Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaYentreve
ATC kodaN06AX21
Substancaduloxetine hydrochloride
ProizvajalecEli Lilly Nederland B.V.

1.IME ZDRAVILA

YENTREVE 40 mg trde gastrorezistentne kapsule

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena kapsula vsebuje 40 mg duloksetina (v obliki klorida).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena kapsula lahko vsebuje74 mg saharoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Trda gastrorezistentna kapsula.

Neprozorno oranžno telo z vtisnjenim napisom ‘40 mg’ ter neprozoren moder pokrovček z vtisnjeno oznako ‘9545’.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

YENTREVE je zdravilo, pri ženskah indicirano za zdravljenje zmerne do hude stresne urinske inkontinence (Stress Urinary Incontinence, SUI).

Zdravilo YENTREVE je indicirano za zdravljenje odraslih.

Za nadaljnje informacije glejte poglavje 5.1.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila YENTREVE je 40 mg dvakrat dnevno ne glede na obroke. Po 2-

4 tednih zdravljenja je treba bolnice ponovno pregledati, da ovrednotimo učinkovitost in prenosljivost zdravljenja. Nekaterim bolnicam lahko koristi začetno zdravljenje z odmerkom 20 mg dvakrat na dan za dva tedna pred zvišanjem na priporočeni odmerek 40 mg dvakrat na dan. Zviševanje odmerka lahko zmanjša, vendar ne odpravi tveganje za slabost in omotico.

Na voljo so tudi 20 mg kapsule. Vendar pa so na voljo le omejeni podatki, ki potrjujejo učinkovitost zdravila YENTREVE 20 mg dvakrat dnevno.

Učinkovitosti zdravila YENTREVE v študijah, kontroliranih s placebom, niso vrednotili dlje kot 3 mesece. Korist zdravljenja moramo redno preverjati.

Kombiniranje jemanja zdravila YENTREVE s programom treninga mišic medeničnega dna (pelvic floor muscle training,PFMT) je lahko bolj učinkovito, kot če metodi zdravljenja uporabljamo posamezno. Priporočamo, da razmislite o sočasnem PFMT.

Okvarjeno delovanje jeter

Zdravila YENTREVE ne smemo uporabljati pri ženskah z obolenjem jeter, katerega posledica je okvarjeno delovanje jeter (glejte poglavje 4.3 in 5.2).

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnicah z blago do zmerno okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina 30 do 80 ml/min) odmerka ni treba prilagajati. Zdravila YENTREVE ne smemo uporabljati pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min, glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost duloksetina za zdravljenje stresne urinske inkontinence nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Posebne populacije

Starejši

Pri zdravljenju starejših je potrebna posebna previdnost.

Prekinitev zdravljenja

Izogibati se moramo nenadni prekinitvi zdravljenja. Ob prenehanju zdravljenja z zdravilom YENTREVE je treba odmerek zdravila v obdobju najmanj enega do dveh tednov postopoma zmanjševati, da zmanjšamo tveganje za pojav odtegnitvenih reakcij (glejte poglavji 4.4 in 4.8). V primeru, da se ob zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja pojavijo nevzdržni simptomi, je treba razmisliti o ponovni uvedbi prej predpisanega odmerka. Kasneje lahko zdravnik nadaljuje z zmanjševanjem odmerka, vendar bolj postopno.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Obolenje jeter, katerega posledica je okvarjeno delovanje jeter (glejte poglavje 5.2).

Zdravila YENTREVE ne smemo uporabljati v kombinaciji z neselektivnimi ireverzibilnimi zaviralci monoaminooksidaze - MAOI (glejte poglavje 4.5).

Zdravila YENTREVE ne smemo uporabljati v kombinaciji z zaviralci CYP1A2, kot so fluvoksamin, ciprofloksacin ali enoksacin, ker kombinacija povzroči povišane plazemske koncentracije duloksetina

(glejte poglavje 4.5).

Hudo okvarjeno delovanje ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 4.4).

Uvedba zdravljenja z zdravilom YENTREVE je kontraindicirana pri bolnicah z nenadzorovano hipertenzijo, ki lahko izpostavi bolnice možnemu tveganju za hipertenzivno krizo (glejte poglavje 4.4 in 4.8).

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Manija in epileptični napadi

Zdravilo YENTREVE moramo pri bolnicah z manijo v anamnezi ali diagnozo bipolarne motnje in/ali epileptičnimi napadi uporabljati previdno.

Serotoninski sindrom

Kot pri drugih serotonergičnih zdravilih se lahko tudi pri zdravljenju z duloksetinom pojavi potencialno življenjsko ogrožujoče stanje, še posebej pri sočasni uporabi drugih serotonergičnih zdravil (vključno z SSRI, SNRI, tricikličnimi antidepresivi ali triptani), zdravil, ki vplivajo na presnovo serotonina, na primer zaviralcev MAO, antipsihotikov ali drugih dopaminskih antagonistov, ki lahko vplivajo na serotonergične nevrotransmiterske sisteme (glejte poglavji 4. 3 in 4. 5).

Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja (npr. agitacijo, halucinacije, komo), avtonomno nestabilnost (npr. tahikardijo, spremenljiv krvni tlak, povišano telesno temperaturo), živčnomišične motnje (npr. hiperrefleksijo, motnje koordinacije) in/ali prebavne simptome (npr. navzejo, bruhanje, drisko).

Če je sočasno zdravljenje z duloksetinom in drugimi serotonergičnimi zdravili, ki lahko vplivajo na serotonergične in/ali dopaminergične nevrotransmiterske sisteme klinično upravičeno, je priporočljivo bolnika skrbno nadzirati, še posebej med uvajanjem zdravljenja in pri zviševanju odmerkov.

Šentjanževka

Ob sočasni uporabi zdravila YENTREVE in pripravkov rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), so lahko neželeni učinki pogostejši.

Midriaza

V povezavi z duloksetinom so poročali o midriazi, zato je pri predpisovanju bolnicam s povišanim intraokularnim tlakom ali s tveganjem za akutni glavkom z zaprtim zakotjem potrebna previdnost.

Krvni tlak in srčna frekvenca

Duloksetin je bil pri nekaterih bolnikih povezan s povišanjem krvnega tlaka in klinično pomembno hipertenzijo. To je lahko posledica noradrenergičnega učinka duloksetina. Pri duloksetinu so poročali o primerih hipertenzivne krize, zlasti pri bolnikih z obstoječo hipertenzijo. Zato pri bolnikih z znano hipertenzijo in/ali drugim srčnim obolenjem priporočamo spremljanje krvnega tlaka, zlasti v prvem mesecu zdravljenja. Pri bolnikih, pri katerih bi povišana srčna frekvenca ali povišanje krvnega tlaka lahko vplivala na njihovo stanje, je pri uporabi duloksetina potrebna previdnost. Previdnost je potrebna tudi pri uporabi duloksetina z zdravili, ki lahko poslabšajo presnovo (glejte poglavje 4 5). Pri bolnikih, ki so doživeli vztrajno povišanje krvnega tlaka medtem, ko so prejemali duloksetin, je potrebno pretehtati znižanje odmerka ali postopno ukinitev (glejte poglavje 4 8). Duloksetina ne smemo uvesti pri bolnikih z nenadzorovano hipertenzijo (glejte poglavje 4.3).

Okvarjeno delovanje ledvic:

Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic na hemodializi (očistek kreatinina < 30 ml/min) se pojavijo povišane plazemske koncentracije duloksetina. Za bolnike s hudo okvarjenim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.3. Za podatke o bolnikih z blago ali zmerno okvarjenim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.2.

Krvavitev

Pri selektivnih zaviralcih prevzema serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) in selektivnih zaviralcih prevzema noradrenalina (selectivenoradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), vključno z duloksetinom, so poročali o nenormalnih krvavitvah, kot so ekhimoze, purpure in krvavitve iz prebavil. Pri bolnicah, ki jemljejo sredstva proti strjevanju krvi in/ali druga zdravila, za katera je znano, da vplivajo na delovanje trombocitov (npr. nesteroidne protivnetne učinkovine (NSAID) ali acetilsalicilna kislina (acetylsalicylic acid, ASA)), ter pri bolnicah z znano nagnjenostjo h krvavitvam je potrebna previdnost.

Prekinitev zdravljenja

Ob prekinitvi zdravljenja se lahko pojavijo odtegnitveni simptomi, še zlasti, če je prekinitev nenadna (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih so se neželeni učinki ob nenadni prekinitvi zdravljenja pojavili pri približno 44 % bolnic, ki so jemale zdravilo YENTREVE in pri 24 % bolnic, ki so dobivale placebo.

Tveganje za pojav odtegnitvenih simptomov opaženih pri SSRI in SNRI je odvisno od številnih dejavnikov, med drugim od trajanja zdravljenja in predpisanega odmerka ter stopnje zmanjševanja odmerka zdravila. Najpogosteje poročane reakcije so navedene v poglavju 4.8. Navadno so ti simptomi blagi do zmerni, vendar so pri nekaterih bolnikih lahko tudi zelo intenzivni. Večinoma se pojavijo v prvih dneh po prekinitvi zdravljenja, vendar so o njih redko poročali tudi pri bolnikih, ki so nenamerno izpustili odmerek zdravila. Navadno so ti simptomi samoomejujoči in večinoma minejo v

2 tednih, čeprav lahko pri nekaterih posameznikih trajajo dlje (2-3 mesece ali več). Zato svetujemo, da se ob prekinjanju zdravljenja v skladu z bolnikovimi potrebami odmerek duloksetina postopoma zmanjšuje v obdobju ne manj kot 2 tednov (glejte poglavje 4.2).

Hiponatriemija

Ob dajanju zdravila YENTREVE so poročali o hiponatriemiji, vključno s primeri, ko je bila serumska koncentracija natrija pod 110 mmol/l. Hiponatriemija je lahko posledica sindroma neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH). O hiponatriemiji so v večini primerov poročali pri starejših, predvsem pri tistih, ki so imeli težave z ravnovesjem telesnih tekočin ali pa je bilo pri njih prisotno bolezensko stanje, ki lahko vodi do tega. Previdnost je potrebna pri bolnicah z večjim tveganjem za hiponatremijo; denimo pri starejših, bolnicah s cirozo, dehidriranih bolnicah ali bolnicah, ki jemljejo diuretike.

Depresija, samomorilne misli in vedenje

Čeprav zdravilo YENTREVE ni indicirano za zdravljenje depresije, njegova zdravilna učinkovina (duloksetin) obstaja tudi kot antidepresiv. Depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanje in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje ostaja vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se lahko tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča. Znano je, da pri bolnikih s samomorom povezanimi dogodki v anamnezi, ali bolnikih, ki kažejo znatno stopnjo samomorilne miselnosti pred uvedbo zdravljenja, obstaja večje tveganje za samomorilne misli ali poskusov samomora in jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati. Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prenehanju zdravljenja so poročali o primerih samomorilnih misli in samomorilnega vedenja (glejte poglavje 4.8). Zdravniki bi morali bolnice vzpodbuditi k poročanju, če so kadarkoli imeli žalostne misli ali občutke ali simptome depresije. Če bolnica med zdravljenjem z zdravilom YENTREVE postane agitirana ali razvije simptome depresije, se je treba posvetovati s specialistom, depresija je namreč resno bolezensko stanje. V primeru, da se zdravnik odloči za farmakološko zdravljenje z antidepresivi, svetujemo postopno ukinjanje zdravila YENTREVE (glejte poglavje 4.2).

Uporaba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let

Zdravila YENTREVE pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne smemo uporabljati. V kliničnih preskušanjih med otroki in mladostniki, zdravljenimi z antidepresivi, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, so pogosteje opažali s samomorom povezana vedenja (poskusi samomora in samomorilne misli) in sovražnost (zlasti nasilnost, nasprotovalno vedenje in jezo). Če se na podlagi klinične potrebe za zdravljenje vseeno odločimo, moramo bolnika skrbno spremljati za primer pojava samomorilnih simptomov. Poleg tega so pomanjkljivi tudi podatki o dolgoročni varnosti pri otrocih in mladostnikih glede rasti, dozorevanja in kognitivnega ter vedenjskega razvoja.

Zdravila, ki vsebujejo duloksetin

Duloksetin se pod različnimi imeni uporablja za več indikacij (zdravljenje bolečine zaradi diabetične nevropatije, velikih depresivnih motenj, generalizirane anksiozne motnje in stresne urinske inkontinence). Sočasni uporabi več kot enega od teh zdravil se je potrebno izogibati.

Hepatitis/povišane vrednosti jetrnih encimov

Ob zdravljenju z duloksetinom so poročali o primerih okvare jeter, vključno z zvišanjem vrednosti jetrnih encimov (> 10-kratna zgornja meja normalnih vrednosti), hepatitisom in zlatenico (glejte poglavje 4.8). Do večine okvar je prišlo v prvih nekaj mesecih zdravljenja. Pretežno je šlo za hepatocelularno okvaro jeter. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki lahko povzročijo okvaro jeter, je pri uporabi duloksetina potrebna previdnost.

Akatizija/psihomotorični nemir

Jemanje duloksetina so povezovali s pojavom akatizije, za katero je značilen subjektivno neprijeten ali mučen nemir in potreba po gibanju, ki ju pogosto spremlja nezmožnost sedenja ali stanja pri miru. Ti simptomi se najpogosteje pojavijo v prvih nekaj tednih zdravljenja. Za bolnike z omenjenimi simptomi je večanje odmerka lahko škodljivo.

Saharoza

YENTREVE trde gastrorezistentne kapsule vsebujejo saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoze-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zaviralci monoaminooksidaze (MAOI): zaradi nevarnosti za serotoninski sindrom duloksetina ne smemo uporabljati v kombinaciji z neselektivnimi ireverzibilnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAOI) ali v 14 dneh po prenehanju zdravljenja z MAOI. Na podlagi razpolovnega časa duloksetina mora po prenehanju jemanja zdravila YENTREVE preteči vsaj 5 dni pred začetkom jemanja MAOI

(glejte poglavje 4.3).

Sočasno uporabo zdravila YENTREVE s selektivnimi reverzibilnimi MAOI, kakršen je npr. moklobemid, odsvetujemo (glejte poglavje 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilen, neselektiven MAOI in ga bolniki, zdravljeni z zdravilom YENTREVE, ne smejo prejemati (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP1A2: ker je CYP1A2 vpleten v presnovo duloksetina, je verjetno, da bo sočasna uporaba zdravila YENTREVE z močnimi zaviralci CYP1A2 povzročila višje koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (100 mg enkrat dnevno), močan zaviralec CYP1A2, je znižal očitni plazemski očistek duloksetina za približno 77 % in povečal AUC0-t za 6-krat. Zato zdravila YENTREVE ne smemo dajati skupaj z močnimi zaviralci CYP1A2, kot je fluvoksamin (glejte poglavje 4.4).

Zdravila CŽS: če se zdravilo YENTREVE jemlje v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili ali snovmi, vključno z alkoholom in pomirjevali (benzodiazepini, morfinomimetiki, antipsihotiki, fenobarbitalom, sedativnimi antihistaminiki), priporočamo previdnost.

Serotonergična zdravila: pri bolnikih, ki so SSRI/ SNRI uporabljali sočasno s serotonergičnimi zdravili, so v redkih primerih poročali o serotoninskem sindromu. Če zdravilo YENTREVE uporabljamo sočasno s serotonergičnimi zdravili, kot so SSRI, SNRI, s tricikličnimi antidepresivi, denimo, klomipraminom ali amitriptilinom, z MAOI, denimo moklobemidom ali linezolidom, s šentjanževko (Hypericum perforatum), triptani, tramadolom, petidinom in triptofanom, priporočamo previdnost (glejte poglavje 4.4).

Učinki duloksetina na druga zdravila

Zdravila, ki jih presnavlja CYP1A2: sočasno dajanje duloksetina (60 mg dvakrat dnevno) ni značilno vplivalo na farmakokinetiko teofilina, substrata CYP1A2.

Zdravila, ki jih presnavlja CYP2D6: duloksetin je zmeren zaviralec CYP2D6. Pri dajanju duloksetina v odmerku 60 mg dvakrat na dan z enkratnim odmerkom dezipramina, substrata CYP2D6, je AUC dezipramina narasel 3-kratno. Sočasno dajanje duloksetina (40 mg dvakrat dnevno) poveča AUC tolterodina (2 mg dvakrat dnevno) v stanju dinamičnega ravnovesja za 71 %, ne vpliva pa na farmakokinetiko njegovega aktivnega 5-hidroksi presnovka, zato ne priporočamo prilagajanja odmerjanja. Če duloksetin dajemo sočasno z zdravili, ki jih presnavlja predvsem CYP2D6 (risperidon, triciklični antidepresivi [tricyclic antidepressants, TCAs], kot so nortriptilin, amitriptilin in imipramin) in zlasti če imajo ozek terapevtski indeks (kot na primer s flekainidom, propafenonom in metoprololom), svetujemo previdnost.

Peroralni kontraceptivi in druge steroidne učinkovine: rezultati študij in vitro kažejo, da duloksetin ne inducira katalitske aktivnosti CYP3A. Specifične študije in vivo medsebojnega delovanja zdravil niso bile opravljene.

Antikoagulanti in antitrombotična zdravila: zaradi možnega povečanega tveganja za krvavitev, ki ga lahko pripišemo farmakodinamični interakciji, je potrebna previdnost pri kombinaciji duloksetina s peroralnimi antikoagulanti ali antitrombotičnimi zdravili. Pri sočasnem dajanju duloksetina pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom so poročali o povišanjih vrednosti INR. Pri zdravih prostovoljcih, v okviru klinične farmakološke študije, hkratno dajanje duloksetina v kombinaciji z varfarinom v stanju dinamičnega ravnovesja ni povzročilo klinično značilne spremembe vrednosti INR glede na osnovno vrednost kot tudi ne spremembe v farmakokinetiki R- ali S- varfarina.

Učinki drugih zdravil na duloksetin

Antacidi in antagonisti H2: sočasno dajanje zdravila YENTREVE z antacidi, vsebujočimi aluminij in magnezij, ali s famotidinom ni imelo pomembnega učinka na hitrost ali obseg absorpcije duloksetina po dajanju 40 mg peroralnega odmerka.

Induktorji CYP1A2: analize študij populacijske farmakokinetike so pokazale, da imajo kadilci v primerjavi z nekadilci skoraj za 50 % nižje plazemske koncentracije duloksetina.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Plodnost

Duloksetin ni vplival na plodnost pri moških, pri ženskah pa so bili učinki opaženi le pri odmerkih, ki so povzročili toksičnost za mater.

Nosečnost

Nimamo zadostnih podatkov o uporabi duloksetina pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri nižjih ravneh sistemskega izpostavljanja (AUC) duloksetinu kot je največja klinična izpostavitev (glejte poglavje 5.3).

Možno tveganje za človeka ni znano.

Epidemiološki podatki kažejo, da uporaba SSRI v nosečnosti, še posebej v pozni nosečnosti, lahko povečala tveganje za primarno pljučno hipertenzijo pri novorojenčkih (PPHN - persistent pulmonary hypertension in the newborn). Čeprav nobena študija ni preiskovala povezanost med PPHN in SNRI, tveganja ob jemanju duloksetina ni mogoče izključiti, saj je potrebno upoštevati, da gre za podoben način delovanja (zaviranje prevzema serotonina).

Kot pri drugih serotonergičnih zdravilih se lahko pri novorojenčku pojavijo odtegnitveni simptomi, če mati pred porodom uporablja duloksetin. Odtegnitveni simptomi, ki so jih opazili pri duloksetinu, lahko vključujejo hipotonijo, tremor, živčnost, probleme s hranjenjem, probleme z dihanjem in epileptične napade. Do večine primerov je prišlo ob rojstvu ali v nekaj dneh po tem.

Zdravilo YENTREVE naj se v nosečnosti uporablja le, če možna korist upravičuje možno tveganje za plod. Ženskam je treba svetovati, naj obvestijo svojega zdravnika, če med zdravljenjem zanosijo ali načrtujejo nosečnost.

Dojenje

Na osnovi študije 6 doječih bolnic, ki niso dojile svojih otrok, se duloksetin zelo slabo izloča v materino mleko. Ocenjen dnevni odmerek pri dojenčku na osnovi mg/kg je približno 0,14 % vrednosti odmerka pri materi (glejte poglavje 5.2). Ker varnost uporabe duloksetina pri dojenčkih ni znana, odsvetujemo uporabo zdravila YENTREVE med dojenjem.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Zdravilo YENTREVE je lahko povezano s sedacijo in omotico. Zato je treba bolnikom naročiti, naj se izogibajo potencialno nevarnim nalogam, kot je vožnja ali upravljanje s stroji, če izkusijo sedacijo ali omotico.

4.8Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnega profila:

Neželeni učinki, o katerih so pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom YENTREVE v kliničnih preskušanjih o SUI in drugih boleznih spodnjih sečil, najpogosteje poročali, so bili slabost, suha usta, utrujenost in zaprtje. Analiza podatkov štirih 12-tedenskih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj pri bolnicah s SUI, vključno z 958 bolnicami, ki so prejemale duloksetin in 955 bolnicami, ki so prejemale placebo, je pokazala, da so se poročani neželeni učinki značilno pojavili v prvem tednu zdravljenja. Vendar je bila večina najpogostejših neželenih učinkov blagih do zmernih in so minili v

30 dneh od pojava (npr. slabost).

b. V preglednici prikazan povzetek neželenih učinkov

Preglednica 1 prikazuje neželene učinke, ki so jih opažali v spontanih poročanjih in v s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih.

Preglednica 1: Neželeni učinki

Ocene pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 in < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 in < 1/100), redki (≥ 1/10.000 in < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

 

laringitis

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

 

preobčutljivost

anafilaktična

 

 

 

 

reakcija

 

Bolezni endokrinega sistema

 

 

 

 

 

hipotiroidizem

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

zmanjšanje apetita

dehidracija

hiperglikemija

 

 

 

 

(poročana zlasti

 

 

 

 

pri diabetičnih

 

 

 

 

bolnikih)

 

 

 

 

hiponatremija

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

neustreznega

 

 

 

 

izločanja

 

 

 

 

antidiuretičnega

 

 

 

 

hormona6

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

 

nespečnost

bruksizem

samomorilno

 

 

agitacija

dezorientacija

obnašanje5,6

 

 

zmanjšanje libida

apatija

razmišljanje o

 

 

anksioznost

nenormalen

samomoru5,7

 

 

motnje spanja

orgazem

manija6

 

 

 

nenavadne sanje

halucinacije

 

 

 

 

agresija in jeza4,6

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

glavobol

živčnost

serotoninski

 

 

omotica

motnje pozornosti

sindrom6

 

 

letargija

disgevzija slaba

konvulzije1,6

 

 

zaspanost

kvaliteta spanja

mioklonus

 

 

tremor

 

akatizija6

 

 

parestezija

 

psihomotorični

 

 

 

 

nemir6

 

 

 

 

ekstrapiramidni

 

 

 

 

simptomi6

 

 

 

 

diskinezija

 

 

 

 

sindrom nemirnih

 

 

 

 

nog

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

zamegljen vid

midriaza okvara

glavkom

 

 

 

vida

 

 

 

 

suho oko

 

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

vrtoglavica

tinitus1

 

 

 

 

ušesna bolečina

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

 

palpitacije

supra-

 

 

 

tahikardija

ventrikularna

 

 

 

 

aritmija, zlasti

 

 

 

 

atrijska

 

 

 

 

fibrilacija6

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

 

hipertenzija3,7

sinkopa2

hipertenzivna

 

 

rdečica

zvišan krvni tlak

kriza

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija2

 

 

 

 

hladni periferni

 

 

 

 

deli

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

zehanje

stisnjeno grlo

 

 

 

 

epistaksa

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

navzea

driska

gastrointestinalna

hematohezija

 

suha usta

bolečina v trebuhu

krvavitev7

mikroskopski

 

zaprtje

bruhanje

gastroenteritis

kolitis9

 

 

dispepsija

stomatitis

 

 

 

 

kolcanje

 

 

 

 

gastritis

 

 

 

 

disfagija

 

 

 

 

napenjanje

 

 

 

 

slab zadah

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

 

 

hepatitis3

odpoved jeter6

 

 

 

zvišani jetrni

zlatenica6

 

 

 

encimi (ALT,

 

 

 

 

AST, alkalna

 

 

 

 

fosfataza)

 

 

 

 

akutna okvara

 

 

 

 

jeter

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

povečano znojenje

izpuščaj

Stevens-

kožni vaskulitis

 

 

povečano

Johnsonov

 

 

 

nočno znojenje

sindrom6

 

 

 

urtikarija

angionevrotični

 

 

 

kontaktni

edem6

 

 

 

dermatitis

fotosenzitivnostn

 

 

 

hladen znoj

e reakcije

 

 

 

nagnjenje k

 

 

 

 

modricam

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

mišično-skeletna

trzanje mišic

 

 

 

bolečina

 

 

 

 

napetost mišic

 

 

 

 

mišični krč

 

 

 

 

trizem

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

 

odlašanje

zastajanje urina6

 

 

 

uriniranja

poliurija

 

 

 

disurija

slabši curek urina

 

 

 

nokturija

 

 

 

 

polakiurija

 

 

 

 

nenormalen vonj

 

 

 

 

urina

 

 

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

 

ginekološka

motnje

 

 

 

krvavitev

menstruacije

 

 

 

menopavzalni

galaktoreja

 

 

 

simptomi

hiperprolakti-

 

 

 

 

nemija

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

utrujenost

astenija

bolečina v prsnem

motnja hoje

 

 

mrzlica

košu6 padci8

 

 

 

 

neobičajno počutje

 

 

 

 

občutek mraza

 

 

 

 

žeja

 

 

 

 

bolehnost

 

 

 

 

občutek vročine

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje telesne

zvišanje krvnega

 

 

mase

kalija

 

 

povečanje telesne

 

 

 

 

mase

 

 

 

 

zvišanje krvnega

 

 

 

 

holesterola

 

 

 

 

zvišanje krvne

 

 

 

 

kreatinin-

 

 

 

 

fosfokinaze

 

 

1O primerih konvulzij in o primerih tinitusa so poročali tudi po prekinitvi zdravljenja. 2O primerih ortostatske hipotenzije in sinkope so poročali zlasti ob začetku zdravljenja.

3Glejte poglavje 4.4.

4O primerih agresije in jeze so poročali zlasti ob začetku zdravljenja in po prekinitvi zdravljenja. 5Med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prekinitvi zdravljenja so poročali o primerih razmišljanja o samomoru in samomorilnem obnašanju (glejte poglavje 4.4).

6Ocenjena pogostost pojava neželenih učinkov v postmarketinških študijah; teh učinkov v s placebom kontroliranih kliničnih študijah niso opazili.

7Ni statistično različno od placeba.

8Padci so bili bolj pogosti pri starejših (≥ 65 let).

9 Ocenjena pogostnost temelji na vseh podatkih kliničnih preskušanj.

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Prekinitev zdravljenja z duloksetinom (še zlasti, če je nenadna) pogosto povzroči odtegnitvene simptome. Reakcije, o katerih najpogosteje poročajo so omotica, senzorične motnje (vključno s parestezijo ali občutki, podobnimi električnemu šoku, predvsem v glavi), motnje spanja (vključno z nespečnostjo in intenzivnimi sanjami), utrujenost, zaspanost, agitacija ali tesnobnost, slabost in/ali bruhanje, tresenje, glavobol, mialgija, razdražljivost, driska, hiperhidroza in vrtoglavica.

Navadno so pri SSRI in SNRI ti dogodki blagi do zmerni in samoomejujoči, vendar so pri nekaterih bolnikih lahko resni in/ali trajajo dlje. Ko zdravljenje z duloksetinom več ni potrebno, je priporočena postopna prekinitev zdravljenja z zmanjševanjem odmerka zdravila (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

QT interval, korigiran s srčno frekvenco, se pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, ni razlikoval od vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri meritvah QT, PR, QRS ali QTcB niso opažali klinično pomembnih razlik med bolniki, zdravljenimi z duloksetinom, in bolniki, ki so prejemali placebo.

V 12 tednov trajajoči akutni fazi treh kliničnih preskušanj duloksetina pri bolnikih z bolečino zaradi diabetične nevropatije so pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, opažali majhna, a statistično značilna povišanja koncentracij glukoze v krvi na tešče. Vrednost HbA1c je bila stabilna, tako pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, kot pri tistih, ki so prejemali placebo. V podaljšani fazi teh študij, ki je trajala do 52 tednov, se je vrednost HbA1c zvišala tako v skupini z duloksetinom kot v skupini bolnikov, ki so prejemali rutinsko oskrbo, vendar je bilo srednje zvišanje v skupini, zdravljeni z duloksetinom, večje za 0,3 %. Pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, so se tudi vrednosti glukoze v krvi na tešče in vrednosti celokupnega holesterola malo zvišale, medtem, ko so bile vrednosti teh laboratorijskih testov v skupini bolnikov z rutinsko oskrbo rahlo nižje.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja duloksetina samega ali v kombinaciji z drugimi zdravili, s 5400 mg odmerki duloksetina. Bilo je nekaj smrtnih primerov, zlasti ob mešanih prevelikih odmerjanjih, vendar tudi ob duloksetinu samemu v odmerku približno 1000 mg. Znaki in simptomi prevelikega odmerjanja (duloksetina samega ali v kombinaciji z drugimi zdravili) so vključevali zaspanost, komo, serotoninski sindrom, epileptične napade, bruhanje in tahikardijo.

Specifičnega antidota za duloksetin ne poznamo, vendar v primeru pojava serotoninskega sindroma pretehtamo možnost uvedbe specifičnega zdravljenja (s ciproheptadinom in/ali nadzorom temperature). Vzpostaviti je treba prehodno dihalno pot. Priporočamo spremljanje znakov delovanja srca in vitalnih znakov, skupaj z ustreznimi simptomatskimi in podpornimi ukrepi. Izpiranje želodca je lahko indicirano, če ga opravimo kmalu po zaužitju ali pri simptomatskih bolnikih. Za omejevanje absorpcije utegne biti učinkovito aktivno oglje. Duloksetin ima velik volumen porazdelitve, zato ni verjetno, da bi bile forsirana diureza, hemoperfuzija in izmenjevalna perfuzija koristne.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Drugi antidepresivi. Oznaka ATC: N06AX21.

Mehanizem delovanja

Duloksetin je kombinirani zaviralec prevzema serotonina (5-HT) in noradrenalina (NA). Šibko zavira prevzem dopamina brez pomembne afinitete za histaminergične, dopaminergične, holinergične in adrenergične receptorje.

Farmakodinamični učinki

V študijah na živalih povišane koncentracije 5-HT in NA v sakralni hrbtenjači povzročijo zvišan tonus sečnice prek ojačane stimulacije pudendalnega živca prečnoprogaste sfinktrske mišice sečnice, ki se

pojavlja samo med shranjevalno fazo mikcijskega cikla. Podoben mehanizem naj bi pri ženskah povzročal močnejše zapiranje sečnice med shranjevanjem urina s fizičnim stresom, kar bi lahko pojasnilo učinkovitost duloksetina pri zdravljenju žensk s SUI.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost 40 mg duloksetina, danega dvakrat dnevno, pri zdravljenju SUI je bila ugotovljena v

štirih dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah, v katerih so naključno razporedili 1913 žensk (22 do 83 let) s SUI; od teh jih je bilo 958 naključno razporejenih v skupino zdravljenja z duloksetinom in 955 v skupino, ki je prejemala placebo. Primarni merili učinkovitosti sta bili pogostnost inkontinenčnih epizod (Incontinence Episode Frequency, IEF) iz dnevnikov zdravljenja ter

število točk po vprašalniku o kakovosti življenja, specifičnem za inkontinenco (I-QOL).

Pogostnost inkontinenčnih epizod: v vseh štirih študijah je imela skupina, zdravljena z duloksetinom, 50 % ali večje mediano znižanje IEF v primerjavi s 33 % v skupini, ki je prejemala placebo. Razlike so opazovali ob vsakem obisku, po 4 tednih (duloksetin 54 % in placebo 22 %), 8 tednih (52 % in 29 %) in po 12 tednih (52 % in 33 %) zdravljenja.

V dodatni študiji, omejeni na bolnice s hudo SUI, so bili vsi odzivi na duloksetin doseženi v 2 tednih.

Učinkovitosti zdravila YENTREVE v študijah, kontroliranih s placebom, niso vrednotili dlje kot 3 mesece. Klinične koristi zdravila YENTREVE v primerjavi s placebom pri bolnicah z blago SUI, definirano tako v randomiziranih preskušanjih kot tistih z IEF < 14 na teden, niso dokazali. Pri teh

ženskah zdravilo YENTREVE morda ne daje koristi, v primerjavi s tistimi, kot jih dosegamo z bolj konzervativnimi vedenjskimi posredovanji.

Kakovost življenja: Rezultati števila točk po vprašalniku o kakovosti življenja glede inkontinence

(Incontinence Quality of Life, I-QOL) so bili v skupini bolnic, zdravljenih z duloksetinom, v primerjavi s tistimi, ki so prejemale placebo, značilno izboljšani (izboljšanje števila točk 9,2

v primerjavi s 5,9, p < 0,001). Glede na lestvico splošnega izboljšanja (PGI) je značilno več žensk, ki so jemale duloksetin, ocenilo svoje simptome stresne inkontinence za izboljšane z zdravljenjem, v primerjavi z ženskami, ki so prejemale placebo (64,6 % v primerjavi s 50,1 %, p < 0,001).

Zdravilo YENTREVE in predhodno kirurško zdravljenje inkontinence: omejeni podatki kažejo, da koristi zdravila YENTREVE pri bolnicah s stresno urinsko inkontinenco, ki so bile predhodno operirane zaradi inkontinence, niso zmanjšane.

Zdravilo YENTREVE in trening mišic medeničnega dna (Pelvic Floor Muscle Training, PFMT): v 12- tedenski slepi, randomizirani, kontrolirani študiji je zdravilo YENTREVE pokazalo večja znižanja IEF v primerjavi ali s placebom ali s samim PFMT. Kombinirano zdravljenje (duloksetin + PFMT) je pokazalo večje izboljšanje tako pri porabi predlog kot pri merilih kakovosti življenja, specifičnih za stanje, kot samo zdravilo YENTREVE ali samo PFMT.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom

YENTREVE za vse skupine pediatrične populacije pri zdravljenju stresne urinske inkontinence. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Duloksetin dajemo kot enojni enantiomer. Duloksetin obsežno presnavljajo oksidativni encimi (CYP1A2 in polimorfni CYP2D6), temu sledi konjugacija. Farmakokinetika duloksetina kaže veliko variabilnost med osebki (na splošno 50-60 %), deloma zaradi spola, starosti, kajenja in stanja presnavljanja s CYP2D6.

Absorpcija: Duloksetin se po peroralnem dajanju dobro absorbira s pojavom Cmax 6 ur po odmerjanju. Absolutna peroralna biološka uporabnost duloksetina zavzema vrednosti od 32 do 80 % (povprečje

50 %; N=8 oseb). Hrana podaljša čas, potreben za doseganje najvišje koncentracije, s 6 na 10 ur in mejno zmanjša obseg absorpcije (približno 11 %).

Porazdelitev: Duloksetin se veže na človeške plazemske beljakovine v približno 96 %. Veže se tako na albumin kot tudi na alfa-1 kisli glikoprotein. Okvarjeno delovanje ledvic ali jeter na vezavo na beljakovine ne vpliva.

Presnova: Duloksetin se obsežno presnavlja, presnovki se izločajo predvsem v urinu. Tako CYP2D6 kot tudi CYP1A2 katalizirata tvorbo dveh poglavitnih presnovkov glukuronidnega konjugata 4- hidroksi duloksetina in sulfatnega konjugata 5-hidroksi 6-metoksi duloksetina. Na podlagi študij in vitro veljajo presnovki duloksetina v krvnem obtoku za farmakološko nedejavne. Farmakokinetike duloksetina pri bolnikih, ki imajo omejeno presnovo s CYP2D6, niso posebej preiskovali. Nezadostni podatki kažejo, da so pri teh bolnikih plazemske koncentracije duloksetina višje.

Izločanje: Razpolovni čas izločanja duloksetina po peroralnem odmerku je od 8 do 17 ur (povprečno 12 ur). Po intravenskem odmerku plazemski očistek duloksetina zavzema vrednosti od 22 l/h do 46 l/h (povprečno 36 l/h). Po peroralnem odmerku je očitni plazemski očistek duloksetina od 33 do 261 l/h (povprečno 101 l/h).

Posebne skupine bolnikov

Starost: ugotavljali so farmakokinetične razlike med mlajšimi in starejšimi ženskami (≥ 65 let) (pri starejših se AUC poviša za približno 25 %, razpolovni čas pa je daljši za približno 25 %), vendar obseg teh sprememb ni tolikšen, da bi upravičil prilagajanje odmerka.

Okvarjeno delovanje ledvic: bolniki s končno odpovedjo ledvic v programu dialize so imeli 2-krat višje vrednosti Cmax in AUC duloksetina v primerjavi z zdravimi osebami. Farmakokinetični podatki o duloksetinu so pri bolnikih z blago ali zmerno okvarjenim delovanjem ledvic omejeni.

Okvarjeno delovanje jeter: zmerno okvarjeno delovanje jeter (razred Child Pugh B) je vplivalo na farmakokinetiko duloksetina. V primerjavi z zdravimi osebami je bil pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem jeter očitni plazemski očistek duloksetina 79 % nižji, očitni končni razpolovni čas je bil 2,3-krat daljši in AUC 3,7-krat večja. Farmakokinetike duloksetina in njegovih presnovkov pri bolnikih z blago ali hudo okvarjenim delovanjem jeter niso preučevali.

Doječe matere: Odlaganje duloksetina so preučevali pri 6 doječih ženskah v obdobju najmanj

12 tednov po porodu. Duloksetin je prisoten v materinem mleku, v koncentraciji stanja dinamičnega ravnovesja mleka vrednosti približno ene četrtine koncentracije v plazmi. Količina duloksetina v materinem mleku je ob odmerku 40 mg dvakrat na dan približno 7 μg/dan. Dojenje ni vplivalo na farmakokinetiko duloksetina.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Duloksetin v standardnih testih ni bil genotoksičen in pri podganah ni bil kancerogen. V študiji kancerogenosti pri podganah so opažali večjedrne celice v jetrih, brez drugih histopatoloških sprememb. Vzročni mehanizem in klinični pomen nista znana.Mišje samice, ki so prejemale duloksetin 2 leti, so imele povišano incidenco hepatocelularnih adenomov in karcinomov samo pri visokem odmerku (144 mg/kg/dan), vendar za te velja, da se pojavijo sekundarno zaradi indukcije jetrnih mikrosomskih encimov. Pomen teh podatkov pri miših za ljudi ni znan. Podganje samice, ki so prejemale duloksetin pred in med parjenjem ter zgodnjo brejostjo, so kazale zmanjšano porabo hrane in znižanje telesne mase pri materah, motnje estrus ciklusa, zmanjšano število živorojenih in slabše preživetje potomcev ter zastoj rasti potomcev pri sistemskih izpostavitvah, ocenjenih kot največ maksimalna klinična izpostavitev (AUC). V študiji embriotoksičnosti pri zajcih, pri sistemskih izpostavitvah, nižjih od maksimalne klinične izpostavitve (AUC), so opazili večjo incidenco kardiovaskularnih in skeletnih malformacij. V drugi študiji, v kateri so preučevali višje odmerke različnih soli duloksetina, niso opazili nobenih malformacij. V študiji pre- in postnatalne toksičnosti pri podganah je duloksetin povzročil neželene vedenjske učinke pri mladičih ob ravneh sistemskih izpostavitev, manjših od maksimalne klinične izpostavitve (AUC).

Študije na mladih podganah kažejo na prehodne učinke na nevrološki vedenjski vzorec ter na znatno zmanjšanje telesne teže in uživanje hrane, indukcijo jeternih encimov in hepatocelularno vakuolacijo pri 45 mg/kg/dan. Splošni toksikološki profil duloksetina je bil pri mladih podganah podoben kot pri odraslih podganah. Meja, pri kateri ni bilo neželenih učinkov, je bila 20 mg/kg/dan.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: hipromeloza

hipromeloza acetat sukcinat saharoza

sladkorne kroglice smukec

titanov dioksid (E171) trietilcitrat

Ovojnica kapsule:

želatina

natrijev lavrilsulfat titanov dioksid (E171) indigotin (E132)

rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) užitno črno črnilo

Užitno črnilo:

črni železov oksid - sintetični (E172) propilenglikol

šelak

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

3 leta.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz polivinilklorida (PVC), polietilena (PE) in poliklorotrifluoroetilena (PCTFE), zaprti z aluminijasto folijo.

Pakiranja po 28, 56, 98, 140 in 196 (2x98) kapsul.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska.

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 11. avgust 2004

Datum podaljšanja dovoljenja za promet: 24. junij 2009

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (European Medicines Agency; EMA): http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

YENTREVE 20 mg trde gastrorezistentne kapsule

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena kapsula vsebuje 20 mg duloksetina (v obliki klorida).

Pomožne snovi z znanim učinkom:

Ena kapsula lahko vsebuje 37 mg saharoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

Trda gastrorezistentna kapsula.

Neprozorno modro telo z vtisnjenim napisom ‘20 mg’ ter neprozoren moder pokrovček z vtisnjeno oznako ‘9544’.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

YENTREVE je zdravilo, pri ženskah indicirano za zdravljenje zmerne do hude stresne urinske inkontinence (Stress Urinary Incontinence, SUI), (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo YENTREVE je indicirano za zdravljenje odraslih.

Za nadaljnje informacije glejte poglavje 5.1.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila YENTREVE je 40 mg dvakrat dnevno ne glede na obroke. Po 2-

4 tednih zdravljenja je treba bolnice ponovno pregledati, da ovrednotimo učinkovitost in prenosljivost zdravljenja. Nekaterim bolnicam lahko koristi začetno zdravljenje z odmerkom 20 mg dvakrat na dan za dva tedna pred zvišanjem na priporočeni odmerek 40 mg dvakrat na dan. Zviševanje odmerka lahko zmanjša, vendar ne odpravi tveganje za slabost in omotico.

Vendar pa so na voljo le omejeni podatki, ki potrjujejo učinkovitost zdravila YENTREVE 20 mg dvakrat dnevno.

Učinkovitosti zdravila YENTREVE v študijah, kontroliranih s placebom, niso vrednotili dlje kot

3 mesece. Korist zdravljenja moramo redno preverjati.

Kombiniranje jemanja zdravila YENTREVE s programom treninga mišic medeničnega dna (pelvic floor muscle training,PFMT) je lahko bolj učinkovito, kot če metodi zdravljenja uporabljamo posamezno. Priporočamo, da razmislite o sočasnem PFMT.

Okvarjeno delovanje jeter

Zdravila YENTREVE ne smemo uporabljati pri ženskah z obolenjem jeter, katerega posledica je okvarjeno delovanje jeter (glejte poglavje 4.3 in 5.2).

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnicah z blago do zmerno okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina 30 do 80 ml/min) odmerka ni treba prilagajati. Zdravila YENTREVE ne smemo uporabljati pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30ml/min, glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost duloksetina za zdravljenje stresne urinske inkontinence nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Posebne populacije

Starejši

Pri zdravljenju starejših je potrebna posebna previdnost.

Prekinitev zdravljenja

Izogibati se moramo nenadni prekinitvi zdravljenja. Ob prenehanju zdravljenja z zdravilom YENTREVE je treba odmerek zdravila v obdobju najmanj enega do dveh tednov postopoma zmanjševati, da zmanjšamo tveganje za pojav odtegnitvenih reakcij (glejte poglavji 4.4 in 4.8). V primeru, da se ob zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja pojavijo nevzdržni simptomi, je treba razmisliti o ponovni uvedbi prej predpisanega odmerka. Kasneje lahko zdravnik nadaljuje z zmanjševanjem odmerka, vendar bolj postopno.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Obolenje jeter, katerega posledica je okvarjeno delovanje jeter (glejte poglavje 5.2).

Zdravila YENTREVE ne smemo uporabljati v kombinaciji z neselektivnimi ireverzibilnimi zaviralci monoaminooksidaze - MAOI (glejte poglavje 4.5).

Zdravila YENTREVE ne smemo uporabljati v kombinaciji z zaviralci CYP1A2, kot so fluvoksamin, ciprofloksacin ali enoksacin, ker kombinacija povzroči povišane plazemske koncentracije duloksetina

(glejte poglavje 4.5).

Hudo okvarjeno delovanje ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 4.4).

Uvedba zdravljenja z zdravilom YENTREVE je kontraindicirana pri bolnicah z nenadzorovano hipertenzijo, ki lahko izpostavi bolnice možnemu tveganju za hipertenzivno krizo (glejte poglavje 4.4 in 4.8).

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Manija in epileptični napadi

Zdravilo YENTREVE moramo pri bolnicah z manijo v anamnezi ali diagnozo bipolarne motnje in/ali epileptičnimi napadi uporabljati previdno.

Serotoninski sindrom

Kot pri drugih serotonergičnih zdravilih se lahko tudi pri zdravljenju z duloksetinom pojavi potencialno življenjsko ogrožujoče stanje, še posebej pri sočasni uporabi drugih serotonergičnih zdravil (vključno z SSRI, SNRI, tricikličnimi antidepresivi ali triptani), zdravil, ki vplivajo na presnovo serotonina, na primer zaviralcev MAO, antipsihotikov ali drugih dopaminskih antagonistov, ki lahko vplivajo na serotonergične nevrotransmiterske sisteme (glejte poglavji 4. 3 in 4. 5).

Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja (npr. agitacijo, halucinacije, komo), avtonomno nestabilnost (npr. tahikardijo, spremenljiv krvni tlak, povišano telesno temperaturo), živčnomišične motnje (npr. hiperrefleksijo, motnje koordinacije) in/ali prebavne simptome (npr. navzejo, bruhanje, drisko).

Če je sočasno zdravljenje z duloksetinom in drugimi serotonergičnimi zdravili, ki lahko vplivajo na serotonergične in/ali dopaminergične nevrotransmiterske sisteme klinično upravičeno, je priporočljivo bolnika skrbno nadzirati, še posebej med uvajanjem zdravljenja in pri zviševanju odmerkov.

Šentjanževka

Ob sočasni uporabi zdravila YENTREVE in pripravkov rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), so lahko neželeni učinki pogostejši.

Midriaza

V povezavi z duloksetinom so poročali o midriazi, zato je pri predpisovanju bolnicam s povišanim intraokularnim tlakom ali s tveganjem za akutni glavkom z zaprtim zakotjem potrebna previdnost.

Krvni tlak in srčna frekvenca

Duloksetin je bil pri nekaterih bolnikih povezan s povišanjem krvnega tlaka in klinično pomembno hipertenzijo. To je lahko posledica noradrenergičnega učinka duloksetina. Pri duloksetinu so poročali o primerih hipertenzivne krize, zlasti pri bolnikih z obstoječo hipertenzijo. Zato pri bolnikih z znano hipertenzijo in/ali drugim srčnim obolenjem priporočamo spremljanje krvnega tlaka, zlasti v prvem mesecu zdravljenja. Pri bolnikih, pri katerih bi povišana srčna frekvenca ali povišanje krvnega tlaka lahko vplivala na njihovo stanje, je pri uporabi duloksetina potrebna previdnost. Previdnost je potrebna tudi pri uporabi duloksetina z zdravili, ki lahko poslabšajo presnovo (glejte poglavje 4 5). Pri bolnikih, ki so doživeli vztrajno povišanje krvnega tlaka medtem, ko so prejemali duloksetin, je potrebno pretehtati znižanje odmerka ali postopno ukinitev (glejte poglavje 4 8). Duloksetina ne smemo uvesti pri bolnikih z nenadzorovano hipertenzijo (glejte poglavje 4.3).

Okvarjeno delovanje ledvic:

Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic na hemodializi (očistek kreatinina < 30 ml/min) se pojavijo povišane plazemske koncentracije duloksetina. Za bolnike s hudo okvarjenim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.3. Za podatke o bolnikih z blago ali zmerno okvarjenim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.2.

Krvavitev

Pri selektivnih zaviralcih prevzema serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) in selektivnih zaviralcih prevzema noradrenalina (selective noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), vključno z duloksetinom, so poročali o nenormalnih krvavitvah, kot so ekhimoze, purpure in krvavitve iz prebavil. Pri bolnicah, ki jemljejo sredstva proti strjevanju krvi in/ali druga zdravila, za katera je znano, da vplivajo na delovanje trombocitov (npr. nesteroidne protivnetne učinkovine (NSAID) ali acetilsalicilna kislina (acetylsalicylic acid, ASA)), ter pri bolnicah z znano nagnjenostjo h krvavitvam je potrebna previdnost.

Prekinitev zdravljenja

Ob prekinitvi zdravljenja se lahko pojavijo odtegnitveni simptomi, še zlasti, če je prekinitev nenadna (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih so se neželeni učinki ob nenadni prekinitvi zdravljenja pojavili pri približno 44 % bolnic, ki so jemale zdravilo YENTREVE in pri 24 % bolnic, ki so dobivale placebo.

Tveganje za pojav odtegnitvenih simptomov opaženih pri SSRI in SNRI je odvisno od številnih dejavnikov, med drugim od trajanja zdravljenja in predpisanega odmerka ter stopnje zmanjševanja odmerka zdravila. Najpogosteje poročane reakcije so navedene v poglavju 4.8. Navadno so ti simptomi blagi do zmerni, vendar so pri nekaterih bolnikih lahko tudi zelo intenzivni. Večinoma se pojavijo v prvih dneh po prekinitvi zdravljenja, vendar so o njih redko poročali tudi pri bolnikih, ki so nenamerno izpustili odmerek zdravila. Navadno so ti simptomi samoomejujoči in večinoma minejo v

2 tednih, čeprav lahko pri nekaterih posameznikih trajajo dlje (2-3 mesece ali več). Zato svetujemo, da se ob prekinjanju zdravljenja v skladu z bolnikovimi potrebami odmerek duloksetina postopoma zmanjšuje v obdobju ne manj kot 2 tednov (glejte poglavje 4.2).

Hiponatriemija

Ob dajanju zdravila YENTREVE so poročali o hiponatriemiji, vključno s primeri, ko je bila serumska koncentracija natrija pod 110 mmol/l. Hiponatriemija je lahko posledica sindroma neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH). O hiponatriemiji so v večini primerov poročali pri starejših, predvsem pri tistih, ki so imeli težave z ravnovesjem telesnih tekočin ali pa je bilo pri njih prisotno bolezensko stanje, ki lahko vodi do tega. Previdnost je potrebna pri bolnicah z večjim tveganjem za hiponatremijo; denimo pri starejših, bolnicah s cirozo, dehidriranih bolnicah ali bolnicah, ki jemljejo diuretike.

Depresija, samomorilne misli in vedenje

Čeprav zdravilo YENTREVE ni indicirano za zdravljenje depresije, njegova zdravilna učinkovina (duloksetin) obstaja tudi kot antidepresivno zdravilo. Depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanje in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje ostaja vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se lahko tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča. Znano je, da pri bolnikih s samomorom povezanimi dogodki v anamnezi, ali bolnikih, ki kažejo znatno stopnjo samomorilne miselnosti pred uvedbo zdravljenja, obstaja večje tveganje za samomorilne misli ali poskusov samomora in jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati. Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prenehanju zdravljenja so poročali o primerih samomorilnih misli in samomorilnega vedenja (glejte poglavje 4.8). Zdravniki bi morali bolnice vzpodbuditi k poročanju, če so kadarkoli imeli žalostne misli ali občutke ali simptome depresije. Če bolnica med zdravljenjem z zdravilom YENTREVE postane agitirana ali razvije simptome depresije, se je treba posvetovati s specialistom, depresija je namreč resno bolezensko stanje. V primeru, da se zdravnik odloči za farmakološko zdravljenje z antidepresivi, svetujemo postopno ukinjanje zdravila YENTREVE (glejte poglavje 4.2).

Uporaba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let

Zdravila YENTREVE pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne smemo uporabljati. V kliničnih preskušanjih med otroki in mladostniki, zdravljenimi z antidepresivi, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, so pogosteje opažali s samomorom povezana vedenja (poskusi samomora in samomorilne misli) in sovražnost (zlasti nasilnost, nasprotovalno vedenje in jezo). Če se na podlagi klinične potrebe za zdravljenje vseeno odločimo, moramo bolnika skrbno spremljati za primer pojava samomorilnih simptomov. Poleg tega so pomanjkljivi tudi podatki o dolgoročni varnosti pri otrocih in mladostnikih glede rasti, dozorevanja in kognitivnega ter vedenjskega razvoja.

Zdravila, ki vsebujejo duloksetin

Duloksetin se pod različnimi imeni uporablja za več indikacij (zdravljenje bolečine zaradi diabetične nevropatije, velikih depresivnih motenj, generalizirane anksiozne motnje,in stresne urinske inkontinence). Sočasni uporabi več kot enega od teh zdravil se je potrebno izogibati.

Hepatitis/povišane vrednosti jetrnih encimov

Ob zdravljenju z duloksetinom so poročali o primerih okvare jeter, vključno z zvišanjem vrednosti jetrnih encimov (> 10 kratna zgornja meja normalnih vrednosti), hepatitisom in zlatenico (glejte poglavje 4.8). Do večine okvar je prišlo v prvih nekaj mesecih zdravljenja. Pretežno je šlo za hepatocelularno okvaro jeter. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki lahko povzročijo okvaro jeter, je pri uporabi duloksetina potrebna previdnost.

Akatizija/psihomotorični nemir

Jemanje duloksetina so povezovali s pojavom akatizije, za katero je značilen subjektivno neprijeten ali mučen nemir in potreba po gibanju, ki ju pogosto spremlja nezmožnost sedenja ali stanja pri miru. Ti simptomi se najpogosteje pojavijo v prvih nekaj tednih zdravljenja. Za bolnike z omenjenimi simptomi je večanje odmerka lahko škodljivo.

Saharoza

YENTREVE trde gastrorezistentne kapsule vsebujejo saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoze-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Zaviralci monoaminooksidaze (MAOI): zaradi nevarnosti za serotoninski sindrom duloksetina ne smemo uporabljati v kombinaciji z neselektivnimi ireverzibilnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAOI) ali v 14 dneh po prenehanju zdravljenja z MAOI. Na podlagi razpolovnega časa duloksetina mora po prenehanju jemanja zdravila YENTREVE preteči vsaj 5 dni pred začetkom jemanja MAOI

(glejte poglavje 4.3).

Sočasno uporabo zdravila YENTREVE s selektivnimi reverzibilnimi MAOI, kakršen je npr. moklobemid, odsvetujemo (glejte poglavje 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilen, neselektiven MAOI in ga bolniki, zdravljeni z zdravilom YENTREVE, ne smejo prejemati (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP1A2: ker je CYP1A2 vpleten v presnovo duloksetina, je verjetno, da bo sočasna uporaba zdravila YENTREVE z močnimi zaviralci CYP1A2 povzročila višje koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (100 mg enkrat dnevno), močan zaviralec CYP1A2, je znižal očitni plazemski očistek duloksetina za približno 77 % in povečal AUC0-t za 6-krat. Zato zdravila YENTREVE ne smemo dajati skupaj z močnimi zaviralci CYP1A2, kot je fluvoksamin (glejte poglavje 4.4).

Zdravila CŽS: če se zdravilo YENTREVE jemlje v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili ali snovmi, vključno z alkoholom in pomirjevali (benzodiazepini, morfinomimetiki, antipsihotiki, fenobarbitalom, sedativnimi antihistaminiki), priporočamo previdnost.

Serotonergična zdravila: pri bolnikih, ki so SSRI/SNRI uporabljali sočasno s serotonergičnimi zdravili, so v redkih primerih poročali o serotoninskem sindromu. Če zdravilo YENTREVE uporabljamo sočasno s serotonergičnimi zdravili, kot so SSRI, SNRI, s tricikličnimi antidepresivi, denimo, klomipraminom ali amitriptilinom, z MAOI, denimo moklobemidom ali linezolidom, s šentjanževko (Hypericum perforatum), triptani, tramadolom, petidinom in triptofanom, priporočamo previdnost (glejte poglavje 4.4).

Učinki duloksetina na druga zdravila

Zdravila, ki jih presnavlja CYP1A2: sočasno dajanje duloksetina (60 mg dvakrat dnevno) ni značilno vplivalo na farmakokinetiko teofilina, substrata CYP1A2.

Zdravila, ki jih presnavlja CYP2D6: duloksetin je zmeren zaviralec CYP2D6. Pri dajanju duloksetina v odmerku 60 mg dvakrat na dan z enkratnim odmerkom dezipramina, substrata CYP2D6, je AUC dezipramina narasel 3-kratno. Sočasno dajanje duloksetina (40 mg dvakrat dnevno) poveča AUC tolterodina (2 mg dvakrat dnevno) v stanju dinamičnega ravnovesja za 71 %, ne vpliva pa na farmakokinetiko njegovega aktivnega 5-hidroksi presnovka, zato ne priporočamo prilagajanja odmerjanja. Če duloksetin dajemo sočasno z zdravili, ki jih presnavlja predvsem CYP2D6 (risperidon, triciklični antidepresivi [tricyclic antidepressants, TCAs], kot so nortriptilin, amitriptilin in imipramin) in zlasti če imajo ozek terapevtski indeks (kot na primer s flekainidom, propafenonom in metoprololom), svetujemo previdnost.

Peroralni kontraceptivi in druge steroidne učinkovine: rezultati študij in vitro kažejo, da duloksetin ne inducira katalitske aktivnosti CYP3A. Specifične študije in vivo medsebojnega delovanja zdravil niso bile opravljene.

Antikoagulanti in antitrombotična zdravila: zaradi možnega povečanega tveganja za krvavitev, ki ga lahko pripišemo farmakodinamični interakciji, je potrebna previdnost pri kombinaciji duloksetina s peroralnimi antikoagulanti ali antitrombotičnimi zdravili. Pri sočasnem dajanju duloksetina pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom so poročali o povišanjih vrednosti INR. Pri zdravih prostovoljcih, v okviru klinične farmakološke študije, hkratno dajanje duloksetina v kombinaciji z varfarinom v stanju dinamičnega ravnovesja ni povzročilo klinično značilne spremembe vrednosti INR glede na osnovno vrednost kot tudi ne spremembe v farmakokinetiki R- ali S- varfarina.

Učinki drugih zdravil na duloksetin

Antacidi in antagonisti H2: sočasno dajanje zdravila YENTREVE z antacidi, vsebujočimi aluminij in magnezij, ali s famotidinom ni imelo pomembnega učinka na hitrost ali obseg absorpcije duloksetina po dajanju 40 mg peroralnega odmerka.

Induktorji CYP1A2: analize študij populacijske farmakokinetike so pokazale, da imajo kadilci v primerjavi z nekadilci skoraj za 50 % nižje plazemske koncentracije duloksetina.

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Plodnost

Duloksetin ni vplival na plodnost pri moških, pri ženskah pa so bili učinki opaženi le pri odmerkih, ki so povzročili toksičnost za mater.

Nosečnost

Nimamo zadostnih podatkov o uporabi duloksetina pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri nižjih ravneh sistemskega izpostavljanja (AUC) duloksetinu kot je največja klinična izpostavitev (glejte poglavje 5.3).

Možno tveganje za človeka ni znano.

Epidemiološki podatki kažejo, da uporaba SSRI v nosečnosti, še posebej v pozni nosečnosti, lahko povečala tveganje za primarno pljučno hipertenzijo pri novorojenčkih (PPHN - persistent pulmonary hypertension in the newborn). Čeprav nobena študija ni preiskovala povezanost med PPHN in SNRI, tveganja ob jemanju duloksetina ni mogoče izključiti, saj je potrebno upoštevati, da gre za podoben način delovanja (zaviranje prevzema serotonina).

Kot pri drugih serotonergičnih zdravilih se lahko pri novorojenčku pojavijo odtegnitveni simptomi, če mati pred porodom uporablja duloksetin. Odtegnitveni simptomi, ki so jih opazili pri duloksetinu, lahko vključujejo hipotonijo, tremor, živčnost, probleme s hranjenjem, probleme z dihanjem in epileptične napade. Do večine primerov je prišlo ob rojstvu ali v nekaj dneh po tem.

Zdravilo YENTREVE naj se v nosečnosti uporablja le, če možna korist upravičuje možno tveganje za plod. Ženskam je treba svetovati, naj obvestijo svojega zdravnika, če med zdravljenjem zanosijo ali načrtujejo nosečnost.

Dojenje

Na osnovi študije 6 doječih bolnic, ki niso dojile svojih otrok, se duloksetin zelo slabo izloča v materino mleko. Ocenjen dnevni odmerek pri dojenčku na osnovi mg/kg je približno 0,14 % vrednosti odmerka pri materi (glejte poglavje 5.2). Ker varnost uporabe duloksetina pri dojenčkih ni znana, odsvetujemo uporabo zdravila YENTREVE med dojenjem.

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študij vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Zdravilo YENTREVE je lahko povezano s sedacijo in omotico. Zato je treba bolnikom naročiti, naj se izogibajo potencialno nevarnim nalogam, kot je vožnja ali upravljanje s stroji, če izkusijo sedacijo ali omotico.

4.8 Neželeni učinki

a. Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom YENTREVE v kliničnih preskušanjih o SUI in drugih boleznih spodnjih sečil, najpogosteje poročali, so bili slabost, suha usta, utrujenost in zaprtje. Analiza podatkov štirih 12-tedenskih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj pri bolnicah s SUI, vključno z 958 bolnicami, ki so prejemale duloksetin in 955 bolnicami, ki so prejemale placebo, je pokazala, da so se poročani neželeni učinki značilno pojavili v prvem tednu zdravljenja. Vendar je bila večina najpogostejših neželenih učinkov blagih do zmernih in so minili v

30 dneh od pojava (npr. slabost).

b. V preglednici prikazan povzetek neželenih učinkov

Preglednica 1 prikazuje neželene učinke, ki so jih opažali v spontanih poročanjih in v s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih.

Preglednica 1: Neželeni učinki

Ocene pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 in < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 in < 1/100), redki (≥ 1/10.000 in < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Zelo redki

Infekcijske in parazitske bolezni

 

 

 

 

 

laringitis

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

 

preobčutljivost

anafilaktična

 

 

 

 

reakcija

 

Bolezni endokrinega sistema

 

 

 

 

 

hipotiroidizem

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

 

zmanjšanje apetita

dehidracija

hiperglikemija

 

 

 

 

(poročana zlasti pri

 

 

 

 

diabetičnih bolnikih)

 

 

 

 

hiponatremija

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

neustreznega

 

 

 

 

izločanja

 

 

 

 

antidiuretičnega

 

 

 

 

hormona6

 

Psihiatrične motnje

 

 

 

 

nespečnost

bruksizem

samomorilno

 

 

agitacija

dezorientacija

obnašanje5,6

 

 

zmanjšanje libida

apatija

razmišljanje o

 

 

anksioznost

nenormalen

samomoru5,7

 

 

motnje spanja

orgazem

manija6

 

 

 

nenavadne sanje

halucinacije

 

 

 

 

agresija in jeza4,6

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

glavobol

živčnost

serotoninski

 

 

omotica

motnje

sindrom6

 

 

letargija

pozornosti

konvulzije1,6

 

 

zaspanost

disgevzija slaba

mioklonus

 

 

tremor

kvaliteta spanja

akatizija6

 

 

parestezija

 

psihomotorični

 

 

 

 

nemir6

 

 

 

 

ekstrapiramidni

 

 

 

 

simptomi6

 

 

 

 

diskinezija

 

 

 

 

sindrom nemirnih

 

 

 

 

nog

 

Očesne bolezni

 

 

 

 

 

zamegljen vid

midriaza okvara

glavkom

 

 

 

vida

 

 

 

 

suho oko

 

 

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

 

 

 

vrtoglavica

tinitus1

 

 

 

 

ušesna bolečina

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

 

palpitacije

supra-ventrikularna

 

 

 

tahikardija

aritmija, zlasti

 

 

 

 

atrijska fibrilacija6

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

 

hipertenzija3,7 rdečica

sinkopa2

hipertenzivna kriza

 

 

 

zvišan krvni tlak

ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija2

 

 

 

 

hladni periferni deli

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

zehanje

stisnjeno grlo

 

 

 

 

epistaksa

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

navzea

driska

gastrointestinaln

hematohezija

 

suha usta

bolečina v trebuhu

a krvavitev7

mikroskopski

 

zaprtje

bruhanje

gastroenteritis

kolitis9

 

 

dispepsija

stomatitis

 

 

 

 

kolcanje

 

 

 

 

gastritis

 

 

 

 

disfagija

 

 

 

 

napenjanje

 

 

 

 

slab zadah

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

 

 

hepatitis3

odpoved jeter6

 

 

 

zvišani jetrni

zlatenica6

 

 

 

encimi (ALT,

 

 

 

 

AST, alkalna

 

 

 

 

fosfataza)

 

 

 

 

akutna okvara

 

 

 

 

jeter

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

povečano znojenje

izpuščaj

Stevens-Johnsonov

kožni vaskulitis

 

 

nočno znojenje

sindrom6

 

 

 

urtikarija

angionevrotični

 

 

 

kontaktni

edem6

 

 

 

dermatitis

fotosenzitivnostne

 

 

 

hladen znoj

reakcije

 

 

 

povečano

 

 

 

 

nagnjenje k

 

 

 

 

modricam

 

 

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

mišično-skeletna

trzanje mišic

 

 

 

bolečina

 

 

 

 

napetost mišic

 

 

 

 

mišični krč

 

 

trizem

Bolezni sečil

 

 

odlašanje

zastajanje urina6

 

 

 

uriniranja

poliurija

 

 

 

disurija

slabši curek urina

 

 

 

nokturija

 

 

 

 

polakiurija

 

 

 

 

nenormalen vonj

 

 

 

 

urina

 

 

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

 

ginekološka

motnje menstruacije

 

 

 

krvavitev

galaktoreja

 

 

 

menopavzalni

hiperprolakti-

 

 

 

simptomi

nemija

 

 

 

 

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

utrujenost

astenija

bolečina v

motnja hoje

 

 

mrzlica

prsnem košu6

 

 

 

 

padci8

 

 

 

 

neobičajno

 

 

 

 

počutje

 

 

 

 

občutek mraza

 

 

 

 

žeja

 

 

 

 

bolehnost

 

 

 

 

občutek vročine

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

 

zmanjšanje

zvišanje krvnega

 

 

 

telesne mase

kalija

 

 

 

povečanje

 

 

 

 

telesne mase

 

 

 

 

zvišanje krvnega

 

 

 

 

holesterola

 

 

 

 

zvišanje krvne

 

 

 

 

kreatinin-

 

 

 

 

fosfokinaze

 

 

1O primerih konvulzij in o primerih tinitusa so poročali tudi po prekinitvi zdravljenja. 2O primerih ortostatske hipotenzije in sinkope so poročali zlasti ob začetku zdravljenja.

3Glejte poglavje 4.4.

4O primerih agresije in jeze so poročali zlasti ob začetku zdravljenja in po prekinitvi zdravljenja. 5Med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prekinitvi zdravljenja so poročali o primerih razmišljanja o samomoru in samomorilnem obnašanju (glejte poglavje 4.4).

6Ocenjena pogostost pojava neželenih učinkov v postmarketinških študijah; teh učinkov v s placebom kontroliranih kliničnih študijah niso opazili.

7Ni statistično različno od placeba.

8Padci so bili bolj pogosti pri starejših (≥ 65 let).

9 Ocenjena pogostnost temelji na vseh podatkih kliničnih preskušanj.

c. Opis izbranih neželenih učinkov

Prekinitev zdravljenja z duloksetinom (še zlasti, če je nenadna) pogosto povzroči odtegnitvene simptome. Reakcije, o katerih najpogosteje poročajo so omotica, senzorične motnje (vključno s parestezijo ali občutki, podobnimi električnemu šoku, predvsem v glavi), motnje spanja (vključno z nespečnostjo in intenzivnimi sanjami), utrujenost, zaspanost, agitacija ali tesnobnost, slabost in/ali bruhanje, tresenje, glavobol, mialgija, razdražljivost, driska, hiperhidroza in vrtoglavica.

Navadno so pri SSRI in SNRI ti dogodki blagi do zmerni in samoomejujoči, vendar so pri nekaterih bolnikih lahko resni in/ali trajajo dlje. Ko zdravljenje z duloksetinom več ni potrebno, je priporočena postopna prekinitev zdravljenja z zmanjševanjem odmerka zdravila (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

QT interval, korigiran s srčno frekvenco, se pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, ni razlikoval od vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri meritvah QT, PR, QRS ali QTcB niso opažali klinično pomembnih razlik med bolniki, zdravljenimi z duloksetinom, in bolniki, ki so prejemali placebo.

V 12 tednov trajajoči akutni fazi treh kliničnih preskušanj duloksetina pri bolnikih z bolečino, zaradi diabetične nevropatije so pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, opažali majhna, a statistično značilna povišanja koncentracij glukoze v krvi na tešče. Vrednost HbA1c je bila stabilna, tako pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, kot pri tistih, ki so prejemali placebo. V podaljšani fazi teh študij, ki je trajala do 52 tednov, se je vrednost HbA1c zvišala tako v skupini z duloksetinom kot v skupini bolnikov, ki so prejemali rutinsko oskrbo, vendar je bilo srednje zvišanje v skupini, zdravljeni z duloksetinom, večje za 0,3 %. Pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, so se tudi vrednosti glukoze v krvi na tešče in vrednosti celokupnega holesterola malo zvišale, medtem, ko so bile vrednosti teh laboratorijskih testov v skupini bolnikov z rutinsko oskrbo rahlo nižje.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja duloksetina samega ali v kombinaciji z drugimi zdravili, s 5400 mg odmerki duloksetina. Bilo je nekaj smrtnih primerov, zlasti ob mešanih prevelikih odmerjanjih, vendar tudi ob duloksetinu samemu v odmerku približno 1000 mg. Znaki in simptomi prevelikega odmerjanja (duloksetina samega ali v kombinaciji z drugimi zdravili) so vključevali zaspanost, komo, serotoninski sindrom, epileptične napade, bruhanje in tahikardijo.

Specifičnega antidota za duloksetin ne poznamo, vendar v primeru pojava serotoninskega sindroma pretehtamo možnost uvedbe specifičnega zdravljenja (s ciproheptadinom in/ali nadzorom temperature). Vzpostaviti je treba prehodno dihalno pot. Priporočamo spremljanje znakov delovanja srca in vitalnih znakov, skupaj z ustreznimi simptomatskimi in podpornimi ukrepi. Izpiranje želodca je lahko indicirano, če ga opravimo kmalu po zaužitju ali pri simptomatskih bolnikih. Za omejevanje absorpcije utegne biti učinkovito aktivno oglje. Duloksetin ima velik volumen porazdelitve, zato ni verjetno, da bi bile forsirana diureza, hemoperfuzija in izmenjevalna perfuzija koristne.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Drugi antidepresivi. Oznaka ATC: N06AX21.

Mehanizem delovanja

Duloksetin je kombinirani zaviralec prevzema serotonina (5-HT) in noradrenalina (NA). Šibko zavira prevzem dopamina brez pomembne afinitete za histaminergične, dopaminergične, holinergične in adrenergične receptorje.

Farmakodinamični učinki

V študijah na živalih povišane koncentracije 5-HT in NA v sakralni hrbtenjači povzročijo zvišan tonus sečnice prek ojačane stimulacije pudendalnega živca prečnoprogaste sfinktrske mišice sečnice, ki se pojavlja samo med shranjevalno fazo mikcijskega cikla. Podoben mehanizem naj bi pri ženskah

povzročal močnejše zapiranje sečnice med shranjevanjem urina s fizičnim stresom, kar bi lahko pojasnilo učinkovitost duloksetina pri zdravljenju žensk s SUI.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost 40 mg duloksetina, danega dvakrat dnevno, pri zdravljenju SUI je bila ugotovljena v

štirih dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah, v katerih so naključno razporedili 1913 žensk (22 do 83 let) s SUI; od teh jih je bilo 958 naključno razporejenih v skupino zdravljenja z duloksetinom in 955 v skupino, ki je prejemala placebo. Primarni merili učinkovitosti sta bili pogostnost inkontinenčnih epizod (Incontinence Episode Frequency, IEF) iz dnevnikov zdravljenja ter

število točk po vprašalniku o kakovosti življenja, specifičnem za inkontinenco (I-QOL).

Pogostnost inkontinenčnih epizod: v vseh štirih študijah je imela skupina, zdravljena z duloksetinom, 50 % ali večje mediano znižanje IEF v primerjavi s 33 % v skupini, ki je prejemala placebo. Razlike so opazovali ob vsakem obisku, po 4 tednih (duloksetin 54 % in placebo 22 %), 8 tednih (52 % in 29 %) in po 12 tednih (52 % in 33 %) zdravljenja.

V dodatni študiji, omejeni na bolnice s hudo SUI, so bili vsi odzivi na duloksetin doseženi v 2 tednih.

Učinkovitosti zdravila YENTREVE v študijah, kontroliranih s placebom, niso vrednotili dlje kot 3 mesece. Klinične koristi zdravila YENTREVE v primerjavi s placebom pri bolnicah z blago SUI, definirano tako v randomiziranih preskušanjih kot tistih z IEF < 14 na teden, niso dokazali. Pri teh

ženskah zdravilo YENTREVE morda ne daje koristi, v primerjavi s tistimi, kot jih dosegamo z bolj konzervativnimi vedenjskimi posredovanji.

Kakovost življenja: Rezultati števila točk po vprašalniku o kakovosti življenja glede inkontinence

(Incontinence Quality of Life, I-QOL) so bili v skupini bolnic, zdravljenih z duloksetinom, v primerjavi s tistimi, ki so prejemale placebo, značilno izboljšani (izboljšanje števila točk 9,2

v primerjavi s 5,9, p < 0,001). Glede na lestvico splošnega izboljšanja (PGI) je značilno več žensk, ki so jemale duloksetin, ocenilo svoje simptome stresne inkontinence za izboljšane z zdravljenjem, v primerjavi z ženskami, ki so prejemale placebo (64,6 % v primerjavi s 50,1 %, p < 0,001).

Zdravilo YENTREVE in predhodno kirurško zdravljenje inkontinence: omejeni podatki kažejo, da koristi zdravila YENTREVE pri bolnicah s stresno urinsko inkontinenco, ki so bile predhodno operirane zaradi inkontinence, niso zmanjšane.

Zdravilo YENTREVE in trening mišic medeničnega dna (Pelvic Floor Muscle Training, PFMT): v 12- tedenski slepi, randomizirani, kontrolirani študiji je zdravilo YENTREVE pokazalo večja znižanja IEF v primerjavi ali s placebom ali s samim PFMT. Kombinirano zdravljenje (duloksetin + PFMT) je pokazalo večje izboljšanje tako pri porabi predlog kot pri merilih kakovosti življenja, specifičnih za stanje, kot samo zdravilo YENTREVE ali samo PFMT.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z zdravilom

YENTREVE za vse skupine pediatrične populacije pri zdravljenju stresne urinske inkontinence. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Duloksetin dajemo kot enojni enantiomer. Duloksetin obsežno presnavljajo oksidativni encimi (CYP1A2 in polimorfni CYP2D6), temu sledi konjugacija. Farmakokinetika duloksetina kaže veliko variabilnost med osebki (na splošno 50-60 %), deloma zaradi spola, starosti, kajenja in stanja presnavljanja s CYP2D6.

Absorpcija: Duloksetin se po peroralnem dajanju dobro absorbira s pojavom Cmax 6 ur po odmerjanju. Absolutna peroralna biološka uporabnost duloksetina zavzema vrednosti od 32 do 80 % (povprečje

50 %; N=8 oseb). Hrana podaljša čas, potreben za doseganje najvišje koncentracije, s 6 na 10 ur in mejno zmanjša obseg absorpcije (približno 11 %).

Porazdelitev: Duloksetin se veže na človeške plazemske beljakovine v približno 96 %. Veže se tako na albumin kot tudi na alfa-1 kisli glikoprotein. Okvarjeno delovanje ledvic ali jeter na vezavo na beljakovine ne vpliva.

Presnova: Duloksetin se obsežno presnavlja, presnovki se izločajo predvsem v urinu. Tako CYP2D6 kot tudi CYP1A2 katalizirata tvorbo dveh poglavitnih presnovkov glukuronidnega konjugata 4- hidroksi duloksetina in sulfatnega konjugata 5-hidroksi 6-metoksi duloksetina. Na podlagi študij in vitro veljajo presnovki duloksetina v krvnem obtoku za farmakološko nedejavne. Farmakokinetike duloksetina pri bolnikih, ki imajo omejeno presnovo s CYP2D6, niso posebej preiskovali. Nezadostni podatki kažejo, da so pri teh bolnikih plazemske koncentracije duloksetina višje.

Izločanje: Razpolovni čas izločanja duloksetina po peroralnem odmerku je od 8 do 17 ur (povprečno 12 ur). Po intravenskem odmerku plazemski očistek duloksetina zavzema vrednosti od 22 l/h do 46 l/h (povprečno 36 l/h). Po peroralnem odmerku je očitni plazemski očistek duloksetina od 33 do 261 l/h (povprečno 101 l/h).

Posebne skupine bolnikov

Starost: ugotavljali so farmakokinetične razlike med mlajšimi in starejšimi ženskami (≥ 65 let) (pri starejših se AUC poviša za približno 25 %, razpolovni čas pa je daljši za približno 25 %), vendar obseg teh sprememb ni tolikšen, da bi upravičil prilagajanje odmerka.

Okvarjeno delovanje ledvic: bolniki s končno odpovedjo ledvic v programu dialize so imeli 2-krat višje vrednosti Cmax in AUC duloksetina v primerjavi z zdravimi osebami. Farmakokinetični podatki o duloksetinu so pri bolnikih z blago ali zmerno okvarjenim delovanjem ledvic omejeni.

Okvarjeno delovanje jeter: zmerno okvarjeno delovanje jeter (razred Child Pugh B) je vplivalo na farmakokinetiko duloksetina. V primerjavi z zdravimi osebami je bil pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem jeter očitni plazemski očistek duloksetina 79 % nižji, očitni končni razpolovni čas je bil 2,3-krat daljši in AUC 3,7-krat večja. Farmakokinetike duloksetina in njegovih presnovkov pri bolnikih z blago ali hudo okvarjenim delovanjem jeter niso preučevali.

Doječe matere: Odlaganje duloksetina so preučevali pri 6 doječih ženskah v obdobju najmanj

12 tednov po porodu. Duloksetin je prisoten v materinem mleku, v koncentraciji stanja dinamičnega ravnovesja mleka vrednosti približno ene četrtine koncentracije v plazmi. Količina duloksetina v materinem mleku je ob odmerku 40 mg dvakrat na dan približno 7 μg/dan. Dojenje ni vplivalo na farmakokinetiko duloksetina.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Duloksetin v standardnih testih ni bil genotoksičen in pri podganah ni bil kancerogen. V študiji kancerogenosti pri podganah so opažali večjedrne celice v jetrih, brez drugih histopatoloških sprememb. Vzročni mehanizem in klinični pomen nista znana.

Mišje samice, ki so prejemale duloksetin 2 leti, so imele povišano incidenco hepatocelularnih adenomov in karcinomov samo pri visokem odmerku (144 mg/kg/dan), vendar za te velja, da se pojavijo sekundarno zaradi indukcije jetrnih mikrosomskih encimov. Pomen teh podatkov pri miših za ljudi ni znan. Podganje samice, ki so prejemale duloksetin pred in med parjenjem ter zgodnjo brejostjo, so kazale zmanjšano porabo hrane in znižanje telesne mase pri materah, motnje estrus ciklusa, zmanjšano število živorojenih in slabše preživetje potomcev ter zastoj rasti potomcev pri sistemskih izpostavitvah, ocenjenih kot največ maksimalna klinična izpostavitev (AUC). V študiji embriotoksičnosti pri zajcih, pri sistemskih izpostavitvah, nižjih od maksimalne klinične izpostavitve (AUC), so opazili večjo incidenco kardiovaskularnih in skeletnih malformacij. V drugi študiji, v kateri so preučevali višje odmerke različnih soli duloksetina, niso opazili nobenih malformacij. V študiji pre- in postnatalne toksičnosti pri podganah je duloksetin povzročil neželene vedenjske učinke pri mladičih ob ravneh sistemskih izpostavitev, manjših od maksimalne klinične izpostavitve (AUC).

Študije na mladih podganah kažejo na prehodne učinke na nevrološki vedenjski vzorec ter na znatno zmanjšanje telesne teže in uživanje hrane, indukcijo jeternih encimov in hepatocelularno vakuolacijo pri 45 mg/kg/dan. Splošni toksikološki profil duloksetina je bil pri mladih podganah podoben kot pri odraslih podganah. Meja, pri kateri ni bilo neželenih učinkov, je bila 20 mg/kg/dan.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

Vsebina kapsule: hipromeloza

hipromeloza acetat sukcinat saharoza

sladkorne kroglice smukec

titanov dioksid (E171) trietilcitrat

Ovojnica kapsule:

želatina

natrijev lavrilsulfat titanov dioksid (E171) indigotin (E132) užitno črno črnilo

Užitno črnilo:

črni železov oksid - sintetični (E172) propilenglikol

šelak

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

3 leta.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Pretisni omoti iz polivinilklorida (PVC), polietilena (PE) in poliklorotrifluoroetilena (PCTFE), zaprti z aluminijasto folijo.

Pakiranja po 28, 56 in 98 kapsul.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska.

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 11. avgust 2004

Datum podaljšanja dovoljenja za promet: 24. junij 2009

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (European Medicines Agency; EMA): http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept