Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xarelto (rivaroxaban) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - B01AF01

Updated on site: 10-Oct-2017

Ime zdravilaXarelto
ATC kodaB01AF01
Substancarivaroxaban
ProizvajalecBayer Pharma AG

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Xarelto 2,5 mg filmsko obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 2,5 mg rivaroksabana.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 33,92 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata), glejte poglavje 4.4.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

svetlo rumene, okrogle bikonveksne tablete (6 mm premera, 9 mm polmer ukrivljenosti), na eni strani označene z oznako BAYER in na drugi strani s številko »2.5« in trikotnikom

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Xarelto, ki se jemlje sočasno samo z acetilsalicilno kislino ali z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom ali tiklopidinom, je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) s povišanimi vrednostmi srčnih biokemičnih označevalcev (glejte poglavje 4.3, 4.4 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 2,5 mg dvakrat na dan.

Bolniki naj jemljejo tudi dnevni odmerek 75 - 100 mg acetilsalicilne kisline ali dnevni odmerek 75 - 100 mg acetilsalicilne kisline poleg dnevnega odmerka 75 mg klopidogrela ali standardnega dnevnega odmerka tiklopidina.

Pri posameznem bolniku je treba realno oceniti zdravljenje in pretehtati tveganje za ishemični dogodek glede na tveganje za krvavitev. Podaljšanje zdravljenja na več kot 12 mesecev je treba pretehtati pri vsakem bolniku, ker je izkušenj z zdravljenjem, daljšim od 24 mesecev malo (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje z zdravilom Xarelto je treba začeti takoj ko je mogoče po stabilizaciji AKS (vključno s postopkom revaskularizacije); najprej 24 ur po sprejemu v bolnišnico in nato takrat, ko se parenteralno antikoagulacijsko zdravilo običajno ukine.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Xarelto, mora nadaljevati zdravljenje z rednim odmerkom, kot je priporočeno, ob naslednjem predvidenem času. Bolnik naj ne vzame dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.

Zamenjava antagonistov vitamina K (AVK) z zdravilom Xarelto

Vrednosti mednarodnega umerjenega razmerja (INR, International Normalized Ratio) so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z antagonisti vitamina K na zdravljenje z zdravilom Xarelto, lažno povišane po jemanju zdravila Xarelto. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulacijskega učinka zdravila Xarelto, zato ga ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavje 4.5).

Zamenjava zdravila Xarelto z antagonisti vitamina K (AVK)

Obstaja možnost za neustrezno antikoagulacijsko zaščito pri zamenjavi zdravila Xarelto z antagonisti vitamina K. Pri zamenjavi z drugim antikoagulacijskim zdravilom je treba zagotoviti stalno ustrezno antikoagulacijsko zaščito. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Xarelto vpliva na povišanje vrednosti

INR.

Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Xarelto na antagoniste vitamina K, je treba zdravilo Xarelto in antagoniste vitamina K jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0. Prva dva dni po uvedbi antagonista vitamina K je treba uporabiti standardni začetni odmerek antagonista vitamina K, nato pa nadaljevati z odmerjanjem antagonista vitamina K glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati zdravilo Xarelto in antagonist vitamina K, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Xarelto, vendar pa pred naslednjim odmerkom zdravila Xarelto. Ko se zdravilo Xarelto preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Xarelto (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Zamenjava parenteralnega antikoagulacijskega zdravila z zdravilom Xarelto

Za bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje s parenteralnim zdravilom preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek parenteralnega zdravila (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi parenteralnega zdravila, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Xarelto.

Zamenjava zdravila Xarelto s parenteralnim antikoagulacijskim zdravilom

Prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila je treba dati takrat, ko je čas za naslednji odmerek zdravila Xarelto.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Omejeni klinični podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min) kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Xarelto pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina

< 15 ml/min (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolnikom z blago (očistek kreatinina 50 - 80 ml/min) ali zmerno (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Uporaba zdravila Xarelto je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Starejša populacija

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Telesna masa

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Spol

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri otrocih, starih 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo, zato se uporabe zdravila Xarelto pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne priporoča.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Zdravilo Xarelto se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Pri bolnikih, ki cele tablete ne morejo pogoltniti, se lahko tableta zdravila Xarelto tik pred peroralno uporabo zdrobi in premeša z vodo ali jabolčno čežano.

Zdrobljeno tableto zdravila Xarelto se lahko daje tudi po želodčni sondi, ko je potrjeno, da je le-ta pravilno nameščena v želodcu. Zdrobljeno tableto je treba dati z majhno količino vode po želodčni sondi in jo nato prebrizgati z vodo (glejte poglavje 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivna klinično pomembna krvavitev.

Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.

Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.2) ali kadar se nefrakcionirani heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.5).

Sočasno zdravljenje AKS z antitrombotiki pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali prehodnim ishemičnim napadom (TIA) (glejte poglavje 4.4).

Bolezen jeter povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavje 5.2).

Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Učinkovitost in varnost zdravila Xarelto so preučevali v kombinaciji z antitrombotiki kot so acetilsalicilna kislina in klopidogrel/tiklopidin. Zdravljenja v kombinaciji z drugimi antitrombotiki, npr. prasugrel ali tikagrelor, niso preučevali in se ga ne priporoča.

Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja.

Tveganje za krvavitve

Kot pri uporabi drugih antikoagulantov, je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Xarelto, skrbno nadzorovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno, če je tveganje

za krvavitve povečano. Zdravljenje z zdravilom Xarelto je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve.

V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom poleg enotirnega ali dvotirnega antiagregacijskega zdravljenja pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil) in slabokrvnost. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev lahko laboratorijsko določi vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.

Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Zato je treba pri bolnikih, kjer obstaja večje tveganje za krvavitve, pretehtati uporabo zdravila Xarelto v kombinaciji z dvotirnim antiagregacijskim zdravljenjem glede na koristi preprečevanja aterotrombotičnih dogodkov. Poleg tega je treba te bolnike po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije (glejte poglavje 4.8).

Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba pomisliti na možnost krvavitve in iskati njen izvor.

Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje koncentracije rivaroksabana v krvi, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o koncentraciji rivaroksabana v krvi pomagali pri klinični odločitvi (npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu), v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (1,6-kratna povprečna vrednost), kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15 - 29 ml/min je pri uporabi zdravila Xarelto potrebna previdnost.

Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min), ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana, je treba zdravilo Xarelto uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5).

Interakcije z drugimi zdravili

Uporabe zdravila Xarelto se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (2,6-kratna povprečna vrednost) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).

Če bolniki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), acetilsalicilno kislino in zaviralce agregacije trombocitov, je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavje 4.5).

Po akutnem koronarnem sindromu naj bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Xarelto in acetilsalicilno kislino ali zdravilom Xarelto in acetilsalicilno kislino in klopidogrelom/tiklopidinom, sočasno prejemajo NSAID samo, če koristi pretehtajo možna tveganja za krvavitve.

Drugi dejavniki tveganja za krvavitve

Tako kot pri drugih antitrombotikih, se uporaba rivaroksabana ne priporoča pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:

prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,

neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,

druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),

okvare žil na mrežnici,

• bronhiektazije ali v anamnezi krvavitev v pljučih.

Zdravilo je treba previdno uporabljati pri bolnikih z AKS, ki:

so stari > 75 let in sočasno prejemajo samo acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in klopidogrel ali tiklopidin

imajo nizko telesno maso (< 60 kg), če sočasno prejemajo samo acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in klopidogrel ali tiklopidin

Bolniki s predhodno možgansko kapjo ali TIA

Uporaba zdravila Xarelto 2,5 mg je kontraindicirana za zdravljenje AKS pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali TIA (glejte poglavje 4.3). Preučevali so nekaj bolnikov z AKS, ki so predhodno imeli možgansko kap ali TIA, vendar malo podatkov o učinkovitosti, ki so na voljo, kaže da tem bolnikom zdravljenje ne koristi.

Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija

Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja

črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevroaksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulacijska zdravila oz. naj bi prejemali antikoagulacijsko zaščito. Kliničnih izkušenj z uporabo 2,5 mg rivaroksabana hkrati s samo acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in klopidogrelom ali tiklopidinom v teh stanjih ni.

Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitev, povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen

(glejte poglavje 5.2). Natančen čas, ko je dosežen zadosti majhen antikoagulacijski učinek pri posameznem bolniku, ni znan.

Z uporabo zaviralcev agregacije trombocitov je treba prenehati v skladu s priporočili izdelovalca v navodilih za uporabo.

Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi in po njih

Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg prenehati vsaj 12 ur pred posegom. Če je pri bolniku načrtovan kirurški poseg in antiagregacijski učinek ni zaželen, je treba prenehati z uporabo zaviralcev agregacije trombocitov, kot je priporočeno v navodilih za uporabo teh zdravil.

Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega.

Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravilo Xarelto ponovno uvesti takoj, ko je mogoče, glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).

Starejša populacija

S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavje 5.2).

Dermatološke reakcije

V obdobju trženja so poročali o hudih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu / toksični epidermalni nekrolizi, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka probčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.

Informacije o pomožnih snoveh

Zdravilo Xarelto vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zaviralci CYP3A4 in P-gp

Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan) oz. ritonavira (600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke, in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz

HIV se uporabe zdravila Xarelto ne priporoča. Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. To povečanje ni klinično pomembno.

(Za bolnike z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. To povečanje ni klinično pomembno. Eritromicin (500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za

rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).

Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. To povečanje ni klinično pomembno (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi dronedarona in rivaroksabana.

Antikoagulacijska zdravila

Pri sočasni uporabi odmerkov enoksaparina (40 mg na posamezni odmerek) in rivaroksabana (10 mg na posamezni odmerek) so opazili aditivno zaviranje faktorja Xa brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.

Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga antikoagulacijska zdravila, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

NSAID/zaviralci agregacije trombocitov

Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in naproksena (500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.

Med sočasno uporabo rivaroksabana in acetilsalicilne kisline (500 mg) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.

Med sočasno uporabo rivaroksabana in NSAID (tudi acetilsalicilne kisline) ali zaviralcev agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte

poglavje 4.4).

Varfarin

Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) več kot aditivno (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.

Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-FXa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.

Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti

INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj v tem

času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.

Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke. Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.

Druga sočasno uporabljena zdravila

Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4. Klinično pomembnih interakcij s hrano niso opazili (glejte poglavje 4.2).

Laboratorijske vrednosti

Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, je uporaba zdravila Xarelto med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z zdravilom Xarelto izogibajo zanositvi.

Dojenje

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba zdravila Xarelto je med dojenjem

kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. vzdržati se zdravljenja.

Plodnost

Posebnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Xarelto ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati s stroji.

4.8Neželeni učinki

Povzetek podatkov o varnosti zdravila

Varnost rivaroksabana so ocenili v enajstih kliničnih preskušanjih III. faze, v katere je bilo vključenih

32.625 bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban (glejte preglednico 1).

Preglednica 1: Število preizkušanih bolnikov, največji dnevni odmerek in trajanje zdravljenja v kliničnih preskušanjih III. faze

Indikacija

Število

Največji dnevni

Najdaljši čas

 

bolnikov*

odmerek

zdravljenja

 

 

 

 

Preprečevanje venske trombembolije

6.097

10 mg

39 dni

(VTE) pri odraslih bolnikih po

 

 

 

načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali

 

 

 

kolena

 

 

 

 

 

 

 

Preprečevanje venske trombembolije pri

3.997

10 mg

39 dni

internističnih bolnikih

 

 

 

 

 

 

 

Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje

4.556

1. - 21. dan: 30 mg

21 mesecev

22. dan in naprej:

ponovne GVT in PE

 

 

 

20 mg

 

 

 

 

Preprečevanje možganske kapi in

7.750

20 mg

41 mesecev

sistemske embolije pri bolnikih z

 

 

 

nevalvularno atrijsko fibrilacijo

 

 

 

 

 

 

 

Preprečevanje aterotrombotičnih

10.225

5 mg oz. 10 mg,

31 mesecev

dogodkov pri bolnikih po akutnem

 

sočasno z

 

koronarnem sindromu

 

acetilsalicilno kislino

 

 

 

ali kombinacijo

 

 

 

acetilsalicilne kisline

 

 

 

in klopidogrela ali

 

 

 

tiklopidina

 

 

 

 

 

* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek

rivaroksabana

 

 

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile krvavitve (glejte poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj). Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 4 %), so bile epistaksa (5,9 %) in krvavitve v prebavilih (4,2 %).

Skupaj so pri približno 67 % bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana, poročali o neželenih učinkih, povezanih z zdravljenjem. Pri približno 22 % teh bolnikov so bili po oceni raziskovalcev neželeni učinki povezani z zdravljenjem. Pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka ali

kolena in pri hospitaliziranih internističnih bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Xarelto v odmerku 10 mg, se je krvavitev pojavila pri približno 6,8 % oz. 12,6 % in anemija pri približno 5,9 % oz. 2,1 % bolnikov. Pri bolnikih, zdravljenih bodisi z odmerkom 15 mg zdravila Xarelto dvakrat na dan in nato z odmerkom 20 mg enkrat na dan zaradi GVT ali PE, ali pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 20 mg enkrat na dan za preprečevanje ponovne GVT in PE, se je krvavitev pojavila pri približno 27,8 % in anemija pri približno 2,2 % bolnikov. Pri bolnikih, ki so zdravilo Xarelto prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, so se krvavitve vseh vrst in resnosti pojavile s pogostnostjo 28 na 100 bolnikov-let, anemija pa 2,5 na 100 bolnikov-let. Pri bolnikih, zdravljenih za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov po akutnem koronarnem sindromu (AKS), so poročali o krvavitvah vseh vrst in resnosti s pogostnostjo 22 na 100 bolnikov-let. O anemiji so poročali s pogostnostjo 1,4 na 100 bolnikov-let.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z zdravilom Xarelto, so povzete v preglednici 2 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.

Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10)

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) zelo redki (< 1/10.000)

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Preglednica 2: Vsi z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih v kliničnih preskušanjih III. faze

Pogosti

Občasni

 

Redki

Neznana

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

anemija (tudi ustrezni

trombocitemija (vključno s

 

 

 

laboratorijski

povečanim številom

 

 

 

parametri)

trombocitov)A

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

alergijska reakcija, alergijski

 

 

 

 

dermatitis

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

omotica, glavobol

cerebralna in intrakranialna

 

 

 

 

krvavitev,

 

 

 

 

sinkopa

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

krvavitev v očesu

 

 

 

 

(tudi krvavitve v

 

 

 

 

očesno veznico)

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

hipotenzija, hematom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

epistaksa,

 

 

 

 

hemoptiza

 

 

 

 

Bolezni prebavil

krvavitve iz dlesni,

suha usta

 

 

krvavitve v prebavilih

 

 

 

(tudi rektalne

 

 

 

krvavitve), bolečine v

 

 

 

prebavilih in trebuhu,

 

 

 

dispepsija, navzea,

 

 

 

zaprtjeA, driska,

 

 

 

bruhanjeA

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

moteno delovanje jeter

zlatenica

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

pruritus (tudi občasni

urtikarija

 

 

primeri

 

 

 

generaliziranega

 

 

 

pruritusa), osip,

 

 

 

ekhimoza,

 

 

 

krvavitve v koži in

 

 

 

podkožju

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

bolečine v udihA

hemartroza

krvavitve v mišicah

utesnitveni

 

 

 

sindrom,

 

 

 

sekundarno po

 

 

 

krvavitvi

Bolezni sečil

 

 

 

krvavitve v

 

 

odpoved ledvic/

urogenitalnem traktu

 

 

sekundarna

(tudi hematurija in

 

 

akutna odpoved

menoragijaB),

 

 

ledvic po

okvara ledvic (tudi

 

 

krvavitvi, ki

povečane vrednosti

 

 

povzroči

kreatinina v krvi,

 

 

hipoperfuzijo

povečane vrednosti

 

 

 

sečnine v krvi)A

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

zvišana telesna

slabo počutje (tudi oslabelost)

lokaliziran edemA

 

temperaturaA,

 

 

 

periferni edem,

 

 

 

splošna oslabelost in

 

 

 

pomanjkanje energije

 

 

 

(tudi utrujenost,

 

 

 

astenija)

 

 

 

Preiskave

povečane vrednosti

povečane vrednosti bilirubina,

povečane vrednosti

 

transaminaz

povečane vrednosti alkalne

konjugiranega

 

 

fosfataze v krviA, povečane

bilirubina (z ali brez

 

 

vrednosti LDHA, povečane

sočasnega

 

 

vrednosti lipazeA, povečane

povečanja vrednosti

 

 

vrednosti amilazeA, povečane

ALT)

 

 

vrednosti GGTA

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

 

 

krvavitev po posegu

 

vaskularna

(tudi pooperativna

 

psevdoanevrizmaC

anemija in krvavitev

 

 

 

iz rane),

 

 

 

kontuzija,

 

 

 

sekrecija iz raneA

 

 

 

A:opazili pri preprečevanju venskih trombembolij (VTE) po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih bolnikih

B:opazili zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE ali preprečevanju ponovne GVT ali PE

C:opazili občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutanem koronarnem posegu)

Opis izbranih neželenih učinkov

Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo zdravila Xarelto spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.9 Ukrepi pri krvavitvah). V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil) in anemijo kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev lahko laboratorijsko določi vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno. Tveganje za krvavitve je lahko večje v določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo in/ali sočasnim zdravljenjem, ki vpliva na hemostazo (glejte poglavje 4.4 Tveganje za krvavitve). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca, kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.

Pri uporabi zdravila Xarelto so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulacijska zdravila, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.

Opažanja v obdobju trženja zdravila

V obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki so bili v časovni povezavi z uporabo zdravila Xarelto. Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali v obdobju trženja, ni mogoče oceniti.

Bolezni imunskega sistema: angioedem in alergijski edem (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100)).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili redko (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000)).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema: trombocitopenija (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100)).

Bolezni kože in podkožja: Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza (iz združenih podatkov preskušanj III. faze je bilo ocenjeno, da so te reakcije zelo redke (<1/10,000).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 600 mg brez zapletov s krvavitvijo ali brez drugih neželenih učinkov. Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več.

Specifičnega antidota, ki bi izničil farmakodinamične učinke rivaroksabana, ni na voljo.

Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.

Ukrepi pri krvavitvah

Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno 5 do 13 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.

Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi specifičnega prokoagulacijskega reverznega zdravila, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa

(PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (r-FVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov. Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa; odmerek je odvisen od izboljšanja kazalcev koagulacije. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru večjih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulantnim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).

Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijski učinek rivaroksabana. Pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksamično kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Rivaroksaban se veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi se dializiral.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: neposredni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01

Mehanizem delovanja

Rivaroksaban je zelo selektiven direkten peroralno učinkovit zaviralec faktorja Xa. Zaviranje

faktorja Xa poteka po intrinzični in ekstrinzični poti koagulacije krvi in zavira aktivacijo trombina in s tem nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.

Farmakodinamični učinki

Pri ljudeh je zaviranje faktorja Xa odvisno od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z Neoplastin-om, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne izvide. Protrombinski

čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR (International Normalised Ratio – mednarodno umerjeno razmerje) je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulacijskih zdravil.

V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 IE/kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n= 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno

3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9).

Podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ) in HepTest sta prav tako odvisna od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavje 5.2).

Klinična učinkovitost in varnost

Klinični program rivaroksabana je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost zdravila Xarelto pri preprečevanju kardiovaskularne (KV) smrti, miokardnega infarkta ali možganske kapi pri bolnikih z nedavnim AKS (miokardnega infarkta z elevacijo spojnice ST [STEMI], miokardnega infarkta brez elevacije spojnice ST [NSTEMI] ali nestabilno angino pektoris). V ključnem dvojno slepem preskušanju ATLAS ACS 2 TIMI 51 so 15.526 bolnikov naključno razdelili po shemi 1:1:1 v eno od treh skupin zdravljenja: zdravljenje z zdravilom Xarelto 2,5 mg peroralno dvakrat na dan, 5 mg peroralno dvakrat na dan ali skupino, ki je prejemala placebo dvakrat na dan sočasno samo z acetilsalicilno kislino ali z acetilsalicilno kislino in tienopiridinom (klopidogrel ali tiklopidin). Bolniki z AKS, mlajši od 55 let so morali imeti sladkorno bolezen ali pa so preboleli miokardni infarkt. Mediani čas zdravljenja je bil 13 mesecev in skupno je zdravljenje trajalo skoraj 3 leta. 93,2 % bolnikov je sočasno prejemalo acetilsalicilno kislino in tienopiridin in 6,8 % bolnikov samo acetilsalicilno kislino. Med bolniki, ki so prejemali dvotirno antiagregacijsko zdravljenje, jih je 98,8 % prejemalo klopidogrel, 0,9 % tiklopidin in 0,3 % prasugrel. Bolniki so prvi odmerek zdravila Xarelto prejeli vsaj po 24 urah in do 7. dne (povprečje 4,7 dni) po sprejemu v bolnišnico, vendar takoj, ko je bilo mogoče po stabilizaciji AKS, vključno s postopkom revaskularizacije in ko se parenteralno antikogulacijsko zdravljenje običajno ukine.

Poleg standardnega antiagregacijskega zdravljenja sta bila oba režima 2,5 mg rivaroksabana dvakrat na dan kot 5 mg rivaroksabana dvakrat na dan učinkovita pri nadaljnjem zmanjševanju incidence kardiovaskularnih dogodkov. Zdravljenje z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan je zmanjšalo smrtnost in obstajajo dokazi, da je bilo tveganje za krvavitve pri manjšem odmerku manjše, zato se za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih z AKS zvišanimi vrednostmi srčnih biokemičnih označevalcev priporoča rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan sočasno samo z acetilsalicilno kislino ali z acetilsalicilno kislino in tienopiridinom (klopidogrel ali tiklopidin).

V primerjavi s placebom je zdravilo Xarelto pomembno zmanjšalo primarni sestavljen končni izid (kardiovaskularna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap). Korist zdravljenja se je pokazala z zmanjšanjem števila kardiovaskularnih smrti in miokardnih infarktov. Učinek se pojavi kmalu in je bil konstanten v celotnem obdobju zdravljenja (glejte preglednico 3 in sliko 1). Tudi prvi sekundarni končni izid (smrtnost zaradi vseh vzrokov, miokardni infarkt ali možganska kap) se je pomembno zmanjšal. Dodatna retrospektivna analiza je pokazala nominalno pomembno zmanjšanje incidence tromboze stenta v primerjavi s placebom (glejte preglednico 3). Incidenca glavnega izida varnosti (velika krvavitev, ki ni v povezavi s CABG TIMI) je bila višja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xarelto, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte preglednico 5). Vendar pa je bila incidenca uravnotežena med zdravilom Xarelto in placebom za izid sestavljen iz krvavitve s smrtnim izidom, hipotenzijo, ki jo je bilo treba zdraviti z intravenskimi inotropnimi učinkovinami in kirurškim posegom zaradi trajajoče krvavitve.

V preglednici 4 so prikazani izsledki glede učinkovitosti pri bolnikih po perkutanem koronarnem posegu. Izsledki glede varnosti v podskupini bolnikov po perkutanem koronarnem posegu so primerljivi z izsledki glede splošne varnosti.

Bolniki s povečanimi vrednostmi biokemičnih označevalcev (troponin ali CK-MB) in brez predhodne možganske kapi/prehodnega ishemičnega napada (TIA) predstavljajo 80 % študijske populacije. Izvidi pri tej populaciji so v skladu s splošno učinkovitostjo in izsledki glede varnosti.

Preglednica 3: Izsledki glede učinkovitosti v kliničnem preskušanju III. faze ATLAS TIMI 51

Študijska populacija

Bolniki z nedavnim akutnim koronarnim sindromom a)

 

 

 

 

 

Odmerek zdravila

zdravilo Xarelto 2,5 mg dvakrat na dan,

placebo

 

n = 5.114

 

n = 5.113

 

n (%)

 

n (%)

 

razmerje tveganja (95-odstotni interval

 

 

 

zaupanja) vrednost p b)

 

Kardiovaskularna smrt, miokardni

313 (6,1 %)

376 (7,4 %)

infarkt ali možganska kap

0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

 

Smrt zaradi vseh vzrokov, miokardni

320 (6,3 %)

386 (7,5 %)

infarkt ali možganska kap

0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*

 

Kardiovaskularna smrt

94 (1,8 %)

143 (2,8 %)

 

0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**

 

Smrt zaradi vseh vzrokov

103 (2,0 %)

153 (3,0 %)

 

0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**

 

Miokardni infarkt

205 (4,0 %)

229 (4,5 %)

 

0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270

 

Možganska kap

46 (0,9 %)

41 (0,8 %)

 

1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562

 

Tromboza stenta

61 (1,2 %)

87 (1,7 %)

 

0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**

 

a)modificirana analiza glede na namero zdravljenja (skupna analiza glede na namero zdravljenja tromboze stenta)

b)v primerjavi s placebom; p-vrednost Log-Rank

*statistično boljše

**statistično značilno

Preglednica 4: Izsledki glede učinkovitosti v kliničnem preskušanju III. faze ATLAS ACS 2

TIMI 51 pri bolnikih po perkutanem koronarnem posegu

Študijska populacija

Bolniki z nedavnim akutnim koronarnim sindromom a)

 

 

 

Odmerek zdravila

zdravilo Xarelto 2,5 mg, dvakrat na

placebo

 

dan, n = 3.114

 

n = 3.096

 

n(%)

 

n (%)

 

razmerje tveganja (95-odstotni

 

 

 

interval zaupanja) vrednost p b)

 

Kardiovaskularna smrt, miokardni

153 (4,9 %)

165 (5,3 %)

0.94 (0,75; 1,17) p = 0,572

 

infarkt ali možganksa kap

 

 

 

Kardiovaskularna smrt

24 (0,8 %)

45 (1,5 %)

0,54 (0,33; 0,.89) p = 0,013**

 

 

 

 

 

 

Smrt zaradi vseh vzrokov

31 (1,0 %)

49 (1,6 %)

0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053

 

 

 

 

 

 

Miokardni infarkt

115 (3,7 %)

113 (3,6 %)

1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829

 

 

 

 

 

 

Možganska kap

27 (0,9 %)

21 (0,7 %)

1,30 (0.74; 2,31) p = 0,360

 

 

 

 

 

 

Tromboza stenta

47 (1,5 %)

71 (2,3 %)

0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**

 

 

 

 

 

 

a)modificirana analiza glede na namero zdravljenja (skupna analiza glede na namero zdravljenja tromboze stenta)

b)v primerjavi s placebom; p-vrednost Log-Rank

*statistično značilno

Preglednica 5: Izsledki glede varnosti v kliničnem preskušanju III. faze ATLAS ACS 2 TIMI 51

Študijska populacija

Bolniki z nedavnim akutnim koronarnim sindromom a)

 

 

 

 

Odmerek zdravila

zdravilo Xarelto 2,5 mg, dvakrat na

placebo

 

dan, n = 5.115

 

n = 5.125

 

n(%)

 

 

n (%)

 

razmerje tveganja (95-odstotni

 

 

 

 

 

interval zaupanja) vrednost p b)

 

 

Velika krvavitev, ki ni povezana s

65 (1,3 %)

19 (0,4 %)

CABG TIMI*

3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001

 

 

Krvavitev s smrtnim izidom

6 (0,1 %)

(0,2 %)

 

0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

 

 

Simptomatska intrakranialna

14 (0,3 %)

(0,1 %)

krvavitev

2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

 

 

Hipotenzija, ki jo je bilo treba

3 (0,1 %)

(0,1 %)

zdraviti z intravenskimi inotropnimi

 

 

 

učinkovinami

 

 

 

Kirurški poseg zaradi obstoječe

7 (0,1 %)

(0,2 %)

krvavitve

 

 

 

Transfuzija 4 ali več enot krvi v

19 (0,4 %)

(0,1 %)

obdobju 48 ur

 

 

 

a)populacija iz študije varnosti, med zdravljenjem

b)v primerjavi s placebom; p-vrednost Log-Rank

* statistično značilno

Slika 1: Čas do prvega pojava primarnega končnega izida (kardiovaskularna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap)

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov kliničnih preskušanj z zdravilom Xarelto v eni ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju trombembolij. Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov kliničnih preskušanj z zdravilom Xarelto za vse skupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombembolij. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju tablete.

Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost 2,5 in 10 mg tablete je visoka (80 - 100 %), ne glede na to, ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5-miligramskem ali 10-miligramskem odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana. Tablete po 2,5 mg in 10 mg rivaroksabana se lahko jemljejo skupaj s hrano ali brez nje.

Farmakokinetika rivaroksabana je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta. To je bolj izrazito pri jemanju rivaroksabana na tešče kot skupaj s hrano. Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %.

Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.

Biološka uporabnost (AUC in Cmax) 20 mg rivaroksabana, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z

odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.

Porazdelitev

Vezava na beljakovine v plazmi je pri ljudeh velika (približno 92 do 95 %). V glavnem se veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.

Biotransformacija in izločanje

Približno dve tretjini uporabljenega odmerka se presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v seču, v glavnem z aktivno ledvično sekrecijo.

Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P- glikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).

V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v krvnem obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1-miligramskega odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom 11 do 13 ur pri starejših.

Posebne skupine bolnikov

Spol

Med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki.

Starejša populacija

Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.

Skupine glede na telesno maso

Nizka ali visoka telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) je le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.

Razlike med etničnimi skupinami

Med belci, Afroameričani, hispani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.

Okvara jeter

Pri bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (Child-Pugh A) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.

Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz razmerja PK/PD med koncentracijo in PČ.

Uporaba zdravila Xarelto je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda

Child-Pugh B in C (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi je bilo povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50 -

80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro

(očistek kreatinina < 15 - 29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o bolnikih z ledvičnim očistkom < 15 ml/min ni na voljo.

Ker se rivaroksaban veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral.

Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Zdravilo Xarelto je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15 - 29 ml/min (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetični podatki za bolnike

Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih z AKS, je bila geometrična povprečna koncentracija (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 12 ur po odmerku (v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki) 47 (13 - 123) oziroma 9,2 (4,4 - 18) mikrogramov/l.

Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje

Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi končnimi točkami (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5 - 30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do 4 s/(100 mikrogramov/l). Izsledki PK/PD analiz iz kliničnih preskušanj II. in III. faze so skladni z izsledki, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih do 18 let nista bili dokazani.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri posameznih odmerkih, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in juvenilne toksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za ljudi.

Učinki, ki so jih opazili v študijah toksičnosti ponavljajočih odmerkov, so se pojavili večinoma zaradi povečanega farmakodinamičnega delovanja rivaroksabana. Pri podganah so pri klinično pomembnih odmerkih opažali večje plazemske koncentracije IgG in IgA.

Pri podganah niso opazili vpliva na plodnost samcev ali samic. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, ki je povezan s farmakološkim delovanjem rivaroksabana (npr. krvavitve). Embriofetalna toksičnost (poimplantacijska izguba, zaostala/progresivna osifikacija, multiple svetlejše lise na površini jeter) in povečana incidenca občasnih malformacij kot tudi spremembe placente so opažali pri klinično pomembnih plazemskih koncentracijah. V pre- in postnatalnih študijah na podganah so pri odmerkih, ki so bili toksični za samice, opazili zmanjšano sposobnost preživetja plodov.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete mikrokristalna celuloza

premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat hipromeloza

natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat

Filmska obloga makrogol 3350 hipromeloza

titanov dioksid (E 171) rumeni železov oksid (E 172)

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Škatla po 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 ali 196 filmsko obloženih tablet v pretisnih omotih iz PP/aluminija ali škatla po 10 x 1 ali 100 x 1 filmsko obložena tableta v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek ali v večkratnih pakiranjih, ki vsebujejo 100 (10 enot po 10 x 1) filmsko obloženih tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemčija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 30. september 2008

Datum zadnjega podaljšanja: 22. maj 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Xarelto 10 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 10 mg rivaroksabana.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 26,51 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata), glejte poglavje 4.4.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

svetlo rdeče, okrogle bikonveksne tablete (6 mm premera, 9 mm polmer ukrivljenosti), na eni strani označene z oznako BAYER in na drugi strani s številko »10« in trikotnikom

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Preprečevanje venske trombembolije (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 10 mg rivaroksabana peroralno enkrat na dan. Prvi odmerek naj bi bolnik prejel 6 do 10 ur po kirurškem posegu, če je zagotovljena ustrezna hemostaza.

Trajanje zaščite je odvisno od tveganja za VTE pri bolniku, kar je določeno z vrsto ortopedskega kirurškega posega.

Po velikem kirurškem posegu na kolku se priporoča 5 tedenska zaščita.

Po velikem kirurškem posegu na kolenu se priporoča 2 tedenska zaščita.

Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Xarelto, ga mora vzeti takoj ko se spomni in nato naj naslednji dan nadaljuje z jemanjem zdravila Xarelto enkrat na dan, kot je priporočeno.

Zamenjava antagonistov vitamina K (AVK) z zdravilom Xarelto

Vrednosti mednarodnega umerjenega razmerja (INR, International Normalized Ratio) so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z antagonisti vitamina K na zdravljenje z zdravilom Xarelto, lažno povišane po jemanju zdravila Xarelto. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulacijskega učinka zdravila Xarelto, zato ga ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavje 4.5).

Zamenjava zdravila Xarelto z antagonisti vitamina K (AVK)

Obstaja možnost za neustrezno antikoagulacijsko zaščito pri zamenjavi zdravila Xarelto z antagonisti vitamina K. Pri zamenjavi z drugim antikoagulacijskim zdravilom je treba zagotoviti stalno ustrezno antikoagulacijsko zaščito. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Xarelto vpliva na povišanje vrednosti INR.

Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Xarelto na antagoniste vitamina K, je treba zdravilo Xarelto in antagoniste vitamina K jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0. Prva dva dni po uvedbi antagonista vitamina K je treba uporabiti standardni začetni odmerek antagonista vitamina K, nato pa nadaljevati z odmerjanjem antagonista vitamina K glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati zdravilo Xarelto in antagonist vitamina K, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Xarelto, vendar pa pred naslednjim odmerkom zdravila Xarelto.

Ko se zdravilo Xarelto preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Xarelto (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Zamenjava parenteralnega antikoagulacijskega zdravila z zdravilom Xarelto

Za bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje s parenteralnim zdravilom preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek parenteralnega zdravila (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi parenteralnega zdravila, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Xarelto.

Zamenjava zdravila Xarelto s parenteralnim antikoagulacijskim zdravilom

Prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila je treba dati takrat, ko je čas za naslednji odmerek zdravila Xarelto.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Omejeni klinični podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min) kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Xarelto pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina

< 15 ml/min (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolnikom z blago (očistek kreatinina 50 - 80 ml/min) ali zmerno (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Uporaba zdravila Xarelto je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda

Child-Pugh B in C (glejte poglavji 4.3. in 5.2).

Starejša populacija

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Telesna masa

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Spol

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri otrocih, starih 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo, zato se uporabe zdravila Xarelto pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne priporoča.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Zdravilo Xarelto se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Pri bolnikih, ki cele tablete ne morejo pogoltniti, se lahko tableta zdravila Xarelto tik pred peroralno uporabo zdrobi in premeša z vodo ali jabolčno čežano.

Zdrobljeno tableto zdravila Xarelto se lahko daje tudi po želodčni sondi, ko je potrjeno, da je le-ta pravilno nameščena v želodcu. Zdrobljeno tableto je treba dati z majhno količino vode po želodčni sondi in jo nato prebrizgati z vodo (glejte poglavje 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivna klinično pomembna krvavitev.

Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.

Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.2) ali kadar se nefrakcionirani heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.5).

Bolezen jeter povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavje 5.2).

Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Tveganje za krvavitve

Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Te bolnike je treba po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije (glejte poglavje 4.8). To je mogoče doseči z rednimi kliničnimi pregledi bolnikov, natančnim opazovanjem sekrecije iz kirurške rane in občasnimi meritvami hemoglobina.

Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba pomisliti na možnost krvavitve in iskati njen izvor.

Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje koncentracije rivaroksabana v krvi, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o koncentraciji rivaroksabana v krvi pomagali pri klinični odločitvi (npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu), v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (1,6-kratna povprečna vrednost), kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15 - 29 ml/min je pri uporabi zdravila Xarelto potrebna previdnost.

Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min), ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana, je treba zdravilo Xarelto uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5).

Interakcije z drugimi zdravili

Uporabe zdravila Xarelto se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (2,6-kratna povprečna vrednost) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).

Če bolniki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), acetilsalicilno kislino in zaviralce agregacije trombocitov, je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavje 4.5).

Drugi dejavniki tveganja za krvavitve

Tako kot pri drugih antitrombotikih, je treba rivaroksaban previdno uporabljati pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:

prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,

neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,

druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),

okvare žil na mrežnici,

bronhiektazije ali v anamnezi krvavitev v pljučih.

Kirurški poseg pri zlomu kolka

Intervencijskih kliničnih preskušanj o učinkovitosti in varnosti rivaroksabana pri bolnikih s kirurškim posegom zaradi zloma kolka niso izvedli.

Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija

Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja

črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevroaksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulacijska zdravila oz. naj bi prejemali antikoagulacijsko zaščito.

Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitev povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen

(glejte poglavje 5.2).

Od zadnjega odmerka rivaroksabana do odstranitve epiduralnega katetra mora preteči vsaj 18 ur. Po odstranitvi katetra mora preteči vsaj 6 ur do naslednjega odmerka rivaroksabana.

V primeru travmatske punkcije je treba uporabo rivaroksabana odložiti za 24 ur.

Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi in po njih razen pri načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena

Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z zdravilom Xarelto 10 mg prenehati vsaj 24 ur pred posegom.

Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega.

Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravilo Xarelto ponovno uvesti takoj ko je mogoče glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).

Starejša populacija

S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavje 5.2).

Dermatološke reakcije

V obdobju trženja so poročali o hudih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu / toksični epidermalni nekrolizi, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka probčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.

Informacije o pomožnih snoveh

Zdravilo Xarelto vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zaviralci CYP3A4 in P-gp

Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan) oz. ritonavira (600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke, in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz

HIV se uporabe zdravila Xarelto ne priporoča. Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. To povečanje ni klinično pomembno.

(Za bolnike z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. To povečanje ni klinično pomembno.

Eritromicin (500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).

Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. To povečanje ni klinično pomembno (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi dronedarona in rivaroksabana.

Antikoagulacijska zdravila

Pri sočasni uporabi odmerkov enoksaparina (40 mg na posamezni odmerek) in rivaroksabana (10 mg na posamezni odmerek) so opazili aditivno zaviranje faktorja Xa, brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.

Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga antikoagulacijska zdravila, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

NSAID/zaviralci agregacije trombocitov

Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in naproksena (500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.

Med sočasno uporabo rivaroksabana in acetilsalicilne kisline (500 mg) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.

Med sočasno uporabo rivaroksabana in NSAID (tudi acetilsalicilne kisline) ali zaviralcev agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte

poglavje 4.4).

Varfarin

Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) več kot aditivno (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.

Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-FXa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.

Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti

INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj v tem

času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.

Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno

AUC rivaroksabana za približno 50 %, hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke. Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.

Druga sočasno uporabljena zdravila

Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4.

Klinično pomembnih interakcij s hrano niso opazili (glejte poglavje 4.2).

Laboratorijske vrednosti

Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega vpliva na

sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, je uporaba zdravila Xarelto med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z zdravilom Xarelto izogibajo zanositvi.

Dojenje

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba zdravila Xarelto je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. vzdržati se zdravljenja.

Plodnost

Posebnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Xarelto ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8).

Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek podatkov o varnosti zdravila

Varnost rivaroksabana so ocenili v enajstih kliničnih preskušanjih III. faze, v katere je bilo vključenih 32.625 bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban (glejte preglednico 1).

Preglednica 1: Število preizkušanih bolnikov, največji dnevni odmerek in trajanje zdravljenja v kliničnih preskušanjih III. faze

Indikacija

Število

Največji dnevni

Najdaljši čas

 

bolnikov*

odmerek

zdravljenja

Preprečevanje venske trombembolije

6.097

10 mg

39 dni

(VTE) pri odraslih bolnikih po

 

 

 

načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali

 

 

 

kolena

 

 

 

Preprečevanje venske trombembolije pri

3.997

10 mg

39 dni

internističnih bolnikih

 

 

 

 

 

 

 

Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje

4.556

1. – 21. dan: 30 mg

21 mesecev

ponovne GVT in PE

 

22. dan in naprej: 20 mg

 

Preprečevanje možganske kapi in

7.750

20 mg

41 mesecev

sistemske embolije pri bolnikih z

 

 

 

nevalvularno atrijsko fibrilacijo

 

 

 

Preprečevanje aterotrombotičnih

10.225

5 mg oz. 10 mg, sočasno

31 mesecev

dogodkov pri bolnikih po akutnem

 

z acetilsalicilno kislino

 

koronarnem sindromu

 

ali kombinacijo

 

 

 

acetilsalicilne kisline in

 

 

 

klopidogrela ali

 

 

 

tiklopidina

 

 

 

 

 

* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek

rivaroksabana

 

 

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile

krvavitve (glejte poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj). Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 4 %), so bile epistaksa (5,9 %) in krvavitve v prebavilih (4,2 %).

Skupaj so pri približno 67 % bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana, poročali o neželenih učinkih, povezanih z zdravljenjem. Pri približno 22 % teh bolnikov so bili po oceni raziskovalcev neželeni učinki povezani z zdravljenjem. Pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka ali kolena in pri hospitaliziranih internističnih bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Xarelto v odmerku 10 mg, se je krvavitev pojavila pri približno 6,8 % oz. 12,6 % in anemija pri približno 5,9 % oz. 2,1 % bolnikov. Pri bolnikih, zdravljenih bodisi z odmerkom 15 mg zdravila Xarelto dvakrat na dan in nato z odmerkom 20 mg enkrat na dan zaradi GVT ali PE, ali pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 20 mg enkrat na dan za preprečevanje ponovne GVT in PE, se je krvavitev pojavila pri približno 27,8 % in anemija pri približno 2,2 % bolnikov. Pri bolnikih, ki so zdravilo Xarelto prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, so se krvavitve vseh vrst in resnosti pojavile s pogostnostjo 28 na 100 bolnikov-let, anemija pa 2,5 na 100 bolnikov-let. Pri bolnikih, zdravljenih za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov po akutnem koronarnem sindromu (AKS), so poročali o krvavitvah vseh vrst in resnosti s pogostnostjo 22 na 100 bolnikov-let. O anemiji so poročali s pogostnostjo 1,4 na 100 bolnikov-let.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z zdravilom Xarelto, so povzete v preglednici 2 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.

Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10)

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) zelo redki (< 1/10.000)

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Preglednica 2: Vsi z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih v kliničnih preskušanjih III. faze

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

 

 

 

 

Bolezni krvi in limfatič

nega sistema

 

 

anemija (tudi ustrezni

trombocitemija

 

 

laboratorijski parametri)

(vključno s

 

 

 

povečanim številom

 

 

 

trombocitov)A

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

 

 

 

alergijska reakcija,

 

 

 

alergijski dermatitis

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

 

 

omotica, glavobol

cerebralna in

 

 

 

intrakranialna

 

 

 

krvavitev, sinkopa

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

krvavitev v očesu (tudi

 

 

 

krvavitve v očesno

 

 

 

veznico)

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

tahikardija

 

 

Žilne bolezni

 

 

 

hipotenzija, hematom

 

 

 

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega

koša in mediastinalnega

prostora

 

epistaksa, hemoptiza

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

krvavitve iz dlesni,

suha usta

 

 

krvavitve v prebavilih

 

 

 

(tudi rektalne krvavitve),

 

 

 

bolečine v prebavilih in

 

 

 

trebuhu, dispepsija,

 

 

 

navzea, zaprtjeA, driska,

 

 

 

bruhanjeA

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

moteno delovanje

zlatenica

 

 

jeter

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

 

 

pruritus (tudi občasni

urtikarija

 

 

primeri generaliziranega

 

 

 

pruritusa), osip,

 

 

 

ekhimoza,

 

 

 

krvavitve v koži in

 

 

 

podkožju

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

bolečine v udihA

hemartroza

krvavitve v mišicah

utesnitveni sindrom

 

 

 

sekundarno po krvavitvi

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

krvavitve v

 

 

odpoved ledvic/

urogenitalnem traktu

 

 

sekundarna akutna

(tudi hematurija in

 

 

odpoved ledvic po

menoragijaB),

 

 

krvavitvi, ki povzroči

okvara ledvic (tudi

 

 

hipoperfuzijo

povečane vrednosti

 

 

 

kreatinina v krvi,

 

 

 

povečane vrednosti

 

 

 

sečnine v krvi)A

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

 

zvišana telesna

slabo počutje (tudi

lokaliziran edemA

 

temperaturaA, periferni

oslabelost)

 

 

edem, splošna oslabelost

 

 

 

in pomanjkanje energije

 

 

 

(tudi utrujenost,

 

 

 

astenija)

 

 

 

Preiskave

 

 

 

povečane vrednosti

povečane vrednosti

povečane vrednosti

 

transaminaz

bilirubina,

konjugiranega bilirubina (z

 

 

povečane vrednosti

ali brez sočasnega

 

 

alkalne fosfataze v

povečanja vrednosti ALT)

 

 

krviA, povečane

 

 

 

vrednosti LDHA,

 

 

 

povečane vrednosti

 

 

 

lipazeA, povečane

 

 

 

vrednosti amilazeA,

 

 

 

povečane vrednosti

 

 

 

GGTA

 

 

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

 

 

 

 

Poškodbe in zastrupitve

in zapleti pri posegih

 

krvavitev po posegu

 

vaskularna

 

(tudi pooperativna

 

psevdoanevrizmaC

 

anemija in krvavitev iz

 

 

 

rane),

 

 

 

kontuzija,

 

 

 

sekrecija iz raneA

 

 

 

A:opazili pri preprečevanju venskih trombembolij (VTE) po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih bolnikih

B:opazili zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE ali preprečevanju ponovne GVT ali PE

C:opazili občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutanem koronarnem posegu)

Opis izbranih neželenih učinkov

Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo zdravila Xarelto spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.9 Ukrepi pri krvavitvah). V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil) in anemijo, kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja, se za odkrivanje prikritih krvavitev lahko laboratorijsko določi vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno. Tveganje za krvavitve je lahko večje v določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo in/ali sočasnim zdravljenjem, ki vpliva na hemostazo (glejte poglavje 4.4 Tveganje za krvavitve).

Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.

Pri uporabi zdravila Xarelto so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulacijska zdravila, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.

Opažanja v obdobju trženja zdravila

V obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki so bili v časovni povezavi z uporabo zdravila Xarelto. Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali v obdobju trženja, ni mogoče oceniti.

Bolezni imunskega sistema: angioedem in alergijski edem (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100)).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo) (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili redko (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000)).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema: trombocitopenija (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100)).

Bolezni kože in podkožja: Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza (iz združenih podatkov preskušanj III. faze je bilo ocenjeno, da so te reakcije zelo redke (<1/10,000).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 600 mg brez zapletov s krvavitvijo ali brez drugih neželenih učinkov. Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več.

Specifičnega antidota, ki bi izničil farmakodinamične učinke rivaroksabana, ni na voljo.

Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.

Ukrepi pri krvavitvah

Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno 5 do 13 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.

Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi specifičnega prokoagulacijskega reverznega zdravila, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (r-FVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov. Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa; odmerek je odvisen od izboljšanja kazalcev koagulacije. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru večjih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulantnim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).

Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijski učinek rivaroksabana. Pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksamično kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Rivaroksaban se veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi se dializiral.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: neposredni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01

Mehanizem delovanja

Rivaroksaban je zelo selektiven direkten peroralno učinkovit zaviralec faktorja Xa. Zaviranje faktorja Xa poteka po intrinzični in ekstrinzični poti koagulacije krvi in zavira aktivacijo trombina in s tem nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.

Farmakodinamični učinki

Pri ljudeh je zaviranje faktorja Xa odvisno od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z Neoplastin-om, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne izvide. Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR (International Normalised Ratio – mednarodno umerjeno razmerje) je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulacijskih zdravil. Pri bolnikih z velikimi ortopedskimi kirurškimi posegi je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 2 do 4 ure po zaužitju tablete (v času največjega učinka) od 13 do 25 sekund (izhodiščne vrednosti pred kirurškim posegom so bile 12 do 15 sekund).

V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 IE/kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n = 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno 3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9). Podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ) in HepTest sta prav tako odvisna od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavje 5.2).

Klinična učinkovitost in varnost

Klinični program z rivaroksabanom je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri preprečevanju VTE, tj. proksimalne in distalne globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE), pri bolnikih z velikimi ortopedskimi kirurškimi posegi na spodnjih okončinah. V kontrolirana, randomizirana dvojno slepa klinična preskušanja III. faze (program RECORD) je bilo vključenih več kot 9500 bolnikov (7050 z zamenjavo kolka in 2531 z zamenjavo kolena).

Primerjali so delovanje rivaroksabana v odmerku 10 mg enkrat na dan in enoksaparina v odmerku 40 mg enkrat na dan. Bolniki niso prejeli prvega odmerka rivaroksabana prej kot 6 ur po kirurškem posegu. Prvi odmerek enoksaparina so prejeli 12 ur pred kirurškim posegom.

V vseh treh kliničnih preskušanjih III. faze (glejte preglednico 3) je rivaroksaban značilno zmanjšal delež vseh VTE (z venografijo potrjene ali simptomatske GVT, neusodne PE in smrti), kakor tudi težjih oblik VTE (proksimalne GVT, neusodne PE in smrti, povezane z VTE), kar so bili vnaprej določeni primarni in pomembni sekundarni cilji preskušanja. Delež simptomatskih VTE (simptomatske GVT, neusodne PE, smrti povezane z VTE) je bil v vseh treh kliničnih preskušanjih manjši pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban v primerjavi z bolniki, ki so prejemali enoksaparin.

Delež bolnikov z večjimi krvavitvami, ki so predstavljale glavno končno točko varnosti, je bil med bolniki, ki so prejemali 10 mg rivaroksabana oz. 40 mg enoksaparina primerljiv.

Preglednica 3: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti v kliničnih preskušanjih III. faze

 

RECORD 1

 

 

 

RECORD 2

 

 

 

RECORD 3

 

 

raziskovana

4.541 bolnikov z zamenjavo kolka

2.509 bolnikov z zamenjavo kolka

2.531 bolnikov z zamenjavo kolena

populacija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odmerek

rivaroksaban

enoksaparin

p

rivaroksaban

enoksaparin

p

rivaroksaban

enoksaparin

p

zdravila in

10 mg

40 mg

 

10 mg

40 mg

 

10 mg

40 mg

 

trajanje

enkrat na

enkrat na

 

enkrat na

enkrat na

 

enkrat na

enkrat na

 

prejemanja

dan

 

dan

 

 

dan

 

dan

 

 

dan

 

dan

 

po

35 ± 4 dni

35 ± 4 dni

 

35 ± 4 dni

12 ± 2 dni

 

12 ± 2 dni

12 ± 2 dni

 

kirurškem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

posegu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vse VTE

(1,1 %)

(3,7 %)

< 0,001

(2,0 %)

(9,3 %)

< 0,001

(9,6 %)

166 (18,9 %)

<0 ,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

težje oblike

(0,2 %)

(2,0 %)

< 0,001

(0,6 %)

(5,1 %)

< 0,001

(1,0 %)

24 (2,6 %)

0,01

VTE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

simptomatske

(0,4 %)

(0,7 %)

 

(0,4 %)

(1,7 %)

 

(1,0 %)

24 (2,7 %)

 

VTE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

večje

(0,3 %)

(0,1 %)

 

(0,1 %)

(0,1 %)

 

(0,6 %)

6 (0,5 %)

 

krvavitve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skupna analiza izsledkov iz vseh preskušanj III. faze je potrdila podatke posameznih preskušanj o zmanjšanju pogostnosti vseh VTE, težjih oblik VTE in simptomatskih VTE z rivaroksabanom 10 mg enkrat na dan v primerjavi z enoksaparinom 40 mg enkrat na dan.

Poleg kliničnega programa RECORD, faze III, je bila po pridobitvi dovoljenja za promet pri 17.413 bolnikih, ki so imeli velik ortopedski kirurški poseg na kolku ali kolenu, izvedena neintervencijska, odprta kohortna študija (XAMOS). V študiji so primerjali rivaroksaban z drugim farmakološkim zdravljenjem za preprečevanje VTE (standardna oskrba) v vsakdanjih pogojih. Simptomatska VTE se je pojavila pri 57 (0,6 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (n = 8778) in pri 88 (1,0 %) bolnikih v skupini s standardno oskrbo (N = 8635; razmerje tveganja 0,63; 95 % interval zaupanja ( 0,43 - 0,91; (populacija iz študije varnosti). Večje krvavitve so se pojavile pri 35 (0,4 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban in pri 29 (0,3 %) bolnikih v skupini s standardno oskrbo (razmerje tveganja 1,10; 95 % interval zaupanja 0,67 - 1,80). Izsledki neintervencijske študije so bili skladni z izsledki ključnih randomiziranih študij.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov kliničnih preskušanj z zdravilom Xarelto v eni ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju trombembolij. Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov kliničnih preskušanj z zdravilom Xarelto za vse skupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombembolij (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju tablete.

Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost 2,5 mg in 10 mg tablete je visoka (80 - 100 %), ne glede na to ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg in 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana. Tablete po 2,5 mg in 10 mg

rivaroksabana se lahko jemljejo s hrano ali brez nje. Farmakokinetika rivaroksabana je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta. To je bolj izrazito pri jemanju rivaroksabana na tešče kot skupaj s hrano. Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 do 40 %, razen na dan kirurškega posega in naslednji dan, ko je variabilnost izpostavljenosti visoka (70 %). Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.

Biološka uporabnost (AUC in Cmax) 20 mg rivaroksabana, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.

Porazdelitev

Vezava na beljakovine v plazmi je pri ljudeh velika (približno 92 do 95 %). V glavnem se veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.

Biotransformacija in izločanje

Približno dve tretjini uporabljenega odmerka se presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v seču, v glavnem z aktivno ledvično sekrecijo.

Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P- glikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).

V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v krvnem obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1-miligramskega odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom 11 do 13 ur pri starejših.

Posebne skupine bolnikov

Spol

Med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki.

Starejša populacija

Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.

Skupine glede na telesno maso

Nizka ali visoka telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) je le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.

Razlike med etničnimi skupinami

Med belci, Afroameričani, hispani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.

Okvara jeter

Pri bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (Child-Pugh A) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.

Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz razmerja PK/PD med koncentracijo in PČ.

Uporaba zdravila Xarelto je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi je bilo povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50 -

80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro

(očistek kreatinina < 15 - 29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o bolnikih z ledvičnim očistkom <15 ml/min ni na voljo.

Ker se rivaroksaban veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral.

Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Zdravilo Xarelto je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15 - 29 ml/min (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetični podatki za bolnike

Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban za preprečevanje VTE v odmerku 10 mg enkrat na dan, je bila dnevna geometrična srednja koncentracija (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (kar v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki), 101 (7 - 273) oz. 14 (4 - 51) mikrogramov/l.

Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje

Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi končnimi točkami (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5 - 30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do 4 s/(100 mikrogramov/l). Izsledki PK/PD analiz iz kliničnih preskušanj II. in III. faze so skladni z izsledki, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah. Pri bolnikih vplivajo na izhodiščne vrednosti faktorja Xa in PČ kirurški posegi, kar se kaže v različnih krivuljah koncentracija-PČ med dnevom po kirurškem posegu in dinamičnim ravnovesjem.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih do 18 let nista bili dokazani.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri posameznih odmerkih, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in juvenilne toksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za ljudi.

Učinki, ki so jih opazili v študijah toksičnosti ponavljajočih odmerkov so se pojavili večinoma zaradi povečanega farmakodinamičnega delovanja rivaroksabana. Pri podganah so pri klinično pomembnih odmerkih opažali večje plazemske koncentracije IgG in IgA.

Pri podganah niso opazili vpliva na plodnost samcev ali samic. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, ki je povezan s farmakološkim delovanjem rivaroksabana (npr. krvavitve).

Embriofetalna toksičnost (poimplantacijska izguba, zaostala/progresivna osifikacija, multiple svetlejše lise na površini jeter) in povečana incidenca občasnih malformacij kot tudi spremembe placente so opažali pri klinično pomembnih plazemskih koncentracijah. V pre- in postnatalnih študijah na podganah so pri odmerkih, ki so bili toksični za samice, opazili zmanjšano sposobnost preživetja plodov.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete mikrokristalna celuloza

premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat hipromeloza

natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat

Filmska obloga makrogol 3350 hipromeloza

titanov dioksid (E 171) rdeči železov oksid (E 172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Škatla po 5, 10 ali 30 filmsko obloženih tablet v pretisnih omotih iz PP/aluminija ali PVC/PVDC/aluminija ali škatla po 10 x 1 ali 100 x 1 filmsko obložena tableta v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek.

Večkratno pakiranje vsebuje 100 filmsko obloženih tablet (10 enot po 10 x 1 filmsko obložena tableta) v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek iz PP/aluminija.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemčija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 30. september 2008

Datum zadnjega podaljšanja: 22. maj 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM. LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Xarelto 15 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 15 mg rivaroksabana.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 24,13 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata), glejte poglavje 4.4.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

rdeče, okrogle bikonveksne tablete (6 mm premera, 9 mm polmer ukrivljenosti), na eni strani označene z oznako BAYER in na drugi strani s številko »15« in trikotnikom

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in enim ali več dejavniki tveganja, kot so kongestivno srčno popuščanje, hipertenzija, starost ≥ 75 let, sladkorna bolezen, predhodna možganska kap ali prehodni ishemični napad.

Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih (glejte poglavje 4.4 glede podatkov o uporabi pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih s PE).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije

Priporočeni odmerek je 20 mg enkrat na dan, kar je tudi priporočeni največji odmerek.

Zdravljenje z zdravilom Xarelto je dolgotrajno, če koristi preprečevanja možganske kapi in sistemske embolije pretehtajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).

Izpuščeni odmerek zdravila Xarelto naj bolnik vzame, takoj ko se spomni in naslednji dan nadaljuje z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.

Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE

Priporočeni odmerek za začetno zdravljenje akutne GVT ali PE je prve tri tedne 15 mg dvakrat na dan, nato pa 20 mg enkrat na dan kot nadaljevanje zdravljenja in preprečevanje ponovne GVT in PE, kot je navedeno v spodnji preglednici.

 

Režim odmerjanja

Največji dnevni odmerek

 

 

 

1. – 21. dan

15 mg dvakrat na dan

30 mg

22. dan in kasneje

20 mg enkrat na dan

20 mg

Za lažji prehod z odmerjanja po 15 mg na 20 mg po 21. dnevu je za prve 4 tedne na voljo začetno pakiranje zdravila Xarelto za zdravljenje GVT/PE (glejte poglavje 6.5).

Trajanje zdravljenja se določi individualno po skrbni oceni koristi zdravljenja glede na tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4). Kratkotrajno zdravljenje (najmanj 3 mesece) je indicirano ob prisotnosti prehodnih dejavnikov tveganja (tj. nedavni kirurški poseg, poškodba, imobilizacija), dolgotrajno zdravljenje pa ob prisotnosti trajnih dejavnikov tveganja ali idiopatske GVT ali PE.

Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Xarelto v času zdravljenja, ko jemlje tablete po 15 mg dvakrat na dan (1. do 21. dan), ga mora vzeti takoj ko se spomni, da zagotovi odmerek 30 mg zdravila Xarelto na dan. V tem primeru lahko vzame dve tableti po 15 mg hkrati. Bolnik naj naslednji dan nadaljuje z rednimi odmerki po 15 mg dvakrat na dan, kot je priporočeno.

Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Xarelto v času zdravljenja z enkratnim odmerkom na dan (22. dan in kasneje), ga mora vzeti takoj ko se spomni in nadaljuje naslednji dan z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.

Zamenjava antagonistov vitamina K (AVK) z zdravilom Xarelto

Pri bolnikih, ki za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije jemljejo antagoniste vitamina K, je treba zdravljenje z antagonisti vitamina K prenehati in uvesti zdravljenje z zdravilom Xarelto, ko je mednarodno umerjeno razmerje (INR, International Normalized Ratio) ≤ 3,0.

Pri bolnikih, ki za zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE jemljejo antagoniste vitamina K, je treba zdravljenje z antagonisti vitamina K prenehati in uvesti zdravljenje z zdravilom

Xarelto, ko je INR ≤ 2,5.

Vrednosti INR so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z antagonisti vitamina K na zdravljenje z zdravilom Xarelto, lažno povišane po jemanju zdravila Xarelto. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulacijskega učinka zdravila Xarelto, zato ga ni priporočljivo uporabljati

(glejte poglavje 4.5).

Zamenjava zdravila Xarelto z antagonisti vitamina K (AVK)

Obstaja možnost za neustrezno antikoagulacijsko zaščito pri zamenjavi zdravila Xarelto z antagonisti vitamina K. Pri zamenjavi z drugim antikoagulacijskim zdravilom je treba zagotoviti stalno ustrezno antikoagulacijsko zaščito. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Xarelto vpliva na povišanje vrednosti

INR.

Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Xarelto na antagoniste vitamina K, je treba zdravilo Xarelto in antagoniste vitamina K jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0. Prva dva dni po uvedbi antagonista vitamina K je treba uporabiti standardni začetni odmerek antagonista vitamina K, nato pa nadaljevati z odmerjanjem antagonista vitamina K glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati zdravilo Xarelto in antagonist vitamina K, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Xarelto, vendar pa pred naslednjim odmerkom zdravila Xarelto. Ko se zdravilo Xarelto preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Xarelto (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Zamenjava parenteralnega antikoagulacijskega zdravila z zdravilom Xarelto

Za bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje s parenteralnim zdravilom preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek parenteralnega zdravila (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi parenteralnega zdravila, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Xarelto.

Zamenjava zdravila Xarelto s parenteralnim antikoagulacijskim zdravilom

Prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila je treba dati takrat, ko je čas za naslednji odmerek zdravila Xarelto.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Omejeni klinični podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min) kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Xarelto pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina

< 15 ml/min (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Za bolnike z zmerno (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min) veljajo naslednja priporočila za odmerjanje:

-Za preprečevanje možganske kapi ali sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo je priporočeni odmerek 15 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).

-Za zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE: bolniki morajo prve 3 tedne prejemati odmerek 15 mg dvakrat na dan.

Nato je priporočeni odmerek 20 mg enkrat na dan. Zmanjšanje odmerka z 20 mg enkrat na dan na 15 mg enkrat na dan je smiselno le, če je pri bolniku ocenjeno tveganje za krvavitve večje od tveganja za ponovno GVT in PE. Priporočilo za uporabo odmerka 15 mg je glede na farmakokinetični model in ga niso preučevali v tem kliničnem programu (glejte poglavja 4.4, 5.1 in 5.2).

Bolnikom z blago (očistek kreatinina 50 - 80 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Uporaba zdravila Xarelto je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Starejša populacija

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Telesna masa

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Spol

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri otrocih, starih 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo, zato se uporabe zdravila Xarelto pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne priporoča.

Bolniki z načrtovano kardioverzijo

Zdravilo Xarelto se lahko uvede ali z zdravljenjem nadaljuje pri bolnikih, pri katerih je potrebna kardioverzija. Pri bolnikih s kardioverzijo, vodeno s transezofagealnim ehokardiogramom (TEE), ki

predhodno niso bili zdravljeni z antikoagulanti, je treba zdravljenje z zdravilom Xarelto začeti najmanj 4 ure pred kardioverzijo za zagotovitev ustrezne antikoagulacije (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Pri vseh bolnikih je treba pred kardioverzijo pridobiti potrditev, da je bolnik jemal zdravilo Xarelto tako, kot je predpisano. Pri odločitvi glede uvedbe in trajanja zdravljenja pri bolnikih z načrtovano kardioverzijo je treba upoštevati uveljavljene smernice/priporočila za antikoagulacijsko zdravljenje.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Tablete je treba vzeti skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih, ki cele tablete ne morejo pogoltniti, se lahko tableta zdravila Xarelto tik pred peroralno uporabo zdrobi in premeša z vodo ali jabolčno čežano.

Zdrobljeno tableto zdravila Xarelto se lahko daje tudi po želodčni sondi, ko je potrjeno, da je le-ta pravilno nameščena v želodcu. Zdrobljeno tableto je treba dati z majhno količino vode po želodčni sondi in jo nato prebrizgati z vodo (glejte poglavje 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivna klinično pomembna krvavitev.

Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.

Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.2) ali kadar se nefrakcionirani heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.5).

Bolezen jeter povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavje 5.2).

Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja.

Tveganje za krvavitve

Kot pri uporabi drugih antikoagulantov, je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Xarelto, skrbno nadzorovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno, če je tveganje za krvavitve povečano. Zdravljenje z zdravilom Xarelto je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve.

V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil) in slabokrvnost kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev lahko laboratorijsko določi vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.

Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Te bolnike je treba po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije. To je mogoče doseči z rednimi kliničnimi pregledi bolnikov, natančnim opazovanjem sekrecije iz kirurške rane in občasnimi meritvami hemoglobina.

Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba pomisliti na možnost krvavitve in iskati njen izvor.

Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje koncentracije rivaroksabana v krvi, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o koncentraciji rivaroksabana v krvi pomagali pri klinični odločitvi (npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu), v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (1,6-kratna povprečna vrednost), kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15 - 29 ml/min je pri uporabi zdravila Xarelto potrebna previdnost.

Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Zdravilo Xarelto je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic, ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana (glejte poglavje 4.5).

Interakcije z drugimi zdravili

Uporabe zdravila Xarelto se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (2,6-kratna povprečna vrednost) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).

Če bolniki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), acetilsalicilno kislino in zaviralce agregacije trombocitov, je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavje 4.5).

Drugi dejavniki tveganja za krvavitve

Tako kot pri drugih antitrombotikih, se uporaba rivaroksabana ne priporoča pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:

prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,

neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,

druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),

okvare žil na mrežnici,

bronhiektazije ali v anamnezi krvavitev v pljučih.

Bolniki z umetnimi zaklopkami

Varnosti in učinkovitosti zdravila Xarelto niso preučevali pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami, zato ni podatkov, ki bi potrdili da uporaba zdravila Xarelto 20 mg (15 mg pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic) zagotavlja ustrezno antikoagulacijsko zaščito pri tej populaciji bolnikov. Zdravljenja z zdravilom Xarelto se pri teh bolnikih ne priporoča.

Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno embolektomijo

Zdravila Xarelto se ne priporoča kot alternativa nefrakcioniranemu heparinu pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali so morda na trombolizi ali pljučni embolektomiji, ker varnost in učinkovitost zdravila Xarelto v teh kliničnih stanjih ni bila dokazana.

Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija

Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja

črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevroaksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulacijska zdravila oz. naj bi prejemali antikoagulacijsko zaščito. Kliničnih izkušenj z uporabo 15 mg rivaroksabana v teh stanjih ni.

Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitev povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen. Natančen čas, ko je dosežen zadosti majhen antikoagulacijski učinek pri posameznem bolniku, ni znan.

Za odstranitev epiduralnega katetra in glede na splošne farmakokinetične lastnosti mora po zadnji uporabi rivaroksabana preteči vsaj 2-kratni razpolovni čas tj. najmanj 18 ur pri mlajših bolnikih in 26 ur pri starejših bolnikih (glejte poglavje 5.2). Po odstranitvi katetra mora preteči vsaj 6 ur do naslednjega odmerka rivaroksabana.

V primeru travmatske punkcije je treba uporabo rivaroksabana odložiti za 24 ur.

Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi in po njih

Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z zdravilom Xarelto 15 mg prenehati vsaj 24 ur pred posegom.

Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega.

Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravilo Xarelto ponovno uvesti takoj, ko je mogoče glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).

Starejša populacija

S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavje 5.2).

Dermatološke reakcije

V obdobju trženja so poročali o hudih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu / toksični epidermalni nekrolizi, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka probčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.

Informacije o pomožnih snoveh

Zdravilo Xarelto vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zaviralci CYP3A4 in P-gp

Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan) oz. ritonavira (600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke, in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz

HIV se uporabe zdravila Xarelto ne priporoča. Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. To povečanje ni klinično pomembno.

(Za bolnike z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. To povečanje ni klinično pomembno.

Eritromicin (500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).

Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. To povečanje ni klinično pomembno (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi dronedarona in rivaroksabana.

Antikoagulacijska zdravila

Pri sočasni uporabi odmerkov enoksaparina (40 mg na posamezni odmerek) in rivaroksabana (10 mg na posamezni odmerek) so opazili aditivno zaviranje faktorja Xa brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.

Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga antikoagulacijska zdravila, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

NSAID/zaviralci agregacije trombocitov

Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in naproksena (500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.

Med sočasno uporabo rivaroksabana in acetilsalicilne kisline (500 mg) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.

Med sočasno uporabo rivaroksabana in NSAID (tudi acetilsalicilne kisline) ali zaviralcev agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte

poglavje 4.4).

Varfarin

Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) več kot aditivno (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.

Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-FXa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.

Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj v tem

času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.

Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke. Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). uporabi močnih induktorjev CYP3A4 je potrebna previdnost. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.

Druga sočasno uporabljena zdravila

Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4.

Laboratorijske vrednosti

Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, je uporaba zdravila Xarelto med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z zdravilom Xarelto izogibajo zanositvi.

Dojenje

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba zdravila Xarelto je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. vzdržati se zdravljenja.

Plodnost

Posebnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Xarelto ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8).

Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek podatkov o varnosti zdravila

Varnost rivaroksabana so ocenili v enajstih kliničnih preskušanjih III. faze, v katere je bilo vključenih

32.625 bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban (glejte preglednico 1).

Preglednica 1: Število preizkušanih bolnikov, največji dnevni odmerek in trajanje zdravljenja v kliničnih preskušanjih III. faze

Indikacija

Število

Največji dnevni

Najdaljši čas

 

bolnikov*

odmerek

zdravljenja

 

 

 

 

Preprečevanje venske trombembolije

6.097

10 mg

39 dni

(VTE) pri odraslih bolnikih po

 

 

 

načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali

 

 

 

kolena

 

 

 

 

 

 

 

Preprečevanje venske trombembolije pri

3.997

10 mg

39 dni

internističnih bolnikih

 

 

 

 

 

 

 

Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje

4.556

1. - 21. dan: 30 mg

21 mesecev

22. dan in naprej:

ponovne GVT in PE

 

 

 

20 mg

 

 

 

 

Preprečevanje možganske kapi in

7.750

20 mg

41 mesecev

sistemske embolije pri bolnikih z

 

 

 

nevalvularno atrijsko fibrilacijo

 

 

 

 

 

 

 

Preprečevanje aterotrombotičnih

10.225

5 mg oz. 10 mg,

31 mesecev

dogodkov pri bolnikih po akutnem

 

sočasno z

 

koronarnem sindromu

 

acetilsalicilno kislino

 

 

 

ali kombinacijo

 

 

 

acetilsalicilne kisline

 

 

 

in klopidogrela ali

 

 

 

tiklopidina

 

 

 

 

 

* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek

rivaroksabana

 

 

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile krvavitve (glejte poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj). Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 4 %), so bile epistaksa (5,9 %) in krvavitve v prebavilih (4,2 %).

Skupaj so pri približno 67 % bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana, poročali o neželenih učinkih, povezanih z zdravljenjem. Pri približno 22 % teh bolnikov so bili po oceni raziskovalcev neželeni učinki povezani z zdravljenjem. Pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka ali kolena in pri hospitaliziranih internističnih bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Xarelto v odmerku 10 mg, se je krvavitev pojavila pri približno 6,8 % oz. 12,6 % in anemija pri približno 5,9 % oz. 2,1 % bolnikov. Pri bolnikih, zdravljenih bodisi z odmerkom 15 mg zdravila Xarelto dvakrat na dan in nato z odmerkom 20 mg enkrat na dan zaradi GVT ali PE, ali pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 20 mg enkrat na dan za preprečevanje ponovne GVT in PE, se je krvavitev pojavila pri približno 27,8 % in anemija pri približno 2,2 % bolnikov. Pri bolnikih, ki so zdravilo Xarelto prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, so se krvavitve vseh vrst in resnosti pojavile s pogostnostjo 28 na 100 bolnikov-let, anemija pa 2,5 na 100 bolnikov-let. Pri bolnikih, zdravljenih za preprečevanje kardiovaskularne smrti in miokardnega infarkta po akutnem koronarnem sindromu (AKS), so poročali o krvavitvah vseh vrst in resnosti s pogostnostjo 22 na

100 bolnikov-let. O anemiji so poročali s pogostnostjo 1,4 na 100 bolnikov-let.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z zdravilom Xarelto, so povzete v preglednici 2 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.

Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10)

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) zelo redki (< 1/10.000)

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Preglednica 2: Vsi z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih v kliničnih preskušanjih III. faze

Pogosti

Občasni

 

Redki

Neznana

 

 

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

anemija (tudi ustrezni

trombocitemija (vključno s

 

 

 

laboratorijski

povečanim številom

 

 

 

parametri)

trombocitov)A

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

alergijska reakcija, alergijski

 

 

 

 

dermatitis

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

omotica, glavobol

cerebralna in intrakranialna

 

 

 

 

krvavitev,

 

 

 

 

sinkopa

 

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

krvavitev v očesu

 

 

 

 

(tudi krvavitve v

 

 

 

 

očesno veznico)

 

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

hipotenzija, hematom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

epistaksa,

 

 

 

 

hemoptiza

 

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

krvavitve iz dlesni,

suha usta

 

 

 

krvavitve v prebavilih

 

 

 

 

(tudi rektalne

 

 

 

 

krvavitve), bolečine v

 

 

 

 

prebavilih in trebuhu,

 

 

 

 

dispepsija, navzea,

 

 

 

 

zaprtjeA, driska,

 

 

 

 

bruhanjeA

 

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

moteno delovanje jeter

 

zlatenica

 

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

pruritus (tudi občasni

urtikarija

 

 

primeri

 

 

 

generaliziranega

 

 

 

pruritusa), osip,

 

 

 

ekhimoza,

 

 

 

krvavitve v koži in

 

 

 

podkožju

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

bolečine v udihA

hemartroza

krvavitve v mišicah

utesnitveni

 

 

 

sindrom,

 

 

 

sekundarno po

 

 

 

krvavitvi

Bolezni sečil

 

 

 

krvavitve v

 

 

odpoved ledvic/

urogenitalnem traktu

 

 

sekundarna

(tudi hematurija in

 

 

akutna odpoved

menoragijaB),

 

 

ledvic po

okvara ledvic (tudi

 

 

krvavitvi, ki

povečane vrednosti

 

 

povzroči

kreatinina v krvi,

 

 

hipoperfuzijo

povečane vrednosti

 

 

 

sečnine v krvi)A

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

zvišana telesna

slabo počutje (tudi oslabelost)

lokaliziran edemA

 

temperaturaA,

 

 

 

periferni edem,

 

 

 

splošna oslabelost in

 

 

 

pomanjkanje energije

 

 

 

(tudi utrujenost,

 

 

 

astenija)

 

 

 

Preiskave

 

 

 

povečane vrednosti

povečane vrednosti bilirubina,

povečane vrednosti

 

transaminaz

povečane vrednosti alkalne

konjugiranega

 

 

fosfataze v krviA, povečane

bilirubina (z ali brez

 

 

vrednosti LDHA, povečane

sočasnega

 

 

vrednosti lipazeA, povečane

povečanja vrednosti

 

 

vrednosti amilazeA, povečane

ALT)

 

 

vrednosti GGTA

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

 

 

krvavitev po posegu

 

vaskularna

(tudi pooperativna

 

psevdoanevrizmaC

anemija in krvavitev

 

 

 

iz rane),

 

 

 

kontuzija,

 

 

 

sekrecija iz raneA

 

 

 

A:opazili so pri preprečevanju venskih trombembolij (VTE) po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih bolnikih

B:opazili zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE ali preprečevanju ponovne GVT ali PE

C:opazili občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutanem koronarnem posegu)

Opis izbranih neželenih učinkov

Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo zdravila Xarelto spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.9 Ukrepi pri krvavitvah). V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil) in anemijo kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev lahko laboratorijsko določi vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno. Tveganje za krvavitve je lahko večje v določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo in/ali sočasnim zdravljenjem, ki vpliva na hemostazo (glejte poglavje 4.4 Tveganje za krvavitve).

Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca, kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.

Pri uporabi zdravila Xarelto so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulacijska zdravila, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.

Opažanja v obdobju trženja zdravila

V obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki so bili v časovni povezavi z uporabo zdravila Xarelto. Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali v obdobju trženja, ni mogoče oceniti.

Bolezni imunskega sistema: angioedem in alergijski edem (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100)).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo) (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili redko (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000)).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema: trombocitopenija (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100)).

Bolezni kože in podkožja: Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza (iz združenih podatkov preskušanj III. faze je bilo ocenjeno, da so te reakcije zelo redke (<1/10,000).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 600 mg brez zapletov s krvavitvijo ali brez drugih neželenih učinkov. Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več.

Specifičnega antidota, ki bi izničil farmakodinamične učinke rivaroksabana, ni na voljo.

Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.

Ukrepi pri krvavitvah

Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno 5 do 13 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev,

nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.

Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi specifičnega prokoagulacijskega reverznega zdravila, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (r-FVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov. Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa; odmerek je odvisen od izboljšanja kazalcev koagulacije. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru večjih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulantnim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).

Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijski učinek rivaroksabana. Pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksamično kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Rivaroksaban se veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi se dializiral.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: neposredni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01

Mehanizem delovanja

Rivaroksaban je zelo selektiven direkten peroralno učinkovit zaviralec faktorja Xa. Zaviranje

faktorja Xa poteka po intrinzični in ekstrinzični poti koagulacije krvi in zavira aktivacijo trombina in s tem nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.

Farmakodinamični učinki

Pri ljudeh je zaviranje faktorja Xa odvisno od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z Neoplastin-om, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne izvide. Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR (International Normalised Ratio – mednarodno umerjeno razmerje) je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulacijskih zdravil.

Pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban za zdravljenje GVT in PE in preprečevanje ponovne GVT in

PE, je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 2 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) za odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan od 17 do 32 sekund in za odmerek 20 mg rivaroksabana enkrat na dan od 15 do 30 sekund. Najnižja vrednost, 5/95 percentila za odmerek 15 mg dvakrat na dan (8 do 16 ur po zaužitju tablete), je bil od 14 do 24 sekund in za odmerek 20 mg enkrat na dan (18 do 30 ur po zaužitju tablete) od 13 do 20 sekund.

Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so prejemali rivaroksaban za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 1 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan od 14 do 40 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom po 15 mg enkrat na

dan od 10 do 50 sekund. Najnižja vrednost 5/95 percentila pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan (16 do 36 ur po zaužitju tablete), je bil od 12 do 26 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom 15 mg enkrat na dan, od 12 do 26 sekund.

V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 IE/kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n= 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal povprečne vrednosti PČ (Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno

3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9). Podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ) in HepTest sta prav tako odvisna od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavje 5.2).

Klinična učinkovitost in varnost

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo

Klinični program zdravila Xarelto je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost zdravila Xarelto pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. V ključnem dvojno slepem kliničnem preskušanju ROCKET AF je bilo 14.264 bolnikov razvrščenih v skupino, ki je prejemala zdravilo Xarelto 20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat na dan za bolnike z očistkom kreatinina 30 - 49 ml/min) ali v skupino, ki je prejemala varfarin, titriran na ciljni INR 2,5

(terapevtske meje od 2,0 do 3,0). Povprečni čas zdravljenja je bil 19 mesecev; celotno zdravljenje je trajalo do 41 mesecev.

34,9 % bolnikov je prejemalo acetilsalicilno kislino in 11,4 % je bilo zdravljenih z antiaritmiki III. razreda, vključno z amiodaronom.

Zdravilo Xarelto je bilo enakovredno varfarinu v primarnem končnem izidu, sestavljenem iz možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja. V opazovani populaciji, ki je bila zdravljena po protokolu, sta se možganska kap ali sistemska embolija pojavila pri 188 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (1,71 % na leto) in 241 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,16 % na leto) (razmerje tveganja 0,79; 95 % IZ, 0,66 - 0,96; p < 0,001 za neinferiornost). Glede na statistično analizo ITT (intention to treat) vseh randomiziranih bolnikov, se je primarni dogodek pojavil pri 269 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (2,12 % na leto) in 306 bolnikih, ki so prejemali varfarin

(2,42 % na leto) (razmerja tveganja 0,88; 95 % IZ, 0,74 – 1,03; p < 0,001 za neinferiornost; p = 0,117 za superiornost). Sekundarni končni izidi, preskušani po hierarhičnem vrstnem redu v ITT analizi, so prikazani v preglednici 3.

Med bolniki, ki so prejemali varfarin, je bil INR v terapevskih mejah (2,0 do 3,0) povprečno 55 %

časa (srednja vrednost, 58 %; interkvartilni razmik, 43 do 71). Učinek rivaroksabana se ni razlikoval od stopnje urejenosti TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) v enakomerno velikih kvartilih (p = 0,74 za interakcije). V najvišji kvartili glede na sredino je bilo razmerje tveganja z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,74 (95 % IZ, 0,49 do 1,12).

Pojavnost glavnega varnostnega izida (velike in klinično pomembne majhne krvavitve) je bila podobna v obeh skupinah bolnikov (glejte preglednico 4).

Preglednica 3: Izsledki glede učinkovitosti iz III. faze kliničnega preskušanja ROCKET AF

Preizkušana populacija

ITT analiza učinkovitosti pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo

 

 

 

 

 

zdravilo Xarelto

varfarin,

razmerje tveganja

 

20 mg enkrat na dan

titriran na ciljni INR 2,5

Odmerek zdravila

(15 mg enkrat na dan pri

(terapevtske meje

(95-odstotni interval

bolnikih z zmerno

2,0 do 3,0)

zaupanja)

 

okvaro ledvic)

 

vrednost p, test za

 

pojavnost dogodkov

pojavnost dogodkov

superiornost

 

 

 

(100 bolnikov-let)

(100 bolnikov-let)

 

Možganska kap in

0,88

sistemska embolija

(2,12)

(2,42)

(0,74 - 1,03)

izven osrednjega

 

 

0,117

živčevja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Možganska kap in

0,94

sistemska embolija

(4,51)

(4,81)

(0,84 - 1.05)

izven osrednjega

 

 

0,265

živčevja in vaskularna

 

 

 

 

 

smrt

 

 

 

 

 

 

 

Možganska kap in

0.93

sistemska embolija

(5,24)

(5,65)

(0,83 - 1,03)

izven osrednjega

 

 

0,158

živčevja, vaskularna

 

 

 

 

 

smrt in miokardni

 

 

 

infarkt

 

 

 

 

 

 

 

 

0,90

Možganska kap

(1,99)

(2,22)

(0,76 - 1,07)

 

 

 

0,221

 

 

 

 

Sistemska embolija

0,74

izven osrednjega

(0,16)

(0,21)

(0,42 - 1,32)

živčevja

 

 

0,308

 

 

 

 

 

0,91

Miokardni infarkt

(1,02)

(1,11)

(0,72 - 1,16)

 

 

 

0,464

 

 

 

 

Preglednica 4: Izsledki glede varnosti iz III. faze kliničnega preskušanja ROCKET AF

Preizkušana populacija

Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijoa)

 

 

 

 

 

 

 

 

zdravilo Xarelto

varfarin,

 

 

 

20 mg enkrat na dan

titriran na ciljni INR 2,5

razmerje tveganja

 

 

(15 mg enkrat na dan

(terapevtske meje 2,0

Odmerek zdravila

pri bolnikih z zmerno

do 3,0)

(95-odstotni

 

 

okvaro ledvic)

 

interval zaupanja)

 

 

pojavnost dogodkov

pojavnost dogodkov

vrednost p

 

 

 

 

 

(100 bolnikov-let)

(100 bolnikov-let)

 

 

 

 

 

Velike in klinično

1.475

1.449

1,03 (0,96 - 1,11)

pomembne majhne

krvavitve

(14,91)

(14,52

0,442

 

 

 

 

Velike krvavitve

1,04 (0,90 - 1,20)

 

 

(3,60)

(3,45)

0,576

 

 

 

 

 

Smrt zaradi krvavitve*

0,50 (0,31 - 0,79)

(0,24)

(0,48)

0,003

 

 

 

 

 

 

Krvavitve v kritične

0,69 (0,53 - 0,91)

organe*

(0,82)

(1,18)

0,007

 

 

 

 

 

Intrakranialna krvavitev*

0,67 (0,47 - 0,93)

(0,49)

(0,74)

0,019

 

 

 

 

 

 

Zmanjšanje vrednosti

1,22 (1,03 - 1,44)

hemoglobina*

(2,77)

(2,26)

0,019

 

 

 

 

Transfuzija dveh ali več

1,25 (1,01 - 1,55)

enot koncentriranih

(1,65)

(1,32)

0,044

eritrocitov ali polne krvi*

 

 

 

Klinično pomembne

1.185

1.151

1,04 (0,96 - 1,13)

majhne krvavitve

(11,80)

(11,37)

0,345

 

 

 

 

Vsi vzroki smrtnosti

0,85 (0,70 - 1,02)

 

 

(1,87)

(2,21)

0,073

 

 

 

 

 

a)

skupina preizkušancev

za oceno varnosti zdravila,

zdravljena

 

*nominalno statistično značilno

Poleg III. faze kliničnega preskušanja ROCKET AF je bila izvedena prospektivna, enoskupinska (“single-arm”), postavtorizacijska, neintervencijska odprta kohortna študija (XANTUS) z oceno izida varnosti in učinkovitosti zdravljenja vključno s pojavom trombemboličnih dogodkov in velikih krvavitev. V študijo je bilo vključenih 6.785 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so zdravilo prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja (CNS) v klinični praksi. Povprečna vrednost CHADS2 in ocena HAS-BLED sta bili v študiji XANTUS obe 2,0, v primerjavi s povprečno vrednostjo CHADS2 in oceno HAS-BLED, ki sta bili v študiji ROCKET AF 3,5 oz. 2,8. Pojavnost velikih krvavitev je bila 2,1 na 100 bolnikov-let. Pojavnost krvavitev s smrtnim izidom je bila 0,2 na 100 bolnikov-let in intrakranialnih krvavitev 0,4 na

100 bolnikov-let. Pojavnost možganske kapi ali sistemske embolije izven osrednjega živčevja je bila 0,8 na 100 bolnikov-let.

Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.

Bolniki z načrtovano kardioverzijo

V prospektivno, randomizirano, odprto, multicentrično študijo z zaslepljeno oceno končnih izidov (X- VERT) je bilo vključenih 1504 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila načrtovana kardioverzija (bolniki, ki niso ali pa so bili predhodno zdravljeni z antikoagulanti). Rivaroksaban so primerjali s prilagojenimi odmerki antagonista vitamina K (randomizirano 2:1), v preprečevanju kardiovaskularnih dogodkov. Uporabljali so s transezofagealnim ehokardiogramom vodeno (1 - 5 dni predhodnega zdravljenja) ali konvencionalno kardioverzijo (pri najmanj tri- tedenskem predhodnem zdravljenju). Primarni izid za oceno učinkovitosti (vse možganske kapi, prehodni ishemični napadi, sistemske embolije izven osrednjega živčevja, miokardni infarkt ali kardivaskularna smrt) se je zgodil pri 5 (0,5 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala rivaroksaban

(n = 978) in 5 (1.0 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala antagoniste vitamina K (n = 492; razmerje tveganja 0,50; 95 % interval zaupanja 0,15 – 1,73; modificirana ITT populacija). Primarni izid za oceno varnosti (velike krvavitve) se je pojavil pri 6 (0,6 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (n = 988), in pri 4 bolnikih (0,8 %) v skupini, ki je prejemala antagoniste vitamina K (n = 499) (razmerje tveganja 0,76; 95 % interval zaupanja 0,21 – 2,67; varnostna populacija). Ta raziskava je pokazala primerljivo učinkovitost in varnost rivaroksabana z antagonisti vitamina K pri bolnikih med postopkom kardioverzije.

Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE

Klinični program za zdravilo Xarelto je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost zdravila Xarelto v začetnem in nadaljevalnem zdravljenju akutne GVT in PE ter pri preprečevanju ponovne GVT in PE.

V tri randomizirana nadzorovana klinična preskušanja III. faze (Einstein DVT, Einstein PE in Einstein Extension) je bilo vključenih več kot 9.400 bolnikov. Dodatno je bila narejena vnaprej določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih preskušanj Einstein DVT in Einstein PE. V vseh kliničnih preskušanjih je zdravljenje trajalo do 21 mesecev.

V kliničnem preskušanju Einstein DVT so preučevali učinkovitost in varnost zdravila Xarelto pri zdravljenju GVT in preprečevanju ponovne GVT in PE (bolniki, ki so imeli simptomatsko PE, so bili izključeni iz tega preskušanja), pri 3.449 bolnikih z akutno GVT. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali

12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.

Prve 3 tedne zdravljenja akutne GVT so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

V kliničnem preskušanju Einstein PE so preučevali učinkovitost in varnost zdravila Xarelto pri zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT in PE pri 4.832 bolnikih z akutno PE. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.

Prve 3 tedne zdravljenja akutne PE so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

V obeh kliničnih preskušanjih, Einstein DVT in Einstein PE, so kot primerjalno zdravilo uporabili kombinacijo enoksaparina, vsaj 5 dni, in antagonista vitamina K, dokler ni PČ/INR dosegel terapevtske vrednosti (≥ 2,0). Nato se je zdravljenje nadaljevalo samo z antagonistom vitamina K v odmerkih, prilagojenih za vzdrževanje vrednosti PČ/INR znotraj terapevtskih vrednosti od 2,0 do 3,0.

V kliničnem preskušanju Einstein Extension so preučevali učinkovitost in varnost zdravila Xarelto pri preprečevanju ponovne GVT in PE pri 1.197 bolnikih z GVT ali PE. Zdravljenje je trajalo dodatnih 6 ali 12 mesecev pri bolnikih, ki so bili predhodno že 6 ali 12 mesecev zdravljeni zaradi venske trombembolije odvisno od klinične presoje raziskovalca. Zdravilo Xarelto v odmerku 20 mg enkrat na dan so primerjali s placebom.

V vseh kliničnih preskušanjih III. faze so uporabili enake predhodno opredeljene primarne in sekundarne izide učinkovitosti. Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali smrtne ali nesmrtne PE. Sekundarni izid učinkovitosti je bil sestavljen iz ponovne GVT, nesmrtne PE in smrtnosti zaradi vseh vzrokov.

V kliničnem preskušanju Einstein DVT (glejte preglednico 5) se je v primarnem končnem izidu pokazalo, da je rivaroksaban enakovreden zdravljenju z enoksaparinom/antagonisti vitamina K (p < 0,0001 (test neinferiornosti); razmerje tveganja: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (test superiornosti)). Vnaprej določena čista klinična korist zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) je bila v korist rivaroksabana z razmerjem tveganja 0,67 ((95 % IZ: 0,47 - 0,95),

nominalna vrednost p = 0,027). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 60,3 % časa zdravljenja z varfarinom pri povprečnem trajanju zdravljenja 189 dni in 55,4 %, 60,1 % in 62,8 % časa pri 3-, 6- oziroma 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K, ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenco ponovne VTE (p = 0,932 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje tveganja z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,69 (95 % IZ: 0,35 do 1,35).

Incidence za primarni (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) in sekundarni varnostni izid

(velike krvavitve) so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne.

Preglednica 5: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz III. faze kliničnega preskušanja Einstein

DVT

Preizkušana populacija

3.449 bolnikov s simptomatsko akutno globoko vensko trombozo

 

 

 

 

zdravilo Xareltoa)

enoksaparin/AVKb)

Odmerek in trajanje zdravljenja

3, 6 ali 12 mesecev

3, 6 ali 12 mesecev

 

N = 1.731

N = 1.718

Simptomatska ponovna VTE*

(2,1 %)

(3,0 %)

 

Simptomatska ponovna PE

(1,2 %)

(1,0 %)

 

Simptomatska ponovna GVT

(0,8 %)

(1,6 %)

 

Simptomatska PE in GVT

(0,1 %)

 

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE ni

mogoče izključiti

(0,2 %)

(0,3 %)

Velike ali klinično pomembne

majhne krvavitve

(8,1 %)

(8,1 %)

Velike krvavitve

(0,8 %)

(1,2 %)

 

a)rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

b)enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z AVK

*p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 2,0); razmerje tveganja: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superiornost)

V kliničnem preskušanju Einstein PE (glejte preglednico 6) je bilo prikazano, da je rivaroksaban neinferioren v primerjavi z zdravljenjem z enoksaparinom/antagonisti vitamina K za primarni izid učinkovitosti (p = 0.0026 (test za neinferiornost); razmerje tveganja: 1,123 (0,749 - 1,684)). O predhodno določeni čisti klinični koristi (izid primarne učinkovitosti in velike krvavitve) so poročali z razmerjem tveganja 0,849 ((95 % IZ: 0,633 - 1,139), nominalna vrednost p = 0,275). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 63 % časa pri povprečnem trajanju zdravljenja 215 dni in 57 %, 62 % in 65 % časa pri 3-, 6-, in 12-mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenci

ponovne VTE (p = 0,082 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje tveganja z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,642 (95 % IZ: 0,277 - 1,484).

Incidenca za primarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bila rahlo nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (10,3 % (249/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (11,4 % (274/2405)). Incidenca sekundarnega varnostnega izida (velike krvavitve) je bila nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (1,1 % (26/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (2,2 % (52/2405)) z razmerjem tveganja 0,493 (95 % IZ: 0,308 - 0,789).

Preglednica 6: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz III. faze kliničnega preskušanja

Einstein PE

Preizkušana populacija

4.832 bolnikov z akutno simptomatsko PE

 

 

 

 

 

Odmerek in trajanje zdravljenja

zdravilo Xareltoa)

enoksaparin/AVKb)

 

3, 6 ali 12 mesecev

3, 6 ali 12 mesecev

 

N = 2.419

N = 2.413

Simptomatska ponovna VTE*

 

(2,1 %)

(1,8 %)

Simptomatska ponovna PE

 

(1,0 %)

(0,8 %)

Simptomatska ponovna GVT

 

(0,7 %)

(0,7 %)

Simptomatska PE in GVT

(< 0,1 %)

 

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE

ni mogoče izključiti

(0,5 %)

(0,3 %)

Velike ali klinično pomembne

majhne krvavitve

(10,3 %)

(11,4 %)

Velike krvavitve

 

(1,1 %)

(2,2 %)

a) rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

b) enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z AVK

* p < 0,0026 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 2,0); razmerje tveganja: 1,123 (0,749 - 1,684)

Narejena je bila predhodno določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih preskušanj Einstein DVT in PE (glejte preglednico 7).

Preglednica 7: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz analize zbranih podatkov iz III. faze kliničnih preskušanj Einstein DVT in Einstein PE

Preizkušana populacija

8.281 bolnikov z akutno simptomatsko GVT ali PE

 

 

 

 

Xareltoa)

Enoksaparin/AVKb)

Odmerek in trajanje zdravljenja

3, 6 ali 12 mesecev

3, 6 ali 12 mesecev

 

N = 4,150

N = 4,131

Simptomatska ponovna VTE*

(2,1 %)

(2,3 %)

 

Simptomatska ponovna PE

(1,0 %)

(0,9 %)

 

Simptomatska ponovna GVT

(0,8 %)

(1,1 %)

 

Simptomatska PE in GVT

(< 0,1 %)

(< 0,1 %)

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE

ni mogoče izključiti

(0,4 %)

(0,3 %)

Velike ali klinično pomembne

majhne krvavitve

(9,4 %)

(10,0 %)

Velike krvavitve

(1,0 %)

(1,7 %)

 

a)rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

b)enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje

zdravljenja z AVK

*p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 1,75); razmerje tveganja: 0,886 (0,661 - 1,186)

O vnaprej določeni čisti klinični koristi zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) analize zbranih podatkov so poročali z razmerjem tveganja 0,771 ((95 % IZ: 0,614 – 0,967), nominalna vrednost p = 0,0244).

V kliničnem preskušanju Einstein Extension (glejte preglednico 8) je bil rivaroksaban boljši od placeba glede na primarni in sekundarni izid učinkovitosti. Primarni varnostni izid (velike krvavitve) je bil neznačilno pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom. Sekundarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bil pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom.

Preglednica 8: Izsledki učinkovitosti in varnosti iz III. faze kliničnega preskušanja Einstein

Extension

Preizkušana populacija

1.197 bolnikov z nadaljevalnim zdravljenjem in preprečevanje

ponovne venske trombembolije

 

 

 

 

zdravilo Xareltoa)

placebo

Odmerek in trajanje zdravljenja

6 ali 12 mesecev

6 ali 12 mesecev

 

N = 602

N = 594

Simptomatska ponovna VTE*

(1,3 %)

(7,1 %)

 

Simptomatska ponovna PE

(0,3 %)

(2,2 %)

 

Simptomatska ponovna GVT

(0,8 %)

(5,2 %)

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE ni

mogoče izključiti

(0,2 %)

(0,2 %)

Velike krvavitve

(0,7 %)

(0,0 %)

 

Klinično pomembne majhne

krvavitve

(5,4 %)

(1,2 %)

a)rivaroksaban 20 mg enkrat na dan

*p < 0,0001 (superiornost); razmerje tveganja: 0,185 (0,087 - 0,393)

Poleg III. faze programa EINSTEIN je bila izvedena prospektivna, neintervencijska, odprta kohortna študija (XALIA) z oceno pojavnosti ponovnih VTE, velikih krvavitev in smrti. V študijo je bilo vključenih 5.142 bolnikov z akutno GVT, pri katerih so ocenjevali varnost dolgotrajnega zdravljenja z rivaroksabanom v primerjavi s standardnim antikoagulantnim zdravljenjem v klinični praksi. Odstotek velikih krvavitev, ponovnih VTE in smrti zaradi vseh vzrokov je bil za rivaroksaban 0,7 %, 1,4 % oziroma 0,5 %. Bolniki so se razlikovali v osnovnih značilnostih, kot so na primer starost, rakava obolenja ali okvara ledvic.V vnaprej določeni stratificirani analizi nagnjenja so upoštevali opažene razlike v značilnostih vključenih bolnikov, vendar pa bi kljub temu lahko preostali dejavniki vplivali na izsledke. Prilagojeno razmerje tveganja rivaroksabana v primerjavi s standardnim zdravljenjem za velike krvavitve, ponovno VTE in smrt zaradi vseh vzrokov je bilo 0,77 (95 % IZ 0,40 - 1,50), 0,91 (95 % IZ 0,54 - 1,54) oziroma 0,51 (95 % IZ 0,24 - 1,07).

Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov kliničnih preskušanj z zdravilom Xarelto v eni ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju trombembolij. Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov kliničnih preskušanj z zdravilom Xarelto za vse skupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombembolij (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju tablete.

Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost 2,5 mg in 10 mg tablete je visoka (80 - 100 %), ne glede na to ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg in 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana.

Zaradi zmanjšane stopnje absorpcije je bila ugotovljena biološka uporabnost 66 % za 20 mg tableto na tešče. Če se zdravilo Xarelto 20 mg tablete jemlje skupaj s hrano, so opazili povečanje povprečne AUC za 39 % v primerjavi z jemanjem na tešče, kar kaže na skoraj popolno absorpcijo in visoko biološko uporabnost. Zdravilo Xarelto 15 mg in 20 mg je treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana na tešče je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri jemanju skupaj s hrano se je pri zdravilu Xarelto 10 mg, 15 mg in 20 mg pokazala sorazmernost z odmerkom. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta.

Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %.

Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.

Biološka uporabnost (AUC in Cmax) 20 mg rivaroksabana, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.

Porazdelitev

Vezava na beljakovine v plazmi je pri ljudeh velika (približno 92 do 95 %). V glavnem se veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.

Biotransformacija in izločanje

Približno dve tretjini uporabljenega odmerka se presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v seču, v glavnem z aktivno ledvično sekrecijo.

Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P- glikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).

V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v krvnem obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1-miligramskega odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim

časom 11 do 13 ur pri starejših.

Posebne skupine bolnikov

Spol

Med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki.

Starejša populacija

Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.

Skupine glede na telesno maso

Nizka ali visoka telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) je le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.

Razlike med etničnimi skupinami

Med belci, Afroameričani, hispani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.

Okvara jeter

Pri bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (Child-Pugh A) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.

Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz razmerja PK/PD med koncentracijo in PČ.

Uporaba zdravila Xarelto je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda

Child-Pugh B in C (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi je bilo povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50 -

80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro

(očistek kreatinina < 15 - 29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o bolnikih z ledvičnim očistkom < 15 ml/min ni na voljo.

Ker se rivaroksaban veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral.

Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Zdravilo Xarelto je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15 - 29 ml/min (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetični podatki za bolnike

Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban za zdravljenje akutne globoke venske tromboze (GVT) v odmerku 20 mg enkrat na dan, je bila geometrična povprečna koncentracija (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki) 215 (22 - 535) oziroma 32 (6 - 239) mikrogramov/l.

Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje

Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi končnimi točkami (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5 - 30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do 4 s/(100 mikrogramov/l). Izsledki PK/PD analiz iz kliničnih preskušanj II. in III. faze so skladni z izsledki, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih do 18 let nista bili dokazani.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri posameznih odmerkih, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in juvenilne toksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za ljudi.

Učinki, ki so jih opazili v študijah toksičnosti ponavljajočih odmerkov, so se pojavili večinoma zaradi povečanega farmakodinamičnega delovanja rivaroksabana. Pri podganah so pri klinično pomembnih odmerkih opažali večje plazemske koncentracije IgG in IgA.

Pri podganah niso opazili vpliva na plodnost samcev ali samic. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, ki je povezan s farmakološkim delovanjem rivaroksabana (npr. krvavitve).

Embriofetalna toksičnost (poimplantacijska izguba, zaostala/progresivna osifikacija, multiple svetlejše lise na površini jeter) in povečana incidenca občasnih malformacij kot tudi spremembe placente so opažali pri klinično pomembnih plazemskih koncentracijah. V pre- in postnatalnih študijah na podganah so pri odmerkih, ki so bili toksični za samice, opazili zmanjšano sposobnost preživetja plodov.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete mikrokristalna celuloza

premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat hipromeloza

natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat

Filmska obloga makrogol 3350 hipromeloza

titanov dioksid (E 171) rdeči železov oksid (E 172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Škatla po 10, 14, 28, 42 ali 98 filmsko obloženih tablet v pretisnih omotih iz PP/aluminija ali škatla po 10 x 1 ali 100 x 1 filmsko obložena tableta v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek ali v večkratnem pakiranju po 100 filmsko obloženih tablet (10 enot po 10 x 1 filmsko obložena tableta). HDPE steklenica po 100 filmsko obloženih tablet s PP navojno zaporko.

Pretisni omot PP/aluminij v ovitku, ki vsebuje 42 filmsko obloženih tablet zdravila Xarelto po 15 mg in 7 filmsko obloženih tablet zdravila Xarelto po 20 mg (začetno pakiranje).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemčija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023, EU/1/08/472/036, EU/1/08/472/038, EU/1/08/472/040

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 30. september 2008

Datum zadnjega podaljšanja: 22. maj 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Xarelto 20 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg rivaroksabana.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 21,76 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata), glejte poglavje 4.4.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

rjavordeče, okrogle bikonveksne tablete (6 mm premera, 9 mm polmer ukrivljenosti), na eni strani označene z oznako BAYER in na drugi strani s številko »20« in trikotnikom

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo in enim ali več dejavniki tveganja, kot so kongestivno srčno popuščanje, hipertenzija, starost ≥ 75 let, sladkorna bolezen, predhodna možganska kap ali prehodni ishemični napad.

Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne

GVT in PE pri odraslih (glejte poglavje 4.4 glede podatkov o uporabi pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih s PE).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije

Priporočeni odmerek je 20 mg enkrat na dan, kar je tudi priporočeni največji odmerek.

Zdravljenje z zdravilom Xarelto je dolgotrajno, če koristi preprečevanja možganske kapi in sistemske embolije pretehtajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).

Izpuščeni odmerek zdravila Xarelto naj bolnik vzame takoj ko se spomni in naslednji dan nadaljuje z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.

Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE

Priporočeni odmerek za začetno zdravljenje akutne GVT ali PE je prve tri tedne 15 mg dvakrat na dan, nato pa 20 mg enkrat na dan kot nadaljevanje zdravljenja in preprečevanje ponovne GVT in PE, kot je navedeno v spodnji preglednici.

 

Režim odmerjanja

Največji dnevni odmerek

 

 

 

1. – 21. dan

15 mg dvakrat na dan

30 mg

22. dan in kasneje

20 mg enkrat na dan

20 mg

Za lažji prehod z odmerjanja po 15 mg na 20 mg po 21. dnevu je za prve 4 tedne na voljo začetno pakiranje zdravila Xarelto za zdravljenje GVT/PE (glejte poglavje 6.5).

Trajanje zdravljenja se določi individualno po skrbni oceni koristi zdravljenja glede na tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4). Kratkotrajno zdravljenje (najmanj 3 mesece) je indicirano ob prisotnosti prehodnih dejavnikov tveganja (tj. nedavni kirurški poseg, poškodba, imobilizacija), dolgotrajno zdravljenje pa ob prisotnosti trajnih dejavnikov tveganja ali idiopatske GVT ali PE.

Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Xarelto v času zdravljenja, ko jemlje tablete po 15 mg dvakrat na dan (1. do 21. dan), ga mora vzeti takoj ko se spomni, da zagotovi odmerek 30 mg zdravila Xarelto na dan. V tem primeru lahko vzame dve tableti po 15 mg hkrati. Bolnik naj naslednji dan nadaljuje z rednimi odmerki po 15 mg dvakrat na dan, kot je priporočeno.

Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Xarelto v času zdravljenja z enkratnim odmerkom na dan (22. dan in kasneje), ga mora vzeti takoj ko se spomni in nadaljuje naslednji dan z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.

Zamenjava antagonistov vitamina K (AVK) z zdravilom Xarelto

Pri bolnikih, ki za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije jemljejo antagoniste vitamina K, je treba zdravljenje z antagonisti vitamina K prenehati in uvesti zdravljenje z zdravilom Xarelto, ko je mednarodno umerjeno razmerje (INR, International Normalized Ratio) ≤ 3,0.

Pri bolnikih, ki za zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE jemljejo antagoniste vitamina K, je treba zdravljenje z antagonisti vitamina K prenehati in uvesti zdravljenje z zdravilom

Xarelto, ko je INR ≤ 2,5.

Vrednosti INR so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z antagonisti vitamina K na zdravljenje z zdravilom Xarelto, lažno povišane po jemanju zdravila Xarelto. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulacijskega učinka zdravila Xarelto, zato ga ni priporočljivo uporabljati

(glejte poglavje 4.5).

Zamenjava zdravila Xarelto z antagonisti vitamina K (AVK)

Obstaja možnost za neustrezno antikoagulacijsko zaščito pri zamenjavi zdravila Xarelto z antagonisti vitamina K. Pri zamenjavi z drugim antikoagulacijskim zdravilom je treba zagotoviti stalno ustrezno antikoagulacijsko zaščito. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Xarelto vpliva na povišanje vrednosti

INR.

Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Xarelto na antagoniste vitamina K, je treba zdravilo Xarelto in antagoniste vitamina K jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0. Prva dva dni po uvedbi antagonista vitamina K je treba uporabiti standardni začetni odmerek antagonista vitamina K, nato pa nadaljevati z odmerjanjem antagonista vitamina K glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati zdravilo Xarelto in antagonist vitamina K, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Xarelto, vendar pa pred naslednjim odmerkom zdravila Xarelto.

Ko se zdravilo Xarelto preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Xarelto (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Zamenjava parenteralnega antikoagulacijskega zdravila z zdravilom Xarelto

Za bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje s parenteralnim zdravilom preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek parenteralnega zdravila (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi parenteralnega zdravila, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Xarelto.

Zamenjava zdravila Xarelto s parenteralnim antikoagulacijskim zdravilom

Prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila je treba dati takrat, ko je čas za naslednji odmerek zdravila Xarelto.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Omejeni klinični podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min) kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Xarelto pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina

< 15 ml/min (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Za bolnike z zmerno (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min) veljajo naslednja priporočila za odmerjanje:

-Za preprečevanje možganske kapi ali sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo je priporočeni odmerek 15 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).

-Za zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE: bolniki morajo prve 3 tedne prejemati odmerek 15 mg dvakrat na dan.

Nato je priporočeni odmerek 20 mg enkrat na dan. Zmanjšanje odmerka z 20 mg enkrat na dan na 15 mg enkrat na dan je smiselno le, če je pri bolniku ocenjeno tveganje za krvavitve večje od tveganja za ponovno GVT in PE. Priporočilo za uporabo odmerka 15 mg je glede na farmakokinetični model in ga niso preučevali v tem kliničnem programu (glejte poglavja 4.4, 5.1 in 5.2).

Bolnikom z blago (očistek kreatinina 50 - 80 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Uporaba zdravila Xarelto je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda

Child-Pugh B in C (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Starejša populacija

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Telesna masa

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Spol

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri otrocih, starih 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo, zato se uporabe zdravila Xarelto pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne priporoča.

Bolniki z načrtovano kardioverzijo

Zdravilo Xarelto se lahko uvede ali z zdravljenjem nadaljuje pri bolnikih, pri katerih je potrebna kardioverzija. Pri bolnikih s kardioverzijo, vodeno s transezofagealnim ehokardiogramom (TEE), ki

predhodno niso bili zdravljeni z antikoagulanti, je treba zdravljenje z zdravilom Xarelto začeti najmanj 4 ure pred kardioverzijo za zagotovitev ustrezne antikoagulacije (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Pri vseh bolnikih je treba pred kardioverzijo pridobiti potrditev, da je bolnik jemal zdravilo Xarelto tako, kot je predpisano. Pri odločitvi glede uvedbe in trajanja zdravljenja pri bolnikih z načrtovano kardioverzijo je treba upoštevati uveljavljene smernice/priporočila za antikoagulacijsko zdravljenje.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Tablete je treba vzeti skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih, ki cele tablete ne morejo pogoltniti, se lahko tableta zdravila Xarelto tik pred peroralno uporabo zdrobi in premeša z vodo ali jabolčno čežano.

Zdrobljeno tableto zdravila Xarelto se lahko daje tudi po želodčni sondi, ko je potrjeno, da je le-ta pravilno nameščena v želodcu. Zdrobljeno tableto je treba dati z majhno količino vode po želodčni sondi in jo nato prebrizgati z vodo (glejte poglavje 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivna klinično pomembna krvavitev.

Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.

Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.2) ali kadar se nefrakcionirani heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.5).

Bolezen jeter povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavje 5.2).

Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja.

Tveganje za krvavitve

Kot pri uporabi drugih antikoagulantov, je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Xarelto, skrbno nadzorovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno, če je tveganje za krvavitve povečano. Zdravljenje z zdravilom Xarelto je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve.

V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil) in slabokrvnost kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev lahko laboratorijsko določi vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.

Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Te bolnike je treba po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije. To je mogoče doseči z rednimi kliničnimi pregledi bolnikov, natančnim opazovanjem sekrecije iz kirurške rane in občasnimi meritvami hemoglobina.

Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba pomisliti na možnost krvavitve in iskati njen izvor.

Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje koncentracije rivaroksabana v krvi, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o koncentraciji rivaroksabana v krvi pomagali pri klinični odločitvi (npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu), v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (1,6-kratna povprečna vrednost), kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15 - 29 ml/min je pri uporabi zdravila Xarelto potrebna previdnost.

Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Zdravilo Xarelto je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic, ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana (glejte poglavje 4.5).

Interakcije z drugimi zdravili

Uporabe zdravila Xarelto se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (2,6-kratna povprečna vrednost) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).

Če bolniki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), acetilsalicilno kislino in zaviralce agregacije trombocitov, je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavje 4.5).

Drugi dejavniki tveganja za krvavitve

Tako kot pri drugih antitrombotikih, se uporaba rivaroksabana ne priporoča pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:

prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,

neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,

druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),

okvare žil na mrežnici,

bronhiektazije ali v anamnezi krvavitev v pljučih.

Bolniki z umetnimi zaklopkami

Varnosti in učinkovitosti zdravila Xarelto niso preučevali pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami, zato ni podatkov, ki bi potrdili da uporaba zdravila Xarelto 20 mg (15 mg pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic) zagotavlja ustrezno antikoagulacijsko zaščito pri tej populaciji bolnikov. Zdravljenja z zdravilom Xarelto se pri teh bolnikih ne priporoča.

Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno embolektomijo

Zdravila Xarelto se ne priporoča kot alternativa nefrakcioniranemu heparinu pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali so morda na trombolizi ali pljučni embolektomiji, ker varnost in učinkovitost zdravila Xarelto v teh kliničnih stanjih ni bila dokazana.

Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija

Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja

črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevroaksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulacijska zdravila oz. naj bi prejemali antikoagulacijsko zaščito. Kliničnih izkušenj z uporabo 20 mg rivaroksabana v teh stanjih ni.

Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitev povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen. Natančen čas, ko je dosežen zadosti majhen antikoagulacijski učinek pri posameznem bolniku, ni znan.

Za odstranitev epiduralnega katetra in glede na splošne farmakokinetične lastnosti mora po zadnji uporabi rivaroksabana preteči vsaj 2-kratni razpolovni čas tj. najmanj 18 ur pri mlajših bolnikih in 26 ur pri starejših bolnikih (glejte poglavje 5.2). Po odstranitvi katetra mora preteči vsaj 6 ur do naslednjega odmerka rivaroksabana.

V primeru travmatske punkcije je treba uporabo rivaroksabana odložiti za 24 ur.

Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi in po njih

Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z zdravilom Xarelto 20 mg prenehati vsaj 24 ur pred posegom.

Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega.

Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravilo Xarelto ponovno uvesti takoj, ko je mogoče glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).

Starejša populacija

S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavje 5.2).

Dermatološke reakcije

V obdobju trženja so poročali o hudih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu / toksični epidermalni nekrolizi, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka probčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.

Informacije o pomožnih snoveh

Zdravilo Xarelto vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zaviralci CYP3A4 in P-gp

Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan) oz. ritonavira (600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke, in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz

HIV se uporabe zdravila Xarelto ne priporoča. Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. To povečanje ni klinično pomembno.

(Za bolnike z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. To povečanje ni klinično pomembno.

Eritromicin (500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).

Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. To povečanje ni klinično pomembno (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi dronedarona in rivaroksabana.

Antikoagulacijska zdravila

Pri sočasni uporabi odmerkov enoksaparina (40 mg na posamezni odmerek) in rivaroksabana (10 mg na posamezni odmerek) so opazili aditivno zaviranje faktorja Xa, brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.

Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga antikoagulacijska zdravila, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

NSAID/zaviralci agregacije trombocitov

Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in naproksena (500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.

Med sočasno uporabo rivaroksabana in acetilsalicilne kisline (500 mg) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.

Med sočasno uporabo rivaroksabana in NSAID (tudi acetilsalicilne kisline) ali zaviralcev agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte

poglavje 4.4).

Varfarin

Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) več kot aditivno (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.

Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-FXa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.

Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti

INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj v tem času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.

Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke. Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). uporabi močnih induktorjev CYP3A4 je potrebna previdnost. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.

Druga sočasno uporabljena zdravila

Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4.

Laboratorijske vrednosti

Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, je uporaba zdravila Xarelto med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z zdravilom Xarelto izogibajo zanositvi.

Dojenje

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba zdravila Xarelto je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. vzdržati se zdravljenja.

Plodnost

Posebnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Xarelto ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek podatkov o varnosti zdravila

Varnost rivaroksabana so ocenili v enajstih kliničnih preskušanjih III. faze, v katere je bilo vključenih

32.625 bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban (glejte preglednico 1).

Preglednica 1: Število preizkušanih bolnikov, največji dnevni odmerek in trajanje zdravljenja v kliničnih preskušanjih III. faze

Indikacija

Število

Največji dnevni

Najdaljši čas

 

bolnikov*

odmerek

zdravljenja

 

 

 

 

Preprečevanje venske trombembolije

6.097

10 mg

39 dni

(VTE) pri odraslih bolnikih po

 

 

 

načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali

 

 

 

kolena

 

 

 

 

 

 

 

Preprečevanje venske trombembolije pri

3.997

10 mg

39 dni

internističnih bolnikih

 

 

 

 

 

 

 

Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje

4.556

1. - 21. dan: 30 mg

21 mesecev

ponovne GVT in PE

 

22. dan in naprej:

 

 

 

 

 

 

20 mg

 

 

 

 

 

Preprečevanje možganske kapi in

7.750

20 mg

41 mesecev

sistemske embolije pri bolnikih z

 

 

 

nevalvularno atrijsko fibrilacijo

 

 

 

 

 

 

 

Preprečevanje aterotrombotičnih

10.225

5 mg oz. 10 mg,

31 mesecev

dogodkov pri bolnikih po akutnem

 

sočasno z

 

koronarnem sindromu

 

acetilsalicilno kislino

 

 

 

ali kombinacijo

 

 

 

acetilsalicilne kisline

 

 

 

in klopidogrela ali

 

 

 

tiklopidina

 

 

 

 

 

* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek

rivaroksabana

 

 

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile krvavitve (glejte poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj). Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 4 %), so bile epistaksa (5,9 %) in krvavitve v prebavilih (4,2 %).

Skupaj so pri približno 67 % bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana, poročali o neželenih učinkih, povezanih z zdravljenjem. Pri približno 22 % teh bolnikov so bili po oceni raziskovalcev neželeni učinki povezani z zdravljenjem. Pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka ali kolena in pri hospitaliziranih internističnih bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Xarelto v odmerku 10 mg, se je krvavitev pojavila pri približno 6,8 % oz. 12,6 % in anemija pri približno 5,9 % oz. 2,1 % bolnikov. Pri bolnikih, zdravljenih bodisi z odmerkom 15 mg zdravila Xarelto dvakrat na dan in nato z odmerkom 20 mg enkrat na dan zaradi GVT ali PE, ali pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 20 mg enkrat na dan za preprečevanje ponovne GVT in PE, se je krvavitev pojavila pri približno 27,8 % in anemija pri približno 2,2 % bolnikov. Pri bolnikih, ki so zdravilo Xarelto prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, so se krvavitve vseh vrst in resnosti pojavile s pogostnostjo 28 na 100 bolnikov-let, anemija pa 2,5 na 100 bolnikov-let. Pri bolnikih, zdravljenih za preprečevanje kardiovaskularne smrti in miokardnega infarkta po akutnem koronarnem sindromu (AKS), so poročali o krvavitvah vseh vrst in resnosti s pogostnostjo 22 na

100 bolnikov-let. O anemiji so poročali s pogostnostjo 1,4 na 100 bolnikov-let.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z zdravilom Xarelto, so povzete v preglednici 2 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.

Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10)

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) zelo redki (< 1/10.000)

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Preglednica 2: Vsi z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih v kliničnih preskušanjih III. faze

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

 

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

anemija (tudi

trombocitemija (vključno s

 

 

ustrezni

povečanim številom

 

 

laboratorijski

trombocitov)A

 

 

parametri)

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

alergijska reakcija, alergijski

 

 

 

dermatitis

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

omotica, glavobol

cerebralna in intrakranialna

 

 

 

krvavitev,

 

 

 

sinkopa

 

 

Očesne bolezni

 

 

 

krvavitev v očesu

 

 

 

(tudi krvavitve v

 

 

 

očesno veznico)

 

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

tahikardija

 

 

Žilne bolezni

 

 

 

hipotenzija,

 

 

 

hematom

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

epistaksa,

 

 

 

hemoptiza

 

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

krvavitve iz dlesni,

suha usta

 

 

krvavitve v

 

 

 

prebavilih (tudi

 

 

 

rektalne krvavitve),

 

 

 

bolečine v

 

 

 

prebavilih in

 

 

 

trebuhu, dispepsija,

 

 

 

navzea, zaprtjeA,

 

 

 

driska, bruhanjeA

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

moteno delovanje jeter

zlatenica

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

pruritus (tudi

urtikarija

 

 

občasni primeri

 

 

 

generaliziranega

 

 

 

pruritusa), osip,

 

 

 

ekhimoza,

 

 

 

krvavitve v koži in

 

 

 

podkožju

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

bolečine v udihA

hemartroza

krvavitve v mišicah

utesnitveni

 

 

 

sindrom,

 

 

 

sekundarno po

 

 

 

krvavitvi

Bolezni sečil

 

 

 

krvavitve v

 

 

odpoved ledvic/

urogenitalnem traktu

 

 

sekundarna

(tudi hematurija in

 

 

akutna odpoved

menoragijaB),

 

 

ledvic po

okvara ledvic (tudi

 

 

krvavitvi, ki

povečane vrednosti

 

 

povzroči

kreatinina v krvi,

 

 

hipoperfuzijo

povečane vrednosti

 

 

 

sečnine v krvi)A

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

zvišana telesna

slabo počutje (tudi oslabelost)

lokaliziran edemA

 

temperaturaA,

 

 

 

periferni edem,

 

 

 

splošna oslabelost in

 

 

 

pomanjkanje

 

 

 

energije (tudi

 

 

 

utrujenost, astenija)

 

 

 

Preiskave

 

 

 

povečane vrednosti

povečane vrednosti bilirubina,

povečane vrednosti

 

transaminaz

povečane vrednosti alkalne

konjugiranega

 

 

fosfataze v krviA, povečane

bilirubina (z ali brez

 

 

vrednosti LDHA, povečane

sočasnega

 

 

vrednosti lipazeA, povečane

povečanja vrednosti

 

 

vrednosti amilazeA, povečane

ALT)

 

 

vrednosti GGTA

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

 

 

krvavitev po posegu

 

vaskularna

(tudi pooperativna

 

psevdoanevrizmaC

anemija in krvavitev

 

 

 

iz rane),

 

 

 

kontuzija,

 

 

 

sekrecija iz raneA

 

 

 

A:opazili so pri preprečevanju venskih trombembolij (VTE) po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih bolnikih

B:opazili zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE ali preprečevanju ponovne GVT ali PE

C:opazili občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutanem koronarnem posegu)

Opis izbranih neželenih učinkov

Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo zdravila Xarelto spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.9 Ukrepi pri krvavitvah). V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil) in anemijo kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev lahko laboratorijsko določi vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno. Tveganje za krvavitve je lahko večje v določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo in/ali sočasnim zdravljenjem, ki vpliva na hemostazo (glejte poglavje 4.4 Tveganje za krvavitve).

Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca, kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.

Pri uporabi zdravila Xarelto so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulacijska zdravila, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.

Opažanja v obdobju trženja zdravila

V obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki so bili v časovni povezavi z uporabo zdravila Xarelto. Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali v obdobju trženja, ni mogoče oceniti.

Bolezni imunskega sistema: angioedem in alergijski edem (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100)).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo) (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili redko (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000)).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema: trombocitopenija (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100)).

Bolezni kože in podkožja: Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza (iz združenih podatkov preskušanj III. faze je bilo ocenjeno, da so te reakcije zelo redke (<1/10,000).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 600 mg brez zapletov s krvavitvijo ali brez drugih neželenih učinkov. Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več.

Specifičnega antidota, ki bi izničil farmakodinamične učinke rivaroksabana, ni na voljo.

Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.

Ukrepi pri krvavitvah

Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno 5 do 13 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev,

nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.

Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi specifičnega prokoagulacijskega reverznega zdravila, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa

(PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (r-FVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov. Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa; odmerek je odvisen od izboljšanja kazalcev koagulacije. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru večjih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulantnim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).

Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijski učinek rivaroksabana. Pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksamično kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Rivaroksaban se veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi se dializiral.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: neposredni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01

Mehanizem delovanja

Rivaroksaban je zelo selektiven direkten peroralno učinkovit zaviralec faktorja Xa. Zaviranje

faktorja Xa poteka po intrinzični in ekstrinzični poti koagulacije krvi in zavira aktivacijo trombina in s tem nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.

Farmakodinamični učinki

Pri ljudeh je zaviranje faktorja Xa odvisno od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z Neoplastin-om, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne izvide. Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR (International Normalised Ratio – mednarodno umerjeno razmerje) je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulacijskih zdravil.

Pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban za zdravljenje GVT in PE in preprečevanje ponovne GVT in

PE, je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 2 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) za odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan od 17 do 32 sekund in za odmerek 20 mg rivaroksabana enkrat na dan od 15 do 30 sekund. Najnižja vrednost, 5/95 percentila za odmerek 15 mg dvakrat na dan (8 do 16 ur po zaužitju tablete), je bil od 14 do 24 sekund in za odmerek 20 mg enkrat na dan (18 do 30 ur po zaužitju tablete) od 13 do 20 sekund.

Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so prejemali rivaroksaban za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 1 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan od 14 do 40 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom po 15 mg enkrat na

dan od 10 do 50 sekund. Najnižja vrednost 5/95 percentila pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan (16 do 36 ur po zaužitju tablete), je bil od 12 do 26 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom 15 mg enkrat na dan, od 12 do 26 sekund.

V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 IE/kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n= 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal povprečne vrednosti PČ (Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno

3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9).

Podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ) in HepTest sta prav tako odvisna od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavje 5.2).

Klinična učinkovitost in varnost

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo

Klinični program zdravila Xarelto je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost zdravila Xarelto pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. V ključnem dvojno slepem kliničnem preskušanju ROCKET AF je bilo 14.264 bolnikov razvrščenih v skupino, ki je prejemala zdravilo Xarelto 20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat na dan za bolnike z očistkom kreatinina 30 - 49 ml/min) ali v skupino, ki je prejemala varfarin, titriran na ciljni INR 2,5

(terapevtske meje od 2,0 do 3,0). Povprečni čas zdravljenja je bil 19 mesecev; celotno zdravljenje je trajalo do 41 mesecev.

34,9 % bolnikov je prejemalo acetilsalicilno kislino in 11,4 % je bilo zdravljenih z antiaritmiki III. razreda, vključno z amiodaronom.

Zdravilo Xarelto je bilo enakovredno varfarinu v primarnem končnem izidu, sestavljenem iz možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja. V opazovani populaciji, ki je bila zdravljena po protokolu, sta se možganska kap ali sistemska embolija pojavila pri 188 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (1,71 % na leto) in 241 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,16 % na leto) (razmerje tveganja 0,79; 95 % IZ, 0,66 - 0,96; p < 0,001 za neinferiornost). Glede na statistično analizo ITT (intention to treat) vseh randomiziranih bolnikov, se je primarni dogodek pojavil pri 269 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (2,12 % na leto) in 306 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,42 % na leto) (razmerja tveganja 0,88; 95 % IZ, 0,74 - 1,03; p < 0,001 za neinferiornost; p = 0,117 za superiornost). Sekundarni končni izidi, preskušani po hierarhičnem vrstnem redu v ITT analizi, so prikazani v preglednici 3.

Med bolniki, ki so prejemali varfarin, je bil INR v terapevskih mejah (2,0 do 3,0) povprečno 55 % časa (srednja vrednost, 58 %; interkvartilni razmik, 43 do 71). Učinek rivaroksabana se ni razlikoval od stopnje urejenosti TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) v enakomerno velikih kvartilih (p = 0,74 za interakcije). V najvišji kvartili glede na sredino je bilo razmerje tveganja z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,74 (95 % IZ, 0,49 do 1,12).

Pojavnost glavnega varnostnega izida (velike in klinično pomembne majhne krvavitve) je bila podobna v obeh skupinah bolnikov (glejte preglednico 4).

Preglednica 3: Izsledki glede učinkovitosti iz III. faze kliničnega preskušanja ROCKET AF

Preizkušana populacija

ITT analiza učinkovitosti pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo

 

 

 

 

 

zdravilo Xarelto

varfarin,

razmerje tveganja

 

20 mg enkrat na dan

titriran na ciljni INR 2,5

Odmerek zdravila

(15 mg enkrat na dan pri

(terapevtske meje

(95-odstotni interval

bolnikih z zmerno

2,0 do 3,0)

zaupanja)

 

okvaro ledvic)

 

vrednost p, test za

 

pojavnost dogodkov

pojavnost dogodkov

superiornost

 

 

 

(100 bolnikov-let)

(100 bolnikov-let)

 

Možganska kap in

0,88

sistemska embolija

(2,12)

(2,42)

(0,74 - 1,03)

izven osrednjega

 

 

0,117

živčevja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Možganska kap in

0,94

sistemska embolija

(4,51)

(4,81)

(0,84 - 1.05)

izven osrednjega

 

 

0,265

živčevja in vaskularna

 

 

 

 

 

smrt

 

 

 

 

 

 

 

Možganska kap in

0.93

sistemska embolija

(5,24)

(5,65)

(0,83 - 1,03)

izven osrednjega

 

 

0,158

živčevja, vaskularna

 

 

 

 

 

smrt in miokardni

 

 

 

infarkt

 

 

 

 

 

 

 

 

0,90

Možganska kap

(1,99)

(2,22)

(0,76 - 1,07)

 

 

 

0,221

 

 

 

 

Sistemska embolija

0,74

izven osrednjega

(0,16)

(0,21)

(0,42 - 1,32)

živčevja

 

 

0,308

 

 

 

 

 

0,91

Miokardni infarkt

(1,02)

(1,11)

(0,72 - 1,16)

 

 

 

0,464

 

 

 

 

Preglednica 4: Izsledki glede varnosti iz III. faze kliničnega preskušanja ROCKET AF

Preizkušana populacija

Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijoa)

 

 

 

 

 

Odmerek zdravila

zdravilo Xarelto

varfarin,

 

 

 

 

 

 

20 mg enkrat na dan

titriran na ciljni INR 2,5

razmerje tveganja

 

 

(15 mg enkrat na dan

(terapevtske meje 2,0

 

 

pri bolnikih z zmerno

do 3,0)

(95-odstotni

 

 

okvaro ledvic)

 

interval zaupanja)

 

 

pojavnost dogodkov

pojavnost dogodkov

vrednost p

 

 

 

 

 

(100 bolnikov-let)

(100 bolnikov-let)

 

 

 

 

 

Velike in klinično

1.475

1.449

1,03 (0,96 - 1,11)

pomembne majhne

(14,91)

(14,52

0,442

krvavitve

 

 

 

 

 

 

 

Velike krvavitve

1,04 (0,90 - 1,20)

 

 

 

 

(3,60)

(3,45)

0,576

 

 

 

 

Smrt zaradi krvavitve*

0,50 (0,31 - 0,79)

 

 

 

 

(0,24)

(0,48)

0,003

 

 

 

 

Krvavitve v kritične

0,69 (0,53 - 0,91)

organe*

(0,82)

(1,18)

0,007

 

 

 

 

 

 

Intrakranialna krvavitev*

0,67 (0,47 - 0,93)

 

 

 

 

(0,49)

(0,74)

0,019

 

 

 

 

Zmanjšanje vrednosti

1,22 (1,03 - 1,44)

hemoglobina*

(2,77)

(2,26)

0,019

 

 

 

 

 

 

Transfuzija dveh ali več

1,25 (1,01 - 1,55)

enot koncentriranih

(1,65)

(1,32)

0,044

eritrocitov ali polne krvi*

 

 

 

Klinično pomembne

1.185

1.151

1,04 (0,96 - 1,13)

majhne krvavitve

(11,80)

(11,37)

0,345

 

 

 

 

 

 

Vsi vzroki smrtnosti

0,85 (0,70 - 1,02)

 

 

 

 

(1,87)

(2,21)

0,073

 

 

 

 

 

a)

skupina preizkušancev

za oceno varnosti zdravila,

zdravljena

 

*nominalno statistično značilno

Poleg III. faze kliničnega preskušanja ROCKET AF je bila izvedena prospektivna, enoskupinska (“single-arm”), postavtorizacijska, neintervencijska odprta kohortna študija (XANTUS) z oceno izida varnosti in učinkovitosti zdravljenja vključno s pojavom trombemboličnih dogodkov in velikih krvavitev. V študijo je bilo vključenih 6.785 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so zdravilo prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja (CNS) v klinični praksi. Povprečna vrednost CHADS2 in ocena HAS-BLED sta bili v študiji XANTUS obe 2,0, v primerjavi s povprečno vrednostjo CHADS2 in oceno HAS-BLED, ki sta bili v študiji ROCKET AF 3,5 oz. 2,8. Pojavnost velikih krvavitev je bila 2,1 na 100 bolnikov-let. Pojavnost krvavitev s smrtnim izidom je bila 0,2 na 100 bolnikov-let in intrakranialnih krvavitev 0,4 na

100 bolnikov-let. Pojavnost možganske kapi ali sistemske embolije izven osrednjega živčevja je bila 0,8 na 100 bolnikov-let.

Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.

Bolniki z načrtovano kardioverzijo

V prospektivno, randomizirano, odprto, multicentrično študijo z zaslepljeno oceno končnih izidov (X- VERT) je bilo vključenih 1504 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila načrtovana kardioverzija (bolniki, ki niso ali pa so bili predhodno zdravljeni z antikoagulanti). Rivaroksaban so primerjali s prilagojenimi odmerki antagonista vitamina K (randomizirano 2:1), v preprečevanju kardiovaskularnih dogodkov. Uporabljali so s transezofagealnim ehokardiogramom vodeno (1 - 5 dni predhodnega zdravljenja) ali konvencionalno kardioverzijo (pri najmanj tri- tedenskem predhodnem zdravljenju). Primarni izid za oceno učinkovitosti (vse možganske kapi, prehodni ishemični napadi, sistemske embolije izven osrednjega živčevja, miokardni infarkt ali kardivaskularna smrt) se je zgodil pri 5 (0,5 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala rivaroksaban

(n = 978) in 5 (1.0 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala antagoniste vitamina K (n = 492; razmerje tveganja 0,50; 95 % interval zaupanja 0,15 – 1,73; modificirana ITT populacija). Primarni izid za oceno varnosti (velike krvavitve) se je pojavil pri 6 (0,6 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (n = 988), in pri 4 bolnikih (0,8 %) v skupini, ki je prejemala antagoniste vitamina K (n = 499) (razmerje tveganja 0,76; 95 % interval zaupanja 0,.21 – 2,67; varnostna populacija). Ta raziskava je pokazala primerljivo učinkovitost in varnost rivaroksabana z antagonisti vitamina K pri bolnikih med postopkom kardioverzije.

Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE

Klinični program za zdravilo Xarelto je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost zdravila Xarelto v začetnem in nadaljevalnem zdravljenju akutne GVT in PE ter pri preprečevanju ponovne GVT in PE. V tri randomizirana nadzorovana klinična preskušanja III. faze (Einstein DVT, Einstein PE in Einstein Extension) je bilo vključenih več kot 9.400 bolnikov. Dodatno je bila narejena vnaprej določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih preskušanj Einstein DVT in Einstein PE. V vseh kliničnih preskušanjih je zdravljenje trajalo do 21 mesecev.

V kliničnem preskušanju Einstein DVT so preučevali učinkovitost in varnost zdravila Xarelto pri zdravljenju GVT in preprečevanju ponovne GVT in PE (bolniki, ki so imeli simptomatsko PE, so bili izključeni iz tega preskušanja), pri 3.449 bolnikih z akutno GVT. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali

12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.

Prve 3 tedne zdravljenja akutne GVT so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

V kliničnem preskušanju Einstein PE so preučevali učinkovitost in varnost zdravila Xarelto pri zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT in PE pri 4.832 bolnikih z akutno PE. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.

Prve 3 tedne zdravljenja akutne PE so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

V obeh kliničnih preskušanjih, Einstein DVT in Einstein PE, so kot primerjalno zdravilo uporabili kombinacijo enoksaparina, vsaj 5 dni, in antagonista vitamina K, dokler ni PČ/INR dosegel terapevtske vrednosti (≥ 2,0). Nato se je zdravljenje nadaljevalo samo z antagonistom vitamina K v odmerkih, prilagojenih za vzdrževanje vrednosti PČ/INR znotraj terapevtskih vrednosti od 2,0 do 3,0.

V kliničnem preskušanju Einstein Extension so preučevali učinkovitost in varnost zdravila Xarelto pri preprečevanju ponovne GVT in PE pri 1.197 bolnikih z GVT ali PE. Zdravljenje je trajalo dodatnih 6 ali 12 mesecev pri bolnikih, ki so bili predhodno že 6 ali 12 mesecev zdravljeni zaradi venske trombembolije odvisno od klinične presoje raziskovalca. Zdravilo Xarelto v odmerku 20 mg enkrat na dan so primerjali s placebom.

V vseh kliničnih preskušanjih III. faze so uporabili enake predhodno opredeljene primarne in sekundarne izide učinkovitosti. Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali smrtne ali nesmrtne PE. Sekundarni izid učinkovitosti je bil sestavljen iz ponovne GVT, nesmrtne PE in smrtnosti zaradi vseh vzrokov.

V kliničnem preskušanju Einstein DVT (glejte preglednico 5) se je v primarnem končnem izidu pokazalo, da je rivaroksaban enakovreden zdravljenju z enoksaparinom/antagonisti vitamina K (p < 0,0001 (test neinferiornosti); razmerje tveganja: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (test superiornosti)). Vnaprej določena čista klinična korist zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) je bila v korist rivaroksabana z razmerjem tveganja 0,67 ((95 % IZ: 0,47 - 0,95),

nominalna vrednost p = 0,027). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 60,3 % časa zdravljenja z varfarinom pri povprečnem trajanju zdravljenja 189 dni in 55,4 %, 60,1 % in 62,8 % časa pri 3-, 6- oziroma 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K, ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenco ponovne VTE (p = 0,932 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje tveganja z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,69 (95 % IZ: 0,35 do 1,35).

Incidence za primarni (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) in sekundarni varnostni izid

(velike krvavitve) so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne.

Preglednica 5: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz III. faze kliničnega preskušanja Einstein

DVT

Preizkušana populacija

3.449 bolnikov s simptomatsko akutno globoko vensko trombozo

 

 

 

 

zdravilo Xareltoa)

enoksaparin/AVKb)

Odmerek in trajanje zdravljenja

3, 6 ali 12 mesecev

3, 6 ali 12 mesecev

 

N = 1.731

N = 1.718

Simptomatska ponovna VTE*

(2,1 %)

(3,0 %)

 

Simptomatska ponovna PE

(1,2 %)

(1,0 %)

 

Simptomatska ponovna GVT

(0,8 %)

(1,6 %)

 

Simptomatska PE in GVT

(0,1 %)

 

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE ni

mogoče izključiti

(0,2 %)

(0,3 %)

Velike ali klinično pomembne

majhne krvavitve

(8,1 %)

(8,1 %)

Velike krvavitve

(0,8 %)

(1,2 %)

 

a)rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

b)enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z AVK

*p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 2,0); razmerje tveganja: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superiornost)

V kliničnem preskušanju Einstein PE (glejte preglednico 6) je bilo prikazano, da je rivaroksaban neinferioren v primerjavi z zdravljenjem z enoksaparinom/antagonisti vitamina K za primarni izid učinkovitosti (p = 0.0026 (test za neinferiornost); razmerje tveganja: 1,123 (0,749 - 1,684)). O predhodno določeni čisti klinični koristi (izid primarne učinkovitosti in velike krvavitve) so poročali z razmerjem tveganja 0,849 ((95 % IZ: 0,633 - 1,139), nominalna vrednost p = 0,275). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 63 % časa pri povprečnem trajanju zdravljenja 215 dni in 57 %, 62 % in 65 % časa pri 3-, 6-, in 12-mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenci

ponovne VTE (p = 0,082 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje tveganja z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,642 (95 % IZ: 0,277 - 1,484).

Incidenca za primarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bila rahlo nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (10,3 % (249/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (11,4 % (274/2405)). Incidenca sekundarnega varnostnega izida (velike krvavitve) je bila nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (1,1 % (26/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (2,2 % (52/2405)) z razmerjem tveganja 0,493 (95 % IZ: 0,308 - 0,789).

Preglednica 6: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz III. faze kliničnega preskušanja

Einstein PE

Preizkušana populacija

4.832 bolnikov z akutno simptomatsko PE

 

 

 

 

zdravilo Xareltoa)

enoksaparin/AVKb)

Odmerek in trajanje zdravljenja

3, 6 ali 12 mesecev

3, 6 ali 12 mesecev

 

N = 2.419

N = 2.413

Simptomatska ponovna VTE*

(2,1 %)

(1,8 %)

 

Simptomatska ponovna PE

(1,0 %)

(0,8 %)

 

Simptomatska ponovna GVT

(0,7 %)

(0,7 %)

 

Simptomatska PE in GVT

(< 0,1 %)

 

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE

ni mogoče izključiti

(0,5 %)

(0,3 %)

Velike ali klinično pomembne

majhne krvavitve

(10,3 %)

(11,4 %)

Velike krvavitve

(1,1 %)

(2,2 %)

 

a)rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

b)enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje

zdravljenja z AVK

*p < 0,0026 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 2,0); razmerje tveganja: 1,123 (0,749 - 1,684)

Narejena je bila predhodno določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih preskušanj Einstein DVT in PE (glejte preglednico 7).

Preglednica 7: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz analize zbranih podatkov iz III. faze kliničnih preskušanj Einstein DVT in Einstein PE

Preizkušana populacija

8.281 bolnikov z akutno simptomatsko GVT ali PE

 

 

 

 

Xareltoa)

Enoksaparin/AVKb)

Odmerek in trajanje zdravljenja

3, 6 ali 12 mesecev

3, 6 ali 12 mesecev

 

N = 4,150

N = 4,131

Simptomatska ponovna VTE*

(2,1 %)

(2,3 %)

 

Simptomatska ponovna PE

(1,0 %)

(0,9 %)

 

Simptomatska ponovna GVT

(0,8 %)

(1,1 %)

 

Simptomatska PE in GVT

(< 0,1 %)

(< 0,1 %)

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE

ni mogoče izključiti

(0,4 %)

(0,3 %)

Velike ali klinično pomembne

majhne krvavitve

(9,4 %)

(10,0 %)

Velike krvavitve

(1,0 %)

(1,7 %)

 

a)rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

b)enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje

zdravljenja z AVK

*p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 1,75); razmerje tveganja: 0,886 (0,661 - 1,186)

O vnaprej določeni čisti klinični koristi zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) analize zbranih podatkov so poročali z razmerjem tveganja 0,771 ((95 % IZ: 0,614 - 0,967), nominalna vrednost p = 0,0244).

V kliničnem preskušanju Einstein Extension (glejte preglednico 8) je bil rivaroksaban boljši od placeba glede na primarni in sekundarni izid učinkovitosti. Primarni varnostni izid (velike krvavitve) je bil neznačilno pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom. Sekundarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bil pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom.

Preglednica 8: Izsledki učinkovitosti in varnosti iz III. faze kliničnega preskušanja Einstein

Extension

Preizkušana populacija

1.197 bolnikov z nadaljevalnim zdravljenjem in preprečevanje

ponovne venske trombembolije

 

 

 

 

 

 

 

zdravilo Xareltoa)

placebo

Odmerek in trajanje zdravljenja

6 ali 12 mesecev

6 ali 12 mesecev

 

N = 602

N = 594

Simptomatska ponovna VTE*

(1,3 %)

(7,1 %)

 

Simptomatska ponovna PE

(0,3 %)

(2,2 %)

 

Simptomatska ponovna GVT

(0,8 %)

(5,2 %)

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE ni

mogoče izključiti

(0,2 %)

(0,2 %)

Velike krvavitve

(0,7 %)

(0,0 %)

 

Klinično pomembne majhne

krvavitve

(5,4 %)

(1,2 %)

a)rivaroksaban 20 mg enkrat na dan

*p < 0,0001 (superiornost); razmerje tveganja: 0,185 (0,087 - 0,393)

Poleg III. faze programa EINSTEIN je bila izvedena prospektivna, neintervencijska, odprta kohortna študija (XALIA) z oceno pojavnosti ponovnih VTE, velikih krvavitev in smrti. V študijo je bilo vključenih 5.142 bolnikov z akutno GVT, pri katerih so ocenjevali varnost dolgotrajnega zdravljenja z rivaroksabanom v primerjavi s standardnim antikoagulantnim zdravljenjem v klinični praksi. Odstotek velikih krvavitev, ponovnih VTE in smrti zaradi vseh vzrokov je bil za rivaroksaban 0,7 %, 1,4 % oziroma 0,5 %. Bolniki so se razlikovali v osnovnih značilnostih, kot so na primer starost, rakava obolenja ali okvara ledvic.V vnaprej določeni stratificirani analizi nagnjenja so upoštevali opažene razlike v značilnostih vključenih bolnikov, vendar pa bi kljub temu lahko preostali dejavniki vplivali na izsledke. Prilagojeno razmerje tveganja rivaroksabana v primerjavi s standardnim zdravljenjem za velike krvavitve, ponovno VTE in smrt zaradi vseh vzrokov je bilo 0,77 (95 % IZ 0,40 - 1,50), 0,91 (95 % IZ 0,54 - 1,54) oziroma 0,51 (95 % IZ 0,24 - 1,07).

Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov kliničnih preskušanj z zdravilom Xarelto v eni ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju trombembolij. Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov kliničnih preskušanj z zdravilom Xarelto za vse skupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombembolij (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju tablete.

Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost 2,5 mg in 10 mg tablete je visoka (80 - 100 %), ne glede na to, ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg in 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana.

Zaradi zmanjšane stopnje absorpcije je bila ugotovljena biološka uporabnost 66 % za 20 mg tableto na tešče. Če se zdravilo Xarelto 20 mg tablete jemlje skupaj s hrano, so opazili povečanje povprečne

AUC za 39 % v primerjavi z jemanjem na tešče, kar kaže na skoraj popolno absorpcijo in visoko biološko uporabnost. Zdravilo Xarelto 15 mg in 20 mg je treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana na tešče je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri jemanju skupaj s hrano se je pri zdravilu Xarelto 10 mg, 15 mg in 20 mg pokazala sorazmernost z odmerkom. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta.

Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %.

Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.

Biološka uporabnost (AUC in Cmax) 20 mg rivaroksabana, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.

Porazdelitev

Vezava na beljakovine v plazmi je pri ljudeh velika (približno 92 do 95 %). V glavnem se veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.

Biotransformacija in izločanje

Približno dve tretjini uporabljenega odmerka se presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v seču, v glavnem z aktivno ledvično sekrecijo.

Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P- glikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).

V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1-miligramskega odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom 11 do 13 ur pri starejših.

Posebne skupine bolnikov

Spol

Med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki.

Starejša populacija

Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.

Skupine glede na telesno maso

Nizka ali visoka telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) je le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.

Razlike med etničnimi skupinami

Med belci, Afroameričani, hispani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.

Okvara jeter

Pri bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (Child-Pugh A) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.

Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz razmerja PK/PD med koncentracijo in PČ.

Uporaba zdravila Xarelto je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda

Child-Pugh B in C (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi je bilo povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50 -

80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro

(očistek kreatinina < 15 - 29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o bolnikih z ledvičnim očistkom < 15 ml/min ni na voljo.

Ker se rivaroksaban veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral.

Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Zdravilo Xarelto je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15 - 29 ml/min (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetični podatki za bolnike

Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban za zdravljenje akutne globoke venske tromboze (GVT) v odmerku 20 mg enkrat na dan, je bila geometrična povprečna koncentracija (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki) 215 (22 - 535) oziroma 32 (6 - 239) mikrogramov/l.

Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje

Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi končnimi točkami (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5 - 30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ, je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do 4 s/(100 mikrogramov/l). Izsledki PK/PD analiz iz kliničnih preskušanj II. in III. faze so skladni z izsledki, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih do 18 let nista bili dokazani.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri posameznih odmerkih, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in juvenilne toksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za ljudi.

Učinki, ki so jih opazili v študijah toksičnosti ponavljajočih odmerkov, so se pojavili večinoma zaradi povečanega farmakodinamičnega delovanja rivaroksabana. Pri podganah so pri klinično pomembnih odmerkih opažali večje plazemske koncentracije IgG in IgA.

Pri podganah niso opazili vpliva na plodnost samcev ali samic. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, ki je povezan s farmakološkim delovanjem rivaroksabana (npr. krvavitve).

Embriofetalna toksičnost (poimplantacijska izguba, zaostala/progresivna osifikacija, multiple svetlejše lise na površini jeter) in povečana incidenca občasnih malformacij kot tudi spremembe placente so opažali pri klinično pomembnih plazemskih koncentracijah. V pre- in postnatalnih študijah na podganah so pri odmerkih, ki so bili toksični za samice, opazili zmanjšano sposobnost preživetja plodov.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete mikrokristalna celuloza

premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat hipromeloza

natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat

Filmska obloga makrogol 3350 hipromeloza

titanov dioksid (E 171) rdeči železov oksid (E 172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Škatla po 10, 14, 28 ali 98 filmsko obloženih tablet v pretisnih omotih iz PP/aluminija ali škatla po 10 x 1 ali 100 x 1 filmsko obložena tableta v perforiranih pretisnih omotih za enkratni odmerek ali v večkratnem pakiranju po 100 filmsko obloženih tablet (10 enot po 10 x 1 filmsko obložena tableta). HDPE steklenica po 100 filmsko obloženih tablet s PP navojno zaporko.

Pretisni omot PP/aluminij v ovitku, ki vsebuje 42 filmsko obloženih tablet zdravila Xarelto po 15 mg in 7 filmsko obloženih tablet zdravila Xarelto po 20 mg (začetno pakiranje).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemčija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039, EU/1/08/472/040

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 30. september 2008

Datum zadnjega podaljšanja: 22. maj 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Začetno pakiranje (začetek zdravljenja)

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1. IME ZDRAVILA

Xarelto 15 mg filmsko obložene tablete

Xarelto 20 mg filmsko obložene tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 15 mg rivaroksabana.

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg rivaroksabana.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 24,13 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata), glejte poglavje 4.4.

Ena filmsko obložena tableta vsebuje 21,76 mg laktoze (v obliki laktoze monohidrata), glejte poglavje 4.4.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

filmsko obložena tableta (tableta)

15 mg filmsko obložena tableta: rdeče, okrogle bikonveksne tablete (6 mm premera, 9 mm polmer ukrivljenosti), na eni strani označene z oznako BAYER in na drugi strani s številko »15« in trikotnikom.

20 mg filmsko obložena tableta: rjavordeče, okrogle bikonveksne tablete (6 mm premera, 9 mm polmer ukrivljenosti), na eni strani označene z oznako BAYER in na drugi strani s številko »20« in trikotnikom.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovne

GVT in PE pri odraslih (glejte poglavje 4.4 glede podatkov o uporabi pri hemodinamsko nestabilnih bolnikih s PE).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE

Priporočeni odmerek za začetno zdravljenje akutne GVT ali PE je prve tri tedne 15 mg dvakrat na dan, nato pa 20 mg enkrat na dan kot nadaljevanje zdravljenja in preprečevanje ponovne GVT in PE, kot je navedeno v spodnji preglednici.

 

Režim odmerjanja

Največji dnevni odmerek

 

 

 

1. – 21. dan

15 mg dvakrat na dan

30 mg

22. dan in kasneje

20 mg enkrat na dan

20 mg

4-tedensko začetno pakiranje zdravila Xarelto je namenjeno bolnikom, ki bodo od 22. dne dalje prešli z odmerjanja 15 mg dvakrat na dan na odmerjanje 20 mg enkrat na dan (glejte poglavje 6.5).

Za bolnike z zmerno ali hudo okvaro ledvic, pri katerih je bilo določeno odmerjanje 15 mg enkrat na dan od 22. dne dalje, so na voljo druga pakiranja, ki vsebujejo le 15 mg filmsko obložene tablete (glejte navodila za odmerjanje v spodnjem poglavju Posebne populacije).

Trajanje zdravljenja se določi individualno po skrbni oceni koristi zdravljenja glede na tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4). Kratkotrajno zdravljenje (najmanj 3 mesece) je indicirano ob prisotnosti prehodnih dejavnikov tveganja (tj. nedavni kirurški poseg, poškodba, imobilizacija), dolgotrajno zdravljenje pa ob prisotnosti trajnih dejavnikov tveganja ali idiopatske GVT ali PE.

Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Xarelto v času zdravljenja, ko jemlje tablete po 15 mg dvakrat na dan (1. do 21. dan), ga mora vzeti takoj ko se spomni, da zagotovi odmerek 30 mg zdravila Xarelto na dan. V tem primeru lahko vzame dve tableti po 15 mg hkrati. Bolnik naj naslednji dan nadaljuje z rednimi odmerki po 15 mg dvakrat na dan, kot je priporočeno.

Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Xarelto v času zdravljenja z enkratnim odmerkom na dan (22. dan in kasneje), ga mora vzeti takoj ko se spomni in nadaljuje naslednji dan z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj isti dan ne vzame dvojnega odmerka, da bi s tem nadomestil izpuščeni odmerek.

Zamenjava antagonistov vitamina K (AVK) z zdravilom Xarelto

Pri bolnikih, ki za zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE jemljejo antagoniste vitamina K, je treba zdravljenje z antagonisti vitamina K prenehati in uvesti zdravljenje z zdravilom

Xarelto, ko je INR ≤ 2,5.

Vrednosti INR so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z antagonisti vitamina K na zdravljenje z zdravilom Xarelto, lažno povišane po jemanju zdravila Xarelto. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulacijskega učinka zdravila Xarelto, zato ga ni priporočljivo uporabljati

(glejte poglavje 4.5).

Zamenjava zdravila Xarelto z antagonisti vitamina K (AVK)

Obstaja možnost za neustrezno antikoagulacijsko zaščito pri zamenjavi zdravila Xarelto z antagonisti vitamina K. Pri zamenjavi z drugim antikoagulacijskim zdravilom je treba zagotoviti stalno ustrezno antikoagulacijsko zaščito. Treba je poudariti, da lahko zdravilo Xarelto vpliva na povišanje vrednosti

INR.

Pri bolnikih, ki prehajajo z zdravila Xarelto na antagoniste vitamina K, je treba zdravilo Xarelto in antagoniste vitamina K jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0. Prva dva dni po uvedbi antagonista vitamina K je treba uporabiti standardni začetni odmerek antagonista vitamina K, nato pa nadaljevati z odmerjanjem antagonista vitamina K glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati zdravilo Xarelto in antagonist vitamina K, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Xarelto, vendar pa pred naslednjim odmerkom zdravila Xarelto.

Ko se zdravilo Xarelto preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku zdravila Xarelto (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Zamenjava parenteralnega antikoagulacijskega zdravila z zdravilom Xarelto

Za bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje s parenteralnim zdravilom preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek parenteralnega zdravila (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi parenteralnega zdravila, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede zdravilo Xarelto.

Zamenjava zdravila Xarelto s parenteralnim antikoagulacijskim zdravilom

Prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila je treba dati takrat, ko je čas za naslednji odmerek zdravila Xarelto.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Omejeni klinični podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min) kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Xarelto pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina

< 15 ml/min (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Za bolnike z zmerno (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min) veljajo naslednja priporočila za odmerjanje:

-Za zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE: bolniki morajo prve 3 tedne prejemati odmerek 15 mg dvakrat na dan.

Nato je priporočeni odmerek 20 mg enkrat na dan. Zmanjšanje odmerka z 20 mg enkrat na dan na 15 mg enkrat na dan je smiselno le, če je pri bolniku ocenjeno tveganje za krvavitve večje od tveganja za ponovno GVT in PE. Priporočilo za uporabo odmerka 15 mg je glede na farmakokinetični model in ga niso preučevali v tem kliničnem programu (glejte poglavja 4.4, 5.1 in 5.2).

Bolnikom z blago (očistek kreatinina 50 - 80 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Uporaba zdravila Xarelto je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda

Child-Pugh B in C (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Starejša populacija

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Telesna masa

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Spol

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri otrocih, starih 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo, zato se uporabe zdravila Xarelto pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne priporoča.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Tablete je treba vzeti skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih, ki cele tablete ne morejo pogoltniti, se lahko tableta zdravila Xarelto tik pred peroralno uporabo zdrobi in premeša z vodo ali jabolčno čežano. Po zaužitju zdrobljene 15 mg ali 20 mg filmsko obložene tablete zdravila Xarelto mora odmerku nemudoma slediti obrok hrane. Zdrobljeno tableto zdravila Xarelto se lahko daje tudi po želodčni sondi, ko je potrjeno, da je le-ta pravilno nameščena v želodcu. Zdrobljeno tableto je treba dati z majhno količino vode po želodčni sondi in jo nato prebrizgati z vodo. Po dajanju zdrobljene 15 mg ali 20 mg filmsko obložene tablete zdravila Xarelto mora odmerku nemudoma slediti enteralna prehrana (glejte poglavje 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Aktivna klinično pomembna krvavitev.

Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.

Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.2) ali kadar se nefrakcionirani heparini uporabljajo v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.5).

Bolezen jeter povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavje 5.2).

Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja.

Tveganje za krvavitve

Kot pri uporabi drugih antikoagulantov, je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Xarelto, skrbno nadzorovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno, če je tveganje za krvavitve povečano. Zdravljenje z zdravilom Xarelto je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve.

V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil) in slabokrvnost kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev lahko laboratorijsko določi vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.

Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Te bolnike je treba po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije (glejte poglavje 4.8).

Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba pomisliti na možnost krvavitve in iskati njen izvor.

Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje koncentracije rivaroksabana v krvi, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o koncentraciji rivaroksabana v krvi pomagali pri klinični odločitvi (npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu), v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (1,6-kratna povprečna vrednost), kar lahko poveča tveganje za krvavitve.

Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15 - 29 ml/min je pri uporabi zdravila Xarelto potrebna previdnost.

Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Zdravilo Xarelto je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic, ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana (glejte poglavje 4.5).

Interakcije z drugimi zdravili

Uporabe zdravila Xarelto se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (2,6-kratna povprečna vrednost) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).

Če bolniki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), acetilsalicilno kislino in zaviralce agregacije trombocitov, je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavje 4.5).

Drugi dejavniki tveganja za krvavitve

Tako kot pri drugih antitrombotikih, se uporaba rivaroksabana ne priporoča pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:

prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,

neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,

druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),

okvare žil na mrežnici,

bronhiektazije ali v anamnezi krvavitev v pljučih.

Hemodinamsko nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno embolektomijo

Zdravila Xarelto se ne priporoča kot alternativa nefrakcioniranemu heparinu pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamsko nestabilni ali so morda na trombolizi ali pljučni embolektomiji, ker varnost in učinkovitost zdravila Xarelto v teh kliničnih stanjih ni bila dokazana.

Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija

Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja

črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevroaksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulacijska zdravila oz. naj bi prejemali antikoagulacijsko zaščito. Kliničnih izkušenj z uporabo 15 mg ali 20 mg rivaroksabana v teh stanjih ni.

Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitev povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen. Natančen čas, ko je dosežen zadosti majhen antikoagulacijski učinka pri posameznem bolniku, ni znan.

Za odstranitev epiduralnega katetra in glede na splošne farmakokinetične lastnosti mora po zadnji uporabi rivaroksabana preteči vsaj 2-kratni razpolovni čas tj. najmanj 18 ur pri mlajših bolnikih in 26 ur pri starejših bolnikih (glejte poglavje 5.2). Po odstranitvi katetra mora preteči vsaj 6 ur do naslednjega odmerka rivaroksabana.

V primeru travmatske punkcije je treba uporabo rivaroksabana odložiti za 24 ur.

Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi in po njih

Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z zdravilom Xarelto 15 mg/ Xarelto 20 mg prenehati vsaj 24 ur pred posegom.

Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega.

Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravilo Xarelto ponovno uvesti takoj, ko je mogoče glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).

Starejša populacija

S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavje 5.2).

Dermatološke reakcije

V obdobju trženja so poročali o hudih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu / toksični epidermalni nekrolizi, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka probčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.

Informacije o pomožnih snoveh

Zdravilo Xarelto vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zaviralci CYP3A4 in P-gp

Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan) oz. ritonavira (600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke, in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz

HIV se uporabe zdravila Xarelto ne priporoča. Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).

Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. To povečanje ni klinično pomembno. (Za bolnike z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. To povečanje ni klinično pomembno.

Eritromicin (500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).

Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. To povečanje ni klinično pomembno (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi dronedarona in rivaroksabana.

Antikoagulacijska zdravila

Pri sočasni uporabi odmerkov enoksaparina (40 mg na posamezni odmerek) in rivaroksabana (10 mg na posamezni odmerek) so opazili aditivno zaviranje faktorja Xa, brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.

Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga antikoagulacijska zdravila, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

NSAID/zaviralci agregacije trombocitov

Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in naproksena (500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.

Med sočasno uporabo rivaroksabana in acetilsalicilne kisline (500 mg) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.

Med sočasno uporabo rivaroksabana in NSAID (tudi acetilsalicilne kisline) ali zaviralcev agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte

poglavje 4.4).

Varfarin

Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) več kot aditivno (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.

Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-FXa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.

Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti

INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj v tem

času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.

Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke. Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)). uporabi močnih induktorjev CYP3A4 je potrebna previdnost. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.

Druga sočasno uporabljena zdravila

Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4.

Laboratorijske vrednosti

Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, je uporaba zdravila Xarelto med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z rivaroksabanom izogibajo zanositvi.

Dojenje

Varnost in učinkovitost zdravila Xarelto pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba zdravila Xarelto je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. vzdržati se zdravljenja.

Plodnost

Posebnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo Xarelto ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati s stroji.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek podatkov o varnosti zdravila

Varnost rivaroksabana so ocenili v enajstih kliničnih preskušanjih III. faze, v katere je bilo vključenih

32.625 bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban (glejte preglednico 1).

Preglednica 1: Število preizkušanih bolnikov, največji dnevni odmerek in trajanje zdravljenja v kliničnih preskušanjih III. faze

Indikacija

Število

Največji dnevni

Najdaljši čas

 

bolnikov*

odmerek

zdravljenja

 

 

 

 

Preprečevanje venske trombembolije

6.097

10 mg

39 dni

(VTE) pri odraslih bolnikih po

 

 

 

načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali

 

 

 

kolena

 

 

 

 

 

 

 

Preprečevanje venske trombembolije pri

3.997

10 mg

39 dni

internističnih bolnikih

 

 

 

 

 

 

 

Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje

4.556

1. - 21. dan: 30 mg

21 mesecev

ponovne GVT in PE

 

22. dan in naprej:

 

 

 

 

 

 

20 mg

 

 

 

 

 

Preprečevanje možganske kapi in

7.750

20 mg

41 mesecev

sistemske embolije pri bolnikih z

 

 

 

nevalvularno atrijsko fibrilacijo

 

 

 

 

 

 

 

Preprečevanje aterotrombotičnih

10.225

5 mg oz. 10 mg,

31 mesecev

dogodkov pri bolnikih po akutnem

 

sočasno z

 

koronarnem sindromu

 

acetilsalicilno kislino

 

 

 

ali kombinacijo

 

 

 

acetilsalicilne kisline

 

 

 

in klopidogrela ali

 

 

 

tiklopidina

 

 

 

 

 

* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek

rivaroksabana

 

 

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile krvavitve (glejte poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj). Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 4 %), so bile epistaksa (5,9 %) in krvavitve v prebavilih (4,2 %).

Skupaj so pri približno 67 % bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana, poročali o neželenih učinkih, povezanih z zdravljenjem. Pri približno 22 % teh bolnikov so bili po oceni raziskovalcev neželeni učinki povezani z zdravljenjem. Pri bolnikih po kirurški zamenjavi kolka ali kolena in pri hospitaliziranih internističnih bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom Xarelto v odmerku 10 mg, se je krvavitev pojavila pri približno 6,8 % oz. 12,6 % in anemija pri približno 5,9 % oz. 2,1 % bolnikov. Pri bolnikih, zdravljenih bodisi z odmerkom 15 mg zdravila Xarelto dvakrat na dan in nato z odmerkom 20 mg enkrat na dan zaradi GVT ali PE, ali pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 20 mg enkrat na dan za preprečevanje ponovne GVT in PE, se je krvavitev pojavila pri približno 27,8 % in anemija pri približno 2,2 % bolnikov. Pri bolnikih, ki so zdravilo Xarelto prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, so se krvavitve vseh vrst in resnosti pojavile s pogostnostjo 28 na 100 bolnikov-let, anemija pa 2,5 na 100 bolnikov-let. Pri bolnikih, zdravljenih za preprečevanje kardiovaskularne smrti in miokardnega infarkta po akutnem koronarnem sindromu (AKS), so poročali o krvavitvah vseh vrst in resnosti s pogostnostjo 22 na

100 bolnikov-let. O anemiji so poročali s pogostnostjo 1,4 na 100 bolnikov-let.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z zdravilom Xarelto, so povzete v preglednici 2 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.

Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10)

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) zelo redki (< 1/10.000)

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Preglednica 2: Vsi z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih v kliničnih preskušanjih III. faze

Pogosti

Občasni

Redki

Neznana

 

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

anemija (tudi ustrezni

trombocitemija (vključno s

 

 

laboratorijski

povečanim številom

 

 

parametri)

trombocitov)A

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

alergijska reakcija, alergijski

 

 

 

dermatitis

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

omotica, glavobol

cerebralna in intrakranialna

 

 

krvavitev, sinkopa

Očesne bolezni

krvavitev v očesu

(tudi krvavitve v očesno veznico)

Srčne bolezni

tahikardija

Žilne bolezni

hipotenzija, hematom

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

epistaksa, hemoptiza

Bolezni prebavil

krvavitve iz dlesni,

suha usta

 

 

krvavitve v prebavilih

 

 

 

(tudi rektalne

 

 

 

krvavitve), bolečine v

 

 

 

prebavilih in trebuhu,

 

 

 

dispepsija, navzea,

 

 

 

zaprtjeA, driska,

 

 

 

bruhanjeA

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

moteno delovanje jeter

zlatenica

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

pruritus (tudi občasni

urtikarija

 

 

primeri

 

 

 

generaliziranega

 

 

 

pruritusa), osip,

 

 

 

ekhimoza,

 

 

 

krvavitve v koži in

 

 

 

podkožju

 

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

bolečine v udihA

hemartroza

krvavitve v mišicah

utesnitveni

 

 

 

sindrom,

 

 

 

sekundarno po

 

 

 

krvavitvi

Bolezni sečil

 

 

 

krvavitve v

 

 

odpoved ledvic/

urogenitalnem traktu

 

 

sekundarna

(tudi hematurija in

 

 

akutna odpoved

menoragijaB),

 

 

ledvic po

okvara ledvic (tudi

 

 

krvavitvi, ki

povečane vrednosti

 

 

povzroči

kreatinina v krvi,

 

 

hipoperfuzijo

povečane vrednosti

 

 

 

sečnine v krvi)A

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

zvišana telesna

slabo počutje (tudi oslabelost)

lokaliziran edemA

 

temperaturaA,

 

 

 

periferni edem,

 

 

 

splošna oslabelost in

 

 

 

pomanjkanje energije

 

 

 

(tudi utrujenost,

 

 

 

astenija)

 

 

 

Preiskave

 

 

 

povečane vrednosti

povečane vrednosti bilirubina,

povečane vrednosti

 

transaminaz

povečane vrednosti alkalne

konjugiranega

 

 

fosfataze v krviA, povečane

bilirubina (z ali brez

 

 

vrednosti LDHA, povečane

sočasnega

 

 

vrednosti lipazeA, povečane

povečanja vrednosti

 

 

vrednosti amilazeA, povečane

ALT)

 

 

vrednosti GGTA, povečane

 

 

Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih

 

 

krvavitev po posegu

 

vaskularna

(tudi pooperativna

 

psevdoanevrizmaC

anemija in krvavitev iz

 

 

 

rane),

 

 

 

kontuzija,

 

 

 

sekrecija iz raneA

 

 

 

A:opazili so pri preprečevanju venskih trombembolij (VTE) po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih bolnikih

B:opazili zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE ali preprečevanju ponovne GVT ali PE

C:opazili občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutanem koronarnem posegu)

Opis izbranih neželenih učinkov

Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo zdravila Xarelto spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.9 Ukrepi pri krvavitvah). V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil) in anemijo kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev lahko laboratorijsko določi vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno. Tveganje za krvavitve je lahko večje v določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo in/ali sočasnim zdravljenjem, ki vpliva na hemostazo (glejte poglavje 4.4 Tveganje za krvavitve). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca, kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.

Pri uporabi zdravila Xarelto so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulacijska zdravila, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.

Opažanja v obdobju trženja zdravila

V obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki so bili v časovni povezavi z uporabo zdravila Xarelto. Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali v obdobju trženja, ni mogoče oceniti.

Bolezni imunskega sistema: angioedem in alergijski edem (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100)).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularno poškodbo) (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili redko (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000)).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema: trombocitopenija (glede na zbrane podatke iz preskušanj III. faze so se ti dogodki pojavili občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100)).

Bolezni kože in podkožja: Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza (iz združenih podatkov preskušanj III. faze je bilo ocenjeno, da so te reakcije zelo redke (<1/10,000).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 600 mg brez zapletov s krvavitvijo ali brez drugih neželenih učinkov. Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več.

Specifičnega antidota, ki bi izničil farmakodinamične učinke rivaroksabana, ni na voljo.

Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.

Ukrepi pri krvavitvah

Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno 5 do 13 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.

Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi specifičnega prokoagulacijskega reverznega zdravila, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa

(PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (r-FVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov. Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa; odmerek je odvisen od izboljšanja kazalcev koagulacije. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru večjih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulantnim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).

Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijski učinek rivaroksabana. Pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksamično kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Rivaroksaban se veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi se dializiral.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: neposredni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01

Mehanizem delovanja

Rivaroksaban je zelo selektiven direkten peroralno učinkovit zaviralec faktorja Xa. Zaviranje

faktorja Xa poteka po intrinzični in ekstrinzični poti koagulacije krvi in zavira aktivacijo trombina in s tem nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.

Farmakodinamični učinki

Pri ljudeh je zaviranje faktorja Xa odvisno od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z Neoplastin-om, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne izvide. Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR (International Normalised Ratio – mednarodno umerjeno razmerje) je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulacijskih zdravil.

Pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban za zdravljenje GVT in PE in preprečevanje ponovne GVT in PE, je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 2 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) za odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan od 17 do 32 sekund in za odmerek 20 mg rivaroksabana enkrat na dan od 15 do 30 sekund. Najnižja vrednost, 5/95 percentila za odmerek 15 mg dvakrat na dan (8 do 16 ur po zaužitju tablete), je bil od 14 do 24 sekund in za odmerek 20 mg enkrat na dan (18 do 30 ur po zaužitju tablete) od 13 do 20 sekund.

Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so prejemali rivaroksaban za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, je bil 5/95 percentil za PČ (Neoplastin) 1 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan od 14 do 40 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom po 15 mg enkrat na

dan od 10 do 50 sekund. Najnižja vrednost 5/95 percentila pri bolnikih zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan (16 do 36 ur po zaužitju tablete), je bil od 12 do 26 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom 15 mg enkrat na dan, od 12 do 26 sekund.

V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 IE/kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n= 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal povprečne vrednosti PČ (Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno 3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9).

Podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ) in HepTest sta prav tako odvisna od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavje 5.2).

Klinična učinkovitost in varnost

Zdravljenje GVT, PE in preprečevanje ponovne GVT in PE

Klinični program za zdravilo Xarelto je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost zdravila Xarelto v začetnem in nadaljevalnem zdravljenju akutne GVT in PE ter pri preprečevanju ponovne GVT in PE. V tri randomizirana nadzorovana klinična preskušanja III. faze (Einstein DVT, Einstein PE in Einstein Extension) je bilo vključenih več kot 9.400 bolnikov. Dodatno je bila narejena vnaprej določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih preskušanj Einstein DVT in Einstein PE. V vseh kliničnih preskušanjih je zdravljenje trajalo do 21 mesecev.

V kliničnem preskušanju Einstein DVT so preučevali učinkovitost in varnost zdravila Xarelto pri zdravljenju GVT in preprečevanju ponovne GVT in PE (bolniki, ki so imeli simptomatsko PE, so bili izključeni iz tega preskušanja), pri 3.449 bolnikih z akutno GVT. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali

12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.

Prve 3 tedne zdravljenja akutne GVT so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

V kliničnem preskušanju Einstein PE so preučevali učinkovitost in varnost zdravila Xarelto pri zdravljenju PE in preprečevanju ponovne GVT in PE pri 4.832 bolnikih z akutno PE. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.

Prve 3 tedne zdravljenja akutne PE so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom po 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

V obeh kliničnih preskušanjih, Einstein DVT in Einstein PE, so kot primerjalno zdravilo uporabili kombinacijo enoksaparina, vsaj 5 dni, in antagonista vitamina K, dokler ni PČ/INR dosegel terapevtske vrednosti (≥ 2,0). Nato se je zdravljenje nadaljevalo samo z antagonistom vitamina K v odmerkih, prilagojenih za vzdrževanje vrednosti PČ/INR znotraj terapevtskih vrednosti od 2,0 do 3,0.

V kliničnem preskušanju Einstein Extension so preučevali preprečevanje ponovne GVT in PE pri 1.197 bolnikih z GVT ali PE. Zdravljenje je trajalo dodatnih 6 ali 12 mesecev pri bolnikih, ki so bili predhodno že 6 ali 12 mesecev zdravljeni zaradi venske trombembolije odvisno od klinične presoje raziskovalca. Zdravilo Xarelto v odmerku 20 mg enkrat na dan so primerjali s placebom.

V vseh kliničnih preskušanjih III. faze so uporabili enake predhodno opredeljene primarne in sekundarne izide učinkovitosti. Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne GVT ali smrtne ali nesmrtne PE. Sekundarni izid učinkovitosti je bil sestavljen iz ponovne GVT, nesmrtne PE in smrtnosti zaradi vseh vzrokov.

V kliničnem preskušanju Einstein DVT (glejte preglednico 3) se je v primarnem končnem izidu pokazalo, da je rivaroksaban enakovreden zdravljenju z enoksaparinom/antagonisti vitamina K (p < 0,0001 (test neinferiornosti); razmerje tveganja: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (test superiornosti)). Vnaprej določena čista klinična korist zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) je bila v korist rivaroksabana z razmerjem tveganja 0,67 ((95 % IZ: 0,47 - 0,95),

nominalna vrednost p = 0,027). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 60,3 % časa zdravljenja z varfarinom pri povprečnem trajanju zdravljenja 189 dni in 55,4 %, 60,1 % in 62,8 % časa pri 3-, 6- oziroma 12 mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K, ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenco ponovne VTE (p = 0,932 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje tveganja z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,69 (95 % IZ: 0,35 do 1,35).

Incidence za primarni (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) in sekundarni varnostni izid (velike krvavitve) so bile v obeh zdravljenih skupinah podobne.

Preglednica 3: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz III. faze kliničnega preskušanja Einstein

DVT

Preizkušana populacija

3.449 bolnikov s simptomatsko akutno globoko vensko trombozo

 

 

 

 

zdravilo Xareltoa)

enoksaparin/AVKb)

Odmerek in trajanje zdravljenja

3, 6 ali 12 mesecev

3, 6 ali 12 mesecev

 

N = 1.731

N = 1.718

Simptomatska ponovna VTE*

(2,1 %)

(3,0 %)

 

Simptomatska ponovna PE

(1,2 %)

(1,0 %)

 

Simptomatska ponovna GVT

(0,8 %)

(1,6 %)

 

Simptomatska PE in GVT

(0,1 %)

 

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE ni

mogoče izključiti

(0,2 %)

(0,3 %)

Velike ali klinično pomembne

majhne krvavitve

(8,1 %)

(8,1 %)

Velike krvavitve

(0,8 %)

(1,2 %)

 

a)rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

b)enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z AVK

*p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 2,0); razmerje tveganja: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superiornost)

V kliničnem preskušanju Einstein PE (glejte preglednico 4) je bilo prikazano, da je rivaroksaban neinferioren v primerjavi z zdravljenjem z enoksaparinom/antagonisti vitamina K za primarni izid učinkovitosti (p = 0.0026 (test za neinferiornost); razmerje tveganja: 1,123 (0,749 - 1,684)). O predhodno določeni čisti klinični koristi (izid primarne učinkovitosti in velike krvavitve) so poročali z razmerjem tveganja 0,849 ((95 % IZ: 0,633 - 1,139), nominalna vrednost p = 0,275). INR vrednosti so bile v terapevtskih mejah povprečno 63 % časa pri povprečnem trajanju zdravljenja 215 dni in 57 %, 62 % in 65 % časa pri 3-, 6-, in 12-mesecih načrtovanega trajanja zdravljenja v posamezni skupini. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v mejah 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenci ponovne VTE (p = 0,082 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje tveganja z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,642 (95 % IZ: 0,277 - 1,484).

Incidenca za primarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bila rahlo nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (10,3 % (249/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (11,4 % (274/2405)). Incidenca sekundarnega varnostnega izida (velike krvavitve) je bila nižja v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (1,1 % (26/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagoniste vitamina K (2,2 % (52/2405)) z razmerjem tveganja 0,493 (95 % IZ: 0,308 - 0,789).

Preglednica 4: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz III. faze kliničnega preskušanja

Einstein PE

Preizkušana populacija

4.832 bolnikov z akutno simptomatsko PE

 

 

 

 

zdravilo Xareltoa)

enoksaparin/AVKb)

Odmerek in trajanje zdravljenja

3, 6 ali 12 mesecev

3, 6 ali 12 mesecev

 

N = 2.419

N = 2.413

Simptomatska ponovna VTE*

(2,1 %)

(1,8 %)

 

Simptomatska ponovna PE

(1,0 %)

(0,8 %)

 

Simptomatska ponovna GVT

(0,7 %)

(0,7 %)

 

Simptomatska PE in GVT

(< 0,1 %)

 

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE

ni mogoče izključiti

(0,5 %)

(0,3 %)

Velike ali klinično pomembne

majhne krvavitve

(10,3 %)

(11,4 %)

Velike krvavitve

(1,1 %)

(2,2 %)

 

a)rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

b)enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje zdravljenja z AVK

*p < 0,0026 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 2,0); razmerje tveganja: 1,123 (0,749 - 1,684)

Narejena je bila predhodno določena analiza zbranih podatkov iz kliničnih preskušanj Einstein DVT in PE (glejte preglednico 5).

Preglednica 5: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz analize zbranih podatkov iz III. faze kliničnih preskušanj Einstein DVT in Einstein PE

Preizkušana populacija

8.281 bolnikov z akutno simptomatsko GVT ali PE

 

 

 

 

Xareltoa)

Enoksaparin/AVKb)

Odmerek in trajanje zdravljenja

3, 6 ali 12 mesecev

3, 6 ali 12 mesecev

 

N = 4,150

N = 4,131

Simptomatska ponovna VTE*

(2,1 %)

(2,3 %)

 

Simptomatska ponovna PE

(1,0 %)

(0,9 %)

 

Simptomatska ponovna GVT

(0,8 %)

(1,1 %)

 

Simptomatska PE in GVT

(< 0,1 %)

(< 0,1 %)

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE

ni mogoče izključiti

(0,4 %)

(0,3 %)

Velike ali klinično pomembne

majhne krvavitve

(9,4 %)

(10,0 %)

Velike krvavitve

(1,0 %)

(1,7 %)

 

a)rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa odmerek po 20 mg enkrat na dan

b)enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno zdravljenje z AVK in enoksaparinom in nadaljevanje

zdravljenja z AVK

*p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 1,75); razmerje tveganja: 0,886 (0,661 - 1,186)

O vnaprej določeni čisti klinični koristi zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in velike krvavitve) analize zbranih podatkov so poročali z razmerjem tveganja 0,771 ((95 % IZ: 0,614 - 0,967), nominalna vrednost p = 0,0244).

V kliničnem preskušanju Einstein Extension (glejte preglednico 6) je bil rivaroksaban boljši od placeba glede na primarni in sekundarni izid učinkovitosti. Primarni varnostni izid (velike krvavitve) je bil neznačilno pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom. Sekundarni varnostni izid (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bil pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom.

Preglednica 6: Izsledki učinkovitosti in varnosti iz III. faze kliničnega preskušanja Einstein

Extension

Preizkušana populacija

1.197 bolnikov z nadaljevalnim zdravljenjem in preprečevanje

ponovne venske trombembolije

 

 

 

 

 

 

 

zdravilo Xareltoa)

placebo

Odmerek in trajanje zdravljenja

6 ali 12 mesecev

6 ali 12 mesecev

 

N = 602

N = 594

Simptomatska ponovna VTE*

(1,3 %)

(7,1 %)

 

Simptomatska ponovna PE

(0,3 %)

(2,2 %)

 

Simptomatska ponovna GVT

(0,8 %)

(5,2 %)

 

Smrtna PE/smrt, pri kateri PE ni

mogoče izključiti

(0,2 %)

(0,2 %)

Velike krvavitve

(0,7 %)

(0,0 %)

 

Klinično pomembne majhne

krvavitve

(5,4 %)

(1,2 %)

a)rivaroksaban 20 mg enkrat na dan

*p < 0,0001 (superiornost); razmerje tveganja: 0,185 (0,087 - 0,393)

Poleg III. faze programa EINSTEIN je bila izvedena prospektivna, neintervencijska, odprta kohortna študija (XALIA) z oceno pojavnosti ponovnih VTE, velikih krvavitev in smrti. V študijo je bilo vključenih 5.142 bolnikov z akutno GVT, pri katerih so ocenjevali varnost dolgotrajnega zdravljenja z rivaroksabanom v primerjavi s standardnim antikoagulantnim zdravljenjem v klinični praksi. Odstotek velikih krvavitev, ponovnih VTE in smrti zaradi vseh vzrokov je bil za rivaroksaban 0,7 %, 1,4 % oziroma 0,5 %. Bolniki so se razlikovali v osnovnih značilnostih, kot so na primer starost, rakava obolenja ali okvara ledvic.V vnaprej določeni stratificirani analizi nagnjenja so upoštevali opažene razlike v značilnostih vključenih bolnikov, vendar pa bi kljub temu lahko preostali dejavniki vplivali na izsledke. Prilagojeno razmerje tveganja rivaroksabana v primerjavi s standardnim zdravljenjem za velike krvavitve, ponovno VTE in smrt zaradi vseh vzrokov je bilo 0,77 (95 % IZ 0,40 - 1,50), 0,91 (95 % IZ 0,54 - 1,54) oziroma 0,51 (95 % IZ 0,24 - 1,07).

Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi potrjujejo dokazan varnostni profil za to indikacijo.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov kliničnih preskušanj z zdravilom Xarelto v eni ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju trombembolij. Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov kliničnih preskušanj z zdravilom Xarelto za vse skupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombembolij (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju tablete.

Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost 2,5 mg in 10 mg tablete je visoka (80 - 100 %), ne glede na to, ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg in 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana.

Zaradi zmanjšane stopnje absorpcije je bila ugotovljena biološka uporabnost 66 % za 20 mg tableto na tešče. Če se zdravilo Xarelto 20 mg tablete jemlje skupaj s hrano, so opazili povečanje povprečne

AUC za 39 % v primerjavi z jemanjem na tešče, kar kaže na skoraj popolno absorpcijo in visoko biološko uporabnost. Zdravilo Xarelto 15 mg in 20 mg je treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2). Farmakokinetika rivaroksabana na tešče je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri jemanju skupaj s hrano se je pri zdravilu Xarelto 10 mg, 15 mg in 20 mg pokazala sorazmernost z odmerkom. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta.

Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %.

Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.

Biološka uporabnost (AUC in Cmax) 20 mg rivaroksabana, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.

Porazdelitev

Vezava na beljakovine v plazmi je pri ljudeh velika (približno 92 do 95 %). V glavnem se veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.

Biotransformacija in izločanje

Približno dve tretjini uporabljenega odmerka se presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v seču, v glavnem z aktivno ledvično sekrecijo.

Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P- glikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).

V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1-miligramskega odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom 11 do 13 ur pri starejših.

Posebne skupine bolnikov

Spol

Med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki.

Starejša populacija

Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.

Skupine glede na telesno maso

Nizka ali visoka telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) je le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.

Razlike med etničnimi skupinami

Med belci, Afroameričani, hispani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.

Okvara jeter

Pri bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (Child-Pugh A) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.

Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz razmerja PK/PD med koncentracijo in PČ.

Uporaba zdravila Xarelto je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi je bilo povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic, ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50 -

80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro

(očistek kreatinina < 15 - 29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o bolnikih z ledvičnim očistkom < 15 ml/min ni na voljo.

Ker se rivaroksaban veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral.

Uporaba se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Zdravilo Xarelto je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15 - 29 ml/min (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetični podatki za bolnike

Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban za zdravljenje akutne globoke venske tromboze (GVT) v odmerku 20 mg enkrat na dan, je bila geometrična povprečna koncentracija (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki) 215 (22 - 535) oziroma 32 (6 - 239) mikrogramov/l.

Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje

Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi končnimi točkami (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5 - 30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ, je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do 4 s/(100 mikrogramov/l). Izsledki PK/PD analiz iz kliničnih preskušanj II. in III. faze so skladni z izsledki, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih do 18 let nista bili dokazani.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Predklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri posameznih odmerkih, fototoksičnosti, genotoksičnosti, kancerogenega potenciala in juvenilne toksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za ljudi.

Učinki, ki so jih opazili v študijah toksičnosti ponavljajočih odmerkov, so se pojavili večinoma zaradi povečanega farmakodinamičnega delovanja rivaroksabana. Pri podganah so pri klinično pomembnih odmerkih opažali večje plazemske koncentracije IgG in IgA.

Pri podganah niso opazili vpliva na plodnost samcev ali samic. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, ki je povezan s farmakološkim delovanjem rivaroksabana (npr. krvavitve).

Embriofetalna toksičnost (poimplantacijska izguba, zaostala/progresivna osifikacija, multiple svetlejše lise na površini jeter) in povečana incidenca občasnih malformacij kot tudi spremembe placente so opažali pri klinično pomembnih plazemskih koncentracijah. V pre- in postnatalnih študijah na podganah so pri odmerkih, ki so bili toksični za samice, opazili zmanjšano sposobnost preživetja plodov.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete mikrokristalna celuloza

premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat hipromeloza

natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat

Filmska obloga makrogol 3350 hipromeloza

titanov dioksid (E 171) rdeči železov oksid (E 172)

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Začetno pakiranje za prve 4 tedene zdravljenja:

Pretisni omot PP/aluminij v ovitku, ki vsebuje 49 filmsko obloženih tablet :

42 filmsko obloženih tablet zdravila Xarelto po 15 mg in 7 filmsko obloženih tablet zdravila Xarelto po 20 mg.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bayer AG

51368 Leverkusen

Nemčija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/08/472/040

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 30. september 2008

Datum zadnjega podaljšanja: 22. maj 2013

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept