Slovenian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zyprexa (olanzapine) – Povzetek glavnih značilnosti zdravila - N05AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Ime zdravilaZyprexa
ATC kodaN05AH03
Substancaolanzapine
ProizvajalecEli Lilly Nederland B.V.

1.IME ZDRAVILA

ZYPREXA 2,5 mg obložene tablete

ZYPREXA 5 mg obložene tablete

ZYPREXA 7,5 mg obložene tablete

ZYPREXA 10 mg obložene tablete

ZYPREXA 15 mg obložene tablete

ZYPREXA 20 mg obložene tablete

2.KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

ZYPREXA 2,5 mg obložene tablete

Ena obložena tableta vsebuje 2,5 mg olanzapina.

Pomožna snov z znanim učinkom: Ena obložena tableta vsebuje 102 mg laktoze monohidrata.

ZYPREXA 5 mg obložene tablete

Ena obložena tableta vsebuje 5 mg olanzapina.

Pomožna snov z znanim učinkom: Ena obložena tableta vsebuje 156 mg laktoze monohidrata.

ZYPREXA 7,5 mg obložene tablete

Ena obložena tableta vsebuje 7,5 mg olanzapina.

Pomožna snov z znanim učinkom: Ena obložena tableta vsebuje 234 mg laktoze monohidrata.

ZYPREXA 10 mg obložene tablete

Ena obložena tableta vsebuje 10 mg olanzapina.

Pomožna snov z znanim učinkom: Ena obložena tableta vsebuje 312 mg laktoze monohidrata.

ZYPREXA 15 mg obložene tablete

Ena obložena tableta vsebuje 15 mg olanzapina.

Pomožna snov z znanim učinkom: Ena obložena tableta vsebuje 178 mg laktoze monohidrata.

ZYPREXA 20 mg obložene tablete

Ena obložena tableta vsebuje 20 mg olanzapina.

Pomožna snov z znanim učinkom: Ena obložena tableta vsebuje 238 mg laktoze monohidrata.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3.FARMACEVTSKA OBLIKA

obložena tableta

ZYPREXA 2,5 mg obložene tablete

Okrogle, bele, obložene tablete z vtisnjenim napisom "LILLY" in številčno identifikacijsko oznako “4112”.

ZYPREXA 5 mg obložene tablete

Okrogle, bele, obložene tablete z vtisnjenim napisom "LILLY" in številčno identifikacijsko oznako “4115”.

ZYPREXA 7,5 mg obložene tablete

Okrogle, bele, obložene tablete z vtisnjenim napisom "LILLY" in številčno identifikacijsko oznako “4116”.

ZYPREXA 10 mg obložene tablete

Okrogle, bele, obložene tablete z vtisnjenim napisom "LILLY" in številčno identifikacijsko oznako “4117”.

ZYPREXA 15 mg obložene tablete

Eliptične, modre, obložene tablete z vtisnjenim napisom "LILLY" in številčno identifikacijsko oznako “4415”.

ZYPREXA 20 mg obložene tablete

Elitične, rožnate, obložene tablete z vtisnjenim napisom "LILLY" in številčno identifikacijsko oznako “4420”.

4.KLINIČNI PODATKI

4.1Terapevtske indikacije

Odrasli

Olanzapin je indiciran za zdravljenje shizofrenije.

Olanzapin je učinkovit za vzdrževanje kliničnega izboljšanja pri nadaljevanju zdravljenja bolnikov, ki so pokazali začetni odziv na terapijo.

Olanzapin je indiciran za zdravljenje zmerne do težke manične epizode.

Pri bolnikih v manični epizodi, ki so se odzvali na zdravljenje z olanzapinom, je olanzapin indiciran za preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bolnikih z bipolarno motnjo (glejte poglavje 5.1).

4.2Odmerjanje in način uporabe

Odrasli

Shizofrenija: Priporočeni začetni odmerek olanzapina je 10 mg na dan.

Manična epizoda: Začetni odmerek je 15 mg v enkratnem dnevnem odmerku pri monoterapiji ali 10 mg na dan pri kombiniranem zdravljenju (glejte poglavje 5.1).

Preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bipolarni motnji: Priporočeni začetni odmerek je 10 mg na dan. Pri bolnikih, ki so prejemali olanzapin za zdravljenje manične epizode, nadaljujte zdravljenje za preprečevanje ponovnega pojava bolezni z enakim odmerkom. Če se pojavi nova manična, mešana ali depresivna epizoda, je treba zdravljenje z olanzapinom nadaljevati (po potrebi s prilagajanjem odmerka) z dopolnilno terapijo za zdravljenje simptomov razpoloženja, kot je klinično indicirano.

Med zdravljenjem shizofrenije, manične epizode in preprečevanjem ponovnega pojava bipolarne motnje se lahko dnevni odmerek na podlagi individualnega kliničnega stanja kasneje prilagodi v razponu 5 do 20 mg na dan. Zvišanje odmerka na več kot priporočeni začetni odmerek je priporočljivo le po ustrezni ponovni klinični oceni, odmerki naj se v splošnem višajo po preteku vsaj 24-urnega časovnega intervala. Olanzapin se lahko daje ne glede na obroke, ker hrana ne vpliva na absorpcijo.

Ob ukinitvi olanzapina je treba pretehtati postopno zniževanje odmerka.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Nižji začetni odmerek (5 mg na dan) ni rutinsko priporočen, vendar ga je treba upoštevati pri bolnikih, starih 65 let in več, kadar to upravičujejo klinični dejavniki (glejte poglavje 4.4).

Okvarjeno ledvično in/ali jetrno delovanje

Pri teh bolnikih je treba upoštevati nižji začetni odmerek (5 mg). V primerih zmerno okvarjenega delovanja jeter (ciroza, Child-Pugh razreda A ali B) mora biti začetni odmerek 5 mg in se lahko zvišuje le previdno.

Kadilci

Začetnega odmerka in razpona odmerkov za nekadilce ni treba rutinsko spreminjati glede na kadilce. Kajenje lahko sproži presnavljanje olanzapina. Priporočljivo je klinično spremljanje, po potrebi pa tudi povečanje odmerka olanzapina (glejte poglavje 4.5).

Ob navzočnosti več kot enega dejavnika, ki bi lahko prispeval k počasnejši presnovi (ženski spol, starostnik, nekadilec), je treba pretehtati znižanje začetnega odmerka. Višanje odmerka, kadar je to indicirano, naj bo pri takih bolnikih previdno.

(Glejte poglavji 4.5 in 5.2.)

Pediatrična populacija

Uporaba olanzapina ni priporočena pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti. V kratkoročnih študijah pri bolnikih mladostnikih so poročali o večjem obsegu povečanja telesne mase, spremembah lipidov in prolaktina, kot v študijah pri odraslih bolnikih (glejte poglavja 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki z ugotovljenim tveganjem za glavkom z zaprtim zakotjem.

4.4Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Med zdravljenjem z antipsihotiki se lahko bolnikovo klinično stanje izboljša v nekaj dneh do nekaj tednih. V tem obdobju je treba bolnike skrbno opazovati.

Psihoza, povezana z demenco in/ali vedenjske motnje

Olanzapin ni priporočljiv za uporabo pri bolnikih s psihozo, povezano z demenco in/ali vedenjskimi motnjami zaradi povečane umrljivosti in tveganja za cerebrovaskularne dogodke. V kliničnih preskušanjih, kontroliranih s placebom (ki so trajali 6-12 tednov), pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco in/ali vedenjskimi motnjami (povprečna starost 78 let), je bilo 2-kratno povečanje incidence smrti pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom (3,5 % v primerjavi z 1,5 %). Večja incidenca smrtnosti ni bila povezana z odmerkom olanzapina (povprečni dnevni odmerek 4,4 mg) ali trajanjem zdravljenja. Dejavniki tveganja, ki lahko povzročijo večjo dovzetnost te skupine bolnikov za povečano umrljivost, vključujejo starost > 65 let, težave s požiranjem, sedacijo, nezadostno prehrano ali dehidracijo, obolenja pljuč (npr. pljučnica, z aspiracijo ali brez nje), ali sočasno uporabo benzodiazepinov. Vendar je bila incidenca smrti, neodvisno od omenjenih dejavnikov tveganja, večja pri bolnikih zdravljenih z olanzapinom, kot pri bolnikih zdravljenih s placebom.

V istih kliničnih preskušanjih so poročali o cerebrovaskularnih neželenih dogodkih (cerebrovascular adverse events - CVAE, npr. o možganski kapi, tranzitorni ishemični ataki), vključno s smrtnimi izidi.

Pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, je bila 3-krat večja pojavnost CVAE v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (1,3 % v primerjavi z 0,4 %). Vsi bolniki, ki so prejemali olanzapin ali placebo in so doživeli cerebrovaskularni dogodek, so imeli prej obstoječe dejavnike tveganja. Starost > 75 let in vaskularna/mešana demenca sta bili določeni kot dejavnika, ki prispevata k tveganju za CVAE v povezavi z zdravljenjem z olanzapinom. V teh preskušanjih niso ugotavljali učinkovitosti olanzapina.

Parkinsonova bolezen

Uporaba olanzapina pri zdravljenju psihoze, povezane z dopaminskimi agonisti, pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo ni priporočena. V kliničnih preskušanjih so o poslabšanju parkinsonske simptomatike in halucinacijah poročali zelo pogosto in pogosteje kot pri placebu (glejte poglavje 4.8), olanzapin pa ni bil bolj učinkovit kot placebo pri zdravljenju psihotičnih simptomov. V teh preskušanjih je bilo potrebno, da se je zdravstveno stanje bolnikov najprej ustalilo ob prejemanju najnižjega učinkovitega odmerka antiparkinsonskih zdravil (dopaminskih agonistov) ter da so ves čas

študije prejemali ista antiparkinsonska zdravila v enakih odmerkih. Začetni odmerek olanzapina je bil 2,5 mg na dan in nato postopoma zviševan do najvišjega odmerka 15 mg na dan na podlagi presoje preiskovalca.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS)

NMS je potencialno življenje ogrožajoče stanje, povezano z antipsihotiki. Poročali so tudi o redkih primerih NMS v povezavi z olanzapinom. Klinične manifestacije NMS so zvišana telesna temperatura, okorelost mišic, motnje zavesti in znaki avtonomne nestabilnosti (nepravilen srčni utrip ali neurejen krvni tlak, tahikardija, prekomerno znojenje in motnje srčnega ritma). Dodatni znaki lahko vključujejo zvišano kreatin fosfokinazo, mioglobinurijo (rabdomioliza) in akutno ledvično odpoved. Če bolnik razvije znake in simptome, ki kažejo na NMS, ali ima nerazložljivo visoko telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih manifestacij NMS, je treba prekiniti zdravljenje z vsemi antipsihotiki, vključno z olanzapinom.

Hiperglikemija in diabetes

Občasno so poročali o hiperglikemiji in/ali razvoju ali poslabšanju sladkorne bolezni, občasno povezanih s ketoacidozo ali komo, vključujoč nekaj primerov s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pri nekaterih primerih so poročali o predhodnem povečanju telesne mase, kar bi lahko bil predisponirajoči dejavnik. Priporoča se ustrezno klinično spremljanje v skladu z znanimi priporočili za antipsihotike, npr. merjenje glukoze v krvi na začetku, 12 tednov po začetku jemanja olanzeapina in nato enkrat na leto. Bolnike, zdravljene s katerimkoli antipsihotikom, vključno z zdravilom

ZYPREXA, moramo opazovati za znake in simptome hiperglikemije (kot so polidipsija, poliurija, polifagija in šibkost) ter redno spremljati bolnike s sladkorno boleznijo ali dejavniki tveganja za sladkorno bolezen glede poslabšanja nadzora glukoze. Redno moramo spremljati telesno maso, npr. na začetku, 4, 8 in 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato enkrat na tri mesece.

Spremembe lipidov

V kliničnih preskušanjih, kontroliranih s placebom, so pri bolnikih zdravljenih z olanzapinom opažali neželene spremembe lipidov (glejte poglavje 4.8). Na spremembe lipidov se je potrebno odzvati kot je klinično primerno, zlasti pri bolnikih z dislipidemijo in bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj motenj lipidov. Bolnike, zdravljene s katerimkoli antipsihotikom, vključno z zdravilom ZYPREXA, moramo redno spremljati glede lipidov, v skladu z znanimi priporočili za antipsihotike, npr. na začetku, 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato vsakih 5 let.

Antiholinergično delovanje

Medtem ko je olanzapin pokazal antiholinergično delovanje v pogojih in vitro, so izkušnje kliničnih preskušanj razkrile majhno incidenco s tem povezanih dogodkov. Ker so klinične izkušnje z olanzapinom pri bolnikih s sočasnimi drugimi boleznimi omejene, se priporoča previdnost pri predpisovanju bolnikom s hipertrofijo prostate ali paralitičnim ileusom in povezanimi stanji.

Jetrno delovanje

Pogosto so opažali prehodna, asimptomatska zvišanja jetrnih aminotransferaz, ALT, AST, posebno na začetku zdravljenja. Pri bolnikih s zvišano ALT in/ali AST, bolnikih z znaki in simptomi okvarjenega delovanja jeter, bolnikih s prej obstoječimi stanji, povezanimi z omejeno jetrno funkcionalno rezervo, in pri bolnikih, ki se zdravijo s potencialno hepatotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. V primerih, kjer je ugotovljen hepatitis (vključno s hepatocelularno, holestatsko ali mešano okvaro jeter), je treba zdravljenje z olanzapinom prekiniti.

Nevtropenija

Potrebna je previdnost pri bolnikih, ki imajo iz kateregakoli vzroka nizko število levkocitov in/ali nevtrofilcev, in pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, za katera je znano, da povzročajo nevtropenijo. To velja tudi za bolnike, pri katerih se je v preteklosti pojavilo z zdravili povzročeno zavrto delovanje

kostnega mozga ali so prejemali zdravila, toksična za kostni mozeg, pri bolnikih z zavrtim delovanjem kostnega mozga zaradi sočasne bolezni, obsevanja ali kemoterapije ter pri bolnikih s hipereozinofilnimi stanji ali mieloproliferativno boleznijo. Ob sočasni uporabi olanzapina in valproata so pogosto poročali o nevtropeniji (glejte poglavje 4.8).

Prekinitev zdravljenja

Redko (≥ 0,01 % in < 0,1 %) so pri nenadni prekinitvi zdravljenja z olanzapinom poročali o akutnih simptomih, kot so znojenje, nespečnost, tresenje, občutek tesnobe, slabost ali bruhanje.

QT interval

V kliničnih preskušanjih so bila klinično pomembna podaljšanja QTc (QT korekcija Fridericia

[QTcF] ≥ 500 milisekund [msek] kadarkoli nad osnovno vrednostjo pri bolnikih z osnovno vrednostjo QTcF < 500 msek) pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, redka (od 0,1 % do 1 %), brez pomembnih razlik v spremljajočih srčnih dogodkih v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. Vendar pa je potrebna previdnost, kadar predpisujemo olanzapin skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo QTc interval, posebno pri starejših, pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega

QT intervala, kongestivnim popuščanjem srca, hipertrofijo srca, hipokaliemijo ali hipomagnezemijo.

Trombembolija

Občasno ( ≥ 0.1% in < 1%) so poročali o občasnih povezavah med zdravljenjem z olanzapinom in vensko tromboembolijo. Vzročne povezave med pojavnostjo venske tromboembolije in zdravljenjem z olanzapinom niso ugotovili. Vendar, ker imajo bolniki s shizofrenijo pogosto prisotne pridobljene dejavnike tveganja za vensko tromboembolijo, je treba ugotoviti vse možne dejavnike tveganja za VTE, kot npr. imobilizacija bolnikov ter izvesti preventivne ukrepe.

Splošno delovanje na osrednje živčevje

Glede na primarne učinke olanzapina na osrednje živčevje je potrebna previdnost, kadar se ga jemlje v kombinaciji z drugimi osrednje delujočimi zdravili in alkoholom. Ker v pogojih in vitro kaže dopaminski antagonizem, olanzapin lahko nasprotuje učinkom direktnih in indirektnih dopaminskih agonistov.

Epileptični napadi

Olanzapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade ali so podvrženi dejavnikom, ki bi lahko znižali prag za epileptične napade. Pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, so o epileptičnih napadih poročali občasno. Pri večini teh primerov so o teh napadih poročali že v preteklosti ali so bili navzoči dejavniki tveganja za epileptični napad.

Tardivne diskinezije

V primerjalnih študijah, ki so trajale eno leto ali manj, so olanzapin povezovali s statistično značilno manjšo incidenco diskinezij, ki se pojavijo ob zdravljenju. Vendar pa tveganje za tardivne diskinezije narašča s trajanjem zdravljenja in je zato ob pojavu znakov ali simptomov tardivnih diskinezij pri bolniku, ki prejema olanzapin, treba razmisliti o znižanju odmerka ali ukinitvi zdravila. Ti simptomi se lahko s časom poslabšajo ali se pojavijo celo po ukinitvi zdravljenja.

Posturalna hipotenzija

V kliničnih preskušanjih olanzapina so pri starejših redko poročali o posturalni hipotenziji.

Priporočeno je redno merjenje krvnega tlaka pri bolnikih, starejših od 65 let.

Nenadna srčna smrt

V postmarketinških poročilih so pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, poročali o primerih nenadne srčne smrti. V retrospektivni opazovalni kohortni študiji so ugotovili, da je bilo tveganje za domnevno nenadno srčno smrt pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, približno dvakrat večje kot pri bolnikih, ki niso jemali antipsihotikov. Študija je pokazala, da je bilo tveganje pri olanzapinu primerljivo s tveganjem pri atipičnih antipsihotikih, vključenih v skupno analizo.

Pediatrična populacija

Olanzapin ni indiciran za uporabo pri zdravljenju otrok in mladostnikov. Študije pri bolnikih, starih 13-17 let kažejo na različne neželene učinke, vključno s povečanjem telesne mase, spremembami v kazalcih presnove in zvišanjih ravni prolaktina (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Laktoza

ZYPREXA tablete vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

4.5Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije interakcij so izvajali samo pri odraslih.

Možna medsebojna delovanja, ki vplivajo na olanzapin

Ker se olanzapin presnavlja s CYP1A2, utegnejo snovi, ki lahko specifično inducirajo ali inhibirajo ta izoencim, vplivati na farmakokinetiko olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Presnovo olanzapina lahko pospešita kajenje in karbamazepin, kar lahko povzroči znižane koncentracije olanzapina. Opažali so le blago do zmerno povečanje očistka olanzapina. Klinične posledice so verjetno omejene, vendar je priporočeno spremljanje kliničnega stanja in zvišanje odmerka olanzapina, če je potrebno (glejte poglavje 4.2).

Zaviranje CYP1A2

Fluvoksamin, specifični zaviralec CYP1A2, je pokazal pomembno zaviranje presnove olanzapina. Srednje zvišanje Cmax olanzapina po dajanju fluvoksamina je bilo 54 % pri ženskah nekadilkah in 77 % pri moških kadilcih. Srednje povečanje AUC olanzapina je bilo 52 % oziroma 108 %. Pri bolnikih, ki prejemajo fluvoksamin ali kake druge zaviralce CYP1A2, kot je ciprofloksacin, je treba pretehtati nižji začetni odmerek olanzapina. Upoštevati je treba znižanje odmerka olanzapina, če se uvede zdravljenje z zaviralcem CYP1A2.

Zmanjšana biološka uporabnost

Aktivno oglje zmanjša biološko uporabnost peroralnega olanzapina za 50 do 60 % in ga je treba zaužiti vsaj 2 uri pred olanzapinom ali vsaj dve uri po njem.

Za fluoksetin (zaviralec CYP2D6), posamezne odmerke antacida (aluminij, magnezij) ali cimetidina niso ugotovili, da bi značilno vplivali na farmakokinetiko olanzapina.

Zmožnost vplivanja olanzapina na druga zdravila

Olanzapin lahko nasprotuje učinkom direktnih in indirektnih dopaminskih agonistov.

Olanzapin ne zavira glavnih izoencimov CYP450 v pogojih in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Zato ni pričakovati kakega posebnega medsebojnega delovanja, kar je bilo potrjeno s študijami in vivo, kjer niso opazili nobenega zaviranja presnove naslednjih učinkovin: tricikličnih antidepresivov (ki predstavljajo predvsem pot CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ali diazepama (CYP3A4 in 2C19).

Olanzapin ni kazal interakcij ob sočasnem dajanju z litijem ali biperidenom.

Terapevtsko spremljanje plazemskih koncentracij valproata ni pokazalo, da bi bila potrebna prilagoditev odmerka valproata po uvedbi sočasnega zdravljenja z olanzapinom.

Splošno delovanje na osrednje živčevje

Pri bolnikih, ki uživajo alkohol ali prejemajo zdravila, ki lahko povzročijo depresijo osrednjega živčevja, je potrebna previdnost.

Sočasna uporaba olanzapina z antiparkinsonskimi zdravili pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in demenco ni priporočena (glejte poglavje 4.4).

QTc interval

Potrebna je previdnost če dajemo olanzapin sočasno z zdravili za katera je znano, da podaljšujejo QTc interval (glejte poglavje 4.4).

4.6Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Zadostnih in dobro kontroliranih študij pri nosečnicah ni. Bolnicam je treba svetovati, da naj obvestijo svojega zdravnika, če zanosijo ali nameravajo zanositi med zdravljenjem z olanzapinom. Ker pa so izkušnje pri človeku omejene, naj se olanzapin v nosečnosti uporablja samo, če možna korist upraviči možno tveganje za plod.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z olanzapinom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja.

Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

V študiji pri doječih zdravih ženskah se je olanzapin izločal v materino mleko. Srednjo izpostavitev dojenčka (mg/kg) v stanju dinamičnega ravnovesja so ocenili na 1,8 % materinega odmerka olanzapina (mg/kg). Če jemljejo olanzapin, naj se bolnicam dojenje dojenčka odsvetuje.

Plodnost

Učinki na plodnost niso znani (glejte poglavje 5.3 za predklinične informacije).

4.7Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Ker olanzapin lahko povzroči zaspanost in omotičnost, je treba bolnike opozoriti na previdnost glede upravljanja s stroji, vključno z motornimi vozili.

4.8Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Odrasli

Najpogosteje poročani (opažene pri ≥ 1 % bolnikov) neželeni učinki, povezani z uporabo olanzapina v kliničnih preskušanjih, so bili zaspanost, povečanje telesne mase, eozinofilija, zvišane ravni prolaktina, holesterola, glukoze in trigliceridov (glejte poglavje 4.4), glikozurija, povečan apetit, omotica, akatizija, parkinsonizem, levkopenija, nevtropenija (glejte poglavje 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergični učinki, prehodna asimptomatska zvišanja jetrnih aminotransferaz (glejte poglavje 4.4), izpuščaj, astenija, utrujenost, pireksija, artralgija, zvišana alkalna fosfataza, visoka raven gama-glutamiltransferaze, visoka raven sečne kisline, visoka raven kreatin-fosfokinaze in edem.

Tabela neželenih učinkov

V naslednji tabeli so našteti neželeni učinki in laboratorijske preiskave, ki so jih opazili iz spontanega poročanja in kliničnih preskušanj. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Našteti izrazi pogostnosti so definirani kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ocena ni možna iz danih podatkov).

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Ni znano

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

 

Eozinofilija

 

Trombocitopenij

 

 

Levkopenija10

 

a11

 

 

Nevtropenija10

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

 

Preobčutljivost11

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

Povečanje telesne

Zvišane ravni

Razvoj ali

Hipotermija12

 

mase1

holesterola2,3

poslabšanje

 

 

 

Zvišane ravni

sladkorne bolezni,

 

 

 

glukoze4

občasno povezane

 

 

 

Zvišane ravni

s ketoacidozo ali

 

 

 

trigliceridov2,5

komo, vključno z

 

 

 

Glikozurija

nekaj smrtnimi

 

 

 

Povečan apetit

primeri (glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4)11

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

Zaspanost

Omotica

Epileptični

Nevroleptični

 

 

Akatizija6

napadi, pri katerih

maligni sindrom

 

 

Parkinsonizem6

so jih v večini

(glejte

 

 

Diskinezije6

primerov imeli že

poglavje 4.4)12

 

 

 

kdaj prej ali so

Odtegnitveni

 

 

 

poročali o

simptomi7, 12

 

 

 

dejavnikih

 

 

 

 

tveganja za

 

 

 

 

epileptične

 

 

 

 

napade11

 

 

 

 

Distonija

 

 

 

 

(vključno z

 

 

 

 

okulogiracijo)11

 

 

 

 

Tardivne

 

 

 

 

diskinezije11

 

 

 

 

Amnezija9

 

 

 

 

Disartrija

 

 

 

 

Sindrom nemirnih

 

 

 

 

nog

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

 

Bradikardija

Prekatna

 

 

 

Podaljšanje QTc

tahikardija/fibril

 

 

 

(glejte

acija, nenadna

 

 

 

poglavje 4.4)

smrt (glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4)11

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

Ortostatska

 

Trombembolija

 

 

hipotenzija10

 

(vključno s

 

 

 

 

pljučno embolijo

 

 

 

 

in globoko vensko

 

 

 

 

trombozo) (glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4)

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

 

 

Epistaksa9

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

Blagi prehodni

Trebušna

Pankreatitis11

 

 

antiholinergični

distenzija9

 

 

 

učinki, vključno z

 

 

 

 

zaprtjem in suhimi

 

 

 

 

usti

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

 

Prehodna

 

Hepatitis

 

 

asimptomatska

 

(vključno s

 

 

zvišanja jetrnih

 

hepatocelularno,

 

 

aminotransferaz

 

holestatsko ali

 

 

(ALT, AST),

 

mešano okvaro

 

 

posebno na začetku

 

jeter)11

 

 

zdravljenja (glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4)

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Izpuščaj

Fotosenzitivnostn

 

 

 

 

e reakcije

 

 

 

 

Alopecija

 

 

 

 

 

 

Reakcija na

 

 

 

 

zdravilo z

 

 

 

 

eozinofilijo in

 

 

 

 

sistemskimi

 

 

 

 

simptomi

 

 

 

 

(DRESS)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

Artralgija9

 

Rabdomioliza11

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Urinska

 

 

 

 

inkontinenca,

 

 

 

 

zastajanje urina

 

 

 

 

Težave z

 

 

 

 

začetkom

 

 

 

 

mokrenja11

 

 

Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju

 

 

 

 

 

Odtegnitveni

 

 

 

 

sindrom pri

 

 

 

 

novorojenčku

 

 

 

 

(glejte poglavje

 

 

 

 

4.6)

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

Erektilna disfunkcija

Amenoreja

Priapizem12

 

 

pri moških

Povečanje dojk

 

 

 

Zmanjšan libido pri

Galaktoreja pri

 

 

 

moških in ženskah

ženskah

 

 

 

 

Ginekomastija/po

 

 

 

 

večanje dojk pri

 

 

 

 

moških

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

Astenija

Utrujenost

Oteklina

Pireksija10

Preiskave

Zvišane

Zvišana alkalna

Zvišan celokupni

 

plazemske

fosfataza10

bilirubin

 

koncentracije

Visoka raven kreatin-

 

 

prolaktina8

fosfokinaze11

 

 

 

Visoka raven gama-

 

 

 

glutamiltransferaze10

 

 

 

Visoka raven sečne

 

 

 

kisline10

 

 

 

 

 

 

1Klinično značilno zvečanje telesne mase so opažali preko celotne osnove kategorij Indeksa telesne mase (BMI, Body Mass Index). S kratkoročnim zdravljenjem (srednje trajanje 47 dni) povezano zvečanje telesne mase za ≥ 7 % od osnovne telesne mase je bilo zelo pogosto (22,2 %), ≥ 15 % pogosto (4,2 %) in ≥ 25 % občasno (0,8 %). Zvečanje osnovne telesne mase za ≥ 7 %, ≥ 15 % in

≥ 25 % se je pri dolgoročni izpostavljenosti bolnikov (vsaj 48 tednov) pojavljalo zelo pogosto (v 64,4 %, 31,7 % in 12,3 %).

2Povprečna povišanja vrednosti lipidov na tešče (celokupni holesterol, LDL holesterol in trigliceridi) so bila večja pri bolnikih brez očitne slabe regulacije lipidov na osnovi.

3Opazovano pri osnovnih normalnih ravneh na tešče (< 5,17 mmol/l), ki so se povišale na visoke

(≥ 6,2 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe v ravneh celokupnega holesterola na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) na visoke (≥ 6,2 mmol/l).

4Opazovano pri osnovnih normalnih ravneh na tešče (< 5,56 mmol/l), ki so se povišale na visoke

(≥ 7 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe v ravneh glukoze na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 5,56 mmol/l - < 7 mmol/l) na visoke (≥ 7 mmol/l).

5Opazovano pri osnovnih normalnih ravneh na tešče (< 1,69 mmol/l), ki so se povišale na visoke (≥ 2,26 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe v ravneh trigliceridov na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na visoke (≥ 2,26 mmol/l).

6V kliničnih preskušanjih je bila incidenca parkinsonizma in distonije pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, številčno večja, a se ni statistično značilno razlikovala od placeba. Z olanzapinom zdravljeni bolniki so imeli manjšo incidenco parkinsonizma, akatizije in distonije v primerjavi s titriranimi odmerki haloperidola. Zaradi pomanjkanja podrobnih anamnestičnih podatkov o preteklih posameznih akutnih in poznih ekstrapiramidnih motnjah gibanja trenutno ni možno zaključiti, da olanzapin povzroča manj tardivnih diskinezij in/ali drugih zapoznelih ekstrapiramidnih sindromov.

7Pri nenadni prekinitvi zdravljenja z olanzapinom so poročali o akutnih simptomih kot so znojenje, nespečnost, tresenje, tesnoba, slabost in bruhanje.

8V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do 12 tednov, so pri 30 % bolnikov z normalno začetno vrednostjo prolaktina, ki so se zdravili z olanzapinom, ugotovili zvišanje plazemske koncentracije prolaktina nad zgornjo mejo normalne vrednosti. Pri večini teh bolnikov je bilo povišanje navadno blago in ni preseglo dvakratne koncentracije zgornje meje normalne vrednosti.

9Neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih študijah v integrirani bazi podatkov za olanzapin.

10Kot je bilo ocenjeno na podlagi meritev v kliničnih študijah v integrirani bazi podatkov za olanzapin.

11Neželeni učinki, ugotovljeni pri spontanem poročanju v obdobju trženja s pogostostjo, določeno z uporabo integrirane baze podatkov za olanzapin.

12Neželeni učinki, ugotovljeni pri spontanem poročanju v obdobju trženja s pogostostjo, ocenjeno na zgornjo mejo 95 % intervala zaupanja, določeno z uporabo integrirane baze podatkov za olanzapin.

Dolgoročna izpostavljenost (najmanj 48 tednov)

Delež bolnikov, ki so imeli neželene, klinično značilne spremembe telesne mase, glukoze, celokupnega/LDL/HDL holesterola ali trigliceridov se je s časom povečal. Pri odraslih bolnikih, ki so zaključili 9-12 mesecev terapije, se je razmerje zvišanja povprečne glukoze v krvi upočasnilo po približno 6 mesecih.

Dodatne informacije glede posebnih skupin bolnikov

V kliničnih preskušanjih pri starejših bolnikih z demenco je bilo zdravljenje z olanzapinom povezano z višjo incidenco smrti in cerebrovaskularnih neželenih reakcij v primerjavi s placebom (glejte poglavje 4.4). Zelo pogosta neželena učinka povezana z uporabo olanzapina v tej skupini bolnikov sta bila neobičajna hoja in padci. Pogosto so opažali pljučnico, povišano telesno temperaturo, letargijo, eritem, vidne halucinacije ter inkontinenco urina.

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s psihozami povzročenimi z zdravili (dopaminski agonisti) povezanimi s Parkinsonovo boleznijo, so pogosto ter pogosteje kot pri placebu poročali o poslabšanju simptomatologije Parkinsonove bolezni in halucinacijah.

V enem kliničnem preskušanju pri bolnikih z bipolarno manijo, je kombinirano zdravljenje z valproatom in olanzapinom povzročilo incidenco nevtropenije 4,1 %; možen vzročni dejavnik so lahko visoke plazemske ravni valproata. Olanzapin dan z litijem ali valproatom je povzročil zvišane ravni (≥ 10 %) tresenja, suhih ust, povečanega apetita in povečanja telesne mase. Pogosto so poročali tudi o motnji govora. Med zdravljenjem z olanzapinom v kombinaciji z litijem ali divalproeksom se je pri 17,4 % bolnikov med akutnim zdravljenjem ( do 6 tednov) pojavilo povečanje telesne mase za

> 7 % od osnovne. Dolgoročno zdravljenje z olanzapinom (do 12 mesecev) za preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bolnikih z bipolarno motnjo je bilo povezano s povečanjem telesne mase za ≥ 7 % z osnove pri 39,9 % bolnikov.

Pediatrična populacija

Olanzapin ni indiciran za zdravljenje otrok in mladostnikov mlajših od 18 let. Čeprav niso opravili kliničnih študij z namenom primerjave mladostnikov z odraslimi, so podatke iz preskušanj pri mladostnikih primerjali s tistimi iz preskušanj pri odraslih.

Naslednja tabela vključuje neželene učinke, ki so jih poročali z višjo pogostnostjo pri mladostnikih (starih 13-17 let) kot pri odraslih bolnikih ali neželene učinke, ki so jih ugotovili samo v kratkoročnih kliničnih preskušanjih pri mladostnikih. Videti je, da se klinično značilno zvečanje telesne mase

(≥ 7 %) pojavlja pogosteje pri populaciji mladostnikov v primerjavi z odraslimi pri primerljivi izpostavljenosti. Obseg povečanja telesne mase ter razmerje mladostnikov, ki so imeli klinično značilno zvečanje telesne mase, sta bila višja pri dolgoročni izpostavljenosti (najmanj 24 tednov) kot pri kratkoročni izpostavljenosti.

V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Našteti izrazi pogostnosti so definirani kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10).

Presnovne in prehranske motnje

Zelo pogosti: Povečanje telesne mase13, zvišane ravni trigliceridov14, povečan apetit

Pogosti: Zvišane ravni holesterola15

Bolezni živčevja

Zelo pogosti: Sedacija (vključno s: hipersomnijo, letargijo, zaspanostjo)

Bolezni prebavil

Pogosti: Suha usta

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti: Zvišane ravni jetrnih aminotransferaz (ALT/AST; glejte poglavje 4.4)

Preiskave

Zelo pogosti: Nizek celokupni bilirubin, visok GGT, zvišane plazemske koncentracije prolaktina16

13S kratkotrajnim zdravljenjem (srednje trajanje 22 dni) povezano povečanje telesne mase za ≥ 7 % od osnovne telesne mase (kg) je bilo zelo pogosto (40,6 %), ≥ 15 % pogosto (7,1 %) in za ≥ 25 % občasno (2,5 %). Pri dolgoročni izpostavljenosti (najmanj 24 tednov) jih je 89,4 % pridobilo ≥ 7 %, 55,3 % ≥ 15 % in 29,1 % ≥ 25 % od njihove osnovne telesne mase.

14Opazovano pri osnovnih normalnih ravneh na tešče (< 1,016 mmol/l), ki so se povišale na visoke

(≥ 1,467 mmol/l) in spremembe v ravneh trigliceridov na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) na visoke (≥ 1,467 mmol/l).

15Pogosto so opazovali spremembe v ravneh celokupnega holesterola na tešče z normalnih osnovnih vrednosti (< 4,39 mmol/l), ki so se povišale na visoke (≥ 5,17 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe v ravneh celokupnega holesterola na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 4,39 mmol/l -

<5,17 mmol/l) na visoke (≥ 5,17 mmol/l).

16O zvišanih plazemskih koncentracijah prolaktina so poročali pri 47,4 % mladostnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9Preveliko odmerjanje

Znaki in simptomi

Zelo pogosti simptomi pri prevelikem odmerjanju (incidenca > 10 %) vključujejo tahikardijo, vznemirjenost/nasilnost, dizartrijo, različne ekstrapiramidne simptome in motnje zavesti v razponu od sedacije do kome.

Druge zdravstveno pomembne posledice prevelikega odmerjanja vključujejo delirij, konvulzije, komo, možen nevroleptični maligni sindrom, depresijo dihanja, aspiracijo, hipertenzijo ali hipotenzijo, motnje srčnega ritma (< 2 % primerov prevelikega odmerjanja) in kardiopulmonalni zastoj. Poročali so o smrtnih izidih pri akutnih prevelikih odmerjanjih tako nizkih odmerkov, kot je 450 mg, vendar so poročali tudi o preživetju po akutnem prevelikem odmerjanju z odmerkom približno 2 g peroralnega olanzapina.

Ravnanje

Za olanzapin ni specifičnega antidota. Sproženje bruhanja ni priporočeno. Lahko so indicirani standardni postopki za zdravljenje prevelikega odmerjanja (t. j. izpiranje želodca, dajanje aktivnega oglja). Izkazalo se je, da se ob sočasnem jemanju aktivnega oglja peroralna biološka uporabnost olanzapina zmanjša za 50 do 60 %.

Glede na klinično sliko je treba uvesti simptomatsko zdravljenje in spremljanje delovanja vitalnih organov, vključno z zdravljenjem hipotenzije in cirkulatorne odpovedi ter podporo dihanja. Ne uporabljajte adrenalina, dopamina ali drugih simpatikomimetikov z beta-agonističnim delovanjem, ker lahko beta stimulacija poslabša hipotenzijo. Za odkritje možnih aritmij je nujno spremljati delovanje kardiovaskularnega sistema. Skrbno zdravstveno nadzorovanje in opazovanje je treba nadaljevati, dokler si bolnik ne opomore.

5.FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, diazepini, oksazepini, tiazepini in oksepini. Oznaka ATC: N05AH03.

Farmakodinamični učinki

Olanzapin je antipsihotik, antimanik in stabilizator razpoloženja, ki kaže širok farmakološki profil prek številnih receptorskih sistemov.

V predkliničnih študijah je olanzapin pokazal razpon afinitet do receptorjev (Ki; < 100 nM) za

serotonin 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; holinergičnih muskarinskih receptorjev M1-M5; adrenergičnih α1; in histaminskih H1 receptorjev. Vedenjske študije z olanzapinom

na živalih so kazale na 5HT, dopaminski in holinergični antagonizem v skladu s profilom vezave na receptorje. V pogojih in vitro je olanzapin pokazal večjo afiniteto za serotoninske 5-HT2 kot za dopaminske D2 receptorje in večjo 5-HT2 kot D2 aktivnost v modelih in vivo. Elektrofiziološke študije so pokazale, da je olanzapin selektivno zmanjšal proženje mezolimbičnih (A10) dopaminergičnih nevronov, medtem ko je imel majhen učinek na striatne (A9) poti, vpletene v motorično delovanje. Olanzapin je zmanjšal pogojeni umaknitveni odziv, test, ki kaže na antipsihotično delovanje, pri odmerkih, nižjih od tistih, ki povzročijo katalepsijo, učinek, ki kaže na motorične neželene učinke. Za razliko od nekaterih drugih antipsihotikov olanzapin poveča odzivanje v »anksiolitičnem« testu.

V študiji pozitronske emisijske tomografije (PET) s posameznim peroralnim odmerkom (10 mg) pri zdravih prostovoljcih je olanzapin povzročil višjo zasedenost 5-HT2A kot dopaminskih D2 receptorjev. Dodatno je SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) slikovna študija pri bolnikih s shizofrenijo razkrila, da so imeli bolniki, ki so se odzivali na olanzapin, nižjo zasedenost striatnih D2 receptorjev kot bolniki, ki so se odzivali na nekatere druge antipsihotike in risperidon, medtem ko je bila primerljiva z bolniki, ki so se odzivali na klozapin.

Klinična učinkovitost

Pri dveh od dveh s placebom kontroliranih in dveh od treh primerjalno kontroliranih preskušanjih pri več kot 2900 bolnikih s shizofrenijo, ki so kazali tako pozitivne kot negativne simptome, je bil olanzapin povezan s statistično značilnim večjim izboljšanjem negativnih in tudi pozitivnih simptomov.

V dvojno slepi primerjalni študiji shizofrenije, shizoafektivnih in sorodnih motenj, v kateri je sodelovalo več držav in je vključevala 1481 bolnikov z različnimi stopnjami pridruženih depresivnih simptomov (izhodiščna srednja vrednost 16,6 na Montgomery-Asbergovi lestvici ocenjevanja depresije), je prospektivna sekundarna analiza spremembe od izhodiščne do končne ocene razpoloženja pokazala statistično značilno izboljšanje (p = 0,001) v korist olanzapina (–6,0) v primerjavi s haloperidolom (–3,1).

Pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje je olanzapin pokazal večjo učinkovitost kot placebo in seminatrijev valproat (divalproeks) pri znižanju maničnih simptomov v treh tednih. Olanzapin je prav tako pokazal rezultate učinkovitosti, primerljive s haloperidolom, glede na delež bolnikov v simptomatski remisiji manije in depresije po 6 in 12 tednih. V študiji sočasnega zdravljenja bolnikov z litijem ali valproatom vsaj 2 tedna je dodatek 10 mg olanzapina (sočasno zdravljenje z litijem ali valproatom) povzročil večje zmanjšanje simptomov manije po 6 tednih kot pri monoterapiji z litijem ali valproatom.

V 12-mesečni študiji preprečevanja ponovitve bolezni pri bolnikih z manično epizodo, ki so z zdravljenjem z olanzapinom dosegli remisijo in so jim nato naključno dodelili prejemanje olanzapina ali placeba, je bil olanzapin statistično značilno boljši kot placebo ob primarni končni točki ponovitve bipolarne motnje. Olanzapin je pokazal tudi statistično značilno prednost pred placebom glede preprečevanja ponovnega pojava ali manije ali depresije.

V drugi 12-mesečni študiji preprečevanja ponovitve bolezni pri bolnikih z manično epizodo, ki so z zdravljenjem s kombinacijo olanzapina in litija dosegli remisijo in so jim nato naključno dodelili prejemanje samo olanzapina ali samo litija, ni bil olanzapin statistično značilno nič slabši kot litij ob primarni končni točki ponovitve bipolarne motnje (olanzapin 30,0 %, litij 38,3 %; p = 0,055).

V 18-mesečni študiji sočasnega zdravljenja pri bolnikih z manično ali mešano epizodo, stabiliziranih z olanzapinom skupaj s stabilizatorjem razpoloženja (litij ali valproat), dolgotrajno sočasno zdravljenje z olanzapinom skupaj z litijem ali valproatom ni bilo statistično značilno bolj ugodno kot zdravljenje samo z litijem ali samo valproatom pri odlogu ponovnega pojava bipolarne motnje, določene po sindromnih (diagnostičnih) merilih.

Pediatrična populacija

Nadzorovani podatki o učinkovitosti pri mladostnikih (starih 13 do 17 let) so omejeni na kratkoročne

študije pri shizofreniji (6 tednov) in maniji povezani z bipolarno I motnjo (3 tedni), ki vključujejo manj kot 200 mladostnikov. Olanzapin so uporabljali kot prilagodljiv odmerek, ki so ga začeli z

2,5 mg in zviševali do 20 mg/dan. Med zdravljenjem z olanzapinom so mladostniki povečali signifikantno več telesne mase v primerjavi z odraslimi. Obseg sprememb v celokupnem holesterolu na tešče, LDL holesterolu, trigliceridih in prolaktinu (glejte poglavji 4.4 in 4.8) je bil večji pri mladostnikih kot pri odraslih. Nadzorovanih podatkov o vzdrževalnem učinku ali podatkov o dolgoročni varnosti ni (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Informacije o dolgoročni varnosti so primarno omejene na nenadzorovane podatke odprtih študij.

5.2Farmakokinetične lastnosti

Absorpcija

Olanzapin se po peroralnem dajanju dobro absorbira, maksimalno plazemsko koncentracijo dosega v 5 do 8 urah. Hrana na absorpcijo ne vpliva. Absolutna peroralna biološka uporabnost glede na intravensko dajanje ni bila določena.

Porazdelitev

Vezava olanzapina na plazemske beljakovine je bila okoli 93 % v razponu koncentracij od približno 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se veže predvsem na albumin in α1-kisli glikoprotein.

Biotransformacija

Olanzapin se presnavlja v jetrih s potmi konjugacije in oksidacije. V krvi je poglavitni metabolit 10-N- glukuronid, ki ne prehaja skozi krvno-možgansko pregrado. Citokroma P450-CYP1A2 in P450- CYP2D6 prispevata k tvorbi N-demetilnih in 2-hidroksimetilnih metabolitov, oboji so v študijah na živalih pokazali pomembno manj farmakološke aktivnosti in vivo kot olanzapin. Prevladujoča farmakološka aktivnost izvira iz samega olanzapina.

Izločanje

Po peroralnem dajanju se je srednji končni razpolovni čas izločanja olanzapina pri zdravih osebah razlikoval glede na starost in spol.

Pri zdravih starejših osebah (65 let in več) v primerjavi z nestarejšimi je bil srednji razpolovni čas izločanja podaljšan (51,8 v primerjavi s 33,8 ure) in očistek zmanjšan (17,5 v primerjavi z 18,2 l/h). Farmakokinetična variabilnost, opažena pri starejših, je v okvirih razpona za nestarejše. Pri

44 bolnikih s shizofrenijo, starejših od 65 let, odmerjanje od 5 do 20 mg/dan ni bilo povezano s kakim razločevalnim profilom neželenih učinkov.

Pri ženskah v primerjavi z moškimi je bil srednji razpolovni čas izločanja nekoliko podaljšan (36,7 v primerjavi z 32,3 ure) in očistek zmanjšan (18,9 v primerjavi s 27,3 l/h). Vendar pa je olanzapin (5- 20 mg) pokazal primerljiv profil varnosti tako pri bolnikih ženskega (n = 467) kot moškega spola

(n = 869).

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 10 ml/min) v primerjavi z zdravimi osebami ni bilo značilne razlike v srednjem razpolovnem času izločanja (37,7 v primerjavi z 32,4 ure) ali očistku (21,2 v primerjavi s 25,0 l/h). Študija bilance snovi je pokazala, da se približno 57 % radioaktivno označenega olanzapina pojavi v urinu, predvsem v obliki metabolitov.

Kadilci

Pri kadilcih z blagimi motnjami v delovanju jeter je bil srednji razpolovni čas izločanja (39,3 ure) podaljšan in očistek (18,0 l/h) zmanjšan tako kot pri zdravih nekadilcih (48,8 ur oziroma 14,1 l/h).

V primerjavi nekadilcev s kadilci (moškimi in ženskami) je bil srednji razpolovni čas izločanja podaljšan (38,6 v primerjavi s 30,4 ure) in očistek zmanjšan (18,6 l/h v primerjavi s 27,7 l/h).

Plazemski očistek olanzapina je manjši pri starejših v primerjavi z mlajšimi, pri ženskah v primerjavi z moškimi in pri nekadilcih v primerjavi s kadilci. Vendar pa je vpliv starosti, spola ali kajenja na očistek in razpolovni čas olanzapina majhen v primerjavi s povprečno variabilnostjo med posamezniki.

V študiji pri belcih, Japoncih in Kitajcih ni bilo razlik v farmakokinetičnih parametrih med temi tremi populacijami.

Pediatrična populacija

Mladostniki (stari 13 do17 let): Farmakokinetika olanzapina je podobna pri mladostnikih in odraslih. V kliničnih študijah je bila povprečna izpostavitev približno 27 % višja pri mladostnikih. Demografske razlike med mladostniki in odraslimi vključujejo nižjo povprečno telesno maso ter manj mladostnikov je bilo kadilcev. Možno je, da taki dejavniki vplivajo na višjo povprečno izpostavitev, ki so jo opazili pri mladostnikih.

5.3Predklinični podatki o varnosti

Akutna toksičnost (toksičnost po enkratnem odmerku)

Znaki toksičnosti po peroralnem dajanju pri glodavcih so bili značilni za močne antipsihotike: hipoaktivnost, koma, tresenje, klonični krči, slinjenje in zmanjšano pridobivanje telesne mase. Srednji letalni odmerki so bili približno 210 mg/kg (miši) in 175 mg/kg (podgane). Psi so prenesli enkratne peroralne odmerke do 100 mg/kg brez smrtnega izida. Klinični znaki so vključevali sedacijo, ataksijo, tresenje, zvišano srčno frekvenco, težko dihanje, miozo in izgubo apetita. Pri opicah so enkratni peroralni odmerki do 100 mg/kg povzročili oslabelost in pri višjih odmerkih moteno zavest.

Toksičnost po večkratnem odmerjanju

V študijah, ki so pri miših trajale do 3 mesece, pri podganah in psih pa do 1 leta, so bili prevladujoči učinki depresija osrednjega živčevja, antiholinergični učinki in periferne hematološke motnje. Za depresijo osrednjega živčevja se je razvila toleranca. Pri visokih odmerkih so bili znižani parametri rasti. Reverzibilni učinki v skladu s zvišano koncentracijo prolaktina so pri podganah vključevali znižano maso jajčnikov in maternice ter morfološke spremembe epitelija nožnice in mlečne žleze.

Hematološka toksičnost

Pri vsaki vrsti so odkrili učinke na hematološke parametre, vključno z odmerkom povezanimi znižanji koncentracij levkocitov v obtoku pri miših in nespecifičnim znižanjem koncentracije levkocitov v obtoku pri podganah; vendar pa niso našli dokazov citotoksičnosti za kostni mozeg. Pri nekaj psih, ki so prejemali 8 ali 10 mg/kg/dan (celotno izpostavljanje olanzapinu [AUC] je 12- do 15-krat večje kot pri človeku, ki dobi 12-miligramski odmerek), se je razvila reverzibilna nevtropenija, trombocitopenija ali anemija. Pri psih z izraženo citopenijo ni bilo neželenih učinkov na progenitorne in proliferirajoče celice v kostnem mozgu.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Olanzapin ni imel teratogenih učinkov. Sedacija je vplivala na uspešnost parjenja pri samcih podgan. Odmerki 1,1 mg/kg (3-kratni maksimalni odmerek za človeka) so vplivali na estrus cikluse, odmerki 3 mg/kg (9-kratni maksimalni odmerek za človeka) pa so pri podganah vplivali na parametre reprodukcije. Pri potomcih podgan, ki so prejemale olanzapin, so opazili zastoje v fetalnem razvoju in prehodna znižanja v ravneh aktivnosti potomcev.

Mutagenost

Olanzapin ni bil mutagen ali klastogen v širokem razponu standardnih testov, ki je vključeval teste mutiranja bakterij ter in vitro in in vivo teste na sesalcih.

Kancerogenost

Na podlagi izsledkov študij peroralnega olanzapina na miših in podganah je bilo zaključeno, da olanzapin ni kancerogen.

6.FARMACEVTSKI PODATKI

6.1Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

laktoza monohidrat hiproloza krospovidon

mikrokristalna celuloza magnezijev stearat

Obloga tablete

ZYPREXA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg in 10 mg obložene tablete hipromeloza

zmes belega barvila (hipromeloza, titanov dioksid E171, makrogol, polisorbat 80) karnauba vosek

užitno modro črnilo (šelak, brezvodni etanol, izopropilalkohol, butanol, propilenglikol, amonijev hidroksid, indigotin E132)

ZYPREXA 15 mg obložene tablete hipromeloza

zmes svetlo modrega barvila (titanov dioksid E171, laktoza monohidrat, hipromeloza, triacetin, indigotin (E132))

karnauba vosek

ZYPREXA 20 mg obložene tablete hipromeloza

zmes rožnatega barvila (titanov dioksid E171, makrogol, laktoza monohidrat, hipromeloza, sintetični rdeči železov oksid)

karnauba vosek

6.2Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

6.3Rok uporabnosti

ZYPREXA 2,5 mg obložene tablete 2 leti

ZYPREXA 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg in 20 mg obložene tablete 3 leta

6.4Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.

6.5Vrsta ovojnine in vsebina

Hladno-oblikovani aluminijasti pretisni omoti v škatlah po 28, 35, 56, 70 ali 98 tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Ni posebnih zahtev.

7.IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska.

8.ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/96/022/002 - ZYPREXA - 2,5 mg - obložene tablete - 28 tablet na škatlo. EU/1/96/022/019 - ZYPREXA - 2,5 mg - obložene tablete - 56 tablet na škatlo. EU/1/96/022/023 - ZYPREXA - 2,5 mg - obložene tablete - 35 tablet na škatlo. EU/1/96/022/029 - ZYPREXA - 2,5 mg - obložene tablete - 70 tablet na škatlo. EU/1/96/022/035 - ZYPREXA - 2,5 mg - obložene tablete - 98 tablet na škatlo. EU/1/96/022/004 - ZYPREXA - 5 mg - obložene tablete - 28 tablet na škatlo.

EU/1/96/022/020 - ZYPREXA - 5 mg - obložene tablete - 56 tablet na škatlo. EU/1/96/022/024 - ZYPREXA - 5 mg - obložene tablete - 35 tablet na škatlo. EU/1/96/022/030 - ZYPREXA - 5 mg - obložene tablete - 70 tablet na škatlo. EU/1/96/022/036 - ZYPREXA - 5 mg - obložene tablete - 98 tablet na škatlo.

EU/1/96/022/011 - ZYPREXA – 7,5 mg - obložene tablete - 28 tablet na škatlo. EU/1/96/022/006 - ZYPREXA – 7,5 mg - obložene tablete - 56 tablet na škatlo. EU/1/96/022/025 - ZYPREXA – 7,5 mg - obložene tablete - 35 tablet na škatlo. EU/1/96/022/031 - ZYPREXA – 7,5 mg - obložene tablete - 70 tablet na škatlo. EU/1/96/022/037 - ZYPREXA – 7,5 mg - obložene tablete - 98 tablet na škatlo. EU/1/96/022/009 - ZYPREXA - 10 mg - obložene tablete - 28 tablet na škatlo. EU/1/96/022/010 - ZYPREXA - 10 mg - obložene tablete - 56 tablet na škatlo. EU/1/96/022/026 - ZYPREXA - 10 mg - obložene tablete - 35 tablet na škatlo. EU/1/96/022/032 - ZYPREXA - 10 mg - obložene tablete - 70 tablet na škatlo. EU/1/96/022/038 - ZYPREXA - 10 mg - obložene tablete - 98 tablet na škatlo. EU/1/96/022/012 - ZYPREXA - 15 mg - obložene tablete - 28 tablet na škatlo. EU/1/96/022/021 - ZYPREXA - 15 mg - obložene tablete - 56 tablet na škatlo. EU/1/96/022/027 - ZYPREXA - 15 mg - obložene tablete - 35 tablet na škatlo. EU/1/96/022/033 - ZYPREXA - 15 mg - obložene tablete - 70 tablet na škatlo. EU/1/96/022/039 - ZYPREXA - 15 mg - obložene tablete - 98 tablet na škatlo. EU/1/96/022/014 - ZYPREXA - 20 mg - obložene tablete - 28 tablet na škatlo. EU/1/96/022/022 - ZYPREXA - 20 mg - obložene tablete - 56 tablet na škatlo. EU/1/96/022/028 - ZYPREXA - 20 mg - obložene tablete - 35 tablet na škatlo. EU/1/96/022/034 - ZYPREXA - 20 mg - obložene tablete - 70 tablet na škatlo. EU/1/96/022/040 - ZYPREXA - 20 mg - obložene tablete - 98 tablet na škatlo.

9.DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 27. september 1996

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 27. september 2006

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. IME ZDRAVILA

ZYPREXA 10 mg prašek za raztopino za injiciranje

2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA

Ena viala vsebuje 10 mg olanzapina. Po pripravi vsak ml raztopine za injiciranje vsebuje 5 mg olanzapina.

Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.

3. FARMACEVTSKA OBLIKA

prašek za raztopino za injiciranje. Rumeni liofilizirani prašek.

4. KLINIČNI PODATKI

4.1 Terapevtske indikacije

Odrasli

ZYPREXA prašek za raztopino za injiciranje je indiciran za hitro obvladovanje vznemirjenosti in vedenjskih motenj pri bolnikih s shizofrenijo ali manično epizodo, kadar peroralno zdravljenje ni primerno. Zdravljenje z ZYPREXA praškom za raztopino za injiciranje je treba prekiniti in začeti uporabljati peroralni olanzapin, kakor hitro je to klinično primerno.

4.2 Odmerjanje in način uporabe

Odrasli

Za intramuskularno uporabo. Ne dajajte intravensko ali subkutano. ZYPREXA prašek za raztopino za injiciranje je namenjen samo za kratkotrajno uporabo, največ pa za tri zaporedne dni.

Najvišji dnevni odmerek olanzapina (velja za vse oblike olanzapina) je 20 mg.

Priporočeni začetni odmerek za injekcijo olanzapina je 10 mg, injiciran kot posamezna intramuskularna injekcija. Glede na individualno klinično stanje, katerega ocena naj upošteva tudi že dana zdravila za vzdrževalno ali akutno zdravljenje (glejte poglavje 4.4), lahko damo nižji odmerek (5 mg ali 7,5 mg). Drugo injekcijo, 5–10 mg, lahko damo glede na individualno klinično stanje 2 uri po prvi injekciji. V 24-urnem obdobju ne smemo dati več kot treh injekcij, pri čemer najvišjega dnevnega odmerka olanzapina, 20 mg (velja za vse oblike), ne smemo preseči.

ZYPREXA prašek za raztopino za injiciranje je treba pripraviti v skladu s priporočili v poglavju 6.6.

Za nadaljnje informacije o vzdrževalnem zdravljenju s peroralnim olanzapinom (5 do 20 mg na dan) glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za ZYPREXA obložene tablete ali ZYPREXA

VELOTAB peroralne disperzibilne tablete.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Priporočeni začetni odmerek pri starejših bolnikih (> 60 let) je 2,5–5 mg. Glede na bolnikovo klinično stanje (glejte poglavje 4.4) lahko damo drugo injekcijo, 2,5–5 mg, 2 uri po prvi. V obdobju 24 ur ne

smemo dati več kot 3 injekcij, pri čemer najvišjega dnevnega odmerka olanzapina, 20 mg (velja za vse oblike), ne smemo preseči.

Okvarjeno ledvično in/ali jetrno delovanje

Pri teh bolnikih je treba upoštevati nižji začetni odmerek (5 mg). V primerih zmerno okvarjenega delovanja jeter (ciroza, Child-Pugh razreda A ali B) mora biti začetni odmerek 5 mg in se lahko zvišuje le previdno.

Kadilci

Odmerka in razpona odmerkov za nekadilce ni treba rutinsko spreminjati glede na kadilce. Kajenje lahko sproži presnavljanje olanzapina. Priporočljivo je klinično spremljanje, po potrebi pa tudi povečanje odmerka olanzapina (glejte poglavje 4.5).

Ob navzočnosti več kot enega dejavnika, ki bi lahko prispeval k počasnejši presnovi (ženski spol, starostnik, nekadilec), je treba pretehtati znižanje odmerka. Pri dajanju dodatnih injekcij, kadar je to indicirano, je pri teh bolnikih potrebna previdnost.

(Glejte poglavji 4.5 in 5.2.)

Pediatrična populacija

Izkušenj pri otrocih ni. Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba ZYPREXA praška za raztopino za injiciranje pri otrocih in mladostnikih ni priporočena.

4.3 Kontraindikacije

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki z ugotovljenim tveganjem za glavkom z zaprtim zakotjem.

4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Učinkovitosti i.m. olanzapina niso dokazali pri bolnikih z vznemirjenostjo in vedenjskimi motnjami, povezanimi z drugimi stanji in ne s shizofrenijo ali manično epizodo.

Nestabilna zdravstvena stanja

i.m. olanzapina ne smemo dajati bolnikom z nestabilnimi zdravstvenimi stanji, kot so npr. akutni miokardni infarkt, nestabilna angina pektoris, huda hipotenzija in/ali bradikardija, sindrom bolezni sinusnega vozla ali po operaciji na srcu. Če bolnikovih preteklih bolezni glede na ta nestabilna zdravstvena stanja ni mogoče opredeliti, je treba upoštevati tveganja in koristi i.m. olanzapina v primerjavi z drugimi alternativnimi zdravljenji.

Sočasna uporaba benzodiazepinov in drugih zdravil

Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih, ki so prejeli druga zdravila, ki imajo podobne hemodinamske lastnosti kot intramuskularni olanzapin, vključno z drugimi antipsihotiki (peroralnimi in/ali intramuskularnimi) in benzodiazepini (glejte poglavje 4.5). Zelo redko (< 0,01 %) so zlasti pri bolnikih, ki so prejemali benzodiazepine in/ali druge antipsihotike, poročali o časovni povezavi zdravljenja z i.m. olanzapinom s hipotenzijo, bradikardijo, depresijo dihanja in smrtjo (glejte poglavje 4.8).

Sočasno injiciranje intramuskularnega olanzapina in parenteralnega benzodiazepina zaradi možnosti čezmerne sedacije, kardiorespiratorne depresije in, v redkih primerih, smrti, odsvetujemo (glejte poglavji 4.5 in 6.2). Če bi bolnik potreboval zdravljenje s parenteralnim benzodiazepinom, mu tega ne smemo dati, dokler od dajanja i.m. olanzapina ni pretekla vsaj ena ura. Če je bolnik že prejel parenteralni benzodiazepin, lahko o dajanju i.m. olanzapina razmišljamo šele po skrbni oceni kliničnega stanja, bolnika pa moramo tudi natančno spremljati zaradi možnosti čezmerne sedacije in kardiorespiratorne depresije.

Hipotenzija

Izredno pomembno je, da bolnike, ki prejemajo intramuskularni olanzapin, skrbno opazujemo zaradi možnosti hipotenzije, vključno s posturalno hipotenzijo, bradiaritmijo in/ali hipoventilacijo, posebno prve 4 ure po injekciji, natančno spremljanje pa nadaljujemo tudi dlje časa, če je to klinično indicirano. Redno spremljamo krvni tlak, srčni utrip, frekvenco dihanja in raven zavesti ter poskrbimo za odpravljanje neželenih učinkov zdravila, če je potrebno. Če so bolniki po injekciji omotični ali zaspani, naj ostanejo v ležečem položaju, dokler pregled ne pokaže, da nimajo hipotenzije, vključno s posturalno hipotenzijo, bradiaritmijo in/ali hipoventilacijo.

Varnosti in učinkovitosti i.m. olanzapina pri bolnikih z zastrupitvijo z alkoholom, zdravili

(predpisanimi) ali nedovoljenimi drogami niso vrednotili (glejte poglavje 4.5).

Psihoza, povezana z demenco in/ali vedenjske motnje

Olanzapin ni priporočljiv za uporabo pri bolnikih s psihozo, povezano z demenco in/ali vedenjskimi motnjami zaradi povečane umrljivosti in tveganja za cerebrovaskularne dogodke. V kliničnih preskušanjih, kontroliranih s placebom (ki so trajali 6-12 tednov), pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco in/ali vedenjskimi motnjami (povprečna starost 78 let), je bilo 2-kratno povečanje incidence smrti pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom (3,5 % v primerjavi z 1,5 %). Večja incidenca smrtnosti ni bila povezana z odmerkom olanzapina (povprečni dnevni odmerek 4,4 mg) ali trajanjem zdravljenja. Dejavniki tveganja, ki lahko povzročijo večjo dovzetnost te skupine bolnikov za povečano umrljivost, vključujejo starost > 65 let, težave s požiranjem, sedacijo, nezadostno prehrano ali dehidracijo, obolenja pljuč (npr. pljučnica, z aspiracijo ali brez nje), ali sočasno uporabo benzodiazepinov. Vendar je bila incidenca smrti, neodvisno od omenjenih dejavnikov tveganja, večja pri bolnikih zdravljenih z olanzapinom, kot pri bolnikih zdravljenih s placebom.

V istih kliničnih preskušanjih so poročali o cerebrovaskularnih neželenih dogodkih (cerebrovascular adverse events - CVAE, npr. o možganski kapi, tranzitorni ishemični ataki), vključno s smrtnimi izidi.

Pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, je bila 3-krat večja pojavnost CVAE v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (1,3 % v primerjavi z 0,4 %). Vsi bolniki, ki so prejemali olanzapin ali placebo in so doživeli cerebrovaskularni dogodek, so imeli prej obstoječe dejavnike tveganja. Starost > 75 let in vaskularna/mešana demenca sta bili določeni kot dejavnika, ki prispevata k tveganju za CVAE v povezavi z zdravljenjem z olanzapinom. V teh preskušanjih niso ugotavljali učinkovitosti olanzapina.

Parkinsonova bolezen

Uporaba olanzapina pri zdravljenju psihoze, povezane z dopaminskimi agonisti, pri bolnikih s

Parkinsonovo boleznijo ni priporočena. V kliničnih preskušanjih so o poslabšanju parkinsonske simptomatike in halucinacijah poročali zelo pogosto in pogosteje kot pri placebu (glejte poglavje 4.8), olanzapin pa ni bil bolj učinkovit kot placebo pri zdravljenju psihotičnih simptomov. V teh preskušanjih je bilo potrebno, da se je zdravstveno stanje bolnikov najprej ustalilo ob prejemanju najnižjega učinkovitega odmerka antiparkinsonskih zdravil (dopaminskih agonistov) ter da so ves čas

študije prejemali ista antiparkinsonska zdravila v enakih odmerkih. Začetni odmerek olanzapina je bil 2,5 mg na dan in nato postopoma zviševan do najvišjega odmerka 15 mg na dan na podlagi presoje preiskovalca.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS)

NMS je potencialno življenje ogrožajoče stanje, povezano z antipsihotiki. Poročali so tudi o redkih primerih NMS v povezavi z olanzapinom. Klinične manifestacije NMS so zvišana telesna temperatura, okorelost mišic, motnje zavesti in znaki avtonomne nestabilnosti (nepravilen srčni utrip ali neurejen krvni tlak, tahikardija, prekomerno znojenje in motnje srčnega ritma). Dodatni znaki lahko vključujejo

zvišano kreatin fosfokinazo, mioglobinurijo (rabdomioliza) in akutno ledvično odpoved. Če bolnik razvije znake in simptome, ki kažejo na NMS, ali ima nerazložljivo visoko telesno temperaturo brez dodatnih kliničnih manifestacij NMS, je treba prekiniti zdravljenje z vsemi antipsihotiki, vključno z olanzapinom.

Hiperglikemija in diabetes

Občasno so poročali o hiperglikemiji in/ali razvoju ali poslabšanju sladkorne bolezni, občasno povezanih s ketoacidozo ali komo, vključujoč nekaj primerov s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).

Pri nekaterih primerih so poročali o predhodnem povečanju telesne mase, kar bi lahko bil predisponirajoči dejavnik. Priporoča se ustrezno klinično spremljanje v skladu z znanimi priporočili za antipsihotike, npr. merjenje glukoze v krvi na začetku, 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato enkrat na leto. Bolnike, zdravljene s katerimkoli antipsihotikom, vključno z zdravilom

ZYPREXA, moramo opazovati za znake in simptome hiperglikemije (kot so polidipsija, poliurija, polifagija in šibkost) ter redno spremljati bolnike s sladkorno boleznijo ali dejavniki tveganja za sladkorno bolezen glede poslabšanja nadzora glukoze. Redno moramo spremljati telesno maso, npr. na začetku, 4, 8 in 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato enkrat na tri mesece.

Spremembe lipidov

V kliničnih preskušanjih, kontroliranih s placebom, so pri bolnikih zdravljenih z olanzapinom opažali neželene spremembe lipidov (glejte poglavje 4.8). Na spremembe lipidov se je potrebno odzvati kot je klinično primerno, zlasti pri bolnikih z dislipidemijo in bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj motenj lipidov. Bolnike, zdravljene s katerimkoli antipsihotikom, vključno z zdravilom ZYPREXA, moramo redno spremljati glede lipidov, v skladu z znanimi priporočili za antipsihotike, npr. na začetku, 12 tednov po začetku jemanja olanzapina in nato vsakih 5 let.

Antiholinergično delovanje

Medtem ko je olanzapin pokazal antiholinergično delovanje v pogojih in vitro, so izkušnje kliničnih preskušanj peroralnega olanzapina razkrile majhno incidenco s tem povezanih dogodkov. Ker so klinične izkušnje z olanzapinom pri bolnikih s sočasnimi drugimi boleznimi omejene, se priporoča previdnost pri predpisovanju bolnikom s hipertrofijo prostate ali paralitičnim ileusom in povezanimi stanji.

Jetrno delovanje

Pogosto so opažali prehodna, asimptomatska zvišanja jetrnih aminotransferaz, ALT in AST, posebno na začetku zdravljenja. Pri bolnikih s zvišano ALT in/ali AST, bolnikih z znaki in simptomi okvarjenega delovanja jeter, bolnikih s prej obstoječimi stanji, povezanimi z omejeno jetrno funkcionalno rezervo, in pri bolnikih, ki se zdravijo s potencialno hepatotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. V primerih, kjer je ugotovljen hepatitis (vključno s hepatocelularno, holestatsko ali mešano okvaro jeter), je treba zdravljenje z olanzapinom prekiniti.

Nevtropenija

Potrebna je previdnost pri bolnikih, ki imajo iz kateregakoli vzroka nizko število levkocitov in/ali nevtrofilcev, in pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, za katera je znano, da povzročajo nevtropenijo. To velja tudi za bolnike, pri katerih se je v preteklosti pojavilo z zdravili povzročeno zavrto delovanje kostnega mozga ali so prejemali zdravila, toksična za kostni mozeg, pri bolnikih z zavrtim delovanjem kostnega mozga zaradi sočasne bolezni, obsevanja ali kemoterapije ter pri bolnikih s hipereozinofilnimi stanji ali mieloproliferativno boleznijo. Ob sočasni uporabi olanzapina in valproata so pogosto poročali o nevtropeniji (glejte poglavje 4.8).

Prekinitev zdravljenja

Redko (≥ 0,01 % in < 0,1 %) so pri nenadni prekinitvi zdravljenja z olanzapinom poročali o akutnih simptomih, kot so znojenje, nespečnost, tresenje, občutek tesnobe, slabost ali bruhanje.

QT interval

V kliničnih preskušanjih s peroralnim dajanjem olanzapina so bila klinično pomembna podaljšanja

QTc (QT korekcija Fridericia [QTcF] ≥ 500 milisekund [msek] kadarkoli nad osnovno vrednostjo pri bolnikih z osnovno vrednostjo QTcF < 500 msek) pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, redka (od 0,1 % do 1 %), brez pomembnih razlik v spremljajočih srčnih dogodkih v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. V kliničnih preskušanjih ZYPREXA praška za raztopino za injiciranje olanzapina niso povezovali z vztrajajočim podaljšanjem absolutnih QT ali QTc intervalov. Vendar pa je potrebna previdnost, kadar predpisujemo olanzapin skupaj z zdravili, za katere je znano, da podaljšujejo QTc interval, posebno pri starejših, pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega

QT intervala, kongestivnim popuščanjem srca, hipertrofijo srca, hipokaliemijo ali hipomagnezemijo.

Trombembolija

Občasno ( ≥ 0.1% in < 1%) so poročali o občasnih povezavah med zdravljenjem z olanzapinom in vensko tromboembolijo. Vzročne povezave med pojavnostjo venske tromboembolije in zdravljenjem z olanzapinom niso ugotovili. Vendar, ker imajo bolniki s shizofrenijo pogosto prisotne pridobljene dejavnike tveganja za vensko tromboembolijo, je treba ugotoviti vse možne dejavnike tveganja za VTE, kot npr. imobilizacija bolnikov ter izvesti preventivne ukrepe.

Splošno delovanje na osrednje živčevje

Glede na primarne učinke olanzapina na osrednje živčevje je potrebna previdnost, kadar se ga jemlje v kombinaciji z drugimi osrednje delujočimi zdravili in alkoholom. Ker v pogojih in vitro kaže dopaminski antagonizem, olanzapin lahko nasprotuje učinkom direktnih in indirektnih dopaminskih agonistov.

Epileptični napadi

Olanzapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti epileptične napade ali so podvrženi dejavnikom, ki bi lahko znižali prag za epileptične napade. Pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, so o epileptičnih napadih poročali občasno. Pri večini teh primerov so o teh napadih poročali že v preteklosti ali so bili navzoči dejavniki tveganja za epileptični napad.

Tardivne diskinezije

V primerjalnih študijah peroralnega olanzapina, ki so trajale eno leto ali manj, so olanzapin povezovali s statistično značilno manjšo incidenco diskinezij, ki se pojavijo ob zdravljenju. Vendar pa tveganje za tardivne diskinezije narašča s trajanjem zdravljenja in je zato ob pojavu znakov ali simptomov tardivnih diskinezij pri bolniku, ki prejema olanzapin, treba razmisliti o znižanju odmerka ali ukinitvi zdravila. Ti simptomi se lahko s časom poslabšajo ali se pojavijo celo po ukinitvi zdravljenja.

Posturalna hipotenzija

V kliničnih preskušanjih peroralnega olanzapina so pri starejših redko poročali o posturalni hipotenziji. Priporočeno je redno merjenje krvnega tlaka pri bolnikih, starejših od 65 let.

Nenadna srčna smrt

V postmarketinških poročilih so pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, poročali o primerih nenadne srčne smrti. V retrospektivni opazovalni kohortni študiji so ugotovili, da je bilo tveganje za domnevno nenadno srčno smrt pri bolnikih, ki so se zdravili z olanzapinom, približno dvakrat večje kot pri bolnikih, ki niso jemali antipsihotikov. Študija je pokazala, da je bilo tveganje pri olanzapinu primerljivo s tveganjem pri atipičnih antipsihotikih, vključenih v skupno analizo.

4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Študije interakcij so izvajali samo pri odraslih.

i.m. olanzapina niso preučevali pri bolnikih z intoksikacijo z alkoholom ali drogami (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki lahko povzročijo hipotenzijo, bradikardijo, depresijo dihanja ali osrednjega živčevja, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Možnost za medsebojno delovanje po intramuskularnem injiciranju

V študiji enkratnega odmerka 5 mg intramuskularnega olanzapina, danega 1 uro pred 2 mg intramuskularnim odmerkom lorazepama (ki se presnavlja z glukuronidacijo), sta bili farmakokinetiki obeh zdravil nespremenjeni. Vendar pa je kombinacija povečala zaspanost, ki je opažena pri vsakem od zdravil posebej. Sočasno injiciranje olanzapina in parenteralnega benzodiazepina odsvetujemo

(glejte poglavji 4.4 in 6.2).

Možna medsebojna delovanja, ki vplivajo na olanzapin

Ker se olanzapin presnavlja s CYP1A2, utegnejo snovi, ki lahko specifično inducirajo ali inhibirajo ta izoencim, vplivati na farmakokinetiko olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Presnovo olanzapina lahko pospešita kajenje in karbamazepin, kar lahko povzroči znižane koncentracije olanzapina. Opažali so le blago do zmerno povečanje očistka olanzapina. Klinične posledice so verjetno omejene, vendar je priporočeno spremljanje kliničnega stanja in zvišanje odmerka olanzapina, če je potrebno (glejte poglavje 4.2).

Zaviranje CYP1A2

Fluvoksamin, specifični zaviralec CYP1A2, je pokazal pomembno zaviranje presnove olanzapina. Srednje zvišanje Cmax olanzapina po dajanju fluvoksamina je bilo 54 % pri ženskah nekadilkah in 77

% pri moških kadilcih. Srednje povečanje AUC olanzapina je bilo 52 % oziroma 108 %. Pri bolnikih, ki prejemajo fluvoksamin ali kake druge zaviralce CYP1A2, kot je ciprofloksacin, je treba pretehtati nižji začetni odmerek olanzapina. Upoštevati je treba znižanje odmerka olanzapina, če se uvede zdravljenje z zaviralcem CYP1A2.

Zmanjšana biološka uporabnost

Aktivno oglje zmanjša biološko uporabnost peroralnega olanzapina za 50 do 60 % in ga je treba zaužiti vsaj 2 uri pred olanzapinom ali vsaj dve uri po njem.

Za fluoksetin (zaviralec CYP2D6), posamezne odmerke antacida (aluminij, magnezij) ali cimetidina niso ugotovili, da bi značilno vplivali na farmakokinetiko olanzapina.

Zmožnost vplivanja olanzapina na druga zdravila

Olanzapin lahko nasprotuje učinkom direktnih in indirektnih dopaminskih agonistov (glejte poglavje

6.2).

Olanzapin ne zavira glavnih izoencimov CYP450 v pogojih in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Zato ni pričakovati kakega posebnega medsebojnega delovanja, kar je bilo potrjeno s študijami in vivo, kjer niso opazili nobenega zaviranja presnove naslednjih učinkovin: tricikličnih antidepresivov (ki predstavljajo predvsem pot CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ali diazepama (CYP3A4 in 2C19).

Olanzapin ni kazal interakcij ob sočasnem dajanju z litijem ali biperidenom.

Terapevtsko spremljanje plazemskih koncentracij valproata ni pokazalo, da bi bila potrebna prilagoditev odmerka valproata po uvedbi sočasnega zdravljenja z olanzapinom.

Sočasna uporaba olanzapina z antiparkinsonskimi zdravili pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in demenco ni priporočena (glejte poglavje 4.4).

QTc interval

Potrebna je previdnost če dajemo olanzapin sočasno z zdravili za katera je znano, da podaljšujejo QTc interval (glejte poglavje 4.4).

4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje

Nosečnost

Zadostnih in dobro kontroliranih študij pri nosečnicah ni. Bolnicam je treba svetovati, da naj obvestijo svojega zdravnika, če zanosijo ali nameravajo zanositi med zdravljenjem z olanzapinom. Ker pa so izkušnje pri človeku omejene, naj se olanzapin v nosečnosti uporablja samo, če možna korist upraviči možno tveganje za plod.

Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z olanzapinom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja.

Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati.

Dojenje

V študiji pri doječih zdravih ženskah se je olanzapin izločal v materino mleko. Srednjo izpostavitev dojenčka (mg/kg) v stanju dinamičnega ravnovesja so ocenili na 1,8 % materinega odmerka olanzapina (mg/kg). Če jemljejo olanzapin, naj se bolnicam dojenje dojenčka odsvetuje.

Plodnost

Učinki na plodnost niso znani (glejte poglavje 5.3 za predklinične informacije).

4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Ker olanzapin lahko povzroči zaspanost in omotičnost, je treba bolnike opozoriti na previdnost glede upravljanja s stroji, vključno z motornimi vozili.

4.8 Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) neželeni učinek, povezan z uporabo intramuskularnega olanzapina v kliničnih preskušanjih, je bila zaspanost.

V poročilih po uvedbi zdravila na trg so zelo redko poročali o časovni povezavi zdravljenja z intramuskularnim olanzapinom s primeri depresije dihanja, hipotenzije ali bradikardije in smrti, zlasti pri bolnikih, ki so sočasno prejemali benzodiazepine in/ali druga antipsihotična zdravila ali so prejemali odmerke olanzapina, višje od priporočenih dnevnih odmerkov (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Naslednja tabela temelji na neželenih učinkih in laboratorijskih preiskavah kliničnih preskušanj ZYPREXA praška za raztopino za injiciranje in ne kliničnih preskušanj peroralnega olanzapina.

Srčne bolezni

Pogosto (≥ 1/100 do < 1/10): Bradikardija z ali brez hipotenzije ali sinkope, tahikardija.

Občasno (≥ 1/.,000 do < 1/100): Sinusni premor.

Žilne bolezni

Pogosto (≥ 1/100 do < 1/10): Posturalna hipotenzija, hipotenzija.

Bolezni dihal

Občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100): Hipoventilacija.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosto (≥ 1/100 do < 1/10): Neprijeten občutek na mestu injiciranja.

Neželene učinke, naštete spodaj, so opažali po dajanju peroralnega olanzapina in intramuskularne injekcije olanzapina s podaljšanim sproščanjem, lahko pa se pojavijo tudi po dajanju ZYPREXA praška za raztopino za injiciranje.

Odrasli

Najpogosteje poročani (opažene pri ≥ 1 % bolnikov) neželeni učinki, povezani z uporabo olanzapina v kliničnih preskušanjih, so bili zaspanost, povečanje telesne mase, eozinofilija, zvišane ravni prolaktina, holesterola, glukoze in trigliceridov (glejte poglavje 4.4), glikozurija, povečan apetit, omotica, akatizija, parkinsonizem, levkopenija, nevtropenija (glejte poglavje 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergični učinki, prehodna asimptomatska zvišanja jetrnih aminotransferaz (glejte poglavje 4.4), izpuščaj, astenija, utrujenost, pireksija, artralgija, zvišana alkalna fosfataza, visoka raven gama-glutamiltransferaze, visoka raven sečne kisline, visoka raven kreatin-fosfokinaze in edem.

Tabela neželenih učinkov

V naslednji tabeli so našteti neželeni učinki in laboratorijske preiskave, ki so jih opazili iz spontanega poročanja in kliničnih preskušanj. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Našteti izrazi pogostnosti so definirani kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ocena ni možna iz danih podatkov).

Zelo pogosti

Pogosti

Občasni

Redki

Ni znano

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

 

 

 

 

Eozinofilija

 

Trombocitope

 

 

Levkopenija10

 

nija11

 

 

Nevtropenija10

 

 

 

Bolezni imunskega sistema

 

 

 

 

 

Preobčutljivost11

 

 

Presnovne in prehranske motnje

 

 

 

Povečanje

Zvišane ravni

Razvoj ali

Hipotermija12

 

telesne mase1

holesterola2,3

poslabšanje

 

 

 

Zvišane ravni

sladkorne bolezni,

 

 

 

glukoze4

občasno povezane s

 

 

 

Zvišane ravni

ketoacidozo ali

 

 

 

trigliceridov2,5

komo, vključno z

 

 

 

Glikozurija

nekaj smrtnimi

 

 

 

Povečan apetit

primeri (glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4)11

 

 

Bolezni živčevja

 

 

 

 

Zaspanost

Omotica

Epileptični napadi,

Nevroleptični

 

 

Akatizija6

pri katerih so jih v

maligni

 

 

Parkinsonizem6

večini primerov

sindrom (glejte

 

 

Diskinezije6

imeli že kdaj prej

poglavje 4.4)12

 

 

 

ali so poročali o

Odtegnitveni

 

 

 

dejavnikih tveganja

simptomi7, 12

 

 

 

za epileptične

 

 

 

 

napade11

 

 

 

 

Distonija (vključno

 

 

 

 

z okulogiracijo)11

 

 

 

 

Tardivne

 

 

 

 

diskinezije11

 

 

 

 

Amnezija9

 

 

 

 

Disartrija

 

 

 

 

Sindrom nemirnih

 

 

 

 

nog

 

 

Srčne bolezni

 

 

 

 

 

 

Bradikardija

Prekatna

 

 

 

Podaljšanje QTc

tahikardija/fibr

 

 

 

(glejte

ilacija,

 

 

 

poglavje 4.4)

nenadna smrt

 

 

 

 

(glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4)11

 

Žilne bolezni

 

 

 

 

Ortostatska

 

Trombembolija

 

 

hipotenzija10

 

(vključno s pljučno

 

 

 

 

embolijo in

 

 

 

 

globoko vensko

 

 

 

 

trombozo) (glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4)

 

 

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

 

 

Epistaksa9

 

 

Bolezni prebavil

 

 

 

 

Blagi prehodni

Trebušna

Pankreatitis11

 

 

antiholinergični

distenzija9

 

 

 

učinki, vključno z

 

 

 

 

zaprtjem in

 

 

 

 

suhimi usti

 

 

 

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

 

 

 

 

Prehodna

 

Hepatitis

 

 

asimptomatska

 

(vključno s

 

 

zvišanja jetrnih

 

hepatocelularn

 

 

aminotransferaz

 

o, holestatsko

 

 

(ALT, AST),

 

ali mešano

 

 

posebno na

 

okvaro jeter)11

 

 

začetku

 

 

 

 

zdravljenja (glejte

 

 

 

 

poglavje 4.4)

 

 

 

Bolezni kože in podkožja

 

 

 

 

Izpuščaj

Fotosenzitivnostne

 

Reakcija na zdravilo

 

 

reakcije

 

z eozinofilijo in

 

 

Alopecija

 

sistemskimi

 

 

 

 

simptomi (DRESS)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

 

 

 

Artralgija9

 

Rabdomioliza1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bolezni sečil

 

 

 

 

 

Urinska

 

 

 

 

inkontinenca,

 

 

 

 

zastajanje urina

 

 

 

 

Težave z začetkom

 

 

 

 

mokrenja11

 

 

Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju

 

 

 

 

 

Odtegnitveni

 

 

 

 

sindrom pri

 

 

 

 

novorojenčku (glejte

 

 

 

 

poglavje 4.6)

Motnje reprodukcije in dojk

 

 

 

 

Erektilna

Amenoreja

Priapizem12

 

 

disfunkcija pri

Povečanje dojk

 

 

 

moških

Galaktoreja pri

 

 

 

Zmanjšan libido

ženskah

 

 

 

pri moških in

Ginekomastija/pov

 

 

 

ženskah

ečanje dojk pri

 

 

 

 

moških

 

 

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

 

 

 

Astenija

 

 

 

 

Utrujenost

 

 

 

 

Oteklina

 

 

 

 

Pireksija10

 

 

 

Preiskave

Zvišane

Zvišana alkalna

Zvišan celokupni

 

plazemske

fosfataza10

bilirubin

 

koncentracije

Visoka raven

 

 

prolaktina8

kreatin-

 

 

 

fosfokinaze11

 

 

 

Visoka raven

 

 

 

gama-

 

 

 

glutamiltransferaz

 

 

 

e10

 

 

 

Visoka raven

 

 

 

sečne kisline10

 

 

 

 

 

 

1Klinično značilno zvečanje telesne mase so opažali preko celotne osnove kategorij Indeksa telesne mase (BMI, Body Mass Index). S kratkoročnim zdravljenjem (srednje trajanje 47 dni) povezano zvečanje telesne mase za ≥ 7 % od osnovne telesne mase je bilo zelo pogosto (22,2 %), ≥ 15 % pogosto (4,2 %) in ≥ 25 % občasno (0,8 %). Zvečanje osnovne telesne mase za ≥ 7 %, ≥ 15 % in

≥ 25 % se je pri dolgoročni izpostavljenosti bolnikov (vsaj 48 tednov) pojavljalo zelo pogosto (v 64,4 %, 31,7 % in 12,3 %).

2Povprečna povišanja vrednosti lipidov na tešče (celokupni holesterol, LDL holesterol in trigliceridi) so bila večja pri bolnikih brez očitne slabe regulacije lipidov na osnovi.

3Opazovano pri osnovnih normalnih ravneh na tešče (< 5,17 mmol/l), ki so se povišale na visoke

(≥ 6,2 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe v ravneh celokupnega holesterola na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) na visoke (≥ 6,2 mmol/l).

4Opazovano pri osnovnih normalnih ravneh na tešče (< 5,56 mmol/l), ki so se povišale na visoke

(≥ 7 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe v ravneh glukoze na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 5,56 mmol/l - < 7 mmol/l) na visoke (≥ 7 mmol/l).

5Opazovano pri osnovnih normalnih ravneh na tešče (< 1,69 mmol/l), ki so se povišale na visoke (≥ 2,26 mmol/l). Zelo pogoste so bile spremembe v ravneh trigliceridov na tešče z mejnih osnovnih vrednosti (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na visoke (≥ 2,26 mmol/l).

6 V kliničnih preskušanjih je bila incidenca parkinsonizma in distonije pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom, številčno večja, a se ni statistično značilno razlikovala od placeba. Z olanzapinom zdravljeni bolniki so imeli manjšo incidenco parkinsonizma, akatizije in distonije v primerjavi s titriranimi odmerki haloperidola. Zaradi pomanjkanja podrobnih anamnestičnih podatkov o preteklih posameznih akutnih in poznih ekstrapiramidnih motnjah gibanja trenutno ni možno zaključiti, da olanzapin povzroča manj tardivnih diskinezij in/ali drugih zapoznelih ekstrapiramidnih sindromov.

7Pri nenadni prekinitvi zdravljenja z olanzapinom so poročali o akutnih simptomih kot so znojenje, nespečnost, tresenje, tesnoba, slabost in bruhanje.

8V kliničnih preskušanjih, ki so trajala do 12 tednov, so pri 30 % bolnikov z normalno začetno vrednostjo prolaktina, ki so se zdravili z olanzapinom, ugotovili zvišanje plazemske koncentracije prolaktina nad zgornjo mejo normalne vrednosti. Pri večini teh bolnikov je bilo povišanje navadno blago in ni preseglo dvakratne koncentracije zgornje meje normalne vrednosti.

9Neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih študijah v integrirani bazi podatkov za olanzapin.

10Kot je bilo ocenjeno na podlagi meritev v kliničnih študijah v integrirani bazi podatkov za olanzapin.

11Neželeni učinki, ugotovljeni pri spontanem poročanju v obdobju trženja s pogostostjo, določeno z uporabo integrirane baze podatkov za olanzapin.

12Neželeni učinki, ugotovljeni pri spontanem poročanju v obdobju trženja s pogostostjo, ocenjeno na zgornjo mejo 95 % intervala zaupanja, določeno z uporabo integrirane baze podatkov za olanzapin.

Dolgoročna izpostavljenost (najmanj 48 tednov)

Delež bolnikov, ki so imeli neželene, klinično značilne spremembe telesne mase, glukoze, celokupnega/LDL/HDL holesterola ali trigliceridov se je s časom povečal. Pri odraslih bolnikih, ki so zaključili 9-12 mesecev terapije, se je razmerje zvišanja povprečne glukoze v krvi upočasnilo po približno 6 mesecih.

Dodatne informacije glede posebnih populacij

V kliničnih preskušanjih pri starejših bolnikih z demenco je bilo zdravljenje z olanzapinom povezano z višjo incidenco smrti in cerebrovaskularnih neželenih reakcij v primerjavi s placebom (glejte poglavje 4.4). Zelo pogosti neželeni reakciji povezani z uporabo olanzapina v tej skupini bolnikov sta bili neobičajna hoja in padci. Pogosto so opažali pljučnico, povišano telesno temperaturo, letargijo, eritem, vidne halucinacije ter inkontinenco urina.

V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s psihozami povzročenimi z zdravili (dopaminski agonisti) povezanimi s Parkinsonovo boleznijo, so pogosto ter pogosteje kot pri placebu poročali o poslabšanju

Parkinsonove simptomatologije in halucinacijah.

V enem kliničnem preskušanju pri bolnikih z bipolarno manijo, je kombinirano zdravljenje z valproatom in olanzapinom povzročila incidenco nevtropenije 4,1 %; možen vzročni dejavnik so lahko visoke plazemske ravni valproata. Olanzapin dan z litijem ali valproatom je povzročil zvišane ravni (≥ 10 %) tresenja, suhih ust, povečanega apetita in povečanja telesne mase. Pogosto so poročali tudi o motnji govora. Med zdravljenjem z olanzapinom v kombinaciji z litijem ali divalproeksom se je pri 17,4 % bolnikov med akutnim zdravljenjem ( do 6 tednov) pojavilo povečanje telesne mase za > 7 % z osnove. Dolgoročno zdravljenje z olanzapinom (do 12 mesecev) za preprečevanje ponovnega pojava bolezni pri bolnikih z bipolarno motnjo je bilo povezano s povečanjem telesne mase za ≥ 7 % z osnove pri 39,9 % bolnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

4.9 Preveliko odmerjanje

Znaki in simptomi

Zelo pogosti simptomi pri prevelikem odmerjanju (incidenca > 10 %) vključujejo tahikardijo, vznemirjenost/nasilnost, dizartrijo, različne ekstrapiramidne simptome in motnje zavesti v razponu od sedacije do kome.

Druge zdravstveno pomembne posledice prevelikega odmerjanja vključujejo delirij, konvulzije, komo, možen nevroleptični maligni sindrom, depresijo dihanja, aspiracijo, hipertenzijo ali hipotenzijo, motnje srčnega ritma (< 2 % primerov prevelikega odmerjanja) in kardiopulmonalni zastoj. Poročali so o smrtnih izidih pri akutnih prevelikih odmerjanjih tako nizkih odmerkov, kot je 450 mg, vendar so poročali tudi o preživetju po akutnem prevelikem odmerjanju z odmerkom približno 2 g peroralnega olanzapina.

Ravnanje

Za olanzapin ni specifičnega antidota.

Glede na klinično sliko je treba uvesti simptomatsko zdravljenje in spremljanje delovanja vitalnih organov, vključno z zdravljenjem hipotenzije in cirkulatorne odpovedi ter podporo dihanja. Ne

uporabljajte adrenalina, dopamina ali drugih simpatikomimetikov z beta-agonističnim delovanjem, ker lahko beta stimulacija poslabša hipotenzijo. Za odkritje možnih aritmij je nujno spremljati delovanje kardiovaskularnega sistema. Skrbno zdravstveno nadzorovanje in opazovanje je treba nadaljevati, dokler si bolnik ne opomore.

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI

5.1 Farmakodinamične lastnosti

Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, diazepini, oksazepini, tiazepini in oksepini. Oznaka ATC: N05AH03.

Farmakodinamični učinki

Olanzapin je antipsihotik, antimanik in stabilizator razpoloženja, ki kaže širok farmakološki profil prek številnih receptorskih sistemov.

V predkliničnih študijah je olanzapin pokazal razpon afinitet do receptorjev (Ki; < 100 nM) za

serotonin 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; holinergičnih muskarinskih receptorjev M1-M5; adrenergičnih α1; in histaminskih H1 receptorjev. Vedenjske študije z olanzapinom

na živalih so kazale na 5HT, dopaminski in holinergični antagonizem v skladu s profilom vezave na receptorje. V pogojih in vitro je olanzapin pokazal večjo afiniteto za serotoninske 5-HT2 kot za dopaminske D2 receptorje in večjo 5-HT2 kot D2 aktivnost v modelih in vivo. Elektrofiziološke študije so pokazale, da je olanzapin selektivno zmanjšal proženje mezolimbičnih (A10) dopaminergičnih nevronov, medtem ko je imel majhen učinek na striatne (A9) poti, vpletene v motorično delovanje.

Olanzapin je zmanjšal pogojeni umaknitveni odziv, test, ki kaže na antipsihotičnodelovanje, pri odmerkih, nižjih od tistih, ki povzročijo katalepsijo, učinek, ki kaže na motorične neželene učinke. Za razliko od nekaterih drugih antipsihotikov olanzapin poveča odzivanje v »anksiolitičnem« testu.

V študiji pozitronske emisijske tomografije (PET) s posameznim peroralnim odmerkom (10 mg) pri zdravih prostovoljcih je olanzapin povzročil višjo zasedenost 5-HT2A kot dopaminskih D2 receptorjev. Dodatno je SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) slikovna študija pri bolnikih s shizofrenijo razkrila, da so imeli bolniki, ki so se odzivali na olanzapin, nižjo zasedenost striatnih D2 receptorjev kot bolniki, ki so se odzivali na nekatere druge antipsihotike in risperidon, medtem ko je bila primerljiva z bolniki, ki so se odzivali na klozapin.

Klinična učinkovitost

Pri dveh od dveh s placebom kontroliranih in dveh od treh primerjalno kontroliranih preskušanjih peroralnega olanzapina pri več kot 2900 bolnikih s shizofrenijo, ki so kazali tako pozitivne kot negativne simptome, je bil olanzapin povezan s statistično značilnim večjim izboljšanjem negativnih in tudi pozitivnih simptomov.

V dvojno slepi primerjalni študiji shizofrenije, shizoafektivnih in sorodnih motenj, v kateri je sodelovalo več držav in je vključevala 1481 bolnikov z različnimi stopnjami pridruženih depresivnih simptomov (izhodiščna srednja vrednost 16,6 na Montgomery-Asbergovi lestvici ocenjevanja depresije), je prospektivna sekundarna analiza spremembe od izhodiščne do končne ocene razpoloženja pokazala statistično značilno izboljšanje (p = 0,001) v korist peroralnega olanzapina (– 6,0) v primerjavi s haloperidolom (–3,1).

Pri bolnikih z manično ali mešano epizodo bipolarne motnje je peroralni olanzapin pokazal večjo učinkovitost kot placebo in seminatrijev valproat (divalproeks) pri znižanju maničnih simptomov v treh tednih. Peroralni olanzapin je prav tako pokazal rezultate učinkovitosti, primerljive s haloperidolom, glede na delež bolnikov v simptomatski remisiji manije in depresije po 6 in 12 tednih.

V študiji sočasnega zdravljenja bolnikov z litijem ali valproatom vsaj 2 tedna je dodatek 10 mg peroralnega olanzapina (sočasno zdravljenje z litijem ali valproatom) povzročil večje zmanjšanje simptomov manije po 6 tednih kot pri monoterapiji z litijem ali valproatom.

V 12-mesečni študiji preprečevanja ponovitve bolezni pri bolnikih z manično epizodo, ki so z zdravljenjem z olanzapinom dosegli remisijo in so jim nato naključno dodelili prejemanje olanzapina ali placeba, je bil olanzapin statistično značilno boljši kot placebo ob primarni končni točki ponovitve bipolarne motnje. Olanzapin je pokazal tudi statistično značilno prednost pred placebom glede preprečevanja ponovnega pojava ali manije ali depresije.

V drugi 12-mesečni študiji preprečevanja ponovitve bolezni pri bolnikih z manično epizodo, ki so z zdravljenjem s kombinacijo olanzapina in litija dosegli remisijo in so jim nato naključno dodelili prejemanje samo olanzapina ali samo litija, ni bil olanzapin statistično značilno nič slabši kot litij ob primarni končni točki ponovitve bipolarne motnje (olanzapin 30,0 %, litij 38,3 %; p = 0,055).

V 18-mesečni študiji sočasnega zdravljenja pri bolnikih z manično ali mešano epizodo, stabiliziranih z olanzapinom skupaj s stabilizatorjem razpoloženja (litij ali valproat), dolgotrajno sočasno zdravljenje z olanzapinom skupaj z litijem ali valproatom ni bilo statistično značilno bolj ugodno kot zdravljenje samo z litijem ali samo z valproatom pri odlogu ponovnega pojava bipolarne motnje, določene po sindromnih (diagnostičnih) merilih.

5.2 Farmakokinetične lastnosti

V farmakokinetični študiji pri zdravih prostovoljcih je odmerek 5 mg ZYPREXA praška za raztopino za injiciranje povzročil približno 5-krat višjo maksimalno plazemsko koncentracijo (Cmax), kot jo vidimo pri enakem odmerku olanzapina, danega peroralno. Do Cmax pride prej po intramuskularni uporabi kot po peroralni uporabi (15 do 45 minut v primerjavi s 5 do 8 ur). Kot pri peroralni uporabi sta Cmax in površina pod krivuljo po intramuskularni uporabi neposredno sorazmerna danemu odmerku. Za enak odmerek olanzapina, danega intramuskularno in peroralno, so si omenjena površina pod krivuljo, razpolovni čas, očistek in volumen distribucije podobni. Podobni so si tudi presnovni profili po intramuskularni in peroralni uporabi.

Po intramuskularnem injiciranju olanzapina nekadilcem v primerjavi s kadilci (moškimi in ženskami) je bil srednji razpolovni čas izločanja podaljšan (38,6 v primerjavi s 30,4 ure) in očistek zmanjšan

(18,6 v primerjavi s 27,7 l/h).

Dodatni farmakokinetični podatki po dajanju peroralnega olanzapina so opisani spodaj.

Porazdelitev

Vezava olanzapina na plazemske beljakovine je bila okoli 93 % v razponu koncentracij od približno 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se veže predvsem na albumin in α1-kisli glikoprotein.

Biotransformacija

Olanzapin se presnavlja v jetrih s potmi konjugacije in oksidacije. V krvi je poglavitni metabolit 10-N- glukuronid, ki ne prehaja skozi krvno-možganskopregrado. Citokroma P450-CYP1A2 in P450- CYP2D6 prispevata k tvorbi N-demetilnih in 2-hidroksimetilnih metabolitov, oboji so v študijah na živalih pokazali pomembno manj farmakološke aktivnosti in vivo kot olanzapin. Prevladujoča farmakološka aktivnost izvira iz samega olanzapina.

Izločanje

Po peroralnem dajanju se je srednji končni razpolovni čas izločanja olanzapina pri zdravih osebah razlikoval glede na starost in spol.

Po dajanju peroralnega olanzapina zdravim starejšim osebam (65 let in več) v primerjavi z nestarejšimi je bil srednji razpolovni čas izločanja podaljšan (51,8 v primerjavi s 33,8 ure) in očistek zmanjšan (17,5 v primerjavi z 18,2 l/h). Farmakokinetična variabilnost, opažena pri starejših, je v okvirih razpona za nestarejše. Pri 44 bolnikih s shizofrenijo, starejših od 65 let, odmerjanje

od 5 do 20 mg/dan ni bilo povezano s kakim razločevalnim profilom neželenih učinkov.

Po dajanju peroralnega olanzapina ženskam v primerjavi z moškimi je bil srednji razpolovni čas izločanja nekoliko podaljšan (36,7 v primerjavi z 32,3 ure) in očistek zmanjšan (18,9 v primerjavi s

27,3 l/h). Vendar pa je olanzapin (5-20 mg) pokazal primerljiv profil varnosti tako pri bolnikih ženskega (n = 467) kot moškega spola (n = 869).

Okvarjeno delovanje ledvic

Po dajanju peroralnega olanzapina bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 10 ml/min) v primerjavi z zdravimi osebami ni bilo značilne razlike v srednjem

razpolovnem času izločanja (37,7 v primerjavi z 32,4 ure) ali očistku (21,2 v primerjavi s 25,0 l/h). Študija bilance snovi je pokazala, da se približno 57 % radioaktivno označenega olanzapina pojavi v urinu, predvsem v obliki metabolitov.

Kadilci

Po peroralnem dajanju olanzapina kadilcem z blagimi motnjami v delovanju jeter je bil srednji razpolovni čas izločanja (39,3 ure) podaljšan in očistek (18,0 l/h) zmanjšan tako kot pri zdravih nekadilcih (48,8 ure oziroma 14,1 l/h).

Plazemski očistek olanzapina je manjši pri starejših v primerjavi z mlajšimi, pri ženskah v primerjavi z moškimi in pri nekadilcih v primerjavi s kadilci. Vendar pa je vpliv starosti, spola ali kajenja na očistek in razpolovni čas olanzapina majhen v primerjavi s povprečno variabilnostjo med posamezniki.

V študiji pri belcih, Japoncih in Kitajcih ni bilo razlik v farmakokinetičnih parametrih med temi tremi populacijami.

5.3 Predklinični podatki o varnosti

Akutna toksičnost (toksičnost po enkratnem odmerku)

Znaki toksičnosti po peroralnem dajanju pri glodavcih so bili značilni za močne antipsihotike: hipoaktivnost, koma, tresenje, klonični krči, slinjenje in zmanjšano pridobivanje telesne mase. Srednji letalni odmerki so bili približno 210 mg/kg (miši) in 175 mg/kg (podgane). Psi so prenesli enkratne peroralne odmerke do 100 mg/kg brez smrtnega izida. Klinični znaki so vključevali sedacijo, ataksijo, tresenje, zvišano srčno frekvenco, težko dihanje, miozo in izgubo apetita. Pri opicah so enkratni peroralni odmerki do 100 mg/kg povzročili oslabelost in pri višjih odmerkih moteno zavest.

Toksičnost po večkratnem odmerjanju

V študijah, ki so pri miših trajale do 3 mesece, pri podganah in psih pa do 1 leta, so bili prevladujoči učinki depresija osrednjega živčevja, antiholinergični učinki in periferne hematološke motnje. Za depresijo osrednjega živčevja se je razvila toleranca. Pri visokih odmerkih so bili znižani parametri rasti. Reverzibilni učinki v skladu s zvišano koncentracijo prolaktina so pri podganah vključevali znižano maso jajčnikov in maternice ter morfološke spremembe epitelija nožnice in mlečne žleze.

Hematološka toksičnost

Pri vsaki vrsti so odkrili učinke na hematološke parametre, vključno z odmerkom povezanimi znižanji koncentracij levkocitov v obtoku pri miših in nespecifičnim znižanjem koncentracije levkocitov v obtoku pri podganah; vendar pa niso našli dokazov citotoksičnosti za kostni mozeg. Pri nekaj psih, ki so prejemali 8 ali 10 mg/kg/dan (celotno izpostavljanje olanzapinu [AUC] je 12- do 15-krat večje kot pri človeku, ki dobi 12-miligramski odmerek), se je razvila reverzibilna nevtropenija, trombocitopenija ali anemija. Pri psih z izraženo citopenijo ni bilo neželenih učinkov na progenitorne in proliferirajoče celice v kostnem mozgu.

Vpliv na sposobnost razmnoževanja

Olanzapin ni imel teratogenih učinkov. Sedacija je vplivala na uspešnost parjenja pri samcih podgan. Odmerki 1,1 mg/kg (3-kratni maksimalni odmerek za človeka) so vplivali na estrus cikluse, odmerki 3 mg/kg (9-kratni maksimalni odmerek za človeka) pa so pri podganah vplivali na parametre reprodukcije. Pri potomcih podgan, ki so prejemale olanzapin, so opazili zastoje v fetalnem razvoju in prehodna znižanja v ravneh aktivnosti potomcev.

Mutagenost

Olanzapin ni bil mutagen ali klastogen v širokem razponu standardnih testov, ki je vključeval teste mutiranja bakterij ter in vitro in peroralne in vivo teste na sesalcih.

Kancerogenost

Na podlagi izsledkov študij peroralnega olanzapina na miših in podganah je bilo zaključeno, da olanzapin ni kancerogen.

6. FARMACEVTSKI PODATKI

6.1 Seznam pomožnih snovi

laktoza monohidrat vinska kislina, E344 klorovodikova kislina natrijev hidroksid

6.2.Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Olanzapina za injiciranje v brizgi ne smemo mešati z diazepamom za injiciranje, ker ob mešanju teh dveh zdravil pride do precipitacije.

Lorazepama za injiciranje ne smemo uporabljati za rekonstitucijo olanzapina za injiciranje, ker taka kombinacija podaljša čas rekonstitucije.

Olanzapina za injiciranje v brizgi ne smemo mešati s haloperidolom za injiciranje, ker se je za posledično nizko pH vrednost izkazalo, da sčasoma razgradi olanzapin.

6.3 Rok uporabnosti

Prašek: 3 leta

Raztopina (po pripravi): 1 ura. Ne zamrzujte.

6.4 Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte pri temperaturi do 25 ºC. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3.

6.5 Vrsta ovojnine in vsebina

5 ml viala iz stekla tipa I.

Ena škatla vsebuje 1 ali 10 vial.

Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.

6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

ZYPREXO pripravljajte samo z vodo za injekcije, upoštevaje standardne aseptične metode za pripravo zdravil za parenteralno uporabo. Za pripravo se ne sme uporabljati drugih raztopin (glejte

poglavje 6.2).

1.Sterilno brizgo napolnite z 2,1 ml vode za injekcije. Injicirajte v vialo ZYPREXE.

2.

Vrtite vialo, dokler se vsebina popolnoma ne raztopi, kar da rumeno obarvano raztopino. Viala

 

vsebuje 11,0 mg olanzapina v obliki raztopine 5 mg/ml (1 mg olanzapina ostane v viali in

 

brizgi, kar omogoča injiciranje 10 mg olanzapina).

3.

Naslednja tabela kaže prostornine injekcij za injiciranje različnih odmerkov olanzapina:

 

 

 

 

 

 

 

Odmerek (mg)

Prostornina injekcije (ml)

 

 

2,0

 

 

 

7,5

1,5

 

 

 

1,0

 

 

 

2,5

0,5

 

4.

Raztopino injicirajte intramuskularno. Ne injicirajte intravensko ali subkutano.

5.

Zavrzite brizgo in morebitni preostanek raztopine v skladu z ustreznimi kliničnimi postopki.

6.

Raztopino uporabite najkasneje v 1 uri po pripravi.

Parenteralna zdravila je treba pred dajanjem vizuelno preveriti, če vsebujejo delce snovi.

7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska.

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET

EU/1/96/022/016 – ZYPREXA - Prašek za raztopino za injiciranje. 1 viala

EU/1/96/022/017 – ZYPREXA - Prašek za raztopino za injiciranje. 10 vial

9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET

Datum pridobitve dovoljenja za promet: 27. september 1996

Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 27. september 2006

10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA

{MM/LLLL}

Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu

Komentarji

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoč
  • Get it on Google Play
  • O
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    seznam zdravil na recept