Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xiapex (collagenase Clostridium histolyticum) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - M09AB02

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaXiapex
ATC kodaM09AB02
Substancacollagenase Clostridium histolyticum
ProizvajalecSwedish Orphan Biovitrum AB

1.IME ZDRAVILA

Xiapex 0,9 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala praška vsebuje 0,9 mg kolagenaze clostridium histolyticum*.

*Formulacija dveh encimov kolagenaz, ki se izražata skupaj in ju pridelajo z anaerobno fermentacijo fenotipsko izbranega seva bakterije Clostridium histolyticum.

Pomožne snovi z znanim učinkom:

natrij, injiciran na sklep pri zdravljenju Dupuytrenove kontrakture: metakarpofalangealni (MP) sklepi: 0,9 mg

proksimalni interfalangealni (PIP) sklepi: 0,7 mg

natrij, injiciran na plak pri zdravljenju Peyroniejeve bolezni: 0,9 mg

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek in vehikel za raztopino za injiciranje Prašek je bel, liofiliziran prašek.

Vehikel je bistra, brezbarvna raztopina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Xiapex je indicirano za:

zdravljenje Dupuytrenove kontrakture pri odraslih bolnikih z otipljivim vozličem.

zdravljenje odraslih moških s Peyroniejevo boleznijo z otipljivim plakom in deformacijo ukrivljenosti na začetku zdravljenja vsaj 30 stopinj (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Dupuytrenova kontraktura

Zdravilo Xiapex mora dajati zdravnik, ki je ustrezno usposobljen za pravilno dajanje zdravila in ima izkušnje v diagnosticiranju in vodenju zdravljenja Dupuytrenove bolezni.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Xiapex je 0,58 mg na injekcijo v otipljiv Dupuytrenov vozlič. Volumen potrebnega vehikla in volumen rekonstituiranega zdravila, ki ga bomo dali v Dupuytrenov vozlič, je odvisen od vrste sklepa, ki ga zdravimo (za navodila glede rekonstitucije glejte poglavje 6.6, preglednico 13).

Za vozliče, ki prizadenejo MP sklepe, za vsak odmerek uporabite volumen za injiciranje

0,25 ml.

Za vozliče, ki prizadenejo PIP sklepe, za vsak odmerek uporabite volumen za injiciranje

0,20 ml.

Injiciranje v do dva vozliča ali dva prizadeta sklepa iste roke je možno v skladu s postopkom injiciranja med obiskom za zdravljenje. Med obiskom za zdravljenje se lahko injicirata dva otipljiva vozliča, ki prizadeneta dva sklepa, ali en otipljiv vozlič, ki prizadene dva sklepa v istem prstu na dveh mestih. Vsaka injekcija vsebuje odmerek 0,58 mg. Če je bolezen povzročila več kontraktur, je možno dodatne vozliče zdraviti ob drugih obiskih za zdravljenje s približno 4-tedenskim časovnim zamikom.

Približno 24 – 72 ur po injiciranju lahko začnete izvajati postopek iztegovanja prstov, kot bo potrebno, da boste pospešili prekinitev vozliča. Injekcija in postopek iztegovanja prstov se lahko ponovita po približno 4 tednih, če ne pride do zadovoljivega odziva. Postopek injiciranja in postopek iztegovanja prstov se sme ponoviti do trikrat na posamezni vozlič v približno 4-tedenskih intervalih.

Trenutno pridobljene izkušnje iz kliničnih študij z zdravilom Xiapex se nanašajo na do 3 injekcije na posamezni vozlič in na 8 injekcij skupaj.

Peyroniejeva bolezen

Zdravilo Xiapex mora dajati zdravnik, ki je ustrezno usposobljen za pravilno dajanje zdravila in ima izkušnje v diagnosticiranju in zdravljenju uroloških bolezni pri moških. Bolniki z ukrivljenostjo penisa > 90 ° v klinične študije niso bili vključeni. Zdravljenja za to skupino zato ni mogoče priporočiti.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Xiapex je 0,58 mg na injekcijo v Peyroniejev plak. Volumen rekonstituiranega zdravila Xiapex, ki ga bomo dali v plak, je 0,25 ml (za navodila glede rekonstitucije glejte poglavje 6.6, preglednico 13). Če je prisoten več kot en plak, je treba injicirati samo v plak, ki povzroča ukrivljenost.

Postopek zdravljenja sestavljajo največ 4 cikli zdravljenja. Vsak cikel zdravljenja sestavljata dve injekciji zdravila Xiapex in en postopek modeliranja penisa. Druga injekcija zdravila Xiapex se injicira 1 do 3 dni po prvi injekciji. Postopek modeliranja penisa se opravi 1 do 3 dni po drugi injekciji vsakega cikla zdravljenja. Interval med cikli zdravljenja je približno šest tednov.

Posebne populacije

Starostniki

Ker nivo sistemske izpostavljenosti zdravilu Xiapex pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo ni merljiv in je sistemska izpostavljenost zdravilu Xiapex pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo minimalna in kratkotrajna, prilagajanje odmerka ni potrebno. Med starostniki in mlajšimi bolniki na splošno niso opazili razlik v varnosti ali učinkovitosti.

Okvara jeter

Ker nivo sistemske izpostavljenosti zdravilu Xiapex pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo ni merljiv in je sistemska izpostavljenost zdravilu Xiapex pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo minimalna in kratkotrajna, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Okvara ledvic

Ker nivo sistemske izpostavljenosti zdravilu Xiapex pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo ni merljiv in je sistemska izpostavljenost zdravilu Xiapex pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo minimalna in kratkotrajna, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Pediatrična populacija

Zdravilo Xiapex ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji, stari od 0-18 let, za zdravljenje Dupuytrenove kontrakture.

Peyroniejeva bolezen se pojavlja samo pri odraslih moških bolnikih, zato zdravilo Xiapex ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji, stari od 0-18 let, za zdravljenje Peyroniejeve bolezni.

Način uporabe

Intralezijska uporaba.

Zdravilo Xiapex je treba pred intralezijsko injekcijo rekonstituirati do primernega volumna z vehiklom, ki je priložen (glejte poglavje 6.6).

Za izvlek volumna rekonstituirane raztopine je treba uporabiti brizgo za enkratno uporabo z oznakami po 0,01 ml s fiksno pritrjeno 12- ali 13-mm iglo velikosti G 27 (ni priložena). V viali bo ostala majhna količina rekonstituirane raztopine.

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Dupuytrenova kontraktura

Postopek injiciranja

Dajanje lokalnih anestetikov pred injiciranjem zdravila Xiapex v Dupuytrenov vozlič se ne priporoča, saj lahko vpliva na pravilno namestitev injekcije.

Sklep, ki ga boste zdravili (metakarpofalangealni [MP] ali proksimalni interfalangealni [PIP]), je treba potrditi in volumen vehikla, ki je potreben za rekonstitucijo, se določi glede na vrsto sklepa (za PIP sklep je potreben manjši volumen za injiciranje). Postopek injiciranja je podrobno opisan v navodilu za uporabo in gradivu za usposabljanje zdravnika in ga je treba upoštevati.

Bolnikom je treba naročiti:

naj pridejo na kontrolo k svojemu zdravniku približno 24 – 72 ur po injiciranju da jim bo pregledal roko in izvedel postopek iztegovanja prstov za prekinitev vozliča,

naj ne krčijo ali iztegujejo prstov zdravljene roke, da ne bi zdravilo Xiapex uhajalo ven iz vozliča, dokler postopek iztegovanja prstov ne bo zaključen,

naj nikoli sami ne poskušajo pretrgati injiciranega vozliča,

naj držijo zdravljeno roko dvignjeno, kolikor je možno, do dneva po postopku iztegovanja prstov.

Postopek iztegovanja prstov

Na kontrolnem obisku približno 24 – 72 ur po injiciranju je treba preveriti, ali je kontraktura odpravljena. Če je kontrakturni vozlič še prisoten, bo napravljen postopek pasivnega iztegovanja prstov, da bi poskušali prekiniti vozlič. Po potrebi se lahko med postopkom iztegovanja prstov uporabi lokalna anestezija.

Ko je bolnikovo zapestje v skrčenem položaju, je treba izvajati zmeren raztezni pritisk na injicirani vozlič tako, da za približno 10 do 20 sekund iztegujete prst. Za vozliče, ki prizadenejo PIP sklep, izvajajte postopek iztegovanja prstov, ko je MP sklep v skrčenem položaju. Če po prvem postopku iztegovanja prstov ne pride do prekinitve vozliča, se lahko v 5 do 10-minutnih intervalih postopek ponovi še drugič ali tretjič. Več kot 3 poskusi prekinitve vozliča na prizadeti sklep niso priporočljivi.

Če vozlič po 3 poskusih iztegovanja ni prekinjen, se lahko približno 4 tedne po injiciranju bolnika naroči na kontrolni obisk. Če je kontrakturni vozlič na tem naknadnem obisku še prisoten, se lahko opravi dodatni postopek injiciranja in iztegovanja prstov.

Po postopku (postopkih) iztegovanja prstov in namestitvi opornice bolniku (z zdravljenim sklepom v maksimalni ekstenziji) je treba bolnikom naročiti:

naj z roko, v katero so prejeli injekcijo, ne izvajajo napornih aktivnosti dokler se jim tega ne svetuje,

naj nosijo opornico ponoči do 4 mesece dolgo,

naj izvajajo serije vaj upogibanja in iztegovanja prstov večkrat dnevno več mesecev.

Peyroniejeva bolezen

Postopek injiciranja

Po želji se lahko pred injiciranjem zdravila Xiapex uporabi regionalna anestezija (blokada penisa) ali topikalna anestezija. V ključnih kliničnih študijah je blokado penisa pred injiciranjem prejelo približno 30 % bolnikov.

Mesto ciljnega predela zdravljenja v Peyroniejevem plaku se določi na točki največje vbokline (ali fokalne točke) v stanju penisa med erekcijo in se ga označi s kirurškim markerjem. Zdravilo Xiapex je treba injicirati v ciljni plak, ko je penis v mlahavem stanju. Postopek injiciranja je podrobno opisan v navodilu za uporabo in gradivu za usposabljanje zdravnika in ga je treba upoštevati.

Postopek modeliranja penisa

Modeliranje penisa pomaga ublažiti deformacijo ukrivljenosti in izravnati penis. Ob kontrolnem obisku 1 do 3 dni po drugi injekciji vsakega cikla zdravljenja mora usposobljen zdravnik opraviti postopek modeliranja penisa pri mlahavem penisu, da zdravljeni plak, ki ga je zdravilo Xiapex prekinilo, razteza in podaljša. Pred modeliranjem se lahko po želji uporabi lokalni anestetik. Zdravnik naj nadene rokavice in plak ali trdi del mlahavega penisa prime približno 1 cm proksimalno in distalno na mesto injiciranja. Direktnemu pritisku na mesto injiciranja se je treba izogibati. Ciljni plak služi kot vzvodna točka, na katero se z obema rokama izvaja čvrst stalen pritisk in s tem podaljšuje in razteza plak. Cilj je, da se z raztezanjem do točke zmernega odpora postopno ustvari upognjenost, ki je nasprotna bolnikovi ukrivljenosti penisa.

Pritisk na penis je treba vzdrževati 30 sekund, nato se ga sprosti in počaka 30 sekund, preden se tehnika modeliranja penisa ponovi, in sicer skupaj 3 poskusi s po 30 sekundami za vsak poskus.

Poleg ambulantnega postopka modeliranja penisa je treba bolnikom dati navodila za ustrezno tehniko za samoizvajanje aktivnosti modeliranja penisa doma, vsak dan za obdobje 6 tednov po obisku vsakega cikla zdravljenja, na katerem zdravnik opravi modeliranje plaka penisa, v skladu s podrobnimi navodili iz navodila za uporabo.

Če je deformacija ukrivljenosti po prvem, drugem ali tretjem ciklu zdravljenja manjša od 15 stopinj ali če zdravnik določi, da nadaljnje zdravljenje ni klinično indicirano, se naknadnih ciklov zdravljenja ne sme izvršiti.

Varnost več kot enega postopka zdravljenja z zdravilom Xiapex za Peyroniejevo bolezen ni znana.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zdravljenje Peyroniejevih plakov, ki zajemajo sečnico penisa, zaradi potencialnega tveganja za to strukturo.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Alergijske reakcije

Po injiciranju zdravila Xiapex se lahko pojavijo hude alergijske reakcije in bolnike je treba opazovati 30 minut, preden zapustijo kliniko, za spremljanje morebitnih znakov ali simptomov resnih alergijskih reakcij, npr. rdečina ali izpuščaj po celem telesu, oteklina, tiščanje v žrelu ali težave pri dihanju.

Bolnikom je treba naročiti, naj se takoj posvetujejo z zdravnikom, če se pojavijo kateri od teh znakov ali simptomov. Na voljo mora biti zdravilo za nujne primere za zdravljenje možnih alergijskih reakcij.

Iz klinične študije v obdobju trženja zdravila so poročali o anafilaktični reakciji pri bolniku, ki je bil predhodno izpostavljen zdravilu Xiapex zaradi zdravljenja Dupuytrenove kontrakture, kar kaže na to, da se lahko po injiciranju zdravila Xiapex pojavijo hude reakcije, vključno z anafilaksijo. Pri

nekaterih bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo so se razvila protitelesa IgE proti zdravilu v večjem deležu in z višjimi titri pri naknadnih injekcijah zdravila Xiapex.

V dvojno slepem delu treh kliničnih študij 3. faze za Dupuytrenovo kontrakturo, ki so bile nadzorovane s placebom, je imelo 17 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xiapex, blage reakcije (npr. pruritus) po do 3 injekcijah. Incidenca pruritusa, povezanega z zdravilom Xiapex, se je pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo po več injekcijah zdravila Xiapex povečala.

V dvojno slepem delu dveh kliničnih preskušanj 3. faze za Peyroniejevo bolezen, ki sta bila nadzorovana s placebom, je imel po do 4 ciklih zdravljenja (vključno z do 8 injekcijami zdravila

Xiapex) večji delež bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xiapex (4 %) lokalizirani pruritus, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom (1 %). Incidenca pruritusa, povezanega z zdravilom Xiapex, je bila po vsaki injekciji podobna, ne glede na število danih injekcij.

Ruptura kite ali druge resne poškodbe na zdravljenem prstu/zdravljeni roki pri zdravljenju Dupuytrenove kontrakture

Zdravilo Xiapex je treba injicirati samo v Dupuytrenov vozlič. Ker zdravilo Xiapex razkraja kolagen, je treba paziti, da ga ne injiciramo v kite, živce, krvne žile ali druge strukture roke, ki vsebujejo kolagen. Injiciranje zdravila Xiapex v strukture, ki vsebujejo kolagen, utegne poškodovati te strukture in povzročiti trajno poškodbo, na primer rupturo kite ali poškodbo ligamenta. Previdnost je potrebna pri injiciranju zdravila Xiapex v kontrakcijske vozliče PIP sklepov, saj klinične študije kažejo povečano tveganje rupture kite in poškodbe ligamenta, povezane z zdravljenjem kontraktur PIP sklepov z zdravilom Xiapex. To je zlasti pomembno za vozliče PIP sklepa v petem prstu. Kadar injiciramo v vozlič PIP sklepa petega prsta, vbod z iglo ne sme biti globlji od 2 do 3 mm in mora biti oddaljen manj kot 4 mm distalno od palmarne gube. Bolnikom je treba naročiti, naj upoštevajo navodila za zdravljenje (glejte poglavje 4.2) in se takoj obrnejo na svojega zdravnika, če bodo imeli težave pri pregibanju prstov potem, ko bo oteklina splahnela (simptomi rupture kite).

Pri večini bolnikov so rupturo kite/ligamenta ali poškodbo uspešno kirurško zdravili. Zgodnja diagnoza in hitra ocenitev ter zdravljenje so pomembni, saj lahko ruptura kite/poškodba ligamenta vpliva na splošno funkcijo roke.

Bolniki z Dupuytrenovimi kontrakturami, ki se držijo kože, imajo večje tveganje za kožne spremembe na koži, ki leži nad tarčnim vozličem, kot posledica farmakoloških učinkov zdravila Xiapex in postopka iztegovanja prsta.

V obdobju trženja zdravila so po postopkih iztegovanja prstov poročali o primerih raztrganin kože, zaradi katerih je bilo treba kožo presaditi. Znake ali simptome, ki lahko kažejo na resno poškodbo zdravljenega prsta/roke po injiciranju ali obravnavi, je treba hitro oceniti, ker je morda potreben kirurški poseg. V nadzorovanem preskušanju po prihodu zdravila na trg se je pokazalo, da so po dveh sočasnih injekcijah v isto roko raztrganine kože pogostejše (glejte tudi poglavje 4.8).

Ruptura korpusa (zlom penisa) ali druge resne poškodbe penisa pri zdravljenju Peyroniejeve bolezni Injiciranje zdravila Xiapex v strukture, ki vsebujejo kolagen, kot sta kavernozni telesi penisa, lahko povzročijo okvare teh struktur in morebitne poškodbe, kot je ruptura korpusa (zlom penisa). Zato je treba zdravilo Xiapex injicirati le v Peyroniejev plak in je potrebna previdnost, da se prepreči injiciranje v sečnico, živce, krvne žile, kavernozni telesi ali druge strukture penisa, ki vsebujejo kolagen.

O rupturi korpusa so poročali kot o resnem neželenem učinku po injiciranju zdravila Xiapex pri 5 od 1.044 bolnikov (0,5 %) v nadzorovanih in nenadzorovanih kliničnih preskušanjih pri Peyroniejevi bolezni. Pri drugih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Xiapex (9 od 1.044; 0,9 %), so poročali o kombinaciji ekhimoz ali hematoma penisa, nenadni detumescenci penisa in/ali o "pokajočem" zvoku ali občutku v penisu, v teh primerih diagnoze rupture korpusa ni mogoče izključiti.

O hudem hematomu penisa kot neželenem učinku so poročali pri 39 od 1.044 bolnikov (3,7 %) v nadzorovanih in nenadzorovanih kliničnih študijah pri Peyroniejevi bolezni.

Znake ali simptome, ki lahko odražajo resno poškodbo penisa, je treba takoj oceniti, da se ugotovi, če je prišlo do rupture korpusa ali hudega hematoma penisa, ki lahko zahtevata kirurški poseg.

Uporaba pri bolnikih z motnjami koagulacije

Zdravilo Xiapex je treba pri bolnikih z motnjami koagulacije ali pri tistih, ki jemljejo antikoagulante, uporabljati previdno. V treh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah faze 3 za Dupuytrenovo kontrakturo je 73 % bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Xiapex, poročalo o pojavu ekhimoze ali kontuzije in 38 % o pojavu krvavitve na mestu injiciranja. V dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah faze 3 za Peyroniejevo bolezen se je pri 65,5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xiapex, razvil hematom penisa, pri 14,5 % pa se je razvila ekhimoza penisa. Učinkovitost in varnost zdravila Xiapex pri bolnikih, ki dobivajo antikoagulantna zdravila, razen do 150 mg acetilsalicilne kisline na dan, pred dajanjem zdravila Xiapex, nista znani. Uporaba zdravila Xiapex pri bolnikih, ki so dobivali antikoagulante (z izjemo do 150 mg acetilsalicilne kisline na dan) v obdobju 7 dni pred dajanjem zdravila Xiapex, ni priporočljiva.

Imunogenost

Kot pri drugih zdravilih, ki vsebujejo kakršnekoli beljakovine nehumanega izvora, lahko bolniki razvijejo protitelesa proti terapevtski beljakovini. Med kliničnimi študijami so večkrat testirali krvne vzorce bolnikov z Dupuytrenovo kontrakturo in Peyroniejevo boleznijo na prisotnost protiteles proti beljakovinskim komponentam zdravila (AUX-I in AUX-II).

V kliničnih preskušanjih Dupuytrenove kontrakture so po 30 dneh po prvem injiciranju pri 92 % bolnikov zaznali cirkulirajoča protitelesa proti AUX-I in pri 86 % bolnikov proti AUX-II. Po petih letih po začetni injekciji zdravila Xiapex je bilo 92,8 % oseb seropozitivnih za anti-AUX-I in 93,4 % oseb je bilo seropozitivnih za anti-AUX-II.

Skoraj vsi bolniki so imeli 60 dni po dveh sočasnih injiciranjih pozitivne titre za protitelesa proti

AUX-I (97,9 %) in protitelesa proti AUX-II (97,5 %).

V kliničnih študijah Peyroniejeve bolezni je imelo 6 tednov po prvem ciklu zdravljenja z zdravilom Xiapex približno 75 % bolnikov protitelesa proti AUX-I in približno 55 % bolnikov je imelo protitelesa proti AUX-II. Šest tednov po osmi injekciji (četrti cikel zdravljenja) zdravila Xiapex je > 99 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xiapex, razvilo visoke titre protiteles proti AUX-I in AUX-II. Nevtralizirajoča protitelesa so bila testirana pri podskupini 70 vzorcev, izbranih kot

reprezentativnih za visok in nizek titer odgovora vezavnih protiteles v 12. tednu zdravljenja. Za vsako osebo, za katero je bil izbran vzorec iz 12. tedna, so bili testirani tudi ustrezni vzorci iz 6., 18., 24. in 52. tedna, če so bili pozitivni za vezavna protitelesa. Nevtralizirajoča protitelesa proti AUX-I so odkrili pri 60 % , proti AUX-II pa pri 51,8 % testiranih bolnikov.

Pri bolnikih, zdravljenih za ti dve indikaciji, ni bilo očitne povezave med pogostnostjo protiteles, titrov protiteles ali nevtralizirajočega statusa in kliničnim odzivom ali neželenimi učinki.

Ker imajo encimi v zdravilu XIAPEX nekatera zaporedja homologna s človeškimi matričnimi metaloproteinazami (MMP), bi lahko protitelesa proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies) teoretično vplivala na človeške MMP. Varnostnih problemov v povezavi z inhibicijo endogenih MMP niso opazili, zlasti ne neželenih učinkov, ki bi nakazovali razvoj poslabšanja avtoimunskih bolezni ali razvoj mišično-skeletnih sindromov (MSS). Ker iz trenutnih varnostnih podatkov ni kliničnih dokazov o razvoju mišično-skeletnega sindroma po aplikaciji zdravila XIAPEX, možnosti za njegov razvoj ne moremo izključiti. Če bi se ta sindrom razvil, bi se pojavil progresivno in zanj bi bili značilni eden ali več naslednjih znakov in simptomov: artralgija, mialgija, otrdelost sklepov, otrdelost v ramenih, edem rok, palmarna fibroza in zadebelitev ali nastajanje vozličev v kitah.

Operacija po zdravljenju

Vpliv zdravljenja z zdravilom Xiapex na naknadno operacijo, če je potrebna, ni znan.

Posebna stanja/bolezni penisa, ki jih v kliničnih preskušanjih niso preučili

Zdravljenje z zdravilom Xiapex pri bolnikih s kalcificiranim plakom, ki bi lahko vplival na tehniko injiciranja, ukrivljenostjo penisa nazvdol v prisotnosti ali odsotnosti hipospadiaze, trombozo dorzalne arterije in/ali vene penisa, infiltracijo benigne ali maligne tvorbe, ki povzroča ukrivljenost penisa, infiltracijo kužne snovi, kot pri lymphogranuloma venereum, ventralno ukrivljenostjo zaradi katerega koli razloga in izolirano deformacijo penisa v obliki peščene ure niso preučili, zato se je treba zdravljenju teh bolnikov izogniti.

Dolgotrajna varnost zdravila Xiapex pri Peyroniejevi bolezni ni povsem okarakterizirana.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja zdravila Xiapex z drugimi zdravili niso izvedli. Ni merljive sistemske izpostavljenosti po enkratnem injiciranju zdravila Xiapex pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo, pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo pa je izpostavljenost zdravilu Xiapex le minimalna in kratkotrajna.

Klinično pomembnih razlik v incidenci neželenih učinkov po zdravljenju z zdravilom Xiapex na podlagi resnosti erektilne disfunkcije ob izhodišču ali sočasne uporabe zaviralca fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) ni bilo.

Medtem ko ni kliničnih dokazov o medsebojnem delovanju tetraciklinov, antraciklinskih/antrakinolonskih antibiotikov in derivatov antrakinona z zdravilom Xiapex, je bilo ugotovljeno, da ti derivati zavirajo razgradnjo kolagena z matrično metaloproteinazo pri farmakološko relevantnih koncentracijah in vitro. Uporaba zdravila Xiapex zatorej pri bolnikih, ki so 14 dni pred injekcijo zdravila Xiapex dobivali tetraciklinske antibiotike (npr. doksiciklin), ni priporočljiva.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost in plodnost

Za zdravilo Xiapex ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost, nosečnost ali razvoj zarodka/plodu (glejte poglavje 5.3). Študije na živalih o vplivu na porod ali postnatalni razvoj niso bile izvedene, ker človeške farmakokinetične študije kažejo, da nivo zdravila Xiapex v sistemski cirkulaciji po injekciji v Dupuytrenov vozlič ni merljiv (glejte poglavje 5.1). Po večkratnih aplikacijah bolniki razvijejo protitelesa ADA, katerih križne reaktivnosti proti endogenim MMP, ki so vključeni v nosečnost in porod, ne moremo izključiti. Možno tveganje za ljudi glede vpliva na porod in postnatalni razvoj ni znano. Zato zdravila Xiapex ne uporabljajte v času nosečnosti in zdravljenje odložite do zaključka nosečnosti.

Peyroniejeva bolezen se pojavlja samo pri odraslih moških bolnikih, zato za uporabo pri ženskah ni relevantnih podatkov. V plazmi moških bolnikov, ki so bili primerni za ocenitev, so bile v 30 minutah po injiciranju zdravila Xiapex v plak penisa pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo merljive nizke ravni zdravila Xiapex (glejte poglavje 5.2).

Dojenje

Ni znano, ali se kolagenaza clostridium histolyticum izloča v materino mleko. Pri dajanju zdravila Xiapex doječim ženskam je potrebna previdnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Xiapex utegne imeti pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev zaradi otekanja in bolečine, ki lahko ovirata uporabo zdravljene roke pri Dupuytrenovi bolezni. Drugi manjši vplivi na sposobnost vožnje in upravljanja strojev vključujejo omotico, parestezijo, hipestezijo in glavobol, ki so jih prav tako opisovali po injekciji zdravila Xiapex. Bolnikom je treba naročiti, naj se izogibajo morebitnim nevarnim opravilom, kot je vožnja ali uporaba strojev, dokler to ni varno oziroma dokler jim tega ne svetuje zdravnik.

4.8Neželeni učinki

Dupuytrenova kontraktura

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje poročani neželeni učinki med kliničnimi študijami zdravila Xiapex (do tri enkratne injekcije zdravila Xiapex je prejelo 272 od 409 bolnikov in 775 bolnikov je prejelo dve sočasni injekciji v isto roko) so bili: reakcije na mestu aplikacije, kot na primer periferni edem (na mestu injiciranja), kontuzija (vključno z ekhimozo), krvavitev na mestu injiciranja in bolečina na mestu injiciranja. Reakcije na mestu aplikacije so bile zelo pogoste, pojavile so se pri veliki večini bolnikov, bile so večinoma blage do zmerne in so navadno izzvenele v enem do dveh tednih po injiciranju. V povezavi z zdravilom so poročali o resnih neželenih učinkih, kot so ruptura kite (6 primerov), tendinitis (1 primer), druge poškodbe ligamentov (2 primera) in sindrom sestavljene regionalne bolečine (1 primer). O anafilaktični reakciji so poročali pri bolniku, predhodno zdravljenemu z zdravilom Xiapex (1 primer).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Preglednica 1 predstavlja neželene učinke, navedene po organskih sistemih in pogostnosti, po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnem programu, so tisti, ki so se pojavili v fazi 3 dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študij za zdravljenje Dupuytrenove kontrakture pri odraslih bolnikih z otipljivim vozličem (AUX-CC-857, AUX-CC-859) in v kliničnih študijah AUX-CC-864, AUX-CC-867) iz obdobja trženja za dve sočasni injekciji v isto roko.

Preglednica 1: Seznam neželenih učinkov v preglednici

Organski sistem

zelo pogosti

pogosti

občasni

infekcije in parazitske

 

 

celulitis na mestu injiciranja

bolezni

 

 

limfangiitis

 

 

 

 

bolezni krvi in limfatičnega

limfadenopatija

bolečina v bezgavki

trombocitopenija

sistema

 

 

limfadenitis

 

 

 

 

bolezni imunskega sistema

 

 

preobčutljivost

 

 

 

anafilaktična reakcija

psihiatrične motnje

 

 

dezorientacija

 

 

 

vznemirjenost

 

 

 

nespečnost

 

 

 

razdražljivost

 

 

 

nemir

Organski sistem

zelo pogosti

pogosti

občasni

bolezni živčevja

 

parestezija

sindrom sestavljene regionalne

 

 

hipestezija

bolečine

 

 

pekoč občutek

monoplegija

 

 

omotica

vazovagalna sinkopa

 

 

glavobol

tremor

 

 

 

hiperestezija

 

 

 

 

očesne bolezni

 

 

edem vek

 

 

 

 

žilne bolezni

 

 

hematom

 

 

 

hipotenzija

 

 

 

 

bolezni dihal, prsnega koša

 

 

dispneja

in mediastinalnega prostora

 

 

hiperventilacija

 

 

 

 

bolezni prebavil

 

navzea

driska

 

 

 

bruhanje

 

 

 

bolečina v zgornjem delu

 

 

 

trebuha

 

 

 

 

bolezni kože in podkožja

pruritus

krvav mehura

eritematozni ali makularni

 

ekhimoza

mehur

izpuščaj

 

 

izpuščaj

ekcem

 

 

eritem

oteklina obraza

 

 

hiperhidroza

kožne bolezni, kot so luščenje

 

 

 

kože, lezije, bolečina, napetost,

 

 

 

obarvanje ali krasta

 

 

 

 

bolezni mišično-skeletnega

bolečina v udu

artralgija

bolečina v prsnem košu,

sistema in vezivnega tkiva

 

tvorba pod pazduho

dimljah, vratu ali rami

 

 

oteklina sklepa

nelagodje ali togost mišično-

 

 

mialgija

skeletnega sistema, togost ali

 

 

 

krepitacije sklepa

 

 

 

nelagodje uda

 

 

 

tendonitis

 

 

 

mišični spazmi ali šibkost mišic

 

 

 

 

motnje reprodukcije in dojk

 

 

občutljivost dojk

 

 

 

hipertrofija dojk

 

 

 

 

splošne težave in

periferni edemc

bolečina v pazduhi

lokalna oteklina

spremembe na mestu

krvavitev na mestu

vnetje

pireksija

aplikacije

injiciranja

toplota, eritem,

bolečina

 

bolečina ali oteklina

vnetje na mestu

nelagodje

 

na mestu injiciranja

injiciranja

utrujenost

 

občutljivost

mehurčki ali pruritus

občutek vročice

 

 

oteklina

bolezen, podobna gripi

 

 

 

reakcija na mestu injiciranja,

 

 

 

splošno slabo počutje, draženje,

 

 

 

anestezija, luščenje, vozlič ali

 

 

 

obarvanje

 

 

 

 

Organski sistem

zelo pogosti

pogosti

občasni

preiskave

 

 

otipljiva bezgavka

 

 

 

povečane vrednosti alanin

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

povečane vrednosti aspartat

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

zvišana telesna temperatura

 

 

 

 

poškodbe in zastrupitve in

kontuzija

raztrganina kožea,b

ruptura kite

zapleti pri posegih

 

 

poškodba ligamenta

 

 

 

poškodba uda

 

 

 

odprta rana

 

 

 

dehiscenca rane

a.poročano z višjo incidenco (zelo pogosti) pri bolnikih, ki so prejeli dve sočasni injekciji zdravila Xiapex,v isto roko v primerjavi z osebami, zdravljenimi z do tremi enkratnimi injekcijami v ključnih študijah 3. faze za Dupuytrenovo kontrakturo, nadzorovanih s placebom.

b.“raztrganina kože” vključuje “raztrganino na mestu injiciranja” in “raztrganino”

c.“periferni edem” vključuje “edem na mestu injiciranja” in “edem”

Incidenca raztrganja kože (29,1 %) je bila v klinični študiji AUX-CC-867, nadzorovani z obstoječimi podatki, večja za osebe, zdravljene z dvema sočasnima injekcijama zdravila Xiapex, v primerjavi z osebami, zdravljenimi z do tremi enkratnimi injekcijami v ključnih študijah 3. faze za Dupuytrenovo kontrakturo, nadzorovanih s placebom (CORD I in CORD II) (8,8 %). Večina raztrganin kože se je pojavila na dan obravnave. Večjo incidenco raztrganja kože je mogoče pripisati bolj močnim postopkom iztegovanja prsta pri bolnikih, ki so prejeli anestezijo v roko. V študiji AUX-CC-867 je večina (85 %) oseb prejela lokalno anestezijo pred postopkom iztegovanja prsta.

Drugih klinično pomembnih razlik med dvema sočasnima injekcijama zdravila Xiapex v isto roko in do tremi enkratnimi injekcijami zdravila Xiapex med vrstami poročanih neželenih učinkov ni bilo (tj. večina neželenih učinkov je bilo lokalnih v zdravljeni okončini in blage do zmerne intenzivnosti).

Splošni varnostni profil je bil podoben, ne glede na čas postopka iztegovanja prstov po injiciranju (tj. 24 ur, 48 ur in ≥ 72 ur po injiciranju), med bolniki, ki so prejeli dve sočasni injekciji zdravila Xiapex v študiji AUX-CC-867.

Peyroniejeva bolezen

Povzetek varnostnega profila

Splošni varnostni profil je bil podoben v dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah

3. faze (832 bolnikov moškega spola, 551 bolnikov je prejemalo zdravilo Xiapex) in v odprti študiji 3. faze (189 bolnikov moškega spola) pri bolnikih, ki so predhodno v nadzorovanih študijah prejemali placebo. V dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze je bilo največ neželenih učinkov lokalnih posledic na penisu in v dimljah. Večina teh posledic je bila blagih ali zmernih in največ (79 %) jih je izzvenelo v 14 dneh po injiciranju. Profil neželenih učinkov je bil podoben po vsakem injiciranju, ne glede na število danih injekcij. Najpogosteje poročani neželeni učinki zdravila (≥ 25 %) med nadzorovanimi kliničnimi študijami z zdravilom Xiapex, so bili hematom penisa, oteklina penisa in bolečina v penisu. Zelo pogosto so poročali o hudem hematomu penisa, vključno s hudim hematomom na mestu injiciranja.

V nadzorovanih in nenadzorovanih kliničnih študijah z zdravilom Xiapex za Peyroniejevo bolezen so občasno poročali o rupturi korpusa in drugih resnih poškodbah penisa (glejte poglavje 4.4)

Pri 73/551 (13,2 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xiapex, in pri 1/281 (0,3 %) bolnikov, zdravljenih s placebom, se je v študiji 1 in 2 skupaj pojavil pokajoč zvok ali pokajoč občutek v penisu, včasih opisan kot "tleskanje" ali "pokanje", ki so ga včasih spremljali detumescenca, hematom in/ali bolečina.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

V preglednici 2 so predstavljeni neželeni učinki, našteti po organskih sistemih in kategorijah pogostnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana pogostnost: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. Znotraj

vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki, o katerih so poročali iz kliničnega programa, so tisti, ki so se zgodili v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze.

Preglednica 2: Seznam neželenih učinkov v preglednici

Organski sistem

zelo pogosti

pogosti

občasni

infekcijske in parazitske

 

 

glivična okužba kože

bolezni

 

 

okužba

 

 

 

okužba zgornjih dihal

bolezni krvi in limfatičnega

 

 

bolečina v bezgavki

sistema

 

 

eozinofilija

 

 

 

limfadenopatija

bolezni imunskega sistema

 

 

preobčutljivost na zdravilo

 

 

 

anafilaktična reakcija*

 

 

 

 

presnovne in prehranske

 

 

zastajanje tekočine

motnje

 

 

 

 

 

 

 

psihiatrične motnje

 

 

nenormalne sanje

 

 

 

depresija

 

 

 

zavrta spolnost

bolezni živčevja

 

 

glavobol

 

 

 

omotica

 

 

 

disgevzija

 

 

 

parestezija

 

 

 

pekoč občutek

 

 

 

hiperestezija

 

 

 

hipoestezija

 

 

 

 

ušesne bolezni, vključno z

 

 

tinitus

motnjami labirinta

 

 

 

 

 

 

 

srčne bolezni

 

 

tahikardija

 

 

 

 

žilne bolezni

 

 

hematom

 

 

 

hipertenzija

 

 

 

krvavitev

 

 

 

limfangiopatija

 

 

 

površinski tromboflebitis

bolezni dihal, prsnega koša

 

 

kašelj

in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

 

 

bolezni prebavil

 

 

abdominalna distenzija

 

 

 

zaprtost

 

 

 

 

Organski sistem

zelo pogosti

pogosti

občasni

bolezni kože in podkožja

 

krvav mehur

eritem

 

 

obarvanje kože

razjeda na penisu

 

 

 

eritematozni izpuščaj

 

 

 

nočno potenje

 

 

 

kožna bolezen, vozlič,

 

 

 

granulom, žulj, draženje ali

 

 

 

edem

 

 

 

motnja pigmentacije

 

 

 

hiperpigmentacija kože

 

 

 

 

bolezni mišično-skeletnega

 

 

bolečina v hrbtu, pubična

sistema in vezivnega tkiva

 

 

bolečina ali bolečina v

 

 

 

dimljah

 

 

 

bolezen ligamenta

 

 

 

bolečina ligamenta

 

 

 

mišično-skeletno nelagodje

bolezni sečil

 

 

disurija

 

 

 

nujna potreba po uriniranju

 

 

 

 

motnje reprodukcije in dojk

hematom penisaa,

mehur na penisu

adhezija penisa

 

oteklinab, bolečinac

genitalni

bolezen penisa

 

ali ekhimozad

pruritus

napredovanje Peyroniejeve

 

 

boleča erekcija

bolezni

 

 

erektilna

spolna disfunkcija

 

 

disfunkcija

eritem skrotuma

 

 

disparevnija

genitalno nelagodje

 

 

eritem penisa

genitalna krvavitev

 

 

 

bolečina v medenici

 

 

 

zmanjšanje velikosti penisa

 

 

 

tromboza vene penisa

 

 

 

edem skortuma

 

 

 

bolečina skrotuma

splošne težave in

 

mehurčki ali

občutek vročine

spremembe na mestu

 

pruritus na

reakcija ali obarvanje na

aplikacije

 

mestu

mestu injiciranja

 

 

injiciranja

pireksija

 

 

lokalizirani

oteklina

 

 

edem

astenija

 

 

vozlič

mrzlica

 

 

suprapubična

cista

 

 

bolečina

otrdlina

 

 

 

gripi podobna bolezen

 

 

 

edem

 

 

 

izločanje izcedka

 

 

 

občutljivost

preiskave

 

 

povečana glukoza v krvi

 

 

 

zvišanje sistoličnega

 

 

 

krvnega tlaka

 

 

 

povišana telesna

 

 

 

temperatura

Organski sistem

zelo pogosti

pogosti

občasni

poškodbe in zastrupitve in

 

bolečina ob

zlom penisa

zapleti pri posegih

 

postopku

raztrganina kože

 

 

 

odprta rana

 

 

 

hematom skrotuma

 

 

 

poškodba sklepa

 

 

 

poškodba penisa

aVključuje: o hematomu na mestu injiciranja in hematomu penisa so poročali z dobesednim izrazom modrica penisa ali modrica na mestu injiciranja pri 87 % bolnikov.

bVključuje: oteklino na mestu injiciranja, edem penisa, oteklino penisa, lokalno oteklino, oteklino skrotuma in edem na mestu injiciranja.

cVključuje: bolečino na mestu injiciranja, bolečino penisa in nelagodje na mestu injiciranja.

dVključuje: kontuzijo, ekhimoze, krvavitev penisa in krvavitev na mestu injiciranja.

*poročano v klinični študiji iz obdobja trženja zdravila pri bolniku, ki je bil zdravilu Xiapex predhodno izpostavljen zaradi zdravljenja Dupuytrenove kontrakture.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Pričakuje se, da je aplikacija zdravila Xiapex v odmerkih, ki so večji od priporočenih, povezana z povečanim številom lokalnih reakcij na mestu injiciranja. V primerih prevelikega odmerjanja je potrebno zagotoviti rutinsko podporno in simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za zdravljenje motenj mišično-skeletnega sistema – encimi; oznaka ATC: M09AB02

Zdravilo Xiapex je liofiliziran izdelek za parenteralno aplikacijo, ki vsebuje kolagenazo clostridium histolyticum, ki jo sestavljata dve kolagenazi v določenem masnem razmerju. Ti dve kolagenazi, ki jih imenujemo AUX-I in AUX-II, sta predstavnici dveh glavnih razredov kolagenaz (razred I in razred II), ki jih izdeluje Clostridium histolyticum. Kot je ugotovljeno z masno spektrometrijo sta AUX-I in AUX-II enojni polipeptidni verigi, ki ju sestavlja približno 1.000 aminokislin znanega zaporedja, z molekulskimi masami 114 kDa in 113 kDa. Oba polipeptida sta očiščena s kromatografskimi koraki, ki so običajni za separacijo in izolacijo bioterapevtskih beljakovin, da nastane konsistentna, jasno opredeljena in nadzorovana mešanica dveh encimov kolagenaz.

Proces razgradnje kolagena, ki sledi aplikaciji zdravila Xiapex, je lokaliziran in ne zahteva ali vodi v merljive sistemske nivoje AUX-I in AUX-II, zato primarne farmakodinamične aktivnosti zdravila

Xiapex pri preskušancih ne moremo ocenjevati in torej tovrstne študije niso bile izvedene.

Mehanizem delovanja

Kolagenaze so proteinaze, ki hidrolizirajo kolagen v fizioloških pogojih. Zdravilo Xiapex sestavlja mešanica razreda I (AUX-I) in razreda II (AUX-II) klostridijskih kolagenaz v določenem masnem razmerju. Oba razreda kolagenaz imata podobne, vendar komplementarne substratne posebnosti. Obe kolagenazi učinkovito cepita intersticijski kolagen, vendar na različnih mestih molekule; poleg tega pa imata afiniteto do različnih oblik (trojna spirala proti denaturirana ali cepljena). Te razlike

utemeljujejo sposobnost obeh encimskih razredov, da razgradijo kolagen na komplementaren način. Kolagenaze razreda I (α, β, γ, in η) so produkti gena colG in začnejo hidrolizo kolagena blizu amino in karboksi koncev trojne spirale ter proizvajajo velike proteolitične fragmente. Nasprotno pa so kolagenaze razreda II (δ, ε, in ζ,) produkti gena colH, njihova cepilna mesta se nahajajo znotraj kolagenske molekule in proizvajajo manjše kolagenske fragmente. Oba razreda kolagenaz z lahkoto hidrolizirata želatino (denaturiran kolagen) in majhne kolagenske peptide, medtem ko imajo kolagenaze razreda II večjo afiniteto za majhne kolagenske fragmente. Razred I cepi netopno trojno spiralo kolagena z večjo afiniteto kot kolagenaze razreda II. Skupaj te kolagenaze delujejo tako, da zagotovijo široko hidrolitično aktivnost proti kolagenu.

Dupuytrenova kontraktura

Injiciranje zdravila Xiapex v Dupuytrenov vozlič, ki je večinoma sestavljen iz intersticijskega kolagena tipa I in III, povzroči encimsko prekinitev vozliča.

Peyroniejeva bolezen

Znaki in simptomi Peyroniejeve bolezni so posledica kolagenskega plaka. Injiciranje zdravila Xiapex v Peyroniejev plak, ki je večinoma sestavljen iz kolagena, lahko povzroči encimsko prekinitev plaka. Po prekinitvi plaka se deformacija ukrivljenosti penisa in težave, ki jih bolniku povzroča Peyroniejeva bolezen, zmanjšajo.

Klinična učinkovitost in varnost

Dupuytrenova kontraktura

Učinkovitost zdravila Xiapex 0,58 mg je bila ovrednotena v dveh ključnih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, CORD I (AUX-CC-857) in CORD II (AUX-CC-859), pri odraslih bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo. Populacijo dvojno slepe študije je sestavljalo

409 bolnikov, od katerih jih je 272 prejemalo zdravilo Xiapex 0,58 mg in 137 jih je prejemalo placebo. Povprečna starost je bila 63 let (razpon 33 do 89 let) in 80 % bolnikov je bilo moških. Ob vključitvi v študijo so imeli bolniki v kliničnih študijah: (1) fleksijsko kontrakturo prsta z otipljivim vozličem na vsaj enem prstu (razen na palcu) 20° do 100° v MP sklepu ali 20° do 80° v PIP sklepu in

(2) pozitiven “test mize”, ki je definiran kot nezmožnost hkratne postavitve prizadetega prsta (prstov) in dlani ravno na površino mize. V vozlič, ki je prizadel določen primarni sklep, so injicirali do 3 injekcije po 0,58 mg zdravila Xiapex ali placebo. Če je bilo to potrebno, je bil napravljen postopek iztegovanja prsta, približno 24 ur po injiciranju, da je bila olajšana prekinitev vozliča. Med posameznimi injekcijami je bil interval približno 4 tedne.

Primarni opazovani dogodek v vsaki študiji je bila ocena deleža bolnikov, ki so dosegli zmanjšanje kontrakture izbranega primarnega sklepa (MP ali PIP) na 5° ali manj od normale, približno 4 tedne po zadnjem injiciranju v ta sklep. Drugi opazovani dogodki so vključevali ≥ 50 % zmanjšanje stopnje kontrakture glede na izhodišče, odstotek spremembe stopnje kontrakture glede na izhodišče, spremembo razpona gibanja glede na izhodišče, globalno oceno zadovoljnosti z zdravljenjem preskušanca in zdravnikovo globalno oceno resnosti.

Zdravilo Xiapex je pokazalo klinično pomembne koristi v primerjavi s placebom v deležu bolnikov, ki so dosegli primarni opazovan dogodek zmanjšanja kontrakture vseh zdravljenih sklepov na 5° ali manj, približno 4 tedne po zadnjem injiciranju (MP in PIP, samo MP, samo PIP). Pri bolnikih, ki so dosegli kontrakturo izbranih sklepov 5° ali manj, je bilo povprečno število injekcij, ki so bile potrebne za doseganje tega stanja, 1,5 v obeh študijah. Zdravilo Xiapex je pokazalo tudi klinično pomembne koristi v primerjavi s placebom pri zmanjšanju stopnje kontrakture in zvečanju razpona gibanja glede na izhodišče za vse zdravljene sklepe (MP in PIP, samo MP, samo PIP), kot tudi pri globalni oceni zadovoljnosti z zdravljenjem preskušanca.

V preglednici 3 so navedene demografske in osnovne značilnosti študijske populacije, preglednici 4-5 pa prikazujeta rezultate glavnih opazovanih dogodkov učinkovitosti, merjenih v dveh dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah CORD I (AUX-CC-857) in CORD II (AUX-CC-859).

Preglednica 3.

Demografske in osnovne značilnosti

Faza 3 dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študij (CORD I, CORD II)

 

Xiapex

placebo

SPREMENLJIVKA

(n = 249)

(n = 125)

starost (leta)

 

 

 

 

povprečje

62,7

64,2

starostna kategorija (leta), n (%)

 

 

 

 

< 45

9 (3,6)

(4,0)

45 – 54

33 (13,2)

(13,6)

55 – 64

(41,4)

(35,2)

65 – 74

82 (33,0)

(32,0)

≥ 75

(8,8)

(15,2)

spol, n (%)

 

 

 

 

moški

(84,3)

(72,8)

ženski

39 (15,7)

(27,2)

družinska anamneza Dupuytrenove bolezni,

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

da

(43,0)

(49,6)

ne

(57,0)

(50,4)

zdravnikova ocena stopnje resnosti ob

 

 

 

 

izhodišču

 

 

 

 

blaga

38 (15,4 %)

21 (16,8 %)

zmerna

148 (59,9 %)

71 (56,8 %)

huda

61 (24,7 %)

33 (26,4 %)

ni podatka

2 (0,8 %)

 

-

Opomba: vključuje vse bolnike, ki so prejeli vsaj eno injekcijo dvojno slepega zdravila v kliničnem preskušanju (Xiapex 0,58 mg ali placebo).

1 Ni bilo uporabljeno za izračun zdravnikove ocene stopnje resnosti ob izhodišču – uporabljen je bil dejanski imenovalec n = 247.

Preglednica 4.

Delež bolnikov, ki so dosegli zmanjšanje kontrakture na 5° ali manj (zadnje injiciranje)

ZDRAVLJENI

CORD I

CORD II

PRIMARNI SKLEPI

Xiapex

placebo

Xiapex

placebo

vsi sklepi

n = 203c

n = 103c

n = 45

n = 21

64,0 %

6,8 %

44,4 %

4,8 %

p-vrednost

< 0,001

-

< 0,001

-

MP sklepia

n = 133

n = 69

n = 20

n = 11

76,7 %

7,2 %

65,0 %

9,1 %

p-vrednost

< 0,001

-

0,003

-

PIP sklepib

n = 70

n = 34

n = 25

n = 10

40,0 %

5,9 %

28,0 %

0,0 %

p-vrednost

< 0,001

-

0,069

-

a metakarpofalangealni sklep; b proksimalni interfalangealni sklep; c 2 primarna sklepa sta bila izključena iz analize učinkovitosti (1 sklep iz placebo skupine ni bil ocenjen in 1 sklep iz skupine, zdravljene z zdravilom Xiapex, je imel izhodiščno kontrakturo pred zdravljenjem 0 stopinj).

Preglednica 5.

Povprečno zvečanje razpona gibanja glede na izhodišče

(zadnje injiciranje)

ZDRAVLJENI PRIMARNI

CORD I

CORD II

SKLEPI

 

 

 

 

 

Xiapex

placebo

Xiapex

placebo

vsi sklepi

n = 203 c

n = 103 c

n = 45

n = 21

povprečno izhodišče (SD)

43,9 (20,1)

45,3 (18,7)

40,3 (15,2)

44,0 (16,5)

povprečna končna vrednost (SD)

80,7 (19,0)

49,5 (22,1)

75,8 (17,7)

51,7 (19,6)

povprečno zvečanje (SD)

36,7 (21,0)

4,0 (14,8)

35,4 (17,8)

7,6 (14,9)

MP sklepia

n = 133

n = 69

n = 20

n = 11

povprečno izhodišče (SD)

42,6 (20,0)

45,7 (19,2)

39,5 (11,8)

41,4 (20,8)

povprečna končna vrednost (SD)

83,7 (15,7)

49,7 (21,1)

79,5 (11,1)

50,0 (21,5)

povprečno zvečanje (SD)

40,6 (20,0)

3,7 (12,6)

40,0 (13,5)

8,6 (14,7)

PIP sklepib

n = 70

n = 34

n = 25

n = 10

povprečno izhodišče (SD)

46,4 (20,4)

44,4 (17,9)

41,0 (17,7)

47,0 (10,3)

povprečna končna vrednost (SD)

74,9 (23,1)

49,1 (24,4)

72,8 (21,3)

53,5 (18,3)

povprečno zvečanje (SD)

29,0 (20,9)

4,7 (18,5)

31,8 (20,1)

6,5 (15,8)

a metakarpofalangealni sklep; b proksimalni interfalangealni sklep; c 2 primarna sklepa sta bila izključena iz analize učinkovitosti (1 sklep iz placebo skupine ni bil ocenjen in 1 sklep iz skupine, zdravljene z zdravilom Xiapex, je imel izhodiščno kontrakturo pred zdravljenjem

0 stopinj).

Vse p-vrednosti < 0,001 za vse primerjave med zdravilom Xiapex in placebom, razen za sklepe PIP v študiji CORD II, ki zaradi hierarhičnega testnega postopka ni bil primeren za statistično testiranje.

Zdravnikova ocena spremembe resnosti kontrakture je bila poročana kot zelo izboljšano stanje ali precej izboljšano stanje v 86 % in 80 % preskušancev v skupini z zdravilom Xiapex v primerjavi s 3 % in 5 % preskušancev v skupini placebo za študiji CORD I in CORD II (p < 0,001). Na osnovi globalne ocene zadovoljnosti z zdravljenjem je več kot 85 % preskušancev v študijah CORD I in CORD II poročalo, da so bodisi precej zadovoljni bodisi zelo zadovoljni s svojim zdravljenjem z zdravilom Xiapex v primerjavi s približno 30 %, zdravljenih s placebom (p < 0,001). Večje zadovoljstvo bolnikov je koreliralo z izboljšanim razponom gibanja (r = 0,51, p < 0,001).

Zdravljenje z dvema sočasnima injekcijama

Dajanje dveh sočasni injekcij zdravila Xiapex v Dupuytrenove vozličke v isto roko so ocenili v klinični študiji AUX-CC-867, z obstoječimi podatki nadzorovanem, odprtem multicentričnem preskušanju s 715 odraslimi osebami (1.450 injekcij zdravila Xiapex) z Dupuytrenovo kontrakturo. Postopke iztegovanja prstov so opravili približno 24 do 72 ur po injiciranju.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila popravljena fleksijska kontraktura v podskupini zdravljenega para sklepov. Značilno povprečno izboljšanje (74,4 %) od izhodišča do 31. dne so na splošno opazili v popravljeni fleksijski kontrakturi po dajanju dveh sočasnih injekcij zdravila Xiapex

0,58 mg (ena injekcija na sklep) v isto roko, glejte preglednico 6.

Izboljšanje so opazili ne glede na vrsto sklepa ali vpletenost prsta (razpon: 60,5 % do 83,9 %).

Izboljšanje skupne popravljene fleksijske kontrakture so opazili tudi ne glede na čas iztegovanja prsta,

24, 48 oz. 72 ur po injekciji, s povprečnim izboljšanjem 31. dne za 75,2 %, 74,8 % oz. 72,4 %.

Izboljšanje od izhodišča so opazili tudi v razponu gibanja na 31. dan za vse podskupine zdravljenih parov sklepov, glejte preglednico 6.

Preglednica 6.

Skupna popravljena fleksijska kontraktura in razpon gibanja po dajanju dveh sočasnih injekcij zdravila Xiapex 0,58 mg v isto roko, populacija mITT, študija AUX-CC-867 (prvi cikel zdravljenja)

 

 

Različna

Različna

Različna

 

 

Isti prst, 1

prsta,

prsta,

prsta,

 

 

MP, 1 PIP

oba MP

oba PIP

1 MP, 1 PIP

Skupaj

 

(n = 350)

(n = 244)

(n = 72)

(n = 58)

(n = 724)

Skupaj PFK (°)

 

 

 

 

 

izhodišče, povprečje

102 (31)

89 (31)

109 (37)

96 (28)

98 (32)

(SD)

 

 

 

 

 

31. dan, povprečje

30 (27)

17 (28)

47 (39)

31 (29)

27 (30)

(SD)

 

 

 

 

 

sprememba, povprečje

72 (29)

72 (29)

62 (32)

65 (34)

70 (30)

(SD)

 

 

 

 

 

sprememba v %,

72 (22)

84 (23)

60 (29)

68 (27)

74 (25)

povprečje (SD)

 

 

 

 

 

Skupaj RG (°)

 

 

 

 

 

izhodišče, povprečje

87 (31)

92 (34)

93 (36)

92 (29)

90 (33)

(SD)

 

 

 

 

 

31. dan, povprečje

154 (29)

163 (30)

148 (42)

155 (31)

156 (31)

(SD)

 

 

 

 

 

sprememba, povprečje

67 (30)

71 (34)

55 (28)

63 (37)

67 (32)

(SD)

 

 

 

 

 

PFK = popravljena fleksijska kontraktura

RG = razpon gibanja

Klinični uspeh (zmanjšanje kontrakture do ≤ 5° v 30 dneh) po dveh sočasnih injekcijah zdravila

Xiapex (ena na sklep) v isto roko so dosegli za večino MP sklepov (64,6 %), v primerjavi z 28,6 %

PIP sklepov po enkratni injekciji na prizadeti sklep. Čas iztegovanja prsta po injiciranju ni vplival na stopnjo kliničnega uspeha za MP ali PIP sklepe. Klinično pomembno izboljšanje funkcije roke, določeno po lestvici URAM (Unite´ Rhumatologique des Affections de la Main), so opazili na 31. dan (-11,3) in 61. dan (-12,3).

Dolgoročna učinkovitost in varnost

Izvedli so dolgoročno študijo 2-letnega do 5-letnega spremljanja brez zdravljenja (AUX-CC-860) za ocenitev ponovitev kontrakture in dolgoročne varnosti oseb, ki so prejeli do 8 enkratnih injekcij zdravila Xiapex 0,58 mg v predhodni odprti študiji 3. faze ali dvojno slepi študiji z odprtim podaljšanjem. Novih signalov o varnosti pri osebah, ki so jih spremljali 5 let po začetni injekciji zdravila Xiapex v predhodni klinični študiji, niso ugotovili. Večina neželenih učinkov, o katerih so poročali v dolgoročnem obdobju spremljanja, ni bilo resnih in so bili po intenzivnosti blagi ali zmerni ter nepovezani z lokalnim apliciranjem zdravila Xiapex. Ti podatki podpirajo dolgoročni varnostni profil zdravila Xiapex in potrjujejo, da v 5-letnem obdobju spremljanja niso ugotovili novih tveganj, povezanih z varnostjo.

Ponovitev je bila ocenjevana v uspešno zdravljenih sklepih (tj. osebe so imele zmanjšanje kontrakture na 5° ali manj na 30. dan ocenitve po zadnji injekciji zdravila Xiapex v predhodni študiji) in je bila definirana kot zvečanje kontrakture sklepa na vsaj 20° v prisotnosti otipljivega vozliča, ali pa je bil na sklepu opravljen zdravniški ali operativni poseg, primarno za korekturo nove ali poslabšane

Dupuytrenove kontrakture v tem sklepu. Podatki o dolgoročnem deležu ponovitve po uspešnem zdravljenju z zdravilom XIAPEX so na voljo v preglednici 7.

Preglednica 7.

Dolgoročni delež ponovitve za sklepe, uspešno zdravljene z zdravilom XIAPEX

 

 

 

 

 

Skupna nominalna

 

Nominalna

 

N (%)

N (%)

ponovitev glede na vrsto

Delež

sprememb

 

sklepov

sklepov s

sklepa (%)

a deleža

Interval

skupne

za vsak

ponovitvij

 

 

ponovitve

 

 

spremljanja

 

 

nominalne

intervala

o za vsak

 

 

v

(dni)

 

 

ponovitve

 

 

intervalb

MP

PIP

primerjavi

 

 

 

(%)c

 

 

 

 

 

 

 

 

s prejšnjim

 

 

 

 

 

 

 

 

letom (%)

0–365

(3,2)

(6,3)

1,8

6,4

3,0

-

366–730

(18,3)

(33,9)

14,2

33,7

19,6

16,6

731–1.095

(20,1)

97 (31,9)

27,1

56,4

35,2

15,6

1.096–1.460

85 (13,6)

45 (14,8)

34,8

62,2

42,4

7,2

1.461–1.825

(27,1)

(8,9)

39,5

65,7

46,7

4,3

> 1.825

(17,7)

(4,3)

41,9

66,9

48,8

2,1

aSklep je bil v intervalu zajet, če je trajanje ocene sodilo v ta interval. Trajanje ocenjevanja se je začelo z dnem uspeha (obisk po zadnji injekciji, ko je bilo prvič izmerjenih 0° do 5°). Trajanje ocenjevanja se je končalo z zadnjo razpoložljivo meritvijo ali na dan zdravniškega posega za sklepe, pri katerih ni bilo ponovitve, in dan ponovitve za sklepe, pri katerih je do ponovitve prišlo.

bSklep, pri katerem je prišlo do ponovitve, je bil sklep, ki ga je raziskovalec ocenil s poslabšanjem Dupuytrenove kontrakture zaradi otipljivega vozliča. Dan ponovitve je bil obisk, na katerem je bila ponovitev poročana, ali dan posega, če je bil sklep zdravljen zaradi poslabšanja Dupuytrenove kontrakture. Za sklepe, pri katerih je bila ponovitev poročana v prejšnji študiji, je bil dan ponovitve prvi obisk s popravljeno izmerjeno fleksijsko kontrakturo

20° ali več po poročani ponovitvi.

cNominalni delež ponovitve je bil celotno število ponovitev, ki se je pojavile pred zadnjim dnem intervala, deljeno s številom sklepov (×100).

Ponovno zdravljenje ponovljenih kontraktur

Študijo AUX-CC-862 so izvedli pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo, ki se jim je kontraktura ponovila v sklepu, ki je bil v predhodni klinični študiji učinkovito zdravljen z zdravilom Xiapex. Pri osebah, ki so bile ponovno zdravljenje z zdravilom Xiapex, niso ugotovili novih signalov glede varnosti. Večina neželenih učinkov ni bilo resnih, in so bili po intenzivnosti blagi ali zmerni in povezani z lokalnim apliciranjem zdravila Xiapex ali s postopkom iztegovanja prstov za lažjo prekinitev vozliča. Klinična učinkovitost v študiji AUX-CC-862 je bila podobna tisti, o kateri so poročali v študijah CORD I in CORD II. V študiji AUX-CC-862 je bil pri 64,5 % ponovljenih MP sklepov in 45,0 % ponovljenih PIP sklepov dosežen klinični uspeh po ponovnem zdravljenju z do tremi injekcijami zdravila Xiapex.

V študiji ponovnega zdravljenja AUX-CC-862 so ocenili 150 vzorcev, pozitivnih za protitelesa proti AUX-I, in 149 vzorcev, pozitivnih za protitelesa proti AUX-II, glede morebitne navzkrižne reaktivnosti s človeškimi MMP-1, -2, -3, -8 in -13. Rezultati niso pokazali navzkrižne reaktivnosti z nobenim od petih testiranih MMP.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Xiapex za zdravljenje Dupuytrenove kontrakture za vse podskupine pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Peyroniejeva bolezen

Učinkovitost zdravila Xiapex je bila ocenjena v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, v študiji 1 (AUX-CC-803) in študiji 2 (AUX-CC-804), pri odraslih moških s

Peyroniejevo boleznijo. Populacijo dvojno slepe študije je sestavljalo 832 moških bolnikov, od katerih je 551 bolnikov prejemalo zdravilo Xiapex in 281 jih je prejemalo placebo. Mediana starost je bila 58 let (razpon od 23 do 84 let). Ob vstopu v študijo so morali imeti bolniki deformacijo ukrivljenosti penisa vsaj 30 stopinj v stabilni fazi Peyroniejeve bolezni. Izključeni so bili bolniki, ki so imeli ventralno deformacijo ukrivljenosti, izolirano deformacijo v obliki peščene ure ali kalcificiran plak, kar bi lahko vplivalo na tehniko injiciranja. Ob izhodišču pri večini bolnikov (98 %) bolečine v penisu ni bilo ali pa je bila blaga.

V teh študijah so bolniki prejeli do 4 cikle zdravljenja z zdravilom Xiapex ali placebo (0., 6., 12., 18. teden), nato pa so jih spremljali v obdobju spremljanja brez zdravljenja (24. – 52. teden). V vsakem ciklu zdravljenja so bolniki dobili dve injekciji zdravila Xiapex 0,58 mg ali dve injekciji placeba z razmikom 1 do 3 dni. Postopek modeliranja penisa je bil opravljen pri bolnikih na mestu poteka študije 1 do 3 dni po drugem injiciranju v ciklu. Cikel zdravljenja je bil ponovljen v približno

šesttedenskih intervalih do še trikrat, s skupaj največ 8 postopki injiciranja in skupaj 4 postopki modeliranja. Poleg tega so bolnikom naročili, naj šest tednov po vsakem ciklu zdravljenja doma izvajajo modeliranje penisa.

Sočasni primarni opazovani dogodki v študiji 1 in 2 so bili:

sprememba deformacije ukrivljenosti penisa v odstotkih od izhodišča do 52. tedna in

sprememba od izhodišča do 52. tedna v rezultatu Področja težav (Bother domain) Vprašalnika o Peyroniejevi bolezni (PDQ, Peyronie’s Disease Questionnaire)

Rezultat Področja težav je sestavljen iz naslednjih postavk, o katerih poročajo bolniki: skrb zaradi bolečine ob erekciji, izgled erekcije in vpliv Peyroniejeve bolezni na spolni odnos in pogostnost spolnega odnosa.

Zdravljenje z zdravilom Xiapex je značilno izboljšalo deformacijo ukrivljenosti penisa pri bolnikih s

Peyroniejevo boleznijo v primerjavi s placebom (preglednica 9). Izboljšanje deformacije ukrivljenosti je bilo v številkah podobno med bolniki z izhodiščno deformacijo od 30 do 60 stopinj in tistimi z deformacijo ukrivljenosti od 61 do 90 stopinj.

Zdravilo Xiapex je v primerjavi s placebom značilno zmanjšalo težave, povezane s Peyroniejevo boleznijo, o katerih so poročali bolniki (preglednica 10). Zmanjšanje rezultata Področja težav je bilo v

številkah podobno med skupinama bolnikov, stratificiranima po stopnji deformacije ukrivljenosti ob izhodišču (30 do 60 stopinj in 61 do 90 stopinj).

V preglednici 8 so značilnosti bolezni ob izhodišču za študijsko populacijo, v preglednicah 9 – 10 pa so rezultati sočasnih primarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti, izmerjeni v 2 dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah AUX-CC-803 in AUX-CC-804.

Preglednica 8. Značilnosti bolezni ob izhodišču pri bolnikiha s Peyroniejevo boleznijo (PB)

 

Študija 1

Študija 2

 

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

Placebo

 

XIAPEX

n = 140

XIAPEX

n = 141

 

n = 277

 

n = 274

 

 

 

 

 

 

Povprečna starost (leta)

57,9

58,2

57,3

57,6

(min-maks)

(28-79)

(30-81)

(23-84)

(33-78)

Povprečno trajanje PB (leta)

3,9

4,8

4,2

3,4

(min-maks)

(1,0-35,9)

(1,0-50,8)

(1,1-30,9)

(1,1-17,1)

Povprečna deformacija ukrivljenosti

 

 

 

 

penisa (stopinje)

48,8

49,0

51,3

49,6

(min-maks)

(30–90)

(30–89)

(30–90)

(30–85)

Vprašalnik za Peyroniejevo bolezen

 

 

 

 

(PDQ)b, – povprečni rezultat Področja

7,5

7,4

7,4

8,2

težav, kot jih poročajo bolniki

 

 

 

 

(razpon: 0–16) c

 

 

 

 

Anamneza erektilne disfunkcije N

128 (46,2)

75 (53,6)

134 (48,9)

76 (53,9)

(%)

 

 

 

 

aOsebe so bile iz populacije ITT in so prejele vsaj en odmerek študijskega zdravila v študiji 1 ali 2

bPri vsaki oceni PDQ se je od osebe zahtevalo, da ima v 3 mesecih pred izpolnitvijo vaginalni spolni odnos

cVišji rezultati predstavljajo slabše simptome

Preglednica 9. Povprečna sprememba deformacije ukrivljenosti penisa v odstotkih od izhodišča do 52. tedna – študiji 1 in 2

 

Študija 1

Študija 2

 

Zdravilo

Placebo

Zdravilo

Placebo

 

XIAPEX

n = 104

XIAPEX

n = 107

 

n = 199

 

n = 202

 

Izhodiščno povprečje

48,8 °

49,0 °

51,3 °

49,6 °

(stopinje)

 

 

 

 

Povprečna sprememba v

-35,0 %

-17,8 %

-33,2 %

-21,8 %

odstotkiha

 

 

 

 

Razlika zdravljenja

-17,2 % b

-11,4 % b

(95-odstotni IZ)

(-26,7 %; -7,6 %)

(-19,5 %; -3,3 %)

aPovprečna sprememba v odstotkih, razlika v zdravljenju, 95-odstotni IZ in vrednost p so temeljili na modelu ANOVA z dejavniki za zdravljenje, stratumom izhodiščne ukrivljenosti penisa in njihovo interakcijo ter z uporabo zadnjega opazovanja, prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) v prilagojeni populaciji z namenom zdravljenja (mITT, modified intent-to-treat). Populacija mITT je bila opredeljena kot vse randomizirane osebe, ki so imele izmerjeno deformacijo ukrivljenosti penisa in oceno PDQ ob izhodišču in na eni ali več naknadnih časovnih točkah.

bvrednost p < 0,01

Preglednica 10. Povprečna sprememba rezultata Področja težav Peyroniejeve bolezni od izhodišča do 52. tedna – študiji 1 in 2

 

Študija 1

Študija 2

 

Zdravilo

 

Placebo

Zdravilo

 

Placebo

 

XIAPEX

 

n = 104

XIAPEX

 

n = 107

 

n = 199

 

 

n = 202

 

 

Povprečno izhodišče

7,5

 

7,4

7,4

 

8,2

Povprečna spremembaa

-2,8

 

-1,6

-2,6

 

-1,5

Razlika zdravljenja

 

-1,2 b

 

-1,1 b

(95-odstotni IZ)

(-2,4; -0,03)

(-2,1; -0,002)

 

 

 

 

 

 

 

aPovprečna sprememba, razlika v zdravljenju, 95-odstotni IZ in vrednost p so temeljili na modelu ANOVA z dejavniki za zdravljenje, stratumom izhodiščne ukrivljenosti penisa in njihovo interakcijo ter z uporabo zadnjega opazovanja, prenesenega naprej (LOCF, last observation carried forward) v prilagojeni populaciji z namenom zdravljenja (mITT, modified intent-to-treat). Populacija mITT je bila opredeljena kot vse randomizirane osebe, ki so imele izmerjeno deformacijo ukrivljenosti penisa in oceno PDQ ob izhodišču in na eni ali več naslednjih časovnih točkah.

bvrednost p < 0,05

Zdravilo Xiapex v kliničnih preskušanjih za zdravljenje Peyroniejeve bolezni ni bilo povezano s skrajšanjem dolžine penisa.

V odprti študiji 3. faze, AUX-CC-806, so ocenili varnost in učinkovitost zdravila Xiapex. Vključitvena in izključitvena merila za študijo, pa tudi režim zdravljenja ter sočasni primarni opazovani dogodki, so bili enaki kot v ključnih študijah AUX-CC-803 in AUX-CC-804. Vendar je sledenje bolnikov trajalo do 36 tednov. Vključenih je bilo skupaj 189 bolnikov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Xiapex. Vsi bolniki so prej sodelovali v študiji AUX-CC-803 ali AUX-CC-804, v kateri so prejemali placebo, in jo zaključili.

Mediana starost vključenih bolnikov je bila 60 let, z razponom med 33 in 77 leti. Mediana trajanja bolezni je bila 4,9 leta (razpon od 2,0 do 27,9 leta). O erektilni disfunkciji so poročali pri 52,9 % bolnikov, 27,5 % pa jih je poročalo o predhodni poškodbi penisa.

V preglednicah 11–12 so rezultati sočasnih primarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti, izmerjenih v odprti študiji 3. faze, AUX-CC-806.

Preglednica 11. Povprečna odstotna sprememba od izhodišča v deformaciji ukrivljenosti v

36. tednu (LOCF) (populacija mITT*) – študija AUX-CC-806

 

Xiapex

 

N = 126

Izhodiščna vrednost

 

povprečje (SD)

46,9 (12,00)

min., maks.

30; 85

Vrednost v 36. tednu (LOCF)

 

povprečje (SD)

29,9 (15,56)

min., maks.

0; 80

% sprememba od izhodišča

 

povprečje (SD)

–36,3 (30,72)

min., maks.

–100, 100

95-% IZ povprečja**

–41,6; –30,9

*Populacija mITT je bila opredeljena kot vse randomizirane osebe, ki so imele izmerjeno deformacijo ukrivljenosti penisa in oceno PDQ ob izhodišču in na eni ali več naknadnih časovnih točkah.

**Na podlagi 95-% IZ povprečja izključujoč nič je bila odstotna sprememba od izhodišča obravnavana kot statistično pomembna.

Preglednica 12. Povprečna sprememba od izhodišča v Seštevku težav zaradi Peyroniejeve bolezni v 36. tednu (LOCF) (populacija mITT*) – študija AUX-CC-806

 

Xiapex

 

N = 126

Izhodiščna vrednost

 

povprečje (SD)

6,3 (3,60)

min., maks.

1; 15

Vrednost v 36. tednu (LOCF)

 

povprečje (SD)

3,9 (3,65)

min., maks.

0; 16

Sprememba od izhodišča

 

povprečje (SD)

–2,4 (3,34)

min., maks.

–12; 7

95-% IZ povprečja**

–3,0; –1,8

*Populacija mITT je bila opredeljena kot vse randomizirane osebe, ki so imele izmerjeno deformacijo ukrivljenosti penisa in oceno PDQ ob izhodišču in na eni ali več naknadnih časovnih točkah.

**Na podlagi 95-% IZ povprečja izključujoč nič je bila povprečna sprememba od izhodišča obravnavana kot statistično pomembna.

Za eksploratorno analizo so ženske spolne partnerice izpolnile dva vprašalnika ob presejalnem obisku in obisku v 36. tednu: PDQ za ženske spolne partnerice (prilagojen vprašalnik domene težav in psiholoških simptomov zaradi Peyroniejeve bolezni (PDQ) za moške, z lestvico od 0–12) in indeksa ženske spolne funkcije (FSFI, Female Sexual Function Index, lestvica od 2–36, pri čemer je višji rezultat boljša spolna funkcija). V študiji je sodelovalo skupno 30 partnerk. Ob izhodišču je bil povprečni (SD) seštevek PDQ za ženske 4,7 (3,61), v 36. tednu pa 2,7 (3,06), tj. sprememba od izhodišča za –2,0. Povprečni (SD) seštevek FSFI je bil 20,56 (10,08) ob izhodšiču in 26,72 (7,73) v 36. tednu, tj. sprememba od izhodišča 7,54.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom

Xiapex za zdravljenje Peyroniejeve bolezni za vse podskupine pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Po aplikaciji bodisi enkratnega odmerka 0,58 mg zdravila Xiapex 16 bolnikom z Dupuytrenovo kontrakturo ali dveh sočasnih injekcij po 0,58 mg zdravila Xiapex v isto roko 12 bolnikom z Dupuytrenovo kontrakturo v času od 5 minut do 30 dni po injiciranju ni bilo zaznati merljivih nivojev zdravila Xiapex v plazmi.

Po dveh intralezijskih aplikacijah 0,58 mg zdravila Xiapex v plak penisa pri 19 bolnikih s Peyroniejevo boleznijo s 24-urnim presledkom, so bile ravni AUX-I in AUX-II v plazmi pri bolnikih z merljivimi ravnmi (82 % za AUX-I in 40 % za AUX-II) minimalne in kratkotrajne. Največji posamični koncentraciji AUX-I oz. AUX-II v plazmi sta bili < 29 ng/ml oz. < 71 ng/ml. Vse ravni v plazmi so bile pod mejo merljivosti v 30 minutah po odmerjanju. Znakov kopičenja po dveh zaporednih injekcijah zdravila Xiapex s 24-urnim presledkom ni bilo. Noben od bolnikov 15 minut po modeliranju plaka 3. dan (tj. 24 ur po 2. injekciji 2. dan) ni imel merljivih ravni v plazmi.

Porazdelitev

Do danes v kliničnih študijah, ki so jih naredili z aplikacijo zdravila Xiapex z lokalno injekcijo v

Dupuytrenov vozlič ali v Peyroniejev plak, ni bilo dokazov sistemske toksičnosti.

Biotransformacija

Ker zdravilo Xiapex ni substrat za citokrom P450 ali druge encimske poti, ki presnavljajo zdravila, in ker ne pričakujemo aktivnih presnovkov, študije presnove niso bile izvedene.

Izločanje

Formalne študije izločanja niso bile izvedene. Ni merljive sistemske izpostavljenosti po enkratnem injiciranju zdravila Xiapex pri bolnikih z Dupuytrenovo kontrakturo, pri bolnikih s Peyroniejevo boleznijo pa je izpostavljenost zdravilu Xiapex le minimalna in kratkotrajna.

Posebne populacije

V nobeni od posebnih skupin bolnikov (npr. starostniki, bolniki z okvaro ledvic ali jeter, spol, rasa) ni potrebna prilagoditev odmerka.

Pediatrična populacija

Zdravilo Xiapex ni bilo preskušano pri otrocih in mladostnikih, starih 0-18 let, in zato farmakokinetični podatki niso na voljo.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Toksičnost pri ponavljajočih odmerkih

V študiji intrapenilnega dajanja kolagenaze clostridium histolyticum psom v fazi enega odmerka ali v fazi 61-dnevnega ponavljajočega odmerjanja (3 cikli po 3-krat na teden vsake 3 tedne) pri izpostavljenostih, nižjih ali enakih največjemu priporočenemu odmerku pri ljudeh na podlagi mg/m2, ni bilo znakov sistemske toksičnosti.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Ko so zdravilo Xiapex dali intravenozno vsak drugi dan samcem in samicam podgan pred kohabitacijo ter med parjenjem in vgnezditvijo, niso opazili nobenih učinkov na estrus, transport po jajcevodih, vgnezditev in pred-vgnezditveni razvoj in/ali libido ali epididimsko zorenje semena pri intravenskih odmerkih do 0,13 mg/odmerek (približno 11-krat človeški odmerek na osnovi izračuna

mg/m2). Neželenih učinkov na zgodnji embrionalni razvoj pri podganah (kar kaže na to, da ni dokaza teratogenosti) ni bilo. V tej študiji pri nobenem nivoju odmerka niso opažali sistemske toksičnosti.

Mutagenost

Kolagenaza clostridium histolyticum ni bila mutagena v Salmonella typhimurium (Amesov test) in ni bila klastogena v in vivo mikrojedrnih preskušanjih pri miših ter v in vitro preskušanjih kromosomskih aberacij v človeških limfocitih.

Kancerogenost

Standardnih dvoletnih bioloških preskušanj na glodalcih z zdravilom Xiapex niso izvedli. Zato kancerogeni potencial ni znan.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

prašek saharoza trometamol

klorovodikova kislina 2,4 % w/w (za uravnavanje pH)

vehikel

kalcijev klorid dihidrat natrijev klorid

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali vehikli za rekonstitucijo, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

3 leti

Po rekonstituciji je priporočljiva takojšnja uporaba. Rekonstituirano zdravilo Xiapex lahko shranjujete pri sobni temperaturi (20 ºC-25 ºC) največ eno uro ali v hladilniku pri 2 ºC-8 ˚C največ 4 ure pred aplikacijo. Če rekonstituirano raztopino shranjujete v hladilniku, jo je treba približno

15 minut pred uporabo pustiti, da se segreje na sobno temperaturo (20 ºC-25 ºC).

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 ºC-8 ºC).

Ne zamrzujte.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Prašek Xiapex v viali iz prosojnega stekla (3 ml, steklo tip I) z gumijastim zamaškom, aluminijastim obročkom in dvižno zaporko (polipropilen)

Vehikel: 3 ml raztopine v viali iz prosojnega stekla (5 ml, steklo tip I) z gumijastim zamaškom, aluminijastim obročkom in dvižno zaporko (polipropilen)

Pakiranje s po 1 vialo praška in 1 vialo vehikla

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Navodila za uporabo in rokovanje z zdravilom

Priprava – postopek rekonstitucije

Viala, ki vsebuje zdravilo Xiapex, in viala, ki vsebuje vehikel za raztopino za injiciranje za rekonstitucijo morata biti shranjeni v hladilniku. Pred uporabo je treba vialo, ki vsebuje zdravilo Xiapex, in vialo, ki vsebuje vehikel za raztopino za rekonstitucijo, vzeti iz hladilnika in pustiti na sobni temperaturi vsaj 15 minut in ne dlje kot 60 minut. Vsako vialo zdravila Xiapex in sterilni vehikel za rekonstitucijo se lahko uporabi le za eno injekcijo. Če je treba med obiskom za zdravljenje zdraviti dva vozliča prizadetega sklepa istega roke, je treba za vsako rekonstitucijo in injekcijo uporabiti ločeni viali in injekcijski brizgi.

Z uporabo aseptične tehnike se je treba držati naslednjih navodil za postopek rekonstitucije:

1.Dupuytrenova kontraktura: sklep, ki ga boste zdravili (MP ali PIP), je treba potrditi, saj je volumen vehikla, ki je potreben za rekonstitucijo, določen glede na vrsto sklepa (za PIP sklep je potreben manjši volumen za injiciranje).

Peyroniejeva bolezen: predel zdravljenja morate določiti na nabreklem penisu in ga označiti s kirurškim markerjem.

2.Z obeh vial je treba odstraniti plastično dvižno zaporko. Gumijasti zamašek in površino okoli viale, ki vsebuje zdravilo Xiapex, in na viali, ki vsebuje vehikel za rekonstitucijo, je treba očistiti s sterilnim alkoholom (drugih razkužil se ne sme uporabiti).

3.Uporabljati je treba samo priložen vehikel za rekonstitucijo; vsebuje kalcij, ki je potreben za delovanje zdravila Xiapex. S sterilno brizgo, ki ima oznake po 0,01 ml, je treba izvleči ustrezno količino priloženega vehikla, da boste dobili naslednje volumne:

Preglednica 13. Volumni, potrebni za aplikacijo

Zdravljeni predel

Vehikel,

Volumen injekcije

 

potreben za

za aplikacijo

 

rekonstitucijo

odmerka zdravila

 

 

Xiapex 0,58 mg†

Dupuytrenovi MP sklepi

0,39 ml

0,25 ml

 

 

 

Dupuytrenovi PP sklepi

0,31 ml

0,20 ml

 

 

 

Peyroniejev plak

0,39 ml

0,25 ml

 

 

 

†Volumen injekcije za prenos odmerka 0,58 mg je manjši kot skupni volumen vehikla, uporabljenega za rekonstitucijo.

4.Vehikel morate počasi injicirati ob steno viale, ki vsebuje liofiliziran prašek zdravila Xiapex.

Viale, ki vsebuje raztopino, ne smete obračati ali tresti. Raztopino morate sukati počasi s krožnimi gibi, da se bo ves liofiliziran prašek raztopil v raztopini. Brizgo in iglo, ki ste ju uporabili za rekonstitucijo, potem odstranite in zavrzite.

5.Raztopino morate pred aplikacijo pregledati s prostim očesom, da se prepričate, da ne vsebuje delcev in da ni obarvana. Rekonstituirana raztopina zdravila Xiapex mora biti bistra. Če raztopina vsebuje delce, je motna oziroma obarvana, je ne smete uporabiti.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm

Švedska

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/11/671/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 28. februar 2011

Datum zadnjega podaljšanja: 18. januar 2016

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept