Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaZalmoxis
ATC kodaL01
SubstancaAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
ProizvajalecMolMed SpA

Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

Zalmoxis 5-20 x 106 celic/ml disperzija za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

2.1Splošen opis

Alogenske celice T, gensko spremenjene z retrovirusnim vektorjem, kodirane za skrajšano obliko humanega receptorja živčnega rastnega faktorja z nizko afiniteto (ΔLNGFR-low affinity nerve growth factor receptor) in timidin-kinazo virusa herpesa simpleksa I (HSV-TK Mut2).

2.2Kakovostna in količinska sestava

Ena vreča zdravila Zalmoxis vsebuje 10 do 100 ml zamrznjene disperzije v koncentraciji 5 do 20 x 106 celic/ml. Celice so humanega izvora in so gensko spremenjene z replikacijsko okvarjenim γ- retrovirusnim vektorjem, ki kodira gene HSV-TK in ΔLNGFR, tako da se ta zaporedja vgradijo v genom gostiteljskih celic.

Celična zgradba in končno število celic se med bolniki razlikujejo glede na telesno maso. Poleg celic T so lahko prisotne tudi celice NK in rezidualne ravni monocitov in B-celic.

Pomožna snov z znanim učinkom:

Ena vreča vsebuje približno 13,3 mmol (305,63 mg) natrija na odmerek.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

disperzija za infundiranje

Neprosojna, belkasta zamrznjena disperzija

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo Zalmoxis je indicirano kot dodatno zdravljenje pri haploidentični presaditvi krvotvornih matičnih celic (HSCT-haematopoietic stem cell transplantation) odraslih bolnikov z velikim tveganjem za hematološke malignosti (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo Zalmoxis je treba dajati pod nadzorom zdravnika z izkušnjami v HSCT pri hematoloških malignostih.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek in režim dajanja je 1 ± 0,2 x 107 celic/kg v obliki infuzije v časovnem intervalu 21 do 49 dni od presaditve, v odsotnosti spontane imunske reaktivacije in/ali razvoja reakcije presadka proti gostitelju (GvHD-graft-versus-host disease). Dodatne infuzije se dajejo v približno enomesečnih intervalih največ štirikrat, dokler ni število limfocitov T v obtoku 100 na µl ali več.

Zdravila Zalmoxis se ne sme dati, če so T-limfociti v obtoku ≥ 100 na μl na dan načrtovanega infundiranja po haploidentični HSCT.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih in mladostnikih (mlajših od 18 let), nista bili dokazani.

Podatkov ni na voljo. Uporaba zdravila Zalmoxis se ne priporoča pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let.

Način uporabe

Zdravilo Zalmoxis se uporablja samo kot zdravilo, specifično za bolnika, po HSCT in se daje v obliki intravenske infuzije.

Zdravilo Zalmoxis je treba intravensko infundirati 20 do 60 minut. Infundirati je treba celotno količino vreče.

Če je treba infundiranje zdravila Zalmoxis prekiniti, se ne sme ponovno začeti, če je infuzijska vreča stala pri sobni temperaturi (15 °C do 30 °C) več kot 2 uri.

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Pred infundiranjem je treba potrditi, da se identiteta bolnika ujema z bistveno edinstveno informacijo o bolniku na nalepki vreče z zdravilom Zalmoxis in na zadevnem analiznem certifikatu (CoA- Certificate of Analysis).

Vrečo je treba vzeti iz tekočega dušika, položiti v vsebnik z dvojno vrečo in odtajati v vodni kopeli pri 37 °C. Po popolnem odtajanju disperzije celic je vreča po osušitvi in razkužitvi pripravljena na infundiranje s hitrostjo, ki jo predpiše zdravnik. Po infundiranju se vreča 2- do 3-krat splakne z raztopino natrijevega klorida, da se zagotovi dajanje celotne količine zdravila Zalmoxis. Infundirati je treba celotno količino vreče.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Imunska reaktivacija je opredeljena kot limfociti T v obtoku ≥ 100 na μl na dan načrtovanega infundiranja po haploidentični HSCT.

GvHD, zaradi katere je potrebno sistemsko imunosupresivno zdravljenje.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Splošno

Zdravilo Zalmoxis je zdravilo, specifično za bolnika, in ga v nobenih okoliščinah ni dovoljeno dajati drugim bolnikom. Zdravila ni dovoljeno dajati, če se pojavijo naslednja stanja:

a)okužba, zaradi katere je treba dajati ganciklovir (GCV) ali valganciklovir (VCV) v času infundiranja;

b)GvHD, zaradi katere je potrebno sistemsko imunosupresivno zdravljenje;

c)potekajoče sistemsko imunosupresivno zdravljenje ali dajanje granulocitne kolonije spodbujajočega faktorja (G-CSF) po haploidentični HSCT.

Bolniki s stanjem a) lahko dobijo zdravilo Zalmoxis 24 ur po prekinitvi protivirusne terapije; bolniki s stanjem b) in c) lahko dobijo zdravilo Zalmoxis po ustreznem obdobju izpiranja.

Zdravilo Zalmoxis 5 do 20 x 106 celic/ml celična disperzija za infundiranje vsebuje 13,3 mmol (305,63 mg) natrija na odmerek. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

Močno se priporoča, da se ob koncu infundiranja zdravila Zalmoxis nalepka zdravila odstrani z vreče in vstavi v bolnikovo kartoteko.

Zdravljenje je treba prekiniti ob pojavu katerih koli dogodkov 3. do 4. stopnje, povezanih z dajanjem zdravila Zalmoxis, ali neželenimi učinki 2. stopnje, ki v naslednjih 30. dneh ne izzvenijo do 1. stopnje.

Zdravilo Zalmoxis se pridobi iz krvnih celic darovalcev. Kljub predhodnemu testiranju darovalcev in negativnim izvidom za prenosljive bolezni je pri ravnanju z zdravilom Zalmoxis potrebna previdnost. Zdravstveni delavci morajo pri ravnanju z zdravilom Zalmoxis z ustreznimi previdnostnimi ukrepi

(nošenje rokavic in očal) preprečiti možni prenos prenosljivih bolezni.

Primeri, v katerih zdravila Zalmoxis ni mogoče dobaviti/infundirati

V nekaterih primerih bolniki zdravila Zalmoxis morda ne bodo mogli prejeti zaradi težav pri izdelavi.

V nekaterih primerih bo lečeči zdravnik kljub temu presodil, da je bolje zdraviti ali izbrati alternativno zdravljenje.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah

Tveganje za vertikalni prenos virusa zaradi izločanja virusa je teoretično zanemarljivo, ni pa izključeno. Ženske v rodni dobi morajo predložiti negativen test nosečnosti (serumski ali urinski), opravljen v roku 14 dni pred začetkom zdravljenja. Tako bolniki kot bolnice, ki se zdravijo (bodo zdravili) z zdravilom Zalmoxis, in njihovi partnerji morajo med zdravljenjem z zdravilom Zalmoxis in še do 6 mesecev po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zdravila Zalmoxis pri nosečnicah.

Študij na živalih niso izvedli. Zaradi nameravane klinične uporabe pri haploidentični presaditvi kostnega mozga se potreba po zdravljenju med nosečnostjo ne pričakuje.

Zaradi previdnosti zdravila Zalmoxis ni dovoljeno uporabljati pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.

Pokazalo se je, da so lahko celice v zdravilu Zalmoxis v obtoku še več let po zadnjem dajanju. V primeru nosečnosti po zdravljenju z zdravilom Zalmoxis se neželeni učinki na nosečnost in razvoj zarodka ne pričakujejo, saj limfociti ne prehajajo v posteljico.

Dojenje

Podatkov o uporabi zdravila Zalmoxis med dojenjem ni. Imunske celice se v materino mleko izločajo v majhnih količinah.

Med zdravljenjem z zdravilom Zalmoxis ali po njem se dojenje ne priporoča.

Plodnost

Ni podatkov o vplivu zdravila Zalmoxis na plodnost. Vendar pa je režim mieloablativnega kondicioniranja, izveden pri haploidentični presaditvi kostnega mozga, povezan s sterilnostjo.

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev

Zdravilo Zalmoxis nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev.

Na podlagi farmakologije zdravila škodljivi učinki na te aktivnosti ne predvidevajo. Pri tehtanju bolnikove sposobnosti izvajanja nalog, pri katerih so potrebni presoja in motorične ali kognitivne spretnosti, je treba upoštevati klinično stanje bolnika in profil neželenih učinkov zdravila Zalmoxis.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

V klinični študiji TK007 je 30 bolnikov z velikim tveganjem za hematološke malignosti, pri katerih so izvedli HSCT, enkrat na mesec največ štirikrat prejelo infuzije zdravila Zalmoxis.

Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Zalmoxis v kliničnem preskušanju TK007, je bila akutna GvHD.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Neželeni učinki, zabeleženi v klinični študiji TK007, so našteti v preglednici 1 po organskih sistemih in pogostnosti.

Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1. Neželeni učinki zdravila Zalmoxis, ki so jih zabeležili v študiji TK007

Organski sistem

Pogostnost in neželeni učinki

 

 

Zelo pogosti

Pogosti

 

(≥1/10)

(≥ 1/100 do < 1/10)

 

 

 

Benigne, maligne in neopredeljene

 

potransplantacijska

novotvorbe (vključno s cistami in

 

limfoproliferativna bolezen

polipi)

 

 

Bolezni imunskega sistema

akutna GvHD (33 %

kronična GvHD

 

bolnikov)

 

 

 

Bolezni prebavil

 

krvavitev v prebavilih

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

odpoved jeter

 

 

 

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

febrilna nevtropenija

 

 

zmanjšanje vrednosti

 

 

hemoglobina

 

 

zmanjšanje števila

 

 

trombocitov

Infekcijske in parazitske bolezni

 

bronhitis

 

 

 

Splošne težave in spremembe na

 

pireksija

mestu aplikacije

 

 

Opis izbranih neželenih učinkov

Po vsem svetu so se akutne epizode GvHD pojavile pri 10 bolnikih (33 %) z mediano časa do začetka

90 dni po haploidentični presaditvi krvotvornih matičnih celic in 42 dni po zadnjem infundiranju celic zdravila Zalmoxis. Resnost akutne GvHD je bila v enem primeru 1. stopnje (3 %), v sedmih primerih 2. stopnje (23 %), v enem primeru 3. stopnje (3 %) in v enem primeru 4. stopnje (3 %). Vsi akutni dogodki GvHD so povsem izzveneli z mediano trajanja 12 dni. Le pri enem bolniku (3 %) se je razvila obširna kronična GvHD, ki se je pojavila 159 dni po haploidentični presaditvi krvotvornih matičnih celic in 129 dni po zadnjem infundiranju, po 107 dneh pa je povsem izzvenela. Smrtnih primerov ali dolgotrajnih zapletov, povezanih z GvHD, ni bilo. Tako akutni kot kronični dogodki GvHD so se razvili le pri bolnikih, ki so dosegli imunsko reaktivacijo.

Za zdravljenje GvHD zaradi zdravila Zalmoxis z aktiviranjem samomorilskega gena so bolniki intravensko prejeli GCV ali peroralno VCV, kot je bilo za bolnika primerneje. Vsi znaki in simptomi akutne in obširne kronične GvHD 2. do 4. stopnje so po mediani trajanja zdravljenja z GCV ali VCV 15 dni povsem izzveneli. En bolnik z akutno GvHD 1. stopnje ni prejel nobenega zdravljenja. Sedem bolnikov je potrebovalo dodatno imunosupresivno zdravljenje, sestavljeno iz steroidov, mikofenolata in/ali ciklosporina.

Pediatrična populacija

Zaenkrat specifične pediatrične skupine niso preučevali. Z dvema infuzijama zdravila Zalmoxis je bil v preskušanju TK007 zdravljen le en 17-letni bolnik moškega spola s limfoblastnim limfomom celic

T. Za tega bolnika niso poročali o neželenih učinkih.

Druge posebne populacije

V klinični študiji TK007 je bila z eno infuzijo zdravila Zalmoxis zdravljena le ena 66-letna bolnica.

Neželenih učinkov pri tej bolnici ni bilo. Vplivov uporabe zdravila Zalmoxis pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso dokazali.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Simptomi prevelikega odmerjanja niso znani. V primeru prevelikega odmerjanja je treba pri bolnikih skrbno spremljati znake ali simptome neželenih učinkov in takoj uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila proti novotvorbam, oznaka ATC: še ni bila dodeljena

Mehanizem delovanja

Primarni mehanizem delovanja zdravila Zalmoxis temelji na njegovi sposobnosti, da se "prime" in stimulira imunsko reaktivacijo.

Zdravilo Zalmoxis sestavljajo limfociti T darovalcev, ki so gensko spremenjeni tako, da kot samomorilski gen izražajo HSV-TK Mut2. To omogoča selektivno ubijanje celic, ki se delijo, po dajanju predzdravila GCV, ki se s pomočjo HSV-TK encimatsko fosforilira do analoga aktivnega trifosfata. Trifosfat GCV kompetitivno zavira vgrajevanje deoksigvanozin-trifosfata (dGTP) v podaljšujočo DNA, s čimer ubija množeče se celice.

Če se pojavi GvHD, bolnik prejme GCV/VCV. Aktivirani, transducirani limfociti T, ki povzročajo GvHD, GCV pretvorijo v njegovo toksično obliko, kar povzroči apoptozo. Ta strategija omogoča neposredno ciljanje limfocitov T, ki sprožijo odziv GvHD.

Farmakodinamični učinki

Skupaj je bil mediani čas, v katerem je 30 bolnikov, zdravljenih v klinični študiji TK007, prejelo prvo infuzijo celic zdravila Zalmoxis, 43 dni od datuma haploidentične presaditve krvotvornih matičnih celic. Mediana časovnega intervala med prvo in naslednjo infuzijo celic zdravila Zalmoxis je bila

30 dni.

Bolniki z imunsko reaktivacijo so dosegli število celic CD3+ ≥ 100/μl v mediani časa 77 dni po haploidentični presaditvi krvotvornih matičnih celic.

Zlasti pri imunski reaktivaciji predstavlja zdravilo Zalmoxis velik delež limfocitov v obtoku, medtem ko se kasneje delež zdravila Zalmoxis progresivno zmanjšuje, netransducirani limfociti pa se razširijo iz predhodnikov darovalcev. Eno leto po dajanju zdravila Zalmoxis v na novo rekonstitutiranem repertoarju celic T prevladujejo netransducirane celice darovalskega izvora, ki kažejo poliklonsko strukturo, primerljivo s tisto pri zdravih posameznikih.

Klinična učinkovitost in varnost

Zdravilo Zalmoxis so ovrednotili v klinični študiji (TK007) faze I/II pri odraslih bolnikih s hematološkimi malignosti, pri katerih je bilo tveganje za ponovitev veliko, in ki so jim presadili matične celice darovalca z neujemajočim humanim levkocitnim antigenom (HLA) (haploidentičnega darovalca). Zelo tvegane hematološke malignosti, zdravljene z zdravilom Zalmoxis, vključjejo akutno mieloično levkemijo (AML), sekundarno AML, akutno limfoblastno levkemijo, mielodisplastični sindrom in ne-Hodgkinov limfom.

Načrt zdravljenja je bil sestavljen iz dajanja gensko spremenjenih limfocitov T darovalca (v razponu od 1 x 106 do 1 x 107 celic/kg telesne mase). Primarni cilj študije TK007 je bilo oceniti incidenco in

čas do imunske reaktivacije, kar je bilo opredeljeno kot število CD3+ ≥ 100/μl v obtoku v dveh zaporednih opažanjih, in incidenco GvHD ter odgovorom na GCV. Kriteriji za prejemanje infuzij zdravila Zalmoxis so vključevali izostanek imunske reaktivacije in GvHD.

Od 30 bolnikov, ki so prejeli zdravilo Zalmoxis, je pri 23 bolnikih (77 %) prišlo do imunske reaktivacije z mediano časa 31 dni od prve infuzije. Pri bolnikih, ki so dosegli imunsko reaktivacijo, so poročali o smrtnosti brez ponovitve pri 17 %, pri čemer je bilo 35 % od teh bolnikov 5 let preživelo brez bolezni in 34 % pa jih je bilo po 10 letih živih.

Rezultati analize usklajenih parov z vključenimi 36 bolniki, ki so dobivali zdravilo Zalmoxis (22 s preskušanja TK007 in 14 s preskušanja TK008 III. faze, ki še poteka) in 127 kontrolnih bolnikov je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Zalmoxis, ki so preživeli prve 3 tedne po presaditvi brez recidiva, koristi v smislu enoletnega celokupnega preživetja (OS-overall survival) (40 % v primerjavi z 51 % (p = 0,03)) in enoletnega NRM (42 % v primerjavi s 23 % (p = 0,04)).

Značilne razlike glede preživetja brez levkemije in možnosti za recidiv ni bilo.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Zalmoxis za eno ali več podskupin pediatrične populacije za naslednjo bolezen: dodatno zdravljenje pri presaditvi krvotvornih celic (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Narava in namen uporabe zdravila je taka, da običajne študije farmakokinetike, vključno z absorpcijo, porazdelitvijo, presnovo in izločanjem, niso smiselne.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Običajnih študij toksičnosti, kancerogenosti, mutagenosti ali študij vpliva na sposobnost razmnoževanja niso opravili.

Predklinični podatki o varnosti, pridobljeni v dveh različnih živalskih modelih z imunsko pomanjkljivostjo za GvHD niso pokazali posebnega tveganja za človeka, vendar je bila mogoča le zelo omejena ocena varnosti. Ocene kancerogenega potenciala in vitro kažejo, da je tveganje za maligno transformacijo majhno.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

natrijev klorid

humani serumski albumin dimetil sulfoksid

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

6.3Rok uporabnosti

18 mesecev pri shranjevanju v hlapih tekočega dušika.

Zdravilo uporabite takoj po odtajanju. Čas in pogoji shranjevanja zdravila, ki se ne uporabi takoj, ne sme biti daljši kot 2 ure pri sobni temperaturi (15 °C do 30 °C).

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hlapih tekočega dušika.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina ter posebna oprema za uporabo, dajanje ali implantacijo

En odmerek za individualno zdravljenje v 50- do 500-ml zamrzovalni vreči iz etilen-vinil-acetata v plastični vreči in nato v kovinski škatli.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo Zalmoxis je zdravilo, specifično za bolnika. Ujemanje identitete bolnika je treba pred infundiranjem preveriti z bistveno edinstveno informacijo darovalca.

Zdravilo Zalmoxis se pridobi iz krvnih celic darovalcev. Kljub predhodnemu testiranju darovalcev in negativnim izvidom za prenosljive bolezni je pri ravnanju z zdravilom Zalmoxis potrebna previdnost. (glejte poglavje 4.4).

To zdravilo vsebuje gensko spremenjene celice. Za neuporabljeno zdravilo ali odpadni material morate upoštevati lokalna navodila za biološko varnost, ki veljajo za ta zdravila.

Delovno površino in material, ki sta bila morda v stiku z zdravilom Zalmoxis, je treba dekontaminirati z ustreznim razkužilom.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

MolMed S.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano Italija +39-02-212771 +39-02-21277220

e-pošta: info@molmed.com

8.ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/16/1121/001

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept