Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yervoy (ipilimumab) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XC11

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaYervoy
ATC kodaL01XC11
Substancaipilimumab
ProizvajalecBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

YERVOY 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En ml koncentrata vsebuje 5 mg ipilimumaba.

Ena 10-ml viala vsebuje 50 mg ipilimumaba.

Ena 40-ml viala vsebuje 200 mg ipilimumaba.

Ipilimumab je popolnoma humano monoklonsko protitelo (IgG1κ) proti CTLA-4, pridobljeno s tehnologijo rekombinantne DNA na ovarijskih celicah kitajskega hrčka.

Pomožna snov z znanim učinkom:

En ml koncentrata vsebuje 0,1 mmol natrija, kar ustreza 2,30 mg natrija.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilni koncentrat)

Bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do svetlorumena tekočina, ki lahko vsebuje manjše število neznatnih delcev. pH vrednost tekočine je 7,0, osmolarnost pa 260-300 mOsm/kg.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo YERVOY je indicirano za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih bolnikih.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik specialist z izkušnjami pri zdravljenju raka.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila YERVOY za indukcijsko zdravljenje je 3 mg/kg v obliki 90-minutne intravenske infuzije, ki ga bolnik prejme na vsake 3 tedne, vsega skupaj 4 odmerke. Med indukcijskim zdravljenjem morajo bolniki glede na prenašanje zdravila prejeti vse 4 odmerke, ne glede na pojav novih lezij ali razrast obstoječih. Vrednotenje odziva tumorja je treba izvesti šele po zaključenem indukcijskem zdravljenju.

Pred uvedbo zdravljenja in pred aplikacijo vsakega nadaljnjega odmerka zdravila YERVOY je treba ovrednotiti teste delovanja jeter in ščitnice. Poleg tega je med zdravljenjem z zdravilom YERVOY treba ovrednotiti kateri koli znak ali simptom imunsko pogojenih neželenih učinkov, vključno z drisko in s kolitisom (glejte tabeli 1A in 1B ter poglavje 4.4).

Trajna ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerkov

V primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov bo morda treba zadržati odmerek ali zdravljenje z zdravilom YERVOY trajno ukiniti in uvesti zdravljenje z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov. Pri posameznih bolnikih bo morda potrebno še dodatno imunosupresivno zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Zmanjšanje odmerka ni priporočljivo.

Smernice za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerka so prikazane v tabelah 1A in 1B. Podrobne smernice za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov so opisane v poglavju 4.4.

Tabela 1A

Kdaj trajno ukiniti zdravljenje z zdravilom YERVOY

Pri bolnikih z naslednjimi neželenimi učinki je treba zdravljenje z zdravilom YERVOY trajno ukiniti. Če so ti neželeni učinki dokazano ali domnevno imunsko pogojeni, bo morda potrebno tudi zdravljenje z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov (za podrobne smernice za ukrepanje glejte poglavje 4.4).

Hudi ali življenjsko nevarni neželeni učinki

 

Stopnja po NCI-CTCAE v3a

 

 

 

Prebavila:

 

 

hudi simptomi (bolečine v trebuhu, huda driska ali pomembna

driska ali kolitis stopnje 3 ali 4

sprememba v številu odvajanj blata, kri v blatu, krvavitev v

 

 

prebavilih, perforacija v prebavilih)

 

 

 

 

 

Jetra:

 

AST ali ALT > 8 x ZNV ali

močno zvišanje vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST),

alanin-aminotransferaze (ALT) ali skupnega bilirubina ali

skupni bilirubin > 5 x ZNV

simptomi hepatotoksičnosti

 

 

 

 

 

Koža:

 

 

življenjsko nevarni kožni izpuščaj (vključno s

kožni izpuščaj stopnje 4 ali

Stevens-Johnsonovim sindromom ali toksično epidermalno

 

srbenje stopnje 3

nekrolizo) ali močan, razširjeno srbenje, ki vpliva na

 

 

 

vsakodnevne aktivnosti ali zahteva zdravniško ukrepanje

 

 

 

 

 

Živčevje:

motorična ali senzorična

nov pojav ali poslabšanje hude motorične ali senzorične

 

nevropatija stopnje 3 ali 4

nevropatije

 

 

 

 

 

 

Drugi organski sistemib:

imunsko pogojene reakcije

(npr. nefritis, pljučnica, pankreatitis, ne-infektivni miokarditis)

 

stopnje 3 ali višjec

 

imunsko pogojene bolezni oči

 

 

stopnje 2 ali višje, ki se NE

 

 

odzivajo na topikalno

 

 

zdravljenje z imunosupresivi

aStopnje toksičnosti so navedene v skladu z verzijo 3.0 Terminološko poenotenih kriterijev neželenih učinkov ameriškega Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI-CTCAE v3; “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0”).

bVse druge neželene učinke, ki so dokazano ali domnevno imunsko pogojeni, je treba ovrednotiti po kriterijih CTCAE. Odločitev o ukinitvi zdravljenja z zdravilom YERVOY je treba sprejeti na osnovi resnosti učinka.

cPri bolnikih s hudo (stopnja 3 ali 4) endokrinopatijo, ki je nadzorovana s hormonskim nadomestnim zdravljenjem, se

zdravljenje lahko nadaljuje. ZNV = zgornja meja normalnih vrednosti

Tabela 1B

Kdaj zadržati odmerek zdravila YERVOY

Pri bolnikih z naslednjimi imunsko pogojenimi neželenimi učinki je treba odmereka zdravila

YERVOY zadržati. Za podrobne smernice za ukrepanje glejte poglavje 4.4.

Blagi do zmerni neželeni učinki

Ukrepanje

 

 

Prebavila:

1. Zadržite odmerek, dokler se

zmerna driska ali kolitis, ki kljub zdravljenju nista

neželeni učinek ne ublaži do

nadzorovana, vztrajata (5-7 dni) ali se ponavljata

stopnje 1 ali stopnje 0 (ali

 

vzpostavi izhodiščno stanje).

Jetra:

2. Če se stanje izboljša, nadaljujte z

zmerno zvišanje vrednosti aminotransferaze (AST ali

zdravljenjem.d

ALT > 5 do 8 x ZNV) ali skupnega bilirubina (> 3 do 5 x

3. Če se stanje ne izboljša, zadržite

ZNV)

odmerke dokler se stanje ne

 

Koža:

izboljša, nato pa nadaljujte z

zmeren do hud (stopnja 3)b kožni izpuščaj ali

zdravljenjem.d

razširjeno/intenzivno srbenje ne glede na etiologijo

4. Če se stanje ne izboljša do

 

stopnje 1 ali stopnje 0 ali ne

Endokrini sistem:

vzpostavi izhodiščno stanje,

hudi neželeni učinki na endokrine žleze, kot sta vnetje hipofize

zdravljenje z zdravilom

ali vnetje ščitnice, ki s hormonskim nadomestnim zdravljenjem

YERVOY prekinite.

ali z zdravljenjem z visokimi odmerki imunosupresivov niso

 

ustrezno nadzorovani

 

 

 

Živčevje:

 

zmerna (stopnja 2)b nepojasnjena motorična nevropatija,

 

mišična oslabelost ali senzorična nevropatija (ki traja več kot

 

4 dni)

 

Drugi zmerni neželeni učinkic

aZmanjšanje odmerka zdravila YERVOY ni priporočljivo.

bStopnje toksičnosti so navedene v skladu z verzijo 3.0 Terminološko poenotenih kriterijev neželenih učinkov ameriškega Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI-CTCAE v3; “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0”).

cVse neželene učinke na druge organske sisteme, ki se smatrajo za imunsko pogojene, je treba ovrednotiti po kriterijih CTCAE. Odločitev o zadržanju odmerka zdravila YERVOY je treba sprejeti na osnovi jakosti dogodka.

dDo aplikacije vseh 4 odmerkov ali 16 tednov od prvega odmerka, karkoli nastopi prej.

ZNV = zgornja meja normalnih vrednosti

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila YERVOY pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Zdravila YERVOY se pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne sme uporabljati.

Starejši

O razlikah v varnosti in učinkovitosti med starostniki (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki (< 65 let) niso poročali. Pri tej skupini bolnikov odmerka ni treba posebej prilagajati.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic varnosti in učinkovitosti zdravila YERVOY niso raziskovali. Na osnovi rezultatov populacijske farmakokinetike pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba posebej prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter varnosti in učinkovitosti zdravila YERVOY niso raziskovali. Na osnovi rezultatov populacijske farmakokinetike pri bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba posebej prilagajati (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih, ki imajo pred začetkom zdravljenja vrednosti aminotransferaze ≥ 5 x ZNV ali bilirubina > 3 x ZNV, je treba zdravilo YERVOY uporabljati previdno (glejte poglavje 5.1).

Način uporabe

Zdravilo YERVOY je namenjeno za intravensko uporabo. Priporoča se, da infundiranje traja 90 minut.

Zdravilo YERVOY se lahko daje intravensko brez predhodnega redčenja ali pa se ga predhodno razredči z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali s 50 mg/ml (5 %) raztopino glukoze za injiciranje do koncentracije med 1 in 4 mg/ml.

Zdravila YERVOY se ne sme dajati v obliki hitre intravenske ali bolus injekcije.

Za navodila za ravnanje z zdravilom pred uporabo glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Imunsko pogojeni neželeni učinki

Ipilimumab je povezan z vnetnimi neželenimi učinki, ki so posledica povečane ali prekomerne imunske aktivnosti (imunsko pogojeni neželeni učinki), kar je verjetno povezano z mehanizmom njegovega delovanja. Imunsko pogojeni neželeni učinki, ki so lahko resni ali življenjsko nevarni, lahko prizadenejo prebavila, jetra, kožo, živčevje, endokrine žleze ali druge organske sisteme. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov se je pojavila med indukcijskim obdobjem zdravljenja, vendar pa so poročali tudi o neželenih učinkih, ki so se pojavili več mesecev po uporabi zadnjega odmerka ipilimumaba. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba drisko, pogostejše odvajanje blata, krvavo blato, zvišane vrednosti testov delovanja jeter, kožni izpuščaj in endokrinopatije obravnavati kot vnetne in povezane z uporabo ipilimumaba. Zgodnje odkritje in ustrezno ukrepanje sta nujna za zmanjšanje pojavnosti življenjsko nevarnih zapletov.

V primeru hudih imunsko pogojenih neželenih učinkov bo morda potrebno zdravljenje z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov z ali brez sočasnega dodatnega zdravljenja z imunosupresivi. V nadaljevanju so opisane za ipilimumab specifične smernice za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov.

Imunsko pogojeni neželeni učinki v prebavilih

Uporaba ipilimumaba je povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih neželenih učinkov v prebavilih. V kliničnih preskušanjih so poročali o smrtnih primerih zaradi perforacije v prebavilih (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki so v klinični študiji 3. faze pri napredovalem (neoperabilnem ali metastatskem) melanomu (MDX010–20, glejte poglavje 5.1) prejemali ipilimumab v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, je bil mediani čas do pojava hudih ali usodnih (stopnje 3 do 5) imunsko pogojenih neželenih učinkov v prebavilih 8 tednov (razpon od 5 do 13 tednov) od začetka zdravljenja. Po ukrepanju v skladu s smernicami, določenimi s protokolom, je v večini primerov (90 %) prišlo do izboljšanja. Mediani čas od pojava do izboljšanja (definirano kot izboljšanje do blage [stopnja 1] jakosti ali manj ali vzpostavitev izhodiščnega stanja) je bil 4 tedne (razpon od 0,6 do 22 tednov). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov v prebavilih, ki bi lahko kazali na pojav imunsko pogojenega kolitisa ali perforacije v prebavilih. Klinična slika lahko vključuje drisko,

pogostejše odvajanje blata, bolečine v trebuhu ali hematohezijo s povišano telesno temperaturo ali brez. Drisko ali kolitis, ki se pojavita po uvedbi zdravljenja z ipilimumabom, je treba nemudoma ovrednotiti, da se izključi okužbo ali druge vzroke. V kliničnih preskušanjih je bil imunsko pogojeni kolitis povezan z znaki vnetja sluznice z razjedami ali brez ter z infiltracijo z limfociti in nevtrofilci.

Priporočila za ukrepanje v primeru driske ali kolitisa temeljijo na resnosti simptomov (po klasifikaciji stopenj resnosti NCI-CTCAE v3). Pri bolnikih z blago do zmerno (stopnja 1 ali 2) drisko (povečanje števila odvajanj blata do 6 na dan) ali domnevnim blagim do zmernim kolitisom (npr. bolečine v trebuhu ali kri v blatu) se zdravljenje z ipilimumabom lahko nadaljuje. Priporočljivo je simptomatsko zdravljenje (npr. loperamid, nadomeščanje tekočine) in skrben nadzor. Če se blagi ali zmerni simptomi ponovijo ali vztrajajo 5 do 7 dni, je treba predvideni odmerek ipilimumaba zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi (npr. prednizon 1 mg/kg peroralno enkrat na dan ali ekvivalent). Če se stanje izboljša na stopnjo 0-1 ali vzpostavi izhodiščno stanje, se zdravljenje z ipilimumabom lahko nadaljuje (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s hudo drisko (stopnja 3 ali 4) ali kolitisom je treba zdravljenje z ipilimumabom trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2) in nemudoma uvesti sistemsko zdravljenje z visokimi odmerki intravenskih kortikosteroidov (v kliničnih preskušanjih so uporabili metilprednizolon v

odmerku 2 mg/kg/dan). Ko so driska in drugi simptomi pod nadzorom, je treba na osnovi klinične presoje začeti s postopnim zmanjševanjem odmerka kortikosteroidov. V kliničnih preskušanjih sta se pri hitrem zmanjšanju odmerka (v obdobju, krajšem od enega meseca) driska ali kolitis pri posameznih bolnikih ponovila. Bolnike je treba ovrednotiti glede znakov perforacije v prebavilih ali peritonitisa.

Izkušenj iz kliničnih preskušanj z zdravljenjem driske ali kolitisa, ki sta odporna na zdravljenje s kortikosteroidi, je malo. Razmisliti je treba o dodatnem zdravljenju z drugim imunosupresivom, poleg zdravljenja s kortikosteroidi. V kliničnih preskušanjih so dodatno uporabili en sam odmerek infliksimaba (5 mg/kg), če njegova uporaba ni bila kontraindicirana. Infliksimaba se ne sme uporabiti v primeru suma na perforacijo v prebavilih ali sepso (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za infliksimab).

Imunsko pogojeni neželeni učinki na jetra

Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih hepatotoksičnih učinkov. V kliničnih preskušanjih so poročali o odpovedi jeter, ki je bila usodna (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki so v študiji MDX010-20 prejemali ipilimumab v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, so se zmerni do hudi ali smrtni (stopnje 2 do 5) imunsko pogojeni hepatotoksični učinki pojavili

od 3 do 9 tednov po začetku zdravljenja. Po ukrepanju v skladu s smernicami, določenimi s protokolom, je do izboljšanja prišlo v 0,7 do 2 tednih.

Pred vsako aplikacijo odmerka ipilimumaba je treba ovrednotiti vrednosti jetrnih aminotransferaz in bilirubina, saj zgodnje laboratorijske spremembe lahko kažejo na pojav imunsko pogojenega hepatitisa (glejte poglavje 4.2). Vrednosti testov delovanja jeter so lahko povišane brez sočasno klinično izraženih simptomov. Zvišanje vrednosti AST in ALT ali skupnega bilirubina je treba ovrednotiti, da se izključi druge možne vzroke poškodbe jeter, vključno z okužbami, napredovanjem tumorja ali sočasno uporabljenimi zdravili, in jih nadzirati do izboljšanja. Biopsija jeter pri bolnikih z imunsko pogojeno hepatotoksičnostjo je pokazala znake akutnega vnetja (nevtrofilce, limfocite in makrofage).

Pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi AST ali ALT v razponu od > 5 do ≤ 8 x ZNV ali skupnega bilirubina v razponu od > 3 do ≤ 5 x ZNV, ki bi lahko bile posledica uporabe ipilimumaba, je treba predvideni odmerek ipilimumaba zadržati in nadzirati vrednosti jetrnih testov do izboljšanja. Ko se vrednosti jetrnih testov izboljšajo (vrednosti AST ali ALT ≤ 5 x ZNV in skupnega bilirubina

≤ 3 x ZNV), se zdravljenje z ipilimumabom lahko nadaljuje (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi AST ali ALT > 8 x ZNV ali bilirubina > 5 x ZNV, ki bi lahko bile povezane z uporabo ipilimumaba, je treba zdravljenje trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2) in nemudoma uvesti sistemsko zdravljenje z visokimi odmerki intravenskih kortikosteroidov (npr.

metilprednizolon 2 mg/kg na dan ali ekvivalent). Pri takšnih bolnikih je treba nadzirati vrednosti jetrnih testov do izboljšanja. Ko simptomi minejo in se vrednosti jetrnih testov izboljšajo ali vrnejo na izhodiščne vrednosti, je treba na osnovi klinične presoje začeti s postopnim zmanjševanjem odmerka kortikosteroida. Odmerek je treba zmanjševati v obdobju vsaj enega meseca. V primeru zvišanja vrednosti jetrnih testov v času postopnega zmanjševanja odmerka se odmerek kortikosteroida lahko poveča in upočasni hitrost zmanjševanja odmerka.

Pri bolnikih z znatno zvišanimi vrednostmi jetrnih testov, ki se ne odzivajo na zdravljenje s kortikosteroidi, je treba razmisliti o dodatnem zdravljenju z drugim imunosupresivom, poleg zdravljenja s kortikosteroidom. V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih brez odziva na zdravljenje s kortikosteroidi in pri bolnikih, ki so imeli zvišane vrednosti jetrnih testov med zmanjševanjem odmerka kortikosteroidov in se niso odzvali na povečanje odmerka kortikosteroida, uporabili mofetilmikofenolat (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za mofetilmikofenolat).

Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo

Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih neželenih učinkov na kožo, ki bi lahko bili imunsko pogojeni. V kliničnih preskušanjih in med uporabo zdravila po njegovem prihodu na trg so poročali o toksični epidermalni nekrolizi (vključno s smrtnimi primeri) in reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS; “Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms”) (glejte poglavje 4.8).

Za DRESS je značilen izpuščaj z eozinofilijo v povezavi z enim ali več od naslednjih simptomov: zvišana telesna temperatura, limfadenopatija, edem obraza in prizadetost notranjih organov (jetra, ledvice, pljuča). DRESS lahko dolgo ostane prikrit in se pojavi šele dva do osem tednov po izpostavljenosti zdravilu.

Pri bolnikih z resnimi ali smrtno nevarnimi neželenimi učinki na kožo pri predhodnem zdravljenju raka z imunsko stimulacijo je treba zdravilo Yervoy uporabljati previdno.

Z ipilimumabom povzročeni izpuščaj in srbenje sta bila v glavnem blaga ali zmerna (stopnja 1 ali 2) in sta se odzvala na simptomatsko zdravljenje. Pri bolnikih, ki so v študiji MDX010-20 ipilimumab prejemali v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, je bil mediani čas do pojava zmernih do hudih ali usodnih (stopnje 2 do 5) neželenih učinkov za kožo 3 tedne od začetka zdravljenja (razpon

od 0,9 do 16 tednov). Po ukrepanju v skladu s smernicami, določenimi s protokolom, se je stanje pri večini bolnikov (87 %) izboljšalo, mediani čas od pojava do izboljšanja pa je bil 5 tednov

(razpon 0,6 do 29 tednov).

Z ipilimumabom povzročeni izpuščaj ali srbenje je treba zdraviti glede na jakost. Pri bolnikih z blagimi do zmernimi (stopnja 1 ali 2) neželenimi učinki na kožo se zdravljenje z ipilimumabom lahko nadaljuje ob sočasnem simptomatskem zdravljenju (npr. z antihistaminiki). Pri blagem do zmernem izpuščaju ali srbenju, ki vztraja od 1 do 2 tedna in se z uporabo topikalnih kortikosteroidov ne izboljša, je treba uvesti zdravljenje s peroralnimi kortikosteroidi (npr. prednizon v odmerku 1 mg/kg enkrat na dan ali ekvivalent).

Pri bolnikih s hudimi (stopnja 3) neželenimi učinki na kožo je treba naslednji predvideni odmerek ipilimumaba zadržati. Če se začetni simptomi omilijo do blagih (stopnja 1) ali povsem minejo, se zdravljenje z ipilimumabom lahko nadaljuje (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z zelo hudim (stopnja 4) izpuščajem ali hudim (stopnja 3) srbenjem je treba zdravljenje z ipilimumabom ukiniti (glejte poglavje 4.2) in nemudoma uvesti sistemsko zdravljenje z visokimi odmerki intravenskih kortikosteroidov (npr. metilprednizolon v odmerku 2 mg/kg/dan). Ko sta izpuščaj in srbenje pod nadzorom, je treba na osnovi klinične presoje začeti odmerek kortikosteroida postopno zmanjševati. Zmanjševanje odmerka mora potekati vsaj en mesec.

Imunsko pogojeni neželeni učinki na živčevje

Uporaba ipilimumaba je povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih neželenih učinkov na živčevje. V kliničnih preskušanjih so poročali o pojavu Guillain-Barréjevega sindroma, ki je bil usoden. Poročali so tudi o pojavu simptomov, podobnih miasteniji gravis (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih je lahko prisotna mišična oslabelost, pojavi pa se lahko tudi senzorična nevropatija. Nepojasnjeno motorično nevropatijo, mišično oslabelost ali senzorično nevropatijo, ki trajajo več kot 4 dni, je treba ovrednotiti in izključiti nevnetne vzroke, kot so napredovanje bolezni, okužbe, metabolni sindrom in sočasno uporabljena zdravila. Pri bolnikih z zmerno (stopnja 2) nevropatijo (motorična s senzorično ali brez), ki bi lahko bila povezana z ipilimumabom, je treba naslednji predvideni odmerek zdravila zadržati. Če se nevrološki simptomi omilijo do izhodiščnih, se zdravljenje bolnika z ipilimumabom lahko nadaljuje (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s hudo (stopnja 3 ali 4) senzorično nevropatijo, ki je domnevno povezana z uporabo ipilimumaba, je treba zdravljenje z ipilimumabom ukiniti (glejte poglavje 4.2). Bolnike je treba zdraviti v skladu z veljavnimi smernicami za zdravljenje senzorične nevropatije in nemudoma uvesti zdravljenje z intravenskimi kortikosteroidi (npr. metilprednizolon 2 mg/kg/dan).

Znake napredovale motorične nevropatije je treba obravnavati kot imunsko pogojene in ustrezno zdraviti. Pri bolnikih s hudo motorično nevropatijo (stopnja 3 ali 4) je treba zdravljenje z ipilimumabom ukiniti ne glede na vzrok (glejte poglavje 4.2).

Imunsko pogojena endokrinopatija

Ipilimumab lahko povzroči vnetje organov endokrinega sistema, ki se kažejo kot hipofizitis, hipopituitarizem, insuficienca nadledvične žleze in hipotiroidizem (glejte poglavje 4.8). Bolniki imajo lahko nespecifične simptome, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Najpogostejša klinična slika vključuje glavobol in utrujenost. Simptomi lahko vključujejo tudi motnje v vidnem polju, vedenjske spremembe, motnje elektrolitov in hipotenzijo. Pri bolniku je kot vzrok simptomov treba izključiti adrenalno krizo. Kliničnih izkušenj z endokrinopatijami, povezanimi z ipilimumabom, je malo.

Pri bolnikih, ki so v študiji MDX010-20 ipilimumab prejemali v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, so se zmerne do zelo hude (stopnje 2 do 4) imunsko pogojene endokrinopatije pojavile od 7 pa do skoraj 20 tednov po začetku zdravljenja. Imunsko pogojene endokrinopatije, opažene v kliničnih preskušanjih, so se običajno dobro odzvale na imunosupresivno in hormonsko nadomestno zdravljenje.

V primeru pojava katerega koli znaka adrenalne krize, kot so huda dehidracija, hipotenzija ali šok, je priporočljivo nemudoma aplicirati intravenske kortikosteroide z mineralokortikoidno aktivnostjo. Bolnika je treba ovrednotiti glede prisotnosti sepse ali okužb. Če so prisotni znaki insuficience nadledvične žleze, vendar pa bolnik ni v adrenalni krizi, je treba razmisliti o nadaljnjih preiskavah, vključno z laboratorijskimi in slikovnimi. Pred uvedbo zdravljenja s kortikosteroidi se lahko ovrednoti laboratorijske rezultate endokrine funkcije. Če slikovne preiskave hipofize ali testi endokrine funkcije niso normalni, je za zdravljenje vnetja prizadete žleze priporočljiva kratkotrajna uporaba visokih odmerkov kortikosteroidov (npr. deksametazon v odmerku 4 mg na vsakih 6 ur ali ekvivalent), naslednji predvideni odmerek ipilimumaba pa je treba zadržati (glejte poglavje 4.2). Trenutno ni znano, če zdravljenje s kortikosteroidi obnovi delovanje žleze. Začeti je treba tudi z ustreznim nadomeščanjem hormonov. Morda bo potrebno dolgotrajno hormonsko nadomestno zdravljenje.

Ko so simptomi in laboratorijske nepravilnosti nadzorovane in se splošno stanje bolnika očitno izboljša, se lahko zdravljenje z ipilimumabom nadaljuje, odmerek kortikosteroida pa se lahko na osnovi klinične presoje začne postopno zmanjševati. Zmanjševanje odmerka mora potekati vsaj en mesec.

Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki

V študiji MDX010-20 so pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg kot monoterapija, poročali še o naslednjih, domnevno imunsko pogojenih neželenih učinkih: uveitisu, eozinofiliji, zvišanju vrednosti lipaze in glomerulonefritisu. Razen tega pa so pri bolnikih, ki so se v študiji MDX010–20 zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji s peptidnim cepivom gp100, poročali še o iritisu, hemolitični anemiji, zvišanju vrednosti amilaze, odpovedi več organov in pljučnici. Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih Vogt-Koyanagi-Haradovega sindroma (glejte poglavje 4.8).

Če so ti učinki hudi (stopnja 3 ali 4), jih bo morda treba nemudoma zdraviti z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov in prekiniti zdravljenje z ipilimumabom (glejte poglavje 4.2). Pri z ipilimumabom povzročenem uveitisu, iritisu ali episkleritisu bo morda indicirana topikalna uporaba kortikosteroidov v obliki kapljic za oko.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z očesnim melanomom, s primarnim melanomom v osrednjem živčevju in z aktivnimi zasevki v možganih niso bili vključeni v ključno klinično preskušanje (glejte poglavje 5.1).

Infuzijska reakcija

V kliničnih preskušanjih so poročali o posameznih primerih hude infuzijske reakcije. V primeru pojava hude infuzijske reakcije je treba infundiranje ipilimumaba takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Bolniki z blago ali zmerno infuzijsko reakcijo lahko prejmejo ipilimumab ob skrbnem nadziranju. Morda bo potrebna premedikacija z antipiretikom in antihistaminikom.

Bolniki z avtoimunsko boleznijo

Bolniki s predhodno avtoimunsko boleznijo (razen vitiliga in ustrezno nadzorovanega endokrinega primanjkljaja, kot je hipotiroidizem), vključno z bolniki, ki zaradi že obstoječih avtoimunskih bolezni ali po presaditvi organa potrebujejo sistemsko zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili, v kliničnih preskušanjih niso bili ovrednoteni. Ipilimumab je potenciator limfocitov T, ki omogočajo imunski odziv (glejte poglavje 5.1), in lahko vpliva na imunosupresivno zdravljenje, kar lahko povzroči poslabšanje osnovne bolezni ali poveča tveganje za zavrnitev presadka. Pri bolnikih s hudimi aktivnimi avtoimunskimi boleznimi, kjer bi nadaljnja imunska aktivacija lahko ogrozila življenje bolnika, se je uporabi ipilimumaba treba izogibati. Pri drugih bolnikih s predhodno avtoimunsko boleznijo pa je ipilimumab treba uporabljati previdno, po skrbni presoji možnih tveganj in koristi pri vsakem bolniku posebej.

Bolniki na dieti z nadzorovanim vnosom natrija

En mililiter tega zdravila vsebuje 0,1 mmol (ali 2,30 mg) natrija. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

Sočasna uporaba z vemurafenibom

V preskušanju 1. faze so pri sočasni uporabi ipilimumaba (3 mg/kg) in vemurafeniba (960 mg dvakrat na dan ali 720 mg dvakrat na dan) poročali o asimptomatskem zvišanju vrednosti transaminaz (ALT/AST > 5 × ZNV) in bilirubina (skupni bilirubin > 3 × ZNV) stopnje 3. Na osnovi teh preliminarnih podatkov sočasna uporaba ipilimumaba in vemurafeniba ni priporočljiva.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Ipilimumab je humano monoklonsko protitelo, ki se ne presnavlja z encimi citokroma P450 (CYP) ali drugimi presnovnimi encimi.

Pri bolnikih s predhodno nezdravljenim napredovalim melanomom je bila izvedena študija medsebojnega delovanja z drugimi zdravili. V študiji, v kateri so bolniki prejemali ipilimumab sam ali v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki (dakarbazin ali paklitaksel/karboplatin), so vrednotili interakcije z izoencimi CYP (predvsem CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 in CYP3A4). Med ipilimumabom in paklitakselom/karboplatinom, dakarbazinom ali njegovim presnovkom 5-aminoimidazol-4-karboksamidom (AIC) niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.

Druge oblike interakcij

Kortikosteroidi

Uporabi sistemskih kortikosteroidov v izhodišču, pred začetkom zdravljenja z ipilimumabom, se je treba izogibati, saj lahko vplivajo na farmakodinamsko aktivnost in učinkovitost ipilimumaba. Sistemske kortikosteroide in druga imunosupresivna zdravila pa se lahko uporablja po začetku zdravljenja z ipilimumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Kaže, da uporaba sistemskih kortikosteroidov po začetku zdravljenja z ipilimumabom, ne vpliva na učinkovitost ipilimumaba.

Antikoagulanti

Znano je, da se pri uporabi antikoagulantov poveča tveganje za pojav gastrointestinalne krvavitve. Ker je gastrointestinalna krvavitev tudi neželeni učinek ipilimumaba (glejte poglavje 4.8), je treba bolnike, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z antikoagulanti, skrbno nadzirati.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Podatkov o uporabi ipilimumaba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Humani IgG1 prehaja preko placentarne bariere. Možno tveganje za razvijajoči se plod ni znano. Zdravila YERVOY ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje.

Dojenje

Pri opicah cynomolgus, ki so ipilimumab prejemale med brejostjo, se je le-ta v zelo majhnih količinah izločal v mleko. Ni znano, ali se ipilimumab izloča v materino mleko. Izločanje IgG v materino mleko je na splošno majhno, prav tako je majhna biološka uporabnost IgG po zaužitju. Pri dojenem novorojencu/otroku sicer ne pričakujemo pomembnejše sistemske izpostavljenosti ali kakršnihkoli učinkov. Ker obstaja možnost za pojav neželenih učinkov pri dojenem otroku, se je treba odločiti med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z zdravilom YERVOY, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Študije, ki bi ovrednotile vpliv ipilimumaba na plodnost, niso bile izvedene. Učinek ipilimumaba na plodnost pri moških in ženskah ni znan.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo YERVOY ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Ker obstaja možnost za pojav neželenih učinkov, kot je utrujenost (glejte poglavje 4.8), je treba bolnikom svetovati previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji, dokler se z gotovostjo ne izkaže, da ipilimumab pri njih nima škodljivih vplivov na tovrstne aktivnosti.

4.8Neželeni učinki

Povzetek profila varnosti

V kliničnem programu, s katerim so vrednotili uporabo različnih odmerkov ipilimumaba pri različnih tipih tumorjev, je ipilimumab prejelo približno 10.000 bolnikov. Če ni navedeno drugače, se podatki v nadaljevanju nanašajo na uporabo ipilimumaba v odmerku 3 mg/kg v kliničnih preskušanjih uporabe zdravila pri melanomu. Mediano število odmerkov, ki so jih bolniki prejeli v študiji 3. faze MDX010-20 (glejte poglavje 5.1), je 4 odmerki (razpon od 1 do 4).

Uporaba ipilimumaba je bila najpogosteje povezana s pojavom neželenih učinkov zaradi povečane ali prekomerne imunske aktivnosti. Večina teh neželenih učinkov, vključno z resnimi neželenimi učinki, je minila po uvedbi ustreznega zdravljenja ali prekinitvi zdravljenja z ipilimumabom (za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so v študiji MDX010-20 prejemali ipilimumab v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, so najpogosteje (≥ 10 % bolnikov) poročali o naslednjih neželenih učinkih: driski, izpuščaju, srbenju, utrujenosti, slabosti, bruhanju, zmanjšanju apetita in bolečinah v trebuhu. Večinoma so bili blagi do zmerni (stopnja 1 ali 2). Zaradi pojava neželenih učinkov je bilo zdravljenje z ipilimumabom prekinjeno pri 10 % bolnikov.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z napredovalim melanomom, ki so se v kliničnih preskušanjih zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg (n= 767), so prikazani v tabeli 2.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Delež imunsko pogojenih neželenih učinkov pri HLA-A2*0201 pozitivnih bolnikih, ki so v študiji MDX010-20 prejemali ipilimumab, je bil podoben deležu v celotnem kliničnem programu.

Pri bolnikih, ki se še niso zdravili s kemoterapijo (združeni podatki iz kliničnih preskušanj 2. in 3. faze [N= 75; zdravljeni]), in pri predhodno nezdravljenih bolnikih (podatki iz dveh retrospektivnih opazovalnih študij [N= 273 in N= 157]) je bil varnostni profil ipilimumaba v odmerku 3 mg/kg podoben kot pri bolnikih s predhodno zdravljenim napredovalim melanomom.

Tabela 2: Neželeni učinki pri bolnikih z napredovalim melanomom, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg (n= 767)a

Infekcijske in parazitske bolezni

Občasni

sepsab, septični šokb, okužba sečil, okužba dihal

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

Pogosti

bolečina zaradi raka

Občasni

paraneoplastični sindrom

Bolezni krvi in

limfatičnega sistema

Pogosti

anemija, limfopenija

Občasni

hemolitična anemijab, trombocitopenija, eozinofilija, nevtropenija

Bolezni imunskega sistema

Občasni

preobčutljivost

Zelo redki

anafilaktična reakcija

Bolezni endokrinega sistema

Pogosti

hipopituitarizem (vključno s hipofizitisom)c, hipotiroidizemc

Občasni

insuficienca nadledvične žlezec, sekundarna insuficienca skorje nadledvične žlezed

 

 

hipertiroidizemc, hipogonadizem

Redki

avtoimunsko vnetje ščitniced, vnetje ščitniced

Presnovne in

prehranske motnje

Zelo pogosti

zmanjšanje apetita

Pogosti

dehidracija, hipokaliemija

Občasni

hiponatriemija, alkaloza, hipofosfatemija, sindrom tumorske lize, hipokalciemijad

Psihiatrične motnje

Pogosti

zmedenost

Občasni

spremembe duševnega stanja, depresija, zmanjšanje libida

Bolezni živčevja

 

Pogosti

periferna senzorična nevropatija, omotica, glavobol, letargija

Občasni

Guillain-Barréjev sindromb,c, meningitis (aseptični), avtoimunska nevropatija

 

 

osrednjega živčevja (encefalitis)d, sinkopa, nevropatija možganskih živcev,

 

 

možganski edem, periferna nevropatija, ataksija, tremor, mioklonus, disartrija

Redki

miastenija gravisd

Očesne bolezni

 

Pogosti

zamegljen vid, bolečina v očesu

Občasni

uveitisc, krvavitve v steklovino, iritisc, očesni edemd, blefaritisd, zmanjšanje

 

 

ostrine vida, občutek tujka v očesu, konjunktivitis

Neznana

Vogt-Koyanagi-Haradov sindrome

Srčne bolezni

 

Občasni

 

aritmija, atrijska fibrilacija

Žilne bolezni

 

 

Pogosti

hipotenzija, zardevanje, vročinski oblivi

Občasni

vaskulitis, angiopatijab, periferna ishemija, ortostatska hipotenzija

Redki

temporalni arteritisd

Bolezni dihal,

prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti

dispneja, kašelj

Občasni

odpoved dihanja, sindrom akutne dihalne stiskeb, infiltracija pljuč, pljučni edem,

 

 

pljučnica, alergijski rinitis

Bolezni prebavil

 

Zelo pogosti

driskac, bruhanje, slabost

Pogosti

gastrointestinalna krvavitev, kolitisb,c, zaprtost, gastroezofagealni refluks, bolečine

 

 

v trebuhu, vnetje sluznicd

Občasni

perforacija v prebavilihb,c, perforacija debelega črevesab,c, perforacija črevesab,c,

 

peritonitisb, gastroenteritis, divertikulitis, pankreatitis, enterokolitis, želodčna razjeda,

 

razjeda debelega črevesa, ezofagitis, ileusd

Redki

proktitisd

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Pogosti

nenormalno delovanje jeter

Občasni

odpoved jeterb,c, hepatitis, hepatomegalija, zlatenica

Bolezni kože in

podkožja

Zelo pogosti

izpuščajc, srbenjec

Pogosti

dermatitis, rdečina, vitiligo, urtikarija, ekcemd, alopecija, nočno znojenje, suha

 

koža

Občasni

toksična epidermalna nekrolizab,c, levkocitoklastični vaskulitis, luščenje kože,

 

spremembe barve lasd

Redki

multiformni eritemd, psoriazad, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi

 

simptomi (DRESS)d

Bolezni mišično

-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti

artralgija, mialgija, mišično-skeletna bolečina, mišični krči

Občasni

revmatična polimialgija, miozitisd, artritis, mišična šibkostd

Redki

polimiozitisd

Bolezni sečil

 

Občasni

odpoved ledvicb, glomerulonefritisc, avtoimunski nefritisd, renalna tubularna

 

acidoza, hematurijad

Redki

proteinurijad

Motnje reprodukcije in dojk

Občasni

amenoreja

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti

utrujenost, reakcija na mestu injiciranja, zvišana telesna temperatura

Pogosti

mrzlica, astenija, edem, bolečina, gripi podobna bolezend

Občasni

odpoved več organovb,c, sindrom sistemskega vnetnega odzivad, infuzijske reakcije

Preiskave

 

Pogosti

zvišanje vrednosti alanin-aminotransferazec, zvišanje vrednosti

 

aspartat-aminotransferazec, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze v krvid, zvišanje

 

vrednosti bilirubina v krvi, zmanjšanje telesne mase

Občasni

zvišanje vrednosti gama-glutamiltransferazed, zvišanje vrednosti kreatinina v krvi,

 

zvišanje vrednosti tirotropina, zmanjšanje vrednosti kortizola v krvi, zmanjšanje

 

vrednosti kortikotropina v krvi, zvišanje vrednosti lipazec, zvišanje vrednosti

 

amilaze v krvic, pozitivna protijedrna protitelesad, zmanjšanje vrednosti

 

testosterona v krvi

Redki

znižanje vrednosti tirotropina v krvid, znižanje vrednosti tiroksinad, nenormalne

 

vrednosti prolaktina v krvid

aPogostnost temelji na združenih podatkih iz 9 kliničnih preskušanj, ki so raziskovala uporabo ipilimumaba v odmerku 3 mg/kg pri bolnikih z melanomom.

bVključno s smrtnimi izidi.

cDodatne informacije o teh potencialno vnetnih neželenih učinkih so na voljo v poglavju »Opis izbranih neželenih učinkov« in v poglavju 4.4. Podatki v teh poglavjih se v glavnem nanašajo na izkušnje iz študije 3. faze, MDX010-20.

dZa določitev pogostnosti so upoštevani tudi podatki pridobljeni izven obsega 9 dokončanih kliničnih preskušanj pri melanomu.

eDogodek po prihodu zdravila na trg (glejte tudi poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so ipilimumab v kliničnih preskušanjih pri melanomu prejemali v drugih odmerkih (bodisi manjših bodisi večjih od 3 mg/kg), so poročali še o dodatnih neželenih učinkih, ki v

tabeli 2 niso navedeni. Pogostnost teh dodatnih neželenih učinkov je bila manjša od 1 %, razen če je navedeno drugače: meningizem, miokarditis, perikardialni izliv, kardiomiopatija, avtoimunski hepatitis, nodozni eritem, avtoimunski pankreatitis, hiperpituitarizem, hipoparatiroidizem,

infekcijski peritonitis, episkleritis, skleritis, Raynaudov fenomen, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, sindrom sproščanja citokinov, sarkoidoza, znižanje vrednosti gonadotropina v krvi, levkopenija, policitemija, limfocitoza, vnetje očesnih mišic in nevrosenzorična naglušnost.

Opis izbranih neželenih učinkov

Razen kjer ni posebej navedeno, se podatki o naslednjih izbranih neželenih učinkih nanašajo na bolnike, ki so v študiji 3. faze pri napredovalem (neoperabilnem ali metastatskem) melanomu (MDX010-20, glejte poglavje 5.1) ipilimumab prejemali v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo (n= 131) ali pa so ipilimumab v odmerku 3 mg/kg prejemali v kombinaciji z gp100 (n= 380). Smernice za ukrepanje v primeru pojava teh neželenih učinkov so opisane v poglavju 4.4.

Imunsko pogojeni neželeni učinki v prebavilih

Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih neželenih učinkov v prebavilih. O smrtnih izidih zaradi perforacije v prebavilih so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, ki so ipilimumab v odmerku 3 mg/kg prejemali v kombinaciji z gp100.

V skupini, ki je ipilimumab v odmerku 3 mg/kg prejemala kot monoterapijo, so o driski vseh jakosti poročali pri 27 % bolnikov, o kolitisu vseh jakosti pa pri 8 % bolnikov. Pogostnost hude driske (stopnja 3 ali 4) in hudega kolitisa (stopnja 3 ali 4) je bila pri obeh 5 %. Mediani čas do pojava hudih ali smrtnih (stopnje 3 do 5) imunsko pogojenih neželenih učinkov na prebavila je bila 8 tednov (razpon od 5 do 13 tednov) od začetka zdravljenja. Po ukrepanju v skladu s smernicami, določenimi s protokolom, je v večini primerov (90 %) prišlo do izboljšanja (definirano kot izboljšanje do blage [stopnja 1] jakosti ali manj ali vzpostavitev izhodiščnega stanja). Mediani čas od pojava do izboljšanja je bil 4 tedne (razpon od 0,6 do 22 tednov). V kliničnih preskušanjih je bil imunsko pogojeni kolitis povezan z znaki vnetja sluznice z razjedami ali brez ter z infiltracijo z limfociti in nevtrofilci.

Imunsko pogojeni neželeni učinki na jetra

Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih hepatotoksičnih učinkov. O usodni odpovedi jeter so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, ki so ipilimumab v odmerku 3 mg/kg prejemali kot monoterapijo.

O zvišanju vrednosti AST vseh jakosti so poročali pri 1 % bolnikov, o zvišanju vrednosti ALT vseh jakosti pa pri 2 % bolnikov. O hudem zvišanju (stopnja 3 ali 4) vrednosti AST ali ALT niso poročali. Zmerni do hudi ali usodni (stopnje 2 do 5) imunsko pogojeni toksični učinki za jetra so se pojavili od 3 do 9 tednov po začetku zdravljenja. Po ukrepanju v skladu s smernicami, določenimi s protokolom, je čas do izboljšanja znašal od 0,7 do 2 tedna. V kliničnih preskušanjih je biopsija jeter pri bolnikih z imunsko pogojenimi hepatotoksičnimi učinki pokazala znake akutnega vnetja (nevtrofilce, limfocite in makrofage).

Pri bolnikih, ki so ipilimumab prejemali v odmerku, večjem od priporočenega, v kombinaciji z dakarbazinom, so se imunsko pogojeni toksični učinki za jetra pojavili pogosteje kot pri bolnikih, ki so ipilimumab prejemali v odmerku 3 mg/kg v obliki monoterapije.

Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo

Uporaba ipilimumaba je povezana s pojavom resnih neželenih učinkov na kožo, ki bi lahko bili imunsko pogojeni. O usodni toksični epidermalni nekrolizi so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, ki so ipilimumab prejeli v kombinaciji z gp100 (glejte poglavje 5.1). V kliničnih študijah in med uporabo ipilimumaba po njegovem prihodu na trg so poročali o redkih primerih reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS; “Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms”).

V skupini, ki je prejemala ipilimumab v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, so o pojavu kožnega izpuščaja in srbenja vseh jakosti poročali pri 26 % bolnikov. Z ipilimumabom povzročeni izpuščaj in srbenje sta bila v glavnem blaga (stopnja 1) ali zmerna (stopnja 2) in sta se odzvala na simptomatsko zdravljenje. Mediana vrednost časa do pojava zmernih do hudih ali usodnih (stopnje 2 do 5) neželenih učinkov na koži je bila 3 tedne od začetka zdravljenja (razpon od 0,9 do 16 tednov). Po ukrepanju v

skladu s smernicami, določenimi s protokolom, se je stanje pri večini bolnikov (87 %) izboljšalo, mediana vrednost časa od pojava do izboljšanja je bila 5 tednov (razpon 0,6 do 29 tednov).

Imunsko pogojeni nevrološki učinki

Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih nevroloških učinkov. O pojavu usodnega Guillain-Barréjevega sindroma so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, ki so prejemali ipilimumab v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji z gp100. Pri manj kot 1 % bolnikov, ki so v kliničnih preskušanjih ipilimumab prejemali v višjih odmerkih, so poročali tudi o pojavu simptomov, podobnih miasteniji gravis.

Imunsko pogojena endokrinopatija

V skupini, ki je ipilimumab prejemala v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, so pri 4 % bolnikov poročali o pojavu hipopituitarizma vseh jakosti. O insuficienci nadledvične žleze, hipertiroidizmu in hipotiroidizmu vseh jakosti so poročali pri 2 % bolnikov. O hudem (stopnja 3 ali 4) hipopituitarizmu so poročali pri 3 % bolnikov. O hudi ali zelo hudi (stopnja 3 ali 4) obliki insuficience nadledvične žleze, hipertiroidizma ali hipotiroidizma niso poročali. Zmerne ali hude (stopnje 2 do 4) imunsko pogojene endokrinopatije so se pojavile od 7 pa do skoraj 20 tednov po začetku zdravljenja. Imunsko pogojene endokrinopatije, opažene v kliničnih preskušanjih, so se običajno dobro odzvale na hormonsko nadomestno zdravljenje.

Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki

O naslednjih dodatnih neželenih učinkih, domnevno povezanih z imunskim dogajanjem, so poročali pri manj kot 2 % bolnikov, ki so ipilimumab prejemali v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo: uveitis, eozinofilija, zvišanje vrednosti lipaze in glomerulonefritis. Razen tega pa so pri bolnikih, ki so se zdravili z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji s peptidnim cepivom gp100, poročali še o iritisu, hemolitični anemiji, zvišanju vrednosti amilaze, odpovedi več organov in pljučnici.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Največji še prenosljivi odmerek ipilimumaba ni bil ugotovljen. V kliničnih preskušanjih so bolniki zdravilo prejemali v odmerkih do 20 mg/kg brez očitnih toksičnih učinkov.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika skrbno nadzirati glede pojava znakov ali simptomov neželenih učinkov in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC11

Mehanizem delovanja

Citotoksični T limfocitni antigen 4 (CTLA-4; “Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4”) je ključni regulator T-celične aktivnosti. Ipilimumab je zaviralec CTLA-4 (“CTLA-4 immune checkpoint inhibitor”), ki z zavrtjem T-celičnih inhibitornih signalov, ki se sprožijo preko CTLA-4, poveča število reaktivnih efektorskih celic T, kar mobilizira neposredni T-celični imunski odziv proti tumorskim celicam. Z zavrtjem CTLA-4 se lahko zmanjša tudi regulatorna funkcija celic T, kar lahko prispeva k protitumorskemu imunskemu odzivu. Ipilimumab lahko selektivno zmanjša količino regulatornih celic T na mestu tumorja, s čimer se poveča razmerje med efektorskimi celicami T in regulatornimi celicami T znotraj tumorja, kar povzroči odmrtje tumorskih celic.

Farmakodinamični učinki

Pri bolnikih z melanomom, ki so prejemali ipilimumab, se je povprečno absolutno število limfocitov v periferni krvi med indukcijskim zdravljenjem ves čas povečevalo. V študijah 2. faze je bilo to povečanje odvisno od odmerka. V študiji MDX010-20 (glejte poglavje 5.1) je bila uporaba ipilimumaba v odmerku 3 mg/kg, s sočasno uporabo gp100 ali brez, povezana s povečevanjem absolutnega števila limfocitov med indukcijskim obdobjem zdravljenja, pri bolnikih v kontrolni skupini, ki so prejemali preiskovano peptidno cepivo gp100 samo, pa pomembnejšega povečanja absolutnega števila limfocitov niso opazili.

Po zdravljenju z ipilimumabom so v periferni krvi bolnikov z melanomom opazili povečanje povprečnega odstotka aktiviranih HLA-DR+ CD4+ in CD8+ T celic, kar se sklada z njegovim mehanizmom delovanja. Po zdravljenju z ipilimumabom so opazili tudi povečanje povprečnega odstotka centralnih spominskih (CCR7+ CD45RA-) CD4+ in CD8+ T celic in manjše, vendar pomembno povečanje povprečnega odstotka efektorskih spominskih (CCR7- CD45RA-) CD8+ T celic.

Imunogenost

Protitelesa proti ipilimumabu je razvilo manj kot 2 % bolnikov z napredovalim melanomom, ki so v kliničnih preskušanjih 2. in 3. faze prejemali ipilimumab. Pri nobenem bolniku ni bilo infuzijske ali peri-infuzijske preobčutljivosti ali anafilaktičnih reakcij. Nevtralizirajočih protiteles proti ipilimumabu niso ugotovili. V celoti niso ugotovili očitne povezave med razvojem protiteles in pojavom neželenih učinkov.

Klinična preskušanja

Korist ipilimumaba za celokupno preživetje pri uporabi priporočenega odmerka 3 mg/kg so pri bolnikih s predhodno že zdravljenim napredovalim (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom dokazali v študiji 3. faze (MDX010-20). Bolniki z očesnim melanomom, bolniki s primarnim melanomom v osrednjem živčevju, bolniki z aktivnimi zasevki v možganih, bolniki z okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), bolniki s hepatitisom B in bolniki s hepatitisom C niso bili vključeni v ključno klinično preskušanje. Iz kliničnih študij so bili izključeni bolniki s telesno zmogljivostjo po ECOG >1 in sluzničnim melanomom. Izključeni so bili tudi bolniki brez zasevkov v jetrih, ki so imeli izhodiščne vrednosti AST > 2,5 x ZNV, bolniki z zasevki v jetrih, ki so imeli izhodiščne vrednosti AST > 5 x ZNV in bolniki z izhodiščno vrednostjo skupnega

bilirubina ≥ 3 x ZNV.

Za bolnike s predhodno avtoimunsko boleznijo glejte tudi poglavje 4.4.

MDX010-20

Dvojno slepa študija 3. faze je vključevala bolnike z napredovalim (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom, ki so se predhodno že zdravili z režimi, ki so vključevala enega ali več naslednjih zdravil: IL-2, dakarbazin, temozolomid, fotemustin ali karboplatin. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 3:1:1 tako, da so prejemali ipilimumab v odmerku 3 mg/kg v kombinaciji s preiskovanim peptidnim cepivom gp100 (gp100), samo ipilimumab v odmerku 3 mg/kg ali samo gp100. Vsi bolniki so imeli tip HLA-A2*0201. Ta tip HLA podpira imunsko prezentacijo gp100. Bolniki so bili vključeni

ne glede na status mutacije BRAF. Bolniki so glede na prenašanje prejeli 4 odmerke ipilimumaba na vsake 3 tedne (indukcijsko zdravljenje). Pri bolnikih, pri katerih se je tumorsko breme pred dokončanjem indukcijskega obdobja očitno povečalo, se je indukcijsko zdravljenje glede na prenašanje zdravila nadaljevalo, če je bila telesna zmogljivost bolnikov zadostna. Vrednotenje odziva tumorja na zdravljenje z ipilimumabom je bilo opravljeno približno v 12. tednu, po dokončanem indukcijskem zdravljenju.

Bolnikom, pri katerih je po začetnem kliničnem odzivu (delni ali popolni odziv) ali stabilni bolezni (po modificiranih kriterijih SZO), ki je trajala več kot 3 mesece po prvem vrednotenju tumorja, prišlo do napredovanja bolezni, je bilo ponujeno dodatno zdravljenje z ipilimumabom (ponovno zdravljenje). Primarni opazovani dogodek je bil celokupno preživetje v skupini, ki je prejemala ipilimumab + gp100, v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo gp100. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bilo celokupno preživetje v skupini, ki je prejemala ipilimumab + gp100, v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo ipilimumab, ter v skupini, ki je prejemala samo ipilimumab, v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo gp100.

V celoti je bilo randomiziranih 676 bolnikov: 137 bolnikov v skupino, ki je prejemala samo ipilimumab, 403 bolniki v skupino, ki je prejemala ipilimumab + gp100 in 136 bolnikov v skupino, ki je prejemala samo gp100. Večina bolnikov je med indukcijo prejela vse 4 odmerke. Ponovno zdravljenje je bilo uvedeno pri 32 bolnikih: 8 v skupini, ki je prejemala samo ipilimumab, 23 v skupini, ki je prejemala ipilimumab + gp100, in 1 bolniku v skupini, ki je prejemala samo gp100. Obdobje spremljanja je trajalo do 55 mesecev. Izhodiščne značilnosti so bile po skupinah dobro uravnovešene. Mediana starost je bila 57 let. Večina bolnikov (71-73 %) je imela M1c stadij bolezni in 37-40 % bolnikov je imelo zvišane vrednosti laktat-dehidrogenaze (LDH) v izhodišču.

Skupaj 77 bolnikov je imelo v anamnezi predhodno zdravljene zasevke v možganih.

Pri celokupnem preživetju so bili režimi zdravljenja, ki so vključevali ipilimumab, statistično pomembno boljši od kontrolne skupine, ki je prejemala samo gp100. Razmerje tveganja za primerjavo celokupnega preživetja med monoterapijo z ipilimumabom in gp100 je bilo 0,66 (95 % interval zaupanja: 0,51; 0,87; p = 0,0026).

Pri analizi po podskupinah je bila opažena korist pri celokupnem preživetju konsistentna v večini podskupin bolnikov (M [metastaze]-stadij, predhodno zdravljenje z interlevkinom-2, izhodiščna vrednost LDH, starost, spol in vrsta ter število predhodnih zdravljenj). Pri ženskah, starejših od 50 let, pa je podatkov, ki podpirajo korist zdravljenja z ipilimumabom na celokupno preživetje, malo. Pri bolnicah, starejših od 50 let, je učinkovitost ipilimumaba tako negotova. Ker je analiza po podskupinah vključevala le manjše število bolnikov, iz teh podatkov ni mogoče podati zanesljivih zaključkov.

Mediana vrednost in ocenjeni deleži celokupnega preživetja po 1 letu in 2 letih so prikazani v tabeli 3.

 

Tabela 3:

Celokupno preživetje v študiji MDX010-20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipilimumab 3 mg/kg

gp100a

 

 

 

n= 137

n= 136

 

mediana vrednost

 

10 mesecev

6 mesecev

 

meseci (95 % IZ)

 

(8,0; 13,8)

(5,5; 8,7)

 

celokupno preživetje po 1 letu

46 % (37,0; 54,1)

25 % (18,1; 32,9)

 

% (95 % IZ)

 

 

 

 

 

 

celokupno preživetje po 2 letih

24 % (16,0; 31,5)

14 % (8,0; 20,0)

 

% (95 % IZ)

 

 

 

 

 

a

Peptidno cepivo gp100 je eksperimentalna kontrola.

 

 

 

V skupini, ki je prejemala ipilimumab v odmerku 3 mg/kg kot monoterapijo, je mediano celokupno preživetje pri bolnikih s stabilno boleznijo znašalo 22 mesecev, pri bolnikih s progresijo bolezni

pa 8 mesecev. V času te analize mediane vrednosti pri bolnikih s popolnim ali delnim odzivom niso bile dosežene.

Pri bolnikih, ki so potrebovali ponovno zdravljenje, je najboljši celokupni delež odziva znašal 38 % (3/8 bolnikov) v skupini, ki je prejemala ipilimumab kot monoterapijo, in 0 % v skupini, ki je prejemala samo gp100. Delež nadzorovane bolezni (opredeljena kot popoln odziv + delni odziv + stabilna bolezen) je bil v skupini, ki je prejemala ipilimumab kot monoterapijo 75 % (6/8 bolnikov), v skupini, ki je prejemala samo gp100 pa 0 %. Zaradi majhnega števila bolnikov, vključenih v te analize, dokončnih zaključkov o učinkovitosti ipilimumaba pri ponovnem zdravljenju ni mogoče podati.

Razvoj in vzdrževanje klinične aktivnosti po zdravljenju z ipilimumabom je bil podoben ob uporabi sistemskih kortikosteroidov ali brez.

Druge študije

Pri bolnikih, ki se še niso zdravili s kemoterapijo (združeni podatki iz kliničnih preskušanj 2. in 3. faze [N= 78; randomizirani]), in pri predhodno nezdravljenih bolnikih (podatki iz dveh retrospektivnih opazovalnih študij [N= 273 in N= 157]) je bilo celokupno preživetje pri zdravljenju z ipilimumabom v odmerku 3 mg/kg v obliki monoterapije na splošno konsistentno. V dveh opazovalnih študijah je imelo 12,1 % oz. 33,1 % pacientov ob postavitvi diagnoze napredovalega melanoma metastaze v možganih. Ocenjeni delež 1-letnega preživetja je znašal 59,2 % (95 % interval zaupanja: 53,0 - 64,8) oziroma 46,7 % (95 % interval zaupanja: 38,1 - 54,9). Pri bolnikih, ki se še niso zdravili s kemoterapijo (združeni podatki iz kliničnih preskušanj 2. in 3. faze [N= 78]), je ocenjeni

delež 1-letnega preživetja znašal 54,1 % (95 % interval zaupanja: 42,5 - 65,6), ocenjeni delež 2-letnega preživetja je znašal 31,6 % (95 % interval zaupanja: 20,7 - 42,9), ocenjeni delež 3-letnega preživetja pa je znašal 23,7 % (95 % interval zaupanja: 14,3 – 34,4).

Korist za celokupno preživetje pri zdravljenju z ipilimumabom (3mg/kg) je bila dokazana z analizo celokupnega preživetja v kliničnih preskušanjih pri predhodno zdravljenih bolnikih in pri predhodno nezdravljenih bolnikih z napredovalim melanomom (N = 965). Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja je pokazala začetni plato okoli leta 3 (delež celokupnega preživetja = 21% [95% IZ: 17-24]), ki je pri nekaterih bolnikih podaljšan do 10-ih let (glejte Sliko 1).

Slika 1: Celokupno preživetje v analizi z ipilimumabom 3 mg/kg

3,0

mg/kg

Celokupno preživetje (delež)

Št. ogroženih oseb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom YERVOY za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju melanoma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Farmakokinetiko ipilimumaba so raziskovali pri 785 bolnikih z napredovalim melanomom, ki so prejeli indukcijske odmerke v razponu od 0,3 do 10 mg/kg enkrat na vsake 3 tedne, skupaj 4 odmerke. Vrednosti Cmax, Cmin in AUC ipilimumaba so bile v preiskovanem razponu odmerkov proporcionalne z odmerkom. Pri ponavljajočem se odmerjanju ipilimumaba na vsake 3 tedne so ugotovili, da se očistek ne spreminja s časom, opaženo pa je bilo tudi minimalno sistemsko kopičenje, kar je razvidno iz indeksa akumulacije 1,5-krat ali manj. Stanje dinamičnega ravnovesja ipilimumaba je bilo doseženo po aplikaciji tretjega odmerka. Na osnovi analize populacijske farmakokinetike so bili ugotovljeni naslednji povprečni (odstotek koeficienta variacije) parametri ipilimumaba: končni razpolovni

čas 15,4 dni (34,4 %), sistemski očistek 16,8 ml/uro (38,1 %) in volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 7,47 litra (10,1 %). Povprečne (odstotek koeficienta variacije) vrednosti Cmin ipilimumaba v stanju dinamičnega ravnovesja so bile pri odmerku 3 mg/kg med indukcijo 19,4 μg/ml (74,6 %).

Očistek ipilimumaba se je povečeval z naraščanjem telesne mase in naraščanjem vrednosti LDH v izhodišču, vendar pa odmerka glede na zvišane vrednosti LDH ali večjo telesno maso glede na uporabo zdravila na osnovi mg/kg ni treba prilagajati. Starost (razpon od 23 do 88 let), spol, sočasna uporaba budezonida ali dakarbazina, stanje telesne zmogljivosti, status HLA-A2*0201, blaga okvara jeter, okvara ledvic, imunogenost in predhodno zdravljenje raka niso vplivali na očistek. Vpliv rase ni bil ovrednoten, saj je bilo pri ostalih rasah, razen pri belcih, na voljo premalo podatkov. Nadzorovane študije, ki bi ovrednotile farmakokinetiko ipilimumaba pri pediatrični populaciji ali pri bolnikih z okvaro jeter ali ledvic, niso bile izvedene.

Na osnovi analize izpostavljenosti-odziva pri 497 bolnikih z napredovalim melanomom, je bilo celokupno preživetje neodvisno od predhodnega sistemskega protitumorskega zdravljenja in večje pri višjih koncentracijah Cminss ipilimumaba v plazmi.

Okvara ledvic

Analiza podatkov populacijske farmakokinetike iz kliničnih študij pri bolnikih z metastatskim melanomom je pokazala, da predhodna blaga in zmerna okvara ledvic nista vplivali na očistek ipilimumaba. Klinični in farmakokinetični podatki pri bolnikih s predhodno hudo okvaro ledvic so omejeni, zato morebitne potrebe po prilagoditvi odmerka ni mogoče ugotoviti.

Okvara jeter

Analiza podatkov populacijske farmakokinetike iz kliničnih študij pri bolnikih z metastatskim melanomom je pokazala, da predhodna blaga okvara jeter ni vplivala na očistek ipilimumaba. Klinični in farmakokinetični podatki pri bolnikih s predhodno zmerno okvaro jeter so omejeni, zato morebitne potrebe po prilagoditvi odmerka ni mogoče ugotoviti. V kliničnih študijah ni bilo bolnikov s predhodno hudo okvaro jeter.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Pri toksikoloških študijah pri ponavljajočih se intravenskih odmerkih so opice ipilimumab na splošno dobro prenašale. Imunsko pogojeni neželeni učinki niso bili pogosti (približno 3 %) in so vključevali kolitis (ki se je v enem primeru končal s poginom), dermatitis in infuzijsko reakcijo (ki bi lahko bila povezana z akutnim sproščanjem citokinov zaradi hitrega injiciranja). V eni študiji so poročali o zmanjšanju mase ščitnice in mod brez sočasnih histopatoloških sprememb. Pomen te ugotovitve za klinično uporabo ni znan.

Vpliv ipilimumaba na prenatalni in postnatalni razvoj so raziskovali v študiji pri opicah cynomolgus. Breje opice so ipilimumab prejemale vsake 3 tedne, od začetka organogeneze v prvem trimesečju do kotitve. Izpostavljenost (AUC) ipilimumabu je bila podobna ali večja kot pri klinični uporabi ipilimumaba v odmerku 3 mg/kg. Med prvima dvema trimesečjema brejosti vplivov zdravila na sposobnost razmnoževanja niso zasledili. V tretjem trimesečju brejosti pa so pri obeh skupinah, ki so prejemale ipilimumab, poročali o od odmerka odvisni večji pojavnosti splavov, mrtvorojenosti, prezgodnjih kotitev (z ustrezno nizko porodno telesno maso) in večjo umrljivostjo mladičev v primerjavi s kontrolnimi živalmi. Pri dveh mladičih, ki sta bila ipilimumabu izpostavljena in utero, so dodatno poročali še o zunanjih ali visceralnih razvojnih nepravilnostih urogenitalnega sistema. Ena samička se je skotila z enostransko agenezijo leve ledvice in sečevoda, en samček pa z atrezijo sečnice s posledično obstrukcijo urinskih poti in podkožnim edemom modnika. Povezava med temi razvojnimi nepravilnostmi in uporabo zdravila ni jasna.

Študije, ki bi ovrednotile mutageni ali kancerogeni potencial ipilimumaba, niso bile izvedene. Študije vplivov na plodnost niso bile izvedene.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

tris v obliki klorida (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiolijev klorid) natrijev klorid

manitol (E421)

pentetska kislina (dietilentriaminopentaocetna kislina) polisorbat 80

natrijev hidroksid (za uravnavo pH) klorovodikova kislina (za uravnavo pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

Neodprte viale 3 leta

Po odprtju

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo infundirati ali razredčiti in infundirati takoj po odprtju viale. Dokazano je bilo, da je nerazredčen ali razredčen koncentrat (med 1 in 4 mg/ml) kemijsko in fizikalno stabilen 24 ur, če se ga shranjuje pri temperaturi do 25 °C ali pri temperaturi med 2 °C

in 8 °C. Raztopino za infundiranje (nerazredčeno ali razredčeno), ki ne bo uporabljena takoj, se lahko do 24 ur shranjuje v hladilniku (2 °C do 8 °C) ali pri sobni temperaturi (20 °C do 25 °C).

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (od 2 °C do 8 °C).

Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju ali redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

10 ml koncentrata v viali (steklo tipa I) z zamaškom (obložena butilna guma) in dvižno zaporko (aluminij). Pakiranje po 1 vialo.

40 ml koncentrata v viali (steklo tipa I) z zamaškom (obložena butilna guma) in dvižno zaporko (aluminij). Pakiranja po 1 vialo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Pripravo raztopine za infundiranje mora izvesti ustrezno usposobljena oseba v skladu s pravili dobre prakse, še posebej glede aseptičnih pogojev.

Določitev odmerka:

Predpisani odmerek za bolnika je podan v mg/kg. Na osnovi predpisanega odmerka izračunajte celotni odmerek, ki ga boste aplicirali bolniku. Za aplikacijo celotnega odmerka boste morda potrebovali več kot le eno vialo s koncentratom zdravila YERVOY.

Ena 10-ml viala s koncentratom zdravila YERVOY vsebuje 50 mg ipilimumaba, ena 40-ml viala pa 200 mg ipilimumaba.

Celotni odmerek ipilimumaba v mg = telesna masa bolnika v kg × predpisani odmerek v mg/kg.

Volumen koncentrata zdravila YERVOY za pripravo odmerka (ml) = celotni odmerek v mg deljeno s 5 (jakost koncentrata zdravila YERVOY je 5 mg/ml).

Priprava raztopine za infundiranje:

Pri pripravi raztopine za infundiranje morate zagotoviti aseptične pogoje. Raztopino za infundiranje je treba pripraviti v komori z laminarnim pretokom zraka ali v za to določenem prostoru. Pri pripravi morate upoštevati običajne previdnostne ukrepe za varno rokovanje z učinkovinami za intravensko uporabo.

Zdravilo YERVOY se lahko aplicira intravensko:

brez redčenja, po prenosu v infuzijski vsebnik z ustrezno sterilno injekcijsko brizgo, ali

po redčenju do največ 5-kratnega začetnega volumna koncentrata (do 4 deli raztopine za redčenje na 1 del koncentrata). Končna koncentracija mora biti v razponu od 1 do 4 mg/ml. Za redčenje koncentrata zdravila YERVOY lahko uporabite:

9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali

50 mg/ml (5 %) raztopino glukoze za injiciranje.

1. KORAK

Ustrezno število vial z zdravilom YERVOY pustite približno 5 minut na sobni temperaturi. Koncentrat zdravila YERVOY preglejte glede prisotnosti trdnih delcev ali spremembe barve.

Koncentrat zdravila YERVOY je bistra do rahlo opalescentna, brezbarvna do svetlorumena tekočina, ki lahko vsebuje manjše število neznatnih delcev. Če opazite neobičajno količino delcev ali kakršnokoli drugačno obarvanje, koncentrata ne smete uporabiti.

Potrebni volumen koncentrata zdravila YERVOY izvlecite v ustrezno sterilno injekcijsko brizgo.

2. KORAK

Koncentrat prenesite v sterilno, izpraznjeno intravensko infuzijsko steklenico ali vrečko (PVC ali ne-PVC tipa).

Če je primerno, koncentrat razredčite s potrebno količino 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5 %) raztopine glukoze za injiciranje. Infuzijo z vrtenjem v rokah nežno premešajte.

Aplikacija:

Zdravila YERVOY ne smete aplicirati v obliki hitre intravenske ali bolus injekcije. Zdravilo YERVOY morate aplicirati v obliki 90-minutne intravenske infuzije.

Zdravila YERVOY ne smete infundirati sočasno z drugimi zdravili preko iste intravenske linije. Za infundiranje morate uporabiti ločeno infuzijsko linijo.

Uporabite infuzijski sistem in sterilni, nepirogeni filter, ki minimalno veže proteine (velikost por od 0,2 μm do 1,2 μm).

Raztopina zdravila YERVOY za infundiranje je kompatibilna:

z infuzijskimi sistemi iz PVC.

s filtri iz polietersulfona (0,2 µm do 1,2 µm) in najlona (0,2 µm).

Po koncu infundiranja infuzijski sistem splaknite z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5 %) raztopino glukoze za injiciranje.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velika Britanija

8.ŠTEVILKE DOVOLJENJ ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/11/698/001-002

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 13. julij 2011

Datum zadnjega podaljšanja:

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept