Artikelns innehåll
- 1. LÄKEMEDLETS NAMN
- 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
- 3. LÄKEMEDELSFORM
- 4. KLINISKA UPPGIFTER
- 4.1 Terapeutiska indikationer
- 4.2 Dosering och administreringssätt
- 4.3 Kontraindikationer
- 4.4 Varningar och försiktighet
- 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
- 4.6 Fertilitet, graviditet och amning
- 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
- 4.8 Biverkningar
- 4.9 Överdosering
- 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
- 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
- 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
- 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
- 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
- 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
1.LÄKEMEDLETS NAMN
Aclasta 5 mg infusionsvätska, lösning
2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska med 100 ml infusionsvätska innehåller 5 mg zoledronsyra (som monohydrat).
Varje ml av infusionsvätska innehåller 0,05 mg zoledronsyra (som monohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.LÄKEMEDELSFORM
Infusionsvätska, lösning
Klar och färglös lösning.
4.KLINISKA UPPGIFTER
4.1Terapeutiska indikationer
Behandling av osteoporos
hos
hos vuxna män
med ökad risk för frakturer, inklusive de som nyligen fått en höftfraktur efter lågenergitrauma.
Behandling av osteoporos i samband med systemisk långtidsbehandling med kortikosteroider
hos
hos vuxna män
med ökad risk för frakturer.
Behandling av Pagets sjukdom hos vuxna.
4.2Dosering och administreringssätt
Dosering
Patienterna måste vara väl hydrerade före administrering av Aclasta. Detta är särskilt viktigt för äldre (≥65 år) och för patienter som får behandling med diuretika.
Tillräckligt intag av kalcium och vitamin D rekommenderas i samband med
Osteoporos
För behandling av
Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell
För patienter som nyligen har fått en höftfraktur efter lågenergitrauma, rekommenderas att infusionen med Aclasta ges minst två veckor efter att höftfrakturen åtgärdats (se avsnitt 5.1). Hos patienter som nyligen har fått en höftfraktur efter lågenergitrauma, rekommenderas att en laddningsdos mellan
50 000 till 125 000 IE av vitamin D ges oralt eller via intramuskulär administrering före den första Aclastainfusionen.
Pagets sjukdom
För behandling av Pagets sjukdom: Aclasta skall endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av Pagets sjukdom. Rekommenderad dos är en engångsdos 5 mg Aclasta som intravenös infusion. Till patienter med Pagets sjukdom, rekommenderas starkt att ett tillägg ges av kalcium motsvarande åtminstone 500 mg elementärt kalcium 2 gånger dagligen i åtminstone 10 dagar efter
Upprepad behandling av Pagets sjukdom: Efter initial behandling av Pagets sjukdom med Aclasta observerades en långvarig remissionsperiod hos de patienter som svarade på behandlingen. Upprepad behandling av patienter som fått återfall består av ytterligare en intravenös infusion av Aclasta 5 mg efter en period av ett år eller mer från den första behandlingen. Det finns begränsad data från upprepad behandling av Pagets sjukdom (se avsnitt 5.1).
Speciella patientgrupper Patienter med nedsatt njurfunktion
Aclasta är kontraindicerat hos patienter med kreatininclearance < 35 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Ingen dosjustering är nödvändig till patienter med kreatininclearance ≥ 35 ml/min.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2).
Äldre (≥ 65 år)
Ingen dosjustering är nödvändig eftersom biotillgänglighet, distribution och eliminering är lika hos äldre och yngre personer.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Aclasta för barn och ungdom under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Intravenös användning.
Aclasta administreras intravenöst via en infusionsslang med luftkammare och ges långsamt med konstant infusionshastighet. Infusionstiden får inte understiga 15 minuter. För information om infusion av Aclasta, se avsnitt 6.6.
Bipacksedeln och påminnelsekortet skall lämnas till patienter som behandlas med Aclasta.
4.3Kontraindikationer
-Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot någon annan bisfosfonat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
-Patienter med hypokalcemi (se avsnitt 4.4)
-Gravt nedsatt njurfunktion med kreatininclearance < 35 ml/min (se avsnitt 4.4).
-Graviditet och amning (se avsnitt 4.6).
4.4Varningar och försiktighet
Njurfunktion
Användning av Aclasta är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 35 ml/min) på grund av ökad risk för njursvikt i denna grupp.
Nedsatt njurfunktion har observerats efter administrering av Aclasta (se avsnitt 4.8), framförallt hos patienter med tidigare känd njurfunktionsnedsättning eller andra riskfaktorer såsom hög ålder, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretikabehandling (se avsnitt 4.5) eller dehydrering som inträffat efter administrering av Aclasta. Nedsatt njurfunktion har observerats hos patienter efter en engångsadministrering. Sällsynta fall av njursvikt som krävt dialys eller med fatal utgång har inträffat hos patienter med en underliggande nedsatt njurfunktion eller med någon av de riskfaktorer som beskrivs ovan.
Följande försiktighetsåtgärder ska beaktas i syfte att minska risken för renala biverkningar:
Kreatininclearance bör beräknas baserat på faktisk kroppsvikt med användning av Cockcroft- Gaultformeln före varje dos av Aclasta.
Övergående förhöjning av serumkreatinin kan vara högre hos patienter med en underliggande nedsatt njurfunktion.
Regelbunden kontroll av serumkreatinin ska övervägas hos riskpatienter.
Aclasta ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av andra läkemedel som kan påverka njurfunktionen (se avsnitt 4.5).
Patienterna, framförallt äldre patienter och de som behandlas med diuretika, måste vara väl hydrerade före administrering av Aclasta.
En engångsdos Aclasta ska inte överstiga 5 mg och infusionstiden ska vara minst 15 minuter (se avsnitt 4.2).
Hypokalcemi
Hypokalcemi måste behandlas genom intag av tillräckliga doser kalcium och vitamin D innan behandling med Aclasta påbörjas (se avsnitt 4.3). Andra störningar i mineralmetabolismen måste även behandlas effektivt (t.ex. minskad mängd paratyroideahormon, bristfällig absorption av kalcium från tarmen). Läkare bör överväga klinisk kontroll av dessa patienter.
Pagets sjukdom karakteriseras av ökad benomsättning. På grund av att zoledronsyra har snabbt insättande effekt på benomsättningen, kan övergående hypokalcemi, ibland symptomatisk, utvecklas. Denna är ofta svårast under de första 10 dagarna efter infusionen av Aclasta (se avsnitt 4.8).
- Zometa - zoledronic acid / zoledronic acid monohydrate
- Zoledronic acid hospira - zoledronic acid monohydrate
- Zoledronic acid teva pharma - zoledronic acid
- Zoledronic acid mylan - zoledronic acid
- Zoledronic acid teva - zoledronic acid
- Zoledronic acid actavis - zoledronic acid monohydrate
Listade receptbelagda läkemedel. Ämne: "Zoledronic acid"
Tillräckligt intag av kalcium och vitamin D rekommenderas i samband med
Svår skelett- och ledsmärta och/eller muskelsmärta vilket i enstaka fall har medfört funktionsnedsättning har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlas med bisfosfonater, inklusive zoledronsyra (se avsnitt 4.8).
Osteonekros i käken (ONJ)
Efter marknadsgodkännandet har ONJ rapporterats hos patienter som får Aclasta (zoledronsyra) mot benskörhet (se avsnitt 4.8).
Start av behandling eller en ny behandlingsomgång bör uppskjutas hos patienter med oläkta öppna mjukdelslesioner i munnen. En tandundersökning med förebyggande tandvård och en individuell
Följande bör beaktas vid bedömningen av en patients risk att utveckla osteonekros i käken:
-Potensen av det läkemedel som hämmar benresorption (högre risk för högpotenta substanser), administreringsväg (högre risk för parenteral administration) och den kumulativa dosen.
-Cancer, komorbida tillstånd (t ex anemi, koagulationsrubbningar, infektion), rökning.
-Samtidig behandling: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling mot huvud och hals.
-Dålig munhygien, parodontal sjukdom, dåligt passande tandproteser, tidigare tandsjukdomar, invasiva tandingrepp, t.ex. tandextraktioner.
Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla en god munhygien, genomgå regelbundna tandkontroller, och omedelbart rapportera eventuella orala symtom som dental rörlighet, smärta eller svullnad, sår som inte läker eller vätskar under behandling med zoledronsyra. Under behandlingen bör invasiva tandingrepp utföras med försiktighet och bör undvikas i nära anslutning till zoledronsyrabehandling.
Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ bör inrättas i nära samarbete mellan behandlande läkare och en tandläkare eller tandkirurg med expertis inom ONJ. Tillfälligt avbrytande av zoledronsyrabehandling bör övervägas tills tillståndet förbättras och bidragande riskfaktorer begränsas om möjligt.
Osteonekros i den yttre hörselgången
Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.
Atypiska femurfrakturer
Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell
Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.
Allmänt
Incidensen av symptom inom de tre första dagarna efter administrering av Aclasta kan minskas genom intag av paracetamol eller ibuprofen kort efter administrering av Aclasta.
Andra produkter innehållande zoledronsyra som aktiv substans finns tillgängliga för onkologiska indikationer. Patienter som behandlas med Aclasta skall inte samtidigt behandlas med sådana produkter eller andra bisfosfonater då den kombinerade effekten av dessa medel är okända.
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml injektionsflaska med Aclasta, dvs. i huvudsak ”natriumfritt”.
4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Inga interaktionsstudier med andra läkemedel har utförts. Zoledronsyra metaboliseras inte systemiskt och påverkar inte humana cytokrom
Zoledronsyra elimineras genom renal utsöndring. Försiktighet skall iakttas då zoledronsyra administreras tillsammans med läkemedel som har en betydande inverkan på njurfunktionen (t ex aminoglykosider eller diuretika, vilka kan ge dehydrering) (se avsnitt 4.4).
Hos patienter med nedsatt njurfunktion kan systemisk exponering öka av samtidigt administrerade läkemedel vilka primärt utsöndras via njuren.
4.6Fertilitet, graviditet och amning
Fertila kvinnor
Aclasta rekommenderas inte för kvinnor i fertil ålder.
Graviditet
Aclasta är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med zoledronsyra saknas. Djurstudier med zoledronsyra har visat på reproduktionstoxikologiska effekter inklusive missbildningar (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.
Amning
Aclasta är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3). Det är okänt om zoledronsyra passerar över i bröstmjölk.
Fertilitet
Zoledronsyra studerades i råtta för utvärdering av potentiella effekter på fertiliteten hos moderdjur och
4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Biverkningar, såsom yrsel, kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
4.8Biverkningar
Summering av säkerhetsprofilen
Den totala procenten av patienter, vilka upplevde biverkningar var 44,7 %, 16,7 % och 10,2 % efter respektive den första, andra och tredje infusionen. Incidensen av individuella biverkningar efter den första infusionen var: pyrexi (17,1 %), myalgi (7,8 %), influensaliknande sjukdom (6,7 %), artralgi (4,8 %) och huvudvärk (5,1 %). Incidensen av dessa biverkningar minskade märkbart vid fortsatta årliga doser av Aclasta. De flesta av dessa biverkningar uppträder inom de tre första dagarna efter att Aclasta administrerats. De flesta av dessa biverkningar var milda till måttliga och upphörde inom
3 dagar efter att de började. Andelen procent av patienter som upplevde biverkningar efter infusion var lägre i en mindre studie (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % efter respektive första, andra och tredje infusionen), där profylax mot dessa biverkningar användes.
Biverkningstabell
Biverkningarna i tabell 1 anges utifrån organsystemklass och frekvensområde enligt MeDRA. Frekvensområden definieras enligt följande vedertagna definition: mycket vanliga (≥1/10); vanliga
(≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Tabell 1
Infektioner och infestationer | Mindre vanliga | Influensa, nasofaryngit |
Blodet och lymfsystemet | Mindre vanliga | Anemi |
Immunsystemet | Ingen känd | Överkänslighetsreaktioner inklusive |
| frekvens** | sällsynta fall av bronkospasm, urtikaria |
|
| och angioödem samt mycket sällsynta fall |
|
| av anafylaktisk reaktion/chock |
Metabolism och nutrition | Vanliga | Hypokalcemi* |
| Mindre vanliga | Minskad aptit |
| Sällsynta | Hypofosfatemi |
Psykiska störningar | Mindre vanliga | Sömnlöshet |
Centrala och perifera nervsystemet | Vanliga | Huvudvärk, yrsel |
| Mindre vanliga | Letargi, parestesi, dåsighet, darrningar, |
|
| synkopé, dysgeusi |
Ögon | Vanliga | Okulär hyperemi |
| Mindre vanliga | Konjunktivit, ögonsmärta |
| Sällsynta | Uveit, episklerit, irit |
| Ingen känd | Sklerit och paraoftalmi |
| frekvens** |
|
Öron och balansorgan | Mindre vanliga | Svindel |
Hjärtat | Vanliga | Förmaksflimmer |
| Mindre vanliga | Hjärtklappning |
Blodkärl | Mindre vanliga | Hypertoni, rodnad |
| Ingen känd | Hypotension (vissa patienter hade |
| frekvens** | underliggande riskfaktorer) |
Andningsvägar, bröstkorg, och | Mindre vanliga | Hosta, dyspné |
mediastinum |
|
|
Magtarmkanalen | Vanliga | Illamående, kräkningar, diarré |
| Mindre vanliga | Dyspepsi, magsmärta i övre delen av |
|
| buken, magsmärta, gastroesofagal |
|
| refluxsjukdom, förstoppning, muntorrhet, |
|
| esofagit, tandvärk, gastrit# |
Hud och subkutan vävnad | Mindre vanliga | Utslag, hyperhidros, klåda, erytem |
|
|
|
Muskuloskeletala systemet och | Vanliga | Skelettsmärta, artralgi, myalgi, rygg |
bindväv |
| smärta, smärta i extremiteter |
| Mindre vanliga | Nacksmärta, muskelstelhet, svullna leder, |
|
| muskelspasmer, muskuloskeletal |
|
| bröstkorgssmärta, muskel- och |
|
| skelettsmärta, stelhet i leder, artrit, |
|
| muskelsvaghet |
| Sällsynta | Atypiska subtrokantära och diafysära |
|
| femurfrakturer† (bisfosfonat |
|
| klassbiverkning) |
| Mycket sällsynta | Osteonekros i den yttre hörselgången |
|
| (bisfosfonat klassbiverkning) |
| Ingen känd | Osteonekros i käken (se avsnitt 4.4 |
| frekvens** | samt 4.8 klasseffekter) |
Njurar och urinvägar | Mindre vanliga | Förhöjt |
| Ingen känd | Nedsatt njurfunktion. Sällsynta fall av |
| frekvens** | njursvikt som krävt dialys och sällsynta |
|
| fall med fatal utgång har rapporterats hos |
|
| patienter med nedsatt njurfunktion eller |
|
| andra riskfaktorer såsom hög ålder, |
|
| samtidig medicinering med nefrotoxiska |
|
| läkemedel, samtidig diuretikabehandling |
|
| eller dehydrering efter infusion (se |
|
| avsnitt 4.4 samt 4.8 klasseffekter) |
Allmänna symptom och/eller | Mycket vanliga | Pyrexi |
symptom vid administreringsstället | Vanliga | Influensaliknande sjukdom, rysningar, |
|
| trötthet, asteni, smärta, svaghet, reaktion |
|
| vid infusionsstället |
| Mindre vanliga | Perifert ödem, törst, akutfasreaktion, |
|
| bröstsmärta som inte kommer från hjärtat |
| Ingen känd | Dehydrering sekundärt till symtom som |
| frekvens** | uppträtt efter dosering såsom pyrexi, |
|
| kräkningar och diarré |
Undersökningar | Vanliga | Ökat |
| Mindre vanliga | Minskad kalciummängd i blodet |
#Observerats hos patienter som samtidigt tagit kortikosteroider
*Endast vanlig vid Pagets sjukdom.
**Baserat på rapporter efter marknadsföring. Frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data.
† Rapporterat efter marknadsföring.
Beskrivning av valda biverkningar
Förmaksflimmer
I HORIZON – Pivotal Fracture studien PFT (se avsnitt 5.1) var den totala incidensen av förmaksflimmer 2,5 % (96 av 3 862) och 1,9 % (75 av 3 852) hos patienter som behandlades med Aclasta respektive placebo. Frekvensen av förmaksflimmer som rapporterades som allvarlig biverkan var förhöjd hos patienter som erhöll Aclasta (1,3 %) (51 av 3 862) jämfört med patienter som erhöll placebo (0,6 %) (22 av 3 852). Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer är okänd. I osteoporosprövningarna (PFT, HORIZON Recurrent Fracure Trial (RFT)) var den poolade incidensen av förmaksflimmer jämförbar mellan Aclasta (2,6 %) och placebo (2,1 %). För förmaksflimmer rapporterade som allvarliga biverkningar var den poolade incidensen 1,3 % för Aclasta och 0,8 % för placebo.
Klasseffekter: Nedsatt njurfunktion
Zoledronsyra har satts i samband nedsatt njurfunktion, vilket visat sig som försämrad njurfunktion (dvs ökad halt av serumkreatinin) och i sällsynta fall akut njursvikt. Försämrad njurfunktion har observerats efter administrering av zoledronsyra, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller ytterligare riskfaktorer (t ex hög ålder, cancerpatienter som får kemoterapi, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretikabehandling, svår dehydrering, etc), av vilka majoriteten erhöll en dos på 4 mg var
I en klinisk studie avseende osteoporos, var ändringen i kreatininclearance (årligen kontrollerad innan dostillfället) och incidensen av njursvikt och nedsatt njurfunktion jämförbar för både de Aclasta och placebobehandlade grupperna under tre år. En övergående höjning av serumkreatinin observerades inom 10 dagar hos 1,8 % av de Aclasta behandlade patienterna jämfört med 0,8 % av de placebobehandlade patienterna.
Hypokalcemi
I en klinisk studie avseende osteoporos, hade ca 0,2 % av patienterna märkbara sänkningar av serumkalcium nivåerna (mindre än 1,87 mmol/l) efter Aclasta administrering. Inga symptomatiska fall av hypokalcemi observerades.
I studier av Pagets sjukdom, observerades symptomatisk hypokalcemi hos ca 1 % av patienterna, vilka alla senare normaliserades.
Grundat på laboratorieundersökning, förelåg övergående asymptomatiska kalciumnivåer under det normala referensintervallet (mindre än 2,10 mmol/l) hos 2,3 % av Aclasta behandlade patienter i en stor klinisk studie jämfört med 21 % av de Aclastabehandlade patienterna i studierna vid Pagets sjukdom. Frekvensen av hypokalcemi var betydligt lägre vid de följande infusionerna.
Alla patienter erhöll tillräckligt tillägg av vitamin D och kalcium i den postmenopausala osteoporosstudien, studien angående preventionen av kliniska frakturer efter höftfraktur och studierna avseende Pagets sjukdom (se också avsnitt 4.2). I studien för prevention av kliniska frakturer efter att patienten nyligen fått en höftfraktur, mättes inte vitamin D nivåerna rutinmässigt, men majoriteten av patienterna gavs en laddningsdos av vitamin D före Aclasta administrering (se avsnitt 4.2).
Lokal reaktion
I en stor klinisk studie, har lokala reaktioner vid infusionsstället, t.ex rodnad, svullnad och /eller smärta, rapporterats (0,7 %) efter administrering av zoledronsyra.
Osteonekros i käken
Fall av osteonekros i käken har rapporterats, huvudsakligen hos cancerpatienter som behandlats med läkemedel som hämmar benresorption, inklusive zoledronsyra (se avsnitt 4.4). I en stor klinisk studie med 7 736 patienter, rapporterades osteonekros i käken hos en patient som behandlats med Aclasta och en patient som behandlats med placebo. Fall av ONJ har rapporterats för Aclasta efter marknadsgodkännandet.

Rapportering av misstänkta biverkningar
- Izba - Novartis Europharm Limited
- Votrient - Novartis Europharm Limited
- Simbrinza - Novartis Europharm Limited
- Signifor - Novartis Europharm Limited
- Mekinist - Novartis Europharm Limited
- Tyverb - Novartis Europharm Limited
Listade receptbelagda läkemedel. Tillverkare: "Novartis Europharm Limited"
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets
4.9Överdosering
Klinisk erfarenhet av akut överdosering är begränsad. Patienter som har fått större doser än rekommenderat måste kontrolleras noga. Kliniskt betydelsefull hypokalcemi kan eventuellt gå tillbaka genom tillägg av oralt kalcium och/eller en intravenös infusion av kalciumglukonat.
5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av bensjukdomar, bisfosfonater,
Verkningsmekanism
Zoledronsyra tillhör kategorin kväveinnehållande bisfosfonater, och verkar huvudsakligen på benvävnad. Den hämmar den osteoklastmedierade benresorptionen.
Farmakodynamiska effekter
Den selektiva effekten på skelettet av bisfosfonater härrör från deras höga affinitet till mineraliserad benvävnad.
Det molekylära huvudmålet för zoledronsyra i osteoklasterna är enzymet farnesylpyrofosfatsyntas. Den långa effektdurationen av zoledronsyra kan tillskrivas dess höga bindningsaffinitet till det aktiva stället för farnesylpyrofosfatat (FPP) syntas och dess starka bindningsaffinitet till benmineral.
Aclasta behandling minskar snabbt benomsättningshastigheten från
12 veckor. Därefter stabiliseras benmarkörerna inom det
Klinisk effekt vid behandling av
Effekten och säkerheten av Aclasta 5 mg en gång om året under tre påföljande år visades för post- menopausala kvinnor i, (7 736 kvinnor i åldern
Effekt på morfometriska kotfrakturer
Aclasta minskade signifikant incidensen av en eller flera nya kotfrakturer under tre år och så tidigt som vid ett år (se tabell 2)

Tabell 2 Sammanfattning av effekten på kotfrakturer vid 12, 24 och 36 månader
Resultat | Aclasta | Placebo | Absolut minskning av | Relativ minskning av |
| (%) | (%) | frakturincidens % (CI) | frakturincidens % (CI) |
Åtminstone en ny | 1,5 | 3,7 | 2,2 (1,4; 3,1) | 60 (43; 72)** |
kotfraktur |
|
|
|
|
Åtminstone en ny | 2,2 | 7,7 | 5,5 (4,4; 6,6) | 71 (62; 78)** |
kotfraktur |
|
|
|
|
Åtminstone en ny | 3,3 | 10,9 | 7,6 (6,3; 9,0) | 70 (62; 76)** |
kotfraktur |
|
|
|
|
** p <0,0001 |
|
|
|
|
Patienter i åldrarna 75 år och äldre som behandlades med Aclasta visade en 60 % minskning i risk för kotfrakturer jämfört med patienter som erhöll placebo (p <0,0001).
Effekt på höftfrakturer
Aclasta visade en jämn effekt under 3 år, vilket resulterade i en 41 % minskning i risken för höftfrakturer (95 % CI, 17 % till 58 %). Frekvensen av höftfrakturer var 1,44 % för Aclastabehandlade patienter jämfört med 2,49 % för placebobehandlade patienter. Riskreduktionen var 51 % hos bisfosfonatnaiva patienter och 42 % hos patienter som tilläts undergå samtidig osteoporosbehandling.
Effekt på kliniska frakturer
Alla kliniska frakturer verifierades med hjälp av röntgen och /eller kliniska undersökningar. En sammanfattning av resultaten presenteras i tabell 3.
Tabell 3 Jämförelse av incidensen av viktiga kliniska fraktur- variabler mellan behandlingar under 3 år
Resultat |
| Aclasta | Placebo | Absolut minskning | Relativ risk |
|
| (N=3 875) | (N=3 861) | av frakturhändelser | minskning av |
|
| händelser | händelser | % | frakturincidens % |
|
| (%) | (%) | (CI) | (CI) |
Övriga kliniska frakturer (1) |
| 8,4 | 12,8 | 4,4 (3,0; 5,8) | 33 (23;42)** |
Kliniska vertebrala frakturer (2) |
| 0,5 | 2,6 | 2,1 (1,5; 2,7) | 77 (63;86)** |
Icke - vertebrala frakturer (1) |
| 8,0 | 10,7 | 2,7 (1,4; 4,0) | 25 (13; 36)* |
|
|
|
|
(1) Exkluderande finger, tå och ansiktsfrakturer
(2) Inklusive kliniska bröstryggs och kliniska ländryggsfrakturer
Effekt på benmineraltätheten (BMD)
Aclasta ökade signifikant BMD i ländryggen, höft och distala radius relativt jämfört med placebo vid all tidpunkter (6, 12, 24 och 36 månader). Behandling med Aclasta resulterade i en 6,7 % ökning av BMD i ländryggen, 6,0 % vid total höft, 5,1 % i lårbenshalsen och 3,2 % i distala radius jämfört med placebo under tre år.
Benhistologi
Benbiopsier erhölls från höftbenskammen ett år efter att den tredje årliga dosen hos 152 post- menopausala patienter med osteoporos behandlade med Aclasta (N=82) eller placebo (N=70). Histomorfometriska analyser visade en 63 % minskning i benomsättning. Hos patienter som behandlades med Aclasta, upptäcktes ingen osteomalaci, benmärgsfibros eller woven bone. Tetracyklinmärkning kunde påvisas i alla prov utom i ett av de 82 biopsierna, vilka erhölls från Aclasta behandlade patienter. Mikrodatortomografianalys ( CT) visade en ökad trabekulär benvolym och bevarande av trabekulär benarkitektur hos patienter behandlade med Aclasta jämfört med placebo.

Benomsättningmarkörer
Benspecifika alkaliska fosfataser (BSAP),
36 månader.
Effekten på kroppslängden
I 3 års- osteoporosstudien mättes kroppslängden årligen med hjälp av stadiometer. Aclasta gruppen redovisade ca 2,5 mm mindre längdminskning jämfört med placebo (95 % CI: 1,6 mm, 3,5 mm
(p <0,0001).
Antal dagar med funktionsnedsättning
Aclasta minskade signifikant medelvärdet av antalet dagar med begränsad aktivitet och dagar med sängläge på grund av ryggsmärta med 17,9 dagar respektive 11,3 dagar jämfört med placebo och minskade signifikant medelvärdet av antalet dagar med begränsad aktivitet och dagar med sängläge på grund av frakturer med 2,9 dagar respektive 0,5 dagar jämfört med placebo (alla p <0,01).
Klinisk effekt vid behandling av osteoporos hos patienter med ökad risk för frakturer efter att nyligen drabbats av höftfraktur (RFT)
Incidensen av kliniska frakturer, inklusive
Effekt på alla kliniska frakturer
Incidenserna för viktiga kliniska frakturvariabler presenteras i tabell 4.
Tabell 4 Jämförelse av incidensen för viktiga kliniska frakturvariabler mellan behandlingar
Resultat | Aclasta | Placebo | Abolut minskning | Relativ risk |
| (N=1 065) | (N=1 062) | av frakturhändelser % | minskning av |
| händelser | händelser | (CI) | frakturincidens % |
| (%) | (%) |
| (CI) |
Övriga kliniska | 8,6 | 13,9 | 5,3 (2,3; 8,3) | 35 (16; 50)** |
frakturer |
|
|
|
|
Kliniska vertebrala | 1,7 | 3,8 | 2,1 (0,5; 3,7) | 46 (8; 68)* |
frakturer |
|
|
|
|
7,6 | 10,7 | 3,1 (0,3; 5,9) | 27 (2; 45)* |
(1) exklusive finger, tå och ansiktsfrakturer
(2) Inklusive kliniska bröst- och kliniska ländkotsfrakturer
Studien var inte designad att upptäcka signifikanta skillnader i höftfrakturer, men en trend sågs för minskning av nya höftfrakturer.
Den totala mortaliteten var 10 % (101 patienter) i den Aclastabehandlade gruppen jämfört med 13 % (141 patienter) i placebogruppen. Detta motsvarar en minskning av risken med 28 % för den totala mortaliteten (p=0,01).
Incidensen av fördröjd höftfrakturläkning var jämförbar mellan Aclasta (34 3,2 % ) och placebo (29 2,7 % ).
Effekt på benmineraltätheten (BMD)
I
Kliniska effekter hos män
I
I en annan studie med män (studie CZOL446M2308) var en årlig infusion av Aclasta inte underlägsen veckovis alendronatbehandling när det gäller ändringen i procent av BMD i ländryggen vid månad 24 i förhållande till startvärdet.
Klinisk effekt vid osteoporos i samband med systemisk långtidsbehandling med kortikosteroider
Effekten och säkerheten av Aclasta vid behandling och prevention av osteoporos i samband med systemisk långtidsbehandling med kortikosteroider undersöktes i en randomiserad,
Effekt på benmineraltätheten (BMD)
Ökningen av BMD var signifikant högre i den Aclastabehandlade gruppen i ländryggen och lårbenshalsen vid 12 månader jämfört med risedronat (alla p 0,03). I subpopulationen av patienter som erhöll kortikosteroider längre än 3 månader före randomiseringen, ökade Aclasta BMD i ländryggen med 4,06 % jämfört med 2,71 % för risedronat (skillnad i medelvärde: 1,36 %; p 0,001). I den subpopulation av patienter som erhöll kortikosteroider i upp till 3 månader före randomiseringen ökade Aclasta BMD i ländryggen med 2,6 % jämfört med 0,64 % för risedronat (skillnad i medelvärde: 1,96 %; p 0,001). Studien hade inte statistisk styrka för att påvisa en minskning av kliniska frakturer jämfört med risedronat. Incidensen av frakturer var 8 för Aclastabehandlade patienter jämfört med 7 för risedronatbehandlade patienter (p=0,8055).
Klinisk effekt vid behandling av Pagets sjukdom
Aclasta har studerats på manliga och kvinnliga patienter över 30 år med i första hand mild till måttlig Pagets bensjukdom (alkalisk fosfatasnivå i serum
Effekten av en infusion med 5 mg zoledronsyra jämfört med dagliga doser av 30 mg risedronat administrerat i 2 månader visades i två studier på 6 månader. Efter 6 månader visade Aclasta 96 % (169/176) terapeutiskt svar och 89 % (156/176) och alkaliska fosfataser i serum (SAP) normalisering jämfört med 74 % (127/171) och 58 % (99/171) för risedronat (alla p < 0,001).
I poolade resultat, observerades för Aclasta och risedronat vid 6 månader liknande minskning av svårighetsgrad av smärta och smärtpåverkan i förhållande till utgångsläget.
Patienter som bedömdes ha svarat kliniskt vid slutet av huvudstudien på 6 månader fick ingå i en förlängd uppföljningsperiod. Av 153 patienter behandlade med Aclasta och 115 patienter med risedronat som deltog i den förlängda observationsstudien, efter en uppföljningsperiod på 3,8 år (medel) från dostillfället, var andelen patienter som avslutade den förlängda uppföljningsperioden på grund av behov av upprepad behandling (klinisk bedömning) högre hos risedronatbehandlade patienter (48 patienter, eller 41,7 %) jämfört med patienter behandlade med zoledronsyra (11 patienter, eller 7,2 %). Den genomsnittliga tiden från första behandlingsdosen tills att patienten avbröt den förlängda uppföljningsperioden på grund av behov av upprepad behandling av Pagets sjukdom var längre hos zoledronbehandlade patienter (7,7 år) jämfört med patienter behandlade med risedronat (5,1 år).
Sex patienter som uppnådde terapeutiskt svar 6 månader efter behandling med Aclasta och som senare drabbades av återfall under den förlängda uppföljningsperioden behandlades med Aclasta efter i genomsnitt 6,5 år från första till uppföljande behandling. Fem av de 6 patienterna hade SAP inom det normala intervallet vid månad 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).
- Zoledronic acid teva generics - M05BA08
- Zoledronic acid hospira - M05BA08
- Zoledronic acid mylan - M05BA08
- Zoledronic acid actavis - M05BA08
- Zoledronic acid teva - M05BA08
- Zoledronic acid accord - M05BA08
Listade receptbelagda läkemedel. ATC-kod: "M05BA08"
Benhistologisk analys gjordes på 7 patienter med Pagets sjukdom 6 månader efter behandling med 5 mg zoledronsyra. Benbiopsin visade ben av normal kvalitet utan tecken på försämrad benuppbyggnad eller mineraliseringsdefekter. Resultatet överensstämde med det som de biokemiska markörerna visade beträffande normalisering av benomsättningen.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Aclasta för alla grupper av den pediatriska populationen för Pagets sjukdom, osteoporos hos post- menopausala kvinnor med ökad risk för frakturer, osteoporos hos män med ökad risk för frakturer och förebyggande av kliniska frakturer efter höftfraktur hos män och kvinnor (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).
5.2Farmakokinetiska egenskaper
Engångs- och flergångsdoser, administrerade som 5- eller
Distribution
Efter påbörjad infusion med zoledronsyra ökar plasmakoncentrationen av aktiv substans snabbt och uppnår sitt maximala värde vid slutet av infusionsperioden. Därefter följer en snabb nedgång till
< 10 % av maxvärdet efter 4 timmar och < 1 % av maxvärdet efter 24 timmar. En långvarig period följer med mycket låga koncentrationer, ej överstigande 0,1 % av maxvärdet.
Eliminering
Intravenöst administrerad zoledronsyra elimineras i en process bestående av tre faser: ett snabbt bifasiskt försvinnande från systemcirkulationen, med α- och
Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras i oförändrad form via njurarna. Under de första 24 timmarna återfinns 39 16 % av den tillförda dosen i urinen, medan återstoden i huvudsak är
bunden till benvävnad. Detta upptag i ben är gemensamt för samtliga bisfosfonater och är förmodligen beroende på den strukturella likheten med pyrofosfat. Liksom för andra bisfosfonater är zoledronsyrans retentionstid i ben mycket lång. Från benvävnaden frisätts zoledronsyran mycket långsamt tillbaka till systemcirkulationen och elimineras via njurarna. Totalclearance är
5,04 2,5 l/timme, oberoende av dos och utan påverkan av kön, ålder, ras och kroppsvikt. Variationen i zoledronsyrans plasmaclearance mellan och inom individer var 36 % respektive 34 %. Vid ökning av infusionstiden från 5 till 15 minuter minskade zoledronsyrakoncentrationen vid slutet av infusionen med 30 %, men detta hade ingen påverkan på systemexponeringen (AUC).
Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden
Interaktionsstudier med andra läkemedel har inte utförts med zoledronsyra. Eftersom zoledronsyra inte metaboliseras hos människa och har visat sig ha liten eller ingen förmåga som direktverkande och/eller irreversibel
Speciella patientgrupper (se avsnitt 4.2)
Nedsatt njurfunktion
Renalt clearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, där renalt clearance motsvarar 75 33 % av kreatininclearance, som hade ett medelvärde på 84 29 ml/min (intervall 22 till
143 ml/min) hos de 64 patienter som studerades. En liten ökning av
< 35 ml/min) på grund av ökad risk för njursvikt i denna grupp.
5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter
Akuttoxicitet
Den högsta
Subkronisk och kronisk toxicitet
Den renala tolererbarheten av zoledronsyra fastställdes i intravenösa infusionsstudier på råtta, som erhöll 0,6 mg/kg som
Längre tids upprepad administrering vid kumulativ exponering som mer än väl överskred den beräknade, humana, maximala exponeringen gav toxikologiska effekter på andra organ, inkluderande magtarmkanal och lever samt vid det intravenösa administrationsstället. Den kliniska relevansen av dessa resultat är okänd. Det vanligaste fyndet i studier med upprepad dosering var en ökning av primärt spongiöst ben i metafysen i rörbenen på växande djur vid nästan samtliga dosnivåer. Detta fynd reflekterar substansens farmakologiska antiresorberande aktivitet.
Reproduktionstoxicitet
Teratologistudier har utförts på två djurarter båda med subkutan administrering. Zoledronsyra var teratogent på råtta vid doser 0,2 mg/kg vilket visade sig som missbildningar på yttre och inre organ samt skelettmissbildningar. Dystoci observerades vid den lägsta dosen (0,01 mg/kg kroppsvikt) som studerades på råtta. På kanin observerades ingen teratogenicitet eller embryo/fetotoxicitet, men däremot konstaterades maternell toxicitet vid dosen 0,1 mg/kg beroende på reducerad kalciumnivå i serum.
Mutagenicitet och karcinogen potential
Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstest som utfördes. Karcinogenicitetstest gav inga hållpunkter för någon karcinogen potential.
6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1Förteckning över hjälpämnen
Mannitol
Natriumcitrat
Vatten för injektionsvätskor
6.2Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte komma i kontakt med lösningar som innehåller kalcium. Aclasta får inte blandas eller ges intravenöst med andra läkemedel.
6.3Hållbarhet
Oöppnad injektionsflaska: 3 år.
Efter öppnandet: 24 timmar vid 2°C - 8°C.
Från mikrobiologisk synvinkel bör lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden och förvaringsvillkoren före administrering användarens ansvar och ska normalt inte överskrida 24 timmar vid 2°C - 8°C.
6.4Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.
6.5Förpackningstyp och innehåll
100 ml lösning i genomskinlig plastflaska (cykloolefinpolymer) försluten med en brombutylgummipropp överdragen med fluorpolymer och ett lock av aluminium/polypropen försedd med rivkapsyl.
Aclasta tillhandahålles i förpackningar, vilka består av en injektionsflaska eller multipelförpackningar som består av fem förpackningar, varje förpackning innehåller en injektionsflaska.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Endast för engångsbruk.
Endast klar lösning utan partiklar och missfärgning skall användas.
Om lösningen kylts, bör man låta den anta rumstemperatur före administrering. Förberedelse av infusionen skall ske under aseptiska förhållanden.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/05/308/001
EU/1/05/308/002
9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 15 april 2005
Datum för den senaste förnyelsen: 19 april 2015
- Tolucombi
- Rasagiline ratiopharm
- Pandemic influenza vaccine h5n1 baxter ag
- Firdapse (zenas)
- Adcirca (tadalafil lilly)
- Zevalin
Listade receptbelagda läkemedel:
10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu
Kommentarer