Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalasta (olanzapine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N05AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaZalasta
ATC kodaN05AH03
Substancaolanzapine
ProizvajalecKrka

1.IME ZDRAVILA

Zalasta 2,5 mg tablete

Zalasta 5 mg tablete

Zalasta 7,5 mg tablete

Zalasta 10 mg tablete

Zalasta 15 mg tablete

Zalasta 20 mg tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Zalasta 2,5 mg tablete

Ena tableta vsebuje 2,5 mg olanzapina.

Zalasta 5 mg tablete

Ena tableta vsebuje 5 mg olanzapina.

Zalasta 7,5 mg tablete

Ena tableta vsebuje 7,5 mg olanzapina.

Zalasta 10 mg tablete

Ena tableta vsebuje 10 mg olanzapina.

Zalasta 15 mg tablete

Ena tableta vsebuje 15 mg olanzapina.

Zalasta 20 mg tablete

Ena tableta vsebuje 20 mg olanzapina.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Zalasta 2,5 mg tablete

Ena tableta vsebuje 40,4 mg laktoze.

Zalasta 5 mg tablete

Ena tableta vsebuje 80,9 mg laktoze.

Zalasta 7,5 mg tablete

Ena tableta vsebuje 121,3 mg laktoze.

Zalasta 10 mg tablete

Ena tableta vsebuje 161,8 mg laktoze.

Zalasta 15 mg tablete

Ena tableta vsebuje 242,7 mg laktoze.

Zalasta 20 mg tablete

Ena tableta vsebuje 323,5 mg laktoze.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

tableta

Zalasta 2,5 mg tablete

Tablete so okrogle, rahlo izbočene, svetlo rumene barve z morebitnimi posameznimi rumenimi pikami.

Zalasta 5 mg tablete

Tablete so okrogle, rahlo izbočene, svetlo rumene barve z morebitnimi posameznimi rumenimi pikami in napisom 5.

Zalasta 7,5 mg tablete

Tablete so okrogle, rahlo izbočene, svetlo rumene barve z morebitnimi posameznimi rumenimi pikami in napisom 7.5.

Zalasta 10 mg tablete

Tablete so okrogle, rahlo izbočene, svetlo rumene barve z morebitnimi posameznimi rumenimi pikami in napisom 10.

Zalasta 15 mg tablete

Tablete so okrogle, rahlo izbočene, svetlo rumene barve z morebitnimi posameznimi rumenimi pikami in napisom 15.

Zalasta 20 mg tablete

Tablete so okrogle, rahlo izbočene, svetlo rumene barve z morebitnimi posameznimi rumenimi pikami in napisom 20.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Odrasli

Olanzapin je indiciran za zdravljenje shizofrenije.

Olanzapin je učinkovit za vzdrževanje kliničnega izboljšanja pri nadaljevanju zdravljenja bolnikov, pri katerih je prišlo do začetnega odziva na zdravljenje.

Olanzapin je indiciran za zdravljenje zmerne do hude manične epizode.

Pri bolnikih z manično epizodo bipolarne motnje, ki so pokazali odziv na zdravljenje z olanzapinom, je olanzapin indiciran za preprečevanje ponovnega pojava bolezni (gl. poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odrasli

Shizofrenija: Priporočeni začetni odmerek olanzapina je 10 mg na dan.

Manična epizoda: Začetni odmerek je 15 mg v enkratnem dnevnem odmerku pri monoterapiji ali 10 mg na dan pri kombiniranem zdravljenju (gl. poglavje 5.1).

Preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bipolarni motnji: Priporočeni začetni odmerek je 10 mg na dan. Pri bolnikih, ki so jemali olanzapin za zdravljenje manične epizode, nadaljujte zdravljenje z enakim odmerkom olanzapina za preprečevanje ponovnega pojava bolezni. Če se pojavi nova manična, mešana ali depresivna epizoda, je treba zdravljenje z olanzapinom nadaljevati (po potrebi s prilagajanjem odmerka) hkrati z dopolnilno terapijo za zdravljenje simptomov razpoloženja, kot je klinično indicirano.

Med zdravljenjem shizofrenije in manične epizode in med preprečevanjem ponovitve bipolarne motnje lahko dnevni odmerek glede na individualno klinično stanje kasneje povečujete po 5 do 20 mg

na dan. Večje povečanje od priporočenega začetnega odmerka priporočamo le po ponovni klinični oceni. Pred ponovnim povečanjem odmerka mora miniti najmanj 24 ur.

Bolniki lahko jemljejo olanzapin ne glede na obroke, ker hrana ne vpliva na absorpcijo. Med ukinjanjem olanzapina je treba odmerek zmanjševati postopno.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Z manjšim začetnim odmerkom (5 mg na dan) zdravite bolnike, stare več kot 65 let, kadar to opravičujejo klinični dejavniki (gl. tudi poglavje 4.4).

Bolniki z okvarjenim ledvičnim in/ali jetrnim delovanjem

Te bolnike začnite zdraviti z manjšimi odmerki (5 mg). Bolnike z zmerno okvarjenim jetrnim delovanjem (ciroza, stopnja jetrne okvare Child-Pugh razreda A ali B) začnite zdraviti z odmerkom po 5 mg in ga previdno povečujte

Kadilci

Začetni odmerek in razpon dajanja odmerkov je enak za nekadilce in kadilce. Kajenje lahko sproži presnavljanje olanzapina. Priporočljivo je klinično spremljanje, po potrebi pa tudi povečanje odmerka olanzapina (glejte poglavje 4.5).

Če je prisoten več kot en dejavnik, ki bi lahko prispeval k počasnejši presnovi (ženski spol, starostnik, nekadilec), pretehtajte, ali je treba zmanjšati začetni odmerek. Pri povečevanju odmerka, kadar je to indicirano, bodite pri takih bolnikih previdni.

(gl. poglavji 4.5 in 5.2).

Pediatrična populacija

Uporaba olanzapina ni priporočena pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti. V kratkoročnih študijah pri bolnikih mladostnikih so poročali o večjem obsegu povečanja telesne mase, spremembah lipidov in prolaktina, kot v študijah pri odraslih bolnikih (glejte poglavja 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki s tveganjem za razvoj glavkoma z zaprtim zakotjem.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Med zdravljenjem z antipsihotiki je treba bolnike skrbno opazovati. Njihovo klinično stanje se lahko izboljša v nekaj dneh do nekaj tednih.

Psihoza, povezana z demenco, in/ali vedenjske motnje

Olanzapin ni priporočljiv za uporabo pri bolnikih s psihozo, povezano z demenco, in/ali vedenjskimi motnjami zaradi povečane umrljivosti in tveganja za možganskožilne dogodke. V kliničnih preizkušanjih, kontroliranih s placebom (ki so trajali 6 do 12 tednov), pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, in/ali vedenjskimi motnjami (povprečna starost 78 let), je bilo 2-krat več smrtnih primerov med bolniki, zdravljenimi z olanzapinom, kot med bolniki, zdravljenimi s placebom (3,5 % v primerjavi z 1,5 %). Večja smrtnost ni bila povezana z odmerkom olanzapina (povprečni dnevni odmerek je bil 4,4 mg) ali trajanjem zdravljenja. Dejavniki tveganja, ki pri tej skupini bolnikov lahko vplivajo na večjo umrljivost, so starost več kot 65 let, težave s požiranjem, sedacija, nezadostna prehrana ali dehidracija, pljučna obolenja (npr. pljučnica z aspiracijo ali brez nje) ali sočasno jemanje benzodiazepinov. Vendar je bila smrtnost, neodvisno od omenjenih dejavnikov tveganja, večja pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom.

V istih kliničnih preizkušanjih so poročali o možganskožilnih neželenih dogodkih (npr. o možganski kapi, tranzitorni ishemični ataki), vključno s smrtnimi izidi. Pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, je bilo teh dogodkov 3-krat več kot pri bolnikih, ki so jemali placebo (1,3 % v primerjavi z 0,4 %). Vsi bolniki, ki so jemali olanzapin ali placebo in so doživeli možganskožilni dogodek, so bili prisotni dejavniki tveganja. Starost več kot 75 let in vaskularna/mešana demenca sta bili določeni kot dejavnika, ki prispevata k tveganju za možganskožilni dogodek, ki lahko nastopi v povezavi z zdravljenjem z olanzapinom. V teh preizkušanjih niso ugotavljali učinkovitosti olanzapina.

Parkinsonova bolezen

Olanzapin ni priporočen za zdravljenje psihoze, povezane z dopaminskimi agonisti, pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. V kliničnih preizkušanjih so o poslabšanju parkinsonske simptomatike in halucinacijah poročali zelo pogosto in pogosteje kot pri placebu (gl. poglavje 4.8). Olanzapin pri zdravljenju psihotičnih simptomov ni bil učinkovitejši od placeba. Zdravstveno stanje bolnikov je bilo treba najprej ustaliti ob prejemanju najmanjšega učinkovitega odmerka antiparkinsonskih zdravil (dopaminskih agonistov). Bolniki so morali ves čas jemati enake odmerke istih antiparkinsonskih zdravil. Začetni odmerek olanzapina je bil 2,5 mg na dan, nato pa so ga na podlagi presoje preiskovalca postopoma povečevali do največjega odmerka, ki je znašal 15 mg na dan.

Nevroleptični maligni sindrom

Nevroleptični maligni sindrom (NMS) je stanje, ki je povezano z jemanjem antipsihotikov in lahko ogroža življenje. O redkih primerih tega sindroma so poročali tudi v povezavi z jemanjem olanzapina. Klinične manifestacije so zvišana telesna temperatura, mišična okorelost, motnje zavesti in znaki avtonomne nestabilnosti (nepravilen srčni utrip ali neurejen krvni tlak, tahikardija, čezmerno znojenje in motnje srčnega ritma). Dodatni znaki so lahko povečane vrednosti kreatinske fosfokinaze, mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna ledvična odpoved. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na nevroleptični maligni sindrom, ali če ima nerazložljivo visoko telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih manifestacij, je treba prekiniti zdravljenje z vsemi antipsihotiki, vključno z olanzapinom.

Hiperglikemija in diabetes

Občasno so poročali o hiperglikemiji in/ali razvoju ali poslabšanju sladkorne bolezni, vključno z nekaj primeri, povezanimi s ketoacidozo, komo ali s smrtnim izidom(gl. poglavje 4.8). Pri nekaterih bolnikih so poročali o predhodnem povečanju telesne mase, kar bi lahko bil predisponirajoči dejavnik.

Priporoča se ustrezno klinično spremljanje v skladu z znanimi priporočili za antipsihotike, npr. merjenje glukoze v krvi na začetku, 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato enkrat na leto. Bolnike, zdravljene s katerimkoli antipsihotikom, vključno z zdravilom Zalasta, moramo opazovati za znake in simptome hiperglikemije (kot so polidipsija, poliurija, polifagija in šibkost) ter redno spremljati bolnike s sladkorno boleznijo ali dejavniki tveganja za sladkorno bolezen glede poslabšanja nadzora glukoze. Redno moramo spremljati telesno maso, npr. na začetku, 4, 8 in 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato enkrat na tri mesece.

Spremembe lipidov

V kliničnih preizkušanjih, nadzorovanih s placebom, so pri bolnikih, ki so jemali olanzapin, opazili neželene spremembe v vsebnosti lipidov (gl. poglavje 4.8). Te spremembe je treba klinično ustrezno zdraviti, zlasti pri bolnikih z dislipidemijo in bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj motenj lipidov. Bolnike, zdravljene s katerimkoli antipsihotikom, vključno z zdravilom Zalasta, moramo redno spremljati glede lipidov, v skladu z znanimi priporočili za antipsihotike, npr. na začetku, 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato vsakih 5 let.

Antiholinergično delovanje

Medtem ko je olanzapin v pogojih in vitro deloval antiholinergično, so klinična preizkušanja razkrila majhno incidenco s tem povezanih dogodkov. Ker je kliničnih izkušenj z olanzapinom pri bolnikih s sočasnimi drugimi boleznimi malo, svetujemo previdnost pri predpisovanju zdravila bolnikom s hipertrofijo prostate ali s paralitičnim ileusom ter z njim povezanimi stanji.

Jetrno delovanje

Pogosto so opažali prehodna asimptomatska zvišanja vrednosti jetrnih aminotransferaz, (alaninske

aminotransferaze – ALT, aspartatne aminotransferaze – AST), posebno na začetku zdravljenja. Pri bolnikih z zvišano vrednostjo ALT in/ali AST, bolnikih z znaki in simptomi okvarjenega delovanja jeter, bolnikih s stanji, povezanimi z zmanjšano rezervo v jetrnem delovanju, in pri bolnikih, ki se zdravijo s potencialno hepatotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. Bolnike, pri katerih je ugotovljen hepatitis (vključno s hepatocelularno, holestatsko ali mešano jetrno okvaro), je treba prenehati zdraviti z olanzapinom.

Nevtropenija

Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki imajo iz kateregakoli vzroka nizko koncentracijo levkocitov in/ali nevtrofilcev, in pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da povzročajo nevtropenijo. Previdnost je prav tako potrebna pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti težave zaradi zavrtega delovanja kostnega mozga, ki so ga povzročila zdravila, toksična za kostni mozeg, pri bolnikih z zavrtim delovanjem kostnega mozga zaradi sočasne bolezni, obsevanja ali kemoterapije in pri bolnikih s hipereozinofilnimi stanji ali z mieloproliferativno boleznijo. Ob sočasnem jemanju olanzapina in valproata so pogosto poročali o nevtropeniji (gl. poglavje 4.8).

Prekinitev zdravljenja

Redko (≥ 0,01 % in < 0,1 %) so pri nenadni prekinitvi zdravljenja z olanzapinom poročali o akutnih simptomih, kot so znojenje, nespečnost, tresenje, občutek tesnobe, slabost ali bruhanje.

Interval QT

V kliničnih preizkušanjih so bila klinično pomembna podaljšanja intervala QTc (interval QT, popravljen po Fridericiju /Friderici QT correction, QTcF/, ≥ 500 milisekund /ms/ kadarkoli nad osnovno vrednostjo pri bolnikih z osnovno vrednostjo QTcF < 500 ms) pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, redka (od 0,1 % do 1 %) in brez pomembnih razlik v spremljajočih srčnih dogodkih v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. Vendar pa je potrebna previdnost, kadar olanzapin predpisujemo skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QTc. Na to moramo še posebej paziti pri starejših, pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, kongestivnim srčnim popuščanjem, srčno hipertrofijo, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo.

Trombembolija

Občasno (≥ 0.1% in < 1%) so poročali o pojavu venske trombembolije (VTE) med zdravljenjem z olanzapinom, vendar vzročne povezave niso ugotovili. Ker pa so pri bolnikih s shizofrenijo pogosto prisotni pridobljeni dejavniki tveganja za VTE, je treba ugotoviti vse možne dejavnike tveganja za VTE (npr. imobilizacija bolnikov) ter preventivno ukrepati.

Splošno delovanje na osrednje živčevje

Zaradi primarnih učinkov olanzapina na osrednje živčevje je potrebna previdnost, kadar se ga jemlje v kombinaciji z drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje, in z alkoholom. V pogojih in vitro deluje olanzapin kot antagonist dopamina, zato lahko zavira posredne in neposredne učinke dopaminskih agonistov.

Epileptični napadi

Olanzapin dajemo previdno bolnikom, ki so imeli v preteklosti epileptične napade ali so podvrženi dejavnikom, ki bi lahko znižali prag za epileptične napade. Pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, so občasno poročali o epileptičnih napadih. Večina teh bolnikov je imela napade že v preteklosti ali pa so bili pri njih prisotni dejavniki tveganja za epileptični napad.

Tardivne diskinezije

V primerjalnih raziskavah, ki so trajale eno leto ali manj, so olanzapin povezovali s statistično značilno manjšo incidenco diskinezij, ki se pojavijo med zdravljenjem. Ker pa tveganje za tardivne diskinezije narašča s trajanjem zdravljenja, je treba ob simptomih ali znakih tardivne diskinezije pri bolniku, ki jemlje olanzapin, razmisliti o zmanjšanju odmerka ali ukinitvi zdravila. Simptomi se lahko sčasoma poslabšajo, lahko pa se pojavijo celo po prenehanju zdravljenja.

Posturalna hipotenzija

V kliničnih preizkušanjih z olanzapinom so pri starejših bolnikih redko poročali o posturalni

hipotenziji. Pri starejših od 65 let je zato priporočeno redno merjenje krvnega tlaka.

Nenadna srčna smrt

V postmarketinških poročilih so pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, poročali o primerih nenadne srčne smrti. V retrospektivni opazovalni kohortni študiji so ugotovili, da je bilo tveganje za domnevno nenadno srčno smrt pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, približno dvakrat večje kot pri bolnikih, ki niso jemali antipsihotikov. Študija je pokazala, da je bilo tveganje pri olanzapinu primerljivo s tveganjem pri atipičnih antipsihotikih, vključenih v skupno analizo.

Pediatrična populacija

Olanzapin ni indiciran za zdravljenje otrok in mladostnikov. V raziskavah na bolnikih, starih od 13 do 17 let, so ugotovili različne neželene učinke, vključno s povečanjem telesne mase, presnovnimi spremembami in zvišano ravnjo prolaktina (gl. poglavji 4.8 in 5.1).

Laktoza

Zdravilo Zalasta vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Raziskave interakcij so izvajali samo pri odraslih.

Možna medsebojna delovanja, ki vplivajo na olanzapin

Olanzapin se presnavlja z izoencimom 1A2 citokroma P450 (CYP1A2), zato lahko snovi, ki specifično povečajo ali zavirajo delovanje tega izoencima, vplivajo na farmakokinetiko olanzapina.

Povečano delovanje CYP1A2

Presnovo olanzapina lahko pospešita kajenje in karbamazepin, kar lahko povzroči znižanje koncentracije olanzapina. Ugotovili so le blago do zmerno povečanje očistka olanzapina. Klinične posledice so verjetno omejene, kljub vsemu je priporočeno spremljati klinično stanje in povečati odmerek olanzapina, če je potrebno (gl. poglavje 4.2).

Zaviranje CYP1A2

Po dajanju fluvoksamina je bilo srednje povečanje največje koncentracije pri nekadilkah 54-odstotno, pri kadilcih pa 77-odstotno, srednje povečanje obsega absorpcije olanzapina pa je bilo 52- oziroma 108-odstotno. Pri bolnikih, ki jemljejo fluvoksamin ali druge zaviralce CYP1A2, npr. ciprofloksacin, je treba razmisliti o manjšem začetnem odmerku olanzapina.

Odmerek olanzapina je treba zmanjšati, če se uvede zdravljenje z zaviralcem CYP1A2.

Zmanjšana biološka uporabnost

Aktivno oglje zmanjša biološko uporabnost peroralnega olanzapina za 50 do 60 %. Zaužiti ga je treba vsaj dve uri pred olanzapinom ali vsaj dve uri po njem.

Za fluoksetin (zaviralec CYP2D6) in posamezne odmerke antacida (aluminij, magnezij) ali cimetidina niso ugotovili, da bi značilno vplivali na farmakokinetiko olanzapina.

Zmožnost vpliva olanzapina na druga zdravila

Olanzapin lahko zmanjša učinek neposrednih in posrednih dopaminskih agonistov.

Olanzapin v pogojih in vitro ne zavira delovanja glavnih izoencimov citokroma P450 (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). To so potrdile tudi raziskave in vivo, v katerih niso ugotovili nobenega zaviranja presnove tricikličnih antidepresivov (ki se presnavljajo s CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ali diazepama (CYP3A4 in 2C19).

Olanzapin ni kazal interakcij ob sočasnem dajanju z litijem ali biperidenom.

Terapevtsko spremljanje plazemskih koncentracij valproata ni pokazalo, da bi bilo treba po uvedbi

sočasnega zdravljenja z olanzapinom prilagoditi odmerek valproata.

Splošno delovanje na osrednje živčevje

Pri bolnikih, ki pijejo alkohol ali jemljejo zdravila, ki lahko povzročijo depresijo osrednjega živčevja, je potrebna previdnost.

Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in demenco ni priporočeno sočasno jemanje olanzapina in antiparkinsonskih zdravil (gl. poglavje 4.4).

Interval QTc

Če predpisujemo olanzapin sočasno z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QTc, je potreba previdnost (gl. poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Pri nosečnicah niso bile opravljene dovolj dobro kontrolirane raziskave. Bolnicam je treba svetovati, naj obvestijo svojega zdravnika, če med zdravljenjem z olanzapinom zanosijo ali če nameravajo zanositi. Zaradi omejenih izkušenj je predpisovanje olanzapina med nosečnostjo upravičeno samo, če je predvidena korist za plod večja od morebitnega tveganja.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z olanzapinom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

V raziskavi na zdravih doječih ženskah so ugotovili, da se olanzapin izloča v materino mleko. Ocenili so, da dojenček od matere, ki je dolgotrajno jemala olanzapin, dobi 1,8 % materinega odmerka olanzapina (mg/kg). Bolnicam, ki jemljejo olanzapin, je treba odsvetovati dojenje.

Plodnost

Učinki na plodnost niso znani (glejte poglavje 5.3 za predklinične informacije).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Raziskave o vplivu na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev niso bile narejene. Olanzapin lahko povzroči zaspanost in omotičnost, zato je treba bolnike opozoriti, naj bodo previdni pri vožnji motornih vozil in pri upravljanju strojev.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila Odrasli

Najpogostejši neželeni učinki, ki so jih ugotavljali med kliničnim preizkušanjem, so bili zaspanost, povečanje telesne mase, eozinofilija, zvišane vrednosti prolaktina, holesterola, glukoze in trigliceridov (gl. poglavje 4.4), glikozurija, povečan apetit, omotica, akatizija, parkinsonizem, levkopenija, nevtropenija (gl. poglavje 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergični učinki, prehodna asimptomatska zvišanja ravni jetrnih aminotransferaz (gl. poglavje 4.4), izpuščaj, astenija, utrujenost, pireksija, artralgija, zvišana alkalna fosfataza, visoka raven gama-glutamiltransferaze, visoka raven sečne kisline, visoka raven kreatin-fosfokinaze in edem.

Tabela neželenih učinkov

V naslednji tabeli so navedeni neželeni učinki, ki so jih navajali bolniki, in laboratorijske preiskave, ki so jih izvajali med kliničnimi preizkušanji. Neželeni učinki so navedeni po padajoči resnosti, njihova pogostost pa je definirana z naslednjimi opisi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Ni znano

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

 

Eozinofilija

 

Trombocitopenija11

 

 

Levkopenija10

 

 

 

 

Nevtropenija10

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

 

Preobčutljivost11

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

Povečanje telesne

Zvišane ravni

Razvoj ali poslabšanje

Hipotermija12

 

mase1

holesterola2,3

sladkorne bolezni,

 

 

 

Zvišane ravni glukoze4

občasno povezane s

 

 

 

Zvišane ravni

ketoacidozo ali komo,

 

 

 

trigliceridov2,5

vključno z nekaj

 

 

 

Glikozurija

smrtnimi primeri

 

 

 

Povečan apetit

(glejte poglavje 4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

Zaspanost

Omotica

Epileptični napadi, pri

Nevroleptični

 

 

Akatizija6

katerih so jih v večini

maligni sindrom

 

 

Parkinsonizem6

primerov imeli že kdaj

(glejte

 

 

Diskinezije6

prej ali so poročali o

poglavje 4.4)12

 

 

 

dejavnikih tveganja za

Odtegnitveni

 

 

 

epileptične napade11

simptomi7, 12

 

 

 

Distonija (vključno z

 

 

 

 

okulogiracijo)11

 

 

 

 

Tardivne diskinezije11

 

 

 

 

Amnezija9

 

 

 

 

Disartrija

 

 

 

 

Sindrom nemirnih nog

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

 

Bradikardija

Prekatna

 

 

 

Podaljšanje QTc (glejte

tahikardija/

 

 

 

poglavje 4.4)

fibrilacija,

 

 

 

 

nenadna smrt

 

 

 

 

(glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4)11

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

Ortostatska

 

Trombembolija

 

 

hipotenzija10

 

(vključno s pljučno

 

 

 

 

embolijo in globoko

 

 

 

 

vensko trombozo)

 

 

 

 

(glejte poglavje 4.4)

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Epistaksa9

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

Blagi prehodni

Trebušna distenzija9

Pankreatitis11

 

 

antiholinergični učinki,

 

 

 

 

vključno z zaprtjem in

 

 

 

 

suhimi usti

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

Prehodna

 

Hepatitis (vključno

 

 

asimptomatska

 

s hepatocelularno,

 

 

zvišanja jetrnih

 

holestatsko ali

 

 

aminotransferaz

 

mešano okvaro

 

 

(ALT, AST), posebno

 

jeter)11

 

 

na začetku zdravljenja

 

 

 

 

(glejte poglavje 4.4)

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Izpuščaj

Fotosenzitivnostne

 

Reakcija na

 

 

reakcije

 

zdravilo z

 

 

Alopecija

 

eozinofilijo in

 

 

 

 

sistemskimi

 

 

 

 

simptomi

 

 

 

 

(DRESS)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

Artralgija9

 

Rabdomioliza11

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

 

Urinska inkontinenca,

 

 

 

 

zastajanje urina

 

 

 

 

Težave z začetkom

 

 

 

 

mokrenja11

 

 

Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju

 

 

 

 

 

 

Odtegnitveni

 

 

 

 

sindrom pri

 

 

 

 

novorojenčku

 

 

 

 

(glejte

 

 

 

 

poglavje 4.6)

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

Erektilna disfunkcija

Amenoreja

Priapizem12

 

 

pri moških

Povečanje dojk

 

 

 

Zmanjšan libido pri

Galaktoreja pri

 

 

 

moških in ženskah

ženskah

 

 

 

 

Ginekomastija/

 

 

 

 

povečanje dojk pri

 

 

 

 

moških

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Astenija

 

 

 

 

Utrujenost

 

 

 

 

Oteklina

 

 

 

 

Pireksija10

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

Zvišane plazemske

Zvišana alkalna

Zvišan celokupni

 

 

koncentracije

fosfataza10

bilirubin

 

 

prolaktina8

Visoka raven kreatin-

 

 

 

 

fosfokinaze11

 

 

 

 

Visoka raven gama-

 

 

 

 

glutamiltransferaze10

 

 

 

 

Visoka raven sečne

 

 

 

 

kisline10

 

 

 

 

 

 

 

 

1Klinično pomembno povečanje telesne mase so opazili pri vseh izhodiščnih indeksih telesne mase (ITM). Pri kratkotrajnem zdravljenju (srednje trajanje 47 dni) je bilo povečanje telesne mase za ≥ 7 % od izhodiščne telesne mase zelo pogosto (22,2 %), povečanje za ≥ 15 % je bilo pogosto (4,2 %) ter povečanje za ≥ 25 % občasno (0,8 %). Povečanje izhodiščne telesne mase za ≥ 7 %, ≥ 15 % in ≥ 25 %

je bilo pri dolgotrajnem jemanju olanzapina (vsaj 48 tednov) zelo pogosto (v 64,4 %, 31,7 % in 12,3 %).

2Povprečno povečanje vrednosti lipidov na tešče (skupni holesterol, holesterol LDL in trigliceridi) je bilo večje pri bolnikih, pri katerih v izhodišču ni bila dokazana motnja v delovanju lipidov.

3Opazovano pri normalnih osnovnih vrednostih na tešče (< 5,17 mmol/l), ki so se zvišale na visoke (≥ 6,2 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe vrednosti skupnega holesterola na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 5,17 mmol/l do < 6,2 mmol/l) na visoke (≥ 6,2 mmol/l).

4Opazovano pri normalnih osnovnih vrednostih na tešče (< 5,56 mmol/l), ki so se zvišale na visoke

(≥ 7 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe vrednosti glukoze na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 5,56 mmol/l do < 7 mmol/l) na visoke (≥ 7 mmol/l).

5Učinek so opazili pri normalnih izhodiščnih vrednostih na tešče (< 1,69 mmol/l), ki so se povečale (≥ 2,26 mmol/). Spremembe vrednosti trigliceridov na tešče z mejnih izhodiščnih vrednosti (od ≥ 1,69 do < 2,26 mmol/l) na visoke (≥ 2,26 mmol/l) so bile zelo pogoste.

6V kliničnih preizkušanjih je bila incidenca parkinsonizma in distonije pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, pogostejša, a se ni statistično značilno razlikovala od skupine, ki je jemala placebo. Pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, je bila incidenca parkinsonizma, akatizije in distonije manjša v primerjavi z bolniki, ki so jim odmerke haloperidola povečevali postopno. Zaradi pomanjkanja podrobnih anamnestičnih podatkov o preteklih posameznih akutnih in poznih ekstrapiramidnih motnjah gibanja trenutno ni možno sklepati, da povzroča olanzapin manj tardivnih diskinezij in/ali drugih zapoznelih ekstrapiramidnih sindromov.

7Pri nenadni prekinitvi zdravljenja z olanzapinom so poročali o akutnih simptomih, kot so znojenje, nespečnost, tresenje, tesnoba, slabost in bruhanje.

8V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do 12 tednov, so pri 30 % bolnikov z normalno začetno vrednostjo prolaktina, ki so se zdravili z olanzapinom, ugotovili zvišanje plazemske koncentracije prolaktina nad zgornjo mejo normalne vrednosti. Pri večini teh bolnikov je bilo povišanje navadno blago in ni preseglo dvakratne koncentracije zgornje meje normalne vrednosti.

9Neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih študijah v integrirani bazi podatkov za olanzapin.

10Kot je bilo ocenjeno na podlagi meritev v kliničnih študijah v integrirani bazi podatkov za olanzapin.

11Neželeni učinki, ugotovljeni pri spontanem poročanju v obdobju trženja s pogostostjo, določeno z uporabo integrirane baze podatkov za olanzapin.

12Neželeni učinki, ugotovljeni pri spontanem poročanju v obdobju trženja s pogostostjo, ocenjeno na zgornjo mejo 95 % intervala zaupanja, določeno z uporabo integrirane baze podatkov za olanzapin.

Dolgotrajna izpostavljenost (najmanj 48 tednov)

Delež bolnikov s klinično značilnimi spremembami telesne mase, glukoze, skupnega holesterola ter holesterolov LDL in HDL ali trigliceridov se je sčasoma povečal. Pri odraslih bolnikih, ki so končali 9- do 12-mesečno zdravljenje, se je povečevanje povprečnih vrednosti glukoze v krvi upočasnilo po približno 6 mesecih.

Dodatne informacije glede posebnih skupin bolnikov

V kliničnih preizkušanjih na starejših bolnikih z demenco je bilo zdravljenje z olanzapinom v primerjavi s placebom povezano z večjo smrtnostjo in pogostejšimi možganskožilnimi neželenimi dogodki (gl. poglavje 4.4). Zelo pogosta neželena učinka, povezana z jemanjem olanzapina, v tej skupini bolnikov sta bila neobičajna hoja in padci. Pogosto so opažali pljučnico, povišano telesno temperaturo, letargijo, eritem, vidne halucinacije ter inkontinenco urina.

V kliničnih preizkušanjih na bolnikih s psihozami, ki so jih povzročila zdravila (dopaminski agonisti), povezana s Parkinsonovo boleznijo, so pogosto ter pogosteje kot pri placebu poročali o poslabšanju simptomatike Parkinsonove bolezni in halucinacijah.

V enem kliničnem preizkušanju na bolnikih z bipolarno motnjo je kombinirano zdravljenje z valproatom in olanzapinom povzročilo nevtropenije pri 4,1 % bolnikov; možen vzročni dejavnik so lahko povečane plazemske koncentracije valproata. Olanzapin, dan skupaj z litijem ali valproatom, je povzročil močnejše (≥ 10 %) tresenje, suha usta, povečan apetita in povečanje telesne mase. Pogosto so poročali tudi o motnji govora. Med zdravljenjem z olanzapinom v kombinaciji z litijem ali divalproeksom se je 17,4 % bolnikov med akutnim zdravljenjem (do 6 tednov) povečala telesna masa, in sicer za > 7 % od osnovne. Dolgotrajno zdravljenje z olanzapinom (do 12 mesecev) za preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bolnikih z bipolarno motnjo je bilo povezano s povečanjem telesne mase za ≥ 7 % z osnovne pri 39,9 % bolnikov.

Pediatrična populacija

Olanzapin ni indiciran za zdravljenje otrok in mladostnikov, mlajših od 18 let. Posebnih kliničnih raziskav, v katerih bi primerjali mladostnike in odrasle, niso izvedli, so pa podatke iz preizkušanj na mladostnikih primerjali s podatki iz preizkušanj na odraslih.

Naslednja tabela vključuje neželene učinke, ki so bili pogostejši pri mladostnikih (starih od 13 do

17 let) kot pri odraslih bolnikih, in neželene učinke, ki so jih ugotovili samo v kratkotrajnih kliničnih preizkušanjih na mladostnikih. Iz podatkov je razvidno, da je klinično pomembno povečanje telesne mase (≥ 7 %) pogostejše pri mladostnikih kot pri odraslih. Obseg povečanja telesne mase in delež mladostnikov, pri katerih se je telesna masa klinično značilno povečala, sta bila pri dolgotrajni izpostavljenosti (najmanj 24 tednov) večja kot pri kratkotrajni.

Neželeni učinki so navedeni po padajoči resnosti, njihova pogostost pa je definirana z opisoma zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10).

Presnovne in prehranske motnje

zelo pogosti: povečanje telesne mase13, zvišane ravni trigliceridov14, povečan apetit Pogosti: Zvišane ravni holesterola15

Bolezni živčevja

zelo pogosti: sedacija (vključno s hipersomnijo, letargijo, zaspanostjo)

Bolezni prebavil pogosti: suha usta

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

zelo pogosti: zvišane ravni jetrnih aminotransferaz (ALT/AST; gl. poglavje 4.4)

Preiskave

zelo pogosti: nizke ravni skupnega bilirubina, visoka raven GGT (gama-glutamil transferaze), povečane plazemske koncentracije prolaktina16

13 Povečanje telesne mase (kg) za ≥ 7 % glede na izhodiščno je bilo pri kratkotrajnem zdravljenju (srednje trajanje 22 dni) zelo pogosto (40,6 %), za ≥ 15 % pogosto (7,1 %) in za ≥ 25 % občasno (2,5 %). Pri dolgotrajni izpostavljenosti (najmanj 24 tednov) je 89,4 % pridobilo ≥ 7 %, 55,3 % ≥ 15 % in 29,1 % ≥ 25 % od izhodiščne telesne mase.

14Opazovano pri normalnih osnovnih vrednostih na tešče (< 1,016 mmol/l), ki so se zvišale na visoke (≥ 1,467 mmol/l). Vrednosti trigliceridov na tešče so se z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 1,016 mmol/l do < 1,467 mmol/l) spremenile na visoke (≥ 1,467 mmol/l).

15Pogosto so opazovali spremembe vrednosti skupnega holesterola na tešče, ki so se z normalnih osnovnih vrednosti (< 4,39 mmol/l) zvišale na visoke (≥ 5,17 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe vrednosti skupnega holesterola na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 4,39 mmol/l do < 5,17 mmol/l) na visoke (≥ 5,17 mmol/l).

16O povečanih plazemskih koncentracijah prolaktina so poročali pri 47,4 % mladostnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Znaki in simptomi

Zelo pogosti simptomi pri prevelikem odmerjanju (incidenca > 10 %) vključujejo tahikardijo, vznemirjenost/nasilnost, dizartrijo, različne ekstrapiramidne simptome in motnje zavesti v razponu od sedacije do kome.

Druge zdravstveno pomembne posledice prevelikega odmerjanja vključujejo delirij, konvulzije, komo, možen nevroleptični maligni sindrom, depresijo dihanja, aspiracijo, hipertenzijo ali hipotenzijo, motnje srčnega ritma (< 2 % primerov prevelikega odmerjanja) in kardiopulmonalni zastoj. Poročali so o smrtnih izidih po akutnih prevelikih odmerjanjih tako majhnih odmerkov, kot je 450 mg, vendar so poročali tudi o preživetju po akutnem prevelikem odmerjanju z odmerkom približno 2 g peroralnega olanzapina.

Ravnanje

Za olanzapin ni specifičnega antidota. Sproženje bruhanja ni priporočeno. Lahko so indicirani standardni postopki za zdravljenje prevelikega odmerka (tj. izpiranje želodca, dajanje aktivnega oglja). Izkazalo se je, da se ob sočasnem jemanju aktivnega oglja peroralna biološka uporabnost olanzapina zmanjša za 50 do 60 %.

Glede na klinično sliko je treba uvesti simptomatsko zdravljenje hipotenzije in cirkulatorne odpovedi ter podpreti dihanje in spremljati delovanje vitalnih organov. Ne uporabljajte adrenalina, dopamina ali drugih simpatikomimetikov z betaagonističnim delovanjem, ker lahko beta stimulacija poslabša hipotenzijo. Za odkritje možnih aritmij je nujno spremljati delovanje srčno-žilnega sistema. S skrbnim zdravstvenim nadzorovanjem in opazovanjem je treba nadaljevati, dokler si bolnik ne opomore.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, diazepini, oksazepini, tiazepini in oksepini. Oznaka ATC: N05AH03.

Farmakodinamični učinki

Olanzapin je antipsihotik, antimanik in stabilizator razpoloženja, ki kaže širok farmakološki profil prek številnih receptorskih sistemov.

V predkliničnih raziskavah z olanzapinom se je pokazal razpon afinitete do receptorjev

(Ki; < 100 nM) za serotonin (5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6) in dopamin (D1, D2, D3, D4, D5), do holinergičnih muskarinskih receptorjev (M1–M5), adrenergičnih receptorjev α1 in histaminskih

receptorjev H1. Vedenjske raziskave na živalih so kazale na 5-HT, dopaminski in holinergični antagonizem v skladu s profilom vezave na receptorje. V pogojih in vitro je olanzapin pokazal večjo afiniteto za serotoninske 5-HT2 kot za dopaminske receptorje D2, v modelih in vivo pa večjo aktivnost 5-HT2 kot D2. Elektrofiziološke raziskave so pokazale, da je olanzapin selektivno zmanjšal proženje mezolimbičnih (A10) dopaminergičnih nevronov, medtem ko je imel majhen učinek na striatne (A9) poti, vpletene v motorično delovanje. Olanzapin je zmanjšal pogojeni umaknitveni odziv. Gre za test, ki pokaže antipsihotično delovanje pri manjših odmerkih od tistih, ki povzročijo katalepsijo, tj. učinek, ki kaže na motorične neželene učinke. Za razliko od nekaterih drugih antipsihotikov olanzapin poveča odzivanje v "anksiolitičnem" testu.

Pri pozitronski emisijski tomografiji (PET) s posameznim peroralnim odmerkom (10 mg) pri zdravih prostovoljcih je olanzapin povzročil večjo zasedenost receptorjev 5-HT2A kot dopaminskih receptorjev D2. Slikovna raziskava SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) je pri bolnikih s shizofrenijo razkrila, da je bila zasedenost striatnih receptorjev D2 pri bolnikih, ki so se odzivali na olanzapin, manjša kot pri bolnikih, ki so se odzivali na nekatere druge antipsihotike in na risperidon, medtem ko je bila primerljiva z bolniki, ki so se odzivali na klozapin.

Klinična učinkovitost

Pri dveh od dveh s placebom kontroliranih in dveh od treh primerjalno kontroliranih preizkušanjih na več kot 2900 bolnikih s shizofrenijo, ki so imeli tako pozitivne kot negativne simptome, je olanzapin statistično značilno izboljšal negativne in tudi pozitivne simptome.

V dvojno slepi primerjalni raziskavi shizofrenije ter shizoafektivnih in sorodnih motenj, v kateri je sodelovalo več držav in skupaj 1481 bolnikov z različnimi stopnjami pridruženih depresivnih simptomov (izhodiščna srednja vrednost 16,6 na Montgomery-Asbergovi lestvici ocenjevanja depresije), je prospektivna sekundarna analiza spremembe od izhodiščne do končne ocene razpoloženja pokazala statistično značilno izboljšanje (p=0,001) v korist olanzapina (–6) v primerjavi s haloperidolom (–3,1).

Pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje je olanzapin v treh tednih veliko bolj učinkovito zmanjšal jakost maničnih simptomov kot placebo in seminatrijev valproat (divalproeks). Odstotek bolnikov, zdravljenih z olanzapinom v simptomatski remisiji manije in depresije, je bil po 6 in 12 tednih primerljiv z odstotkom bolnikov, ki so se zdravili s haloperidolom. V raziskavi, v kateri so vsaj dva tedna spremljali sočasno zdravljenje bolnikov z litijem ali valproatom, je dodatek 10 mg olanzapina bolj zmanjšal jakost simptomov manije po 6 tednih kot pri monoterapiji z litijem ali valproatom.

V 12-mesečni raziskavi o ponovitvi bolezni pri bolnikih z manično epizodo, ki so z zdravljenjem z olanzapinom dosegli remisijo, nato pa so jim naključno predpisali jemanje olanzapin ali placebo, je bil olanzapin ob primarni končni točki ponovitve bipolarne motnje statistično značilno boljši od placeba. Statistično značilno prednost pred placebom je dosegel tudi pri preprečevanju ponovnega pojava manije ali depresije.

V drugi 12-mesečni raziskavi o preprečevanju ponovitve bolezni pri bolnikih z manično epizodo, ki so z zdravljenjem s kombinacijo olanzapina in litija dosegli remisijo, nato pa so jim naključno predpisali samo olanzapin ali samo litij, je bil olanzapin ob primarni končni točki ponovitve bipolarne motnje primerljiv z litijem (olanzapin 30 %, litij 38,3 %; p=0,055).

V 18-mesečni raziskavi o sočasnem zdravljenju bolnikov z manično ali mešano epizodo, stabiliziranih z olanzapinom in s stabilizatorjem razpoloženja (litijem ali valproatom), dolgotrajno sočasno zdravljenje z olanzapinom in litijem ali valproatom pri odlogu ponovnega pojava bipolarne motnje, določene po sindromnih (diagnostičnih) merili, ni bilo statistično značilno bolj ugodno od zdravljenja samo z litijem ali samo z valproatom.

Mladostniki

Nadzorovani podatki o učinkovitosti zdravljenja manj kot dvesto mladostnikov (starih od 13 do 17 let) so omejeni na podatke iz kratkotrajnih študij olanzapina pri zdravljenju shizofrenije (6 tednov) in manije, povezane z bipolarno motnjo (3 tedni). Zdravljenje so začeli z 2,5 mg in odmerek postopno povečevali do 20 mg na dan. Telesna masa se je med zdravljenjem pri mladostnikih pomembno povečala v primerjavi z odraslimi. Vrednosti skupnega holesterola, merjenega na tešče, holesterola LDL in trigliceridov ter ravni prolaktina (gl. poglavji 4.4 in 4.8) so se bolj povečale pri mladostnikih kot pri odraslih. Nadzorovanih podatkov o vzdrževalnem učinku ali podatkov o dolgoročni varnosti ni (gl. poglavji 4.4 in 4.8). Informacije o dolgoročni varnosti so primarno omejene na nenadzorovane podatke odprtih študij.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Olanzapin se po peroralnem dajanju dobro absorbira, maksimalno plazemsko koncentracijo pa doseže v 5 do 8 urah. Hrana na absorpcijo ne vpliva. Absolutna peroralna biološka uporabnost glede na intravensko dajanje ni bila določena.

Porazdelitev

Vezava olanzapina na plazemske beljakovine je bila okoli 93 % v razponu koncentracij od približno 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se veže predvsem na albumin in 1-kisli glikoprotein.

Biotransformacija

V jetrih se presnavlja s konjugacijo in oksidacijo. V krvi je glavni presnovek 10-N-glukuronid, ki ne prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Citokroma P450 CYP1A2 in P450 CYP2D6 prispevata k tvorbi N-demetilnih in 2-hidroksimetilnih presnovkov. V raziskavah na živalih so bili presnovki in vivo pomembno manj farmakološko aktivni kot olanzapin. Prevladujočo farmakološko aktivnost povzroča olanzapin.

Izločanje

Po peroralnem dajanju se je srednji končni razpolovni čas izločanja olanzapina pri zdravih osebah razlikoval glede na starost in spol.

Pri zdravih starejših osebah (65 let in več) je bil v primerjavi z mlajšimi osebami srednji razpolovni čas izločanja podaljšan (51,8 v primerjavi s 33,8 ure), očistek pa zmanjšan (17,5 v primerjavi z

18,2 l/h). Farmakokinetična variabilnost, opažena pri starejših, je v okvirih razpona za mlajše. Pri 44 bolnikih s shizofrenijo, starejših od 65 let, odmerjanje od 5 do 20 mg/dan ni pokazalo razlike v profilu neželenih učinkov.

Pri ženskah v primerjavi z moškimi je bil srednji razpolovni čas izločanja nekoliko podaljšan (36,7 v primerjavi z 32,3 ure), očistek pa zmanjšan (18,9 v primerjavi s 27,3 l/h). Vendar je olanzapin (5 do 20 mg) pokazal primerljiv profil varnosti tako pri bolnicah (n=467) kot pri bolnikih (n=869).

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim ledvičnim delovanjem (kreatininski očistek < 10 ml/min) v primerjavi z zdravimi osebami ni bilo značilne razlike v srednjem razpolovnem času izločanja (37,7 v primerjavi z 32,4 ure) ali v očistku (21,2 v primerjavi s 25,0 l/h). Raziskava ravnovesja snovi je pokazala, da se približno 57 % radioaktivno označenega olanzapina pojavi v urinu, predvsem v obliki presnovkov.

Kadilci

Pri kadilcih z blagimi motnjami v jetrnem delovanju je bil srednji razpolovni čas izločanja (39,3 ure) podaljšan, očistek (18 l/h) pa zmanjšan v primerjavi z zdravimi nekadilci (48,8 ure oziroma 14,1 l/h).

V primerjavi med kadilci in nekadilci (moškimi in ženskami) je bil srednji razpolovni čas izločanj pri nekadilcih podaljšan (38,6 v primerjavi s 30,4 ure), očistek pa zmanjšan (18,6 v primerjavi s 27,7 l/h).

Plazemski očistek olanzapina je bil manjši pri starejših v primerjavi z mlajšimi, pri ženskah v primerjavi z moškimi in pri nekadilcih v primerjavi s kadilci. Vendar pa je vpliv starosti, spola ali kajenja na očistek in razpolovni čas olanzapina majhen v primerjavi s povprečno variabilnostjo med posamezniki.

Raziskava, v kateri so sodelovali belci, Japonci in Kitajci, ni pokazala razlik v farmakokinetičnih parametrih.

Mladostniki

Farmakokinetika olanzapina je bila pri mladostnikih (starih od 13 do 17 let) podobna kot pri odraslih. V kliničnih raziskavah so bili mladostniki povprečno za 27 % bolj izpostavljeni. Pri mladostnikih je bila povprečna telesna masa manjša, manj mladostnikov je bilo kadilcev. Možno je, da taki dejavniki vplivajo na večjo povprečno izpostavljenost, ki so jo opazili pri mladostnikih.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Akutna toksičnost (toksičnost po enkratnem odmerku)

Pri glodavcih so se po peroralnem dajanju pojavili znaki toksičnosti, značilni za močne antipsihotične spojine: hipoaktivnost, koma, tresenje, klonični krči, slinjenje in zmanjšano pridobivanje telesne mase. Srednji letalni odmerki so bili približno 210 mg/kg za miši in 175 mg/kg za podgane. Psi so prenesli enkratne peroralne odmerke do 100 mg/kg. Klinični znaki so vključevali sedacijo, ataksijo, tresenje, zvišano srčno frekvenco, težko dihanje, miozo in izgubo apetita. Pri opicah so enkratni peroralni odmerki do 100 mg/kg povzročili oslabelost, večji odmerki pa moteno zavest.

Toksičnost po večkratnem odmerjanju

V raziskavah, ki so pri miših trajale do tri mesece, pri podganah in psih pa do eno leto, so prevladovali depresija osrednjega živčevja, antiholinergični učinki in periferne hematološke motnje. Po depresiji osrednjega živčevja se je razvila toleranca. Po jemanju velikih odmerkov se je zmanjšala rast. Reverzibilni učinki zaradi povečane koncentracije prolaktina so pri podganah povzročili zmanjšanje mase jajčnikov in maternice ter morfološke spremembe v epiteliju nožnice in mlečni žlezi.

Hematološka toksičnost

Pri vsaki preizkušani vrsti živali so odkrili učinke na hematološke parametre, tudi od velikosti odmerka odvisno zmanjšanje koncentracije levkocitov v krvi pri miših in nespecifično zmanjšanje koncentracije levkocitov v krvi pri podganah, vendar pa niso našli dokazov o citotoksičnosti za kostni mozeg. Pri nekaj psih, ki so jim dajali 8 ali 10 mg/kg na dan (celotna izpostavljenost olanzapinu je bila 12- do 15-krat večja kot pri človeku, ki dobi 12-miligramski odmerek), se je razvila reverzibilna nevtropenija, trombocitopenija ali anemija. Pri psih s citopenijo ni bilo neželenih učinkov na progenitorne in proliferirajoče celice v kostnem mozgu.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Olanzapin ni povzročal teratogenih učinkov. Sedacija je vplivala na uspešnost parjenja podganjih samcev. Odmerki po 1,1 mg/kg (tj. 3-kratni največji odmerek za človeka) so vplivali na estrusne cikle, odmerki po 3 mg/kg (tj. 9-kratni največji odmerek za človeka) pa so pri podganah vplivali na razmnoževanje. Pri potomcih podgan, ki so dobivale olanzapin, so opazili zastoje v razvoju zarodka in prehodna zmanjšana aktivnost potomcev.

Mutagenost

Standardni testi, med katerimi so bili tudi testi mutiranja bakterij ter testi in vitro in in vivo na sesalcih, niso potrdili mutagenosti in klastogenosti olanzapina.

Kancerogenost

Raziskave, v katerih so mišim in podganam peroralno dajali olanzapin, niso potrdile kancerogenosti olanzapina.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

laktoza monohidrat uprašena celuloza predgelirani koruzni škrob koruzni škrob

brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

5 let

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago. Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Zalasta 2,5 mg tablete

Pretisni omot (OPA/Al/PVC-folija, Al-folija): 14, 28, 35, 56 ali 70 tablet, v škatli.

Zalasta 5 mg tablete

Pretisni omot (OPA/Al/PVC-folija, Al-folija): 14, 28, 35, 56 ali 70 tablet, v škatli.

Zalasta 7,5 mg tablete

Pretisni omot (OPA/Al/PVC-folija, Al-folija): 14, 28, 35, 56 ali 70 tablet, v škatli.

Zalasta 10 mg tablete

Pretisni omot (OPA/Al/PVC-folija, Al-folija): 7, 14, 28, 35, 56 ali 70 tablet, v škatli.

Zalasta 15 mg tablete

Pretisni omot (OPA/Al/PVC-folija, Al-folija): 14, 28, 35, 56 ali 70 tablet, v škatli.

Zalasta 20 mg tablete

Pretisni omot (OPA/Al/PVC-folija, Al-folija): 14, 28, 35, 56 ali 70 tablet, v škatli.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Zalasta 2,5 mg tablete

EU/1/07/415/001-005

Zalasta 5 mg tablete

EU/1/07/415/006-010

Zalasta 7,5 mg tablete

EU/1/07/415/011-015

Zalasta 10 mg tablete

EU/1/07/415/016-021

Zalasta 15 mg tablete

EU/1/07/415/022-026

Zalasta 20 mg tablete

EU/1/07/415/027-031

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. september 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 26. julij 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

1. IME ZDRAVILA

Zalasta 5 mg orodisperzibilne tablete

Zalasta 7,5 mg orodisperzibilne tablete

Zalasta 10 mg orodisperzibilne tablete

Zalasta 15 mg orodisperzibilne tablete

Zalasta 20 mg orodisperzibilne tablete

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Zalasta 5 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 5 mg olanzapina.

Zalasta 7,5 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 7,5 mg olanzapina.

Zalasta 10 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 10 mg olanzapina.

Zalasta 15 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 15 mg olanzapina.

Zalasta 20 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 20 mg olanzapina.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Zalasta 5 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 0,50 mg aspartama.

Zalasta 7,5 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 0,75 mg aspartama.

Zalasta 10 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 1,00 mg aspartama.

Zalasta 15 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 1,50 mg aspartama.

Zalasta 20 mg orodisperzibilne tablete

Ena orodisperzibilna tableta vsebuje 2,00 mg aspartama.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

orodisperzibilna tableta

Zalasta 5 mg orodisperzibilne tablete

Tablete so okrogle, rahlo izbočene, rumene barve z morebitnimi posameznimi rumenimi pikami.

Zalasta 7,5 mg orodisperzibilne tablete

Tablete so okrogle, rahlo izbočene, rumene barve z morebitnimi posameznimi rumenimi pikami.

Zalasta 10 mg orodisperzibilne tablete

Tablete so okrogle, rahlo izbočene, rumene barve z morebitnimi posameznimi rumenimi pikami.

Zalasta 15 mg orodisperzibilne tablete

Tablete so okrogle, rahlo izbočene, rumene barve z morebitnimi posameznimi rumenimi pikami.

Zalasta 20 mg orodisperzibilne tablete

Tablete so okrogle, rahlo izbočene, rumene barve z morebitnimi posameznimi rumenimi pikami.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Odrasli

Olanzapin je indiciran za zdravljenje shizofrenije.

Olanzapin je učinkovit za vzdrževanje kliničnega izboljšanja pri nadaljevanju zdravljenja bolnikov, pri katerih je prišlo do začetnega odziva na zdravljenje.

Olanzapin je indiciran za zdravljenje zmerne do hude manične epizode.

Pri bolnikih z manično epizodo bipolarne motnje, ki so pokazali odziv na zdravljenje z olanzapinom, je olanzapin indiciran za preprečevanje ponovnega pojava bolezni (gl. poglavje 5.1).

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odrasli

Shizofrenija: Priporočeni začetni odmerek olanzapina je 10 mg na dan.

Manična epizoda: Začetni odmerek je 15 mg v enkratnem dnevnem odmerku pri monoterapiji ali 10 mg na dan pri kombiniranem zdravljenju (gl. poglavje 5.1).

Preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bipolarni motnji: Priporočeni začetni odmerek je 10 mg na dan. Pri bolnikih, ki so jemali olanzapin za zdravljenje manične epizode, nadaljujte zdravljenje z enakim odmerkom olanzapina za preprečevanje ponovnega pojava bolezni. Če se pojavi nova manična, mešana ali depresivna epizoda, je treba zdravljenje z olanzapinom nadaljevati (po potrebi s prilagajanjem odmerka) hkrati z dopolnilno terapijo za zdravljenje simptomov razpoloženja, kot je klinično indicirano.

Med zdravljenjem shizofrenije in manične epizode in med preprečevanjem ponovitve bipolarne motnje lahko dnevni odmerek glede na individualno klinično stanje kasneje povečujete po 5 do 20 mg na dan. Večje povečanje od priporočenega začetnega odmerka priporočamo le po ponovni klinični oceni. Pred ponovnim povečanjem odmerka mora miniti najmanj 24 ur.

Bolniki lahko jemljejo olanzapin ne glede na obroke, ker hrana ne vpliva na absorpcijo. Med ukinjanjem olanzapina je treba odmerek zmanjševati postopno.

Orodisperzibilno tableto Zalasta naj bolnik položi v usta. Ker se v slini hitro razpusti, jo je mogoče brez težav pogoltniti. Orodisperzibilno tableto je iz ust težko odstraniti. Ker je krhka, jo je treba dati v usta takoj, ko bolnik odpre pretisni omot. Lahko pa jo neposredno pred zaužitjem razpusti v kozarcu, polnem vode ali druge ustrezne pijače (npr. pomarančnega soka, jabolčnega soka, mleka ali kave).

Orodisperzibilna tableta olanzapina je bioekvivalentna obloženim tabletam olanzapina ter ima podobno hitrost in obseg absorpcije. Odmerjanje je enako, prav tako pogostost jemanja. Orodisperzibilne tablete olanzapina so alternativa obloženim tabletam.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Z manjšim začetnim odmerkom (5 mg na dan) zdravite bolnike, stare več kot 65 let, kadar to opravičujejo klinični dejavniki (gl. tudi poglavje 4.4).

Bolniki z okvarjenim ledvičnim in/ali jetrnim delovanjem

Te bolnike začnite zdraviti z manjšimi odmerki (5 mg). Bolnike z zmerno okvarjenim jetrnim delovanjem (ciroza, stopnja jetrne okvare Child-Pugh razreda A ali B) začnite zdraviti z odmerkom po 5 mg in ga previdno povečujte

Kadilci

Začetni odmerek in razpon dajanja odmerkov je enak za nekadilce in kadilce. Kajenje lahko sproži presnavljanje olanzapina. Priporočljivo je klinično spremljanje, po potrebi pa tudi povečanje odmerka olanzapina (glejte poglavje 4.5).

Če je prisoten več kot en dejavnik, ki bi lahko prispeval k počasnejši presnovi (ženski spol, starostnik, nekadilec), pretehtajte, ali je treba zmanjšati začetni odmerek. Pri povečevanju odmerka, kadar je to indicirano, bodite pri takih bolnikih previdni.

(gl. poglavji 4.5 in 5.2).

Pediatrična populacija

Uporaba olanzapina ni priporočena pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti. V kratkoročnih študijah pri bolnikih mladostnikih so poročali o večjem obsegu povečanja telesne mase, spremembah lipidov in prolaktina, kot v študijah pri odraslih bolnikih (glejte poglavja 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki s tveganjem za razvoj glavkoma z zaprtim zakotjem.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Med zdravljenjem z antipsihotiki je treba bolnike skrbno opazovati. Njihovo klinično stanje se lahko izboljša v nekaj dneh do nekaj tednih.

Psihoza, povezana z demenco, in/ali vedenjske motnje

Olanzapin ni priporočljiv za uporabo pri bolnikih s psihozo, povezano z demenco, in/ali vedenjskimi motnjami zaradi povečane umrljivosti in tveganja za možganskožilne dogodke. V kliničnih preizkušanjih, kontroliranih s placebom (ki so trajali 6 do 12 tednov), pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, in/ali vedenjskimi motnjami (povprečna starost 78 let), je bilo 2-krat več smrtnih primerov med bolniki, zdravljenimi z olanzapinom, kot med bolniki, zdravljenimi s placebom (3,5 % v primerjavi z 1,5 %). Večja smrtnost ni bila povezana z odmerkom olanzapina (povprečni dnevni odmerek je bil 4,4 mg) ali trajanjem zdravljenja. Dejavniki tveganja, ki pri tej skupini bolnikov lahko vplivajo na večjo umrljivost, so starost več kot 65 let, težave s požiranjem, sedacija, nezadostna prehrana ali dehidracija, pljučna obolenja (npr. pljučnica z aspiracijo ali brez nje) ali sočasno jemanje benzodiazepinov. Vendar je bila smrtnost, neodvisno od omenjenih dejavnikov tveganja, večja pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom.

V istih kliničnih preizkušanjih so poročali o možganskožilnih neželenih dogodkih (npr. o možganski kapi, tranzitorni ishemični ataki), vključno s smrtnimi izidi. Pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, je bilo teh dogodkov 3-krat več kot pri bolnikih, ki so jemali placebo (1,3 % v primerjavi z 0,4 %). Vsi bolniki, ki so jemali olanzapin ali placebo in so doživeli možganskožilni dogodek, so bili prisotni dejavniki tveganja. Starost več kot 75 let in vaskularna/mešana demenca sta bili določeni kot dejavnika, ki prispevata k tveganju za možganskožilni dogodek, ki lahko nastopi v povezavi z zdravljenjem z olanzapinom. V teh preizkušanjih niso ugotavljali učinkovitosti olanzapina.

Parkinsonova bolezen

Olanzapin ni priporočen za zdravljenje psihoze, povezane z dopaminskimi agonisti, pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. V kliničnih preizkušanjih so o poslabšanju parkinsonske simptomatike in halucinacijah poročali zelo pogosto in pogosteje kot pri placebu (gl. poglavje 4.8). Olanzapin pri zdravljenju psihotičnih simptomov ni bil učinkovitejši od placeba. Zdravstveno stanje bolnikov je bilo treba najprej ustaliti ob prejemanju najmanjšega učinkovitega odmerka antiparkinsonskih zdravil (dopaminskih agonistov). Bolniki so morali ves čas jemati enake odmerke istih antiparkinsonskih zdravil. Začetni odmerek olanzapina je bil 2,5 mg na dan, nato pa so ga na podlagi presoje preiskovalca postopoma povečevali do največjega odmerka, ki je znašal 15 mg na dan.

Nevroleptični maligni sindrom

Nevroleptični maligni sindrom (NMS) je stanje, ki je povezano z jemanjem antipsihotikov in lahko ogroža življenje. O redkih primerih tega sindroma so poročali tudi v povezavi z jemanjem olanzapina. Klinične manifestacije so zvišana telesna temperatura, mišična okorelost, motnje zavesti in znaki avtonomne nestabilnosti (nepravilen srčni utrip ali neurejen krvni tlak, tahikardija, čezmerno znojenje in motnje srčnega ritma). Dodatni znaki so lahko povečane vrednosti kreatinske fosfokinaze, mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna ledvična odpoved. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na nevroleptični maligni sindrom, ali če ima nerazložljivo visoko telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih manifestacij, je treba prekiniti zdravljenje z vsemi antipsihotiki, vključno z olanzapinom.

Hiperglikemija in diabetes

Občasno so poročali o hiperglikemiji in/ali razvoju ali poslabšanju sladkorne bolezni, vključno z nekaj primeri, povezanimi s ketoacidozo, komo ali s smrtnim izidom(gl. poglavje 4.8). Pri nekaterih bolnikih so poročali o predhodnem povečanju telesne mase, kar bi lahko bil predisponirajoči dejavnik.

Priporoča se ustrezno klinično spremljanje v skladu z znanimi priporočili za antipsihotike, npr. merjenje glukoze v krvi na začetku, 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato enkrat na leto. Bolnike, zdravljene s katerimkoli antipsihotikom, vključno z zdravilom Zalasta, moramo opazovati za znake in simptome hiperglikemije (kot so polidipsija, poliurija, polifagija in šibkost) ter redno spremljati bolnike s sladkorno boleznijo ali dejavniki tveganja za sladkorno bolezen glede poslabšanja nadzora glukoze. Redno moramo spremljati telesno maso, npr. na začetku, 4, 8 in 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato enkrat na tri mesece.

Spremembe lipidov

V kliničnih preizkušanjih, nadzorovanih s placebom, so pri bolnikih, ki so jemali olanzapin, opazili neželene spremembe v vsebnosti lipidov (gl. poglavje 4.8). Te spremembe je treba klinično ustrezno zdraviti, zlasti pri bolnikih z dislipidemijo in bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj motenj lipidov. Bolnike, zdravljene s katerimkoli antipsihotikom, vključno z zdravilom Zalasta, moramo redno spremljati glede lipidov, v skladu z znanimi priporočili za antipsihotike, npr. na začetku, 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato vsakih 5 let.

Antiholinergično delovanje

Medtem ko je olanzapin v pogojih in vitro deloval antiholinergično, so klinična preizkušanja razkrila majhno incidenco s tem povezanih dogodkov. Ker je kliničnih izkušenj z olanzapinom pri bolnikih s sočasnimi drugimi boleznimi malo, svetujemo previdnost pri predpisovanju zdravila bolnikom s hipertrofijo prostate ali s paralitičnim ileusom ter z njim povezanimi stanji.

Jetrno delovanje

Pogosto so opažali prehodna asimptomatska zvišanja vrednosti jetrnih aminotransferaz, (alaninske aminotransferaze – ALT, aspartatne aminotransferaze – AST), posebno na začetku zdravljenja. Pri bolnikih z zvišano vrednostjo ALT in/ali AST, bolnikih z znaki in simptomi okvarjenega delovanja jeter, bolnikih s stanji, povezanimi z zmanjšano rezervo v jetrnem delovanju, in pri bolnikih, ki se zdravijo s potencialno hepatotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. Bolnike, pri katerih je ugotovljen hepatitis (vključno s hepatocelularno, holestatsko ali mešano jetrno okvaro), je treba prenehati zdraviti z olanzapinom.

Nevtropenija

Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki imajo iz kateregakoli vzroka nizko koncentracijo levkocitov in/ali nevtrofilcev, in pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da povzročajo nevtropenijo. Previdnost je prav tako potrebna pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti težave zaradi zavrtega delovanja kostnega mozga, ki so ga povzročila zdravila, toksična za kostni mozeg, pri bolnikih z zavrtim delovanjem kostnega mozga zaradi sočasne bolezni, obsevanja ali kemoterapije in pri bolnikih s hipereozinofilnimi stanji ali z mieloproliferativno boleznijo. Ob sočasnem jemanju olanzapina in valproata so pogosto poročali o nevtropeniji (gl. poglavje 4.8).

Prekinitev zdravljenja

Redko (≥ 0,01 % in < 0,1 %) so pri nenadni prekinitvi zdravljenja z olanzapinom poročali o akutnih simptomih, kot so znojenje, nespečnost, tresenje, občutek tesnobe, slabost ali bruhanje.

Interval QT

V kliničnih preizkušanjih so bila klinično pomembna podaljšanja intervala QTc (interval QT, popravljen po Fridericiju /Friderici QT correction, QTcF/, ≥ 500 milisekund /ms/ kadarkoli nad osnovno vrednostjo pri bolnikih z osnovno vrednostjo QTcF < 500 ms) pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, redka (od 0,1 % do 1 %) in brez pomembnih razlik v spremljajočih srčnih dogodkih v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. Vendar pa je potrebna previdnost, kadar olanzapin predpisujemo skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QTc. Na to moramo še posebej paziti pri starejših, pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, kongestivnim srčnim popuščanjem, srčno hipertrofijo, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo.

Trombembolija

Občasno (≥ 0.1% in < 1%) so poročali o pojavu venske trombembolije (VTE) med zdravljenjem z olanzapinom, vendar vzročne povezave niso ugotovili. Ker pa so pri bolnikih s shizofrenijo pogosto prisotni pridobljeni dejavniki tveganja za VTE, je treba ugotoviti vse možne dejavnike tveganja za VTE (npr. imobilizacija bolnikov) ter preventivno ukrepati.

Splošno delovanje na osrednje živčevje

Zaradi primarnih učinkov olanzapina na osrednje živčevje je potrebna previdnost, kadar se ga jemlje v kombinaciji z drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje, in z alkoholom. V pogojih in vitro deluje olanzapin kot antagonist dopamina, zato lahko zavira posredne in neposredne učinke dopaminskih agonistov.

Epileptični napadi

Olanzapin dajemo previdno bolnikom, ki so imeli v preteklosti epileptične napade ali so podvrženi dejavnikom, ki bi lahko znižali prag za epileptične napade. Pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, so občasno poročali o epileptičnih napadih. Večina teh bolnikov je imela napade že v preteklosti ali pa so bili pri njih prisotni dejavniki tveganja za epileptični napad.

Tardivne diskinezije

V primerjalnih raziskavah, ki so trajale eno leto ali manj, so olanzapin povezovali s statistično značilno manjšo incidenco diskinezij, ki se pojavijo med zdravljenjem. Ker pa tveganje za tardivne diskinezije narašča s trajanjem zdravljenja, je treba ob simptomih ali znakih tardivne diskinezije pri bolniku, ki jemlje olanzapin, razmisliti o zmanjšanju odmerka ali ukinitvi zdravila. Simptomi se lahko sčasoma poslabšajo, lahko pa se pojavijo celo po prenehanju zdravljenja.

Posturalna hipotenzija

V kliničnih preizkušanjih z olanzapinom so pri starejših bolnikih redko poročali o posturalni hipotenziji. Pri starejših od 65 let je zato priporočeno redno merjenje krvnega tlaka.

Nenadna srčna smrt

V postmarketinških poročilih so pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, poročali o primerih nenadne srčne smrti. V retrospektivni opazovalni kohortni študiji so ugotovili, da je bilo tveganje za domnevno nenadno srčno smrt pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, približno dvakrat večje kot pri bolnikih, ki niso jemali antipsihotikov. Študija je pokazala, da je bilo tveganje pri olanzapinu

primerljivo s tveganjem pri atipičnih antipsihotikih, vključenih v skupno analizo.

Pediatrična populacija

Olanzapin ni indiciran za zdravljenje otrok in mladostnikov. V raziskavah na bolnikih, starih od 13 do 17 let, so ugotovili različne neželene učinke, vključno s povečanjem telesne mase, presnovnimi spremembami in zvišano ravnjo prolaktina (gl. poglavji 4.8 in 5.1).

Fenilalanin

Zdravilo Zalasta vsebuje aspartam, ki vsebuje vir fenilalanina. Lahko škoduje ljudem s fenilketonurijo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Raziskave interakcij so izvajali samo pri odraslih.

Možna medsebojna delovanja, ki vplivajo na olanzapin

Olanzapin se presnavlja z izoencimom 1A2 citokroma P450 (CYP1A2), zato lahko snovi, ki specifično povečajo ali zavirajo delovanje tega izoencima, vplivajo na farmakokinetiko olanzapina.

Povečano delovanje CYP1A2

Presnovo olanzapina lahko pospešita kajenje in karbamazepin, kar lahko povzroči znižanje koncentracije olanzapina. Ugotovili so le blago do zmerno povečanje očistka olanzapina. Klinične posledice so verjetno omejene, kljub vsemu je priporočeno spremljati klinično stanje in povečati odmerek olanzapina, če je potrebno (gl. poglavje 4.2).

Zaviranje CYP1A2

Po dajanju fluvoksamina je bilo srednje povečanje največje koncentracije pri nekadilkah 54-odstotno, pri kadilcih pa 77-odstotno, srednje povečanje obsega absorpcije olanzapina pa je bilo 52- oziroma 108-odstotno. Pri bolnikih, ki jemljejo fluvoksamin ali druge zaviralce CYP1A2, npr. ciprofloksacin, je treba razmisliti o manjšem začetnem odmerku olanzapina.

Odmerek olanzapina je treba zmanjšati, če se uvede zdravljenje z zaviralcem CYP1A2.

Zmanjšana biološka uporabnost

Aktivno oglje zmanjša biološko uporabnost peroralnega olanzapina za 50 do 60 %. Zaužiti ga je treba vsaj dve uri pred olanzapinom ali vsaj dve uri po njem.

Za fluoksetin (zaviralec CYP2D6) in posamezne odmerke antacida (aluminij, magnezij) ali cimetidina niso ugotovili, da bi značilno vplivali na farmakokinetiko olanzapina.

Zmožnost vpliva olanzapina na druga zdravila

Olanzapin lahko zmanjša učinek neposrednih in posrednih dopaminskih agonistov.

Olanzapin v pogojih in vitro ne zavira delovanja glavnih izoencimov citokroma P450 (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). To so potrdile tudi raziskave in vivo, v katerih niso ugotovili nobenega zaviranja presnove tricikličnih antidepresivov (ki se presnavljajo s CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ali diazepama (CYP3A4 in 2C19).

Olanzapin ni kazal interakcij ob sočasnem dajanju z litijem ali biperidenom.

Terapevtsko spremljanje plazemskih koncentracij valproata ni pokazalo, da bi bilo treba po uvedbi sočasnega zdravljenja z olanzapinom prilagoditi odmerek valproata.

Splošno delovanje na osrednje živčevje

Pri bolnikih, ki pijejo alkohol ali jemljejo zdravila, ki lahko povzročijo depresijo osrednjega živčevja, je potrebna previdnost.

Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in demenco ni priporočeno sočasno jemanje olanzapina in antiparkinsonskih zdravil (gl. poglavje 4.4).

Interval QTc

Če predpisujemo olanzapin sočasno z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QTc, je potreba previdnost (gl. poglavje 4.4).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Pri nosečnicah niso bile opravljene dovolj dobro kontrolirane raziskave. Bolnicam je treba svetovati, naj obvestijo svojega zdravnika, če med zdravljenjem z olanzapinom zanosijo ali če nameravajo zanositi. Zaradi omejenih izkušenj je predpisovanje olanzapina med nosečnostjo upravičeno samo, če je predvidena korist za plod večja od morebitnega tveganja.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z olanzapinom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

V raziskavi na zdravih doječih ženskah so ugotovili, da se olanzapin izloča v materino mleko. Ocenili so, da dojenček od matere, ki je dolgotrajno jemala olanzapin, dobi 1,8 % materinega odmerka olanzapina (mg/kg). Bolnicam, ki jemljejo olanzapin, je treba odsvetovati dojenje.

Plodnost

Učinki na plodnost niso znani (glejte poglavje 5.3 za predklinične informacije).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Raziskave o vplivu na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev niso bile narejene. Olanzapin lahko povzroči zaspanost in omotičnost, zato je treba bolnike opozoriti, naj bodo previdni pri vožnji motornih vozil in pri upravljanju strojev.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila Odrasli

Najpogostejši neželeni učinki, ki so jih ugotavljali med kliničnim preizkušanjem, so bili zaspanost, povečanje telesne mase, eozinofilija, zvišane vrednosti prolaktina, holesterola, glukoze in trigliceridov (gl. poglavje 4.4), glikozurija, povečan apetit, omotica, akatizija, parkinsonizem, levkopenija, nevtropenija (gl. poglavje 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergični učinki, prehodna asimptomatska zvišanja ravni jetrnih aminotransferaz (gl. poglavje 4.4), izpuščaj, astenija, utrujenost, pireksija, artralgija, zvišana alkalna fosfataza, visoka raven gama-glutamiltransferaze, visoka raven sečne kisline, visoka raven kreatin-fosfokinaze in edem.

Tabela neželenih učinkov

V naslednji tabeli so navedeni neželeni učinki, ki so jih navajali bolniki, in laboratorijske preiskave, ki so jih izvajali med kliničnimi preizkušanji. Neželeni učinki so navedeni po padajoči resnosti, njihova pogostost pa je definirana z naslednjimi opisi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Zelo pogosti

 

Pogosti

Občasni

 

Redki

Ni

 

 

 

 

 

 

 

 

znan

 

 

 

 

 

 

 

 

o

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

 

 

 

Eozinofilija

 

 

Trombocitopenija11

 

 

Levkopenija10

Nevtropenija10

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

Preobčutljivost11

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

Povečanje telesne

Zvišane ravni

Razvoj ali

Hipotermija12

 

mase1

holesterola2,3

poslabšanje

 

 

 

Zvišane ravni

sladkorne bolezni,

 

 

 

glukoze4

občasno povezane s

 

 

 

Zvišane ravni

ketoacidozo ali

 

 

 

trigliceridov2,5

komo, vključno z

 

 

 

Glikozurija

nekaj smrtnimi

 

 

 

Povečan apetit

primeri (glejte

 

 

 

 

 

poglavje 4.4)11

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

 

Zaspanost

Omotica

Epileptični napadi,

Nevroleptični

 

 

Akatizija6

pri katerih so jih v

maligni sindrom

 

 

Parkinsonizem6

večini primerov imeli

(glejte

 

 

Diskinezije6

že kdaj prej ali so

poglavje 4.4)12

 

 

 

 

poročali o dejavnikih

Odtegnitveni

 

 

 

 

tveganja za

simptomi7, 12

 

 

 

 

epileptične napade11

 

 

 

 

 

Distonija (vključno z

 

 

 

 

 

okulogiracijo)11

 

 

 

 

 

Tardivne

 

 

 

 

 

diskinezije11

 

 

 

 

 

Amnezija9

 

 

 

 

 

Disartrija

 

 

 

 

 

Sindrom nemirnih

 

 

 

 

 

nog

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradikardija

Prekatna

 

 

 

 

Podaljšanje QTc

tahikardija/

 

 

 

 

(glejte poglavje 4.4)

fibrilacija,

 

 

 

 

 

nenadna smrt

 

 

 

 

 

(glejte

 

 

 

 

 

poglavje 4.4)11

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

 

Ortostatska

 

 

Trombembolija

 

 

hipotenzija10

 

 

(vključno s pljučno

 

 

 

 

 

embolijo in globoko

 

 

 

 

 

vensko trombozo)

 

 

 

 

 

(glejte poglavje 4.4)

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

 

Epistaksa9

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

 

 

Blagi prehodni

Trebušna distenzija9

Pankreatitis11

 

 

antiholinergični

 

 

 

 

učinki, vključno z

 

 

 

 

zaprtjem in suhimi

 

 

 

 

usti

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

 

Prehodna

 

Hepatitis (vključno

 

 

asimptomatska

 

s hepatocelularno,

 

 

zvišanja jetrnih

 

holestatsko ali

 

 

aminotransferaz

 

mešano okvaro

 

 

(ALT, AST),

 

jeter)11

 

 

posebno na začetku

 

 

 

 

zdravljenja (glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4)

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Izpuščaj

Fotosenzitivnostne

 

Reakcija na

 

 

 

reakcije

 

zdravilo z

 

 

 

Alopecija

 

eozinofilijo in

 

 

 

 

 

sistemskimi

 

 

 

 

 

simptomi

 

 

 

 

 

(DRESS)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

 

Artralgija9

 

Rabdomioliza11

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

 

 

 

Urinska

 

 

 

 

 

inkontinenca,

 

 

 

 

 

zastajanje urina

 

 

 

 

 

Težave z začetkom

 

 

 

 

 

mokrenja11

 

 

Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju

 

 

 

 

 

 

 

Odtegnitveni

 

 

 

 

 

sindrom pri

 

 

 

 

 

novorojenčku

 

 

 

 

 

(glejte

 

 

 

 

 

poglavje 4.6)

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

Erektilna disfunkcija

Amenoreja

Priapizem12

 

 

pri moških

Povečanje dojk

 

 

 

Zmanjšan libido pri

Galaktoreja pri

 

 

 

moških in ženskah

ženskah

 

 

 

 

 

Ginekomastija/

 

 

 

 

 

povečanje dojk pri

 

 

 

 

 

moških

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Astenija

 

 

 

 

Utrujenost

 

 

 

 

Oteklina

 

 

 

 

Pireksija10

 

 

 

Preiskave

 

 

 

 

 

Zvišane

Zvišana alkalna

Zvišan celokupni

 

 

plazemske

fosfataza10

bilirubin

 

 

koncentracije

Visoka raven kreatin-

 

 

 

prolaktina8

fosfokinaze11

 

 

 

 

Visoka raven gama-

 

 

 

 

glutamiltransferaze10

 

 

 

 

Visoka raven sečne

 

 

 

 

kisline10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Klinično pomembno povečanje telesne mase so opazili pri vseh izhodiščnih indeksih telesne mase (ITM). Pri kratkotrajnem zdravljenju (srednje trajanje 47 dni) je bilo povečanje telesne mase za ≥ 7 % od izhodiščne telesne mase zelo pogosto (22,2 %), povečanje za ≥ 15 % je bilo pogosto (4,2 %) ter

povečanje za ≥ 25 % občasno (0,8 %). Povečanje izhodiščne telesne mase za ≥ 7 %, ≥ 15 % in ≥ 25 % je bilo pri dolgotrajnem jemanju olanzapina (vsaj 48 tednov) zelo pogosto (v 64,4 %, 31,7 % in

12,3 %).

2Povprečno povečanje vrednosti lipidov na tešče (skupni holesterol, holesterol LDL in trigliceridi) je bilo večje pri bolnikih, pri katerih v izhodišču ni bila dokazana motnja v delovanju lipidov.

3Opazovano pri normalnih osnovnih vrednostih na tešče (< 5,17 mmol/l), ki so se zvišale na visoke (≥ 6,2 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe vrednosti skupnega holesterola na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 5,17 mmol/l do < 6,2 mmol/l) na visoke (≥ 6,2 mmol/l).

4Opazovano pri normalnih osnovnih vrednostih na tešče (< 5,56 mmol/l), ki so se zvišale na visoke

(≥ 7 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe vrednosti glukoze na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 5,56 mmol/l do < 7 mmol/l) na visoke (≥ 7 mmol/l).

5Učinek so opazili pri normalnih izhodiščnih vrednostih na tešče (< 1,69 mmol/l), ki so se povečale (≥ 2,26 mmol/). Spremembe vrednosti trigliceridov na tešče z mejnih izhodiščnih vrednosti (od ≥ 1,69 do < 2,26 mmol/l) na visoke (≥ 2,26 mmol/l) so bile zelo pogoste.

6V kliničnih preizkušanjih je bila incidenca parkinsonizma in distonije pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, pogostejša, a se ni statistično značilno razlikovala od skupine, ki je jemala placebo. Pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, je bila incidenca parkinsonizma, akatizije in distonije manjša v primerjavi z bolniki, ki so jim odmerke haloperidola povečevali postopno. Zaradi pomanjkanja podrobnih anamnestičnih podatkov o preteklih posameznih akutnih in poznih ekstrapiramidnih motnjah gibanja trenutno ni možno sklepati, da povzroča olanzapin manj tardivnih diskinezij in/ali drugih zapoznelih ekstrapiramidnih sindromov.

7Pri nenadni prekinitvi zdravljenja z olanzapinom so poročali o akutnih simptomih, kot so znojenje, nespečnost, tresenje, tesnoba, slabost in bruhanje.

8V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do 12 tednov, so pri 30 % bolnikov z normalno začetno vrednostjo prolaktina, ki so se zdravili z olanzapinom, ugotovili zvišanje plazemske koncentracije prolaktina nad zgornjo mejo normalne vrednosti. Pri večini teh bolnikov je bilo povišanje navadno blago in ni preseglo dvakratne koncentracije zgornje meje normalne vrednosti.

9Neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih študijah v integrirani bazi podatkov za olanzapin.

10Kot je bilo ocenjeno na podlagi meritev v kliničnih študijah v integrirani bazi podatkov za olanzapin.

11Neželeni učinki, ugotovljeni pri spontanem poročanju v obdobju trženja s pogostostjo, določeno z uporabo integrirane baze podatkov za olanzapin.

12Neželeni učinki, ugotovljeni pri spontanem poročanju v obdobju trženja s pogostostjo, ocenjeno na zgornjo mejo 95 % intervala zaupanja, določeno z uporabo integrirane baze podatkov za olanzapin.

Dolgotrajna izpostavljenost (najmanj 48 tednov)

Delež bolnikov s klinično značilnimi spremembami telesne mase, glukoze, skupnega holesterola ter holesterolov LDL in HDL ali trigliceridov se je sčasoma povečal. Pri odraslih bolnikih, ki so končali 9- do 12-mesečno zdravljenje, se je povečevanje povprečnih vrednosti glukoze v krvi upočasnilo po približno 6 mesecih.

Dodatne informacije glede posebnih skupin bolnikov

V kliničnih preizkušanjih na starejših bolnikih z demenco je bilo zdravljenje z olanzapinom v primerjavi s placebom povezano z večjo smrtnostjo in pogostejšimi možganskožilnimi neželenimi dogodki (gl. poglavje 4.4). Zelo pogosta neželena učinka, povezana z jemanjem olanzapina, v tej skupini bolnikov sta bila neobičajna hoja in padci. Pogosto so opažali pljučnico, povišano telesno temperaturo, letargijo, eritem, vidne halucinacije ter inkontinenco urina.

V kliničnih preizkušanjih na bolnikih s psihozami, ki so jih povzročila zdravila (dopaminski agonisti), povezana s Parkinsonovo boleznijo, so pogosto ter pogosteje kot pri placebu poročali o poslabšanju simptomatike Parkinsonove bolezni in halucinacijah.

V enem kliničnem preizkušanju na bolnikih z bipolarno motnjo je kombinirano zdravljenje z valproatom in olanzapinom povzročilo nevtropenije pri 4,1 % bolnikov; možen vzročni dejavnik so lahko povečane plazemske koncentracije valproata. Olanzapin, dan skupaj z litijem ali valproatom, je povzročil močnejše (≥ 10 %) tresenje, suha usta, povečan apetita in povečanje telesne mase. Pogosto so poročali tudi o motnji govora. Med zdravljenjem z olanzapinom v kombinaciji z litijem ali divalproeksom se je 17,4 % bolnikov med akutnim zdravljenjem (do 6 tednov) povečala telesna masa, in sicer za > 7 % od osnovne. Dolgotrajno zdravljenje z olanzapinom (do 12 mesecev) za preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bolnikih z bipolarno motnjo je bilo povezano s povečanjem telesne mase za ≥ 7 % z osnovne pri 39,9 % bolnikov.

Pediatrična populacija

Olanzapin ni indiciran za zdravljenje otrok in mladostnikov, mlajših od 18 let. Posebnih kliničnih raziskav, v katerih bi primerjali mladostnike in odrasle, niso izvedli, so pa podatke iz preizkušanj na mladostnikih primerjali s podatki iz preizkušanj na odraslih.

Naslednja tabela vključuje neželene učinke, ki so bili pogostejši pri mladostnikih (starih od 13 do

17 let) kot pri odraslih bolnikih, in neželene učinke, ki so jih ugotovili samo v kratkotrajnih kliničnih preizkušanjih na mladostnikih. Iz podatkov je razvidno, da je klinično pomembno povečanje telesne mase (≥ 7 %) pogostejše pri mladostnikih kot pri odraslih. Obseg povečanja telesne mase in delež mladostnikov, pri katerih se je telesna masa klinično značilno povečala, sta bila pri dolgotrajni izpostavljenosti (najmanj 24 tednov) večja kot pri kratkotrajni.

Neželeni učinki so navedeni po padajoči resnosti, njihova pogostost pa je definirana z opisoma zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10).

Presnovne in prehranske motnje

zelo pogosti: povečanje telesne mase13, zvišane ravni trigliceridov14, povečan apetit Pogosti: Zvišane ravni holesterola15

Bolezni živčevja

zelo pogosti: sedacija (vključno s hipersomnijo, letargijo, zaspanostjo)

Bolezni prebavil pogosti: suha usta

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

zelo pogosti: zvišane ravni jetrnih aminotransferaz (ALT/AST; gl. poglavje 4.4)

Preiskave

zelo pogosti: nizke ravni skupnega bilirubina, visoka raven GGT (gama-glutamil transferaze), povečane plazemske koncentracije prolaktina16

13 Povečanje telesne mase (kg) za ≥ 7 % glede na izhodiščno je bilo pri kratkotrajnem zdravljenju (srednje trajanje 22 dni) zelo pogosto (40,6 %), za ≥ 15 % pogosto (7,1 %) in za ≥ 25 % občasno (2,5 %). Pri dolgotrajni izpostavljenosti (najmanj 24 tednov) je 89,4 % pridobilo ≥ 7 %, 55,3 % ≥ 15 % in 29,1 % ≥ 25 % od izhodiščne telesne mase.

14Opazovano pri normalnih osnovnih vrednostih na tešče (< 1,016 mmol/l), ki so se zvišale na visoke (≥ 1,467 mmol/l). Vrednosti trigliceridov na tešče so se z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 1,016 mmol/l do < 1,467 mmol/l) spremenile na visoke (≥ 1,467 mmol/l).

15Pogosto so opazovali spremembe vrednosti skupnega holesterola na tešče, ki so se z normalnih osnovnih vrednosti (< 4,39 mmol/l) zvišale na visoke (≥ 5,17 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe vrednosti skupnega holesterola na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 4,39 mmol/l do < 5,17 mmol/l) na visoke (≥ 5,17 mmol/l).

16O povečanih plazemskih koncentracijah prolaktina so poročali pri 47,4 % mladostnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Znaki in simptomi

Zelo pogosti simptomi pri prevelikem odmerjanju (incidenca > 10 %) vključujejo tahikardijo, vznemirjenost/nasilnost, dizartrijo, različne ekstrapiramidne simptome in motnje zavesti v razponu od sedacije do kome.

Druge zdravstveno pomembne posledice prevelikega odmerjanja vključujejo delirij, konvulzije, komo, možen nevroleptični maligni sindrom, depresijo dihanja, aspiracijo, hipertenzijo ali hipotenzijo, motnje srčnega ritma (< 2 % primerov prevelikega odmerjanja) in kardiopulmonalni zastoj. Poročali so o smrtnih izidih po akutnih prevelikih odmerjanjih tako majhnih odmerkov, kot je 450 mg, vendar so poročali tudi o preživetju po akutnem prevelikem odmerjanju z odmerkom približno 2 g peroralnega olanzapina.

Ravnanje

Za olanzapin ni specifičnega antidota. Sproženje bruhanja ni priporočeno. Lahko so indicirani standardni postopki za zdravljenje prevelikega odmerka (tj. izpiranje želodca, dajanje aktivnega oglja). Izkazalo se je, da se ob sočasnem jemanju aktivnega oglja peroralna biološka uporabnost olanzapina zmanjša za 50 do 60 %.

Glede na klinično sliko je treba uvesti simptomatsko zdravljenje hipotenzije in cirkulatorne odpovedi ter podpreti dihanje in spremljati delovanje vitalnih organov. Ne uporabljajte adrenalina, dopamina ali drugih simpatikomimetikov z betaagonističnim delovanjem, ker lahko beta stimulacija poslabša hipotenzijo. Za odkritje možnih aritmij je nujno spremljati delovanje srčno-žilnega sistema. S skrbnim zdravstvenim nadzorovanjem in opazovanjem je treba nadaljevati, dokler si bolnik ne opomore.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, diazepini, oksazepini, tiazepini in oksepini. Oznaka ATC: N05AH03.

Farmakodinamični učinki

Olanzapin je antipsihotik, antimanik in stabilizator razpoloženja, ki kaže širok farmakološki profil prek številnih receptorskih sistemov.

V predkliničnih raziskavah z olanzapinom se je pokazal razpon afinitete do receptorjev

(Ki; < 100 nM) za serotonin (5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6) in dopamin (D1, D2, D3, D4, D5), do holinergičnih muskarinskih receptorjev (M1–M5), adrenergičnih receptorjev α1 in histaminskih

receptorjev H1. Vedenjske raziskave na živalih so kazale na 5-HT, dopaminski in holinergični antagonizem v skladu s profilom vezave na receptorje. V pogojih in vitro je olanzapin pokazal večjo afiniteto za serotoninske 5-HT2 kot za dopaminske receptorje D2, v modelih in vivo pa večjo aktivnost 5-HT2 kot D2. Elektrofiziološke raziskave so pokazale, da je olanzapin selektivno zmanjšal proženje mezolimbičnih (A10) dopaminergičnih nevronov, medtem ko je imel majhen učinek na striatne (A9) poti, vpletene v motorično delovanje. Olanzapin je zmanjšal pogojeni umaknitveni odziv. Gre za test, ki pokaže antipsihotično delovanje pri manjših odmerkih od tistih, ki povzročijo katalepsijo, tj. učinek, ki kaže na motorične neželene učinke. Za razliko od nekaterih drugih antipsihotikov olanzapin poveča

odzivanje v "anksiolitičnem" testu.

Pri pozitronski emisijski tomografiji (PET) s posameznim peroralnim odmerkom (10 mg) pri zdravih prostovoljcih je olanzapin povzročil večjo zasedenost receptorjev 5-HT2A kot dopaminskih receptorjev D2. Slikovna raziskava SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) je pri bolnikih s shizofrenijo razkrila, da je bila zasedenost striatnih receptorjev D2 pri bolnikih, ki so se odzivali na olanzapin, manjša kot pri bolnikih, ki so se odzivali na nekatere druge antipsihotike in na risperidon, medtem ko je bila primerljiva z bolniki, ki so se odzivali na klozapin.

Klinična učinkovitost

Pri dveh od dveh s placebom kontroliranih in dveh od treh primerjalno kontroliranih preizkušanjih na več kot 2900 bolnikih s shizofrenijo, ki so imeli tako pozitivne kot negativne simptome, je olanzapin statistično značilno izboljšal negativne in tudi pozitivne simptome.

V dvojno slepi primerjalni raziskavi shizofrenije ter shizoafektivnih in sorodnih motenj, v kateri je sodelovalo več držav in skupaj 1481 bolnikov z različnimi stopnjami pridruženih depresivnih simptomov (izhodiščna srednja vrednost 16,6 na Montgomery-Asbergovi lestvici ocenjevanja depresije), je prospektivna sekundarna analiza spremembe od izhodiščne do končne ocene razpoloženja pokazala statistično značilno izboljšanje (p=0,001) v korist olanzapina (–6) v primerjavi s haloperidolom (–3,1).

Pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje je olanzapin v treh tednih veliko bolj učinkovito zmanjšal jakost maničnih simptomov kot placebo in seminatrijev valproat (divalproeks). Odstotek bolnikov, zdravljenih z olanzapinom v simptomatski remisiji manije in depresije, je bil po 6 in 12 tednih primerljiv z odstotkom bolnikov, ki so se zdravili s haloperidolom. V raziskavi, v kateri so vsaj dva tedna spremljali sočasno zdravljenje bolnikov z litijem ali valproatom, je dodatek 10 mg olanzapina bolj zmanjšal jakost simptomov manije po 6 tednih kot pri monoterapiji z litijem ali valproatom.

V 12-mesečni raziskavi o ponovitvi bolezni pri bolnikih z manično epizodo, ki so z zdravljenjem z olanzapinom dosegli remisijo, nato pa so jim naključno predpisali jemanje olanzapin ali placebo, je bil olanzapin ob primarni končni točki ponovitve bipolarne motnje statistično značilno boljši od placeba. Statistično značilno prednost pred placebom je dosegel tudi pri preprečevanju ponovnega pojava manije ali depresije.

V drugi 12-mesečni raziskavi o preprečevanju ponovitve bolezni pri bolnikih z manično epizodo, ki so z zdravljenjem s kombinacijo olanzapina in litija dosegli remisijo, nato pa so jim naključno predpisali samo olanzapin ali samo litij, je bil olanzapin ob primarni končni točki ponovitve bipolarne motnje primerljiv z litijem (olanzapin 30 %, litij 38,3 %; p=0,055).

V 18-mesečni raziskavi o sočasnem zdravljenju bolnikov z manično ali mešano epizodo, stabiliziranih z olanzapinom in s stabilizatorjem razpoloženja (litijem ali valproatom), dolgotrajno sočasno zdravljenje z olanzapinom in litijem ali valproatom pri odlogu ponovnega pojava bipolarne motnje, določene po sindromnih (diagnostičnih) merili, ni bilo statistično značilno bolj ugodno od zdravljenja samo z litijem ali samo z valproatom.

Mladostniki

Nadzorovani podatki o učinkovitosti zdravljenja manj kot dvesto mladostnikov (starih od 13 do 17 let) so omejeni na podatke iz kratkotrajnih študij olanzapina pri zdravljenju shizofrenije (6 tednov) in manije, povezane z bipolarno motnjo (3 tedni). Zdravljenje so začeli z 2,5 mg in odmerek postopno povečevali do 20 mg na dan. Telesna masa se je med zdravljenjem pri mladostnikih pomembno povečala v primerjavi z odraslimi. Vrednosti skupnega holesterola, merjenega na tešče, holesterola LDL in trigliceridov ter ravni prolaktina (gl. poglavji 4.4 in 4.8) so se bolj povečale pri mladostnikih kot pri odraslih. Nadzorovanih podatkov o vzdrževalnem učinku ali podatkov o dolgoročni varnosti ni (gl. poglavji 4.4 in 4.8). Informacije o dolgoročni varnosti so primarno omejene na nenadzorovane podatke odprtih študij.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

Orodisperzibilne tablete olanzapina so bioekvivalentne tabletam olanzapina. Podobni sta tudi hitrost in obseg absorpcije. Orodisperzibilne tablete olanzapina se lahko predpisujejo kot alternativa tabletam olanzapina.

Absorpcija

Olanzapin se po peroralnem dajanju dobro absorbira, maksimalno plazemsko koncentracijo pa doseže v 5 do 8 urah. Hrana na absorpcijo ne vpliva. Absolutna peroralna biološka uporabnost glede na intravensko dajanje ni bila določena.

Porazdelitev

Vezava olanzapina na plazemske beljakovine je bila okoli 93 % v razponu koncentracij od približno 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se veže predvsem na albumin in 1-kisli glikoprotein.

Biotransformacija

V jetrih se presnavlja s konjugacijo in oksidacijo. V krvi je glavni presnovek 10-N-glukuronid, ki ne prehaja skozi krvnomožgansko pregrado. Citokroma P450 CYP1A2 in P450 CYP2D6 prispevata k tvorbi N-demetilnih in 2-hidroksimetilnih presnovkov. V raziskavah na živalih so bili presnovki in vivo pomembno manj farmakološko aktivni kot olanzapin. Prevladujočo farmakološko aktivnost povzroča olanzapin.

Izločanje

Po peroralnem dajanju se je srednji končni razpolovni čas izločanja olanzapina pri zdravih osebah razlikoval glede na starost in spol.

Pri zdravih starejših osebah (65 let in več) je bil v primerjavi z mlajšimi osebami srednji razpolovni čas izločanja podaljšan (51,8 v primerjavi s 33,8 ure), očistek pa zmanjšan (17,5 v primerjavi z

18,2 l/h). Farmakokinetična variabilnost, opažena pri starejših, je v okvirih razpona za mlajše. Pri 44 bolnikih s shizofrenijo, starejših od 65 let, odmerjanje od 5 do 20 mg/dan ni pokazalo razlike v profilu neželenih učinkov.

Pri ženskah v primerjavi z moškimi je bil srednji razpolovni čas izločanja nekoliko podaljšan (36,7 v primerjavi z 32,3 ure), očistek pa zmanjšan (18,9 v primerjavi s 27,3 l/h). Vendar je olanzapin (5 do 20 mg) pokazal primerljiv profil varnosti tako pri bolnicah (n=467) kot pri bolnikih (n=869).

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim ledvičnim delovanjem (kreatininski očistek < 10 ml/min) v primerjavi z zdravimi osebami ni bilo značilne razlike v srednjem razpolovnem času izločanja (37,7 v primerjavi z 32,4 ure) ali v očistku (21,2 v primerjavi s 25,0 l/h). Raziskava ravnovesja snovi je pokazala, da se približno 57 % radioaktivno označenega olanzapina pojavi v urinu, predvsem v obliki presnovkov.

Kadilci

Pri kadilcih z blagimi motnjami v jetrnem delovanju je bil srednji razpolovni čas izločanja (39,3 ure) podaljšan, očistek (18 l/h) pa zmanjšan v primerjavi z zdravimi nekadilci (48,8 ure oziroma 14,1 l/h).

V primerjavi med kadilci in nekadilci (moškimi in ženskami) je bil srednji razpolovni čas izločanj pri nekadilcih podaljšan (38,6 v primerjavi s 30,4 ure), očistek pa zmanjšan (18,6 v primerjavi s 27,7 l/h).

Plazemski očistek olanzapina je bil manjši pri starejših v primerjavi z mlajšimi, pri ženskah v primerjavi z moškimi in pri nekadilcih v primerjavi s kadilci. Vendar pa je vpliv starosti, spola ali kajenja na očistek in razpolovni čas olanzapina majhen v primerjavi s povprečno variabilnostjo med posamezniki.

Raziskava, v kateri so sodelovali belci, Japonci in Kitajci, ni pokazala razlik v farmakokinetičnih parametrih.

Mladostniki

Farmakokinetika olanzapina je bila pri mladostnikih (starih od 13 do 17 let) podobna kot pri odraslih. V kliničnih raziskavah so bili mladostniki povprečno za 27 % bolj izpostavljeni. Pri mladostnikih je bila povprečna telesna masa manjša, manj mladostnikov je bilo kadilcev. Možno je, da taki dejavniki vplivajo na večjo povprečno izpostavljenost, ki so jo opazili pri mladostnikih.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Akutna toksičnost (toksičnost po enkratnem odmerku)

Pri glodavcih so se po peroralnem dajanju pojavili znaki toksičnosti, značilni za močne antipsihotične spojine: hipoaktivnost, koma, tresenje, klonični krči, slinjenje in zmanjšano pridobivanje telesne mase. Srednji letalni odmerki so bili približno 210 mg/kg za miši in 175 mg/kg za podgane. Psi so prenesli enkratne peroralne odmerke do 100 mg/kg. Klinični znaki so vključevali sedacijo, ataksijo, tresenje, zvišano srčno frekvenco, težko dihanje, miozo in izgubo apetita. Pri opicah so enkratni peroralni odmerki do 100 mg/kg povzročili oslabelost, večji odmerki pa moteno zavest.

Toksičnost po večkratnem odmerjanju

V raziskavah, ki so pri miših trajale do tri mesece, pri podganah in psih pa do eno leto, so prevladovali depresija osrednjega živčevja, antiholinergični učinki in periferne hematološke motnje. Po depresiji osrednjega živčevja se je razvila toleranca. Po jemanju velikih odmerkov se je zmanjšala rast. Reverzibilni učinki zaradi povečane koncentracije prolaktina so pri podganah povzročili zmanjšanje mase jajčnikov in maternice ter morfološke spremembe v epiteliju nožnice in mlečni žlezi.

Hematološka toksičnost

Pri vsaki preizkušani vrsti živali so odkrili učinke na hematološke parametre, tudi od velikosti odmerka odvisno zmanjšanje koncentracije levkocitov v krvi pri miših in nespecifično zmanjšanje koncentracije levkocitov v krvi pri podganah, vendar pa niso našli dokazov o citotoksičnosti za kostni mozeg. Pri nekaj psih, ki so jim dajali 8 ali 10 mg/kg na dan (celotna izpostavljenost olanzapinu je bila 12- do 15-krat večja kot pri človeku, ki dobi 12-miligramski odmerek), se je razvila reverzibilna nevtropenija, trombocitopenija ali anemija. Pri psih s citopenijo ni bilo neželenih učinkov na progenitorne in proliferirajoče celice v kostnem mozgu.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Olanzapin ni povzročal teratogenih učinkov. Sedacija je vplivala na uspešnost parjenja podganjih samcev. Odmerki po 1,1 mg/kg (tj. 3-kratni največji odmerek za človeka) so vplivali na estrusne cikle, odmerki po 3 mg/kg (tj. 9-kratni največji odmerek za človeka) pa so pri podganah vplivali na razmnoževanje. Pri potomcih podgan, ki so dobivale olanzapin, so opazili zastoje v razvoju zarodka in prehodna zmanjšana aktivnost potomcev.

Mutagenost

Standardni testi, med katerimi so bili tudi testi mutiranja bakterij ter testi in vitro in in vivo na sesalcih, niso potrdili mutagenosti in klastogenosti olanzapina.

Kancerogenost

Raziskave, v katerih so mišim in podganam peroralno dajali olanzapin, niso potrdile kancerogenosti olanzapina.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

manitol

mikrokristalna celuloza krospovidon hidroksipropilceluloza aspartam

kalcijev silikat magnezijev stearat

6.2 Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3 Rok uporabnosti

5 let

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago. Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

Zalasta orodisperzibilne tablete so na voljo v škatlah s 14, z 28, s 35, 56 ali 70 tabletami v pretisnih omotih (Al/OPA/Al/PVC).

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Zalasta 5 mg orodisperzibilne tablete

EU/1/07/415/032-036

Zalasta 7,5 mg orodisperzibilne tablete

EU/1/07/415/037-041

Zalasta 10 mg orodisperzibilne tablete

EU/1/07/415/042-046

Zalasta 15 mg orodisperzibilne tablete

EU/1/07/415/047-051

Zalasta 20 mg orodisperzibilne tablete

EU/1/07/415/052-056

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 27. september 2007

Datum zadnjega podaljšanja: 26. julij 2012

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu/.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept