Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zaltrap (aflibercept) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - L01XX44

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaZaltrap
ATC kodaL01XX44
Substancaaflibercept
ProizvajalecSanofi-Aventis Groupe

▼ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih.

1.IME ZDRAVILA

ZALTRAP 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

En mililiter koncentrata za raztopino za infundiranje vsebuje 25 mg aflibercepta*.

Ena viala s 4 ml koncentrata vsebuje 100 mg aflibercepta.

Ena viala z 8 ml koncentrata vsebuje 200 mg aflibercepta.

* Aflibercept je pridobljen na ekspresijskem sistemu sesalcev K-1 iz jajčnikov kitajskega hrčka (CHO) s tehnologijo rekombinantne DNA.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

Koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilen koncentrat).

Koncentrat je bistra, brezbarvna do bledorumena raztopina.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Zdravilo ZALTRAP je v kombinaciji s kemoterapijo z irinotekanom/5-fluorouracilom/folinsko kislino (FOLFIRI) indicirano pri odraslih bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (mKRR), ki je odporen na ali je napredoval po zdravljenju s shemo, ki je vključevala oksaliplatin.

4.2Odmerjanje in način uporabe

Zdravilo ZALTRAP je treba dajati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo antineoplastičnih zdravil.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila ZALTRAP je 4 mg/kg telesne mase v 1-urni intravenski infuziji; nato sledi shema FOLFIRI. To velja kot en ciklus zdravljenja.

Shema FOLFIRI, ki jo je treba uporabiti, obsega 90-minutno intravensko infuzijo 180 mg/m2 irinotekana in 2-urno intravensko infuzijo 400 mg/m2 folinske kisline (dl-racemat) hkrati 1. dan po Y-liniji; sledi intravenski bolus 400 mg/m2 5-fluorouracila (5-FU) in nato stalna intravenska infuzija 2400 mg/m2 5-FU v teku 46 ur.

Ciklus zdravljenja se ponavlja vsaka 2 tedna.

Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Prilagoditev odmerka

Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je treba prekiniti v primeru (glejte poglavje 4.4):

hude krvavitve

perforacije prebavil

nastanka fistule

hipertenzije, ki ni ustrezno urejena z antihipertenzivnimi zdravili, pojava hipertenzivne krize ali hipertenzivne encefalopatije

srčnega popuščanja in zmanjšanega iztisnega deleža

arterijskih trombemboličnih dogodkov (ATE – arterial thromboembolic events)

venskih trombemboličnih dogodkov 4. stopnje (vključno s pljučno embolijo)

nefrotskega sindroma ali trombotične mikroangiopatije (TMA)

hudih preobčutljivostnih reakcij (vključno z bronhospazmom, dispnejo, angioedemom in anafilaksijo) (glejte poglavji 4.3 in 4.4)

slabšega celjenja ran, ki zahteva zdravniško ukrepanje

sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome), znanega tudi kot sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS – reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)

Zdravilo ZALTRAP je treba začasno prekiniti vsaj 4 tedne pred elektivno operacijo (glejte poglavje 4.4).

Odložitev zdravljenja ali prilagoditev odmerka sheme ZALTRAP/FOLFIRI

Nevtropenija ali trombocitopenija

Uporabo sheme ZALTRAP/FOLFIRI je treba odložiti,

(glejte poglavji 4.4 in 4.8)

dokler ni število nevtrofilcev 1,5 x 109/l ali število

 

trombocitov 75 x 109/l.

Febrilna nevtropenija ali

Odmerek irinotekana je treba v naslednjih ciklusih zmanjšati

nevtropenična sepsa

za 15–20 %.

 

V primeru ponovitve je treba bolusne in infuzijske odmerke

 

5-FU v naslednjih ciklusih dodatno zmanjšati za 20 %.

 

Če pride do ponovitve po zmanjšanju odmerkov irinotekana

 

in 5-FU, pride v poštev zmanjšanje odmerka zdravila

 

ZALTRAP na 2 mg/kg.

 

V poštev pride uporaba granulocitne kolonije stimulirajočega

 

faktorja (G-CSF).

Blage do zmerne preobčutljivostne

Infundiranje je treba začasno prekiniti, dokler reakcija ne

reakcije na zdravilo ZALTRAP

mine. Uporabiti je mogoče kortikosteroide in/ali

(vključno z zardevanjem, izpuščajem,

antihistaminike, kot je klinično indicirano.

urtikarijo in srbenjem)

 

(glejte poglavje 4.4)

V naslednjih ciklusih velja razmisliti o predhodni uporabi

 

kortikosteroidov in/ali antihistaminikov.

Hude preobčutljivostne reakcije

Uporabo sheme ZALTRAP/FOLFIRI je treba prekiniti in

(vključno z bronhospazmom, dispnejo,

uporabiti je treba ustrezno zdravljenje.

angioedemom in anafilaksijo)

 

(glejte poglavji 4.3 in 4.4)

 

Odložitev zdravljenja ali prilagoditev odmerka zdravila ZALTRAP

Hipertenzija

Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je treba začasno

(glejte poglavje 4.4)

prekiniti, dokler hipertenzija ni urejena.

 

V primeru ponovitve medicinsko signifikantne ali hude

 

hipertenzije, ki se pojavi kljub optimalnemu zdavljenju, je

 

treba zdravljenje z zdravilom ZALTRAP prekiniti, dokler ni

 

hipertenzija urejena, odmerek v naslednjih ciklusih pa

 

zmanjšati na 2 mg/kg.

Proteinurija

Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je treba prekiniti, če ima

(glejte poglavje 4.4)

bolnik proteinurijo ≥ 2 grama na 24 ur, in ga znova uvesti, ko

 

se proteinurija zmanjša na < 2 g na 24 ur.

 

V primeru ponovitve je treba zdravljenje prekiniti, dokler se

 

proteinurija ne zmanjša na < 2 g na 24 ur, nato pa odmerek

 

zmanjšati na 2 mg/kg.

Prilagoditev odmerka FOLFIRI med uporabo v kombinaciji z zdravilom ZALTRAP

Hud stomatitis in sindrom

Bolus 5-FU je treba zmanjšati in odmerek za infundiranje

palmarno-plantarne eritrodizestezije

zmanjšati za 20 %.

Huda driska

Odmerek irinotekana je treba zmanjšati za 15 do 20 %.

 

Če se huda driska med naslednjim ciklusom ponovi, je treba

 

bolus 5-FU zmanjšati in odmerek za infundiranje tudi

 

zmanjšati za 20 %.

 

Če huda driska po obeh zmanjšanjih odmerka še traja, je

 

treba uporabo sheme FOLFIRI prekiniti.

 

Uporabiti je mogoče antidiaroike in rehidracijo, kot je

 

potrebno.

Glede toksičnih učinkov, povezanih z irinotekanom, 5-FU ali folinsko kislino, glejte veljavne povzetke glavnih značilnosti teh zdravil.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

V ključni študiji mKRR je bilo 28,2 % bolnikov starih od ≥ 65 do < 75 let, 5,4 % bolnikov pa je bilo starih ≥ 75 let. Starejšim bolnikom odmerka zdravila ZALTRAP ni treba prilagoditi.

Okvara jeter

Formalnih študij z zdravilom ZALTRAP pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli (glejte poglavje 5.2). Klinični podatki kažejo, da bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka aflibercepta ni treba prilagoditi. Podatkov o uporabi aflibercepta pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Okvara ledvic

Formalnih študij z zdravilom ZALTRAP pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli (glejte poglavje 5.2). Klinični podatki kažejo, da bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic začetnega odmerka ni treba prilagoditi. Podatkov za bolnike s hudo okvaro ledvic je zelo malo, zato je pri zdravljenju takšnih bolnikov potrebna previdnost.

Pediatrična populacija

Zdravilo ZALTRAP v pediatrični populaciji nima relevantne uporabe pri indikaciji metastatskega kolorektalnega raka.

Način uporabe

Zdravilo ZALTRAP je namenjeno samo za intravensko infundiranje in ga je treba dajati 1 uro. Zaradi hiperosmolalnosti (1000 mOsmol/kg) koncentrata zdravila ZALTRAP se nerazredčenega koncentrata ne sme uporabljati intravensko s potiskom ali v bolusu. Zdravila ZALTRAP se ne sme uporabiti kot intravitrealne injekcije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Ena viala koncentrata za raztopino za infundiranje je namenjena samo za enkratno uporabo (enkratni odmerek).

Previdnostni ukrepi pred ravnanjem z zdravilom in njegovo uporabo

Za navodila o redčenju zdravila pred uporabo in infuzijskih kompletih za dajanje glejte poglavje 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost na aflibercept ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Oftalmična/intravitrealna uporaba zaradi hiperosmotskih lastnosti zdravila ZALTRAP (glejte poglavje 4.4).

Za kontraindikacije zdravil v kombinaciji FOLFIRI (irinotekan, 5-FU in folinska kislina) glejte veljavne povzetke glavnih značilnosti teh zdravil.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Krvavitev

Pri bolnikih, zdravljenih z afliberceptom, je opisano večje tveganje za krvavitve, vključno s hudimi krvavitvami in včasih krvavitvami s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).

Bolnike je treba kontrolirati glede znakov in simptomov krvavitve v prebavilih in drugih hudih krvavitev. Aflibercepta se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo krvavitvijo (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, zdravljenih s shemo ZALTRAP/FOLFIRI, je bila opisana trombocitopenija. Celotno krvno sliko je priporočljivo kontrolirati izhodiščno, pred začetkom vsakega ciklusa aflibercepta in kot je klinično potrebno. Uporabo kombinacije ZALTRAP/FOLFIRI je treba odložiti, dokler ni število trombocitov 75 x 109/l (glejte poglavje 4.2).

Perforacija prebavil

Pri bolnikih, zdravljenih z afliberceptom, so bile opisane perforacije prebavil, vključno s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).

Bolnike je treba kontrolirati glede znakov in simptomov perforacije prebavil. Pri bolnikih, ki se jim pojavi perforacija prebavil, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Nastanek fistule

Bolnikom, zdravljenim z afliberceptom, so se pojavile fistule na gastrointestinalnih in negastrointestinalnih mestih (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki se jim pojavi fistula, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Hipertenzija

Pri bolnikih, zdravljenih s shemo ZALTRAP/FOLFIRI so zabeležili večje tveganje za hipertenzijo 3. do 4. stopnje (vključno s hipertenzijo in enim primerom esencialne hipertenzije) (glejte poglavje 4.8).

Obstoječa hipertenzija mora biti ustrezno urejena pred začetkom zdravljenja z afliberceptom. Če hipertenzije ni mogoče ustrezno urediti, se zdravljenja z afliberceptom ne sme začeti. Krvni tlak je priporočljivo kontrolirati na dva tedna, vključno pred vsako uporabo zdravila, ali kot je klinično indicirano med zdravljenjem z afliberceptom. V primeru hipertenzije med zdravljenjem z afliberceptom je treba krvni tlak urediti z ustreznim antihipertenzivnim zdravljenjem in krvni tlak redno kontrolirati. Ob ponovitvi medicinsko signifikantne ali hude hipertenzije, ki se pojavi kljub optimalnemu zdravljenju, je treba zdravljenjez afliberceptom prekiniti, dokler ni hipertenzija urejena, odmerek aflibercepta pa je treba v naslednjih ciklusih zmanjšati na 2 mg/kg. Zdravljenje z afliberceptom je treba za stalno končati, če hipertenzije ni mogoče ustrezno obvladati z ustreznim antihipertenzivnim zdravljenjem ali zmanjšanjem odmerka aflibercepta, ali če se pojavita hipertenzivna kriza ali hipertenzivna encefalopatija (glejte poglavje 4.2).

Hipertenzija lahko poslabša osnovne kardiovaskularne bolezni. V primeru uporabe zdravila ZALTRAP pri bolnikih z anamnezo klinično pomembne kardiovaskularne bolezni (npr. bolezni koronarnih arterij ali kongestivnega srčnega popuščanja) je potrebna previdnost. Bolnikov s kongestivnim srčnim popuščanjem v razredu III ali IV po NYHA III se ne sme zdraviti z zdravilom ZALTRAP.

Srčno popuščanje in zmanjšan iztisni delež

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ZALTRAP, so poročali o srčnem popuščanju in zmanjšanem iztisnem deležu. Treba je razmisliti o izhodiščni in nato periodičnih ocenah funkcije levega prekata, medtem ko bolnik prejema zdravilo Zaltrap. Bolnike je treba spremljati glede pojava znakov in simptomov srčnega popuščanja in zmanjšanega iztisnega deleža. Bolnikom, ki doživijo srčno popuščanje in zmanjšan iztisni delež, prekinite zdravljenje z zdravilom ZALTRAP.

Trombotični in embolični dogodki

Arterijski trombembolični dogodki

Pri bolnikih, ki so prejemali aflibercept, so zabeležili arterijske trombembolične dogodke (ATE – arterial thromboembolic events), vključno s tranzitornimi ishemičnimi atakami, cerebrovaskularnimi inzulti, angino pektoris, intrakardialnim trombom, miokardnim infarktom, arterijsko embolijo in ishemičnim kolitisom (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki se jim pojavi arterijski trombembolični dogodek, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Venski trombembolični dogodki

Pri bolnikih, ki so prejemali aflibercept, so zabeležili venske trombembolične dogodke (VTE – venous thromboembolic events), vključno z globoko vensko trombozo (GVT) in pljučno embolijo (v redkih primerih s smrtnim izidom) (glejte poglavje 4.8).

Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je treba prekiniti pri bolnikih s smrtno nevarnimi (4. stopnja) trombemboličnimi dogodki (vključno s pljučno embolijo) (glejte poglavje 4.2). Bolnike z GVT

3. stopnje je treba zdraviti z antikoagulansi, kot je klinično indicirano, zdravljenje z afliberceptom pa je treba nadaljevati. Če se dogodek kljub ustrezni antikoagulaciji ponovi, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti. Bolnike z trombemboličnimi dogodki 3. ali nižje stopnje je treba skrbno spremljati.

Proteinurija

Med zdravljenjem z afliberceptom so zabeležili primere hude proteinurije, nefrotskega sindroma in trombotične mikroangiopatije (TMA) (glejte poglavje 4.8).

Proteinurijo je treba pred vsako uporabo aflibercepta kontrolirati z urinskimi testnimi trakovi in/ali z razmerjem urinskih beljakovin in kreatinina (UPCR – urinary protein creatinine ratio), da bi odkrili njen pojav ali poslabšanje. Bolniki z vrednostjo proteinov na urinskem testnem traku ≥2+ ali

UPCR >1 ali razmerjem protein/kreatinin (PCR) >100 mg/mmol morajo opraviti 24-urno zbiranje urina.

Uporabo aflibercepta je treba prekiniti, če je proteinurija ≥ 2 grama na 24 ur, in jo znova začeti, ko se zmanjša na < 2 grama na 24 ur. V primeru ponovitve je treba uporabo prekiniti, dokler se proteinurija ne zmanjša na < 2 grama na 24 ur, potem pa odmerek zmanjšati na 2 mg/kg. Pri bolnikih, ki se jim pojavi nefrotski sindrom ali TMA, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Nevtropenija in nevtropenični zapleti

Med zdravljenjem s shemo ZALTRAP/FOLFIRI so opažali večjo incidenco nevtropeničnih zapletov (febrilne nevtropenije in nevtropeničnih okužb) (glejte poglavje 4.8).

Celotno krvno sliko z diferencialno krvno sliko je priporočljivo kontrolirati izhodiščno in pred začetkom vsakega ciklusa aflibercepta. Uporabo sheme ZALTRAP/FOLFIRI je treba odložiti, dokler ni število nevtrofilcev 1,5 x 109/l (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z možnim večjim tveganjem za nevtropenične zaplete prideta v poštev terapevtska uporaba G-CSF ob prvem pojavu nevtropenije

≥ 3. stopnje in sekundarna profilaksa.

Driska in dehidracija

Pri bolnikih, zdravljenih s shemo ZALTRAP/FOLFIRI, so opažali večjo incidenco hude driske (glejte poglavje 4.8).

Odmerek sheme FOLFIRI je treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2) ter uvesti antidiarioike in rehidracijo, kot je potrebno.

Preobčutljivostne reakcije

V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so poročali o hudih preobčutljivostnih reakcijah pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI (glejte poglavje 4.8).

V primeru hude preobčutljivostne reakcije (vključno z bronhospazmom, dispnejo, angioedemom in anafilaksijo) je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti in ustrezno medicinsko ukrepati (glejte poglavje 4.2).

V primeru blage do zmerne preobčutljivostne reakcije na zdravilo ZALTRAP (vključno z zardevanjem, izpuščajem, urtikarijo in srbenjem) je treba uporabo aflibercepta začasno prekiniti, dokler reakcija ne mine. Uvesti je mogoče zdravljenje s kortikosteroidi in/ali antihistaminiki, kot je klinično indicirano. V nadaljnjih ciklusih pride v poštev predhodna uporaba kortikosteroidov in/ali antihistaminikov (glejte poglavje 4.2). Previdnost je potrebna pri ponovnem zdravljenju bolnikov, ki so predhodno imeli preobčutljivostne reakcije, kajti pri nekaterih bolnikih so opažali ponavljajoče se preobčutljivostne reakcije kljub profilaksi, vključno s kortikosteroidi.

Slabše celjenje ran

Aflibercept je v živalskih modelih poslabšal celjenje ran (glejte poglavje 5.3).

Z afliberceptom je bila opisana možnost slabšega celjenja ran (dehiscenca rane, anastomotično iztekanje) (glejte poglavje 4.8).

Uporabo zdravila aflibercept je treba prekiniti vsaj 4 tedne pred elektivno operacijo.

Priporočljivo je, da se zdravljenje z afliberceptom ne začne prej kot vsaj 4 tedne po večji operaciji in da se ne začne, dokler se rana povsem ne zaceli. Po manjših posegih, kot so npr. namestitev centralnega venskega dostopa, biopsija ali izdrtje zoba, je mogoče zdravljenje z afliberceptom začeti oz. ga znova uvesti, ko se kirurška rana popolnoma zaceli. Uporabo aflibercepta je treba prekiniti pri bolnikih s slabšim celjenjem ran, ki zahteva zdravniško ukrepanje (glejte poglavje 4.2).

Osteonekroza čeljustnic (ONČ)

O osteonekrozi čeljustnic so poročali pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravilom Zaltrap, od katerih se jih je več predhodno ali sočasno zdravilo z intravenskimi difosfonati, za katere je osteonekroza čeljustnic ugotovljeno tveganje. Previdnost je potrebna, kadar se zdravilo Zaltrap in intravenski difosfonati dajejo sočasno ali zaporedno.

Invazivni zobozdravstveni postopki so prav tako opredeljeni dejavnik tveganja. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zaltrap je treba razmisliti o pregledu zobovja in primernih preventivnih zobozdravstvenih posegih. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Zaltrap in so predhodno prejemali ali trenutno prejemajo intravenske difosfonate, se je invazivnim zobozdravstvenim posegom treba izogniti, če je le mogoče (glejte poglavje 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

V ključni študiji III. faze pri bolnikih mKRR niso zabeležili sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome). V drugih študijah pa je bil PRES opisan pri bolnikih, ki so aflibercept prejemali v monoterapiji in v kombinaciji z drugimi kemoterapijami (glejte poglavje 4.8).

PRES se lahko pokaže s spremenjenim mentalnim stanjem, konvulzijami, navzeo, bruhanjem, glavobolom ali motnjami vida. Diagnozo se potrdi z magnetnoresonančnim slikanjem (MRS) možganov.

Če se pojavi PRES, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Starejši bolniki

Starejši bolniki, stari ≥ 65 let, imajo večje tveganje za drisko, omotico, astenijo, hujšanje in dehidracijo. Priporočljivo je skrbno nadziranje, da bi hitro odkrili in zdravili znake in simptome driske in dehidracije in da bi tako čim bolj zmanjšali možno tveganje (glejte poglavje 4.8).

Okvara ledvic

Podatkov za bolnike s hudo okvaro ledvic, zdravljene z afliberceptom, je zelo malo. Odmerka aflibercepta ni treba prilagoditi (glejte poglavja 4.2. 4.8 in 5.2).

Stanje zmogljivosti bolnika in sočasne bolezni:

Bolnike z zmogljivostjo določeno po lestvici ECOG ≥ 2 oz. bolnike s pomembnimi sočasnimi boleznimi, je treba skrbno spremljati, da bi lahko zgodaj ugotovili poslabšanje kliničnega stanja. Ti bolniki imajo večje tveganje za slabši klinični izid.

Neodobrena intravitrealna uporaba

Zdravilo ZALTRAP je hiperosmotska raztopina, ki ni pripravljena kompatibilno z notranjostjo očesa. Zdravila ZALTRAP se ne sme uporabiti kot intravitrealne injekcije (glejte poglavje 4.3).

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Populacijska farmakokinetična analiza in primerjave med študijami niso odkrile farmakokinetičnih medsebojnih delovanj med afliberceptom in zdravili v shemi FOLFIRI.

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom ZALTRAP ne zanosijo, in jih je treba obvestiti o možnih nevarnostih za plod. Ženske v rodni dobi in plodni moški morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še najmanj 6 mesecev po zadnjem odmerku zdravila.

Nosečnost

Podatkov o uporabi aflibercepta pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Angiogeneza je ključna za razvoj ploda, zato ima lahko zavrtje angiogeneze po uporabi zdravila ZALTRAP neželene učinke na nosečnost. Zdravilo ZALTRAP se sme med nosečnostjo uporabiti le, če morebitna korist upravičuje možno tveganje. Če bolnica med zdravljenjem z zdravilom ZALTRAP zanosi, jo je treba obvestiti o možnih nevarnostih za plod.

Dojenje

Študij za oceno vpliva zdravila ZALTRAP na nastajanje mleka, njegove prisotnosti v materinem mleku in njegovih vplivov na dojenega otroka niso izvedli.

Ni znano, ali se aflibercept pri človeku izloča v materinem mleku. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje

zdravljenja z zdravilom ZALTRAP, upoštevaje korist dojenja za otroka in korist zdravljenja za žensko.

Plodnost

Na podlagi študij pri opicah je med zdravljenjem z afliberceptom verjetno poslabšanje plodnosti tako pri moških kot pri ženskah (glejte poglavje 5.3).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Zdravilo ZALTRAP nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba naročiti, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, če se jim pojavijo simptomi, ki prizadenejo vid, zbranost ali sposobnost reagiranja (glejte poglavje 4.8).

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

Varnost zdravila ZALTRAP v kombinaciji s FOLFIRI so ocenili pri 1216 bolnikih, predhodno zdravljenih zaradi metastatskega kolorektalnega raka. Od teh bolnikov jih je v študiji III. faze 611 prejemalo 4 mg/kg zdravila ZALTRAP vsaka dva tedna (en ciklus), 605 bolnikov pa kombinacijo placebo/FOLFIRI. Bolniki so prejeli mediano 9 ciklusov sheme ZALTRAP/FOLFIRI.

Najpogostejši neželeni učinki (vseh stopenj, incidenca ≥ 20 %), katerih incidenca je bila s shemo ZALTRAP/FOLFIRI vsaj 2 % večja od incidence s shemo placebo/FOLFIRI, so bili (v padajočem zaporedju pogostnosti): levkopenija, driska, nevtropenija, proteinurija, zvišana aspartat aminotransferaza (AST), stomatitis, utrujenost, trombocitopenija, zvišana alanin aminotransferaza (ALT), hipertenzija, zmanjšanje telesne mase, zmanjšanje apetita, epistaksa, bolečine v trebuhu, disfonija, zvišan kreatinin v serumu in glavobol (glejte preglednico 1).

Najpogostejši neželeni učinki 3. do 4. stopnje (incidenca ≥ 5 %), katerih incidenca je bila s shemo ZALTRAP/FOLFIRI vsaj 2 % večja od incidence s shemo placebo/FOLFIRI, so bili (v padajočem zaporedju pogostnosti): nevtropenija, driska, hipertenzija, levkopenija, stomatitis, utrujenost, proteinurija in astenija (glejte preglednico 1).

Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili trajno prenehanje zdravljenja pri ≥ 1 % bolnikov, ki so prejemali shemo ZALTRAP/FOLFIRI, so bili žilne bolezni (3,8 %) vključno s hipertenzijo (2,3 %), okužbe (3,4 %), astenija/utrujenost (1,6 %, 2,1 %), driska (2,3 %), dehidracija (1 %), stomatitis

(1,1 %), nevtropenija (1,1 %), proteinurija (1,5 %) in pljučna embolija (1,1 %).

Povzetek neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki in laboratorijske nepravilnosti, opisani pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI v primerjavi s prejemniki sheme placebo/FOLFIRI, so našteti v preglednici 1 po organskih sistemih MedDRA in kategorijah pogostnosti. Neželeni učinki v Preglednici 1 so opredeljeni kot tisti, ki so imeli v študiji mKRR katerikoli neželen klinični učinek ali laboratorijsko nepravilnost z ≥ 2 % večjo incidenco (vse stopnje) v skupini z afliberceptom kot v skupini s placebom (vključno s tistimi, ki niso dosegli tega praga, a so se skladali s skupino anti-VEGF in so bili zabeleženi v kateri koli študiji z afliberceptom). Izrazitost neželenih učinkov je ocenjena po NCI CTC verzija 3.0 (stopnja ≥ 3 = S≥3). Pogostnosti temeljijo na vseh stopnjah in so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 1- Neželeni učinki opisani pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI v študiji mKRR

Organski sistem

Neželeni učinek

 

 

 

Kategorija

Vse stopnje

Stopnje ≥ 3

pogostnosti

 

 

Infekcijske in parazitske bolezni

 

Zelo pogosti

okužba (1)

okužba (1)

Pogosti

nevtropenična okužba/sepsa (1)

nevtropenična okužba/sepsa (1)

 

okužba sečil

 

 

nazofaringitis

 

Občasni

 

okužba sečil

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

Zelo pogosti

levkopenija (2)

levkopenija (2)

 

nevtropenija (1)

nevtropenija (2)

 

trombocitopenija (2)

 

Pogosti

febrilna nevtropenija

febrilna nevtropenija

 

 

trombocitopenija (2)

Bolezni imunskega sistema

 

Pogosti

preobčutljivost (1)

 

Občasni

 

preobčutljivost (1)

Presnovne in prehranske motnje

 

Zelo pogosti

zmanjšanje apetita

 

 

hujšanje

 

Pogosti

dehidracija (1)

dehidracija (1)

 

 

zmanjšanje apetita

 

 

hujšanje

Srčne bolezni

 

 

Občasni

srčno popuščanje

 

Redki

zmanjšan iztisni delež

 

Bolezni živčevja

 

 

Zelo pogosti

glavobol

 

Pogosti

 

glavobol

Občasni

PRES (1),(4)

PRES (1),(4)

Žilne bolezni

 

 

Zelo pogosti

hipertenzija (1)

hipertenzija

 

krvavitev (1)

 

Pogosti

arterijska trombembolija (1)

arterijska trombembolija (1)

 

venska trombembolija (1)

venska trombembolija (1)

 

 

krvavitev (1)

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

Zelo pogosti

dispneja

 

 

epistaksa

 

 

disfonija

 

Organski sistem

 

 

Neželeni učinek

 

 

 

 

 

Kategorija

 

Vse stopnje

 

Stopnje ≥ 3

pogostnosti

 

 

 

 

Pogosti

 

orofaringealna bolečina

 

 

 

 

rinoreja

 

 

Občasni

 

 

 

dispneja

 

 

 

 

epistaksa

 

 

 

 

disfonija

 

 

 

 

orofaringealna bolečina

Bolezni prebavil

 

 

 

Zelo pogosti

 

driska (1)

 

driska (1)

 

 

stomatitis

 

stomatitis

 

 

bolečine v trebuhu

 

 

 

 

bolečine v zgornjem delu trebuha

 

Pogosti

 

krvavitev iz danke

 

bolečine v trebuhu

 

 

fistula (1)

 

bolečine v zgornjem delu trebuha

 

 

aftozni stomatitis

 

 

 

 

hemoroidi

 

 

 

 

proktalgija

 

 

 

 

zobobol

 

 

Občasni

 

perforacija prebavil (1)

 

perforacija prebavil (1)

 

 

 

 

krvavitev iz danke

 

 

 

 

fistula (1)

 

 

 

 

aftozni stomatitis

 

 

 

 

proktalgija

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

Zelo pogosti

 

zvišanje AST (2)

 

 

 

 

zvišanje ALT (2)

 

 

 

 

 

 

 

Pogosti

 

 

 

zvišanje AST (2)

 

 

 

 

zvišanje ALT (2)

 

 

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

Zelo pogosti

 

sindrom palmarno-plantarne

 

 

 

 

eritrodizestezije

 

 

Pogosti

 

hiperpigmentiranost kože

 

sindrom palmarno-plantarne

 

 

 

 

eritrodizestezije

Občasni

 

slabše celjenje ran (1)

 

slabše celjenje ran (1)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

Občasni

 

osteonekroza čeljustnic (ONČ)

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

Zelo pogosti

 

proteinurija (1),(3)

 

 

 

 

zvišanje kreatinina v serumu

 

 

Pogosti

 

 

 

proteinurija (1),(3)

Organski sistem

Neželeni učinek

 

 

 

Kategorija

Vse stopnje

Stopnje ≥ 3

pogostnosti

 

 

Občasni

nefrotski sindrom (1)

nefrotski sindrom (1)

 

 

trombotična mikroangiopatija (1)

trombotična mikroangiopatija (1)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

 

Zelo pogosti

astenična stanja

astenična stanja

 

 

 

Opomba: Neželeni učinki

so navedeni z uporabo MedDRA verzija

MEDDRA 13.1 in stopenj po NCI

CTC verzija 3.0

 

 

(1)

Glejte "Opis izbranih neželenih učinkov" v tem poglavju.

 

(2)

Na podlagi laboratorijskih vrednosti (odstotki se nanašajo na bolnike, ki so imeli laboratorijske

preiskave).

 

 

(3)

Klinični in laboratorijski podatki skupaj.

 

(4)

PRES ni bil opisan v študiji mKRR, opisan pa je bil v drugih študijah pri bolnikih, ki so bili

zdravljeni z afliberceptom kot monoterapijo ali v kombinaciji z drugimi kemoterapijami razen FOLFIRI

V ključni študiji mKRR so se anemija, navzea, bruhanje, zaprtost, alopecija, zvišanje alkalne fosfataze in hiperbilirubinemija pojavili pri ≥ 20 % bolnikov. Med skupinama so bili primerljivi in razlika med skupinama ni presegla ≥ 2 % incidence s shemo ZALTRAP/FOLFIRI.

Opis izbranih neželenih učinkov

Krvavitev

Bolniki, zdravljeni z zdravilom ZALTRAP, imajo večje tveganje za krvavitve, vključno s hudimi krvavitvami in včasih krvavitvami s smrtnim izidom. V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so krvavitve (vseh stopenj) zabeležili pri 37,8 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in 19,0 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Najpogostejša opisana vrsta krvavitev je bila manjša (1. do 2. stopnja) epistaksa, ki se je pojavila pri 27,7 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI. Krvavitve 3. do 4. stopnje, vključno s krvavitvami v prebavilih, hematurijo in krvavitvami po posegih, so bile opisane pri 2,9 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in 1,7 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. V drugih študijah so se bolnikom, ki so prejemali zdravilo ZALTRAP, pojavile hude intrakranialne krvavitve in pljučne krvavitve/hemoptiza (vključno s smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.4).

Perforacija prebavil

Pri prejemnikih zdravila ZALTRAP so bile opisane perforacije prebavil, vključno s smrtnim izidom. V ključni študiji bolnikov z mKRR so perforacije prebavil (vseh stopenj) zabeležili pri 3 od 611 (0,5 %) prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 3 od 605 (0,5 %) prejemnikov sheme

placebo/FOLFIRI. Perforacija prebavil 3. do 4. stopnje se je pojavila pri 3 (0,5 %) prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI in pri 2 (0,3 %) prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI. V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca perforacij prebavil (vseh stopenj) 0,8 % med prejemniki zdravila ZALTRAP in 0,3 % med prejemniki placeba. Perforacija prebavil 3. do 4. stopnje se je pojavila pri 0,8 % prejemnikov zdravila ZALTRAP in pri 0,2 % prejemnikov placeba (glejte poglavje 4.4).

Nastanek fistule

Bolnikom, zdravljenim z zdravilom ZALTRAP, so se pojavile fistule na gastrointestinalnih in negastrointestinalnih mestih. V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so fistule (analne, enterovezikalne, enterokutane, kolovaginalne, intestinalne) zabeležili pri 9 od 611 (1,5 %) prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 3 od 605 (0,5 %) prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Fistula na prebavilih 3. stopnje se je pojavila 2 prejemnikoma zdravila ZALTRAP (0,3 %) in 1 prejemniku placeba (0,2 %). V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca fistul (vseh stopenj) med prejemniki zdravila ZALTRAP 1,1 % in med prejemniki placeba 0,2 %. Fistule 3. do 4. stopnje so se

pojavile pri 0,2 % prejemnikov zdravila ZALTRAP in pri 0,1 % prejemnikov placeba (glejte poglavje 4.4).

Hipertenzija

V ključni študiji bolnikov z mKRR se je hipertenzija (vseh stopenj) pojavila pri 41,2 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 10,7 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI so zabeležili večje tveganje za hipertenzijo 3. do 4. stopnje (vključno s hipertenzijo in enim primerom esencialne hipertenzije. Hipertenzija 3. stopnje (ki je zahtevala prilagoditev obstoječega antihipertenzivnega zdravljenja ali zdravljenje z več kot enim zdravilom) je bila opisana pri 1,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI in pri 19,1 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI. Hipertenzija 4. stopnje (hipertenzivna kriza) je bila opisana pri 1 prejemniku (0,2 %) sheme ZALTRAP/FOLFIRI. Med tistimi prejemniki sheme ZALTRAP/FOLFIRI, ki se jim je razvila hipertenzija 3. do 4. stopnje, se je pri 54 % pojavila v prvih dveh ciklusih zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Trombotični in embolični dogodki Arterijski trombembolični dogodki

V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so arterijske trombembolične dogodke (vključno s tranzitorno ishemično atako, cerebrovaskularnim inzultom, angino pektoris, intrakardialnim trombom, miokardnim infarktom, arterijsko embolijo in ishemičnim kolitisom) zabeležili pri 2,6 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 1,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Dogodki 3. do 4. stopnje so se pojavili pri 11 (1,8 %) prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI in 3 (0,5 %) prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI. V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca ATE (vseh stopenj) med prejemniki zdravila ZALTRAP 2,3 % in med prejemniki placeba 1,7 %. ATE 3. do 4. stopnje so se pojavile pri 1,7 % prejemnikov zdravila ZALTRAP in pri 1,0 % prejemnikov placeba (glejte poglavje 4.4).

Venski trombembolični dogodki

Venski trombembolični dogodki (VTE), vključujejo globoko vensko trombozo in pljučno embolijo. V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so se VTE vseh stopenj pojavili pri 9,3 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 7,3 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. VTE 3. do 4. stopnje so se pojavili pri 7,9 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 6,3 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Pljučna embolija se je pojavila pri 4,6 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 3,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. V vseh treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca VTE (vseh stopenj) 7,1 % med prejemniki zdravila ZALTRAP in 7,1 % med prejemniki placeba.

Proteinurija

V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so proteinurijo (na podlagi kliničnih in laboratorijskih podatkov skupaj) zabeležili pri 62,2 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 40,7 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Proteinurija 3. do 4. stopnje se je pojavila pri 7,9 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 1,2 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Nefrotski sindrom se je pojavil pri 2 (0,5 %) prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI, med prejemniki sheme placebo/FOLFIRI pa se ni pojavil. Pri enem prejemniku sheme ZALTRAP/FOLFIRI, ki je imel proteinurijo in hipertenzijo, so postavili diagnozo trombotične mikroangiopatije (TMA) V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca nefrotskega sindroma med prejemniki zdravila ZALTRAP 0,5 % in med prejemniki placeba 0,1 % (glejte poglavje 4.4).

Nevtropenija in nevtropenični zapleti

V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so nevtropenijo (vseh stopenj) zabeležili pri 67,8 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 56,3 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Nevtropenija 3. do 4. stopnje se je pojavila pri 36,7 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 29,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Najpogostejši nevtropenični zaplet 3. do 4. stopnje je

bila febrilna nevtropenija; pojavila se je pri 4,3 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 1,7 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Nevtropenična okužba/sepsa 3. do 4. stopnje se je pojavila pri 1,5 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 1,2 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI (glejte poglavje 4.4).

Okužbe

Okužbe so bile med prejemniki sheme ZALTRAP/FOLFIRI pogostejše (46,2 % okužbe vseh stopenj, 12,3 % okužbe 3. do 4. stopnje) kot med prejemniki sheme placebo/FOLFIRI režim (32,7 % vseh stopenj, 6,9 % 3. do 4. stopnje); med okužbami so bile okužba sečil, nazofaringitis, okužba zgornjih dihal, pljučnica, okužba na mestu katetra in okužba zoba.

Driska in dehidracija

V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so drisko (vseh stopenj) zabeležili pri 69,2 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 56,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Dehidracija (vseh stopenj) se je pojavila pri 9,0 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 3,0 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Drisko 3. do 4. stopnje so zabeležili pri 19,3 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 7,8 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Dehidracijo 3. do 4. stopnje so zabeležili pri 4,3 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 1,3 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI (glejte poglavje 4.4).

Preobčutljivostne reakcije

V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so hude preobčutljivostne reakcije zabeležili pri 0,3 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 0,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI (glejte poglavje 4.4).

Slabše celjenje ran

Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je povezano z možnostjo slabšega celjenja ran (dehiscenca rane, anastomotično iztekanje). V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so slabše celjenje ran zabeležili pri 3 (0,5 %) prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 5 (0,8 %) prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI. Slabše celjenje ran 3. stopnje se je pojavilo pri 2 (0,3 %) prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI, med prejemniki sheme placebo/FOLFIRI pa se ni pojavilo. V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca slabšega celjenja ran (vseh stopenj) med prejemniki zdravila ZALTRAP 0,5 % in med prejemniki placeba 0,4 %. Slabše celjenje ran 3. do 4. stopnje se je pojavilo pri 0,2 % prejemnikov zdravila ZALTRAP in pri nobenem prejemniku placeba (glejte poglavje 4.4).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

V ključni študiji III. faze pri bolnikih mKRR niso zabeležili primerov PRES. PRES je bil opisan pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom ZALTRAP (0,5 %) in v kombinaciji z drugimi kemoterapijami (glejte poglavje 4.4).

Drugi neželeni učinki in laboratorijske nepravilnosti, zabeleženi z ≥ 5 % razliko (vse stopnje) med prejemniki sheme ZALTRAP/FOLFIRI in prejemniki sheme placebo/FOLFIRI

Naslednje neželene učinke in laboratorijske nepravilnosti so zabeležili z ≥ 5 % razliko (vse stopnje) med prejemniki sheme ZALTRAP/FOLFIRI v primerjavi s prejemniki sheme placebo/FOLFIRI (v padajočem zaporedju pogostnosti): levkopenija (78,3 % v prim. z 72,4 % vse stopnje; 15,6 % v prim. z 12,2 % 3. do 4. stopnja), zvišanje AST (57,5 % v prim. s 50,2 % vse stopnje; 3,1 % v prim. z 1,7 % 3. do 4. stopnja), stomatitis (50,1 % v prim. z 32,9 % vse stopnje; 12,8 % v prim. s 4,6 % 3. do 4. stopnja), utrujenost (47,8 % v prim. z 39,0 % vse stopnje; 12,6 % v prim. s 7,8 % 3. do 4. stopnja), trombocitopenija (47,4 % v prim. s 33,8 % vse stopnje; 3,3 % v prim. z 1,7 % 3. do 4. stopnja), zvišanje ALT (47,3 % v prim. s 37,1 % vse stopnje; 2,7 % v prim. z 2,2 % 3. do 4. stopnja), zmanjšanje apetita (31,9 % v prim. s 23,8 % vse stopnje; 3,4 % v prim. z 1,8 % 3. do 4. stopnja), zmanjšanje telesne mase (31,9 % v prim. s 14,4 % vse stopnje; 2,6 % v prim. z 0,8 % 3. do 4. stopnja), disfonija (25,4 % v prim. s 3,3% vse stopnje; 0,5 % v prim. z 0 3. do 4. stopnja), glavobol (22,3 % v prim. z 8,8 % vse stopnje; 1,6 % v prim. z 0,3 % 3. do 4. stopnja), astenija (18,3 % v prim. s 13,2 % vse stopnje; 5,1 % v prim. s 3,0 % 3. do 4. stopnja), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (11,0 % v prim. s 4,3 % vse stopnje; 2,8 % v prim. z 0,5 % 3. do 4. stopnja), in hiperpigmentiranost kože (8,2 % v prim. z 2,8% vse stopnje; 0 v prim. z 0 3. do 4. stopnja).

Pediatrična populacija

Varnost pri pediatričnih bolnikih ni ugotovljena.

Druge posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Od 611 bolnikov, zdravljenih s shemo ZALTRAP/FOLFIRI v ključni študiji pri bolnikih z mKRR, je bilo 172 (28,2 %) starih od ≥ 65 do < 75 let, 33 (5,4 %) pa je bilo starih ≥ 75 let. Verjetnost za pojav neželenih učinkov je pri starejših bolnikih (≥ 65 let) lahko večja. Incidenca driske, omotice, astenije, zmanjšanja telesne mase in dehidracije je bila pri starejših bolnikih za ≥ 5 % večja kot pri mlajših.

Starejše bolnike je treba natančneje kontrolirati glede pojava driske in morebitne dehidracije (glejte poglavje 4.4).

Okvara ledvic

V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze so bili neželeni učinki med bolniki, ki so prejemali zdravilo ZALTRAP in so izhodiščno imeli blago okvaro ledvic (n = 352), primerljivi kot med bolniki brez okvare ledvic (n = 642). Z zdravilom ZALTRAP so bili zdravljeni le maloštevilni bolniki (n = 49), ki so imeli izhodiščno zmerno ali hudo okvaro ledvic. Pri teh bolnikih so bili neledvični učinki na splošno primerljivi med bolniki z okvaro ledvic in tistimi brez nje; izjema je bila dehidracija (vseh stopenj), katere incidenca je bila > 10 % večja (glejte poglavje 4.4).

Imunogenost

Tako kot pri vseh terapevtskih beljakovinah tudi pri zdravilu ZALTRAP obstaja možnost imunogenosti.

V celoti so v vseh kliničnih onkoloških študijah s preskusom protiteles proti zdravilu (ADA – anti-drug antibody) ugotovili podobno (poizhodiščno) incidenco odziva z nizkim titrom ADA tako pri prejemnikih placeba (3,3 %) kot pri prejemnikih zdravila ZALTRAP (3,8 %). Odziva na aflibercept z visokim titrom protiteles niso ugotovili pri nobenem bolniku. Sedemnajst (17) prejemnikov zdravila ZALTRAP (1,6 %) in dva (2) prejemnika placeba (0,2 %) so imeli tudi pozitiven preskus na nevtralizirajoča protitelesa. V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so pozitiven odziv na preskusu ADA ugotovili z višjo ravnjo pri prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4 %)] kot pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5 %)]. Tudi pozitivni rezultati preskusa nevtralizirajočih protiteles v ključni študiji pri bolnikih z mKRR je bil višji pri prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38 %)] kot pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19 %)]. Pri bolnikih s pozitivnimi preskusi imunogenosti niso ugotovili vpliva na farmakokinetične značilnosti aflibercepta.

Ker so rezultati preskusov ADA pri prejemnikih placeba in zdravila ZALTRAP tako podobni, je dejanska incidenca imunogenosti z zdravilom ZALTRAP na podlagi teh preskusov verjetno precenjena.

Podatki o imunogenosti so izredno odvisni od senzitivnosti in specifičnosti preskusa. Poleg tega lahko na opaženo incidenco pozitivnih protiteles v preskusu vpliva več dejavnikov, med drugim ravnanje z vzorcem, čas odvzema vzorca, sočasno uporabljana zdravila in osnovna bolezen. Primerjava incidence protiteles proti zdravilu ZALTRAP z incidenco protiteles proti drugim zdravilom je zato lahko zavajajoča.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi 5.

4.9Preveliko odmerjanje

Informacij o varnosti aflibercepta, uporabljenega v odmerkih, večjih od 7 mg/kg vsaka 2 tedna ali 9 mg/kg vsake 3 tedne, ni. Najpogosteje opaženi neželeni učinki, ki so jih opazili med uporabo teh odmerkov, so bili podobni kot med uporabo terapevtskega odmerka.

Za preveliko odmerjanje zdravila ZALTRAP ni specifičnega antidota. Primere prevelikega odmerjanja je treba obravnavati z ustreznimi podpornimi ukrepi, zlasti kar zadeva spremljanje in zdravljenje hipertenzije in proteinurije. Bolnik mora ostati pod skrbnim zdravniškim nadzorom za kontrolo morebitnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8).

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe, druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX44

Mehanizem delovanja

Žilna endotelijska rastna faktorja A in B (VEGF-A,-B VEGF) ter placentni rastni faktor (PlGF) spadajo v družino angiogenih faktorjev VEGF, ki lahko delujejo kot močni mitogeni, kemotaktični in žilni permeabilnostni faktorji za endotelijske celice. VEGF-A deluje preko dveh receptorskih tirozin-kinaz, VEGFR-1 in VEGFR-2, ki sta prisotni na površini endotelijskih celic. PlGF in VEGF-B se vežeta le na VEGFR-1, ki je prisoten tudi na površini levkocitov. Prekomerna aktivacija teh receptorjev z VEGF-A lahko povzroči patološko neovaskularizacijo in prekomerno permeabilnost žil. PlGF je povezan tudi s patološko neovaskularizacijo in novačenjem vnetnih celic v tumorjih.

Aflibercept, v znanstveni literaturi znan tudi kot VEGF TRAP, je rekombinantna fuzijska beljakovina, sestavljena iz VEGF-vežočih delov zunajceličnih območij humanih receptorjev VEGF 1 in 2, vezanih na Fc-del človeškega IgG1. Aflibercept je pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA na ekspresijskem sistemu sesalcev K-1 iz jajčnikov kitajskega hrčka (CHO). Aflibercept je dimeren glikoprotein z beljakovinsko molekulsko maso 97 kilodaltonov (kDa) in vsebuje glikozilate, ki pomenijo dodatnih 15 % celotne molekulske mase, tako da je skupna molekulska masa 115 kDa.

Aflibercept deluje kot topni slepilni receptor (decoy receptor), ki se veže na VEGF-A z večjo afiniteto kot njegovi nativni receptorji in sorodna liganda PlGF in VEGF-B. Ker aflibercept deluje kot ligand- past, prepreči vezavo endogenih ligandov na njihove sorodne receptorje in tako blokira signale, ki jih posredujejo receptorji.

Aflibercept blokira aktivacijo receptorjev VEGF in proliferacijo endotelijskih celic; tako zavre rast novih žil, ki oskrbujejo tumorje s kisikom in hranili.

Aflibercept se veže na človeški VEGF-A (ravnotežna konstanta disociacije KD je 0,5 pM za VEGF-A

165 in 0,36 pM za VEGF-A 121), človeški PlGF (KD je 39 pM za PlGF-2) in človeški VEGF-B (KD je 1,92 pM) ter tvori stabilen, inerten kompleks brez zaznavne biološke aktivnosti.

Farmakodinamski učinki

Uporaba aflibercepta pri miših, ki so imele ksenotransplantate ali alotransplantate tumorjev, je zavrla rast različnih vrst raka.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila ZALTRAP so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, predhodno zdravljenih s terapijo na podlagi oksaliplatina, s predhodno uporabo bevacizumaba ali brez nje. Skupaj 1226 bolnikov so v razmerju 1:1 randomizirali bodisi na prejemanje zdravila ZALTRAP (n = 612, 4 mg/kg v 1-urni intravenski infuziji 1. dan) bodisi placeba (n = 614), v kombinaciji s 5-fluouracilom in irinotekanom [FOLFIRI: irinotekan 180 mg/m2 v 90-minutni intravenski infuziji ter folinska kislina (dl-racemat) 400 mg/m2 v 2-urni intravenski infuziji hkrati 1. dan po Y-liniji, nato pa 5-FU 400 mg/m2 v intravenskem bolusu, ki mu sledi 5-FU 2400 mg/m2 v stalni intravenski infuziji v teku 46 ur]. Cikluse zdravljenja so v obeh terapevtskih krakih ponavljali na 2 tedna. Bolniki so bili zdravljeni do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje. Razvrstitev na zdravljenje je bila stratificirana glede na stanje zmogljivosti po ECOG (0 v primerjavi z 1 v primerjavi z 2) in glede na predhodno zdravljenje z bevacizumabom (da ali ne).

Demografske značilnosti (starost, rasa, stanje po ECOG in predhodno zdravljenje z bevacizumabom) so bile med terapevtskima krakoma dobro uravnotežene. Pri 1226 v študiji randomiziranih bolnikih je bila mediana starost 61 let, 58,6 % je bilo moških, 97,8 % jih je imelo izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 0 ali 1 in 2,2 % jih je imelo izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 2. Od 1226 randomiziranih bolnikov je predhodno kombinirano zdravljenje na podlagi oksaliplatina pri metastatskem/napredovalem raku dobivalo 89,4 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI in 90,2 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI. Približno 10 % bolnikov (10,4 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI in 9,8 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI) je predhodno prejemalo adjuvantno kemoterapijo na osnovi oksaliplatina, bolezen pa jim je napredovala med adjuvantno

kemoterapijo ali v 6 mesecih po njenem koncu. Sheme na osnovi oksaliplatina so v kombinaciji z bevacizumabom uporabili pri 373 bolnikih (30,4 %).

Celotne rezultate učinkovitosti sheme ZALTRAP/FOLFIRI v primerjavi s shemo placebom/FOLFIRI prikazujeta slika 1 in preglednica 2.

Slika 1 - Celokupno preživetje (meseci) – Kaplan-Meierjevi krivulji po terapevtski skupini – populacija ZNZ

Preglednica 2 - Glavni opazovani dogodki učinkovitostia – populacija ZNZ

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(n = 614)

(n = 612)

Celokupno preživetje

 

 

Število smrtnih dogodkov, n (%)

460 (74,9 %)

403 (65,8 %)

Mediano celokupno preživetje (95 % IZ)

 

 

(meseci)

12,06 (11,07 do 13,08)

13,50 (12,52 do 14,95)

Stratificirano razmerje ogroženosti

0,817 (0,714 do 0,935)

(95 % IZ)

Vrednost p za stratificirani log-rang

 

 

test

0,0032

Preživetje brez napredovanja (PFS)b

 

 

Število dogodkov, n (%)

454 (73,9 %)

393 (64,2 %)

Mediano PFS (95 % IZ) (meseci)

4,67 (4,21 do 5,36)

6,90 (6,51 do 7,20)

Stratificirano razmerje ogroženosti

 

 

(95 % IZ)

0,758 (0,661 do 0,869)

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(n = 614)

(n = 612)

Vrednost p za stratificirani log-rang

 

 

test

0,00007

Celokupni delež odziva (CR+PR) (95 % IZ) (%)c

11,1 (8,5 do 13,8)

19,8 (16,4 do 23,2)

Vrednost p za stratificirani Cochran-Mantel-

 

 

Haenszelov test

0,0001

aStratificiran glede na stanje zmogljivosti po ECOG (0 v primerjavi z 1 v primerjavi z 2) in predhodni bevacizumab (da v primerjavi z ne).

bPreživetje brez napredovanja (na podlagi ocene tumorja, ki jo je opravil IRC): meja značilnosti je postavljena na 0,0001.

cCelokupni delež objektivnega odziva po IRC

Opravljeni sta bili analizi celokupnega preživetja (OS – overall survival) in preživetja brez napredovanja (PFS – progression free survival) glede na stratifikacijske faktorje. S shemo ZALTRAP/FOLFIRI je bil pri bolnikih, predhodno zdravljenih z bevacizumabom, opisan številsko manjši učinek zdravljenja na celokupno preživetje kot pri bolnikih, ki predhodno niso prejemali bevacizumaba; heterogenosti v učinku zdravljenja niso ugotovili (test interakcije ni bil značilen). Rezultati glede na predhodno izpostavljenost bevacizumabu so povzeti v preglednici 3.

Preglednica 3 – Celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja glede na predhodno izpostavljenost bevacizumabua – Populacija ZNZ

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(n = 614)

(n = 612)

Celokupno preživetje

 

 

Bolniki, predhodno zdravljeni z bevacizumabom (n

187 (30,5 %)

186 (30,4 %)

(%))

 

 

Mediano celokupno preživetje (95 % IZ) (meseci)

11,7 (9,96 do 13,77)

12,5 (10,78 do 15,47)

Razmerje ogroženosti (95 % IZ)

0,862 (0,676 do 1,100)

Bolniki, ki predhodno niso bili zdravljeni z

427 (69,5 %)

426 (69,6 %)

bevacizumabom (n (%))

 

 

Mediano celokupno preživetje (95 % IZ) (meseci)

12,4 (11,17 do 13,54)

13,9 (12,72 do 15,64)

Razmerje ogroženosti (95 % IZ)

0,788 (0,671 do 0,925)

Preživetje brez napredovanja

 

 

Bolniki, predhodno zdravljeni z bevacizumabom (n

187 (30,5 %)

186 (30,4 %)

(%))

 

 

Mediano preživetje brez napredovanja (95 % IZ)

3,9 (3,02 do 4,30)

6,7 (5,75 do 8,21)

(meseci)

 

 

Razmerje ogroženosti (95 % IZ)

0,661 (0,512 do 0,852)

Bolniki, ki predhodno niso bili zdravljeni z

427 (69,5 %)

426 (69,6 %)

bevacizumabom (n (%))

 

 

Mediano preživetje brez napredovanja (95 % IZ)

5,4 (4,53 do 5,68)

6,9 (6,37 do 7,20)

(meseci)

 

 

Razmerje ogroženosti (95 % IZ)

0,797 (0,679 do 0,936)

a Določeno z IVRS

 

 

Opravljeni sta bili tudi analizi OS in PFS glede na stanje zmogljivosti po ECOG. Razmerje ogroženosti (95 % IZ) za celokupno preživetje je bilo 0,77 (0,64 do 0,93) za stanje zmogljivosti ECOG 0 in 0,87 (0,71 do 1,06) za stanje zmogljivosti ECOG 1. Razmerje ogroženosti (95 % IZ) za preživetje brez napredovanja je bilo 0,76 (0,63 do 0,91) za stanje zmogljivosti ECOG 0 in 0,75 (0,61 do 0,92) za stanje zmogljivosti ECOG 1.

Post hoc analize (izključujoč bolnike, ki so napredovali med adjuvantnim zdravljenjem ali v 6 mesecih po njem) za bolnike, predhodno zdravljene in nezdravljene z bevacizumabom, so povzete v preglednici 4.

Preglednica 4 – Post hoc analize (izključujoč adjuvantno zdravljene bolnike)a,b

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(n = 550)

(n = 552)

Bolniki, predhodno zdravljeni z bevacizumabom,

179 (32,5 %)

177 (32,1 %)

izključujoč samo adjuvantno zdravljenje (n (%))

 

 

Mediano celokupno preživetje (95 % IZ)

11,7 (9,66 do 13,27)

13,8 (11,01 do 15,87)

(meseci)

 

 

Razmerje ogroženosti (95 % IZ)

0,812 (0,634 do 1,042)

Mediano preživetje brez napredovanja (95 % IZ)

3,9 (3,02 do 4,30)

6,7 (5,72 do 8,21)

(meseci)

 

 

Razmerje ogroženosti (95 % IZ)

0,645 (0,498 do 0,835)

Bolniki, ki predhodno niso bili zdravljeni z

371 (67,5 %)

375 (67,9 %)

bevacizumabom, izključujoč samo adjuvantno

 

 

zdravljenje (n (%))

 

 

Mediano celokupno preživetje (95 % IZ)

12,4 (11,17 do 13,54)

13,7 (12,71 do 16,03)

(meseci)

 

 

Razmerje ogroženosti (95 % IZ)

0,766 (0,645 do 0,908)

Mediano preživetje brez napredovanja (95 % IZ)

5,3 (4,50 do 5,55)

6,9 (6,24 do 7,20)

(meseci)

 

 

Razmerje ogroženosti (95 % IZ)

0,777 (0,655 do 0,921)

aDoločeno z IVRS

bCelokupno preživetje v populaciji ZNZ (izključujoč bolnike, ki so napredovali med adjuvantnim zdravljenjem ali v 6 mesecih po njem) je pokazalo razmerje ogroženosti (95 % IZ) 0,78 (od 0,68 do 0,90) [mediano celokupno preživetje (95 % IZ) s placebo/FOLFIRI 11,9 meseca (10,88 do 13,01) in z ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 meseca (12,68 do 15,44)]

Druge analize podskupin glede celokupnega preživetja in preživetja brez napredovanja glede na starost (< 65 let, ≥ 65 let), spol, prisotnost samo jetrnih metastaz, anamnezo predhodne hipertenzije in število prizadetih organov so pokazale terapevtski učinek v korist sheme ZALTRAP/FOLFIRI v primerjavi s shemo placebo/FOLFIRI.

V analizi podskupin glede celokupnega preživetja je bila korist, skladna s tisto za splošno populacijo, ugotovljena med prejemniki sheme ZALTRAP/FOLFIRI tako med bolniki, starimi < 65 let, kot med starimi ≥ 65 let.

V preskušanju VELOUR so izvedli eksplorativne analize bioloških označevalcev, vključno z analizami mutacijskega stanja RAS, pri 482 od 1226 bolnikov (n = 240 aflibercept, 242 placebo). Pri bolnikih, ki so imeli tumorje z divjim tipom RAS, je bilo razmerje ogroženost (95 % IZ) za celokupno preživetje 0,7 (0,5-1,0); mediano celokupno preživetje z afliberceptom je bilo 16,0 mesecev in s placebom 11,7 meseca. Ustrezni podatki za bolnike, ki so imeli tumorje z mutantnim tipom RAS, so pokazali razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 0,9 (0,7-1,2); mediano celokupno preživetje z afliberceptom je bilo 12,6 meseca in s placebom 11,2 meseca. Ti podatki so eksplorativni in statistični test za interakcijo ni bil značilen (pomanjkanje dokazov o heterogenosti terapevtskega učinka med podskupino z divjim tipom RAS in podskupino z mutantnim RAS).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za izvedbo študij z zdravilom ZALTRAP za vse skupine pediatrične populacije pri adenokarcinomu kolona in rektuma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

5.2Farmakokinetične lastnosti

Spodaj opisane farmakokinetične lastnosti v veliki meri izvirajo iz populacijske farmakokinetične analize podatkov 1507 bolnikov z različnimi vrstami napredovalih malignomov.

Absorpcija

V predkliničnih tumorskih modelih so biološko aktivni odmerki aflibercepta korelirali z odmerki, kakršni so potrebni za doseganje koncentracije prostega aflibercepta v obtoku, ki presega na VEGF vezani aflibercept. Koncentracija na VEGF vezanega aflibercepta v obtoku se povečuje z odmerkom aflibercepta, dokler ni vezana večina razpoložljivega VEGF. Nadaljnje povečevanje odmerka aflibercepta povzroči z odmerkom povezano povečanje koncentracije prostega aflibercepta v obtoku, a le majhno dodatno povečanje koncentracije na VEGF vezanega aflibercepta.

Pri bolnikih se zdravilo ZALTRAP uporablja v odmerku 4 mg/kg intravensko vsaka dva tedna; pri tem obstaja v obtoku presežek prostega aflibercepta v primerjavi z afliberceptom, vezanim na VEGF.

Med uporabo priporočene odmerne sheme 4 mg/kg vsaka dva tedna je bila koncentracija prostega aflibercept do drugega ciklusa zdravljenja blizu koncentraciji v stanju dinamičnega ravnovesja, praktično brez kopičenja (razmerje kopičenja 1,2 v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi s prvo uporabo).

Porazdelitev

Volumen porazdelitve prostega aflibercepta v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 8 litrov.

Biotransformacija

Ker je aflibercept beljakovina, z njim niso izvedli študij presnove. Pričakovati je, da se aflibercept razgradi v majhne peptide in posamezne aminokisline.

Izločanje

Prosti aflibercept se v prvi vrsti odstrani z vezavo na endogeni VEGF, s čimer nastane stabilen, neaktiven kompleks. Tako kot za druge velike beljakovine je mogoče pričakovati, da se tako prosti kot vezani aflibercept odstranita počasneje tudi z drugimi biološkimi mehanizmi, npr. s proteolitičnim katabolizmom.

Ob odmerkih, večjih od 2 mg/kg, je bil očistek prostega aflibercepta približno 1,0 l/dan in s terminalnim razpolovnim časom 6 dni.

Beljakovine z veliko molekulsko maso se ne odstranjujejo skozi ledvice, zato je mogoče pričakovati, da je izločanje aflibercepta skozi ledvice minimalno.

Linearnost/nelinearnost

Skladno z odstranjevanjem zdravila, ki poteka preko ciljnega mesta, ima prosti aflibercept hitrejši (nelinearen) očistek pri odmerkih pod 2 mg/kg, verjetno zaradi visoke afinitete za vezavo aflibercepta na endogeni VEGF. Linearni očistek, opažen v razponu odmerkov od 2 do 9 mg/kg, je verjetno posledica nesaturabilnih bioloških mehanizmov odstranjevanja, npr. katabolizma beljakovin.

Druge posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Starost ni vplivala na farmakokinetiko prostega aflibercepta.

Rasa

Populacijska analiza ni pokazala vpliva rase.

Spol

Spol je bil najpomembnejša sospremenljivka za pojasnitev interindividualne variabilnosti očistka prostega aflibercepta in volumna porazdelitve: očistek je bil pri moških 15,5 % večji kot pri ženskah, volumen pa 20,6 % večji kot pri ženskah. Zaradi odmerjanja na podlagi telesne mase te razlike ne vplivajo na izpostavljenost in odmerka ni treba prilagoditi glede na spol.

Telesna masa

Telesna masa je vplivala na očistek in volumen porazdelitve prostega aflibercepta, tako da je bila pri bolnikih, ki so tehtali ≥ 100 kg, izpostavljenost afliberceptu 29 % večja.

Okvara jeter

Formalnih študij z zdravilom ZALTRAP pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Populacijska farmakokinetična analiza je zajela podatke 1507 bolnikov z različnimi vrstami napredovalih malignomov, ki so prejemali zdravilo ZALTRAP s kemoterapijo ali brez nje; med temi bolniki je zdravilo ZALTRAP prejemalo 63 bolnikov z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,0- do 1,5-kratna ZNM in kateri koli AST) in 5 bolnikov z zmerno okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5- do 3-kratna ZNM in kateri koli AST). Pri teh bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter ni bilo učinka na očistek aflibercepta. Podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3-kratna ZNM in kateri koli AST) ni.

Okvara ledvic

Formalnih študij z zdravilom ZALTRAP pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Populacijska farmakokinetična analiza je bila opravljena s podatki 1507 bolnikov z različnimi vrstami napredovalih malignomov, ki so prejemali zdravilo ZALTRAP s kemoterapijo ali brez nje. V tej populaciji je bilo 549 bolnikov z blago okvaro ledvic (CLCR od 50 do 80 ml/min), 96 bolnikov z zmerno okvaro ledvic (CLCR od 30 do 50 ml/min) in 5 bolnikov s hudo okvaro ledvic (CLCR < 30 ml/min). Ta populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih z zmerno in blago okvaro ledvic ob uporabi odmerka 4 mg/kg zdravila ZALTRAP ni odkrila klinično pomembnih razlik v očistku ali sistemski izpostavljenosti (AUC) prostemu afliberceptu v primerjavi s celotno preučevano populacijo. Glede bolnikov s hudo okvaro ledvic ni mogoče sklepati ničesar, ker je razpoložljivih podatkov zelo malo. Pri maloštevilnih bolnikih s hudo okvaro ledvic je bila izpostavljenost zdravilu podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Živalska toksikologija in farmakologija

Pri opicah cynomolgus je intravenska uporaba aflibercepta vsak teden ali vsaka dva tedna v obdobju do 6 mesecev povzročila spremembe v kosteh (vpliv na rastno ploščico ter na aksialno in apendikularno okostje), nosni votlini, ledvicah, jajčnikih in nadledvični žlezi. Večino z afliberceptom povezanih izsledkov so ugotovili pri najmanjšem testiranem odmerku, ki ustreza plazemski izpostavljenosti, blizu tisti pri bolnikih med uporabo terapevtskega odmerka. Večina učinkov, izzvanih z afliberceptom, je bila reverzibilna po 5-mesečnem obdobju brez zdravila; izjema so skeletni učinki in učinki v nosni votlini. Večina izsledkov velja za povezano s farmakološko aktivnostjo aflibercepta.

Uporaba aflibercepta je pri kuncih upočasnila celjenje ran. V modelih ekscizijske in incizijske kožne rane skozi celotno debelino je uporaba aflibercepta zmanjšala fibrozni odziv, neovaskularizacijo, epidermalno hiperplazijo/reepitelizacijo in natezno trdnost. Aflibercept je zvišal krvni tlak pri normotenzivnih glodalcih.

Kancerogenost in mutagenost

Študij za oceno kancerogenosti in mutagenosti aflibercepta niso izvedli.

Okvara plodnosti

Pri živalih niso izvedli specifičnih študij z afliberceptom za oceno vpliva na plodnost.

Toda rezultati študije toksičnosti ponavljajočih se odmerkov kažejo, da aflibercept lahko okvari reproduktivno funkcijo in plodnost. Pri spolno zrelih opičjih samicah cynomolgus so ugotovili zavrtje

delovanja jajčnikov in razvoja foliklov. Te živali so tudi izgubile normalne menstruacijske cikluse. Pri spolno zrelih opičjih samcih cynomolgus so ugotovili zmanjšanje gibljivosti semenčic in večjo incidenco morfoloških nepravilnosti semenčic. Glede teh učinkov ni bilo nobene meje izpostavljenosti v razmerju do bolnikov. Ti učinki so bili povsem reverzibilni v 8 do 18 tednih po zadnji injekciji.

Reprodukcijska in razvojna toksikologija

Aflibercept se je izkazal za embriotoksičnega in teratogenega, če je bil pri brejih kunkah med obdobjem organogeneze (od 6. do 18. dne gestacije) vsak 3 dan uporabljen intravensko v odmerkih, ki so bili približno od 1- do 15-krat tolikšni, kot je odmerek za človeka 4 mg/kg vsaka 2 tedna. Med opaženimi učinki so bili zmanjšanje materine telesne mase, večje število resorpcij ploda ter večja incidenca zunanjih, visceralnih in skeletnih malformacij pri plodu.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

saharoza natrijev klorid

natrijev citrat dihidrat citronska kislina monohidrat polisorbat 20

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat monohidrat

natrijev hidroksid in/ali klorovodikova kislina (za prilagoditev pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti se tega zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili ali vehikli razen s tistimi, ki so navedeni v poglavju 6.6.

6.3Rok uporabnosti

Neodprta viala 3 leta

Po redčenju v infuzijski vrečki:

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C in 8 ur pri temperaturi do 25 °C.

Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino za infundiranje uporabiti takoj.

Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C, razen če je bilo redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C).

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

4 ml koncentrata v 5-ml viali iz prozornega borosilikatnega stekla (tipa I), zaprti s prirobljenim zamaškom s snemno zaporko in vstavljeno prevlečeno tesnilno ploščico. Pakiranje z 1 vialo ali 3 vialami.

8 ml koncentrata v 10-ml viali iz prozornega borosilikatnega stekla (tipa I), zaprti s prirobljenim zamaškom s snemno zaporko in vstavljeno prevlečeno tesnilno ploščico. Pakiranje z 1 vialo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom

Zdravilo ZALTRAP je sterilen in apirogen koncentrat brez konzervansov, zato mora raztopino za infundiranje pripraviti zdravstveni delavec, ki uporablja varne postopke ravnanja in aseptično tehniko.

Pri ravnanju z zdravilom ZALTRAP je potrebna previdnost; uporabiti je treba naprave za prestrezanje, osebno zaščitno opremo (npr. rokavice) in upoštevati je treba postopke priprave.

Priprava raztopine za infundiranje

Vialo z zdravilom ZALTRAP morate pred uporabo pregledati. Koncentrat za raztopino mora biti bister in brez delcev.

Glede na odmerek, ki ga potrebuje bolnik, izvlecite iz viale potrebno količino koncentrata zdravila ZALTRAP. Za pripravo raztopine za infundiranje je lahko potrebna več kot ena viala.

Zdravilo razredčite do potrebne količine za dajanje z 0,9 % (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida ali 5 % raztopino glukoze za infundiranje. Koncentracija končne raztopine zdravila ZALTRAP za intravensko infundiranje mora biti v razponu od 0,6 mg/ml do 8 mg/ml aflibercepta.

Uporabiti je treba infuzijske vrečke iz PVC, ki vsebuje DEHP, ali infuzijske vrečke iz poliolefina.

Razredčeno raztopino je treba pred uporabo pregledati in se prepričati, da ne vsebuje delcev in da ni obarvana. Če opazite obarvanje ali delce, morate pripravljeno raztopino zavreči.

Zdravilo ZALTRAP je viala za enkratno uporabo. Po prvem prebadanju v vialo ne posegajte več. Ves neporabljeni koncentrat je treba zavreči.

Dajanje raztopine za infundiranje

Razredčene raztopine zdravila ZALTRAP je treba dajati z infuzijskimi kompleti, v katere je vključen 0,2-mikronski polietersulfonski filter.

Kompleti za infundiranje naj bodo izdelani iz enega od naslednjih materialov:

polivinilklorida (PVC), ki vsebuje bis(2-etilheksil)ftalat (DEHP)

PVC, ki ne vsebuje DEHP, vsebuje pa trioktil-trimelitat (TOTM)

polipropilena

s polietilenom prevlečenega PVC

poliuretana

Ne sme se uporabljati filtrov, izdelanih iz polivinilidenfluorida (PVDF) ali najlona.

Odstranjevanje

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

7.Imetnik dovoljenja za promet

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris

Francija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET Z ZDRAVILOM

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

Datum prve odobritve: 01 Februar 2013

10.DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept