Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xultophy (insulin degludec / liraglutide) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - A10

Updated on site: 11-Oct-2017

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Xultophy 100 enot/ml + 3,6 mg/ml raztopina za injiciranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml raztopine vsebuje 100 enot insulina degludek* in 3,6 mg liraglutida*.

*Pridobljen iz Saccharomyces cerevisiae s tehnologijo rekombinantne DNA.

En napolnjen injekcijski peresnik vsebuje 300 enot insulina degludek in 10,8 mg liraglutida v 3 ml raztopine.

En odmerni korak vsebuje 1 enoto insulina degludek in 0,036 mg liraglutida.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

raztopina za injiciranje

Bistra, brezbarvna, izotonična raztopina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Xultophy je namenjeno zdravljenju odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2, in sicer za izboljšanje urejenosti glikemije v kombinaciji s peroralnimi antidiabetiki, če ta zdravila, sama ali v kombinaciji z agonisti receptorjev GLP-1 ali bazalnim insulinom, ne zagotavljajo ustrezne urejenosti glikemije (za razpoložljive podatke o različnih kombinacijah glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Zdravilo Xultophy se uporablja enkrat na dan v obliki subkutane injekcije. Zdravilo Xultophy se lahko aplicira kadar koli tekom dneva, po možnosti pa vsak dan ob istem času.

Zdravilo Xultophy je treba odmerjati glede na potrebe posameznega bolnika. Urejenost glikemije je priporočljivo optimizirati s prilagajanjem odmerka glede na koncentracijo glukoze v plazmi na tešče.

Pri bolnikih z večjo telesno dejavnostjo, spremembo običajne prehrane ali med sočasnimi boleznimi bo odmerek morda treba prilagoditi.

Bolniki, ki pozabijo odmerek, naj si zdravilo injicirajo, ko to ugotovijo, in potem nadaljujejo s predpisanim odmerjanjem enkrat na dan. Zagotoviti je treba, da med posameznima injiciranjima vedno mine najmanj 8 ur. To velja tudi v primerih, ko bolnik zdravila ne more uporabljati vsak dan ob istem času.

Zdravilo Xultophy se aplicira v odmernih korakih. En odmerni korak vsebuje 1 enoto insulina degludek in 0,036 mg liraglutida. Napolnjen injekcijski peresnik omogoča pri posameznem injiciranju aplikacijo od 1 do 50 odmernih korakov. Odmerek se lahko spreminja z natančnostjo enega odmernega koraka. Največji dnevni odmerek zdravila Xultophy je 50 odmernih korakov (50 enot insulina degludek in 1,8 mg liraglutida). Števec odmerka na injekcijskem peresniku kaže število odmernih korakov.

Dodatek k zdravljenju s peroralnimi antidiabetiki

Priporočeni začetni odmerek zdravila Xultophy je 10 odmernih korakov (10 enot insulina degludek in 0,36 mg liraglutida).

Zdravilo Xultophy se lahko uporablja kot dodatek k že obstoječemu zdravljenju s peroralnimi antidiabetiki. Če se zdravilo Xultophy uporablja kot dodatek pri zdravljenju s sulfonilsečnino, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine (glejte poglavje 4.4).

Prehod z zdravljenja z agonistom receptorjev GLP-1

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Xultophy je treba zdravljenje z agonistom receptorjev GLP-1 ukiniti. Priporočeni začetni odmerek zdravila Xultophy pri prehodu z zdravljenja z agonistom receptorjev GLP-1 je 16 odmernih korakov (16 enot insulina degludek in 0,6 mg liraglutida) (glejte poglavje 5.1). Priporočenega začetnega odmerka se ne sme prekoračiti. Če bolnik prehaja z zdravljenja z dolgodelujočim agonistom receptorjev GLP-1 (npr. z odmerjanjem enkrat tedensko), je podaljšano delovanje zdravila treba upoštevati. Zdravljenje z zdravilom Xultophy je treba začeti, ko je načrtovan naslednji odmerek dolgodelujočega agonista receptorjev GLP-1. Ob prehodu ter nekaj tednov po njem je priporočljivo skrbno spremljanje koncentracije glukoze v krvi.

Prehod z zdravljenja z bazalnim insulinom

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Xultophy je treba zdravljenje z bazalnim insulinom ukiniti. Priporočeni začetni odmerek zdravila Xultophy pri prehodu z zdravljenja z bazalnim insulinom je 16 odmernih korakov (16 enot insulina degludek in 0,6 mg liraglutida) (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Priporočenega začetnega odmerka se ne sme prekoračiti. Ob prehodu ter nekaj tednov po njem je priporočljivo skrbno spremljanje koncentracije glukoze v krvi.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Zdravilo Xultophy se lahko uporablja pri starejših bolnikih. Koncentracijo glukoze v krvi starejših bolnikov je treba spremljati pozorneje ter odmerek prilagoditi potrebam posameznega bolnika.

Izkušnje pri zdravljenju bolnikov, starih 75 let ali več, so omejene.

Okvara ledvic

Če se zdravilo Xultophy uporablja pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic, je treba koncentracijo glukoze v krvi spremljati pozorneje ter odmerek prilagoditi potrebam posameznega bolnika. Zdravila Xultophy trenutno ni mogoče priporočiti za zdravljenje bolnikov s hudo okvaro ledvic, vključno z bolniki s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Zdravilo Xultophy se lahko uporablja pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter. Koncentracijo glukoze v krvi je treba spremljati pozorneje ter odmerek prilagoditi potrebam posameznega bolnika.

Zaradi sestavine liraglutid uporaba zdravila Xultophy ni priporočljiva pri bolnikih s hudo okvaro jeter

(glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila Xultophy pri pediatrični populaciji ni smiselna.

Način uporabe

Zdravilo Xultophy je namenjeno zgolj subkutani uporabi. Zdravila Xultophy se ne sme aplicirati intravensko ali intramuskularno.

Zdravilo Xultophy se injicira subkutano v stegno, nadlaket ali trebušno steno. Mesta injiciranj na posameznem predelu je treba vedno krožno menjavati, da bi zmanjšali tveganje za lipodistrofijo. Za dodatna navodila glede apliciranja zdravila glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na katero od obeh učinkovin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Zdravila Xultophy se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje diabetične ketoacidoze.

Hipoglikemija

Hipoglikemija se lahko pojavi, če je odmerek zdravila Xultophy večji od potrebnega. Izpustitev obroka ali nenačrtovana, naporna telesna dejavnost lahko povzročita hipoglikemijo. Če se zdravilo uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino, se tveganje za pojav hipoglikemije lahko zmanjša z zmanjšanjem odmerka sulfonilsečnine. Sočasne bolezni ledvic, jeter ali bolezni, ki vplivajo na nadledvično žlezo, hipofizo ali ščitnico, lahko zahtevajo spremembo odmerka zdravila Xultophy. Bolnikom, pri katerih se urejenost glikemije zelo izboljša (npr. z intenziviranim zdravljenjem), se običajni opozorilni simptomi hipoglikemije lahko spremenijo in jih je s to možnostjo treba seznaniti. Pri bolnikih z dolgotrajno sladkorno boleznijo lahko običajni opozorilni simptomi hipoglikemije izginejo (glejte poglavje 4.8). Podaljšani učinek zdravila Xultophy lahko upočasni okrevanje po hipoglikemiji.

Hiperglikemija

Neustrezno odmerjanje in/ali prekinitev zdravljenja povzroči hiperglikemijo in morebiti tudi hiperosmolarno komo. V primeru prenehanja uporabe zdravila Xultophy je treba zagotoviti, da se bolniku uvede druga zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni. Spremljajoče bolezni, posebno okužbe, lahko povzročijo hiperglikemijo in zvečajo bolnikovo potrebo po zdravljenju sladkorne bolezni. Prvi simptomi hiperglikemije se ponavadi razvijejo postopoma, v nekaj urah ali dneh. Vključujejo žejo, pogostejše uriniranje, navzeo, bruhanje, zaspanost, pordelo in suho kožo, suha usta, izgubo apetita in acetonski zadah.

V primeru hude hiperglikemije je treba razmisliti o aplikaciji hitrodelujočega insulina. Nezdravljene hiperglikemije vodijo v hiperosmolarno komo oz. diabetično ketoacidozo, ki sta lahko smrtni.

Kombinacija pioglitazona in insulinskih zdravil

Pri uporabi pioglitazona v kombinaciji z insulinskimi zdravili so poročali o primerih srčnega popuščanja, še posebej pri bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj srčnega popuščanja. To je treba upoštevati pri načrtovanju zdravljenja s kombinacijo pioglitazona in zdravila Xultophy. Pri uporabi te kombinacije je pri bolnikih treba nadzirati znake in simptome srčnega popuščanja, povečevanja telesne mase in pojava edema. Če se srčni simptomi kakor koli poslabšajo, je treba zdravljenje s pioglitazonom ukiniti.

Očesne bolezni

Intenziviranje zdravljenja z insulinom, ene od sestavin zdravila Xultophy, s hitrim izboljšanjem urejenosti glikemije, lahko spremlja prehodno poslabšanje diabetične retinopatije, medtem ko dolgoročno izboljšanje urejenosti glikemije zmanjša tveganje za napredovanje diabetične retinopatije.

Nastanek protiteles

Pri uporabi zdravila Xultophy se lahko razvijejo protitelesa proti insulinu degludek in/ali liraglutidu. V redkih primerih bo zaradi prisotnosti teh protiteles treba odmerek zdravila Xultophy prilagoditi, da bi odpravili nagnjenost k hiperglikemiji ali hipoglikemiji. Med zdravljenjem z zdravilom Xultophy so se specifična protitelesa proti insulinu degludek, protitelesa, ki navzkrižno reagirajo s humanim insulinom ali protitelesa proti liraglutidu razvila pri zelo majhnem številu bolnikov. Nastanek protiteles ni bil povezan z zmanjšanjem učinkovitosti zdravila Xultophy.

Akutni pankreatitis

Uporaba agonistov receptorjev GLP-1, vključno z liraglutidom, sestavino zdravila Xultophy, je povezana s tveganjem za razvoj akutnega pankreatitisa. Opisanih je bilo le nekaj primerov akutnega pankreatitisa. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi akutnega pankreatitisa. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje z zdravilom Xultophy prekiniti. Ko se potrdi nastanek akutnega pankreatitisa, se zdravljenja z zdravilom Xultophy ne sme več uvesti. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa je potrebna previdnost.

Ščitnični neželeni učinki

V kliničnih preskušanjih agonistov receptorjev GLP-1, vključno z liraglutidom, ki je sestavina zdravila Xultophy, so poročali o pojavu ščitničnih neželenih učinkov, vključno z zvišanjem vrednosti kalcitonina v krvi, golšavostjo in neoplazmo ščitnice, še posebej pri bolnikih z že obstoječo boleznijo ščitnice. Pri teh bolnikih je torej treba zdravilo Xultophy uporabljati previdno.

Vnetna črevesna bolezen in diabetična gastropareza

Pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo in z diabetično gastroparezo ni izkušenj z uporabo zdravila Xultophy, zato uporaba zdravila Xultophy pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Dehidracija

V kliničnih preskušanjih agonistov receptorjev GLP-1, vključno z liraglutidom, ki je sestavina zdravila Xultophy, so poročali o pojavu znakov in simptomov dehidracije, vključno z okvaro ledvic in akutno odpovedjo ledvic. Bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Xultophy, je treba seznaniti z možnim tveganjem za dehidracijo v povezavi z neželenimi učinki na prebavila in s potrebnimi previdnostnimi ukrepi za preprečitev pomanjkanja tekočine.

Preprečevanje napak pri zdravljenju

Bolnikom je treba pojasniti, da morajo pred vsakim injiciranjem zdravila preveriti nalepko na injekcijskem peresniku, da se prepreči nenamerne zamenjave med zdravilom Xultophy in drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni, ki se injicirajo.

Neraziskane skupine bolnikov

Prehoda z zdravljenja z bazalnim insulinom v odmerkih, manjših od 20 enot in večjih od 50 enot, na zdravljenje z zdravilom Xultophy niso raziskali.

Uporabe zdravila Xultophy v kombinaciji z zaviralci dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4), glinidi ali s prandialnim insulinom niso raziskali.

Izkušanje z zdravljenjem bolnikov s kongestivnim srčnim popuščanjem razreda I–II po razvrstitvi ameriškega združenja New York Heart Association (NYHA) so omejene, zato je pri njih treba zdravilo

Xultophy uporabljati previdno. Izkušenj pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem razreda III–IV po razvrstitvi NYHA ni, zato uporaba zdravila Xultophy pri teh bolnikih ni priporočljiva.

Pomožne snovi

Zdravilo Xultophy vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Farmakodinamične interakcije

Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Xultophy niso izvedli.

Številne učinkovine vplivajo na presnovo glukoze in lahko tako vplivajo na odmerek zdravila

Xultophy, ki ga je morda treba prilagoditi.

Potrebo po zdravilu Xultophy lahko zmanjšajo naslednje učinkovine:

zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, zaviralci monoaminooksidaz (zaviralci MAO), zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE), salicilati,

anabolni steroidi in sulfonamidi.

Potrebo po zdravilu Xultophy lahko zvečajo naslednje učinkovine:

peroralni kontraceptivi, tiazidi, glukokortikoidi, ščitnični hormoni, simpatikomimetiki, rastni hormoni in danazol.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo simptome hipoglikemije. Oktreotid in lanreotid lahko potrebo po zdravilu Xultophy zvečata ali zmanjšata. Alkohol lahko okrepi ali zmanjša hipoglikemični učinek zdravila Xultophy.

Farmakokinetične interakcije

In vitro podatki kažejo, da je potencial liraglutida in insulina degludek za farmakokinetične interakcije, povezane z interakcijo s CYP in vezavo na beljakovine, majhen.

Liraglutid rahlo upočasni praznjenje želodca, kar lahko vpliva na absorpcijo sočasno uporabljenih peroralnih zdravil. Študije medsebojnega delovanja niso pokazale, da bi bila upočasnitev absorpcije klinično pomembna.

Varfarin in drugi kumarinski derivati

Študije medsebojnega delovanja niso izvedli. Klinično pomembnega medsebojnega delovanja z učinkovinami s slabo topnostjo in ozkim terapevtskim indeksom, kot je varfarin, ni mogoče izključiti. Po uvedbi zdravljenja z zdravilom Xultophy je pri bolnikih, ki se zdravijo z varfarinom ali drugimi kumarinskimi derivati, priporočljivo pogosteje nadzirati vrednost mednarodnega normaliziranega razmerja (INR - International Normalised Ratio).

Paracetamol

Liraglutid po enkratnem 1.000-mg odmerku paracetamola ni spremenil celokupne izpostavljenosti paracetamolu. Največja koncentracija (Cmax) paracetamola se je zmanjšala za 31 %, mediani čas do največje koncentracije (tmax) pa se je podaljšal za največ 15 minut. Pri sočasni uporabi odmerka paracetamola ni treba prilagajati.

Atorvastatin

Liraglutid po enkratnem 40-mg odmerku atorvastatina ni spremenil celokupne izpostavljenosti atorvastatinu v klinično pomembnem obsegu. Pri sočasni uporabi atorvastatina in liraglutida odmerka atorvastatina ni treba prilagajati. Pri sočasni uporabi z liraglutidom se je največja koncentracija (Cmax) atorvastatina zmanjšala za 38 %, mediani čas do največje koncentracije (tmax) pa z 1 ure podaljšal na 3 ure.

Griseofulvin

Liraglutid po enkratnem 500-mg odmerku griseofulvina ni spremenil celokupne izpostavljenosti griseofulvinu. Največja koncentracija (Cmax) griseofulvina se je povečala za 37 %, mediani čas do največje koncentracije (tmax) pa se ni spremenil. Odmerka griseofulvina in drugih učinkovin z majhno topnostjo in veliko prepustnostjo ni treba prilagajati.

Digoksin

Pri uporabi liraglutida skupaj z enkratnim 1-mg odmerkom digoksina se je vrednost AUC digoksina zmanjšala za 16 %, največja koncentracija (Cmax) pa za 31 %. Mediani čas do največje koncentracije (tmax) digoksina se je z 1 ure podaljšal na 1,5 ure. Na osnovi teh rezultatov odmerka digoksina ni treba prilagajati.

Lizinopril

Pri uporabi liraglutida skupaj z enkratnim 20-mg odmerkom lizinoprila se je vrednost AUC lizinoprila zmanjšala za 15 %, največja koncentracija (Cmax) pa za 27 %. Pri uporabi skupaj z liraglutidom se je mediani čas do največje koncentracije (tmax) lizinoprila s 6 ur podaljšal na 8 ur. Na osnovi teh rezultatov odmerka lizinoprila ni treba prilagajati.

Peroralni kontraceptivi

Liraglutid je po enkratnem odmerku peroralnega kontraceptiva zmanjšal največjo koncentracijo (Cmax) etinilestradiola za 12 %, največjo koncentracijo (Cmax) levonorgestrela pa za 13 %. Pri sočasni uporabi liraglutida se je čas do največje koncentracije (tmax) obeh učinkovin podaljšal za 1,5 ure. Klinično pomembnega učinka na celokupno izpostavljenost etinilestradiolu ali levonorgestrelu ni bilo. Pri sočasni uporabi liraglutida vpliva na učinek kontracepcije ni pričakovati.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Xultophy, insulina degludek ali liraglutida pri nosečnicah ni. Če bolnica želi zanositi ali zanosi, je treba zdravljenje z zdravilom Xultophy prekiniti.

Študije o vplivu insulina degludek na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso odkrile razlik v embriotoksičnih ali teratogenih učinkih med insulinom degludek in humanim insulinom. Študije na živalih so pokazale vpliv liraglutida na sposobnost razmnoževanja, glejte poglavje 5.3. Možno tveganje za ljudi ni znano.

Dojenje

Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Xultophy med dojenjem ni. Ni znano, če se insulin degludek ali liraglutid izločata v materino mleko. Zaradi pomanjkanja izkušenj se zdravila Xultophy med dojenjem ne sme uporabljati.

Pri podganah se je insulin degludek izločal v mleko, koncentracija v mleku pa je bila manjša od koncentracije v plazmi. Študije na živalih so pokazale, da je prehajanje liraglutida in njegovih presnovkov s podobno zgradbo v mleko majhno. Neklinične študije, izvedene z liraglutidom, so pokazale z uporabo zdravila povezano zmanjšanje neonatalne rasti pri dojenih mladičih podgan (glejte poglavje 5.3).

Plodnost

Kliničnih izkušenj z vplivom zdravila Xultophy na plodnost ni.

Študije vpliva insulina degludek na sposobnost razmnoževanja pri živalih ne kažejo neželenih učinkov na plodnost. Razen rahlega zmanjšanja števila živih ugnezdenj študije na živalih niso pokazale drugih škodljivih učinkov liraglutida na plodnost.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Hipoglikemija lahko zmanjša sposobnost koncentracije in reakcijske sposobnosti bolnika. To lahko predstavlja tveganje pri dejavnostih, pri katerih so takšne sposobnosti še posebej pomembne (npr. vožnja vozil ali upravljanje strojev).

Bolnikom je treba svetovati, da morajo upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe, da med vožnjo vozila ne bi prišlo do hipoglikemije. To je še posebej pomembno pri tistih bolnikih, pri katerih je zaznavanje opozorilnih znakov hipoglikemije zmanjšano ali odsotno, in pri bolnikih, pri katerih so hipoglikemije pogoste. V takšnih okoliščinah je treba presoditi, če je vožnja vozila sploh priporočljiva.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V klinični razvojni program zdravila Xultophy je bilo vključenih približno 1.900 bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Xultophy.

Najpogosteje opisani neželeni učinki med zdravljenjem z zdravilom Xultophy so bili hipoglikemija in neželeni učinki na prebavila (glejte poglavje “Opis izbranih neželenih učinkov” v nadaljevanju).

Preglednica neželenih učinkov

Neželeni učinki, povezani z uporabo zdravila Xultophy, so v nadaljevanju navedeni glede na organski sistem in pogostnost. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti

(≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki

(< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 1: Neželeni učinki iz kontroliranih preskušanj 3. faze

MedDRA organski sistem

Pogostnost

Neželeni učinek zdravila

Bolezni imunskega sistema

občasni

urtikarija

 

občasni

preobčutljivost

 

neznana

anafilaktična reakcija

Presnovne in prehranske motnje

zelo pogosti

hipoglikemija

 

pogosti

zmanjšanje apetita

 

občasni

dehidracija

Bolezni prebavil

pogosti

navzea, driska, bruhanje, zaprtost,

 

 

dispepsija, gastritis, bolečina v trebuhu,

 

 

gastroezofagealna refluksna bolezen,

 

 

napihnjenost trebuha

 

občasni

eruktacija, flatulenca

 

neznana

pankreatitis (vključno z nekrotizirajočim

 

 

pankreatitisom)

Bolezni jeter, žolčnika in

občasni

holelitiaza

žolčevodov

občasni

holecistitis

Bolezni kože in podkožja

občasni

izpuščaj

 

občasni

pruritus

 

občasni

pridobljena lipodistrofija

Splošne težave in spremembe na

pogosti

reakcija na mestu injiciranja

mestu aplikacije

neznana

periferni edem

Preiskave

pogosti

zvišanje koncentracije lipaze

 

pogosti

zvišanje koncentracije amilaze

 

občasni

zvišanje frekvence srčnega utripa

Opis izbranih neželenih učinkov

Hipoglikemija

Hipoglikemija se lahko pojavi, če je odmerek zdravila Xultophy večji od potrebnega. Huda hipoglikemija lahko povzroči nezavest in/ali konvulzije in ima lahko za posledico prehodno ali trajno okvaro delovanja možganov ali celo smrt. Simptomi hipoglikemije se običajno pojavijo nenadoma. Vključujejo lahko hladno znojenje, hladno in bledo kožo, utrujenost, živčnost ali tresenje, tesnobo, nenavadno utrujenost ali oslabelost, zmedenost, težave s koncentracijo, zaspanost, hudo lakoto, motnje vida, glavobol, navzeo in palpitacije. Za pogostnost hipoglikemij glejte poglavje 5.1.

Alergijske reakcije

Pri uporabi zdravila Xultophy so poročali o pojavu alergijskih reakcij (kazale so se z znaki in simptomi, kot so urtikarija (0,3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xultophy), izpuščaj (0,7 %), pruritus (0,5 %) in/ali otekanje obraza (0,2 %)). Po prihodu liraglutida na trg so poročali o nekaj primerih anafilaktičnih reakcij z dodatnimi simptomi, kot so hipotenzija, palpitacije, dispneja in edem.

Anafilaktične reakcije so lahko smrtno nevarne.

Neželeni učinki na prebavila

Neželeni učinki na prebavila so lahko pogostejši po uvedbi zdravljenja z zdravilom Xultophy, v nekaj dneh ali tednih neprekinjenega zdravljenja pa se njihova pogostnost običajno zmanjša. O navzei, ki je bila pri večini bolnikov prehodna, so poročali pri 7,8 % bolnikov. Delež bolnikov, ki so poročali o navzei, je bil manjši od 4 % v vsakem tednu zdravljenja. O driski so poročali pri 7,5 % bolnikov, o bruhanju pa pri 3,9 % bolnikov. Pri uporabi zdravila Xultophy je bila pogostnost navzee in driske v kategoriji “pogosti”, pri uporabi liraglutida pa v kategoriji “zelo pogosti”. Poleg tega pa so pri do

3,6 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Xultophy, poročali še o zaprtosti, dispepsiji, gastritisu, bolečini v trebuhu, gastroezofagealni refluksni bolezni, napihnjenosti trebuha, eruktaciji, flatulenci in zmanjšanju apetita.

Reakcije na mestu injiciranja

O reakcijah na mestu injiciranja (vključno s hematomom, bolečino, krvavitvijo, rdečino, vozliči, otekanjem, spremembo barve, pruritusom, toplino in zatrdlino na mestu injiciranja) so poročali pri

2,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xultophy. Te reakcije so bile običajno blage in prehodne, med nadaljevanjem zdravljenja pa so običajno izzvenele.

Lipodistrofija

Na mestu injiciranja zdravila se lahko pojavi lipodistrofija (vključno z lipohipertrofijo in lipoatrofijo). Stalno krožno menjavanje mesta injiciranja na posameznem predelu injiciranja lahko pomaga zmanjšati tveganje za pojav teh reakcij.

Zvišanje frekvence srčnega utripa

V kliničnih preskušanjih zdravila Xultophy so poročali o zvišanju frekvence srčnega utripa. Srčni utrip se je od izhodišča v povprečju povečal za 2 do 3 utripe na minuto. Dolgoročnih kliničnih učinkov zvišane frekvence srčnega utripa niso ugotovili.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Podatki o prevelikem odmerjanju zdravila Xultophy so omejeni.

Če bolnik uporabi večji odmerek zdravila Xultophy od potrebnega, se lahko pojavi hipoglikemija.

Blage hipoglikemije se lahko zdravi z zaužitjem glukoze ali živil, ki vsebujejo sladkor. Priporočljivo je, da ima bolnik vedno pri sebi živila, ki vsebujejo sladkor.

Hude hipoglikemije, ko bolnik ne more ukrepati sam, se lahko zdravi z glukagonom (0,5 do

1 mg), ki ga intramuskularno ali subkutano aplicira ustrezno poučena oseba, ali z glukozo, ki jo intravensko aplicira zdravstveni delavec. Če se bolnik na aplikacijo glukagona ne odzove v 10 do 15 minutah, mora prejeti glukozo intravensko. Ko se bolnik ozavesti je priporočljivo, da za preprečitev ponovitve zaužije ogljikove hidrate.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, insulini in analogi za injiciranje z dolgotrajnim delovanjem. Oznaka ATC: A10AE56.

Mehanizem delovanja

Zdravilo Xultophy je kombinacija dveh učinkovin, insulina degludek in liraglutida, ki delujeta komplementarno na izboljšanje urejenosti glikemije.

Insulin degludek je bazalni insulin, ki po subkutanem injiciranju tvori topne multiheksamere, pri čemer nastane depo, iz katerega se insulin degludek kontinuirano in počasi absorbira v krvni obtok. Insulin degludek ima zaradi tega enakomeren in stabilen učinek na zniževanje koncentracije glukoze, variabilnost v delovanju insulina med posameznimi dnevi pa je majhna.

Insulin degludek se specifično veže na človeški receptor za insulin in ima enake farmakološke učinke kot humani insulin.

Insulin degludek znižuje koncentracijo glukoze v krvi tako, da po vezavi insulina na receptorje na

mišičnih in maščobnih celicah olajša privzem glukoze, hkrati pa zavre tudi sproščanje glukoze iz jeter.

Liraglutid je analog glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) s 97 % sekvenčno homologijo s človeškim GLP-1, ki se veže na receptor za GLP-1 (GLP-1R) in ga aktivira. Podaljšan profil delovanja liraglutida po subkutani aplikaciji temelji na treh mehanizmih: samozdruževanju, ki upočasni absorpcijo, vezavi na albumin ter večji stabilnosti proti delovanju encimov dipeptidil-peptidaze IV

(DPP-IV) in nevtralne endopeptidaze (NEP), kar ima za posledico dolg razpolovni čas v plazmi.

Liraglutid deluje s specifičnim učinkom na receptorje GLP-1 in izboljša urejenost glikemije z zmanjšanjem koncentracije glukoze v krvi na tešče in po obroku. Liraglutid v odvisnosti od koncentracije glukoze spodbuja izločanje insulina in zmanjšuje neprimerno veliko izločanje glukagona. Ko je koncentracija glukoze v krvi velika, se izločanje insulina poveča, izločanje glukagona pa zavre. Nasprotno pa liraglutid med hipoglikemijo zmanjša izločanje insulina, ne vpliva pa na izločanje glukagona. Mehanizem zniževanja koncentracije glukoze v krvi vključuje tudi manjšo upočasnitev praznjenja želodca.

Liraglutid preko mehanizmov, med katerimi sta zmanjšanje občutka lakote in manjši vnos energije, zmanjšuje telesno maso in maso telesnega maščevja.

GLP-1 je fiziološki regulator apetita in vnosa hrane, vendar pa natančen mehanizem delovanja ni v celoti znan. V študijah na živalih je liraglutid po perifernem odmerjanju prešel v dele možganov, ki so vključeni v uravnavanje apetita, kjer je liraglutid prek specifične aktivacije GLP-1R zvišal ključne signale za sitost in zmanjšal ključne signale za lakoto, kar je posledično vodilo v zmanjšanje telesne mase.

Farmakodinamični učinki

Zdravilo Xultophy ima stabilen farmakodinamični profil. Trajanje delovanja je odraz kombinacije posameznih profilov delovanja insulina degludek in liraglutida, kar omogoča uporabo zdravila Xultophy enkrat na dan, ob katerem koli času dneva, s hrano ali brez nje. Zdravilo Xultophy izboljša urejenost glikemije s podaljšanim učinkom zniževanja koncentracije glukoze v plazmi na tešče in po vseh obrokih.

Zmanjšanje koncentracije glukoze v krvi po obroku so potrdili s 4-urnim testom s standardiziranim obrokom v podštudiji pri bolnikih z neurejeno glikemijo pri zdravljenju z metforminom, samim ali v kombinaciji s pioglitazonom. V primerjavi z insulinom degludek je zdravilo Xultophy pomembno bolj zmanjšalo povečanje koncentracije glukoze v plazmi po obroku (v povprečju za več kot 4 ure). Podobni rezultati so bili tudi pri primerjavi zdravila Xultophy in liraglutida.

Klinična učinkovitost in varnost

Dodatek k zdravljenju s peroralnimi antidiabetiki

Dodatek k metforminu, samemu ali v kombinaciji s pioglitazonom

Učinkovitost in varnost zdravila Xultophy v primerjavi z insulinom degludek in liraglutidom, vsi v odmerku enkrat na dan, so preučevali v 26-tedenskem, randomiziranem, kontroliranem, odprtem preskušanju zdravljenja do ciljnih vrednosti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 s 26-tedenskim podaljšanjem. Začetni odmerek zdravila Xultophy je bil 10 odmernih korakov (10 enot insulina degludek in 0,36 mg liraglutida), začetni odmerek insulina degludek pa 10 enot. Odmerek so titrirali dvakrat na teden, kot je prikazano v preglednici 2 v nadaljevanju.

Bolniki v skupini z liraglutidom so sledili fiksni shemi stopnjevanja odmerka z začetnim odmerkom 0,6 mg in tedenskim povečanjem odmerka po 0,6 mg, dokler niso dosegli vzdrževalnega odmerka 1,8 mg. Največji odmerek zdravila Xultophy je bil 50 odmernih korakov, v skupini, ki je prejemala insulin degludek, pa največji odmerek ni bil določen.

Preglednica 2: Titracija zdravila Xultophy in bazalnega insulina

Koncentracija glukoze v

Prilagoditev odmerka

plazmi pred zajtrkom*

 

 

 

zdravilo Xultophy

 

mmol/l

mg/dl

(odmerni koraki)

bazalni insulin (enote)

< 4,0

< 72

-2

-2

4,0-5,0

72-90

> 5,0

> 90

+2

+2

*Samoizmerjena koncentracija glukoze v plazmi

Ključni rezultati preskušanja so prikazani na sliki 1 in v preglednici 3.

Po 26 tednih zdravljenja je ciljno vrednost HbA1c < 7 % brez potrjenih hipoglikemij doseglo 60,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Xultophy. Delež je bil pomembno večji od deleža pri insulinu degludek (40,9 %, razmerje obetov 2,28, p<0,0001) in podoben deležu pri liraglutidu (57,7 %, razmerje obetov 1,13, p=0,3184).

Delež potrjene hipoglikemije je bil pri zdravilu Xultophy manjši kot pri insulinu degludek, ne glede na urejenost glikemije. Glejte sliko 1.

HbA1c (%)

IDegLira

IDeg

Lira

Čas od randomizacije (teden)

Delež hipoglikemije (dogodki na PYE)

IDegLira op. delež

IDegLira

IDeg

IDeg op. delež

HbA1c (%) na koncu zdravljenja

Krivulji predstavljata povprečne deleže hip iz negativnega binomskega modela z enoznačnima trajektorijama zdravljenja, simboli pa opažene deleže hip v primerjavi s povprečno vrednostjo HBA1c v

kvartilih.

IDegLira = zdravilo Xultophy, IDeg = insulin degludek, Lira = liraglutid, op. delež = opaženi delež, PYE = bolnikov-let izpostavljenosti (patient year of exposure)

Slika 1: Povprečna vrednost HbA1c (%) po tednih zdravljenja (levo) in delež potrjene hipoglikemije na bolnikov-let izpostavljenosti v primerjavi s povprečno vrednostjo HbA1c (%)

(desno) pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z metforminom, samim ali v kombinaciji s pioglitazonom

Delež hude hipoglikemije, opredeljene kot dogodek, pri katerem je potrebna pomoč druge osebe, na bolnikov-let izpostavljenosti (odstotek bolnikov), je bil pri zdravilu Xultophy 0,01 (2 od

825 bolnikov), pri insulinu degludek 0,01 (2 od 412 bolnikov), pri liraglutidu pa 0,00 (0 od

412 bolnikov). Delež nočnih hipoglikemičnih dogodkov je bil pri zdravljenju z zdravilom Xultophy podoben kot pri zdravljenju z insulinom degludek.

Bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Xultophy, so na splošno imeli manj neželenih učinkov na prebavilih kot bolniki, ki so se zdravili z liraglutidom. To bi lahko bila posledica počasnejšega povečevanja odmerka liraglutida pri uvajanju zdravljenja z zdravilom Xultophy v primerjavi z uporabo liraglutida samega.

Dolgoročni (52-tedenski) podatki pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo pri zdravljenju z metforminom, samim ali v kombinaciji s pioglitazonom

Učinkovitost in varnost zdravila Xultophy sta se ohranili do 52. tedna zdravljenja. Zmanjšanje vrednosti HbA1c od izhodišča do 52. tedna je pri uporabi zdravila Xultophy znašalo 1,84 %, pri čemer je ocenjena razlika zdravljenja v primerjavi z liraglutidom znašala -0,65 % (p<0,0001), v primerjavi z insulinom degludek pa -0,46 % (p<0,0001). Telesna masa se je zmanjšala za 0,4 kg, z ocenjeno razliko zdravljenja med zdravilom Xultophy in insulinom degludek -2,80 kg (p<0,0001), delež potrjene hipoglikemije pa je ostal 1,8 dogodkov na bolnikov-let izpostavljenosti. Pomembno zmanjšanje celokupnega tveganja potrjene hipoglikemije v primerjavi z insulinom degludek se je tako ohranilo.

Dodatek k sulfonilsečnini, sami ali v kombinaciji z metforminom

Učinkovitost in varnost zdravila Xultophy kot dodatka k zdravljenju s sulfonilsečnino, samo ali v kombinaciji z metforminom, so preučevali v 26-tedenskem, randomiziranem, s placebom nadzorovanem, dvojno slepem preskušanju zdravljenja do ciljnih vrednosti pri 435 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, od katerih se je z zdravilom Xultophy zdravilo 289 bolnikov. Začetni odmerek zdravila Xultophy je bil 10 odmernih korakov (10 enot insulina degludek in 0,36 mg liraglutida), odmerek pa so titrirali dvakrat na teden. Titracijo so izvedli kot je prikazano v preglednici 2, le da so odmerek titrirali do ciljne koncentracije 4-6 mmol/l.

Ključni rezultati preskušanja so prikazani na sliki 2 in v preglednici 3.

IDegLira

Placebo

HbA1c (%)

Čas od randomizacije (teden)

IDegLira=zdravilo Xultophy

Slika 2: Povprečna vrednost HbA1c (%) po tednih zdravljenja pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju s sulfonilsečnino, samo ali v kombinaciji z metforminom

Delež hude hipoglikemije na bolnikov-let izpostavljenosti (odstotek bolnikov) je bil pri zdravilu Xultophy 0,02 (2 od 288 bolnikov), pri placebu pa 0,00 (0 od 146 bolnikov).

Preglednica 3: Rezultati 26-tedenskih preskušanj zdravila Xultophy pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z metforminom, samim ali v kombinaciji s pioglitazonom (levo), ali pri zdravljenju s sulfonilsečnino, samo ali v kombinaciji z metforminom (desno)

 

Predhodno zdravljenje z metforminom ± pioglitazonom

Predhodno zdravljenje s

 

sulfonilsečnino ± metforminom

 

 

 

 

 

zdravilo

insulin degludek

liraglutid

zdravilo

placebo

 

Xultophy

Xultophy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Izhodišče→Konec

 

 

 

 

 

preskušanja

8,3→6,4

8,3→6,9

8,3→7,0

7,9→6,4

7,9→7,4

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba

-1,91

-1,44

-1,28

-1,45

-0,46

Ocenjena razlika

 

-0,47AB[-0,58; -0,36]

-0,64AB[-0,75; -0,53]

 

-1,02AB[-1,18; -0,87]

Bolniki (%), ki so

 

 

 

 

 

dosegli vrednost

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

80,6

65,1

60,4

79,2

28,8

Vsi bolniki

Ocenjeno razmerje

 

2,38B [1,78; 3,18]

3,26B [2,45; 4,33]

 

11,95B [7,22; 19,77]

obetov

 

 

Bolniki (%), ki so

 

 

 

 

 

dosegli vrednost

 

 

 

 

 

HbA1c ≤ 6,5 %

69,7

47,5

41,1

64,0

12,3

Vsi bolniki

Ocenjeno razmerje

 

2,82B [2,17; 3,67]

3,98B [3,05; 5,18]

 

16,36B [9,05; 29,56]

obetov

 

 

Delež potrjene

 

 

 

 

 

hipoglikemije* na

 

 

 

 

 

bolnikov-let

 

 

 

 

 

izpostavljenosti

 

 

 

 

 

(odstotek bolnikov)

1,80 (31,9 %)

2,57 (38,6 %)

0,22 (6,8 %)

3,52 (41,7 %)

1,35 (17,1 %)

Ocenjeno razmerje

 

0,68AC [0,53; 0,87]

7,61B [5,17; 11,21]

 

3,74B [2,28; 6,13]

Telesna masa (kg)

 

 

 

 

 

Izhodišče→Konec

 

 

 

 

 

preskušanja

87,2→86,7

87,4→89,0

87,4→84,4

87,2→87,7

89,3→88,3

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba

-0,5

1,6

-3,0

0,5

-1,0

Ocenjena razlika

 

-2,22AB [-2,64; -1,80]

2,44B [2,02; 2,86]

 

1,48B [0,90; 2,06]

Koncentracija

 

 

 

 

 

glukoze v plazmi na

 

 

 

 

 

tešče (mmol/l)

 

 

 

 

 

Izhodišče→Konec

 

 

 

 

 

preskušanja

9,2→5,6

9,4→5,8

9,0→7,3

9,1→6,5

9,1→8,8

Povprečna

 

 

 

 

 

sprememba

-3,62

-3,61

-1,75

-2,60

-0,31

Ocenjena razlika

 

-0,17 [-0,41; 0,07]

-1,76B [-2,0; -1,53]

 

-2,30B [-2,72; -1,89]

Odmerek na koncu

 

 

 

 

 

preskušanja

 

 

 

 

 

Insulin degludek

 

 

 

 

 

(enote)

-

-

Liraglutid (mg)

1,4

-

1,8

1,0

-

Ocenjena razlika,

 

-14,90AB

 

 

 

odmerek insulina

 

 

 

 

degludek

 

[-17,14; -12,66]

 

 

-

Vrednosti v izhodišču in na koncu preskušanja ter vrednosti sprememb so zadnje opažene vrednosti prenesene naprej (last observation carried forward). 95-% interval zaupanja je naveden v “[]”.

*Potrjena hipoglikemija je bila opredeljena kot huda hipoglikemija (dogodek pri kateri je potrebna pomoč druge osebe) in/ali blažja hipoglikemija (koncentracija glukoze v plazmi < 3,1 mmol/l ne glede na simptome).

AOpazovani dogodki s potrjeno superiornostjo zdravila Xultophy v primerjavi s primerjalnim zdravilom.

Bp<0,0001

Cp<0,05

Prehod z zdravljenja z agonistom receptorjev GLP-1

Učinkovitost in varnost zdravila Xultophy (enkrat na dan) v primerjavi z nespremenjenim zdravljenjem z agonistom receptorjev GLP-1 (odmerjanje v skladu z navodili) so raziskovali v 26-tedenskem, randomiziranem, odprtem preskušanju zdravljenja do ciljnih vrednosti pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z agonistom receptorjev GLP-1 in metforminom, samim (74,2 %) ali v kombinaciji s pioglitazonom (2,5 %), sulfonilsečnino (21,2 %) ali obema (2,1 %).

Začetni odmerek zdravila Xultophy je bil 16 odmernih korakov (16 enot insulina degludek in 0,6 mg liraglutida), odmerek pa so titrirali dvakrat na teden, v skladu s preglednico 2. Bolniki v skupini z agonistom receptorjev GLP-1 so nadaljevali zdravljenje z agonistom receptorjev GLP-1 kot pred preskušanjem.

Ključni rezultati preskušanja so prikazani v preglednici 4 in na sliki 3.

Preglednica 4: Rezultati 26-tedenskega preskušanja zdravila Xultophy pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z agonisti receptorjev GLP-1

 

Predhodno zdravljenje z agonistom receptorjev GLP-1

 

zdravilo Xultophy

agonist receptorjev GLP-1

N

HbA1c (%)

7,8→6,4

7,7→7,4

Izhodišče→Konec preskušanja

Povprečna sprememba

-1,3

-0,3

Ocenjena razlika

 

-0,94AB[-1,11; -0,78]

Delež bolnikov (%), ki so dosegli vrednost

 

 

HbA1c < 7 %

75,3

35,6

Vsi bolniki

Ocenjeno razmerje obetov

 

6,84B [4,28; 10,94]

Delež bolnikov (%), ki so dosegli vrednost

 

 

HbA1c 6,5 %

63,0

22,6

Vsi bolniki

Ocenjeno razmerje obetov

 

7,53B [4,58; 12,38]

Delež potrjene hipoglikemije* na bolnikov-

 

 

let izpostavljenosti (odstotek bolnikov)

2,82 (32,0 %)

0,12 (2,8 %)

Ocenjeno razmerje

 

25,36B [10,63; 60,51]

Telesna masa (kg)

 

 

Izhodišče→Konec preskušanja

95,6→97,5

95,5→94,7

Povprečna sprememba

2,0

-0,8

Ocenjena razlika

 

2,89B [2,17; 3,62]

Koncentracija glukoze v plazmi na tešče

 

 

(mmol/l)

 

 

Izhodišče→Konec preskušanja

9,0→6,0

9,4→8,8

Povprečna sprememba

-2,98

-0,60

Ocenjena razlika

 

-2,64B [-3,03; -2,25]

Odmerek na koncu preskušanja

 

 

Insulin degludek (enote)

Odmerek agonista receptorjev GLP-1

Liraglutid (mg)

1,6

je ostal nespremenjen od izhodišča

Ocenjena razlika, odmerek insulina degludek

 

 

 

Vrednosti v izhodišču in na koncu preskušanja ter vrednosti sprememb so zadnje opažene vrednosti prenesene naprej (last observation carried forward). 95-% interval zaupanja je naveden v “[]”.

*Potrjena hipoglikemija je bila opredeljena kot huda hipoglikemija (dogodek pri kateri je potrebna pomoč druge osebe) in/ali blažja hipoglikemija (koncentracija glukoze v plazmi < 3,1 mmol/l ne glede na simptome).

AOpazovani dogodki s potrjeno superiornostjo zdravila Xultophy v primerjavi s primerjalnim zdravilom.

Bp<0,001

HbA1c (%)

IDegLira

Nespremenjeni odmerek

AR GLP-1

Čas od randomizacije (teden)

IDegLira=zdravilo Xultophy, AR GLP-1=agonist receptorjev GLP-1

Slika 3: Povprečna vrednost HbA1c (%) po tednih zdravljenja pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z agonisti receptorjev GLP-1

Delež hude hipoglikemije na bolnikov-let izpostavljenosti (odstotek bolnikov) je bil pri zdravilu Xultophy 0,01 (1 od 291 bolnikov), pri agonistih receptorjev GLP-1 pa 0,00 (0 od 199 bolnikov).

Prehod z zdravljenja z bazalnim insulinom

Učinkovitost in varnost zdravila Xultophy v primerjavi z insulinom glargin, oba v odmerku enkrat na dan, so raziskovali v 26-tedenskem, randomiziranem, odprtem preskušanju zdravljenja do ciljnih vrednosti pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z insulinom glargin (20-50 enot) in metforminom. Začetni odmerek zdravila Xultophy je bil 16 odmernih korakov, začetni odmerek insulina glargin pa je bil enak dnevnemu odmerku, ki so ga bolniki uporabljali pred preskušanjem. Odmerek so v obeh skupinah titrirali dvakrat na teden, v skladu s preglednico 2. Največji dovoljeni odmerek zdravila Xultophy je bil 50 odmernih korakov, največji odmerek insulina glargin pa ni bil določen.

Ključni rezultati preskušanja so prikazani v preglednici 5 in na sliki 4.

Pri zdravljenju z zdravilom Xultophy je ciljno vrednost HbA1c < 7 % brez potrjenih hipoglikemij doseglo 54,3 % bolnikov v primerjavi z 29,4 % bolnikov, ki so se zdravili z insulinom glargin

(razmerje obetov 3,24, p<0,001).

IDegLira

IGlar

HbA1c (%)

Čas od randomizacije (teden)

IDegLira=zdravilo Xultophy, IGlar=insulin glargin

Slika 4: Povprečna vrednost HbA1c (%) po tednih zdravljenja pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z insulinom glargin

Delež hude hipoglikemije na bolnikov-let izpostavljenosti (odstotek bolnikov) je bil pri zdravilu Xultophy 0,00 (0 od 278 bolnikov), pri insulinu glargin pa 0,01 (1 od 279 bolnikov). Delež nočnih hipoglikemičnih dogodkov je bil pri zdravljenju z zdravilom Xultophy pomembno manjši kot pri zdravljenju z insulinom glargin (ocenjeno razmerje zdravljenja 0,17, p<0,001).

Učinkovitost in varnost zdravila Xultophy v primerjavi z insulinom degludek, oba v odmerku enkrat na dan, so raziskovali v 26-tedenskem, randomiziranem, dvojno slepem preskušanju zdravljenja do ciljnih vrednosti pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z bazalnim insulinom (20-40 enot) in metforminom, samim ali v kombinaciji s sulfonilsečnino/glinidi. Zdravljenje z bazalnim insulinom in sulfonilsečnino/glinidi so ukinili ob randomizaciji.

Začetni odmerek zdravila Xultophy je bil 16 odmernih korakov (16 enot insulina degludek in 0,6 mg liraglutida), začetni odmerek insulina degludek pa 16 enot. Odmerek so titrirali dvakrat na teden, kot je prikazano v preglednici 2. Največji dovoljeni odmerek zdravila Xultophy je bil 50 odmernih korakov, insulina degludek pa 50 enot.

Ključni rezultati preskušanja so prikazani v preglednici 5 in na sliki 5.

Ciljno vrednost HbA1c < 7 % je doseglo 48,7 % bolnikov brez potrjenih hipoglikemij, kar je pomembno večji delež od deleža pri uporabi insulina degludek (15,6 %, razmerje obetov 5,57, p<0,0001).

IDegLira

IDeg

HbA1c (%)

Čas od randomizacije (teden)

IDegLira=zdravilo Xultophy, IDeg=insulin degludek

Slika 5: Povprečna vrednost HbA1c (%) po tednih zdravljenja pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z bazalnim insulinom

Delež hude hipoglikemije na bolnikov-let izpostavljenosti (odstotek bolnikov) je bil pri zdravilu Xultophy 0,01 (1 od 199 bolnikov), pri insulinu degludek pa 0,00 (0 od 199 bolnikov). Delež nočnih hipoglikemičnih dogodkov je bil pri zdravljenju z zdravilom Xultophy podoben kot pri zdravljenju z insulinom degludek.

Preglednica 5: Rezultati 26-tedenskega preskušanja zdravila Xultophy pri bolnikih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 pri zdravljenju z insulinom glargin (levo) ali bazalnim insulinom (desno)

 

Predhodno zdravljenje z insulinom

 

Predhodno zdravljenje z bazalnim

 

glargin

 

 

insulinom (NPH, insulin detemir, insulin

 

 

 

 

glargin)

 

 

zdravilo

insulin glargin, največji

 

zdravilo

insulin degludek,

 

Xultophy

odmerek ni določen

 

Xultophy

največji dovoljeni

 

 

 

 

 

odmerek je 50 enot

N

 

HbA1c (%)

8,4→6,6

8,2→7,1

 

8,7→6,9

8,8→8,0

Izhodišče→Konec

 

preskušanja

 

 

 

 

 

Povprečna sprememba

-1,81

-1,13

-1,90

-0,89

Ocenjena razlika

 

-0,59AB[-0,74; -0,45]

 

 

-1,05AB[-1,25; -0,84]

Bolniki (%), ki so dosegli

 

 

 

 

 

vrednost HbA1c < 7 %

71,6

47,0

60,3

23,1

Vsi bolniki

Ocenjeno razmerje obetov

 

3,45B [2,36; 5,05]

 

 

5,44B [3,42; 8,66]

Bolniki (%), ki so dosegli

 

 

 

 

 

vrednost HbA1c ≤ 6,5 %

55,4

30,8

45,2

13,1

Vsi bolniki

Ocenjeno razmerje obetov

 

3,29B [2,27; 4,75]

 

 

5,66B [3,37; 9,51]

Delež potrjene

 

 

 

 

 

hipoglikemije* na

 

 

 

 

 

bolnikov-let izpostavljenosti

 

 

 

 

 

(odstotek bolnikov)

2,23 (28,4 %)

5,05 (49,1 %)

1,53 (24,1 %)

2,63 (24,6 %)

Ocenjeno razmerje

 

0,43AB [0,30; 0,61]

 

 

0,66 [0,39; 1,13]

Telesna masa (kg)

 

 

 

 

 

Izhodišče→Konec

88,3→86,9

87,3→89,1

 

95,4→92,7

93,5→93,5

preskušanja

 

 

 

 

 

Povprečna sprememba

-1,4

1,8

-2,7

0,0

Ocenjena razlika

 

-3,20AB [-3,77; -2,64]

 

 

-2,51B [-3,21; -1,82]

Koncentracija glukoze v

 

 

 

 

 

plazmi na tešče (mmol/l)

 

 

 

 

 

Izhodišče→Konec

8,9→6,1

8,9→6,1

 

9,7→6,2

9,6→7,0

preskušanja

 

 

 

 

 

Povprečna sprememba

-2,83

-2,77

-3,46

-2,58

Ocenjena razlika

 

-0,01 [-0,35; 0,33]

 

 

-0,73C [-1,19; -0,27]

Odmerek na koncu

 

 

 

 

 

preskušanja

 

66D

 

 

 

Insulin (enote)

Liraglutid (mg)

1,5

-

1,7

-

Ocenjena razlika, odmerek

 

-25,47B [-28,90; -22,05]

 

 

-0,02 [-1,88; 1,84]

bazalnega insulina

 

 

 

 

 

Vrednosti v izhodišču in na koncu preskušanja ter vrednosti sprememb so zadnje opažene vrednosti prenesene naprej (last observation carried forward). 95-% interval zaupanja je naveden v “[]”.

*Potrjena hipoglikemija je bila opredeljena kot huda hipoglikemija (dogodek pri katerem je potrebna pomoč druge osebe) in/ali blažja hipoglikemija (koncentracija glukoze v plazmi < 3,1 mmol/l ne glede na simptome).

AOpazovani dogodki s potrjeno superiornostjo zdravila Xultophy v primerjavi s primerjalnim zdravilom.

Bp<0,0001

Cp<0,05

DPovprečni odmerek insulina glargin pred preskušanjem je bil 32 enot.

Drugi klinični podatki

Izločanje insulina/delovanje celic beta

Zdravilo Xultophy izboljša delovanje celic beta v primerjavi z insulinom degludek, kar je bilo ugotovljeno na podlagi modela homeostaze za oceno delovanja celic beta (HOMA-β). Izboljšanje izločanja insulina v primerjavi z insulinom degludek kot odgovor na test s standardiziranim obrokom je bilo dokazano pri 260 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 po 52 tednih zdravljenja. Podatki o zdravljenju, daljšem od 52 tednov, niso na voljo.

Krvni tlak

Pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo pri zdravljenju z metforminom, samim ali v kombinaciji s pioglitazonom, se je povprečna vrednost sistoličnega krvnega tlaka pri uporabi zdravila Xultophy zmanjšala za 1,8 mmHg, v primerjavi z zmanjšanjem za 0,7 mmHg pri uporabi insulina degludek in 2,7 mmHg pri uporabi liraglutida. Pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo pri zdravljenju s

sulfonilsečnino, samo ali v kombinaciji z metforminom, je zmanjšanje pri uporabi zdravila Xultophy znašalo 3,5 mmHg, pri uporabi placeba pa 3,2 mmHg. Razlike niso bile statistično značilne. V dveh preskušanjih, izvedenih pri bolnikih z nezadostno urejeno glikemijo pri zdravljenju z bazalnim insulinom, se je v enem preskušanju vrednost sistoličnega krvnega tlaka pri uporabi zdravila Xultophy zmanjšala za 5,4 mmHg, pri uporabi insulina degludek pa za 1,7 mmHg, s statistično značilno ocenjeno razliko zdravljenja -3,71 mmHg (p=0,0028). V drugem preskušanju pa se je vrednost sistoličnega krvnega tlaka pri uporabi zdravila Xultophy zmanjšala za 3,7 mmHg v primerjavi z

0,2 mmHg pri uporabi insulina glargin, s statistično značilno ocenjeno razliko zdravljenja -3,57 mmHg (p<0,001).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Xultophy za vse podskupine pediatrične populacije s sladkorno boleznijo tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetika insulina degludek in liraglutida se pri uporabi zdravila Xultophy klinično pomembno ne razlikuje v primerjavi z uporabo insulina degludek in liraglutida v obliki ločenih injekcij.

V nadaljevanju so navedene farmakokinetične lastnosti zdravila Xultophy, razen če je posebej navedeno, da se podatki nanašajo na uporabo insulina degludek ali liraglutida samega.

Absorpcija

Pri uporabi zdravila Xultophy je bila celokupna izpostavljenost insulinu degludek enaka kot pri uporabi insulina degludek samega, največja koncentracija (Cmax) pa je bila večja za 12 %. Pri uporabi zdravila Xultophy je bila celokupna izpostavljenost liraglutidu enaka kot pri uporabi liraglutida samega, največja koncentracija (Cmax) pa je bila manjša za 23 %. Te razlike ne veljajo za klinično pomembne, saj se zdravilo Xultophy uvede in titrira v skladu s ciljnimi koncentracijami glukoze v krvi pri vsakem posameznem bolniku.

Analiza populacijske farmakokinetike kaže, da se izpostavljenost insulinu degludek in liraglutidu povečuje sorazmerno z odmerkom zdravila Xultophy v celotnem obsegu odmerkov.

Farmakokinetični profil zdravila Xultophy je skladen z odmerjanjem enkrat na dan. Koncentracija insulina degludek in liraglutida v stanju dinamičnega ravnovesja je bila dosežena po 2-3 dneh uporabe enkrat na dan.

Porazdelitev

Insulin degludek in liraglutid se obsežno vežeta na beljakovine v plazmi (insulin degludek > 99 %, liraglutid pa > 98 %).

Biotransformacija

Insulin degludek

Razgradnja insulina degludek je podobna razgradnji človeškega insulina. Vsi nastali presnovki so neaktivni.

Liraglutid

V 24 urah po aplikaciji enkratnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [3H]-liraglutida zdravim osebam je bila glavna komponenta v plazmi nespremenjeni liraglutid. Odkrili so tudi dva manj pomembna presnovka v plazmi (≤ 9 % in ≤ 5 % celotne izpostavljenosti plazme radioaktivnosti).

Liraglutid se presnavlja na podoben način kot velike beljakovine. Specifičnega organa, ki bi predstavljal glavno pot izločanja, niso ugotovili.

Izločanje

Razpolovni čas insulina degludek je približno 25 ur, razpolovni čas liraglutida pa približno 13 ur.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Podatki analize populacijske farmakokinetike, vključno z bolniki, starimi do 83 let, kažejo, da starost nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko zdravila Xultophy.

Spol

Rezultati analize populacijske farmakokinetike kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko zdravila Xultophy.

Etnično poreklo

Rezultati analize populacijske farmakokinetike kažejo, da etnično poreklo, vključno z belci in črnci ter osebami indijskega, azijskega ali hispanskega porekla, nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko zdravila Xultophy.

Okvara ledvic

Insulin degludek

Pri bolnikih z okvaro ledvic se farmakokinetika insulina degludek ne razlikuje od farmakokinetike pri zdravih osebah.

Liraglutid

Pri bolnikih z okvaro ledvic je bila izpostavljenost liraglutidu manjša kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (kreatininski očistek 50-80 ml/min) je bila izpostavljenost liraglutidu manjša za 33 %, pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek 30-50 ml/min) za 14 %, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) za 27 %, pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki potrebujejo zdravljenje z dializo, pa za 26 %.

Podobno so v 26-tedenskem kliničnem preskušanju pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-59 ml/min) ugotovili 26 % manjšo izpostavljenost liraglutidu kot v ločenem preskušanju, ki je zajelo bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic ali blago okvaro ledvic.

Okvara jeter

Insulin degludek

Pri bolnikih z okvaro jeter se farmakokinetika insulina degludek ne razlikuje od farmakokinetike pri zdravih osebah.

Liraglutid

Farmakokinetiko enkratnega odmerka liraglutida so vrednotili v preskušanju pri bolnikih z različnimi stopnjami okvare jeter. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je bila izpostavljenost liraglutidu za 13-23 % manjša kot pri zdravih osebah, pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child Pughu

> 9) pa je bila izpostavljenost pomembno manjša (44 %).

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, študij z zdravilom Xultophy niso izvedli.

5.3Predklinični podatki o varnosti

V podporo kliničnemu razvojnemu programu so v okviru nekliničnega razvojnega programa insulina degludek/liraglutida izvedli ključne študije toksičnosti kombinacije pri eni pomembni vrsti (Wistar podgane). Študije so trajale do 90 dni. Lokalno toleranco so vrednotili pri kuncih in prašičih.

Neklinični podatki na osnovi študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

V študijah pri kuncih in prašičih so bile lokalne tkivne reakcije omejene na blage vnetne reakcije.

Študij s kombinacijo insulina degludek/liraglutida, ki bi vrednotile karcinogenezo, mutagenezo ali vpliv na plodnost, niso izvedli. V nadaljevanju so navedeni podatki, ki so bili pridobljeni v študijah z insulinom degludek in liraglutidom posebej.

Insulin degludek

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, kancerogenega potenciala in vpliva na sposobnost razmnoževanja ne kažejo posebnega tveganja za človeka.

Razmerje mitogene moči v primerjavi s presnovno močjo je pri insulinu degludek podobno kot pri humanem insulinu.

Liraglutid

Neklinični podatki na osnovi običajnih študij farmakološke varnosti, toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih in genotoksičnosti ne kažejo posebnega tveganja za človeka. V 2-letnih študijah karcinogenosti so pri podganah in miših opazili neletalne tumorje C-celic ščitnice. Pri podganah niso ugotovili vrednosti brez ugotovljenih neželenih učinkov (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level). Teh tumorjev niso opazili pri opicah, ki so jih zdravili 20 mesecev. Pri glodavcih so ti učinki posledica negenotoksičnega, specifično preko receptorjev GLP-1 posredovanega mehanizma, za katerega so glodavci zelo občutljivi. Pomen tega za človeka je verjetno majhen, vendar pa ga ni mogoče povsem izključiti. Drugih z zdravljenjem povezanih tumorjev niso ugotovili.

Študije na živalih sicer niso pokazale neposrednih škodljivih vplivov na plodnost, vendar pa so pri največjem odmerku ugotovili nekoliko povečano zgodnjo umrljivost zarodkov. Uporaba liraglutida v srednjem obdobju gestacije je bila povezana z zmanjšanjem telesne mase mater in zastojem rasti plodov, vpliv na rebra podgan ter variacije skeleta pri kuncih pa ni bil povsem pojasnjen. Pri podganah, ki so bile izpostavljene liraglutidu, se je upočasnila neonatalna rast, kar se je v skupini, ki je prejemala velik odmerek, nadaljevalo tudi v obdobju po odstavitvi. Ni znano, če je bila počasnejša rast mladičev posledica slabšega hranjenja z mlekom zaradi neposrednega vpliva GLP-1 ali posledica manjšega nastajanja mleka pri materi zaradi manjšega kaloričnega vnosa.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

glicerol fenol

cinkov acetat

klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Dodajanje drugih snovi zdravilu Xultophy lahko povzroči razgradnjo učinkovin v zdravilu. Zdravila Xultophy se ne sme dodajati infuzijskim tekočinam.

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

2 leti

Po prvem odprtju se zdravilo lahko shranjuje 21 dni pri temperaturi do 30 °C. 21 dni po prvem odprtju je zdravilo treba zavreči.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Pred prvim odprtjem: shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne shranjujte v bližini hladilnega elementa. Ne zamrzujte. Napolnjen injekcijski peresnik shranjujte pokrit s pokrovčkom za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Po prvem odprtju: shranjujte pri temperaturi do 30 °C ali v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte. Napolnjen injekcijski peresnik shranjujte pokrit s pokrovčkom za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

3 ml raztopine v injekcijskem vložku (steklo tipa 1) z batom (halobutil) in zamaškom (halobutil/poliizopren) v večodmernem napolnjenem injekcijskem peresniku iz polipropilena, polikarbonata in akrilonitril butadien stirena, ki se ga zavrže.

Velikosti pakiranja: 1, 3 in 5 napolnjenih injekcijskih peresnikov ter pakiranje po več enot, ki vsebuje 10 napolnjenih injekcijskih peresnikov (2 pakiranji po 5).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Napolnjen injekcijski peresnik je namenjen za uporabo z injekcijskimi iglami NovoTwist ali NovoFine, dolžine do 8 mm in debeline 32G.

Napolnjen injekcijski peresnik je namenjen za uporabo pri enem samem bolniku.

Zdravila Xultophy se ne sme uporabiti, če raztopina ni bistra in brezbarvna.

Če je zdravilo Xultophy zmrznilo, se ga ne sme uporabiti.

Bolnik mora po vsakem injiciranju injekcijsko iglo zavreči.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Za podrobna navodila za uporabo zdravila glejte navodilo za uporabo.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsvaerd

Danska

8.ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/14/947/001

EU/1/14/947/002

EU/1/14/947/003

EU/1/14/947/004

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 18.9.2014

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept