Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xagrid (anagrelide) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XX35

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaXagrid
ATC kodaL01XX35
Substancaanagrelide
ProizvajalecShire Pharmaceutical Contracts Limited

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Xagrid 0,5 mg trde kapsule.

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena trda kapsula vsebuje 0,5 mg anagrelida (v obliki anagrelidijevega klorida).

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena trda kapsula vsebuje laktozo monohidrat (53,7 mg) in brezvodno laktozo (65,8 mg).

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Trda kapsula.

Bela neprozorna trda kapsula z natisnjeno oznako S 063.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Xagrid je indicirano za zmanjšanje povečanega števila krvnih ploščic pri bolnikih, ki so izpostavljeni tveganju za pojav esencialne trombocitemije (ET) in ki se ne odzivajo na trenutno zdravljenje, ali pri bolnikih, katerih povišano število krvnih ploščic se s trenutnim načinom zdravljenja ni zmanjšalo na sprejemljivo raven.

Bolnik, ki je izpostavljen tveganju

Bolnika, ki je izpostavljen tveganju za pojav esencialne trombocitemije, določa ena ali več naslednjih lastnosti:

starost nad 60 let ali

število krvnih ploščic, ki je višje od 1000 x 109/l, ali

že doživeti trombohemoragični primeri.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom Xagrid mora vpeljati klinični zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem esencialne trombocitemije.

Odmerjanje

Priporočen začetni odmerek anagrelida je 1 mg dnevno, jemati ga je treba peroralno v dveh ločenih odmerkih (0,5 mg na odmerek).

Začetni odmerek je treba vzdrževati vsaj en teden. Po enem tednu lahko titrirate odmerek pri vsakem bolniku posamezno, da dosežete najnižji učinkovit odmerek, potreben za zmanjševanje in/ali ohranjanje števila krvnih ploščic pod 600 x 109/l in v idealnih razmerah na stopnji med 150 x 109/l in 400 x 109/l. Povišanje odmerka ne sme presegati več kot 0,5 mg dnevno v katerem koli tednu,

priporočen najvišji enkratni odmerek pa ne sme preseči 2,5 mg (glejte poglavje 4.9). Med kliničnim razvojem so bili uporabljeni odmerki 10 mg dnevno.

Učinke zdravljenja z anagrelidom je treba redno spremljati (glejte poglavje 4.4). Če je začetni odmerek večji od 1 mg dnevno, je treba štetje krvnih ploščic v prvem tednu zdravljenja opravljati vsaka dva dni, potem pa vsaj enkrat tedensko, dokler ne dosežete primernega vzdrževalnega odmerka. Običajno opazimo padec števila krvnih ploščic v 14 do 21 dneh od začetka zdravljenja in pri večini bolnikov bo ustrezen terapevtski odgovor opazen in vzdrževan pri odmerku od 1 do 3 mg dnevno (za dodatne informacije o kliničnih učinkih glejte poglavje 5.1).

Starejši bolniki

Ugotovljene farmakokinetične razlike med starejšimi in mlajšimi bolniki z ET (glejte poglavje 5.2) ne upravičujejo uporabe drugačnega začetnega režima ali drugačne stopnje titriranja odmerka, da bi dosegli za posameznega bolnika optimiziran režim anagrelida.

Med kliničnim razvojem je bilo 50 % bolnikov, zdravljenih z anagrelidom, starejših od 60 let in za te bolnike ni bilo treba posebej spreminjati odmerka zaradi njihove starosti. Kot je bilo pričakovano, so bolniki v tej starostni skupini dvakrat pogosteje doživljali hude težave (v glavnem s srcem).

Motnje v delovanju ledvic

Za to skupino bolnikov so na voljo omejeni farmakokinetični podatki. Morebitna tveganja in koristi ob zdravljenju z anagrelidom pri bolnikih s poslabšanim delovanjem ledvic je treba oceniti pred začetkom zdravljenja (glejte poglavje 4.3).

Motnje v delovanju jeter

Za to skupino bolnikov so na voljo omejeni farmakokinetični podatki. Vendar predstavlja jetrna presnova glavno pot, po kateri se razgrajuje anagrelid in delovanje jeter tako morda vpliva na ta potek. Zato je priporočljivo, da bolnikov z zmerno ali zelo oslabljenimi jetri ne zdravimo z anagrelidom. Pred začetkom zdravljenja je treba ugotoviti morebitna tveganja in koristi ob zdravljenju z anagrelidom pri bolnikih z blagim do hudim poslabšanim delovanjem jeter (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost anagrelida pri otrocih nista bili dokazani. Izkušenj pri otrocih in mladostnikih je zelo malo; v tej skupini bolnikov naj se anagrelid uporablja previdno. Ob pomanjkanju posebnih pediatričnih smernic velja, da so za pediatrično populacijo pomembna diagnostična merila SZO za diagnozo ET pri odraslih. Skrbno se moramo ravnati po diagnostičnih smernicah za esencialno trombocitemijo in v negotovih primerih redno ponovno ocenjevati diagnozo, pri čemer se moramo truditi, da jo bomo razlikovali od dedne ali sekundarne trombocitoze, kar lahko vključuje genetsko analizo in biopsijo kostnega mozga.

Pri pediatričnih bolnikih z velikim tveganjem pride v poštev tipično citoreduktivno zdravljenje.

Zdravljenje z anagrelidom smemo začeti samo, kadar bolnik kaže znake napredovanja bolezni ali tromboze. Če začnemo z zdravljenjem, moramo redno spremljati koristi in tveganja zdravljenja z anagrelidom in v rednih presledkih vrednotiti potrebo po aktualnem zdravljenju.

Ciljne vrednosti trombocitov določi lečeči zdravnik za vsakega bolnika posebej.

Prekinitev zdravljenja pride v poštev pri pediatričnih bolnikih, ki se po približno 3 mesecih ne odzovejo zadovoljivo na zdravljenje.

Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Za peroralno uporabo. Bolnik mora kapsule pogoltniti cele. Ne sme jih zdrobiti ali raztopiti njihove vsebine v tekočini.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na anagrelid ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolnik z zmerno ali močno oslabljenim delovanjem jeter.

Bolniki z zmerno ali močno oslabljenimi ledvicami (očistek kreatinina < 50 ml v minuti).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Oslabljena jetra

Pred začetkom zdravljenja je treba ugotoviti morebitno tveganje in koristi ob zdravljenju z anagrelidom pri bolnikih z blagim ali zmernim poslabšanjem delovanja jeter. Ni priporočljivo pri bolnikih s povišanimi ravnmi transaminaz (> 5-krat večje od zgornje meje normale) (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Oslabljene ledvice

Pred začetkom zdravljenja je treba ugotoviti morebitna tveganja in koristi ob zdravljenju z anagrelidom pri bolnikih s poslabšanim delovanjem ledvic (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Spremljanje

Terapija zahteva natančen klinični nadzor bolnika, kar vključuje tudi popolno analizo krvi (ugotavljanje količine hemoglobina, števila belih krvničk in krvnih ploščic), oceno delovanja jeter (ALT in AST), oceno delovanja ledvic (serumski kreatinin in sečnina) in elektrolite (kalij, magnezij in kalcij).

Krvne ploščice

Število krvnih ploščic bo v štirih dneh po prenehanju zdravljenja z anagrelidom naraslo, po 10 do 14 dneh pa se bo vrnilo na raven pred zdravljenjem, lahko se zviša celo nad izhodiščne vrednosti. Zato je treba krvne ploščice pogosto spremljati.

Kardiovaskularno

Poročali so o resnih kardiovaskularnih neželenih učinkih, vključno s primeri torsade de pointes, prekatne tahikardije, kardiomiopatije, kardiomegalije in kongestivnega popuščanja srca (glejte poglavje 4.8).

Kadar uporabljamo anagrelid pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT, na primer s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, z znano anamnezo pridobljenega podaljšanja intervala QTc, pri uporabi zdravil, ki lahko podaljšajo interval QTc, in pri hipokaliemiji, je potrebna previdnost.

Previdnost je potrebna tudi pri skupinah bolnikov, ki utegnejo imeti višjo maksimalno plazemsko koncentracijo (Cmax) anagrelida ali njegovega aktivnega presnovka 3-hidroksi-anagrelida, n.pr. pri bolnikih z okvarami jeter ali pri uporabi skupaj z zaviralci CYP1A2 (glejte poglavje 4.5).

Priporočljivo je natančno spremljanje morebitnega učinka na interval QTc.

Pred uvedbo zdravljenja z anagrelidom za vse bolnike priporočajo kardiovaskularni pregled, ki vključuje izhodiščni EKG posnetek in ehokardiografijo. Pri vseh bolnikih je treba med zdravljenjem redno spremljati (n.pr. z EKG ali ehokardiografijo) znake kardiovaskularnih učinkov, zaradi katerih bi utegnila biti potrebna nadaljnja kardiovaskularna preiskava in pregled. Hipokaliemijo ali hipomagnezemijo je treba popraviti pred začetkom dajanja anagrelida, med zdravljenjem pa jo je treba spremljati v rednih presledkih.

Anagrelid je zaviralec ciklične AMP fosfodiesteraze III in ga moramo zaradi pozitivnih inotropnih in kronotropnih učinkov previdno uporabljati pri bolnikih katerekoli starosti z znano ali domnevno boleznijo srca. Poleg tega so se resni kardiovaskularni neželeni učinki pojavili tudi pri bolnikih brez

domnevne bolezni srca in z normalnim izvidom kardiovaskularnega pregleda pred začetkom zdravljenja.

Anagrelid naj se uporablja samo, kadar so potencialne koristi zdravljenja večje od potencialnega tveganja.

Pljučna hipertenzija

Pri bolnikih, zdravljenih z anagrelidom, so poročali o primerih pljučne hipertenzije. Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem z anagrelidom oceniti glede znakov in simptomov osnovne kardiopulmonalne bolezni.

Pediatrična populacija

O uporabi anagrelida pri otroški populaciji je na voljo zelo malo podatkov, zato ga je pri tej skupini bolnikov treba uporabljati previdno (glejte poglavja 4.2, 4.8, 5.1 in 5.2).

Podobno kot pri odrasli populaciji je treba narediti celoten hemogram in oceniti delovanje srca, jeter in ledvic pred zdravljenjem in v rednih presledkih med njim. Bolezen lahko napreduje v mielofibrozo ali AML. Čeprav hitrost tega napredovanja ni znana, imajo otroci daljši potek bolezni in je zato lahko pri njih tveganje maligne transformacije večje kot pri odraslih. Otroke je treba redno spremljati glede napredovanja bolezni v skladu s standardnimi kliničnimi praksami, kot so telesni pregled, ocenjevanje relevantnih označevalcev bolezni in biopsija kostnega mozga.

Vse nenormalnosti je treba nemudoma ovrednotiti in izvesti ustrezne ukrepe, ki lahko vključujejo tudi zmanjšanje odmerka, prekinitev ali ukinitev zdravljenja.

Klinično pomembne interakcije

Anagrelid je zaviralec ciklične AMP fosfodiesteraze III (PDE III). Hkratna uporaba anagrelida z drugimi zaviralci PDE III, kot so milrinon, amrinon, enoksimon, olprinon in cilostazol, ni priporočljiva.

Sočasna uporaba anagrelida in acetilsalicilne kisline je bila povezana z večjimi hemoragičnimi dogodki (glejte poglavje 4.5).

Pomožne snovi

Zdravilo Xagrid vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Opravili so omejene farmakokinetične in/ali farmakodinamične raziskave, v katerih so preiskovali možna medsebojna delovanja anagrelida in drugih zdravil.

Učinki drugih učinkovin na anagrelid

Študije medsebojnega delovanja pri ljudeh in vivo so pokazale, da digoksin in varfarin ne

vplivata na farmakokinetične lastnosti anagrelida.

Zaviralci CYP1A2

Anagrelid se v glavnem metabolizira s CYP1A2. Znano je, da CYP1A2 zavirajo številna zdravila, med drugim tudi fluvoksamin in enoksacin, in ta zdravila utegnejo teoretično

neugodno vplivati na očistek anagrelida

Spodbujevalci CYP1A2

Spodbujevalci CYP1A2 (npr. omeprazol) bi lahko zmanjšali izpostavljenost anagrelidu, tako da bi zvečali njegov glavni aktivni presnovek. Posledic za profil varnosti in učinkovitosti anagrelida niso ugotovili. Zato je pri bolnikih, ki sočasno jemljejo spodbujevalce CYP1A2, priporočljivo klinično in biološko spremljanje. Po potrebi bi lahko prilagodili odmerek anagrelida.

Učinki anagrelida na druge učinkovine

Anagrelid kaže nekatere omejene zaviralne lastnosti napram CYP1A2, kar utegne predstavljati teoretično možnost za medsebojno delovanje z drugimi zdravili, ki so uporabljeni istočasno in ki si delijo ta mehanizem očistka, npr. teofilin.

Anagrelid je zaviralec PDE III. Anagrelid utegne poslabšati učinke zdravil s podobnimi lastnostmi, kot so inotropna zdravila milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon in cilostazol.

In vivo študije medsebojnega delovanja pri ljudeh so pokazale, da anagrelid ne vpliva na farmakokinetične lastnosti digoksina in varfarina.

Pri priporočenih odmerkih pri zdravljenju esencialne trombocitemije utegne anagrelid okrepiti učinke drugih zdravil, ki zavirajo ali spreminjajo funkcijo krvnih ploščic, npr. učinke acetilsalicilne kisline.

Študija kliničnega medsebojnega delovanja, opravljena pri zdravih osebah, je pokazala, da lahko sočasno dajanje ponavljajočih se enomiligramskih odmerkov anagrelida in acetilsalicilne kisline v odmerku 75 mg enkrat na dan zveča antiagregacijske učinke posamezne učinkovine v primerjavi z dajanjem samo acetilsalicilne kisline. Pri nekaterih bolnikih z ET, ki so se sočasno zdravili z acetilsalicilno kislino in anagrelidom, je prišlo do velikih krvavitev. Zato je treba pri bolnikih z ET pred začetkom zdravljenja ugotoviti morebitna tveganja ob hkratni uporabi anagrelida z acetilsalicilno kislino, še posebej pri bolnikih z velikim tveganjem za krvavitve.

Anagrelid utegne pri nekaterih bolnikih povzročiti črevesne motnje in poslabšati absorpcijo hormonskih peroralnih kontracepcijskih sredstev.

Medsebojno delovanje s hrano

Hrana upočasni absorpcijo anagrelida, a ne spremeni bistveno sistemske izpostavljenosti.

Učinki hrane na biološko uporabnost niso klinično relevantni za uporabo anagrelida.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z anagrelidom.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi anagrelida pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zato uporaba zdravila Xagrid med nosečnostjo ni priporočljiva.

V primeru uporabe anagrelida med nosečnostjo ali če bolnica v času uporabe zdravila zanosi, moramo nosečnico seznaniti z morebitnim tveganjem za zarodek.

Dojenje

Ni znano, ali se anagrelid/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri živalih kažejo na izločanje anagrelida/presnovkov v mleko. Tveganja za novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z anagrelidom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Podatkov o učinku anagrelida na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Pri samcih podgan niso opazili učinkov anagrelida na plodnost ali sposobnost razmnoževanja. Pri samicah podgan je anagrelid pri uporabi odmerkov, ki so presegali terapevtsko območje, oviral ugnezditev (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Pri kliničnem razvoju so pogosto poročali o omotici. V primeru omotice ob jemanju anagrelida naj bolniki ne vozijo ali upravljajo strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Varnost anagrelida so proučevali v štirih odprtih kliničnih študijah, z vsem sodelujočim znanim zdravilom. V treh študijah so glede varnosti ocenjevali 942 bolnikov, ki so prejemali anagrelid pri povprečni vrednosti približno 2 mg dnevno. V teh študijah je 22 bolnikov anagrelid prejemalo do 4 leta.

V zadnji študiji so glede varnosti ocenjevali 3660 bolnikov, ki so prejemali anagrelid v povprečnem odmerku približno 2 mg dnevno. V tej študiji je 34 bolnikov anagrelid prejemalo do 5 let.

Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki, povezani z anagrelidom, so bili glavobol, ki se je pojavil pri približno 14 % bolnikov, palpitacije so se pojavile pri približno 9 % bolnikov, zastajanje tekočine in slabost sta se pojavila pri približno 6 % bolnikov in driska pri 5 odstotkih bolnikov. Ti neželeni učinki zdravila temeljijo na farmakologiji anagrelida (zaviranju PDE III). Postopna titracija odmerka utegne pomagati pri zmanjšanju teh učinkov (glejte poglavje 4.2).

Pregleden seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki zdravila, opisani v kliničnih študijah, študijah varnosti po odobritvi zdravila in spontanih poročilih, so predstavljeni v spodnji preglednici. Navedeni so po organskih sistemih z naslednjimi opisi pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah posamezne pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

MedDRA

 

 

Pogostnost neželenih učinkov zdravila

 

podatkovna baza

Zelo

Pogosti

 

Občasni

Redki

Neznana

glede na

pogosti

 

 

 

 

 

organske

 

 

 

 

 

 

sisteme

 

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in

 

anemija

 

pancitopenija

 

 

limfatičnega

 

 

 

trombocitopenija

 

 

sistema

 

 

 

krvavitev

 

 

 

 

 

 

ekhimoza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Presnovne in

 

zastajanje

 

edem

pridobivanje

 

prehranske

 

tekočine

 

izguba telesne

telesne mase

 

motnje

 

 

 

mase

 

 

Bolezni živčevja

glavobol

vrtoglavica

 

depresija

migrenski

 

 

 

 

 

izguba spomina

glavobol

 

 

 

 

 

zmedenost

disartrija

 

 

 

 

 

nespečnost

dremavica

 

 

 

 

 

parestezija

nenormalna

 

 

 

 

 

hipestezija

koordinacija

 

 

 

 

 

nervoza

 

 

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

diplopija

 

 

 

 

 

 

nenormalen vid

 

 

 

 

 

 

 

 

Ušesne bolezni,

 

 

 

 

tinitus

 

vključno z

 

 

 

 

 

 

motnjami

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Pogostnost neželenih učinkov zdravila

 

podatkovna baza

Zelo

Pogosti

 

Občasni

Redki

Neznana

glede na

pogosti

 

 

 

 

 

organske

 

 

 

 

 

 

sisteme

 

 

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

tahikardija

 

ventrikularna

miokardni

torsade de pointes

 

 

palpitacije

 

tahikardija

infarkt

 

 

 

 

 

kongestivna srčna

kardiomiopatija

 

 

 

 

 

odpoved

kardiomegalija

 

 

 

 

 

atrijska fibrilacija

perikardni izliv

 

 

 

 

 

supraventrikularna

angina pektoris

 

 

 

 

 

tahikardija

posturalna

 

 

 

 

 

aritmija

hipotenzija

 

 

 

 

 

hipertenzija

vazodilatacija

 

 

 

 

 

omedlevica

 

 

Bolezni dihal,

 

 

 

pljučna

pljučni infiltrati

intersticijska

prsnega koša in

 

 

 

hipertenzija

 

bolezen pljuč

mediastinalnega

 

 

 

pljučnica

 

vključno s

prostora

 

 

 

plevralni izliv

 

pnevmonitisom in

 

 

 

 

dispneja

 

alergijskim

 

 

 

 

epistaksa

 

alveolitisom

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

driska

 

gastrointestinalna

kolitis

 

 

 

bruhanje

 

krvavitev

gastritis

 

 

 

bolečine v

 

vnetje trebušne

krvavitev dlesni

 

 

 

trebuhu

 

slinavke

 

 

 

 

slabost

 

anoreksija

 

 

 

 

vetrovi

 

prebavne motnje

 

 

 

 

 

 

zaprtje

 

 

 

 

 

 

gastrointestinalne

 

 

 

 

 

 

motnje

 

 

Bolezni jeter,

 

 

 

zvišana

 

hepatitis

žolčnika in

 

 

 

koncentracija

 

 

žolčevodov

 

 

 

jetrnih encimov

 

 

Bolezni kože in

 

izpuščaji

 

izpadanje las

suha koža

 

podkožja

 

 

 

pruritus

 

 

 

 

 

 

razbarvanje kože

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni mišično-

 

 

 

artralgija

 

 

skeletnega

 

 

 

mialgija

 

 

sistema in

 

 

 

bolečine v križu

 

 

vezivnega tkiva

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

impotenca

ledvična

tubulointersticijski

 

 

 

 

 

odpoved

nefritis

 

 

 

 

 

nokturija

 

 

 

 

 

 

 

 

Splošne težave

 

utrujenost

 

bolečina v prsih

gripi podobni

 

in spremembe

 

 

 

vročica

sindrom

 

na mestu

 

 

 

mrzlica

bolečina

 

aplikacije

 

 

 

bolehnost

splošna

 

 

 

 

 

šibkost

oslabelost

 

 

 

 

 

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

povečan

 

 

 

 

 

 

kreatinin v krvi

 

Pediatrična populacija

Oseminštirideset bolnikov, starih 6-17 let (19 otrok in 29 mladostnikov), je prejemalo anagrelid do 6,5 let dolgo bodisi v kliničnih študijah bodisi v okviru registra bolezni (glejte poglavje 5.1).

Večina opaženih neželenih učinkov je bila med tistimi, ki so navedeni v povzetku glavnih značilnosti. Vendar je podatkov o varnosti malo in ne omogočajo pomembne primerjave med odraslimi in pediatričnimi bolniki (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Po začetku trženja zdravila so bili zabeleženi primeri, ko so bolniki namerno vzeli prevelik odmerek anagrelida. Simptomi prevelikega odmerka so sinusna tahikardija in bruhanje, ki pa jih odpravimo s konzervativnim zdravljenjem.

Anagrelid je pri višjih odmerkih od priporočenih povzročilo padec krvnega tlaka z občasnimi primeri hipotenzije. Enkraten 5 mg odmerek anagrelida utegne povzročiti padec krvnega tlaka, ki ga ponavadi spremlja omotica.

Posebnega antidota za anagrelid ne poznamo. V primeru prevelikega odmerka je potreben strog klinični nadzor bolnika; to vključuje spremljanje števila krvnih ploščic zaradi trombocitopenije. Odmerek je treba zmanjšati ali prekiniti dajanje, kot je primernejše, dokler se število krvnih ploščic ne povrne v normalno območje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC: L01XX35.

Mehanizem delovanja

Natančni mehanizem, s katerim anagrelid zmanjša število krvnih ploščic v krvi, ni znan. V študijah na celičnih kulturah je anagrelid zaviral ekspresijo transkripcijskih faktorjev, vključno z GATA-1 in FOG-1, ki sta potrebna za megakariocitopoezo, kar je na koncu privedlo do zmanjšanega nastajanja krvnih ploščic.

In vitro študije človeške megakariocitopoeze so pokazale, da se zaviralno delovanje anagrelida na tvorbo krvnih ploščic pri ljudeh odvija prek upočasnitve razvoja megakariocitov ter zmanjšanja njihove velikosti in ploidnosti. Dokaze podobnega in vivo delovanja so opazili pri biopsiji vzorcev kostnega mozga, ki so jih odvzeli zdravljenim bolnikom.

Anagrelid je zaviralec ciklične AMP fosfodiesteraze III.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost anagrelida kot sredstva za zniževanja krvnih ploščic so ovrednotili v štirih odprtih, nekontroliranih študijah, z vsem sodelujočim znanim zdravilom (številke študij 700-012, 700-014, 700-999 in 13970-301), ki so vključevale več kot 4000 bolnikov z mieloproliferativnimi neoplazmami (MPN). Pri bolnikih z esencialno trombocitemijo je bil popoln odziv opredeljen kot

zmanjšanje števila krvnih ploščic na 600 x 109/l ali 50 % zmanjšanje od prvotne vrednosti in ohranitev zmanjšanja vsaj štiri tedne. V študijah 700-012, 700-014, 700-999 in študiji 13970-301 so za

dosego popolnega odziva potrebovali od 4 do 12 tednov. Klinične koristi v smislu trombohemoragičnih dogodkov niso bile dovolj prepričljive.

Učinki na srčni utrip in interval QTc

Učinek dveh različnih odmerkov anagrelida (enkratni odmerki 0,5 mg in 2,5 mg) na srčni utrip in interval QTc so ocenjevali v dvojno slepi, randomizirani, s placebom in aktivno nadzorovani primerjalni študiji pri zdravih odraslih moških in ženskah.

V prvih 12 urah so opazili od odmerka odvisno pospešitev srčnega utripa, največja pospešitev se je pojavila približno ob času najvišje koncentracije. Do največje spremembe povprečnega srčnega utripa je prišlo 2 uri po odmerjanju in sicer +7,8 utripov na minuto pri odmerku 0,5 mg in +29,1 utripov na minuto pri odmerku 2,5 mg.

Opazili so prehodno podaljšanje povprečnega intervala QTc za oba odmerka v času pospeševanja srčnega utripa in največja sprememba povprečnega QTcF (popravek Fridericia) je bila

+5,0 milisekund po 2 urah pri odmerku 0,5 mg in +10,0 milisekund po 1 uri pri odmerku 2,5 mg.

Pediatrična populacija

V odprti klinični študiji pri 8 otrocih in 10 mladostnikih (vključno z bolniki, ki prej niso prejemali anagrelida ali ki so pred študijo prejemali anagrelid do 5 let dolgo) se je mediana koncentracija krvnih ploščic po 12 tednih zdravljenja zmanjšala na kontrolirane vrednosti. Povprečni dnevni odmerek je bil pri mladostnikih nekoliko večji.

V pediatrični registrski študiji se je pri 14 pediatričnih bolnikih z ET (4 otroci, 10 mladostnikov), ki so se zdravili z anagrelidom, mediana koncentracija trombocitov od postavitve diagnoze zmanjšala in se nato vzdrževala do 18 mesecev dolgo. V prejšnjih odprtih študijah so pri 7 otrocih in 9 adolescentih, ki so se zdravili med 3 mesece in 6,5 let dolgo, opazili zmanjšanje mediane koncentracije trombocitov.

Povprečni celotni dnevni odmerek anagrelida v vseh študijah pri pediatričnih bolnikih z ET je močno variiral, v celoti gledano pa podatki kažejo, da bi lahko adolescenti prejemali podobne začetne in vzdrževalne odmerke kot odrasli in da bi bil manjši začetni odmerek, 0,5 mg/dan, za otroke, starejše od 6 let, primernejši (glejte poglavja 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Pri vseh pediatričnih bolnikih je potrebna skrbna titracija dnevnega odmerka, specifičenga za posameznega bolnika.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Xagrid pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 6 let, pri esencialni trombocitemiji.

Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v “izjemnih okoliščinah”.

To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralni uporabi anagrelida pri človeku se iz prebavnega trakta vsrka vsaj 70 %. Pri osebah, ki so bile tešče, se najvišja plazemska koncentacija doseže približno 1 uro po jemanju. Farmakokinetični podatki, pridobljeni od zdravih oseb, dokazujejo, da hrana zmanjša Cmax anagrelida za 14 %, a zveča AUC za 20 %. Hrana je tudi zmanjšala Cmax aktivnega presnovka, 3-hidroksi-anagrelida, za 29 %, čeprav ni imela vpliva na AUC.

Biotransformacija

Anagrelid se v glavnem metabolizira s CYP1A2, da nastane 3-hidroksi anagrelid, ki ga CYP1A2 še nadalje presnovi v neaktivni presnovek 2-amino-5, 6-dikloro-3, 4-dihidrokinazolin.

Izločanje

Razpolovni čas anagrelida v plazmi je kratek, približno 1,3 ure, in v skladu s pričakovanji zaradi njegovega razpolovnega časa ni znakov, da bi se anagrelid kopičil v plazmi. Manj kot 1 % ga prestrežemo v urinu v obliki anagrelida. V urinu prestrežemo povprečno približno 18-35 % danega odmerka v obliki 2-amino-5,6-dikloro-3, 4-dihidrokinazolina.

Dodatno ti rezultati ne kažejo znakov avtoindukcije očistka anagrelida.

Linearnost

Proporcionalnost odmerku so ugotovili v razponu odmerkov od 0,5 mg do 2 mg.

Pediatrična populacija

Farmakokinetični podatki izpostavljenih teščih otrok in mladostnikov (starostni okvir 7 - 16 let) z esencialno trombocitemijo nakazujejo, da so se izpostavljenost, normalizirana na odmerek, Cmax in AUC, anagrelida pri otrocih/mladostnikih nagibale k večjim vrednostim v primerjavi z odraslimi. Obstajal je tudi trend k večji izpostavljenosti aktivnemu presnovku, normalizirani na odmerek.

Starejši bolniki

Farmakokinetični podatki, pridobljeni od starejših teščih bolnikov z ET (starostni okvir 65 - 75 let) v primerjavi s teščimi odraslimi bolniki (starostni okvir 22 - 50 let), kažejo, da sta bili vrednosti Cmax in AUC anagrelida za 36 % in 61 % višji pri starejših bolnikih, vrednosti Cmax in AUC aktivnega presnovka 3-hidroksi anagrelida pa sta bili pri starejših bolnikih za 42 % in 37 % nižji. Te razlike so najverjetneje posledica manjše predsistemske presnove anagrelida v 3-hidroksi anagrelid pri starejših bolnikih.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Toksičnost po ponavljajočem se odmerjanju

Pri psih so, po ponavljajočem se peroralnem dajanju anagrelida, opazili pri odmerku 1 mg/kg/dan ali več subendokardialne krvavitve in fokalno miokardialno nekrozo tako pri samcih kot pri samicah, pri čemer so bili samci občutljivejši. Raven brez vidnih učinkov (no observed effect level (NOEL)) za samce psov (0,3 mg/kg/dan) ustreza 0,1-, 0,1- oziroma 1,6-kratniku AUC pri ljudeh za anagrelid pri odmerku 2 mg/dan oziroma za presnovka BCH24426 in RL603.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Plodnost

Pri samcih podgan so ugotovili, da anagrelid v peroralnih odmerkih do 240 mg/kg/dan (>1000-kratnik odmerka 2 mg/dan na podlagi velikosti telesne površine) ne vpliva na plodnost in sposobnost razmnoževanja. Pri podganjih samicah so pri odmerku 30 mg/kg/dan opazili zvečanje predugnezditvenih in pougnezditvenih izgub in zmanjšanje povprečnega števila živih zarodkov. NOEL (10 mg/kg/dan) za ta učinek je bila 143-, 12- oziroma 11-krat višja kot AUC pri ljudeh, ki so jim dajali odmerek anagrelida 2 mg/dan oziroma presnovka BCH24426 in RL603.

Študije razvoja zarodkov in plodov

Toksični odmerki anagrelida pri brejih podganah in kuncih so povezani z zvišanim vsrkavanjem zarodka in zvišano umrljivostjo ploda.

Anagrelid je v študiji prenatalnega in postnatalnega razvoja pri samicah podgan pri peroralnih odmerkih ≥10 mg/kg povzročil neškodljivo podaljšanje trajanja brejosti. Pri odmerku NOEL

(3 mg/kg/dan) so bile AUC za anagrelid oziroma presnovka RL603 in BCH24426 14-, 2- oziroma 2- krat večje kot AUC pri ljudeh, ki so jim dajali peroralni odmerek anagrelida 2 mg/dan.

Anagrelid je v odmerkih ≥60 mg/kg podaljšal porod pri podganji samici in zvečal smrtnost pri plodu. Pri odmerku NOEL (30 mg/kg/dan) so bile AUC za anagrelid oziroma presnovke BCH24426 in RL603 425-, 31- oziroma 13-krat večje kot AUC pri ljudeh, ki so prejemali peroralni odmerek anagrelida 2 mg/dan.

Mutageni in karcinogeni potencial

Pri raziskavah genotoksičnega potenciala anagrelida niso odkrili mutagenih ali klastogenih učinkov.

V dvoletni raziskavi karcinogenosti pri podganah, so opazovali ne-neoplastične in neoplastične ugotovitve ter jih povezali ali pripisovali prekomernemu farmakološkemu učinku. Pojav nadledvičnega feokromocitoma je bil pogostejši v zvezi s kontrolo pri samcih pri vseh odmerkih

( 3 mg/kg/dan) in pri samicah, ki so prejemale 10 mg/kg/dan in več. Najmanjši odmerek pri samcih (3 mg/kg/dan) je enak 37-kratniku AUC pri ljudeh po odmerjenem 1 mg dvojnega dnevnega odmerka. Maternični adenokarcinom epigenetskega izvora bi lahko bil povezan z indukcijo encima iz družine CYP1. Opazili so jih pri samicah, ki so prejemale 30 mg/kg/dan, kar je enako 572-kratniku AUC po odmerjenem 1 mg dvojnega dnevnega odmerka.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule povidon (E1201) laktoza, brezvodna laktoza monohidrat

celuloza, mikrokristalna (E460) krospovidon

magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanov dioksid (E171)

Tiskarsko črnilo šelak

močna raztopina amoniaka kalijev hidroksid (E525) črni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

4 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) s pokrovom, ki otrokom onemogoča odpiranje, in sušilnim sredstvom, ki vsebujejo po100 kapsul.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd

Hampshire International Business Park

Chineham

Basingstoke

Hampshire RG24 8EP

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/04/295/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 16. november 2004

Datum zadnjega podaljšanja: 16. november 2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

06/2017

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept