Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xalkori (crizotinib) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XE16

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaXalkori
ATC kodaL01XE16
Substancacrizotinib
ProizvajalecPfizer Ltd

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

XALKORI 200 mg trde kapsule

XALKORI 250 mg trde kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

XALKORI 200 mg trde kapsule

Ena trda kapsula vsebuje 200 mg krizotiniba.

XALKORI 250 mg trde kapsule

Ena trda kapsula vsebuje 250 mg krizotiniba.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

trda kapsula

XALKORI 200 mg trde kapsule

Neprozorna trda kapsula bele in rožnate barve; na pokrovčku je natisnjena oznaka “Pfizer”, na telesu kapsule pa oznaka “CRZ 200”.

XALKORI 250 mg trde kapsule

Neprozorna trda kapsula rožnate barve; na pokrovčku je natisnjena oznaka “Pfizer”, na telesu kapsule pa oznaka “CRZ 250”.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo XALKORI kot monoterapija je indicirano za:

prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – Non-Small Cell Lung Cancer), ki je ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitiven;

zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno zdravljenim, napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – Non-Small Cell Lung Cancer), ki je ALK (anaplastična limfomska kinaza) pozitiven;

zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – Non- Small Cell Lung Cancer), ki je ROS1 pozitiven.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje z zdravilom XALKORI mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.

Preverjanje prisotnosti ALK in ROS1

Pri izbiri bolnikov za zdravljenje z zdravilom XALKORI je treba opraviti točno in validirano preverjanje prisotnosti ALK ali ROS1 (glejte poglavje 5.1 za podatke o preverjanjih, ki so jih uporabljali v preskušanjih).

Status ALK-pozitivnega ali ROS1-pozitivnega NSCLC je treba določiti pred začetkom zdravljenja s krizotinibom. Oceno morajo izvajati laboratoriji, ki izkazujejo strokovno usposobljenost glede uporabe specifične tehnologije (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila XALKORI je 250 mg dvakrat na dan (500 mg na dan), bolniki pa morajo zdravilo jemati brez prekinitev.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga mora vzeti takoj, ko se spomni, razen če do naslednjega odmerka manjka manj kot 6 ur. V tem primeru bolnik pozabljenega odmerka ne sme vzeti. Bolniki ne smejo vzeti dveh odmerkov hkrati, da bi nadomestili pozabljeni odmerek.

Prilagajanja odmerkov

Glede na to, kako varna je uporaba zdravila pri posameznem bolniku in kako bolnik zdravljenje prenaša, utegne biti potrebna prekinitev jemanja zdravila in/ali zmanjšanje odmerka. Pri

1.722 bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC, zdravljenih s krizotinibom v kliničnih študijah, so bili najpogostejši neželeni učinki (≥ 3 %), povezani s prekinitvijo odmerjanja nevtropenija, povečane vrednosti transaminaz, bruhanje in navzea. Najpogostejša neželena učinka (≥ 3 %), povezana z zmanjšanjem odmerka, sta bila povečana vrednost transaminaz in nevtropenija. Če je potrebno zmanjšanje odmerka, je treba odmerek zdravila XALKORI zmanjšati na 200 mg dvakrat na dan. Če je potrebno še nadaljnje zmanjšanje odmerka, je treba, glede na to, kako varna je uporaba zdravila pri posameznem bolniku in kako bolnik zdravljenje prenaša, preiti na odmerek 250 mg, ki ga bolnik vzame enkrat na dan. Smernice za zmanjševanje odmerkov zaradi hematološke in nehematološke toksičnosti so navedene v preglednicah 1 in 2.

Preglednica 1. Prilagajanje odmerkov zdravila XALKORI – hematološka toksičnosta, b

Stopnja CTCAEc

Zdravljenje z zdravilom XALKORI

stopnja 3

Prekinite zdravljenje, dokler ne pride do

 

izboljšanja na stopnjo ≤ 2, nato z zdravljenjem

 

nadaljujte ob enakem načinu odmerjanja.

stopnja 4

Prekinite zdravljenje, dokler ne pride do

 

izboljšanja na stopnjo ≤ 2, nato z zdravljenjem

 

nadaljujte z odmerkom 200 mg dvakrat na

 

dand.

a)z izjemo limfopenije (razen če je povezana s kliničnimi dogodki, npr. oportunističnimi okužbami)

b)za bolnike, pri katerih se razvijeta nevtropenija in levkopenija, glejte tudi poglavji 4.4 in 4.8

c)merila NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

d)V primeru ponovitve bolezni zdravljenje prekinite, dokler ne pride do izboljšanja na stopnjo ≤ 2, nato z zdravljenjem nadaljujte z odmerkom 250 mg enkrat na dan. Če pride do še ene ponovitve bolezni stopnje 4, zdravljenje z zdravilom XALKORI trajno prekinite.

Preglednica 2. Prilagajanje odmerkov zdravila XALKORI – nehematološka toksičnost

Stopnja CTCAEa

Zdravljenje z zdravilom XALKORI

povečanje vrednosti alanin

Prekinite zdravljenje, dokler ne pride do izboljšanja

aminotransferaze (ALT) ali aspartat

na stopnjo 1 ali na izhodiščno vrednost, nato z

aminotransferaze (AST) stopnje 3 ali 4, ob

zdravljenjem nadaljujte z odmerkom 250 mg enkrat

vrednosti skupnega bilirubina stopnje ≤ 1

na dan in ga povečajte do odmerka 200 mg dvakrat

 

na dan, če ga bolnik klinično prenašab.

povečanje vrednosti ALT ali AST stopnje

Zdravljenje je treba trajno prekiniti.

2, 3 ali 4 ob sočasnem povečanju vrednosti

 

skupnega bilirubina stopnje 2, 3 ali 4 (v

 

odsotnosti holestaze ali hemolize)

 

intersticijska bolezen pljuč (ILD -

Prekinite zdravljenje, če obstaja sum na

Interstitial Lung Disease)/pnevmonitis

ILD/pnevmonitis, in ga trajno prekinite, če se potrdi

katerekoli stopnje

diagnoza ILD/pnevmonitisa, povezanega z

 

zdravljenjem.c

podaljšanje intervala QTc stopnje 3

Prekinite zdravljenje, dokler ne pride do izboljšanja

 

na stopnjo ≤ 1, preverite in po potrebi popravite

 

ravni elektrolitov, nato pa z zdravljenjem nadaljujte

 

z odmerkom 200 mg dvakrat na danb.

podaljšanje intervala QTc stopnje 4

Zdravljenje je treba trajno prekiniti.

bradikardija stopnje 2, 3c, d

Prekinite zdravljenje, dokler ne pride do izboljšanja

simptomatska, lahko huda in medicinsko

na stopnjo ≤ 1 ali na srčni utrip 60 ali več.

 

pomembna; indicirana zdravstvena

Ocenite sočasna zdravila, za katera je znano, da

intervencija

povzročajo bradikardijo, in antihipertenzive.

 

Če ugotovite vpliv sočasnega zdravila in se njegova

 

uporaba prekine ali odmerek prilagodi, po

 

izboljšanju na stopnjo ≤ 1 ali na srčni utrip 60 ali

 

več nadaljujte s prejšnjim odmerkom.

 

Če ne ugotovite vpliva sočasnega zdravila ali se

 

njegova uporaba ne prekine oziroma se odmerka ne

 

prilagodi, po izboljšanju na stopnjo ≤ 1 ali na srčni

 

utrip 60 ali več nadaljujte z zmanjšanim odmerkom.

bradikardija stopnje 4c, d, e

Če ne ugotovite vpliva sočasnega zdravila,

smrtno nevarne posledice; indicirana nujna

zdravljenje trajno prekinite.

 

intervencija

Če ugotovite vpliv sočasnega zdravila in se njegova

 

uporaba prekine ali odmerek prilagodi, po

 

izboljšanju na stopnjo ≤ 1 ali na srčni utrip 60 ali

 

več nadaljujte z odmerkom 250 mg enkrat na dan in

 

bolnika pogosto spremljajte.

bolezni oči stopnje 4 (izguba vida)

Če pri pregledu ugotovite hudo izgubo vida,

 

zdravljenje prekinite.

a.merila NCI za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

b.Če pride do še ene ponovitve bolezni stopnje ≥ 3, morate zdravljenje z zdravilom XALKORI trajno prekiniti. Glejte poglavji 4.4 in 4.8.

c.Glejte poglavji 4.4 in 4.8.

d.srčni utrip je manjši od 60 utripov na minuto

e.Pri ponovitvi zdravljenje trajno prekinite.

Okvara jeter

Krizotiniba pri bolnikih z okvaro jeter niso preučevali. Opravljene klinične študije so izključevale bolnike, pri katerih so vrednosti AST ali ALT presegale 2,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti

(ZMN), ali če so zaradi prisotne maligne bolezni vrednosti znašale več kot 5,0-kratnik ZMN oziroma je vrednost skupnega bilirubina presegala 1,5-kratnik ZMN. Zdravljenje s krizotinibom je treba pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter izvajati previdno. Krizotiniba se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.8).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago (60 ≤ očistek kreatinina [CLcr] < 90 mL/min) ali zmerno (30 ≤ CLcr < 60 mL/min) okvaro ledvic prilagajanje začetnega odmerka ni priporočeno, ker populacijska farmakokinetična analiza pri teh bolnikih ni pokazala klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti krizotinibu v stanju dinamičnega ravnovesja. Koncentracije krizotiniba v plazmi so pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLcr < 30 mL/min) lahko povečane. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ki ne potrebujejo peritonealne dialize ali hemodialize) je treba začetni odmerek krizotiniba prilagoditi na 250 mg peroralno enkrat na dan. Odmerek se lahko po vsaj 4 tednih zdravljenja poveča na 200 mg dvakrat na dan, glede na to, kako varna je uporaba zdravila pri posameznem bolniku in kako bolnik zdravljenje prenaša (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši bolniki

Prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost krizotiniba pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Kapsule je treba pogoltniti cele, po možnosti z nekaj vode, ne sme pa se jih zdrobiti, raztopiti ali odpreti. Lahko se jih jemlje skupaj s hrano ali brez nje. Izogibati se je treba uživanju grenivk ali grenivkinega soka, ker to lahko poveča koncentracijo krizotiniba v plazmi; izogibati se je treba uporabi šentjanževke, ker to lahko zmanjša koncentracijo krizotiniba v plazmi (glejte poglavje 4.5).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na krizotinib ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Huda okvara jeter (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Določanje statusa ALK in ROS1

Pri določanju statusa ALK ali ROS1 pri bolniku je pomembno izbrati dobro validirano in robustno metodologijo, da se izognemo lažno negativnim ali lažno pozitivnim rezultatom.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, zdravljenih s krizotinibom v kliničnih preskušanjih (glejte poglavje 4.8), so poročali o hepatotoksičnosti, ki jo je povzročilo zdravilo (vključno s primeri s smrtnim izidom). Krizotiniba se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (vključno z bolniki s celokupnim bilirubinom

> 3-kratnik ZMN, ne glede na vrednost ALT/AST) (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.8). Delovanje jeter, vključno z ALT, AST in skupnim bilirubinom, je treba preveriti enkrat na teden v prvih 2 mesecih zdravljenja, potem pa enkrat na mesec in kot je klinično indicirano; ponovitve preverjanj pa morajo biti pogostejše pri povečanjih vrednosti stopnje 2, 3 ali 4. Za bolnike, pri katerih pride do povečanj vrednosti transaminaz, glejte poglavje 4.2.

Intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis

Pri bolnikih, zdravljenih s krizotinibom, se lahko pojavi huda, življenjsko nevarna ali smrtna intersticijska bolezen pljuč (ILD - Interstitial Lung Disease)/pnevmonitis. Bolnike s pljučnimi simptomi, ki nakazujejo ILD/pnevmonitis, je treba spremljati. Zdravljenje s krizotinibom je treba

prekiniti, če obstaja sum na ILD/pnevmonitis. Na z zdravljenjem povezan ILD/pnevmonitis je treba pomisliti pri diferencialni diagnozi pri bolnikih s stanji, podobnimi ILD, kot so: pnevmonitis, radiacijski pnevmonitis, preobčutljivostni pnevmonitis, intersticijski pnevmonitis, pljučna fibroza, sindrom dihalne stiske pri odraslem (ARDS), alveolitis, pljučna infiltracija, pljučnica, pljučni edem, kronična obstruktivna pljučna bolezen, plevralni izliv, aspiracijska pljučnica, bronhitis, obliterativni bronhiolitis in bronhiektazija. Izključiti je treba druge morebitne vzroke ILD/pnevmonitisa, pri bolnikih, pri katerih je diagnosticiran z zdravljenjem povezan ILD/pnevmonitis, pa trajno prekiniti zdravljenje s krizotinibom (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Podaljšanje intervala QT

V kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih s krizotinibom (glejte poglavji 4.8 in 5.2), opazili podaljšanje intervala QTc, kar lahko povzroči povečano tveganje za ventrikularne tahiaritmije (npr. Torsade de Pointes) ali nenadno smrt. Pri bolnikih z obstoječo bradikardijo, podaljšanjem

intervala QTc v anamnezi ali predispozicijo zanj, bolnikih, ki jemljejo antiaritmike ali druga zdravila, ki podaljšujejo interval QT, ter bolnikih s pomembno obstoječo srčno boleznijo in/ali motnjami elektrolitov je treba pred začetkom zdravljenja razmisliti o koristih in morebitnih tveganjih krizotiniba. Pri teh bolnikih je treba krizotinib uporabljati previdno, potrebno pa je tudi redno spremljanje elektrokardiogramov (EKG), elektrolitov in delovanja ledvic. Pri uporabi krizotiniba je treba preiskavi EKG in elektrolitov (npr. kalcija, magnezija, kalija) opraviti čimbližje uporabi prvega odmerka, potem pa se priporoča redno spremljanje EKG in elektrolitov, predvsem na začetku zdravljenja, če pride do bruhanja, driske, dehidracije ali poslabšanega delovanja ledvic. Po potrebi naj se popravi ravni elektrolitov. Če se interval QTc podaljša za 60 ms ali več v primerjavi z izhodiščno vrednostjo, vendar je QTc < 500 ms, je treba zdravljenje s krizotinibom začasno prekiniti in se posvetovati s kardiologom. Če se interval QTc poveča na 500 ms ali več, se je treba takoj posvetovati s kardiologom. Za bolnike, pri katerih pride do podaljšanja intervala QTc, glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2.

Bradikardija

V kliničnih študijah so o bradikardiji zaradi vseh vzrokov poročali pri 13 % bolnikov, zdravljenih s krizotinibom. Pri bolnikih, ki prejemajo krizotinib, se lahko pojavi simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, omotica, hipotenzija). Celokupen učinek krizotiniba na upočasnitev srčnega utripa se lahko razvije šele več tednov po začetku zdravljenja. Zaradi povečanega tveganja simptomatske bradikardije se je treba, če je to mogoče, izogibati uporabi krizotiniba v kombinaciji z drugimi zdravili, ki povzročajo bradikardijo (npr. antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, nedihidropiridinski zaviralci kalcijevih kanalčkov, kot sta verapamil in diltiazem, klonidin, digoksin). Redno je treba spremljati srčni utrip in krvni tlak. Pri asimptomatski bradikardiji odmerka ni treba prilagoditi. Za obravnavo bolnikov, pri katerih se razvije simptomatska bradikardija, glejte poglavji Prilagajanja odmerkov in Neželeni učinki (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Srčno popuščanje

V kliničnih študijah s krizotinibom in v obdobju trženja zdravila so poročali o hudih, življenjsko nevarnih ali smrtnih neželenih učinkih srčnega popuščanja (glejte poglavje 4.8).

Bolnike z obstoječimi srčnimi boleznimi ali brez njih, ki prejemajo krizotinib, je treba spremljati glede pojava znakov in simptomov srčnega popuščanja (dispneja, edem, hitro povečanje telesne mase zaradi zastajanja tekočine v telesu). Če se pojavijo takšni simptomi, je treba prekiniti odmerjanje, zmanjšati odmerek ali prekiniti zdravljenje.

Nevtropenija in levkopenija

V kliničnih študijah s krizotinibom pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC so zelo pogosto (12 %) poročali o nevtropeniji stopnje 3 ali 4. O levkopeniji stopnje 3 ali 4 so poročali pogosto (3 %) (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah krizotiniba se je febrilna nevtropenija pojavila pri manj kot 0,5 % bolnikov. Spremljati je treba popolno krvno sliko, vključno z diferencialno krvno

sliko, kot je klinično indicirano, pri čemer morajo biti preiskave pogostejše, če se opazijo abnormalnosti stopnje 3 ali 4 ali če se pojavi povišana telesna temperatura ali okužba (glejte poglavje 4.2).

Perforacija v prebavilih

V kliničnih študijah s krizotinibom so poročali o perforacijah v prebavilih. V obdobju trženja krizotiniba so poročali o smrtnih primerih perforacij v prebavilih (glejte poglavje 4.8).

Krizotinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za nastanek perforacije v prebavilih (npr. pri bolnikih z anamnezo divertikulitisa ali metastazami, ki se širijo v prebavila, ter pri sočasni uporabi zdravil, za katera je znano, da lahko povzročijo perforacijo v prebavilih).

Bolniki, pri katerih se razvije perforacija v prebavilih, se morajo prenehati zdraviti s krizotinibom. Bolnike je treba poučiti o prvih znakih perforacije v prebavilih in jim svetovati, naj se ob njihovem pojavu nemudoma posvetujejo z zdravnikom.

Vplivi na ledvice

V kliničnih študijah s krizotinibom so pri bolnikih opazili zvišanje kreatinina v krvi in zmanjšanje očistka kreatinina. Pri bolnikih, ki so bili s krizotinibom zdravljeni v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila, so poročali o odpovedi ledvic in akutni odpovedi ledvic. Poročali so tudi o primerih s smrtnim izidom, primerih, ki so zahtevali hemodializo, in primerih hiperkaliemije stopnje 4. Na začetku zdravljenja in med zdravljenjem s krizotinibom je priporočljivo spremljanje bolnikov glede delovanja ledvic, še zlasti tistih z dejavniki tveganja za okvaro ledvic ali okvaro ledvic v anamnezi (glejte poglavje 4.8).

Okvara ledvic

Če imajo bolniki hudo okvaro ledvic, ki ne zahteva peritonealne dialize ali hemodialize, je treba odmerek krizotiniba prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Vplivi na vid

V kliničnih študijah s krizotinibom pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC (n = 1.722) so o izpadu vidnega polja stopnje 4 z izgubo vida poročali pri 4 (0,2 %) bolnikih. Kot morebitna vzroka za izgubo vida sta bili poročani atrofija vidnega živca in motnje vidnega živca.

Zdravljenje s krizotinibom je treba prekiniti pri bolnikih, pri katerih se na novo pojavi huda izguba vida (najboljša vidna ostrina s korekcijo manj kot 6/60 na enem ali obeh očesih) (glejte poglavje 4.2). Opraviti je treba oftalmološki pregled, ki vključuje najboljšo vidno ostrino s korekcijo, slikanje mrežnice, določanje vidnega polja, optično koherentno tomografijo (OCT) in druge preglede, primerne za nov pojav hude izgube vida. Za opredelitev tveganja pri ponovni uvedbi zdravljenja s krizotinibom pri bolnikih s hudo izgubo vida ni dovolj podatkov. Pri odločitvi za ponovno uvedbo zdravljenja s krizotinibom je treba razmisliti o morebitni koristi za bolnika.

Če so motnje vida trdovratne ali se poslabšajo, je priporočljiv oftalmološki pregled (glejte poglavje 4.8).

Medsebojna delovanja med zdravili

Sočasni uporabi krizotiniba skupaj z močnimi zaviralci ali močnimi in zmernimi induktorji CYP3A4 se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Sočasni uporabi krizotiniba s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5). Izogibati se je treba uporabi krizotiniba v kombinaciji z drugimi zdravili, ki

povzročajo bradikardijo, zdravili, za katera je znano, da povzročajo podaljšanje intervala QT, in/ali antiaritmiki (glejte poglavje 4.4 Podaljšanje intervala QT, Bradikardija in poglavje 4.5).

Histološka preiskava, ki ne nakazuje adenokarcinoma

Na voljo so le omejeni podatki pri bolnikih z NSCLC, ki je ALK in ROS1 pozitiven in ima histološke značilnosti, ki ne nakazujejo adenokarcinoma, vključno s ploščatoceličnim karcinomom (SCC –

Squamous Cell Carcinoma) (glejte poglavje 5.1).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakokinetične interakcije

Zdravila, ki lahko povečajo koncentracije krizotiniba v plazmi

Sočasno jemanje krizotiniba skupaj z močnimi zaviralci CYP3A lahko poveča plazemske koncentracije krizotiniba. Sočasna uporaba enkratnega 150 mg peroralnega odmerka krizotiniba v prisotnosti ketokonazola, močnega zaviralca CYP3A (200 mg dvakrat na dan), je povzročila povečanje sistemske izpostavljenosti krizotinibu, z vrednostmi površine pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa, od časa nič do neskončnosti (AUCinf), in največje opažene plazemske koncentracije (Cmax) za krizotinib, ki so bile za približno 3,2-krat oziroma 1,4-krat večje od tistih, ki so jih beležili ob uporabi krizotiniba samega.

Zato se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A (nekateri zaviralci proteaze, kot na primer atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir in nekatera azolna protiglivična zdravila, kot na primer itrakonazol, ketokonazol in vorikonazol, nekateri makrolidi, kot na primer klaritromicin, telitromicin in troleandomicin) izogibati. Grenivke oziroma grenivkin sok prav tako lahko poveča(jo) plazemske koncentracije krizotiniba, zato se jim je treba izogibati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Poleg tega pa vpliv zaviralcev CYP3A na izpostavljenost krizotinibu v stanju dinamičnega ravnovesja ni bil dokazan.

Zdravila, ki lahko zmanjšajo koncentracije krizotiniba v plazmi

Sočasna uporaba ponavljajočih odmerkov krizotiniba (250 mg dvakrat na dan) skupaj s ponavljajočimi odmerki rifampicina (600 mg enkrat na dan), močnega induktorja CYP3A4, je povzročila 84 % oziroma 79 % zmanjšanje vrednosti AUCtau oziroma Cmax krizotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi z uporabo krizotiniba samega. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A, med drugim tudi karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina in šentjanževke, se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Učinek zmernih induktorjev, med drugim tudi efavirenza ali rifabutina, še ni jasen, zato se je treba sočasni uporabi le-teh s krizotinibom izogibati (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba z zdravili, ki zvišajo želodčni pH

Topnost krizotiniba v vodnem mediju je odvisna od pH, pri čemer nižji (kisel) pH povzroči večjo topnost. Dajanje enega 250 mg odmerka krizotiniba je po zdravljenju z esomeprazolom (40 mg enkrat na dan 5 dni) povzročilo približno 10 % zmanjšanje celokupne izpostavljenosti krizotinibu (AUCinf), največja izpostavljenost (Cmax) pa je ostala nespremenjena; velikost spremembe celokupne izpostavljenosti ni bila klinično pomembna. Torej ob sočasni uporabi krizotiniba z zdravili, ki zvišajo pH v želodcu (kot so zaviralci protonske črpalke, antagonisti histaminskih receptorjev H2 ali antacidi), začetnega odmerka ni treba prilagajati.

Zdravila, katerih koncentracije v plazmi lahko krizotinib spremeni

Po 28 dneh uporabe krizotiniba v odmerku 250 mg dvakrat na dan pri bolnikih z rakom je bila vrednost AUC peroralno uporabljenega midazolama 3,7-krat večja od vrednosti, ki so jo beležili ob uporabi midazolama samega, kar nakazuje, da je krizotinib zmeren zaviralec CYP3A. Zato se je treba sočasni uporabi krizotiniba skupaj s substrati CYP3A, ki imajo ozek terapevtski indeks, med drugim tudi alfentanila, cisaprida, ciklosporina, derivatov ergot alkaloidov, fentanila, pimozida, kinidina,

sirolimusa in takrolimusa, izogibati (glejte poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje potrebno, je treba izvajati skrben klinični nadzor.

In vitro študije so pokazale, da je krizotinib inhibitor CYP2B6. Zato lahko krizotinib zveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil, ki jih presnavlja CYP2B6 (npr. bupropion, efavirenz).

In vitro študije na humanih hepatocitih so pokazale, da krizotinib lahko inducira encime, ki jih uravnavata pregnan X receptor (PXR) in konstitutivni androstanski receptor (CAR) (npr. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Vendar pa niso opazili nobene indukcije in vivo, kadar je bil krizotinib uporabljen sočasno s substratom za CYP3A4, midazolamom. Potrebna je previdnost, kadar se krizotinib uporablja skupaj z zdravili, ki se presnavljajo pretežno preko teh encimov. Treba je biti pozoren na to, da se učinkovitost sočasno uporabljanih peroralnih kontraceptivov lahko zmanjša.

In vitro študije so pokazale, da je krizotinib šibek zaviralec uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 in UGT2B7. Torej lahko zveča plazemsko koncentracijo sočasno uporabljenih zdravil, ki se večinoma presnavljajo preko UGT1A1 (npr. raltegravir, irinotekan) ali UGT2B7 (npr. morfin, nalokson).

Na osnovi rezultatov in vitro študije je krizotinib lahko zaviralec P-gp v prebavilih. Zato bi jemanje krizotiniba skupaj z zdravili, ki so substrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) lahko okrepilo njihov terapevtski učinek in neželene učinke. Kadar se krizotinib uporablja skupaj s temi zdravili, je priporočljiv skrben klinični nadzor.

Krizotinib je zaviralec OCT1 in OCT2 in vitro. Torej lahko zveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati OCT1 in OCT2 (npr. metformin, prokainamid).

Farmakodinamične interakcije

V kliničnih študijah so pri uporabi krizotiniba opazili podaljšanje intervala QT. Zato je potreben skrben premislek, kadar se krizotinib uporablja sočasno z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT, ali z zdravili, ki lahko povzročijo Torsades de pointes (npr. antiaritmiki skupine IA [kinidin, disopiramid] ali skupine III [npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, cisaprid, moksifloksacin, antipsihotiki, itn.). V primeru sočasne uporabe takih zdravil je potreben nadzor intervala QT (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Med kliničnimi študijami so poročali o bradikardiji; krizotinib je torej treba uporabljati previdno, kadar se uporablja skupaj z drugimi zdravili, ki povzročajo bradikardijo (npr. nedihidropiridinski zaviralci kalcijevih kanalčkov, kot sta verapamil in diltiazem, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, klonidin, gvanfacin, digoksin, meflokin, antiholinesteraze, pilokarpin), zaradi tveganja za pojav preveč izrazite bradikardije (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da se med jemanjem zdravila XALKORI izogibajo zanositvi.

Med zdravljenjem in še najmanj 90 dni po zaključku zdravljenja je treba uporabljati ustrezne kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.5).

Nosečnost

Zdravilo XALKORI lahko škoduje plodu, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Na voljo ni nobenih podatkov, ki bi se nanašali na nosečnice, ki so uporabljale krizotinib. Tega

zdravila se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje matere ne zahteva takega zdravljenja. Nosečnice oziroma bolnice, ki med zdravljenjem s krizotinibom zanosijo, in zdravljene moške partnerje nosečnic je treba seznaniti z možno nevarnostjo za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se krizotinib in njegovi presnovki izločajo v mleko pri ljudeh. Zaradi možnega škodljivega vpliva na otroka je treba materam svetovati, da se med jemanjem zdravila XALKORI dojenju izogibajo (glejte poglavje 5.3).

Plodnost

Na osnovi predkliničnih izsledkov glede varnosti je lahko plodnost tako moških kot tudi žensk zaradi zdravljenja z zdravilom XALKORI zmanjšana (glejte poglavje 5.3). Tako ženske kot moški se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati glede ohranitve plodnosti.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Pri vožnji oziroma upravljanju strojev je potrebna previdnost, saj se lahko pri bolnikih med jemanjem zdravila XALKORI pojavijo simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, omotica, hipotenzija), motnje vida ali utrujenost (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Spodaj navedeni podatki odražajo izpostavljenost zdravilu XALKORI pri skupno 1.722 bolnikih, od tega pri 1.669 bolnikih z ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC, ki so sodelovali v 2 randomiziranih študijah 3. faze (Študiji 1007 in 1014) ter dveh študijah z eno skupino bolnikov (Študiji 1001 in 1005), in pri 53 bolnikih z ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC, ki so sodelovali v Študiji 1001 z eno skupino bolnikov (glejte poglavje 5.1). Ti bolniki so prejemali začetni peroralni 250 mg odmerek, ki so ga brez prekinitve jemali dvakrat na dan. V Študiji 1014 je bila mediana trajanja preiskovanega zdravljenja pri bolnikih v skupini s krizotinibom (n = 171) 47 tednov, pri bolnikih, ki so prešli iz skupine s kemoterapijo v skupino, ki je prejemala krizotinib (n = 109), pa 23 tednov. V Študiji 1007 je bila mediana trajanja preiskovanega zdravljenja pri bolnikih v skupini s krizotinibom (n = 172)

48 tednov. Pri bolnikih z ALK-pozitivnim NSCLC v Študijah 1001 (n = 154) in 1005 (n = 1.063) je bila mediana trajanja zdravljenja 57 oziroma 45 tednov. Pri bolnikih z ROS1-pozitivnim NSCLC v Študiji 1001 (n = 53) je bila mediana trajanja zdravljenja 101 teden.

Najresnejši neželeni učinki pri 1.722 bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC so bili hepatotoksičnost, ILD/pnevmonitis, nevtropenija in podaljšanje intervala QT (glejte poglavje 4.4). Najpogostejši neželeni učinki (≥ 25 %) pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1- pozitivnim NSCLC so bili motnje vida, navzea, diareja, bruhanje, edem, zaprtje, povečane vrednosti transaminaz, utrujenost, pomanjkanje apetita, omotica in nevropatija.

Preglednica neželenih učinkov

Preglednica 3 navaja neželene učinke, o katerih so poročali pri 1.722 bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC, ki so prejemali krizotinib v 2 randomiziranih študijah 3. faze (Študiji 1007 in 1014) in 2 kliničnih študijah z eno skupino (1001 in 1005) (glejte poglavje 5.1).

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 3 % pogostnost zaradi vseh vzrokov), povezani s prekinitvijo odmerjanja, so bili nevtropenija (11 %), povečane vrednost transaminaz (7 %), bruhanje (5 %) in navzea (4 %). Najpogostejša neželena učinka (≥ 3 % pogostnost zaradi vseh vzrokov), povezana z zmanjšanjem odmerka, sta bila povečana vrednost transaminaz (4 %) in nevtropenija (3 %). Neželeni učinki zaradi vseh vzrokov, povezani s trajno prekinitvijo zdravljenja, so se pojavili pri 302 (18 %)

bolnikih, najpogostejša (≥ 1 %) med njimi pa sta bila intersticijska bolezen pljuč (1 %) in povečana vrednost transaminaz (1 %).

Neželeni učinki, našteti v preglednici 3, so razvrščeni po organskih sistemih in naslednjih pogostnostih: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3. Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah (n = 1.722)

Organski sistem

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

 

 

 

 

Bolezni krvi in

nevtropenijaa (22 %)

 

 

limfatičnega sistema

anemijab (15 %)

 

 

 

levkopenijac (15 %)

 

 

Presnovne in

pomanjkanje apetita

hipofosfatemija (6 %)

 

prehranske motnje

(30 %)

 

 

Bolezni živčevja

nevropatijad (25 %)

 

 

 

disgevzija (21 %)

 

 

Očesne bolezni

motnje vidae (63 %)

 

 

Srčne bolezni

omoticaf (26 %)

srčno popuščanjeh (1 %)

 

 

bradikardijag (13 %)

podaljšan interval QT na

 

 

 

elektrokardiogramu (4 %)

 

 

 

sinkopa (3 %)

 

Bolezni dihal, prsnega

 

intersticijska bolezen

 

koša in

 

pljuči (3 %)

 

mediastinalnega

 

 

 

prostora

 

 

 

Bolezni prebavil

bruhanje (51 %)

ezofagitisk (2 %)

perforacija v

 

diareja (54 %)

dispepsija (8 %)

prebavilih1

 

navzea (57 %)

 

(< 1 %)

 

zaprtje (43 %)

 

 

 

bolečina v trebuhuj

 

 

 

(21 %)

 

 

Bolezni jeter, žolčnika

povečane vrednosti

povečana vrednost alkalne

odpoved jeter

in žolčevodov

transaminazm (32 %)

fosfataze v krvi (7 %)

(< 1 %)

Bolezni kože in

izpuščaj (13 %)

 

 

podkožja

 

 

 

Bolezni sečil

 

ledvična cistan (3 %)

akutna odpoved

 

 

zvišanje kreatinina v krvio

ledvic (< 1 %)

 

 

(8 %)

odpoved ledvic

 

 

 

(< 1 %)

Splošne težave in

edemp (47 %)

 

 

spremembe na mestu

utrujenost (30 %)

 

 

aplikacije

 

 

 

Preiskave

 

zmanjšana koncentracija

 

 

 

testosterona v krviq (2 %)

 

Izrazi za neželene učinke, ki predstavljajo isti zdravstveni pojem ali stanje, so v preglednici 3 združeni in poročani kot en neželeni učinek. Neželeni učinki, o katerih so dejansko poročali v študiji do dneva zaključka zajema podatkov in ki prispevajo k zadevnemu neželenemu učinku, so zapisani v oklepajih, kot je navedeno spodaj.

a.nevtropenija (febrilna nevtropenija, nevtropenija, zmanjšano število nevtrofilcev)

b.anemija (anemija, zmanjšana vrednost hemoglobina, hipokromna anemija)

c.levkopenija (levkopenija, zmanjšano število belih krvničk)

d.nevropatija (pekoč občutek, disestezija, mravljinčenje, motnje pri hoji, hiperestezija, hipestezija, hipotonija, motorična disfunkcija, mišična atrofija, mišična šibkost, nevralgija, nevritis, periferna nevropatija, nevrotoksičnost, parestezija, periferna motorična nevropatija, periferna senzorično-motorična nevropatija,

periferna senzorična nevropatija, peronealna živčna paraliza, polinevropatija, motnje čutil, pekoč občutek na koži)

e.motnje vida (diplopija, videnje krogov okrog svetlobnih virov, fotofobija, fotopsija, zamegljen vid, zmanjšana ostrina vida, vizualna svetlost, poslabšanje vida, perseveracija vida, motnjave v steklovini)

f.omotica (motnje ravnotežja, omotica, ortostatska omotica, predsinkopa)

g.bradikardija (bradikardija, upočasnjen srčni utrip, sinusna bradikardija)

h.srčno popuščanje (srčno popuščanje, kongestivno srčno popuščanje, zmanjšanje iztisnega deleža, popuščanje levega prekata, pljučni edem); v kliničnih študijah (n = 1.722) je 19 (1,1 %) bolnikov, zdravljenih s krizotinibom, imelo katerokoli stopnjo srčnega popuščanja, 8 (0,5 %) jih je imelo stopnjo 3 ali 4, pri

3 (0,2 %) pa je bil izid smrten

i.intersticijska bolezen pljuč (sindrom dihalne stiske, alveolitis, intersticijska bolezen pljuč, pnevmonitis)

j.bolečina v trebuhu (neudobje v trebuhu, bolečina v trebuhu, bolečina v spodnjem delu trebuha, bolečina v zgornjem delu trebuha, občutljivost trebuha)

k.ezofagitis (ezofagitis, razjeda požiralnika)

l.perforacija v prebavilih (perforacija v prebavilih, perforacija črevesa, perforacija debelega črevesa)

m.povišana raven transaminaz (povišana raven alanin-aminotransferaze, povišana raven aspartat- aminotransferaze, povišana raven gamaglutamil-transferaze, povišana raven jetrnih encimov, nenormalno delovanje jeter, nenormalne preiskave delovanja jeter, povišana raven transaminaz)

n.ledvična cista (ledvični absces, ledvična cista, krvavitev iz ledvične ciste, okužba ledvične ciste)

o.zvišanje kreatinina v krvi (zvišanje kreatinina v krvi, zmanjšanje ledvičnega očistka kreatinina)

p.edem (edem obraza, generalizirani edem, lokalna oteklina, lokalizirani edem, edem, periferni edem, periorbitalni edem)

q.zmanjšana koncentracija testosterona v krvi (zmanjšana koncentracija testosterona v krvi, hipogonadizem, sekundarni hipogonadizem)

Opis izbranih neželenih učinkov

Hepatotoksičnost

Pri 0,1 % od 1.722 bolnikov, zdravljenih s krizotinibom v kliničnih preskušanjih, je prišlo do hepatotoksičnosti s smrtnim izidom, ki jo je povzročilo zdravilo. Pri manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih s krizotinibom, je prišlo do sočasnih povečanj vrednosti ALT in/ali AST na ≥ 3-kratnik ZMN in vrednosti skupnega bilirubina na ≥ 2-kratnik ZMN, ne da bi obenem prišlo do pomembnega povečanja vrednosti alkalne fosfataze (≤ 2-kratnik ZMN).

Povečanja vrednosti ALT ali AST do stopnje 3 ali 4 so opazili pri 187 (11 %) oziroma 95 (6 %) bolnikih. Pri 17 (1 %) bolnikih je bila potrebna trajna prekinitev zdravljenja zaradi povišanih ravni transaminaz, kar kaže na to, da so bili ti dogodki na splošno obvladljivi s prilagajanjem odmerka, opisanem v preglednici 2 (glejte poglavje 4.2). V randomizirani študiji 3. faze, Študiji 1014, so povečanja vrednosti ALT ali AST do stopnje 3 ali 4 opazili pri 15 % oziroma 8 % bolnikov, ki so prejemali krizotinib, in 2 % oziroma 1 % bolnikov, ki so prejemali kemoterapijo. V randomizirani študiji 3. faze, Študiji 1007, so povečanja vrednosti ALT ali AST do stopnje 3 ali 4 opazili pri 18 % oziroma 9 % bolnikov, ki so prejemali krizotinib, in 5 % oziroma < 1 % bolnikov, ki so prejemali kemoterapijo.

Do povečanj vrednosti transaminaz je običajno prišlo v prvih dveh mesecih zdravljenja. V študijah krizotiniba pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC je bila mediana časa do pojava povečanja vrednosti transaminaz stopnje 1 ali 2 23 dni. Mediana časa do pojava povečanja vrednosti transaminaz stopnje 3 ali 4 je bila 43 dni.

Povečanja vrednosti transaminaz stopnje 3 in 4 so bila navadno ob prekinitvi zdravljenja reverzibilna. V študijah krizotiniba pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC (n = 1.722) je do zmanjšanja odmerka, povezanega s povečanjem vrednosti transaminaz, prišlo pri 76 (4 %) bolnikih.

Pri 17 (1 %) bolnikih je bilo treba zdravljenje trajno prekiniti.

Krizotiniba se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4). Zaradi hepatotoksičnosti je treba bolnike spremljati in obravnavati, kot je priporočeno v poglavjih 4.2 in 4.4.

Vplivi na prebavila

S prebavili povezani neželeni učinki zaradi vseh vzrokov, o katerih so poročali najpogosteje, so navzea (57 %), diareja (54 %), bruhanje (51 %) in zaprtje (43 %). Večina dogodkov je bila blagih do zmernih. Mediana časa do pojava navzee in bruhanja je bila 3 dni, pogostnost teh dogodkov pa se je zmanjšala po 3 tednih zdravljenja. Podporna nega mora vključevati antiemetike. Mediana časa do pojava diareje in zaprtja je bila 13 oziroma 17 dni. Podporna nega pri diareji in zaprtju mora vključevati uporabo standardnih antidiaroikov oziroma odvajal.

V kliničnih študijah s krizotinibom so poročali o perforacijah v prebavilih. V obdobju trženja krizotiniba so poročali o smrtnih primerih perforacij v prebavilih (glejte poglavje 4.4).

Podaljšanje intervala QT

V študijah pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC so QTcF (interval QT s Fridericijevim popravkom) ≥ 500 ms ugotovili pri 34 (2,1 %) od 1.619 bolnikov z vsaj 1 oceno EKG po izhodišču. Največje podaljšanje QTcF ≥ 60 ms od izhodiščne vrednosti so opazili pri 79 (5,0 %) od 1.585 bolnikov z oceno EKG ob izhodišču in vsaj 1 oceno EKG po izhodišču. O podaljšanju intervala QT stopnje 3 ali 4 na elektrokardiogramu zaradi kateregakoli vzroka so poročali pri 27 (1,6 %) od 1.722 bolnikov (glejte poglavja 4.2, 4.4, 4.5 in 5.2).

V enoskupinski podštudiji EKG (glejte poglavje 5.2) z zaslepljenimi ročnimi meritvami EKG se je vrednost QTcF glede na izhodišče pri enem bolniku (2 %) zvišala za ≥ 60 ms, pri 11 bolnikih (21 %) pa za ≥ 30 ms do < 60 ms. Analiza centralne tendence je pokazala, da je bila največja povprečna sprememba vrednosti QTcF glede na izhodišče 12,3 ms (povprečje najmanjših kvadratov [LS – least squares] iz analize varianc [ANOVA]), do katere je prišlo 6 ur po odmerku 1. dan 2. cikla. Vse zgornje meje 90-odstotnega intervala zaupanja spremembe povprečja najmanjših kvadratov vrednosti QTcF glede na izhodišče so bile < 20 ms v vseh časovnih točkah 1. dne 2. cikla.

Podaljšanje intervala QT lahko povzroči aritmije in je dejavnik tveganja za nenadno smrt. Klinično se lahko manifestira z bradikardijo, omotico in sinkopo. Motnje elektrolitov, dehidracija in bradikardija lahko dodatno povečajo tveganje za podaljšanje intervala QT, zato se pri bolnikih z boleznimi prebavil priporoča redno spremljanje EKG in elektrolitov (glejte poglavje 4.4).

Bradikardija

V študijah krizotiniba pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalnim NSCLC je imelo bradikardijo zaradi vseh vzrokov 219 (13 %) od 1.722 bolnikov, zdravljenih s krizotinibom. Resnost večine teh dogodkov je bila blaga. Skupno 259 (16 %) od 1.666 bolnikov z vsaj 1 oceno življenjskih znakov po izhodišču je imelo srčni utrip < 50 utripov na minuto.

Uporabo sočasnih zdravil, povezanih z bradikardijo, je treba skrbno oceniti. Bolnike, pri katerih se razvije simptomatska bradikardija, je treba obravnavati, kot je priporočeno v poglavjih Prilagajanja odmerkov in Opozorila in previdnostni ukrepi (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).

Intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis

Pri bolnikih, zdravljenih s krizotinibom, se lahko pojavi huda, življenjsko nevarna ali smrtna intersticijska bolezen pljuč (ILD - interstitial lung disease)/pnevmonitis. V študijah pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC (n = 1.722) je imelo 50 (3 %) bolnikov, zdravljenih s krizotinibom, ILD katerekoli stopnje in katerekoli vzročnosti, vključno z 18 (1 %) bolniki z ILD stopnje 3 ali 4 ter 8 (< 1 %) bolniki s smrtnim izidom. Glede na oceno bolnikov z ALK-pozitivnim NSCLC (n = 1.669) neodvisnega odbora za pregled (IRC – Independent Review Committee) je 20 (1,2 %) bolnikov imelo ILD/pnevmonitis, vključno z 10 (< 1 %) bolniki s smrtnim izidom. Do teh primerov je navadno prišlo v treh mesecih po začetku zdravljenja. Bolnike s pljučnimi simptomi, ki nakazujejo ILD/pnevmonitis, je treba spremljati. Izključiti je treba druge morebitne vzroke ILD/pnevmonitisa (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Vplivi na vid

V kliničnih študijah s krizotinibom pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC (n = 1.722) so poročali o izpadu vidnega polja stopnje 4 z izgubo vida pri 4 (0,2 %) bolnikih.

Kot morebitna vzroka za izgubo vida sta bili poročani atrofija vidnega živca in motnje vidnega živca (glejte poglavje 4.4).

Do motenj vida vseh stopenj zaradi vseh vzrokov (najpogosteje poslabšanja vida, fotopsije, zamegljenega vida in motnjav v steklovini) je prišlo pri 1.084 (63 %) od 1.722 bolnikov, zdravljenih s krizotinibom. Izmed 1.084 bolnikov, pri katerih se je pojavila motnja vida, je bila pri 95 % resnost teh dogodkov blaga. Pri sedmih (0,4 %) bolnikih je bilo treba zaradi motnje vida začasno prekiniti zdravljenje, pri dveh (0,1 %) pa zmanjšati odmerek. Z motnjo vida pri1.722 bolnikih, zdravljenih s krizotinibom, ni bila povezana nobena trajna prekinitev zdravljenja.

Glede na vprašalnik za oceno simptomov, povezanih z vidom (VSAQ-ALK - Visual Symptom Assessment Questionnaire), so bolniki, ki so jih v Študijah 1007 in 1014 zdravili s krizotinibom, poročali o večji incidenci motenj vida kot bolniki, zdravljeni s kemoterapijo. Motnje vida so se običajno pojavile v prvem tednu dajanja zdravila. Večina bolnikov (> 50 %) v skupini s krizotinibom v randomiziranih študijah 3. faze, Študij 1007 in 1014, je poročala o motnjah vida, ki so se pojavljale s pogostnostjo od 4 do 7 dni na teden, trajale do 1 minute in so imele ničen ali blag vpliv (rezultat 0 do 3 od skupno 10 točk) na vsakdanje dejavnosti, kar so ocenili z vprašalnikom VSAQ-ALK.

Pri 54 bolnikih z NSCLC, ki so prejemali krizotinib v odmerku 250 mg dvakrat na dan, so opravili oftalmološko podštudijo ob uporabi specifičnih oftalmoloških ocen ob določenih časovnih točkah. Pri osemintridesetih (70,4 %) od teh 54 bolnikov se je pojavil neželeni učinek (zaradi zdravljenja in zaradi vseh vzrokov) iz skupine očesnih bolezni. Med njimi je 30 bolnikov opravilo oftalmološke preglede. Od teh 30 bolnikov so o očesni motnji katerekoli vrste poročali pri 14 bolnikih (36,8 %), medtem ko pri 16 bolnikih (42,1 %) niso ugotovili nobenih očesnih motenj. Najpogostejše ugotovitve so bile povezane z biomikroskopijo s špranjsko svetilko (21,1 %), fundoskopijo (15,8 %) in ostrino vida (13,2 %). Pri številnih bolnikih so ugotovili že prej prisotne oftalmološke nepravilnosti in sočasna zdravstvena stanja, ki bi lahko k njim prispevala; zanesljive povezave s krizotinibom ni bilo mogoče ugotoviti. Povečanega števila celic v prekatni vodici in bleščave v sprednjem prekatu niso ugotovili. Nobena motnja vida, povezana s krizotinibom, ni bila povezana s spremembami v najboljši korigirani ostrini vida, steklovino, mrežnico ali vidnim živcem.

Pri bolnikih, pri katerih se na novo pojavi izguba vida stopnje 4, je treba prekiniti zdravljenje s krizotinibom in opraviti oftalmološki pregled. Če motnja vida traja dlje časa ali se poslabša, je priporočljiv oftalmološki pregled (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Vplivi na živčevje

Nevropatijo zaradi vseh vzrokov, opredeljeno v preglednici 3, je imelo 435 (25 %) od 1.722 bolnikov, zdravljenih s krizotinibom. V teh študijah so zelo pogosto poročali tudi o disgevziji, katere izraženost je bila večinoma stopnje 1.

Ledvična cista

Kompleksne ledvične ciste zaradi vseh vzrokov je imelo 52 (3 %) od 1.722 bolnikov, zdravljenih s krizotinibom. Pri nekaterih bolnikih so opazili lokalni vdor cist zunaj ledvic. Pri bolnikih, pri katerih se razvijejo ledvične ciste, je treba razmisliti o rednem spremljanju s slikanjem in preiskavami urina.

Nevtropenija in levkopenija

V študijah pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC (n = 1.722) so nevtropenijo stopnje 3 ali 4 opazili pri 212 (12 %) bolnikih, zdravljenih s krizotinibom. Mediana časa do pojava nevtropenije katerekoli stopnje je bila 89 dni. Nevtropenija je bila povezana z zmanjšanjem odmerka ali trajno prekinitvijo zdravljenja pri 3 % oziroma < 1 % bolnikov. V kliničnih študijah krizotiniba se je febrilna nevtropenija pojavila pri manj kot 0,5 % bolnikov.

V študijah pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC (n = 1.722) so levkopenijo stopnje 3 ali 4 opazili pri 48 (3 %) bolnikih, zdravljenih s krizotinibom. Mediana časa do pojava levkopenije katerekoli stopnje je bila 85 dni.

Levkopenija je bila povezana z zmanjšanjem odmerka pri < 0,5 % bolnikov, zaradi levkopenije pa

zdravljenja s krizotinibom ni trajno prekinil noben bolnik.

V kliničnih študijah krizotiniba pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC so zmanjšanje števila levkocitov in nevtrofilcev do stopnje 3 ali 4 opazili pri 4 % oziroma 13 % bolnikov.

Popolno krvno sliko, vključno z belo krvno sliko, je treba spremljati, kot je klinično indicirano, ponovitve teh preverjanj pa morajo biti pogostejše pri nenormalnostih stopnje 3 ali 4, ali če se pojavi povišana telesna temperatura ali okužba. Za bolnike, pri katerih pride do nenormalnih rezultatov pri laboratorijskem preverjanju krvi, glejte poglavje 4.2.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Zdravljenje prevelikega odmerjanja obsega splošne podporne ukrepe. Antidota za zdravilo XALKORI ni.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci proteinske kinaze; oznaka ATC: L01XE16

Mehanizem delovanja

Krizotinib je selektivni zaviralec tirozinske kinaze receptorja ALK (RTK) in njenih onkogenih različic (t.j. ALK-fuzija in izbrane mutacije ALK), ki sodi med t.i. male molekule. Krizotinib je tudi zaviralec receptorjev rastnega dejavnika hepatocitov (HGFR – Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met)

RTK, ROS1 (c-ros) in receptorjev d’Origine Nantais (RON) RTK. Krizotinib je v biokemijskih preskušanjih povzročil od koncentracije odvisno zavrtje aktivnosti kinaze ALK, ROS1 in c-Met in zavrtje fosforilacije ter spremenil od kinaze odvisne fenotipe v preskušanjih na celičnih linijah. Krizotinib je pokazal močno in selektivno aktivnost pri zaviranju rasti in je sprožil apoptozo pri linijah tumorskih celic, pri katerih je prihajalo do s fuzijo ALK povezanih dogodkov, (ki vključujejo z mikrotubuli povezano beljakovino 4 [EML4]-ALK iglokožcev in nukleofozminom [NPM]-ALK), s fuzijo ROS1 povezanih dogodkov ali pa je okrepil mesta ALK ali MET genov. Krizotinib je pokazal protitumorsko učinkovitost, vključno z izrazito citoredukcijsko protitumorsko aktivnostjo, pri miših s heterolognimi tumorskimi presadki, ki so izrazili ALK fuzijske beljakovine. Protitumorska učinkovitost krizotiniba je bila odvisna od odmerka in je bila povezana s farmakodinamskim zavrtjem fosforilacije ALK fuzijskih beljakovin (vključno z EML4-ALK in NPM-ALK) v tumorjih in vivo. Krizotinib je pokazal tudi izrazito protitumorsko aktivnost v študijah na miših s heterolognimi presadki, v katerih so tumorje ustvarili s pomočjo nabora celičnih linij NIH-3T3, proizvedenih za izražanje ključnih fuzij ROS1, odkritih v človeških tumorjih. Protitumorska učinkovitost krizotiniba je bila odvisna od odmerka in povezana z zavrtjem fosforilacije ROS1 in vivo.

Klinične študije

Predhodno nezdravljeni ALK-pozitivni napredovali NSCLC – randomizirana študija 3. faze, Študija 1014

Učinkovitost in varnost krizotiniba pri zdravljenju bolnikov z ALK-pozitivnim metastatskim NSCLC, ki še niso prejeli sistemskega zdravljenja zaradi napredovale bolezni, so dokazali v globalni randomizirani odprti Študiji 1014.

Popolna analiza populacije je vključevala 343 bolnikov z ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC, ki je bil pred randomizacijo potrjen s fluorescentno hibridizacijo in situ (FISH – Fluorescence In Situ Hybridization): 172 bolnikov je bilo naključno razporejenih v skupino s krizotinibom, 171 bolnikov pa v skupino s kemoterapijo (pemetreksed + karboplatin ali cisplatin; do 6 ciklov zdravljenja). Demografske značilnosti in značilnosti bolezni v celotni študijski populaciji so bile naslednje: 62 % ženski spol, mediana starosti 53 let, izhodiščno telesno stanje po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ali 1 (95 %), 51 % belopolti in 46 % Azijci, 4 % trenutni kadilci, 32 % nekdanji kadilci in 64 % bolniki, ki niso nikoli kadili. Značilnosti bolezni v celotni študijski populaciji so bile: metastatska bolezen pri 98 % bolnikov, 92 % tumorjev bolnikov, histološko razvrščenih med adenokarcinome, in 27 % bolnikov z možganskimi metastazami.

Bolniki so lahko zdravljenje s krizotinibom nadaljevali po napredovanju bolezni glede na merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), če je tako presodil raziskovalec in je imel bolnik še vedno klinično korist. Po objektivnem napredovanju bolezni je zdravljenje vsaj 3 tedne nadaljevalo 65 od 89 (73 %) bolnikov, zdravljenih s krizotinibom, in 11 od 132 (8,3 %) bolnikov, zdravljenih s kemoterapijo. Bolniki, naključno razporejeni v skupino s kemoterapijo, so lahko prešli na krizotinib, ko se je napredovanje bolezni glede na merila RECIST potrdilo z neodvisnim radiološkim pregledom (IRR – Independent Radiology Review). Poznejše zdravljenje s krizotinibom je prejelo 120 (70 %) bolnikov v skupini s kemoterapijo.

Krizotinib je v primerjavi s kemoterapijo pomembno podaljšal preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression-Free Survival), primarni cilj študije, ki se je ocenil s pregledom IRR. Koristni učinek krizotiniba na PFS je bil konsistenten v vseh podskupinah bolnikov glede na izhodiščne značilnosti, kot so starost, spol, rasa, kadilski status, čas od diagnoze, telesno stanje po ECOG in prisotnost možganskih metastaz. Podatki o učinkovitosti iz randomizirane študije 3. faze, Študije 1014, so povzeti v preglednici 4, Kaplan-Meierjevi krivulji za PFS in skupno preživetje (OS – OverallSsurvival) pa sta prikazani na slikah 1 in 2. Podatki o skupnem preživetju (OS) ob času analize PFS niso bili popolni.

Preglednica 4. Rezultati učinkovitosti iz randomizirane študije 3. Faze, Študije 1014 (analiza celotne populacije) pri bolnikih s predhodno nezdravljenim ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC

Parameter odziva

Krizotinib

Kemoterapija

 

n = 172

n = 171

Preživetje brez napredovanja (na podlagi IRR)

 

 

Število z dogodkom, n (%)

100 (58 %)

137 (80 %)

Mediana PFS v mesecih (95 % IZ)

10,9 (8,3, 13,9)

7,0a (6,8, 8,2)

HR (95 % IZ)b

0,45 (0,35, 0,60)

Vrednost pc

< 0,0001

Skupno preživetjed

 

 

Število smrti, n (%)

44 (26 %)

46 (27 %)

Mediana OS v mesecih (95 % IZ)

NR

NR

HR (95 % IZ)b

0,82 (0,54, 1,26)

Vrednost pc

0,1804

Verjetnost 12-mesečnega preživetja,d % (95 % IZ)

83,5 (76,7, 88,5)

78,6 (71,3, 84,2)

Verjetnost 18-mesečnega preživetja,d % (95 % IZ)

68,6 (59,5, 76,1)

67,3 (58,1, 74,9)

Delež objektivnega odziva (na podlagi IRR)

 

 

Delež objektivnega odziva % (95 % IZ)

74 % (67, 81)

45 %e (37, 53)

Vrednost pf

< 0,0001

Trajanje odziva

 

 

Mesecig (95 % IZ)

11,3 (8,1, 13,8)

5,3 (4,1, 5,8)

Kratice: IZ = interval zaupanja, HR = razmerje ogroženosti, IRR = neodvisni radiološki pregled, n = število bolnikov, NR = ni bila dosežena, PFS = preživetje brez napredovanja bolezni, OS = skupno preživetje.

a.Mediana časa PFS je bila 6,9 meseca (95 % IZ: 6,6, 8,3) pri pemetreksedu/cisplatinu (HR = 0,49; vrednost p < 0,0001 za krizotinib v primerjavi s pemetreksedom/cisplatinom) in 7,0 meseca (95 % IZ: 5,9, 8,3) pri pemetreksedu/karboplatinu (HR = 0,45; vrednost p < 0,0001 za krizotinib v primerjavi s pemetreksedom/karboplatinom).

b.na podlagi Coxove stratificirane analize sorazmernih tveganj

c.na podlagi stratificiranega testa logrank (1-stranskega)

d.Analize OS niso prilagodili glede na morebitne moteče učinke prehoda na krizotinib.

e.Splošni delež odziva (ORR) je bil pri pemetreksedu/cisplatinu 47 % (95 % IZ: 37, 58) (vrednost p < 0,0001 v primerjavi s krizotinibom), pri pemetreksedu/karboplatinu pa 44 % (95 % IZ: 32, 55) (vrednost p < 0,0001 v primerjavi s krizotinibom).

f.na podlagi stratificiranega Cochran-Mantel-Haenszelovega testa (2-stranskega)

g.ocenjeno s Kaplan-Meierjevo metodo

Slika 1. Kaplan-Meierjeva krivulja za preživetje brez napredovanja (na podlagi IRR) glede na skupino zdravljenja v randomizirani študiji 3. faze, Študiji 1014 (analiza celotne populacije) pri bolnikih s predhodno nezdravljenim ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC

XALKORI (n = 172) mediana 10,9 meseca

Kemoterapija (n = 171) mediana 7,0 meseca

Verjetnost PFS (%)

Razmerje ogroženosti = 0,45 95 % IZ (0,35, 0,60)

p < 0,0001

Število sČas (meseci) tveganjem

XALKORI Kemoterapija

Slika 2. Kaplan-Meierjeva krivulja za OS glede na skupino zdravljenja v randomizirani študiji 3. faze, Študiji 1014 (analiza celotne populacije) pri bolnikih s predhodno nezdravljenim ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC

Verjetnost preživetja (%)

Število s tveganjem XALKORI Kemoterapija

XALKORI (n = 172) mediana ni bila dosežena Kemoterapija (n = 171) mediana ni bila dosežena

Razmerje ogroženosti = 0,82 95 % IZ (0,54, 1,26)

p = 0,1804

Čas (meseci)

Pri bolnikih s predhodno zdravljenimi možganskimi metastazami ob izhodišču je bila mediana intrakranialnega časa do napredovanja bolezni (IC-TTP) 15,7 meseca v skupini s krizotinibom (n = 39), v skupini s kemoterapijo pa 12,5 meseca (n = 40) (HR = 0,45 (95 % IZ: 0,19, 1,07), 1-stranska vrednost p = 0,0315). Bolniki brez možganskih metastaz ob izhodišču v skupini s

krizotinibom (n = 132) ali kemoterapijo (n = 131) niso dosegli mediane IC-TTP (HR = 0,69 (95 % IZ: 0,33, 1,45), 1-stranska vrednost p = 0,1617).

Podatke o simptomih in splošni kakovosti življenja, o katerih so poročali bolniki, so zbrali s pomočjo vprašalnika EORTC QLQ-C30 in njegovega modula za pljučnega raka (EORTC QLQ-LC13). Ob izhodišču in vsaj enem obisku po izhodišču je vprašalnika EORTC QLQ-C30 in LC13 izpolnilo

166 bolnikov v skupini s krizotinibom in 163 bolnikov v skupini s kemoterapijo. V skupini s

krizotinibom so v primerjavi s skupino s kemoterapijo opazili pomembno večje izboljšanje splošne kakovosti življenja (skupna razlika spremembe od izhodišča 13,8; vrednost p < 0,0001).

Čas do poslabšanja (TTD – Time to Deterioration) so vnaprej opredelili kot prvi pojav povečanja rezultata simptomov bolečine v prsnem košu, kašlja ali dispneje za ≥ 10 točk od izhodišča, kar so ocenili z vprašalnikom EURTC QLQ-LC13.

Krizotinib je izboljšal simptome, tako da je pomembno podaljšal TTD v primerjavi s kemoterapijo (mediana 2,1 meseca v primerjavi z 0,5 meseca; HR = 0,59; 95 % IZ: 0,45, 0,77; po Hochbergu prilagojen test logrank, 2-stranska vrednost p = 0,0005).

Predhodno zdravljeni ALK-pozitivni napredovali NSCLC – randomizirana študija 3. faze, Študija 1007

Učinkovitost in varnost krizotiniba pri zdravljenju bolnikov z ALK-pozitivnim metastatskim NSCLC, ki so predhodno prejeli sistematsko zdravljenje napredovale bolezni, so dokazali v globalni, randomizirani, odprti Študiji 1007.

V analizo celotne populacije so vključili 347 bolnikov z ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC, ki so ga pred randomizacijo določili s testom FISH. V skupino s krizotinibom so naključno razporedili

173 bolnikov, v skupino s kemoterapijo pa 174 bolnikov (pemetreksed ali docetaksel). Demografske značilnosti in značilnosti bolezni v celotni študijski populaciji so bile naslednje: 56 % ženski spol, mediana starosti 50 let, izhodiščno telesno stanje po ECOG 0 (39 %) ali 1 (52 %), 52 % belopolti in 45 % Azijci, 4 % trenutni kadilci, 33 % nekdanji kadilci, 63 % bolniki, ki niso nikoli kadili, 93 % metastatski primeri in 93 % tumorjev bolnikov, histološko razvrščenih med adenokarcinome.

Bolniki so lahko zdravljenje nadaljevali po napredovanju bolezni, opredeljenem z merili RECIST, če je tako presodil raziskovalec in je bolnik še vedno imel klinično korist. Oseminpetdeset od 84 (69 %) bolnikov, zdravljenih s krizotinibom, in 17 od 119 (14 %) bolnikov, zdravljenih s kemoterapijo, je zdravljenje nadaljevalo vsaj 3 tedne po objektivnem napredovanju bolezni. Bolniki, naključno razporejeni v skupino s kemoterapijo, so lahko prešli na krizotinib, ko se je napredovanje bolezni glede na merila RECIST potrdilo s pregledom IRR.

Krizotinib je v primerjavi s kemoterapijo pomembno podaljšal PFS, primarni cilj študije, kar se je ocenjevalo z IRR. Koristni učinek krizotiniba na PFS je bil konsistenten v vseh podskupinah bolnikov glede na izhodiščne značilnosti, kot so starost, spol, rasa, status kajenja, čas od diagnoze, stanje zmogljivosti po ECOG, prisotnost možganskih metastaz in predhodno zdravljenje z zaviralci tirozinske kinaze EGFR.

Podatki o učinkovitosti iz Študije 1007 so povzeti v preglednici 5, Kaplan-Meierjevi krivulji za PFS in OS pa sta prikazani na slikah 3 oziroma 4.

Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti iz randomizirane študije 3. faze, Študije 1007 (celotna populacija za analizo) pri bolnikih s predhodno zdravljenim ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC*

Parameter odziva

krizotinib

kemoterapija

 

n = 173

n = 174

Preživetje brez napredovanja bolezni, PFS (na podlagi

 

 

IRR)

 

 

Število z dogodkom, n (%)

100 (58 %)

127 (73 %)

Vrsta dogodka, n (%)

 

 

Napredujoča bolezen

84 (49 %)

119 (68 %)

Smrt brez objektivnega napredovanja

16 (9 %)

8 (5 %)

Mediana PFS v mesecih (95 % IZ)

7,7 (6,0, 8,8)

3,0a (2,6, 4,3)

HR (95 % IZ)b

0,49 (0,37, 0,64)

vrednost pc

< 0,0001

Celokupno preživetje, OSd

 

 

Število smrti, n (%)

116 (67 %)

126 (72 %)

Mediana OS v mesecih (95 % IZ)

21,7 (18,9, 30,5)

21,9 (16,8, 26,0)

HR (95 % IZ)b

0,85 (0,66, 1,10)

vrednost pc

0,1145

Verjetnost 6-mesečnega preživetjae, % (95 % IZ)

86,6 (80,5, 90,9)

83,8 (77,4, 88,5)

Verjetnost 1-letnega preživetjae, % (95 % IZ)

70,4 (62,9, 76,7)

66,7 (59,1, 73,2)

Delež objektivnega odziva (na podlagi IRR)

 

 

Objektivni odziv na zdravljenje (ORR) % (95 % IZ)

65 % (58, 72)

20 %f (14, 26)

vrednost pg

< 0,0001

Trajanje odziva

 

 

Medianae, meseci (95 % IZ)

7,4 (6,1, 9,7)

5,6 (3,4, 8,3)

Kratice: IZ = interval zaupanja, HR = razmerje ogroženosti, IRR = neodvisni radiološki pregled, n = število bolnikov, PFS = preživetje brez napredovanja bolezni, OS = skupno preživetje.

*PFS, delež objektivnega odziva in trajanje odziva so določili na dan zaključka zajema podatkov 30. marca 2012; OS so določili na dan zaključka zajema podatkov 31. avgusta 2015.

a.Mediana časa PFS je bila 4,2 meseca (95 % IZ: 2,8, 5,7) pri pemetreksedu (HR = 0,59, vrednost p = 0,0004 za zdravilo XALKORI v primerjavi s pemetreksedom) in 2,6 meseca (95 % IZ: 1,6, 4,0) pri docetakselu (HR = 0,30, vrednost p < 0,0001 za krizotinib v primerjavi z docetakselom).

b.na podlagi Coxove analize, stratificirane glede na razmerje ogroženosti

c.na podlagi stratificiranega testa logrank (1-stranskega)

d.Posodobljeno na podlagi končne analize OS. Končne analize OS niso prilagodili glede na morebitne moteče učinke prehoda na krizotinib (poznejše zdravljenje s krizotinibom je prejelo 154 [89 %] bolnikov).

e.ocenjeno s Kaplan-Meierjevo metodo

f.Delež ORR je bil 29 % (95 % IZ: 21, 39) pri pemetreksedu (vrednost p < 0,0001 v primerjavi s krizotinibom) in 7 % (95 % IZ: 2, 16) pri docetakselu (vrednost p < 0,0001 v primerjavi s krizotinibom).

g.na podlagi stratificiranega Cochran-Mantel-Haenszelovega testa (2-stranskega)

Slika 3. Kaplan-Meierjeva krivulja za PFS (na podlagi IRR) za obe skupini zdravljenja v randomizirani študiji 3. faze, Študiji 1007 (analiza celotne populacije) pri bolnikih s predhodno zdravljenim ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC

Verjetnost PFS (%)

HR = 0,49

95 % IZ (0,37, 0,64) p < 0,0001

Čas (meseci)

Število s tveganjem XALKORI Kemoterapija

Xalkori (n = 173) mediana 7,7 meseca

Kemoterapija (n = 174) mediana 3,0 meseca

Slika 4. Kaplan-Meierjeva krivulja za OS za obe skupini zdravljenja v randomizirani študiji 3. faze, Študiji 1007 (analiza celotne populacije) pri bolnikih s predhodno zdravljenim ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC

Verjetnost preživetja (%)

Število s

tveganjem XALKORI

Kemoterapija

XALKORI(n= 173) mediana21,7 meseca

Kemoterapija(n =174) mediana 21,9meseca

HR =0,85

95%IZ(0,66,1,10) p= 0,1145

Čas(meseci)

V randomizirano študijo 3. faze, Študijo 1007, so vključili 52 bolnikov, zdravljenih s krizotinibom, in 57 bolnikov, zdravljenih s kemoterapijo, s predhodno zdravljenimi ali nezdravljenimi asimptomatskimi možganskimi metastazami. Delež nadzora intrakranialne bolezni (IC-DCR

Intracranial Disease Control Rate) po 12 tednih je bil 65 % v skupini s krizotinibom in 46 % v skupini s kemoterapijo.

Podatke o simptomih in splošni kakovosti življenja, o katerih so poročali bolniki, so ob izhodišču in (1. dan 1. cikla) in 1. dan vsakega poznejšega cikla zdravljenja zbrali s pomočjo vprašalnika EORTC QLQ-C30 in njegovega modula za pljučnega raka (EORTC QLQ-LC13). Vprašalnika EORTC QLQ-C30 in LC-13 je na začetku študije in ob vsaj enem obisku po začetku izpolnilo skupno

162 bolnikov v skupini s krizotinibom in 151 bolnikov v skupini s kemoterapijo.

Krizotinib je koristno učinkoval na simptome, saj je pomembno podaljšal čas do njihovega poslabšanja (mediana 4,5 meseca v primerjavi z 1,4 meseca) – merjeno s simptomi bolečine v prsnem košu, dispneje ali kašlja, o katerih so poročali bolniki – v primerjavi s kemoterapijo (HR 0,50; 95 % IZ: 0,37, 0,66; po Hochbergu prilagojen log-rank, 2-stranska vrednost p < 0,0001).

Krizotinib je povzročil znatno večje izboljšanje od začetka študije pri alopeciji (cikli od 2 do 15; vrednost p < 0,05), kašlju (cikli od 2 do 20; vrednost p < 0,0001), dispneji (cikli od 2 do 20; vrednost p < 0,0001), hemoptizi (cikli od 2 do 20; vrednost p < 0,05), bolečini v roki ali rami (cikli od 2 do 20; vrednost p < 0,0001), bolečini v prsnem košu (cikli od 2 do 20; vrednost p < 0,0001) ter bolečini v drugih delih telesa (cikli od 2 do 20; vrednost p < 0,05) v primerjavi s kemoterapijo. Krizotinib je povzročil znatno manjše poslabšanje od začetka študije pri periferni nevropatiji (cikli od 6 do 20; vrednost p < 0,05), disfagiji (cikli od 5 do 11; vrednost p < 0,05) in bolečinah v ustih (cikli od 2 do 20; vrednost p < 0,05) v primerjavi s kemoterapijo.

Krizotinib je povzročil koristne učinke na splošno kakovost življenja, z znatno večjim izboljšanjem od začetka študije v skupini s krizotinibom v primerjavi s skupino s kemoterapijo (cikli od 2 do 20; vrednost p < 0,05).

Študiji ALK-pozitivnega napredovalega NSCLC z eno skupino

Samostojno uporabo krizotiniba pri zdravljenju ALK-pozitivnega napredovalega NSCLC so raziskovali v 2 mednarodnih študijah z eno skupino bolnikov (Študiji 1001 in 1005). Izmed bolnikov, vključenih v ti študiji, so spodaj opisani bolniki prejeli predhodno sistemsko zdravljenje za lokalno napredovalo ali metastatsko bolezen. Primarni, na učinkovitost nanašajoči se opazovani dogodek v obeh študijah je bil objektivni odziv na zdravljenje (ORR – Objective Response Rate) po merilih RECIST.

V Študijo 1001 je bilo na dan zaključka zajema podatkov za analizo PFS in ORR vključenih skupno 149 bolnikov z ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC, vključno s 125 bolniki s predhodno zdravljenim ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC. Demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile naslednje: 50 % žensk, mediana starosti 51 let, izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 0 (32 %) ali 1 (55 %), 61 % belcev in 30 % Azijcev, manj kot 1 % trenutnih kadilcev, 27 % nekdanjih kadilcev in 72 % bolnikov, ki niso nikoli kadili, metastatska bolezen pri 94 % bolnikov, 98 % tumorjev je bilo histološko razvrščenih med adenokarcinome. Mediana trajanja zdravljenja je znašala 42 tednov.

V Študiji 1005 je bilo na dan zaključka zajema podatkov s krizotinibom za analizo PFS in ORR zdravljenih skupno 934 bolnikov z ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC. Demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile naslednje: 57 % žensk, mediana starosti 53 let, izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 0/1 (82 %) ali 2/3 (18 %), 52 % belcev in 44 % Azijcev, 4 % trenutnih kadilcev, 30 % nekdanjih kadilcev, 66 % bolnikov, ki niso nikoli kadili, metastatska bolezen pri 92 % bolnikov in 94 % tumorjev histološko razvrščenih med adenokarcinome. Mediana trajanja zdravljenja pri teh bolnikih je bila 23 tednov. Raziskovalec se je lahko odločil, da bo bolnik nadaljeval predpisano zdravljenje tudi po napredovanju bolezni, opredeljenem z merili RECIST. Sedeminsedemdeset od 106 (73 %) bolnikov je po objektivnem napredovanju bolezni vsaj 3 tedne nadaljevalo zdravljenje s krizotinibom.

Podatki o učinkovitosti iz Študij 1001 in 1005 so povzeti v preglednici 6.

Preglednica 6. Rezultati o učinkovitosti zdravljenja ALK-pozitivnega napredovalega NSCLC iz Študij 1001 in 1005

Parameter učinkovitosti

Študija 1001

Študija 1005

 

n = 125a

n = 765a

Objektivni odziv na zdravljenjeb [% (95 % IZ)]

60 (51, 69)

48 (44, 51)

Čas do odziva tumorja na zdravljenje [mediana

7,9

(2,1, 39,6)

6,1 (3, 49)

(območje)] v tednih

 

 

 

Trajanje odzivac [mediana (95 % IZ)] v tednih

48,1

(35,7, 64,1)

47,3 (36, 54)

Preživetje brez napredovanja boleznic [mediana

9,2

(7,3, 12,7)

7,8 (6,9, 9,5)d

(95 % IZ)] v mesecih

 

 

 

 

n = 154e

n = 905e

Število smrti, n (%)

83 (54 %)

504 (56 %)

Skupno preživetjec (mediana (95 % IZ)), meseci

28,9

(21,1, 40,1)

21,5 (19,3, 23,6)

Kratica: IZ = interval zaupanja, n = število bolnikov

a.na dan zaključka zajema podatkov 1. junija 2011 (Študija 1001) in 15. februarja 2012 (Študija 1005)

b.V Študiji 1001 ni bilo mogoče oceniti treh bolnikov, v Študiji 1005 pa 42 bolnikov.

c.ocenjeno z uporabo Kaplan-Meierjeve metode

d.V analizo varnosti so vključili podatke za PFS iz Študije 1005 pri 807 bolnikih, ki so jih identificirali s preiskavo FISH (na dan zaključka zajema podatkov 15. februarja 2012).

e.na dan zaključka zajema podatkov 30. novembra 2013

ROS1-pozitvni napredovali NSCLC

Samostojno uporabo krizotiniba pri zdravljenju ROS1-pozitivnega napredovalega NSCLC so raziskovali v multicentrični mednarodni Študiji 1001 z eno skupino bolnikov. Študija je na dan zaključka zajema podatkov vključevala skupno 53 bolnikov z ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC, vključno s 46 bolniki s predhodno zdravljenim ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC in omejenim številom bolnikov (n = 7), ki predhodno niso prejemali sistemskega zdravljenja. Primarni, na učinkovitost nanašajoči se opazovani dogodek je bil ORR po merilih RECIST. Sekundarni opazovani dogodki so vključevali čas do odziva tumorja na zdravljenje (TTR – Time to Tumour Response), trajanje odziva (DR – Duration of Response), PFS in OS. Bolniki so prejemali krizotinib v odmerku 250 mg peroralno dvakrat na dan.

Demografske značilnosti so bile naslednje: 57 % žensk, mediana starosti 55 let, izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 0 ali 1 (98 %) ali 2 (2 %), 57 % belcev in 40 % Azijcev, 25 % nekdanjih kadilcev in 75 % bolnikov, ki niso nikoli kadili. Značilnosti bolezni so bile naslednje: 91 % metastatski primeri, 96 % histološko razvrščenih med adenokarcinome in 13 % brez predhodnega sistemskega zdravljenja metastatske bolezni.

V Študiji 1001 so morali imeti bolniki ROS1-pozitivni napredovali NSCLC pred pričetkom sodelovanja v kliničnem preskušanju. Pri večini bolnikov so ROS1-pozitivni napredovali NSCLC potrdili s preiskavo FISH. Mediana trajanja zdravljenja je bila 101 teden. Bilo je 5 popolnih in 32 delnih odzivov na 70 % ORR (95 % IZ: 56 %, 82 %). Mediane DR niso dosegli (95 % IZ:

15,2 meseca, NR). Enainpetdeset odstotkov objektivnih odzivov tumorjev na zdravljenje so dosegli v prvih 8 tednih zdravljenja. Mediana PFS na dan zaključka zajema podatkov je bila 19,3 meseca

(95 % IZ: 14,8, NR). Podatki o skupnem preživetju na dan zaključka zajema podatkov niso bili popolni.

Podatki o učinkovitosti zdravljenja bolnikov z ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC iz Študije 1001 so povzeti v preglednici 7.

Preglednica 7. Rezultati o učinkovitosti zdravljenja ROS1-pozitivnega napredovalega NSCLC iz Študije 1001

Parameter učinkovitosti

Študija 1001

 

n = 53a

Objektivni odziv na zdravljenje [% (95 % IZ)]

(56, 82)

Čas do odziva tumorja na zdravljenje [mediana (območje)] v tednih

(4, 32)

Trajanje odzivab [mediana (95 % IZ)] v tednih

NR (15,2, NR)

Preživetje brez napredovanja boleznib [mediana (95 % IZ)] v mesecih

19,3 (14,8, NR)

Kratice: IZ = interval zaupanja, n = število bolnikov, NR = ni bilo doseženo

 

 

a. na dan zaključka zajema podatkov 30. novembra 2014

 

 

b. ocenjeno z uporabo Kaplan-Meierjeve metode

 

 

Histološka preiskava, ki ne nakazuje adenokarcinoma

V randomizirani študiji 3. faze, Študiji 1014 in 1007, je bilo vključenih 21 bolnikov s prehodno nezdravljenim oziroma 12 bolnikov s predhodno zdravljenim ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC, ki glede na histologijo ni bil adenokarcinom. Podskupine v teh študijah so bile premajhne za zanesljive zaključke. Treba je omeniti, da v Študijo 1007 v skupino s krizotinibom ni bil vključen noben bolnik s histologijo SCC, v študijo 1014 pa noben bolnik s SCC, saj se je za primerjavo uporabljal režim na podlagi pemetrekseda.

Na voljo so podatki za 45 bolnikov s predhodno zdravljenim NSCLC, ki glede na histologijo ni bil adenokarcinom (vključno z 22 bolniki s SCC), pri katerih je bilo v Študiji 1005 odziv na zdravljenje mogoče ovrednotiti. Delne odzive so opazili pri 20 od 45 bolnikov z NSCLC, ki ni adenokarcinom, kar je predstavljalo 44 % ORR, in 9 od 22 bolnikov z NSCLC SCC, kar je predstavljalo 41 % ORR, to pa je bilo manj od ORR, o katerem so za vse bolnike poročali v Študiji 1005 (54 %).

Ponovno zdravljenje s krizotinibom

Podatki o varnosti in učinkovitosti ponovnega zdravljenja s krizotinibom pri bolnikih, ki so prejemali krizotinib pri prejšnjih izbirah zdravljenja, niso na voljo.

Starejši bolniki

V randomizirani študiji 3. faze, Študiji 1014, je bilo 22 (13 %) bolnikov od 171 bolnikov z ALK- pozitivnim NSCLC, zdravljenih s krizotinibom, starih 65 let ali več, v skupini, ki je prešla s kemoterapije, pa je bilo 26 (24 %) bolnikov od 109 bolnikov z ALK-pozitivnim NSCLC, zdravljenih s krizotinibom, starih 65 let in več. Izmed 172 bolnikov z ALK-pozitivnim NSCLC, zdravljenih s krizotinibom v randomizirani študiji 3. faze, Študiji 1007, jih je bilo 27 (16 %) starih 65 let ali več. Izmed 154 in 1.063 bolnikov z ALK-pozitivnim NSCLC v Študijah 1001 in 1005 z eno skupino bolnikov jih je bilo 22 (14 %) oziroma 173 (16 %) starih 65 let ali več. Pri bolnikih z ALK-pozitivnim NSCLC je bila pogostnost neželenih učinkov na splošno podobna pri bolnikih < 65 let in bolnikih

65 let, z izjemo edema in zaprtosti, o katerih so v Študiji 1014 pogosteje ( 15 % razlika) poročali pri bolnikih 65 let, zdravljenih s krizotinibom. Noben bolnik v skupini s krizotinibom v randomiziranih študijah 3. faze, Študiji 1007 in 1014, ter enoskupinski Študiji 1005 ni bil star 85 let. V enoskupinski Študiji 1001 je bil en bolnik z ALK-pozitivnim NSCLC od 154 bolnikov starejši od 85 let (glejte tudi poglavji 4.2 in 5.2). Izmed 53 bolnikov z ROS1-pozitivnim NSCLC v enoskupinski Študiji 1001 jih je bilo 15 (28 %) starih 65 let ali več. V Študiji 1001 ni bilo ROS1-pozitivnih bolnikov, starejših od 85 let.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom XALKORI za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju NSCLC (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po peroralnem zaužitju enkratnega odmerka na tešče se krizotinib absorbira z mediano časa do dosega največjih koncentracij 4 do 6 ur. Ob jemanju zdravila dvakrat na dan je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 15 dneh. Ugotovili so, da absolutna biološka uporabnost krizotiniba po jemanju enkratnega 250 mg peroralnega odmerka znaša 43 %.

Ko so 250 mg enkraten odmerek zdravila dali zdravim prostovoljcem, je obrok hrane z velikim deležem maščob zmanjšal vrednost AUCinf in Cmax krizotiniba za približno 14 %. Krizotinib se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Geometrična srednja vrednost volumna porazdelitve (Vss) krizotiniba je po intravenskem dajanju 50 mg odmerka znašala 1.772 l, kar nakazuje obsežno porazdelitev v tkiva iz plazme.

Delež vezave krizotiniba na beljakovine v plazmi pri ljudeh in vitro znaša 91 % in je neodvisen od koncentracije zdravila. In vitro študije kažejo, da je krizotinib substrat za P-glikoprotein (P-gp).

Biotransformacija

In vitro študije so pokazale, da so bili encimi CYP3A4/5 najpomembnejši encimi, ki so sodelovali pri izločanju krizotiniba iz telesa s presnovo. Najpomembnejši presnovni poti pri ljudeh sta bili oksidacija piperidinske verige do krizotinib laktama in O-dealkilacija, s poznejšo fazo 2 konjugacije O-dealkiliranih presnovkov.

In vitro študije na humanih jetrnih mikrosomih so pokazale, da je krizotinib od časa odvisen zaviralec CYP2B6 in CYP3A (glejte poglavje 4.5). In vitro študije so pokazale, da je malo verjetno, da bi zaradi zavrtja presnavljanja zdravil, ki so substrati za CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6, pri katerem sodeluje krizotinib, prišlo do kliničnih interakcij zdravilo-zdravilo.

In vitro študije so pokazale, da je krizotinib šibek zaviralec UGT1A1 in UGT2B7 (glejte poglavje 4.5). Vendar so in vitro študije pokazale, da je malo verjetno, da bi zaradi zavrtja presnavljanja zdravil, ki so substrati za UGT1A4, UGT1A6 ali UGT1A9, pri katerem sodeluje krizotinib, prišlo do kliničnih interakcij zdravilo-zdravilo.

In vitro študije na humanih hepatocitih so pokazale, da je malo verjetno, da bi zaradi indukcije presnavljanja zdravil, ki so substrati za CYP1A2, pri kateri sodeluje krizotinib, prišlo do kliničnih interakcij zdravilo-zdravilo.

Izločanje

Po enkratnih odmerkih krizotiniba je navidezni končni razpolovni čas izločanja krizotiniba iz plazme pri bolnikih znašal 42 ur.

Po dajanju enkratnega 250 mg radioaktivno označenega odmerka krizotiniba zdravim osebam so 63 % oziroma 22 % danega odmerka ugotovili v blatu oziroma urinu. Delež nespremenjenega krizotiniba je v blatu znašal približno 53 % danega odmerka, v urinu pa 2,3 %.

Sočasna uporaba skupaj z zdravili, ki so substrati transporterjev

Krizotinib je zaviralec P-glikoproteina (P-gp) in vitro. Torej bi lahko povzročil povečanje plazemskih koncentracij sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati P-gp (glejte poglavje 4.5).

Krizotinib je zaviralec OCT1 in OCT2 in vitro. Torej bi lahko povzročil povečanje plazemskih koncentracij sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati OCT1 ali OCT2 (glejte poglavje 4.5).

In vitro krizotinib v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviral humanih jetrnih privzemnih polipeptidnih prenašalcev organskih anionov (OATP)1B1 ali OATP1B3 ali ledvičnih privzemnih prenašalcev organskih anionov (OAT)1 ali OAT3. Zato je malo verjetno, da bi zaradi zavrtja jetrnega ali ledvičnega privzema zdravil, ki so substrati teh prenašalcev, pri katerem sodeluje krizotinib, prišlo do kliničnih interakcij zdravilo-zdravilo.

Učinek na druge prenašalne beljakovine

In vitro krizotinib v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviralec BSEP.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Jetrna insuficienca

Ker se krizotinib obsežno presnavlja v jetrih, je verjetno, da okvara jeter zveča koncentracije krizotiniba v plazmi. Vendar pa krizotiniba pri bolnikih z okvaro jeter niso preučevali. Opravljene klinične študije so izključevale bolnike z vrednostmi ALT oziroma AST, ki so presegale 2,5-kratnik ZMN, oziroma če so bile le-te posledica prisotne maligne bolezni, ki so presegale 5,0-kratnik ZMN, ali z vrednostjo skupnega bilirubina, ki je presegala 1,5-kratnik ZMN (glejte poglavje 4.2). Populacijska farmakokinetična analiza podatkov iz teh študij je pokazala, da vrednosti skupnega bilirubina ali AST na začetku zdravljenja niso imele klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko krizotiniba.

Ledvična insuficienca

Bolniki z blago (60 ≤ očistek kreatinina [CLcr] < 90 mL/min) in zmerno (30 ≤ CLcr < 60 mL/min) okvaro ledvic so bili vključeni v enoskupinski Študiji 1001 in 1005. Vpliv delovanja ledvic so ocenili z vrednostjo CLcr ob najmanjši koncentraciji krizotiniba v stanju dinamičnega ravnovesja (Ctrough, ss). V

Študiji 1001 je bilo prilagojeno geometrično povprečje plazemske Ctrough, ss pri bolnikih z blago (n = 35) in zmerno (n = 8) okvaro ledvic 5,1 % in 11 % večje kot pri bolnikih z normalnim

delovanjem ledvic. V Študiji 1005 je bilo prilagojeno geometrično povprečje Ctrough, ss krizotiniba pri bolnikih z blago (n = 191) in zmerno (n = 65) okvaro ledvic 9,1 % in 15 % večje kot pri bolnikih z

normalnim delovanjem ledvic. Poleg tega je populacijska farmakokinetična analiza podatkov iz Študij 1001, 1005 in 1007 pokazala, da CLcr nima klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko krizotiniba. Zaradi majhnega povečanja izpostavljenosti krizotinibu (5 %-15 %) prilagajanje začetnega odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni priporočeno.

Po enkratnem 250 mg odmerku pri osebah s hudo okvaro ledvic (CLcr < 30 mL/min), ki ni zahtevala peritonealne dialize ali hemodialize, se je AUC krizotiniba v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic povečala za 79 %, Cmax pa za 34 %. Pri uporabi krizotiniba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, ki ne potrebujejo peritonealne dialize ali hemodialize, je odmerek krizotiniba priporočljivo prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Starost

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov iz študij 1001, 1005 in 1007 starost nima vpliva na farmakokinetiko krizotiniba (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Telesna masa in spol

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov iz študij 1001, 1005 in 1007 telesna masa in spol nimata klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko krizotiniba.

Etnična pripadnost

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov iz študij 1001, 1005 in 1007 je bila predvidena vrednost AUC v stanju dinamičnega ravnovesja (95 % IZ) za 23 %-37 % večja pri azijskih bolnikih (n = 523) kot pri bolnikih, ki niso bili azijskega porekla (n = 691).

V študijah pri bolnikih z ALK-pozitivnim napredovalim NSCLC (n = 1.669) so pri azijskih bolnikih (n = 753) z absolutno razliko 10 % v primerjavi z bolniki, ki niso bili azijskega porekla (n = 916), na splošno poročali o naslednjih neželenih učinkih: povišana raven transaminaz, pomanjkanje apetita, nevtropenija in levkopenija. Poročali niso o nobenih neželenih učinkih z absolutno razliko 15 %.

Starejši bolniki

Na voljo so omejeni podatki za to podskupino bolnikov (glejte poglavji 4.2 in 5.1). Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov iz študij 1001, 1005 in 1007 starost nima vpliva na farmakokinetiko krizotiniba.

Srčna elektrofiziologija

Možnost, da krizotinib povzroči podaljšanje intervala QT, so ocenili pri bolnikih z ALK-pozitivnim ali ROS1-pozitivnim NSCLC, ki so jemali krizotinib v odmerku 250 mg dvakrat na dan. Da bi ovrednotili vpliv krizotiniba na intervale QT, so po enkratnem odmerku zdravila in v stanju dinamičnega ravnovesja posneli zaporedne elektrokardiograme ob uporabi tripletne metode. Pri štiriintridesetih od 1.619 bolnikov (2,1 %) z vsaj 1 oceno EKG po izhodišču so ugotovili, da je QTcF ≥ 500 ms, pri 79 od 1.585 bolnikov (5,0 %) z oceno EKG ob izhodišču in vsaj 1 oceno EKG po izhodišču pa se je interval QTcF podaljšal za ≥ 60 ms glede na izhodiščno vrednost, ocenjeno z avtomatskim čitalcem EKG (glejte poglavje 4.4).

Izvedena je bila podštudija EKG z zaslepljenimi ročnimi meritvami EKG pri 52 ALK-pozitivnih bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki so dvakrat dnevno prejeli 250 mg krizotiniba. Vrednost QTcF se je glede na izhodišče pri enem bolniku (2 %) zvišala za ≥ 60 ms, pri 11 bolnikih (21 %) pa za ≥ 30 ms do < 60 ms. Analiza centralne tendence je pokazala, da so bile vse zgornje meje 90-odstotnega intervala zaupanja spremembe povprečja najmanjših kvadratov vrednosti QTcF glede na izhodišče < 20 ms v vseh časovnih točkah 1. dne 2. cikla. Analiza razmerja farmakokinetika/farmakodinamika je nakazovala povezavo med plazemsko koncentracijo krizotiniba in intervalom QTc. Poleg tega so ugotovili, da je upočasnitev srčnega utripa povezana z naraščajočo koncentracijo krizotiniba v plazmi (glejte poglavje 4.4), pri čemer je bil največji povprečni upad za 17,8 utripov na minuto po 8 urah v 1. dnevu 2. cikla.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih na podganah in psih, ki so trajale do 3 mesece, so bili vplivi na najpomembnejše ciljne organe povezani s prebavnim (bruhanje, spremembe blata, zaprtje), krvotvornim (hipocelularnost kostnega mozga), srčnožilnim (mešani zaviralec ionskih kanalov, zmanjšanje frekvence srčnega utripa in krvnega tlaka, povečanje tlaka v levem prekatu ob koncu diastole (LVEDP), podaljšanje intervalov QRS in PR in zmanjšanje krčljivosti miokarda) ali razmnoževalnim (degeneracija spermatocitov v pahitenski fazi v modih, nekroza posamičnih celic v foliklih jajčnikov) sistemom. Ravni ”brez opaznega škodljivega učinka” (NOAEL - No Observed AdverseEeffect Levels) pri teh ugotovitvah so bile bodisi subterapevtske ali pa so znašale do 2,6- kratnika klinične izpostavljenosti pri ljudeh na osnovi vrednosti AUC. Druge ugotovitve so vključevale vpliv na jetra (povečanje vrednosti transaminaz v jetrih) in delovanje mrežnice, ter možnost fosfolipidoze pri številnih organih brez spremljajočih škodljivih učinkov.

Krizotinib ni deloval mutageno in vitro pri preskusu bakterijske reverzne mutacije (Amesov preskus). Krizotinib ni vplival na dedne lastnosti v in vitro mikronukleusnem preskusu na celicah jajčnikov kitajskih hrčkov in v in vitro preskusu aberacije limfocitnih kromosomov pri ljudeh. Ugotovili so majhna povečanja strukturnih kromosomskih aberacij pri humanih limfocitih pri citotoksičnih koncentracijah. Raven NOAEL glede odsotnosti vpliva na dedne lastnosti je znašala približno 1,8-kratnik klinične izpostavljenosti pri ljudeh na osnovi vrednosti AUC.

Študije karcinogenosti s krizotinibom niso bile opravljene.

Na živalih niso opravili nobenih posebnih študij s krizotinibom za oceno vpliva na plodnost; vendar pa krizotinib velja za snov, ki bi, glede na ugotovitve študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih na

podganah, lahko neugodno vplivala na sposobnost razmnoževanja in plodnost pri ljudeh. Ugotovitve, ki so jih opažali na rodilih pri samcih, so vključevale degeneracijo spermatocitov v pahitenski fazi v modih pri podganah, ki so 28 dni prejemale odmerek ≥ 50 mg/kg/dan (približno 1,1-kratnik klinične izpostavljenosti pri ljudeh, na osnovi vrednosti AUC). Ugotovitve, ki so jih opažali na rodilih pri samicah, so vključevale nekrozo posamičnih celic v foliklih jajčnikov podgan, ki so tri dni prejemale odmerek 500 mg/kg/dan.

Krizotinib ni bil teratogen pri brejih podganah oziroma kuncih. Število izgubljenih zarodkov po implantaciji se je povečalo pri odmerkih ≥ 50 mg/kg/dan (približno 0,4-kratnik priporočenega odmerka pri ljudeh, na osnovi vrednosti AUC) pri podganah, zmanjšanje teže ploda pa so obravnavali kot neželen učinek pri podganah oziroma kuncih pri odmerkih 200 oziroma 60 mg/kg/dan (približno 1,2-kratnik klinične izpostavljenosti pri ljudeh, na osnovi vrednosti AUC).

Zmanjšano tvorbo kosti pri rasti dolgih kosti so opažali pri nedozorelih podganah pri odmerku 150 mg/kg/dan po 28 dni trajajočem dajanju enkrat na dan (približno 3,3-kratnik klinične

izpostavljenosti pri ljudeh, na osnovi vrednosti AUC). Drugih škodljivih vplivov, ki bi lahko zadevali pediatrične bolnike, pri mladih živalih niso ovrednotili.

Rezultati in vitro študije fototoksičnosti so pokazali, da bi krizotinib lahko deloval fototoksično.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

vsebina kapsule

koloidni brezvodni silicijev dioksid mikrokristalna celuloza

brezvodni kalcijev hidrogenfosfat natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) magnezijev stearat

ovojnica kapsule želatina

titanov dioksid (E171) rdeči železov oksid (E172)

črnilo za napis na kapsuli šelak

propilenglikol kalijev hidroksid

črni železov oksid (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

XALKORI 200 mg trde kapsule

Plastenke iz HDPE z zaporko iz polipropilena, ki vsebujejo 60 trdih kapsul.

Pretisni omoti iz PVC-folije, ki vsebujejo 10 trdih kapsul.

V eni škatli se nahaja 60 trdih kapsul.

XALKORI 250 mg trde kapsule

Plastenke iz HDPE z zaporko iz polipropilena, ki vsebujejo 60 trdih kapsul.

Pretisni omoti iz PVC-folije, ki vsebujejo 10 trdih kapsul.

V eni škatli se nahaja 60 trdih kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

XALKORI 200 mg trde kapsule

EU/1/12/793/001

EU/1/12/793/002

XALKORI 250 mg trde kapsule

EU/1/12/793/003

EU/1/12/793/004

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 23. oktober 2012

Datum zadnjega podaljšanja: 29. julij 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept