Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Produktresumé - L01XC12

Updated on site: 11-Jul-2017

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

ADCETRIS 50 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 50 mg brentuximab vedotin.

Efter rekonstituering (se avsnitt 6.6) innehåller varje ml 5 mg brentuximab vedotin.

ADCETRIS är ett antikroppskonjugat bestående av en monoklonal antikropp (rekombinant chimärt immunglobulin G1 [IgG1], framställd med rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster) riktad mot CD-30. Antikroppen är kovalent bunden till den antimikrotubulära substansen monometylauristatin E (MMAE).

Hjälpämnen med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller cirka 13,2 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vit till benvit kaka eller pulver.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

ADCETRIS är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av eller refraktärt CD30+ Hodgkins lymfom (HL):

1.efter autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller

2.efter minst två tidigare terapier och när ASCT eller kombinerad kemoterapi inte är ett behandlingsalternativ.

ADCETRIS är indicerat för behandling av vuxna patienter med CD30+ HL och ökad risk för återfall eller progression efter ASCT (se avsnitt 5.1).

ADCETRIS är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av eller refraktärt systemiskt storcelligt anaplastiskt lymfom (sALCL).

4.2Dosering och administreringssätt

Brentuximab vedotin ska administreras under överinseende av läkare med erfarenhet av användning av läkemedel mot cancer.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 1,8 mg/kg administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter var 3:e vecka.

Den rekommenderade startdosen vid upprepad behandling av patienter med återfall av eller refraktärt HL eller sALCL som tidigare svarat på behandling med ADCETRIS är 1,8 mg/kg administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter var 3:e vecka. Alternativt kan behandlingen inledas med den senast tolererade dosen (se avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Rekommenderad startdos för patienter med svårt nedsatt njurfunktion är 1,2 mg/kg som en intravenös infusion under 30 minuter var 3:e vecka. Patienter med nedsatt njurfunktion ska övervakas noggrant med avseende på biverkningar (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Rekommenderad startdos för patienter med nedsatt leverfunktion är 1,2 mg/kg som en intravenös infusion under 30 minuter var 3:e vecka. Patienter med nedsatt leverfunktion ska övervakas noggrant med avseende på biverkningar (se avsnitt 5.2).

Om patienten väger mer än 100 kg ska dosen beräknas på 100 kg (se avsnitt 6.6).

Fullständig blodbild ska monitoreras före administreringen av varje dos av denna behandling (se avsnitt 4.4).

Patienterna ska övervakas under och efter infusionen (se avsnitt 4.4).

Behandlingen ska fortgå till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet (se avsnitt 4.4).

Patienter med återfall eller refraktärt HL eller sALCL vars sjukdom stabiliseras eller förbättras ska administreras minst 8 cykler och upp till maximalt 16 cykler (cirka 1 år) (se avsnitt 5.1).

För patienter med HL och ökad risk för återfall eller progression efter ASCT ska behandling med ADCETRIS påbörjas efter återhämtning från ASCT baserat på klinisk bedömning. Dessa patienter ska ges upp till 16 cykler (se avsnitt 5.1).

Dosjusteringar

Neutropeni

Om neutropeni utvecklas under behandlingen bör detta hanteras med dosfördröjningar. Se tabell 1 nedan för rekommendationer för lämplig dosering (se även avsnitt 4.4).

Tabell 1: Doseringsrekommendationer vid neutropeni

 

Svårighetsgrad av neutropeni

Anpassat doseringsschema

(tecken och symtom [förkortad beskrivning av CTCAEa])

 

Grad 1

(<LLN-1500/mm3

Fortsätt med samma dos och

 

<LLN-1,5 x 109/l) eller

schema

Grad 2

(<1500-1000/mm3;

 

 

<1,5-1,0 x 109/l)

 

Grad 3

(<1 000-500/mm3;

Avvakta med dosen tills

 

<1,0 - 0,5 x 109/l) eller

toxiciteten återgår till

Grad 4

(<500/mm3;

≤grad 2 eller utgångsläget.

 

<0,5 x 109/l)

Återuppta därefter

 

 

behandlingen med samma

 

 

dos och schemab. Överväg

 

 

tillägg av tillväxtfaktor (G-

 

 

CSF eller GM-CSF) i

 

 

efterföljande cykler för

 

 

patienter som utvecklar

 

 

neutropeni grad 3 eller

 

 

grad 4.

a.Graderingen är baserad på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; se neutrofiler/granulocyter; LLN = lower limit of normal (nedre normalgränsen)

b.Patienter som utvecklar lymfopeni grad 3 eller grad 4 kan fortsätta behandlingen utan avbrott.

Perifer neuropati

Om perifer sensorisk eller motorisk neuropati uppträder eller försämras under behandlingen, se tabell 2 nedan för rekommendationer för lämplig dosering (se avsnitt 4.4).

Tabell 2: Doseringsrekommendationer för tillkommenny eller försämrad perifer sensorisk eller motorisk neuropati

Svårighetsgrad för perifer sensorisk eller motorisk neuropati

Anpassat doseringsschema

(tecken och symtom [förkortad beskrivning av CTCAEa])

 

Grad 1 (parestesi och/eller bortfall av reflexer, utan

Fortsätt med samma dos och

funktionsnedsättning)

schema

Grad 2 (funktionsstörningar; påverkar inte vardagslivet) eller

Avvakta med dosen tills

Grad 3 (funktionsstörningar; påverkar vardagslivet)

toxiciteten återgår till

 

≤grad 1 eller utgångsläget.

 

Starta därefter om

 

behandlingen med en

 

reducerad dos på 1,2 mg/kg

 

var 3:e vecka.

Grad 4 (sensorisk neuropati som är handikappande eller motorisk

Avbryt behandlingen

neuropati som är livshotande eller leder till förlamning)

 

a.Graderingen är baserad på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; se neuropati: motorisk; neuropati: sensorisk; och neuropatisk smärta.

Äldre

Säkerhet och effekt för patienter i åldern 65 år och över har inte fastställts. Inga data är tillgängliga.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn som är yngre än 18 år har ännu inte fastställts. Inga data är tillgängliga. I prekliniska studier har nedbrytning av thymus observerats (se avsnitt 5.3).

Administreringssätt

Den rekommenderade dosen ADCETRIS infunderas under 30 minuter.

Anvisningar om rekonstituering och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Brentuximab vedotin får inte administreras som intravenös push eller bolus. Brentuximab vedotin ska administreras genom en separat intravenös slang och får inte blandas med andra läkemedel (se avsnitt 6.2).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

Kombinerad användning av bleomycin och brentuximab vedotin orsakar pulmonell toxicitet.

4.4Varningar och försiktighet

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Reaktivering av John Cunningham-virus (JCV) som resulterar i progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) och dödsfall kan inträffa hos patienter som behandlas med brentuximab vedotin. PML har rapporterats hos patienter som fått denna behandling efter att ha fått flera tidigare kemoterapiregimer. PML är en sällsynt demyeliniserande sjukdom i centrala nervsystemet och är resultatet av reaktivering av latent JCV. PML är ofta dödlig.

Patienterna bör noga övervakas vad gäller nya eller försämrade neurologiska, kognitiva eller beteendemässiga tecken eller symtom vilka kan tyda på PML. Avvakta med administrering av brentuximab vedotin vid misstänkt PML. Rekommenderad utredning av PML innebär neurologisk konsultation, gadoliniumförstärkt magnetisk resonansavbildning av hjärnan och cerebrospinalvätskeanalys för JCV-DNA genom polymeraskedjereaktion (PCR) eller hjärnbiopsi med tecken på JCV. Ett negativt JCV-PCR utesluter inte PML. Ytterligare uppföljning och utvärdering kan behövas om ingen alternativ diagnos kan fastställas. Administrering av brentuximab vedotin bör avbrytas permanent om diagnosen PML bekräftas.

Läkaren ska vara extra uppmärksam på symtom som tyder på PML som patienten eventuellt inte märker (t.ex. kognitiva, neurologiska eller psykiatriska symtom).

Pankreatit

Akut pankreatit har observerats hos patienter som behandlats med brentuximab vedotin. Dödsfall har rapporterats.

Patienter ska noggrant kontrolleras för nyuppkommen eller försämrad buksmärta, vilket kan vara tecken på akut pankreatit. Undersökning av patienten kan inbegripa hälsoundersökning, laboratorisk utvärdering av serumamylas och serumlipas och bilddiagnostik, såsom ultraljud och andra lämpliga diagnostiska verktyg för buken. Avvakta med administrering av brentuximab vedotin vid misstänkt akut pankreatit. Brentuximab vedotin ska avslutas om diagnosen akut pankreatit bekräftas.

Pulmonell toxicitet

Fall av pulmonell toxicitet, inkluderande pneumonit, interstitiell lungsjukdom och akut svår andningsinsufficiens (ARDS), av vilka några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som tar brentuximab vedotin. Även om inte ett orsakssamband med brentuximab vedotin har fastställts kan risken för pulmonell toxicitet inte uteslutas. Vid nyuppkomna eller försämrade pulmonella symtom (t.ex. hosta, dyspné) ska en diagnostisk utvärdering skyndsamt utföras och patienterna behandlas

därefter. Överväg att göra uppehåll i doseringen med brentuximab vedotin under utvärderingen och tills symtomen förbättrats.

Allvarliga infektioner och opportunistiska infektioner

Allvarliga infektioner såsom pneumoni, stafylokockbakterier, sepsis/septisk chock (inklusive fall med dödlig utgång) och herpes zoster samt opportunistiska infektioner som pneumocystis jiroveci pneumoni och oral candidiasis har rapporterats hos patienter som behandlats med brentuximab vedotin. Patienterna bör övervakas noggrant under behandlingen för uppkomst av möjliga allvarliga och opportunistiska infektioner.

Infusionsrelaterade reaktioner

Akuta och fördröjda infusionsrelaterade reaktioner (IRR) samt anafylaktiska reaktioner har rapporterats.

Patienterna bör noggrant övervakas under och efter infusion. Om en anafylaktisk reaktion uppträder ska administreringen av brentuximab vedotin omedelbart och permanent avbrytas och lämplig medicinsk behandling ska sättas in.

Om en IRR uppträder ska infusionen avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in. Infusionen kan startas om med en lägre hastighet när symtomen avklingat. Patienter som tidigare har fått en IRR ska premedicineras vid efterföljande infusioner. Premedicineringen kan innefatta paracetamol, en antihistamin och en kortikosteroid.

IRR:er är vanligare och allvarligare hos patienter med antikroppar mot brentuximab vedotin (se avsnitt 4.8).

Tumörlyssyndrom

Tumörlyssyndrom (TLS) har rapporterats för brentuximab vedotin. Patienter med snabbt tillväxande tumör och hög tumörbörda löper risk för tumörlyssyndrom. Dessa patienter ska övervakas noggrant och behandlas enligt bästa medicinska praxis. Behandling av TLS kan innefatta intensiv hydrering, övervakning av njurfunktionen, justering av avvikande elektrolytnivåer, antihyperurikemisk behandling och stödjande behandling.

Perifer neuropati

Behandling med brentuximab vedotin kan leda till perifer neuropati, såväl sensorisk som motorisk. Brentuximab vedotin-inducerad neuropati är normalt en effekt av ackumulerad exponering för detta läkemedel och är i de flesta fall reversibel.

I de pivotala fas II-studierna (SG035-0003 och SG035-0004) var incidensen för redan befintlig perifer neuropati 24 %. Behandlingsrelaterad neuropati inträffade hos 56 % av patienterna. Vid den senaste utvärderingen hade huvuddelen (83 %) av patienterna blivit bättre eller fria från den perifera neuropatin. Av patienter som rapporterade perifer neuropati avbröt 17 % behandlingen med brentuximab vedotin, 13 % fick minskad dos och 21 % fick senarelagd dos.

Incidensen för redan befintlig perifer neuropati hos patienter med återfall av eller refraktärt HL eller sALCL som behandlades på nytt med brentuximab vedotin var 48 %. Behandlingsrelaterad neuropati inträffade hos 69 % av patienterna. Vid den senaste utvärderingen hade huvuddelen av patienterna som fått upprepad behandling och drabbats av behandlingsrelaterad neuropati (80 %) blivit bättre eller fria från den perifera neuropatin Perifer neuropati ledde till behandlingsavbrott hos 21 % och dosminskning hos 34 % av patienterna som fick upprepad behandling.

Vid den senaste utvärderingen i fas III-studien hade huvuddelen (85 %) av patienterna i brentuximab vedotin-gruppen blivit bättre eller fria från den perifera neuropatin. Av de patienter som rapporterade

perifer neuropati avbröt 23 % behandlingen med brentuximab vedotin, 29 % fick minskad dos och 22 % fick senarelagd dos.

Patienterna bör övervakas för symtom på neuropati, t.ex. hypoestesi, hyperestesi, parestesi, obehagskänsla, brännande känsla, neuropatisk smärta eller svaghet. Patienter som upplever nytillkommen eller försämrad perifer neuropati kan behöva en senarelagd eller sänkt dos, alternativt att behandlingen med brentuximab vedotin avbryts (se avsnitt 4.2).

Hematologiska toxiciteter

Anemi grad 3 eller 4, trombocytopeni och utdragen (≥1 vecka) neutropeni grad 3 eller 4 kan uppträda med brentuximab vedotin. Fullständig blodbild ska monitoreras före administrering av varje dos. Om neutropeni grad 3 eller grad 4 utvecklas, se avsnitt 4.2.

Febril neutropeni

Febril neutropeni (feber av okänd orsak utan kliniskt eller mikrobiologiskt dokumenterad infektion med en absolut neutrofilmängd <1,0 x 109/l, feber ≥38,5°C, ref CTCAE v3) har rapporterats vid behandling med brentuximab vedotin. Fullständig blodbild ska monitoreras före administrering av varje dos med denna behandling. Patienterna måste övervakas noggrant med avseende på feber och behandlas enligt bästa medicinska praxis om febril neutropeni utvecklas.

Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys

Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats för brentuximab vedotin. Fall med dödlig utgång har rapporterats. Om SJS eller TEN uppstår, ska behandlingen med brentuximab vedotin avbrytas och lämplig medicinsk behandling ska sättas in.

Gastrointestinala komplikationer

Gastrointestitinala (GI) komplikationer inkluderande tarmobstruktion, ileus, enterokolit, neutropen kolit, erosion, ulcus, perforation och blödning, av vilka några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med brentuximab vedotin. I händelse av nya eller förvärrade GI symtom, ska en snabb diagnostisk utvärdering utföras och lämplig behandling sättas in.

Levertoxicitet

Levertoxicitet i form av förhöjda värden av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) har rapporterats för brentuximab vedotin. Allvarliga fall av levertoxicitet, inkluderande fall med dödlig utgång, har också rappporterats. Befintlig leversjukdom, komorbiditet och samtidig läkemedelsbehandling kan också öka risken. Leverfunktionen ska undersökas innan behandlingen initieras och regelbundet monitoreras hos patienter som får brentuximab vedotin. Patienter som drabbas av levertoxicitet kan behöva en senarelagd dosering, ändring av dosen eller att behandlingen med brentuximab vedotin avbryts.

Hyperglykemi

Hyperglykemi har rapporterats i kliniska studier hos patienter med ett förhöjt BMI (Body Mass Index) med eller utan diabetes mellitus i anamnesen. Serumglukos ska övervakas noggrant hos alla patienter som drabbas av hyperglykemi. Diabetesbehandling ska om lämpligt sättas in.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Det finns begränsad erfarenhet av patienter med nedsatt njur- och leverfunktion. Tillgängliga data tydder på att MMAE-clearance kan påverkas av svår nedsättning av njurfunktionen, nedsatt leverfunktion och vid låga serumalbuminnivåer (se avsnitt 5.2).

Natriuminnehåll i hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller maximalt 2,1 mmol (eller 47 mg) natrium per dos. Ska beaktas för patienter på en kontrollerad natriumdiet.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktion med läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 (CYP3A4-hämmare/-inducerare)

Samtidig administrering av brentuximab vedotin med ketokonazol, en stark CYP3A4- och P- glykoprotein (P-gp)-hämmare, ökade exponeringen för den antimikrotubulära substansen MMAE med cirka 73 % och förändrade inte plasmaexponeringen för brentuximab vedotin. Därför kan samtidig administrering av brentuximab vedotin med starka CYP3A4- och P-gp-hämmare öka förekomsten av neutropeni. Om neutropeni utvecklas, se tabell 1: Doseringsrekommendationer vid neutropeni (se avsnitt 4.2).

Samtidig administrering av brentuximab vedotin med rifampicin, en stark CYP3A4-inducerare, förändrade inte plasmaexponeringen för brentuximab vedotin. Även om farmakokinetiska data är begränsade verkade plasmakoncentrationerna av mätbara MMAE-metaboliter minska vid samtidig behandling med rifampicin.

Samtidig administrering av midazolam, ett CYP3A4-substrat, med brentuximab vedotin förändrade inte metabolismen för midazolam. Därför förväntas inte brentuximab vedotin förändra exponeringen för läkemedel som metaboliseras av CYP3A4-enzymer.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska använda två effektiva preventivmetoder under och upp till 6 månader efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av brentuximab vedotin till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Brentuximab vedotin ska inte användas under graviditet om inte fördelarna för modern överväger de potentiella riskerna för fostret. Om en gravid kvinna behöver behandlas ska hon få tydlig information om de potentiella riskerna för fostret.

Se fertilitetsavsnittet nedan gällande råd till kvinnor vars manliga partner behandlas med brentuximab vedotin.

Amning

Det finns inga data om huruvida brentuximab vedotin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från denna behandling efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

I prekliniska studier har behandling med brentuximab vedotin resulterat i testikeltoxicitet vilket kan förändra den manliga fertiliteten. MMAE har visats sig ha aneugena egenskaper (se avsnitt 5.3).

Därför rekommenderas män som behandlas med detta läkemedel att frysa in spermaprover för förvaring före behandlingen. Män som behandlas med detta läkemedel får rådet att inte bli fäder under behandlingen eller under de följande sex månaderna efter sista dosen.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Brentuximab vedotin har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

ADCETRIS säkerhetsprofil baseras på tillgängliga data från kliniska prövningar, NPP (Named Patient Program) och erfarenheter efter marknadsintroduktion. Biverkningsfrekvenser som beskrivs nedan och i tabell 3 har fastställts utifrån data från kliniska studier.

ADCETRIS gavs som monoterapi till 160 patienter i två fas II-studier på patienter med återfall av eller refraktärt HL eller sALCL: Medianantalet cykler var 9 hos patienter med återfall av eller refraktärt HL och 7 hos patienter med återfall av eller refraktärt sALCL. ADCETRIS gavs också som monoterapi till 167 av 329 patienter i en randomiserad, placebokontrollerad fas III-studie på patienter med HL och ökad risk för återfall eller progression efter ASCT. Medianantalet cykler i båda grupperna var 15.

Allvarliga och opportunistiska infektioner var mycket vanliga hos patienter som behandlats med detta läkemedel (se avsnitt 4.4). I fas II- och fas III-studierna var de vanligaste rapporterade opportunistiska infektionerna herpes zoster och herpes simplex.

Allvarliga biverkningar i de pivotala fas II- och fas III-studierna var: pneumoni, akut svår andningsinsufficiens, huvudvärk, neutropeni, trombocytopeni, obstipation, diarré, kräkning, illamående, pyrexi, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati, hyperglykemi, demyeliniserande polyneuropati, tumörlyssyndrom och Stevens-Johnsons syndrom.

De vanligaste observerade (≥20 %) biverkningarna i de pivotala fas II- och fas III-studierna var: perifer sensorisk neuropati, trötthet, illamående, diarré, infektion i de övre luftvägarna, neutropeni och hosta. Dessutom observerades biverkningar hos ≥20 % i form av kräkning och pyrexi i fas II-studierna och i fas III-studien observerades även perifer motorisk neuropati.

Biverkningar ledde till behandlingsavbrott hos 23 % och 32 % av patienterna som fick brentuximab vedotin i fas II-studierna respektive fas III-studien. Allvarliga biverkningar som ledde till behandlingsavbrott för två eller fler patienter i antingen fas II-studierna eller fas III-studien var perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk neuropati, demyeliniserad polyneuropati, återfall av Hodgkins sjukdom, kräkning och akut svår andningsinsufficiens. Parestesi ledde också till behandlingsavbrott hos två eller fler patienter i antingen fas II-studierna eller fas III-studien.

Säkerhetsdata från fas I doseskalerings- och kliniska farmakologistudier (n=15 patienter) och från NPP (n=26 patienter), hos patienter med återfall av eller refraktär HL som inte hade genomgått autolog stamcellstransplantation (se avsnitt 5.1) och behandlades med den rekommenderade dosen 1,8 mg/kg var tredje vecka, överensstämde med säkerhetsprofilen från de pivotala kliniska studierna.

Tabell med lista över biverkningar

Biverkningarna av ADCETRIS är listade enligt MedDRAs klassificering av organsystem och Preferred Term (se tabell 3). Inom varje systemorganklass är biverkningarna listade i frekvenskategorierna: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100 till <1/10), Mindre vanliga (≥1/1,000 till <1/100), Sällsynta (≥1/10,000 till <1/1,000), Mycket sällsynta (<1/10,000), Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3: Biverkningar av ADCETRIS

Klassificering av organsystem

Biverkningar

Infektioner och infestationer

 

Mycket vanliga:

Infektiona, infektion i övre luftvägarna

Vanliga:

Sepsis/septisk chock, herpes zoster, pneumoni,

 

herpes simplex

Mindre vanliga:

Oral candidiasis, pneumocystis jiroveci-

 

pneumoni, stafylokockbakteremi

Ingen känd frekvens:

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Blodet och lymfsystemet

 

Mycket vanliga:

Neutropeni

Vanliga:

Anemi, trombocytopeni

Ingen känd frekvens:

Febril neutropeni

Immunsystemet

 

Ingen känd frekvens:

Anafylaktisk reaktion

Metabolism och nutrition

 

Vanliga:

Hyperglykemi

Mindre vanliga:

Tumörlyssyndrom

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

Perifer sensorisk neuropati, perifer motorisk

 

neuropati

Vanliga:

Yrsel, demyeliniserande polyneuropati

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Mycket vanliga:

Hosta, dyspné

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga:

Diarré, illamående, kräkning, obstipation,

 

buksmärta

Mindre vanliga:

Akut pankreatit

Lever och gallvägar

 

Vanliga

Förhöjning av

 

alaninaminotransferas/aspartataminotransferas

 

(ALAT/ASAT)

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Alopeci, pruritus

Vanliga:

Utslag

Sällsynta:

Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal

 

nekrolys

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga:

Myalgi, artralgi

Vanliga:

Ryggsmärta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet, frossbrytningar, pyrexi,

 

infusionsrelaterade reaktionerb

Undersökningar

 

Mycket vanliga

Viktminskning

a.Preferred terms som rapporterades under organsystemet Infektioner och infestationer är sepsis/septisk chock, infektion i övre luftvägarna, herpes zoster och pneumoni.

b.Preferred terms som har samband med IRR:er är huvudvärk, hudutslag, ryggsmärta, kräkning, frossbrytningar, illamående, dyspné, klåda och hosta.

Beskrivning av valda biverkningar

Neutropeni ledde till dosfördröjningar hos 14 % och 22 % av patienterna i fas II-studierna respektive fas III-studien.

Svår och utdragen (≥1 vecka) neutropeni kan inträffa under denna behandling vilket kan öka risken för att patienterna utvecklar allvarliga infektioner. I fas II-studierna var medianvaraktigheten för neutropeni grad 3 eller grad 4 begränsad (1 vecka); 2 % av patienterna hade neutropeni grad 4 som varade i ≥7 dagar. Mindre än hälften av patienterna i de pivotala fas II-studierna med neutropeni

grad 3 eller grad 4 hade tidsmässigt relaterade infektioner och majoriteten av de tidsmässigt relaterade infektionerna var av grad 1 eller grad 2.

I fas III-studien rapporterades neutropeni grad 3 hos 22 % av patienterna i brentuximab vedotin- gruppen och neutropeni grad 4 rapporterades hos 7 % av patienterna i brentuximab vedotin-gruppen. Ingen patient behövde få dosen minskad eller behandlingen avbruten på grund av neutropeni.

I fas III-studien rapporterades allvarliga infektioner hos 9 % av patienterna i brentuximab vedotin- gruppen. Inga fall av bakteriemi, sepsis eller septisk chock rapporterades i brentuximab vedotin- gruppen.

Perifer sensorisk neuropati ledde till dosfördröjning hos 13 % och 16 % av patienterna i fas II- studierna respektive fas III-studien. Dessutom ledde både perifer motorisk neuropati och infektion i övre luftvägarna till dosfördröjning hos 6 % av patienterna i fas III-studien.

Perifer sensorisk neuropati ledde till dosminskning hos 9 % och 22 % av patienterna i fas II-studierna respektive fas III-studien. Dessutom ledde även perifer motorisk neuropati till dosminskning hos 6 % av patienterna i fas III-studien. Nittio procent (90 %) och sextioåtta procent (68 %) av patienterna i fas II-studierna respektive fas III-studien stod kvar på den rekommenderade dosen 1,8 mg/kg under behandlingen.

Bland patienterna som utvecklade perifer neuropati i fas II-studierna var medianuppföljningstiden från behandlingens slut till den sista utvärderingen cirka 48,9 veckor. Vid den sista utvärderingen hade

83 % av de 89 patienterna som utvecklade perifer neuropati blivit bättre eller helt fria från den perifera neuropatin. Mediantiden från start till fri från eller förbättring av samtliga biverkningar var 16 veckor (intervall från 0,3 veckor till 106,6 veckor).

Bland patienterna som utvecklade perifer neuropati i fas III-studien var medianuppföljningstiden från behandlingens slut till den sista utvärderingen cirka 98 veckor. Vid den sista utvärderingen hade 85 % av patienterna i brentuximab vedotin-gruppen som utvecklade perifer neuropati blivit bättre eller helt fria från den perifera neuropatin. I brentuximab vedotin-gruppen var den totala mediantiden från start till fri från eller förbättring av biverkningen perifer neuropati 23,4 veckor (intervall från 0,1 veckor till 138,3 veckor).

IRR:er rapporterades hos 11 % och 15 % av patienterna i fas II-studierna respektive fas III-studien. I både fas II-studierna och fas III-studien var de vanligaste biverkningarna som associeras med IRR:er milda till måttliga (grad 1 eller grad 2) och inkluderade huvudvärk, hudutslag, ryggsmärta, kräkning, frossbrytningar, illamående, dyspné, klåda och hosta.

Anafylaktiska reaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.4). Symtom på en anafylaktisk reaktion kan vara, men är inte begränsade till, urtikaria, angioödem, hypotension och bronkospasm.

Febril neutropeni har rapporterats (se avsnitt 4.2). En patient som rekryterats i en fas I doseskaleringsstudie upplevde febril neutropeni av grad 5 efter att ha fått en singeldos på 3,6 mg/kg av brentuximab vedotin.

Immunogenicitet

Patienter med återfall av eller refraktär HL eller sALCL i två pivotala fas II-studier testades för antikroppar mot brentuximab vedotin var tredje vecka med elektrokemiluminiscent immunoanalys med hög känslighet. Även patienter med HL och ökad risk för återfall eller progression efter ASCT i fas III-studien testades. Cirka 7 % av patienterna i fas II-studierna och 6 % av patienterna i brentuximab vedotin-gruppen i fas III-studien utvecklade anti-läkemedelsantikroppar (ADA) och var beständigt positiva för dessa. Två patienter i fas II-studierna och två patienter i fas III-studien drabbades av biverkningar som överensstämde med IRR:er och som ledde till behandlingsavbrott.

Förekomsten av antikroppar mot brentuximab vedotin överensstämde inte med en kliniskt signifikant sänkning av serumnivåerna av brentuximab vedotin och resulterade inte i en minskad effekt av brentuximab vedotin. Även om förekomsten av antikroppar mot brentuximab vedotin inte nödvändigtvis indikerar utvecklingen av IRR, var förekomsten av IRR högre hos patienter med beständigt positiva ADA i förhållande till patienter med övergående positiva ADA och patienter som aldrig varit positiva för ADA.

Upprepad behandling

Upprepad behandling med ADCETRIS gavs till 21 patienter med återfall av eller refraktärt HL och 8 patienter med återfall av sALCL. Medianen för antalet behandlingscykler var 7 (2–37 cykler) (se avsnitt 5.1). Biverkningstyp och -frekvens hos de patienter som fick upprepad behandling med ADCETRIS var densamma som hos patienterna i de kombinerade pivotala fas II-studierna, med undantag av perifer motorisk neuropati som hade en högre incidens (28 % jämfört med 9 % i de pivotala fas II-studierna) och främst var av grad 1 eller 2. Patienterna hade också högre incidens av artralgi, anemi grad 3 samt ryggsmärtor jämfört med patienterna i de kombinerade pivotala fas II- studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Det finns inte något känt antidot vid överdos av brentuximab vedotin. Vid överdos ska patienten noggrant övervakas för biverkningar, särskilt neutropeni, och stödjande behandling ska ges (se avsnitt 4.4).

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, andra antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC12

Verkningsmekanism

Brentuximab vedotin är ett antikroppskonjugat (ADC) som avger en antineoplastisk substans som resulterar i apoptotisk celldöd selektivt för tumörceller som uttrycker CD30. Prekliniska data tyder på att den biologiska aktiviteten för brentuximab vedotin är ett resultat av en flerstegsprocess. Bindningen av ADC till CD30 på cellytan initierar internaliseringen av ADC-CD30-komplexet, som därefter förflyttas till lysosomen. Via proteolytisk klyvning i cellen avges den enda aktiva komponenten, MMAE. Bindningen av MMAE till tubulin stör det mikrotubulära nätverket i cellen, inducerar cellcykelstopp och resulterar i apoptotisk död av den CD30-uttryckta tumörcellen.

Klassisk HL och sALCL uttrycker CD30 som ett antigen på cellytan till maligna celler. Detta uttryck är oberoende av sjukdomsstadium, behandlingsregim eller transplantationsstatus. Dessa egenskaper gör CD30 till en måltavla för behandling. Tack vare den CD30-inriktade verkningsmekanismen hos brentuximab vedotin undviks kemoterapiresistens då CD30 genomgående uttrycks hos patienter som är refraktära till kombinerad kemoterapi, oavsett deras transplantationsstatus. Brentuximab vedotins CD30-inriktade verkningsmekanism, det genomgående uttrycket av CD30 under hela sjukdomsförloppet av HL och sALCL och det terapeutiska spektrat och den kliniska evidensen i två CD30-uttryckta sjukdomar följt av flera behandlingsmetoder ger en biologisk rational för behandling av patienter med återfall av och refraktär klassisk HL och sALCL med eller utan tidigare ASCT. Det är inte uteslutet att andra antikroppsrelaterade funktioner bidrar till verkningsmekanismen.

Farmakodynamisk effekt

Kardiell elektrofysiologi

Fyrtiosex (46) av de 52 patienter med CD30-uttryckta hematologiska maligniteter och som fick 1,8 mg/kg brentuximab vedotin var 3:e vecka som en del av en öppen enarmad multicenter fas I-hjärtsäkerhetsstudie var möjliga att utvärdera. Det primära målet var att utvärdera effekten av brentuximab vedotin på kardiell ventrikulär repolarisering och den predefinierade primära analysen var förändringen av QTc från utgångsläget till flera tidpunkter i cykel 1.

Det övre konfidensintervallet på 90 % runt medeleffekten på QTc var <10 msek vid var och en av tidpunkterna för cykel 1 och cykel 3 efter utgångsläget. Dessa data indikerar frånvaro av kliniskt relevant QT-förlängning på grund av brentuximab vedotin, administrerat som en dos på 1,8 mg/kg var 3:e vecka hos patienter med CD30-uttryckta maligniteter.

Klinisk effekt

Hodgkins lymfom

Studie SG035-0003

Effekt och säkerhet för brentuximab vedotin som monoterapi utvärderades i en pivotal öppen enarmad multicenterstudie på 102 patienter med återfall av eller refraktär HL. Se tabell 4 nedan för en sammanfattning av patient- och sjukdomskarakteristika vid utgångsläget.

n = 102
31 år (15-77)
48 M (47 %)/54 K (53 %)
42 (41 %)
60 (59 %)
102 (100 %)
3,5 (1-13)
6,7 mån (0-131)
102 (100 %)
72 (71 %)
43 (42 %)
35 (33 %)
27 (26 %)
20 (20 %)

Tabell 4: Sammanfattning av patient- och sjukdomskarakteristika vid utgångsläget i fas II-studien av återfall av eller refraktär HL.

Patientkarakteristika

Medianålder, år (intervall)

Kön

ECOG-status 0 1

ASCT

Tidigare kemoterapiregimer

Tid från ASCT till första återfallet efter transplantationen Histologiskt bekräftad CD30-uttryckt sjukdom

Sjukdomskarakteristika

Primärt refraktär mot förstahandsbehandlinga

Refraktär mot senaste behandlingen

B-symtom vid utgångsläget

Stadium III vid initial diagnos

Stadium IV vid initial diagnos

a.Primär refraktär HL definieras som att patienten inte erhållit komplett remission vid, eller återfallit inom 3 månader efter, avslutad primärbehandling.

Arton (18) patienter (18 %) fick 16 cykler av brentuximab vedotin. Medianantalet cykler som gavs var 9 (intervall 1-16).

Behandlingssvaret på brentuximab vedotin utvärderades av Independent Review Facility (IRF) med användning av Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007). Behandlingssvaret utvärderades med spiral-CT av bröstkorg, hals, buk och bäcken samt PET- scanningar och kliniska data. Utvärderingar av behandlingssvaren utfördes vid cyklerna 2, 4, 7, 10, 13 och 16, samt med PET vid cyklerna 4 och 7.

Objektiv respons (Objective Response Rate, ORR) med IRF-utvärdering var 75 % (76 av 102 patienter i ITT-uppsättningen (Intent-to-Treat)) och tumörminskning uppnåddes hos 94 % av patienterna. Fullständig remission var 33 % (34 av 102 patienter i ITT-uppsättningen). Medianen för overall survival (OS) är 40,5 månader (medianobservationstiden (tid till dödsfall eller sista kontakt) från första dosen var 35,1 månader (intervall från 1,8 till 72,9+ månader). Den uppskattade totala överlevnaden efter 5 år var 41 % (95 % KI [31 %, 51 %]). Prövarens utvärderingar stämde i allmänhet med den oberoende granskningen av scanningarna. Av de behandlade patienterna fortsatte 8 patienter som svarade vidare för en allogen SCT. För fler resultat av effekt, se tabell 5.

Tabell 5: Resultat av effekt för patienter med återfall av eller refraktär Hodgkins lymfom som behandlades med 1,8 mg/kg brentuximab vedotin var 3:e vecka

Bästa kliniska respons (n = 102)

 

IRF n (%)

 

95 % KI

Objektiv respons (complete

 

76 (75)

 

64,9;

82,6

remission [CR] + partial remission

 

 

 

 

 

[PR])

 

 

 

 

 

Fullständig remission (CR)

34 (33)

24,3;

43,4

Partiell remission (PR)

42 (41)

 

NA

Sjukdomskontroll (CR + PR + stabil

98 (96)

90,3;

98,9

sjukdom [stable disease(SD)])

 

 

 

 

 

Varaktighet för responsen

 

Median enl. IRF

 

95 % KI

Objektiv respons (CR + PR)a

 

6,7 månader

 

3,6; 14,8

Fullständig remission (CR)

 

27,9 månader

 

10,8; EUb

Overall survival

 

 

 

95 % KI

Median

 

40,5 månader

 

28,7, 61,9

Beräknad 5-årig överlevnad

 

41 %

 

31 %,

51 %

a.Intervallet för responsens varaktighet (duration of response [DOR]) var 1,2 + månader till 43+ månader och medianuppföljningstiden från första dosen för patienter som uppnådde objektiv respons (OR) per IRF var 9,0 månader.

b.Ej uppskattningsbar (EU).

En exploratorisk intrapatientanalys visade att ca 64 % av HL-patienter som behandlats med brentuximab vedotin som en del av den kliniska studien SG035-003 fick en klinisk förbättring mätt som längre progressionsfri överlevnad (Progression Free Survival, PFS) jämfört med deras senaste tidigare behandling.

Av de 35 patienterna (33 %) som hade B-symtom vid utgångsläget blev 27 patienter (77 %) fria från alla B-symtomen vid en mediantidpunkt på 0,7 månader från insättningen av brentuximab vedotin.

Data samlades in från patienter (n=15) i fas I doseskalerings- och kliniskas farmakologistudier, och från patienter (n=26) i en NPP med återfall av eller refraktär HL som inte hade genomgått ASCT och som behandlades med 1,8 mg/kg brentuximab vedotin var 3:e vecka.

Patientkarakteristika vid utgångsläget visade flertalet tidigare kemoterapiregimer utan komplett remission (median 3 med ett intervall mellan 1 och 7) före första behandling med brentuximab vedotin. 59 % av patienterna hade vid initial diagnos avancerad sjukdom (stadie III eller IV).

Resultat från dessa fas I-studier och erfarenhet från NPP efter i median 5 behandlingscykler med brentuximab vedotin visar att hos patienter med återfall av eller refraktär HL utan tidigare ASCT kan kliniskt signifikant respons uppnås. Detta har visats genom en prövarutvärderad objektiv respons hos 54 % och fullständig remission hos 22 % av patienterna.

Studie SGN35-005

Effekt och säkerhet för brentuximab vedotin utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med 2 grupper på 329 patienter med HL och risk för återfall eller progression efter ASCT. Patienter med känd cerebral/meningeal sjukdom, inklusive anamnes på PML, uteslöts från studien. Se tabell 6 for patientkarakteristika. Av de 329 patienterna randomiserades 165 patienter till behandlingsgruppen och 164 patienter randomiserades till placebogruppen. I studien skulle patienterna få sin första dos efter att de återhämtat sig från ASCT (dag 30-45 efter ASCT). Patienterna behandlades med 1,8 mg/kg ADCETRIS eller matchande placebo intravenöst under

30 minuter var tredje vecka i upp till 16 cykler.

För att få delta i studien måste patienterna ha minst en av följande riskfaktorer:

HL som var refraktär mot förstahandsbehandlingen.

Återfall av eller progressiv HL som uppkom <12 månader från avslutad förstahandsbehandling.

Extranodulärt engagemang vid tidpunkten för återfall före ASCT, inklusive extranodulär inväxning av nodulära tumörer i angränsande vitala organ.

Tabell 6: Sammanfattning av patient- och sjukdomskarakteristika vid utgångsläget i fas III-studien på HL efter ASCT

Patientkarakteristika

 

Brentuximab vedotin

 

Placebo

 

 

n = 165

 

n = 164

Medianålder, år (intervall)

 

33 år (18-71)

 

32 år (18-76)

Kön

 

76M (46 %)/89K

 

97M (59 %)/67 K

ECOG-status

(54 %)

(41 %)

 

 

 

 

 

 

(53 %)

(59 %)

(47 %)

(41 %)

(1 %)

 

 

Sjukdomskarakteristika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medianantal tidigare kemoterapiregimer

2 (2-8)

2 (2-7)

(intervall)

 

 

 

 

 

 

Mediantid från HL-diagnos till första dos

 

18,7 må (6,1-204,0)

 

18,8 må (7,4-180,8)

(intervall)

 

 

 

 

 

 

Sjukdomsstadium vid initial diagnos av HL

 

 

 

 

 

 

Stadium I

(1 %)

(3 %)

Stadium II

(44 %)

(37 %)

Stadium III

(29 %)

(27 %)

Stadium IV

(26 %)

(31 %)

Okänt

 

 

(1 %)

PET-status före ASCT

 

 

 

 

 

 

FDG-AVID

(39 %)

(31 %)

FDG-NEGATIV

(34 %)

(35 %)

EJ UTFÖRD

(27 %)

(34 %)

Extranodulärt engagemang vid tidpunkten

(33 %)

(32 %)

för återfall före ASCT

 

 

 

 

 

 

B-symtoma

(28 %)

(24 %)

Bästa svar på salvage-terapi före ASCTb

 

 

 

 

 

 

Komplett respons

(37 %)

(38 %)

Partiell respons

(35 %)

(34 %)

Stabil respons

(28 %)

(28 %)

HL-status efter avslutad förstahands-

 

 

 

 

 

 

behandling med standardkemoterapib

 

 

 

 

 

 

Refraktärt

(60 %)

(59 %)

Refraktärt <12 månader

(32 %)

(33 %)

Återfall >=12 månader

13 (8 %)

13 (8 %)

a.För refraktär sjukdom eller vid progression eller återfall efter förstahandsbehandling.

b.Stratifieringsfaktorer vid randomisering.

Resultaten avseende effekt visas i tabell 7. Det primära effektmåttet PFS uppfylldes och visade en skillnad i median-PFS på 18,8 månader till fördel för behandlingsgruppen.

Tabell 7: Resultat av effekt för HL-patienter med ökad risk för återfall eller progression efter ASCT Behandlade med 1,8 mg/kg brentuximab vedotin var tredje vecka

 

 

Brentuximab vedotin

Placebo

Stratifierad riskkvot

 

 

 

 

 

 

n = 165

n = 164

(HR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median enligt IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Progressions-

42,9 månader

24,1 månader

(95 % KI [0,40, 0,81])

fri överlevnad

 

 

(95 % KI [30,4, 42,9])

(95 % KI [11,5, -])

 

(PFS)

a

Stratifierat logrank-test

 

 

 

 

 

 

 

P=0,001

 

 

 

 

 

 

 

Median enligt prövare

 

 

 

 

 

 

 

 

Ej uppnått

15,8 månader

0,5

 

 

(95 % KI [26,4, -])

(95 % KI [8,5, -])

(95 % KI [0,36, 0,70])b

 

 

 

 

 

 

 

Antal dödsfall (%)

 

Overall survival

 

 

 

 

 

1,15

(OS)

 

28 (17)

25 (15)

 

 

 

 

(95 % KI [0,67, 1,97]

 

 

 

 

a.Vid tidpunkten för analysen var medianuppföljningstiden för båda grupperna 30 månader [intervall 0-50].

b.Stratifierat logrank-test utfördes inte för PFS enligt prövare.

Förspecificerade subgruppsanalyser av PFS enligt IRF utfördes efter patienternas bästa respons på salvage-terapi före ASCT, HL-status efter förstahandsbehandling, ålder, kön, vikt vid utgångsläget, ECOG performance-status vid utgångsläget, antal behandlingar före ASCT, geografisk region, PET- status före ASCT, B-symtomstatus efter svikt på förstahandsbehandling och extranodulär sjukdomsstatus före ASCT. Analyserna visade en konsekvent trend mot nytta för patienter som fick brentuximab vedotin jämfört med patienter som fick placebo med undantag av patienter ≥65 år (n=8).

Inga skillnader observerades i livskvalitet mellan behandlings- och placebogrupperna. Analys av utnyttjandet av medicinska resurser (MRU) visade att antalet sjukhusinläggningar och öppenvårdsbesök, liksom arbetsdagar/andra aktiviteter som patienterna och vårdare missat, var mindre med brentuximab vedotin jämfört med placebo hos patienter med HL och ökad risk för återfall.

En uppdaterad analys utförd efter 3 års uppföljning visade en ihållande PFS-förbättring enligt IRF (HR = 0,58 [95 % KI (0,41, 0,81)]).

Post hoc-analys av riskfaktorer

Post hoc-analyser utfördes för att utvärdera effekten av ökad risk (antal riskfaktorer) på klinisk nytta (tabell 8). Representativa riskfaktorer för dessa analyser var:

Återfall av HL som uppkom <12 månader efter eller HL som var refraktärt mot förstahandsbehandling.

Bästa respons i form av partiell respons eller stabil sjukdom på den allra senaste salvage-terapin fastställt med datortomografi och/eller PET-scanning.

Extranodulär sjukdom vid återfall före ASCT.

B-symtom vid återfall före ASCT.

Två eller flera tidigare salvage-terapier.

Resultaten av dessa post hoc-analyser tyder på ökad klinisk nytta för patienter med två eller flera riskfaktorer men ingen skillnad baserat på någon av de enskilda riskfaktorerna. Ingen nytta i termer av PFS eller OS har observerats hos patienter med en riskfaktor för återfall eller progression.

Tabell 8: Sammanfattning av PFS enligt IRF och OS per antal riskfaktorer i fas III-studien på HL efter ASCT

Progressionsfri överlevnad enligt IRF

 

Antal riskfaktorer = 1

Antal riskfaktorer ≥ 2

Antal riskfaktorer ≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

vedotin

n = 28

vedotin

n = 136

vedotin

n = 84

 

 

 

 

 

n = 21

 

n = 144

 

n = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

patienter

 

 

 

 

 

 

med

 

 

 

 

 

 

sjukdoms-

 

 

 

 

 

 

progression

 

 

 

 

 

 

eller

 

 

 

 

 

 

dödsfalla

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Stratifierad

1,65

 

0,49

 

0,43

 

riskkvot

(95 % KI [0,60, 4,55])b

 

 

 

 

(HR)

(95 % KI [0,34, 0,71])

(95 % KI [0,27, 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Overall survival (OS)

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal riskfaktorer = 1

Antal riskfaktorer ≥ 2

Antal riskfaktorer ≥ 3

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

vedotin

n = 28

vedotin

n = 136

vedotin

n = 84

 

n = 21

n = 144

 

 

 

 

n = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

dödsfallc

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Stratifierad

7,94

 

0,94

 

0,92

 

riskkvot

(95 % KI [0,93, 68,06])b

 

 

 

 

(HR)

(95 % KI [0,53, 1,67])

(95 % KI [0,45, 1,88])

a.Dödsfall utan antingen föregående progression eller fler än ett missat utvärderingsbesök.

b.Indikerar resultat från icke-stratifierad analys.

c.Händelser är dödsfall oavsett orsak.

Vid tidpunkten för den uppdaterade analysen (3 års uppföljning) för patienter med 2 eller fler riskfaktorer var riskkvoten för PFS enligt IRF 0,49 (95 % KI [0,34, 0,71]) och riskkvoten för PFS enligt prövare var 0,41 (95 % KI [0,29, 0,58]) (se bild 1 och 2).

Bild 1: Kaplan-Meier-diagram över PFS enligt IRF hos patienter med ≥ 2 riskfaktorer

Bild 2: Kaplan-Meier-diagram över PFS enligt prövare hos patienter med ≥ 2 riskfaktorer

Studie SGN35-006 (upprepad behandling)

Effekten av upprepad behandling av patienter som tidigare svarat på behandling (CR eller PR) med brentuximab vedotin utvärderades i en öppen multicenterstudie i fas II. Tjugo patienter med återfall av eller refraktärt HL fick en startdos på 1,8 mg/kg och en patient fick en startdos på 1,2 mg/kg av ADCETRIS administrerat intravenöst under 30 minuter var 3:e vecka. Antalet cykler var i median 7 (2-37 cykler). Av de 20 utvärderingsbara patienterna med HL uppnådde 6 patienter (30 %) CR och

6 patienter (30 %) uppnådde PR med brentuximab vedotin-behandlingen, med en ORR på 60 %. Medianduration för respons var 9,2 respektive 9,4 månader hos patienter som uppnådde OR (CR+PR) respektive CR.

Systemiskt storcelligt anaplastiskt lymfom

Studie SG035-0004

Effekt och säkerhet för brentuximab vedotin som monoterapi utvärderades i en öppen enarmad multicenterstudie på 58 patienter med återfall av eller refraktär sALCL. Se tabell 9 nedan för en sammanfattning av patient- och sjukdomskarakteristika vid utgångsläget.

Tabell 9: Sammanfattning av patient- och sjukdomskarakteristika vid utgångsläget i fas II-studien av återfall av eller refraktär sALCL.

Patientkarakteristika

 

n = 58

Medianålder, år (intervall)

 

52 år (14-76)

Kön

 

33 M (57 %)/25 K (43 %)

ECOG-statusa

 

 

19 (33 %)

38 (66 %)

Tidigare ASCT

15 (26 %)

Tidigare kemoterapiregimer (intervall)

2 (1-6)

Histologiskt bekräftad CD30-uttryckt sjukdom

57 (98 %)

Anaplastisk lymfomkinas(ALK)-negativ sjukdom

42 (72 %)

Sjukdomskarakteristika

 

 

Primärt refraktär mot förstahandsbehandlingb

 

36 (62 %)

Refraktär mot senaste behandlingen

29 (50 %)

Återfall mot senaste behandlingen

29 (50 %)

B-symtom vid utgångsläget

17 (29 %)

Stadium III vid initial diagnos

8 (14 %)

Stadium IV vid initial diagnos

21 (36 %)

a.En patient hade ECOG-status 2 vid utgångsläget, vilket inte var tillåtet enligt protokollet och anges med Inklusionskriterier ej uppfyllda.

b.Primär refraktär sALCL definieras som patienten inte erhållit komplett remission vid, eller återfallit inom 3 månader efter, avslutad primärbehandling.

Mediantiden från initial sALCL-diagnos till första dos med brentuximab vedotin var 16,8 månader.

Tio (10) patienter (17 %) fick 16 cykler av brentuximab vedotin. Medianantalet cykler som gavs var 7 (intervall 1-16).

Behandlingssvar på brentuximab vedotin utvärderades av Independent Review Facility (IRF) med Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007). Behandlingssvaret utvärderades med spiral-CT av bröstkorg, hals, buk och bäcken samt PET-scanningar och kliniska data. Utvärderingar av respons utfördes vid cyklerna 2, 4, 7, 10, 13 och 16, samt med PET vid cyklerna 4 och 7.

Bedömningen av ORR per IRF var 86 % (50 av 58 patienter i ITT-uppsättningen). CR var 59 % (34 av 58 patienter i ITT-uppsättningen) och tumörreduceringen uppnåddes hos 97 % av patienterna. Den uppskattade overall survival, 36-månadersöverlevnaden, var 63 % (medianobservationstiden (tid till dödsfall eller sista kontakt) från första dosen var 33,4 månader). Prövarens utvärderingar överensstämde i allmänhet med den oberoende granskningen av scanningarna. Av de behandlade patienterna gick 9 patienter som svarat vidare för en allogen stamcellstransplantation (SCT) och

7 patienter som svarat gick vidare för autolog SCT. För fler resultat av effekt, se tabell 10.

Tabell 10: Resultat av effekt för patienter med återfall av eller refraktär sALCL som behandlades med 1,8 mg/kg brentuximab vedotin var 3:e vecka

Bästa kliniska respons (n = 58)

 

IRF n (%)

 

95 % KI

Objektiv respons (CR + PR)

 

50 (86)

 

74,6; 93,9

Fullständig remission (CR)

34 (59)

44,9; 71,4

Partiell remission (PR)

16 (28)

 

NA

Sjukdomskontrollfrekvens (CR +

52 (90)

78,8; 96,1

PR + SD)

 

 

 

 

Varaktighet för responsen

 

Median enl. IRF

 

95 % KI

Objektiv respons (CR + PR)a

 

13,2

 

5,7; EUb

Fullständig remission (CR)

 

Ej uppnått

 

13,0; EU

Overall survival

 

Median

 

95 % KI

Median

 

Ej uppnåttc

 

21,3; EU

a.Intervallet för DOR var 0,1+ månader till 21,7+ månader och medianuppföljningstiden från första dosen för patienter som uppnådde objektiv respons (OR) per IRF var 11,8 månader.

b.Ej uppskattningsbar (EU).

c.Den uppskattade overall survival, 36-månadersöverlevnaden, var 63 % (medianobservationstiden (tid till dödsfall eller sista kontakt) från första dosen var 33,4 månader).

En exploratorisk intrapatientanalys visade att ca 69 % av sALCL-patienter som behandlats med brentuximab vedotin som en del av den kliniska studien SG035-0004 fick en klinisk förbättring mätt som längre progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med deras senaste tidigare behandling.

Av de 17 patienterna (29 %) som hade B-symtom vid utgångsläget blev 14 patienter (82 %) fria från alla B-symtomen vid en mediantidpunkt på 0,7 månader från insättningen av brentuximab vedotin.

Studie SGN35-006 (upprepad behandling)

Effekten av upprepad behandling av patienter som tidigare svarat på behandling (CR eller PR) med brentuximab vedotin utvärderades i en öppen multicenterstudie i fas II. Sju patienter med återfall av sALCL fick en startdos på 1,8 mg/kg och en patient fick en startdos på 1,2 mg/kg av ADCETRIS administrerat intravenöst under 30 minuter var 3:e vecka. Antalet cykler var i median 8,5

(2-30 cykler). Av de 8 sALCL-patienterna fick 3 patienter upprepad behandling två gånger tills man totalt hade 11 fall av upprepad behandling. Upprepad behandling med brentuximab vedotin resulterade i 6 CR (55 %) och 4 PR (36 %), med en ORR på 91 %. Medianduration för respons var 8,8 respektive 12,3 månader hos patienter som uppnådde OR (CR+PR) respektive CR.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Adcetris för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av Hodgkins lymfom och behandling av storcelligt anaplastiskt lymfom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Detta läkemedel har fått ett ”villkorligt godkännande” för försäljning. Detta innebär att det ska komma fler uppgifter om läkemedlet. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

De farmakokinetiska egenskaperna för brentuximab vedotin utvärderades i fas I-studier och i farmakokinetisk analys av data från 314 patienter. I alla kliniska studier administrerades brentuximab vedotin som intravenös infusion.

Maximala koncentrationer av brentuximab vedotin ADC observerades normalt i slutet av infusionen eller vid provtagningstidpunkten närmast slutet av infusionen. En multiexponentiell minskning av ADC-serumkoncentrationerna observerades med en slutlig halveringstid på ca 4 till 6 dagar. Exponeringarna var ungefärligen dosproportionella. Minimal till ingen ackumulering av ADC

observerades med flera doser vid alla 3-veckorsscheman, vilket överensstämmer med uppskattningen

av den slutliga halveringstiden. I en fas I-studie var normal Cmax och AUC för ADC efter en dos på 1,8 mg/kg ca 31,98 μg/ml respektive 79,41 μg/ml x dag.

MMAE är den huvudsakliga metaboliten av brentuximab vedotin. I en fas I-studie efter en dos MMAE

på 1,8 mg/kg av ADC var medianerna för Cmax, AUC och Tmax ca 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dag respektive 2,09 dagar. Vid efterföljande doser observerades att MMAE-exponeringen minskade efter

flera doser av brentuximab vedotin med ca 50 % till 80 % av exponeringen av den första dosen. MMAE metaboliseras vidare mestadels till en lika potent metabolit; dock är exponeringen för den en tiopotens lägre än den för MMAE. Följaktligen är det inte troligt att den har något betydande bidrag till de systemiska effekterna av MMAE.

I den första cykeln fanns ett samband mellan högre MMAE-exponering och en absolut minskning av neutrofilantal.

Distribution

In vitro är bindningen av MMAE till plasmaproteiner i humanserum 68-82 %. MMAE ersätter sannolikt inte, eller blir sannolikt inte ersatt av, läkemedel med hög proteinbindningsgrad. In vitro är MMAE ett substrat till P-gp och inte en hämmare av P-gp vid kliniska koncentrationer.

Genomsnittlig distributionsvolym vid steady state var ca 6-10 l för ADC hos människa. Baserat på PK-uppskattning av populationen var den normala distributionsvolymen (VM och VMP) för MMAE 7,37 l respektive 36,4 l.

Metabolism

ADC förväntas bli kataboliserat som ett protein med de ingående aminosyrorna återvunna eller eliminerade.

In vivo-data på djur och människor tyder på att endast en liten del av MMAE som frisatts från brentuximab vedotin metaboliseras. Nivåerna av MMAE-metaboliter har inte uppmätts i humanplasma. Minst en MMAE-metabolit har visats vara aktiv in vitro.

MMAE är ett substrat till CYP3A4 och möjligen CYP2D6. In vitro-data indikerar att metabolisering av MMAE primärt sker via oxidering genom CYP3A4/5. In vitro-studier med humana levermikrosomer indikerar att MMAE endast hämmar CYP3A4/5 vid koncentrationer som är mycket högre än vad som uppnås under klinisk tillämpning. MMAE hämmar inte andra isoformer.

MMAE inducerar inte några huvudsakliga CYP450-enzymer i primära humana hepatocytkulturer.

Eliminering

ADC elimineras genom katabolism med en uppskattad clearance på 1,457 l/dag och halveringstid på 4–6 dagar.

Elimineringen av MMAE begränsades av dess frisättningshastighet från ADC. Clearance var 19,99 l/dag och halveringstiden för MMAE var 3–4 dagar.

En utsöndringsstudie utfördes på patienter som fick en dos på 1,8 mg/kg brentuximab vedotin. Cirka 24 % av det totala MMAE som administrerades som en del av ADC under infusionen av brentuximab vedotin återfanns i både urin och faeces under en 1-veckasperiod. Av det MMAE som återfanns var ca 72 % i faeces. En mindre mängd MMAE (28 %) utsöndrades via urinen.

Farmakokinetik (PK) i särskilda populationer

PK-analys av populationen visade att serumalbuminkoncentrationen vid utgångsläget var en signifikant kovariabel till MMAE-clearance. Analysen indikerade att MMAE-clearance halverades hos patienter med låg serumalbuminkoncentration <30 g/l (<3,0 g/dl) jämfört med patienter med serumalbuminkoncentrationer inom normalintervallet.

Nedsatt leverfunktion

En studie utvärderade farmakokinetiken av brentuximab vedotin och MMAE efter administrering av 1,2 mg/kg av ADCETRIS till patienter med mild (Child-Pugh A; n=1), måttlig (Child-Pugh B; n=5) och svår (Child-Pugh C; n=1) nedsättning av leverfunktionen. Jämfört med patienter med normal leverfunktion, ökade MMAE exponeringen ungefär 2,3-faldigt (90 % KI 1,27-4,12-faldigt) hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

En studie utvärderade farmakokinetiken av brentuximab vedotin och MMAE efter administrering av 1,2 mg/kg av ADCETRIS till patienter med mild (n=4), måttlig (n=3) och svår (n=3) nedsättning av njurfunktionen. Jämfört med patienter med normal njurfunktion, ökade MMAE exponeringen ungefär 1,9-faldigt (90 % KI 0,85-4,21-faldigt) hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Ingen effekt observerades hos patienter med mild eller måttlig nedsatt njurfunktion.

Äldre

Kliniska studier av brentuximab vedotin innehöll inte tillräckligt många patienter i åldern 65 och äldre för att fastställa om de svarade annorlunda än yngre patienter.

Pediatrisk population

Kliniska studier av brentuximab vedotin innehöll inte tillräckligt många patienter yngre än 18 år för att fastställa om de svarade annorlunda än vuxna patienter.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

MMAE har visat sig ha aneugena egenskaper i en in vivo-studie av råttors benmärgsmikronukleus. Dessa resultat överensstämde med den farmakologiska effekten av MMAE på det mitotiska systemet (upplösning av det mikrotubulära nätverket) i cellerna.

Effekterna av brentuximab vedotin på manlig och kvinnlig fertilitet hos människa har inte studerats. Men resultat av toxicitetsstudier med upprepad dosering på råttor indikerar att brentuximab vedotin kan försämra den manliga reproduktionsfunktionen och fertiliteten. Testikelatrofi och degeneration visade sig vara partiellt reversibla efter en 16-veckors behandlingsfri period.

Brentuximab vedotin har visats ge upphov till embryo-/fosterdöd hos dräktiga honråttor.

I prekliniska studier observerades lymfoid nedbrytning och minskad thymusvikt, förenlig med den farmakologiska upplösningen av mikrotubuli orsakad av MMAE som härrör från brentuximab vedotin.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Citronsyramonohydrat Natriumcitratdihydrat α,α-Trehalosdihydrat Polysorbat 80

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3Hållbarhet

4 år.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart efter rekonstituering/spädning. Kemisk och fysisk stabilitet i användning har dock påvisats i 24 timmar vid 2°C–8°C.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter rekonstituering och spädning av läkemedlet se avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av typ I-glas med butylkork och förslutning av aluminium/plast. Innehåller 50 mg pulver.

Förpackning med 1 injektionsflaska.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Allmänna försiktighetsåtgärder

Procedurer för korrekt hantering och kassering av cancerläkemedel ska beaktas.

Korrekt aseptisk teknik ska följas vid all hanteringen av detta läkemedel.

Instruktioner för rekonstituering

Varje injektionsflaska för engångsbruk ska rekonstitueras med 10,5 ml vatten för injektionsvätskor till en slutlig koncentration på 5 mg/ml. Varje injektionsflaska innehåller 10 % överfyllnad, vilket innebär 55 mg ADCETRIS per injektionsflaska och en total volym efter rekonstituering på 11 ml.

1.Rikta strålen mot injektionsflaskans vägg och inte direkt mot kakan eller pulvret.

2.Snurra injektionsflaskan försiktigt för att underlätta upplösningen. SKAKA INTE.

3.Den rekonstituerade lösningen i injektionsflaskan är en klar till lätt opalescent färglös lösning med ett slutligt pH på 6,6.

4.Den rekonstituerade lösningen ska inspekteras visuellt för partiklar och/eller missfärgning. Om endera observeras ska läkemedlet kasseras.

Färdigställande av infusionslösning

Lämplig mängd rekonstituerad ADCETRIS måste dras upp ur injektionsflaskan/-flaskorna och injiceras i en infusionspåse som innehåller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion för att uppnå en slutlig koncentration på 0,4-1,2 mg/ml ADCETRIS. Den rekommenderade spädningsvolymen är 150 ml. Rekonstituerad ADCETRIS kan också spädas i glukos 50 mg/ml (5 %) lösning för injektion eller Ringer-laktat lösning för injektion.

Vänd försiktigt påsen upp och ned för att blanda lösningen som innehåller ADCETRIS. SKAKA INTE.

All eventuell överbliven lösning i injektionsflaskan, efter att lösning har dragits upp för spädning, måste kasseras enligt gällande lokala riktlinjer.

Tillsätt inte några andra läkemedel till den beredda ADCETRIS-infusionslösningen eller det intravenösa infusionssetet. Infusionsslangen ska spolas efter administrering med natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion, glukos 50 mg/ml (5 %) lösning för injektion eller Ringer-laktat lösning för injektion.

Efter spädningen infunderas ADCETRIS-lösningen omedelbart med den rekommenderade infusionshastigheten.

Den totala lagringstiden för lösningen från rekonstituering till infusion bör inte överstiga 24 timmar.

Bestämma dos:

Beräkning för att bestämma den totala dosen ADCETRIS (ml) som ska spädas ytterligare (se avsnitt 4.2):

ADCETRIS-dos (mg/kg) x patientens kroppsvikt (kg)

= Total ADCETRIS-dos (ml) för ytterligare spädning

Rekonstituerad koncentration i injektionsflaskan (5 mg/ml)

 

Observera: Om patientens vikt är mer än 100 kg ska dosen beräknas på 100 kg. Den maximala rekommenderade dosen är 180 mg.

Beräkning för att bestämma det totala antalet injektionsflaskor med ADCETRIS som behövs:

Total ADCETRIS-dos (ml) som ska administreras

= Antal injektionsflaskor ADCETRIS som behövs

Total volym per injektionsflaska (10 ml/injektionsflaska)

 

Tabell 11: Exempelberäkningar för patienter som väger 60-120 kg och får den rekommenderade dosen 1,8 mg/kg ADCETRIS.

Patientens

Total dos =

Total volym som ska

Antal injektionsflaskor

vikt (kg)

patientens vikt

spädasb = total dos

som behövs =

 

multiplicerat med den

dividerat med

total volym som ska

 

rekommenderade

rekonstituerad

spädas delat med den

 

dosen [1,8 mg/kga]

koncentration i

totala volymen per

 

 

injektionsflaskan[5 mg/ml]

injektionsflaska

 

 

 

[10 ml/injektionsflaska]

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 injektionsflaskor

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 injektionsflaskor

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 injektionsflaskor

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 injektionsflaskor

a.För en lägre dos används 1,2 mg/kg för beräkningen.

b.För spädning i 150 ml spädningsvätska och administrering genom intravenös infusion under 30 minuter var 3:e vecka.

c.Om patienten väger mer än 100 kg ska dosen beräknas på 100 kg.

d.Maximal rekommenderad dos är 180 mg.

Kassering

ADCETRIS är endast avsett för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/794/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 25 oktober 2012

Datum för den senaste förnyelsen: 21 oktober 2016

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    Listade receptbelagda läkemedel