
| trigliceridov v krvi, | holesterola v krvi, |
|
|
| povečana vrednost | zvišana telesna |
|
|
| glukoze v krvi, povečana | temperatura, šum na |
|
|
| vrednost sečnine v krvi, | srcu, nenormalni |
|
|
| povečana vrednost alkalne | rezultati stresnega |
|
|
| fosfataze v krvi, povečana | testa srca, zmanjšan |
|
|
| vrednost bikarbonata v | hematokrit, |
|
|
| krvi, povečana vrednost | zmanjšan |
|
|
| kreatinina v krvi, | hemoglobin, |
|
|
| podaljšan interval QT na | zmanjšano |
|
|
| elektrokardiogramu, | internacionalno |
|
|
| nenormalni rezultati | normalizirano |
|
|
| testov delovanja jeter, | razmerje, |
|
|
| nenormalni rezultati | zmanjšano število |
|
|
| analiz urina, povišan krvni | limfocitov, |
|
|
| tlak, znižan krvni tlak, | zmanjšano število |
|
|
| nenormalni rezultati | trombocitov, |
|
|
| oftalmoloških | povečana količina |
|
|
| diagnostičnih postopkov | lipoproteinov zelo |
|
|
|
| nizke gostote |
Poškodbe in |
| padec | fraktura stopala | kontuzija, maščobna |
zastrupitve in |
|
|
| embolija, poškodba |
zapleti pri |
|
|
| glave, poškodba ust, |
posegih |
|
|
| poškodba okostja |
Socialne |
|
|
| hazardiranje |
okoliščine |
|
|
|
|
Opis izbranih neželenih učinkov
Pri bolnikih, zdravljenih s safinamidom, so ob uporabi zdravila v kombinaciji z
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
- Pramipexole teva - N04BC05
- Sifrol - N04BC05
- Comtan - N04BX02
- Pramipexole accord - N04BC05
- Comtess - N04BX02
- Tasmar - N04BX01
Seznam zdravil na recept. ATC koda: "N04B"
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
4.9Preveliko odmerjanje
Pri enem bolniku, za katerega so domnevali, da je en mesec užival večji odmerek od predpisanega
100 mg/dan, so poročali o naslednjih simptomih: zmedenost, zaspanost, pozabljivost in razširjene zenice. Ti simptomi so ob prenehanju jemanja zdravila izginili brez posledic.
Pričakovani vzorec dogodkov ali simptomov po namernem ali nenamernem prevelikem odmerjanju zdravila Xadago je povezan z njegovim farmakodinamičnim profilom: zaviranje
Ni znanega antidota za safinamid ali specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje safinamida. Če pride do pomembnega prevelikega odmerjanja, je treba zdravljenje z zdravilom Xadago prekiniti in začeti podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano.
5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
5.1Farmakodinamične lastnosti
Farmakoterapevtska skupina: Antiparkinsoniká, Inhibítory monoaminooxidázy typu B, oznaka ATC: N04BD03.
Mehanizem delovanja
Safinamid deluje prek dopaminergičnega in nedopaminergičnega mehanizma delovanja. Safinamid je visoko selektiven in reverzibilen zaviralec
Farmakodinamični učinki
Populacijski farmakokinetični (PK) modeli, ki so jih razvili na podlagi študij pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo, kažejo, da farmakokinetični in farmakodinamični učinki safinamida niso odvisni od starosti, spola, telesne mase, delovanja ledvic in izpostavljenosti levodopi, kar nakazuje, da prilagajanje odmerkov na podlagi teh spremenljivk ne bo potrebno.
Združene analize podatkov o neželenih učinkih iz s placebom nadzorovanih študij pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo kažejo, da sočasno dajanje safinamida skupaj s široko kategorijo pogosto uporabljenih zdravil v tej populaciji bolnikov (antihipertenzivna zdravila, zdravila za zniževanje holesterola iz skupine antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, nesteroidna protivnetna zdravila, antidepresivi itd.) ni bilo povezano s povečanim tveganjem za neželene učinke. Študije niso bile stratificirane za sočasno uporabo zdravil, prav tako niso bile opravljene nobene randomizirane študije medsebojnega delovanja za ta zdravila.
Klinična učinkovitost
Študije pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo v srednjem do poznem stadiju
Učinkovitost zdravila Xadago kot dodatnega zdravljenja pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo v srednjem do poznem stadiju (LSPD) z motoričnimi fluktuacijami, ki trenutno prejemajo
100 mg/dan; 24 tednov) in študiji 016/018 (50 in 100 mg/dan;
Parameter primarne učinkovitosti je bila sprememba od izhodišča do končne točke v trajanju obdobja brez težav z gibanjem (»vklop«), brez moteče diskinezije.
Sekundarni parametri učinkovitosti so vključevali obdobje brez težav z gibanjem, UPDRS II in III
(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale; Združena ocenjevalna lestvica Parkinsonove bolezni – rubriki II in III) ter
Kot je povzeto v spodnji preglednici, rezultati študij SETTLE in 016/018 v primerjavi s placebom pri ciljnih odmerkih 50 in 100 mg/dan za primarne in izbrane sekundarne spremenljivke učinkovitosti pomembno boljši pri safinamidu. Učinek obdobja brez težav z gibanjem se je v primerjavi s placebom ohranil do konca
Študija |
|
|
| 016/018 |
| 27919 (SETTLE) | |||
| (24 tednov) |
|
| (2 leti) |
| (24 tednov) | |||
Odmerek | placebo | safinamid | placebo |
| Safinamid | placebo | safinamid | ||
(mg/dan) (a) |
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| (d) |
Randomizirano |
| ||||||||
Starost (leta) (b) | 59,4 | 60,1 | 60,1 | 59,4 |
| 60,1 | 60,1 | 62,1 | 61,7 (9,0) |
| (9,5) | (9,7) | (9,2) | (9,5) |
| (9,7) | (9,2) | (9,0) |
|
Trajanje | 8,4 | 7,9 | 8,2 | 8,4 |
| 7,9 | 8,2 | 9,0 | 8,9 (4,4) |
obolelosti s | (3,8) | (3,9) | (3,8) | (3,8) |
| (3,9) | (3,8) | (4,9) |
|
parkinsonovo |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
boleznijo(leta) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(b) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Obdobje »vklopa« brez moteče diskinezije (ure) | (c) |
|
|
|
|
| |||
Izhodišče (b) | 9,3 | 9,4 | 9,6 | 9,3 |
| 9,4 | 9,6 | 9,1 | 9,3 (2,4) |
| (2,2) | (2,2) | (2,5) | (2,2) |
| (2,2) | (2,5) | (2,5) |
|
Sprememba LSM | 0,5 | 1,0 | 1,2 | 0,8 |
| 1,4 | 1,5 | 0,6 | 1,4 (0,1) |
(SE) | (0,2) | (0,2) | (0,2) | (0,2) |
| (0,2) | (0,2) | (0,1) |
|
Razlika LS v |
| 0,5 | 0,7 |
|
| 0,6 | 0,7 |
| 0,9 |
primerjavi s |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
placebom |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
95 % IZ |
| [0,1, | [0,3, |
|
| [0,1, | [0,2, |
| [0,6, 1,2] |
|
| 0,9] | 1,0] |
|
| 1,0] | 1,1] |
|
|
| 0,0054 | 0,0002 |
|
| 0,0110 | 0,0028 |
| <0,0001 | |
Obdobje težav z | gibanjem | (»izklop«) | (ure) (c) |
|
|
|
|
|
|
Izhodišče (b) | 5,3 | 5,2 | 5,2 | 5,3 |
| 5,2 | 5,2 | 5,4 | 5,3 (2,0) |
| (2,1) | (2,0) | (2,2) | (2,1) |
| (2,2) | (2,1) | (2,0) |
|
Sprememba LSM |
| ||||||||
(SE) | (0,20) | (0,20) | (0,20) | (0,20) |
| (0,19) | (0,19) | (0,10) | (0,10) |
Razlika LS v |
|
|
|
| |||||
primerjavi s |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
placebom |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
95 % IZ |
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
| |||||
| 0,0002 | <0,0001 |
|
| 0,0028 | 0,0003 |
| <0,0001 | |
UPDRS III (c) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Izhodišče (b) | 28,6 | 27,3 | 28,4 | 28,6 |
| 27,3 | 28,4 | 23,0 | 22,3 |
| (12,0) | (12,8) | (13,5) | (12,0) |
| (12,8) | (13,5) | (12,8) | (11,8) |
Sprememba LSM |
| ||||||||
(SE) | (0,83) | (0,82) | (0,82) | (0,85) |
| (0,84) | (0,84) | (0,34) | (0,34) |
Razlika LS v |
|
|
|
|

Študija |
|
|
|
| 016/018 |
| 27919 (SETTLE) | |||
| (24 tednov) |
|
|
| (2 leti) |
| (24 tednov) | |||
Odmerek | placebo | safinamid | placebo |
| Safinamid | placebo | safinamid | |||
(mg/dan) (a) |
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| (d) |
primerjavi s |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
placebom |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
95 % IZ |
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
| 0,2] |
| 0,0] | |||
| 0,0207 |
| 0,0010 |
|
| 0,0939 | 0,0047 |
| 0,0514 | |
UPDRS II (c) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Izhodišče (b) | 12,2 | 11,8 |
| 12,1 | 12,2 |
| 11,8 | 12,1 | 10,4 | 10,0 (5,6) |
| (5,9) | (5,7) |
| (5,9) | (5,9) |
| (5,7) | (5,9) | (6,3) |
|
Sprememba LSM |
|
| ||||||||
(SE) | (0,4) | (0,4) |
| (0,4) | (0,3) |
| (0,3) | (0,3) | (0,2) |
|
Razlika LS v |
|
|
|
|
| |||||
primerjavi s |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
placebom |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
95 % IZ |
|
|
|
|
| |||||
|
| 0,0] |
| 0,5] |
|
| 0,0] | 0,4] |
| 0,0] |
| 0,0367 |
| 0,0007 |
|
| 0,0676 | 0,0010 |
| 0,0564 | |
Analize odziva | n (%) |
|
|
|
|
|
|
| ||
Zvečanje obdobja |
|
| ||||||||
brez težav z | (43,9) | (54,8) |
| (56,0) | (47,2) |
| (57,6) | (54,2) | (42,5) | (56,3) |
gibanjem ≥ 60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
minut |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 0,0233 |
| 0,0122 |
|
| 0,0308 | 0,1481 |
| 0,0013 | |
≥ 60- |
|
| 24 (8,8) | 49 (18,1) | ||||||
minutnozvečanje | (15,1) | (24,0) |
| (25,9) | (13,2) |
| (19,8) | (19,4) |
|
|
obdobja brez |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
težav z gibanjem |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
in zmanjšanje |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
obdobja s |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
težavami z |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
gibanjem in ≥ 30- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
odstotno |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
izboljšanje |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
lestvice UPDRS |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
III |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 0,0216 |
| 0,0061 |
|
| 0,0671 | 0,0827 |
| 0,0017 | |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
pri katerih se je |
|
|
|
| ||||||
stanje močno ali |
|
| 26 (9,5) | 66 (24,4) | ||||||
(19,8) | (33,2) |
| (36,1) | (21,7) |
| (28,6) | (29,6) | |||
zelo močno |
|
|
|
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
izboljšalo |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 0,0017 |
| 0,0002 |
|
| 0,0962 | 0,0575 |
| < 0,0001 |
(a) Dnevni ciljni odmerek, (b) povprečje (SD), (c) populacija za analizo (mITT); model MMRM za spremembo od izhodiščne vrednosti do končne točke vključuje zdravljenje, regijo in obisk kot fiksne učinke ter izhodiščno vrednost kot sospremenljivko; (d) ciljni odmerek 100 mg/dan; (e) populacija za analizo (mITT); podatki so predstavljeni kot številka (odstotek) bolnikov v vsaki skupini, ki ustreza definiciji bolnika, ki se odziva na zdravljenje; (f) test
SE (Standard Error) - standardna napaka, SD (Standard deviation) - standardni odklon, LSM (Least Square Mean) – povprečje, izračunano po metodi najmanjših kvadratov, LS Diff. Least Square Difference vs Placebo - razlika, izračunana po najmanjših kvadratov, v primerjavi s placebom

Študija |
|
|
|
| 016/018 |
| 27919 (SETTLE) | |||
| (24 tednov) |
|
|
| (2 leti) |
| (24 tednov) | |||
Odmerek | placebo | safinamid | placebo |
| Safinamid | placebo | safinamid | |||
(mg/dan) (a) |
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| (d) |
populacija mITT : študija 016/018 - placebo (n = 212), safinamid 50 mg/dan (n = 217) in 100 mg/dan
(n = 216) ter SETTLE - placebo (n = 270), safinamid
Pediatrična populacija
Farmakodinamični učinki safinamida pri otrocih in mladostnikih niso bili ocenjeni.
5.2Farmakokinetične lastnosti
Absorpcija
Absorpcija safinamida je po enkratnem in večkratnem peroralnem odmerjanju hitra, saj doseže Tmax v časovnem razponu
(95 %), kar pomeni, da se safinamid po peroralnem dajanju skoraj v celoti absorbira in da je presnova prvega prehoda zanemarljiva. Zaradi svoje visoke absorpcije se safinamid uvršča med visoko permeabilne snovi.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve (Vss) znaša približno 165 l, kar je
Vezava safinamida na proteine v plazmi je
Biotransformacija
Pri ljudeh se safinamid skoraj v celoti izloči s presnovo (z urinom se je v nespremenjeni obliki izločilo
< 10 % safinamida), ki jo pretežno posredujejo še neopredeljene visokozmogljive amidaze. In vitro eksperimenti so pokazali, da je inhibicija amidaz v človeških hepatocitih povzročila popolno supresijo tvorjenja
Obrazložitev strukture presnovkov je razkrila tri presnovne poti safinamida. Glavna pot vključuje hidrolitsko oksidacijo amidnega dela molekule, kar ustvari primarni presnovek „safinamidno kislino“
Safinamid ne kaže, da bi bistveno induciral ali zaviral encime v klinično pomembnih sistemskih koncentracijah. In vitro študije presnove so pokazale, da ne prihaja do pomembne indukcije ali inhibicije citokroma P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A3/5 v koncentracijah, ki so relevantne (Cmax prostega safinamida 0,4 µM pri 100 mg/dan) za človeka. V namenskih študijah medsebojnega delovanja zdravil, ki so jih opravili s ketokonazolom,
CYP3A4 (kofein in midazolam), niso opazili nobenih klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko safinamida ali
Študija masnega ravnovesja je pokazala, da je plazemska vrednost
nespremenjenega
Prenašalci
Preliminarne in vitro študije so pokazale, da safinamid ni substrat za prenašalce OAT3,
Safinamid prehodno zavira BCRP v tankem črevesu (glejte poglavje 4.5). Pri koncentracijah 50µM je safinamid zaviral OATP1A2 in OATP2P1. Relevantne plazemske koncentracije safinamida so bistveno nižje, zato klinično pomembno medsebojno delovanje s sočasno dajanimi substrati teh prenašalcev ni verjetno.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika safinamida je linearna po enkratnem in večkratnih odmerkih. Opazili niso nobene odvisnosti od časa.
Izločanje
Pri safinamidu so dokazali skoraj popolno presnovno transformacijo (v urinu je bilo prisotnega < 10 % danega odmerka v nespremenjeni obliki). S snovjo povezana radioaktivnost se je večinoma izločila z urinom (76 %) in le v manjšem obsegu z blatom (1,5 %) po 192 urah. Končni razpolovni čas izločanja skupne radioaktivnosti je znašal približno 80 ur.
Razpolovni čas izločanja safinamida znaša
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Izpostavljenost safinamidu pri bolnikih z blago jetrno okvaro se je rahlo povečala (30 % AUC), medtem ko se je pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro izpostavljenost povečala za približno 80 % (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
Zmerna ali huda ledvična okvara ni spremenila izpostavljenosti safinamidu v primerjavi z zdravimi preskušanci (glejte poglavje 4.2).
5.3Predklinični podatki o varnosti
Pri glodavcih so opazili degeneracijo mrežnice po večkratnem odmerjanju safinamida, ki je povzročilo sistemsko izpostavljenost pod pričakovano sistemsko izpostavljenostjo bolnikov, ki prejemajo najvišji terapevtski odmerek. Pri opicah niso opazili degeneracije mrežnice kljub višji sistemski izpostavljenosti kot pri glodavcih ali pri bolnikih, ki so prejemali najvišji odmerek za človeka.
Dolgoročne študije na živalih so pokazale konvulzije (pri izpostavljenostih, ki ustrezajo 1,6- do
Safinamid ne izraža genotoksičnega potenciala v in vivo in v številnih in vitro sistemih, ki uporabljajo bakterije ali celice sesalcev.
Rezultati, pridobljeni v študijah karcenogenosti pri miših in podganah, ne kažejo na tumorogeni potencial, povezan s safinamidom, pri sistemskih izpostavljenostih, ki ustrezajo 2,3- do
Študije plodnosti na podganjih samicah so pokazale zmanjšano število implantacij in rumenih telesc pri izpostavljenostih, ki so več kot
V študijah embriofetalnega razvoja pri podganah in kuncih je do malformacij prišlo pri izpostavljenostih safinamidu, ki so bile 2- in
V študijah prenatalnega in postnatalnega razvoja podgan so pri ravneh odmerkov, podobnih ravnem pri pričakovani klinični izpostavljenosti, opazili smrtnost mladičev, odsotnost mleka v želodcu in neonatalno hepatotoksičnost. Toksični učinki na jetra in spremljajoči simptomi, kot so rumena/oranžna koža in lobanja pri mladičih, ki so bili med laktacijo izpostavljeni safinamidu, so predvsem posledica izpostavljenosti v maternici, medtem ko je imela izpostavljenost prek materinega mleka le manjši vpliv.
6.FARMACEVTSKI PODATKI
6.1Seznam pomožnih snovi
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza krospovidon tipa A magnezijev stearat
silicijev dioksid (koloidni brezvodni)
Filmska obloga
hipromeloza polietilenglikol 6000 titanov dioksid (E171) rdeč železov oksid (E172) sljuda (E555)
6.2Inkompatibilnosti
Navedba smiselno ni potrebna.
6.3Rok uporabnosti
36 mesecev.
6.4Posebna navodila za shranjevanje
Za shranjevanje zdravila ni posebnih omejitev.
6.5Vrsta ovojnine in vsebina
Pretisni omoti iz
6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje
Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.
7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Zambon S.p.A.
Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Italija tel.: +39 02 665241
faks: +39 02 66501492
8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Xadago 50 mg filmsko obložene tablete
EU/1/14/984/001
EU/1/14/984/002
EU/1/14/984/003
EU/1/14/984/004
EU/1/14/984/005
Xadago 100 filmsko obložene tablete
EU/1/14/984/006
EU/1/14/984/007
EU/1/14/984/008
EU/1/14/984/009
EU/1/14/984/010
9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Datum prve odobritve: 24. februar 2015
10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA
Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.
Komentarji