Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Produktresumé - C02KX05

Updated on site: 05-Oct-2017

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Adempas 0,5 mg filmdragerade tabletter

Adempas 1 mg filmdragerade tabletter

Adempas 1,5 mg filmdragerade tabletter

Adempas 2 mg filmdragerade tabletter

Adempas 2,5 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Adempas 0,5 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 0,5 mg riociguat.

Adempas 1 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 1 mg riociguat.

Adempas 1,5 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 1,5 mg riociguat.

Adempas 2 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 2 mg riociguat.

Adempas 2,5 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg riociguat.

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje 0,5 mg filmdragerad tablett innehåller 37,8 mg laktos (som monohydrat). Varje 1 mg filmdragerad tablett innehåller 37,2 mg laktos (som monohydrat). Varje 1,5 mg filmdragerad tablett innehåller 36,8 mg laktos (som monohydrat). Varje 2 mg filmdragerad tablett innehåller 36,3 mg laktos (som monohydrat). Varje 2,5 mg filmdragerad tablett innehåller 35,8 mg laktos (som monohydrat). Se avsnitt 4.4.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Adempas är en filmdragerad tablett.

0,5 mg tablett: vita, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers-korset på ena sidan och 0,5 och ett ”R” på den andra sidan.

1 mg tablett: ljusgula, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers-korset på ena sidan och 1 och ett ”R” på den andra sidan.

1,5 mg tablett: gulorange, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers-korset på ena sidan och 1,5 och ett ”R” på den andra sidan.

2 mg tablett: ljusorange, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers-korset på ena sidan och 2 och ett ”R” på den andra sidan.

2,5 mg tablett: rödorange, runda, bikonvexa tabletter på 6 mm, märkta med Bayers-korset på ena sidan och 2,5 och ett ”R” på den andra sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH)

Adempas är avsett för behandling av vuxna med WHO funktionsklass II till III med

inoperabel CTEPH,

kvarstående eller återkommande CTEPH efter kirurgisk behandling, för att förbättra fysisk arbetsförmåga (se avsnitt 5.1).

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

Adempas, som monoterapi eller i kombination med endotelinreceptorantagonister, är avsett för behandling av vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH) med WHO funktionsklass II till III, för att förbättra fysisk arbetsförmåga.

Effekt har visats hos en PAH-population, som inkluderade etiologier av idiopatisk eller hereditär PAH eller PAH associerad med bindvävssjukdom (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling ska endast initieras och följas upp av läkare med erfarenhet av behandling av CTEPH eller PAH.

Dosering

Dostitrering

Rekommenderad startdos är 1 mg tre gånger dagligen i 2 veckor. Tabletterna ska tas tre gånger dagligen med cirka 6 till 8 timmars mellanrum (se avsnitt 5.2).

Dosen ska ökas med 0,5 mg tre gånger dagligen varannan vecka till maximalt 2,5 mg tre gånger dagligen om det systoliska blodtrycket är ≥95 mmHg och patienten inte uppvisar tecken eller symtom på hypotension. Hos vissa patienter kan ett adekvat svar avseende gångsträcka på 6 minuter (6MWD) uppnås med dosen 1,5 mg tre gånger om dagen (se avsnitt 5.1). Om det systoliska blodtrycket sjunker under 95 mmHg ska dosen bibehållas förutsatt att patienten inte visar några tecken eller symtom på hypotension. Om det systoliska blodtrycket någon gång under titreringsfasen sjunker under 95 mmHg och patienten visar tecken eller symtom på hypotension, ska den aktuella dosen sänkas med 0,5 mg tre gånger dagligen.

Underhållsdos

Den individuellt fastställda dosen ska bibehållas om inte tecken och symtom på hypotension uppträder. Den maximala totala dagliga dosen är 7,5 mg, dvs. 2,5 mg 3 gånger dagligen. Om en dos glöms bort, ska behandlingen fortsätta med nästa dos enligt plan.

Närhelst dosen inte tolereras ska dossänkning övervägas.

Föda

Tabletterna kan vanligtvis tas med eller utan föda. Som försiktighetsåtgärd, för patienter med benägenhet för hypotension, rekommenderas inte omväxlande intag av Adempas med och utan föda på grund av ökade maximala plasmakoncentrationsnivåer av riociguat vid fastande tillstånd jämfört med vid samtidigt födointag (se avsnitt 5.2).

Behandlingsavbrott

Om behandlingen behöver avbrytas under 3 dagar eller mer, ska behandlingen återinsättas vid 1 mg tre gånger dagligen i 2 veckor och därefter ska ovan beskrivna dostitreringsregim följas.

Särskilda populationer

Individuell dostitrering vid behandlingsstart medger dosjustering efter patientens behov.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för riociguat för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga kliniska data finns tillgängliga. Icke-kliniska data visar en ogynnsam effekt på växande skelett (se avsnitt 5.3). Till dess att man vet mer om konsekvenserna av dessa fynd ska användning av riociguat till barn och ungdomar som växer undvikas (se avsnitt 4.4).

Äldre

Hos äldre patienter (65 år och äldre) är risken för hypotension högre och därför ska särskild försiktighet iakttas under individuell dostitrering (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) har inte studerats och därför är användning av Adempas kontraindicerad hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) uppvisade större exponering för detta läkemedel (se avsnitt 5.2). Särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.

Nedsatt njurfunktion

Data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys. Adempas rekommenderas därför inte för användning till dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50–30 ml/min) uppvisade större exponering för detta läkemedel (se avsnitt 5.2). Risken för hypotension är högre hos patienter med nedsatt njurfunktion och därför ska särskild försiktighet iakttas under individuell dostitrering.

Rökare

Rökare ska uppmanas att sluta röka på grund av risk för sämre behandlingssvar. Plasmakoncentrationen av riociguat är lägre hos rökare än hos icke-rökare. Dosen kan behöva ökas till den maximala dagliga dosen 2,5 mg tre gånger dagligen hos patienter som röker eller börjar röka under behandlingen (se avsnitt 4.5 och 5.2).

Hos patienter som slutar röka kan dosen behöva sänkas. Administreringssätt

För oral användning.

Krossade tabletter

För patienter som inte kan svälja hela tabletter kan Adempas tabletter krossas och blandas med vatten eller mjuk mat som t.ex. äppelmos omedelbart före användning och administreras oralt (se avsnitt 5.2).

4.3Kontraindikationer

-Samtidig administrering med PDE-5-hämmare (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) (se avsnitt 4.5).

-Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).

-Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-Graviditet (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.6).

-Samtidig administrering med alla former av nitrater och kväveoxidgivare (såsom amylnitrit) inklusive partydroger, så kallade ”poppers” (se avsnitt 4.5).

-Patienter med systoliskt blodtryck <95 mmHg vid behandlingsstart.

-Patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH- IIP) (se avsnitt 5.1).

4.4Varningar och försiktighet

Inom pulmonell arteriell hypertension, har studier med riociguat huvudsakligen utförts på former relaterade till idiopatisk eller hereditär PAH och PAH associerad med bindvävssjukdom. Riociguat rekommenderas inte vid andra former av PAH som inte har studerats (se avsnitt 5.1).

Vid kronisk tromboemolisk pulmonell hypertension är pulmonell endartärektomi förstahandsbehandling, då det är ett potentiellt kurativt alternativ. Enligt sedvanlig medicinsk praxis ska möjlighet för operation bedömas av expert före behandling med riociguat.

Pulmonell venocklusiv sjukdom

Pulmonella vasodilatatorer kan signifikant försämra kardiovaskulär status hos patienter med pulmonell venocklusiv sjukdom. Administrering av riociguat rekommenderas därför inte till sådana patienter. Om tecken på lungödem uppträder, ska möjligheten av associerad PVOD övervägas och behandlingen med riociguat sättas ut.

Blödning i luftvägarna

Sannolikheten för blödning i luftvägarna är större hos patienter med pulmonell hypertension, särskilt hos patienter som får antikoagulantiabehandling. Noggrann kontroll av patienter som tar antikoagulantia enligt sedvanlig medicinsk praxis rekommenderas.

Risken för allvarlig och dödlig blödning i luftvägarna kan öka ytterligare under behandling med riociguat, särskilt hos patienter med riskfaktorer, såsom nyligen genomgångna episoder av allvarlig hemoptys, inklusive de som behandlats med bronkial arteriell embolisering. Riociguat ska undvikas hos patienter med allvarlig hemoptys i anamnesen eller som tidigare har genomgått bronkial arteriell embolisering. Vid blödning i luftvägarna ska förskrivaren regelbundet bedöma nytta/risk med fortsatt behandling.

Allvarlig blödning inträffade hos 2,4 % (12/490) av patienterna som tog riociguat jämfört med 0/214 patienter på placebo. Allvarlig hemoptys förekom hos 1 % (5/490) av patienterna som tog

riociguat jämfört med 0/214 patienter som tog placebo, inklusive ett fall med dödlig utgång. Allvarliga fall med blödningar inkluderade även 2 patienter med vaginal blödning, 2 med blödning vid kateterinfart, och 1 vardera med subduralt hematom, hematemes och intraabdominell blödning.

Hypotension

Riociguat har kärlvidgande egenskaper som kan leda till blodtrycksfall. Innan riociguat förskrivs ska läkaren noga överväga huruvida patienter med vissa underliggande tillstånd kan påverkas negativt av kärlvidgande effekter (t.ex. patienter på blodtryckssänkande behandling eller med hypotension i vila, hypovolemi, allvarligt utflödeshinder från vänsterkammaren eller autonom dysfunktion).

Riociguat får inte användas till patienter med ett systoliskt blodtryck under 95 mmHg (se avsnitt 4.3). Patienter som är äldre än 65 år löper ökad risk för hypotension. Försiktighet ska därför iakttas vid administrering av riociguat till dessa patienter.

Nedsatt njurfunktion

Data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys, därför rekommenderas inte riociguat till dessa patienter. Patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion ingick i de pivotala studierna. Exponeringen av riociguat är större hos dessa patienter (se avsnitt 5.2). Dessa patienter löper ökad risk för hypotension och särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.

Nedsatt leverfunktion

Det finns ingen erfarenhet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C); riociguat är kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.3). Farmakokinetiska data visar att högre exponering av riociguat observerades hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) (se avsnitt 5.2). Särskild försiktighet ska iakttas under individuell dostitrering.

Det finns ingen klinisk erfarenhet av riociguat hos patienter med förhöjda leveraminotransferaser (>3 x övre normalgränsen [Upper Limit of Normal, ULN]) eller med förhöjt direkt bilirubin

(>2 x ULN) före behandlingsstart; riociguat rekommenderas inte till dessa patienter.

Graviditet/kontraception

Adempas är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Kvinnliga patienter som kan bli gravida ska därför använda en säker preventivmedelsmetod. Månadsvisa graviditetstest rekomenderas.

Rökare

Plasmakoncentrationen av riociguat är reducerad hos rökare jämfört med hos icke-rökare. Dosjustering kan vara nödvändig för patienter som börjar eller sluta röka under behandling med riociguat (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Samtidig användning med andra läkemedel

Samtidig användning av riociguat och starka hämmare av flera vägar som medieras av cytokrom P450 (CYP) samt P-glykoprotein (P-gp)/bröstcancerresistent protein (BCRP), såsom azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol) eller hiv-proteashämmare (t.ex. ritonavir) rekommenderas inte, på grund av uttalad ökning av exponeringen för riociguat (se avsnitt 4.5 och 5.2).

Samtidig användning av riociguat med starka CYP1A1-hämmare, såsom tyrosinkinashämmaren erlotinib, och starka hämmare av P-glykoprotein (P-gp)/bröstcancerresistent protein (BCRP), såsom det immunhämmande läkemedlet ciklosporin A, kan öka exponeringen för riociguat (se avsnitt 4.5 och 5.2). Dessa läkemedel ska användas med försiktighet. Blodtrycket ska följas och sänkning av dosen riociguat övervägas.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för riociguat för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga kliniska data finns tillgängliga. Icke-kliniska data visar en ogynnsam effekt på växande skelett (se avsnitt 5.3). Till dess att man vet mer om konsekvenserna av dessa fynd ska användning av riociguat till barn och ungdomar som växer undvikas.

Information om hjälpämnen

Varje 0,5 mg filmdragerad tablett innehåller 37,8 mg laktos (som monohydrat). Varje 1 mg filmdragerad tablett innehåller 37,2 mg laktos (som monohydrat). Varje 1,5 mg filmdragerad tablett innehåller 36,8 mg laktos (som monohydrat). Varje 2 mg filmdragerad tablett innehåller 36,3 mg laktos (som monohydrat). Varje 2,5 mg filmdragerad tablett innehåller 35,8 mg laktos (som monohydrat).

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalasborption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Nitrater

I en klinisk studie förstärkte den högsta dosen av Adempas (2,5 mg tabletter tre gånger dagligen) den blodtryckssänkande effekten av sublingualt nitroglycerin (0,4 mg) taget 4 och 8 timmar efter intag. Samtidig administrering av Adempas med alla former av nitrater och kväveoxidgivare (som amylnitrit), inklusive partydroger, så kallade ”poppers”, är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

PDE-5-hämmare

Prekliniska studier i djurmodeller visade additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när riociguat kombinerades med antingen sildenafil eller vardenafil. Vid ökade doser observerades mer än additiva effekter på systemiskt blodtryck i några fall.

I en exploratorisk interaktionsstudie med 7 PAH-patienter på stabil behandling med sildenafil (20 mg tre gånger dagligen) gav enkeldoser av riociguat (0,5 mg och 1 mg sekventiellt) additiva hemodynamiska effekter. Doser över 1 mg riociguat undersöktes inte i denna studie.

En 12-veckors kombinationsstudie utfördes på 18 patienter med PAH på stabil behandling med sildenafil (20 mg tre gånger dagligen) och riociguat (1,0 mg till 2,5 mg tre gånger dagligen) jämfört med enbart sildenafil. I den långvariga förlängningsdelen av denna studie (utan kontroller) resulterade samtidig användning av sildenafil och riociguat i en hög frekvens av behandlingsavbrott, främst på grund av hypotension. Det fanns ingen evidens för att kombinationen hade någon gynnsam klinisk effekt hos den studerade populationen.

Samtidig administrering av riociguat med PDE-5-hämmare (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Warfarin/fenprokumon

Samtidig behandling med riociguat och warfarin påverkade inte den antikoagulansinducerade protrombintiden. Samtidig användning av riociguat med andra kumarinderivat (t.ex. fenprokumon) förväntas inte heller påverka protrombintiden.

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan riociguat och CYP2C9-substratet warfarin påvisades in vivo.

Acetylsalicylsyra

Riociguat ökade inte den acetylsalicylsyrainducerade blödningstiden och påverkade inte trombocytaggregationen hos människa.

Andra substansers effekter på riociguat

Riociguat elimineras huvudsakligen via cytokrom P450-medierad (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oxidativ metabolism, direkt utsöndring av oförändrat riociguat via galla/feces och renal utsöndring av oförändrat riociguat via glomerulusfiltration.

In vitro har ketokonazol, klassificerad som en stark hämmare av CYP3A4 och P-glykoprotein (P-gp), visats hämma flera CYP- och P-gp/BCRP-(bröstcancerresistent protein)-medierade vägar för metabolism och utsöndring av riociguat (se avsnitt 5.2). Samtidig administrering av 400 mg ketokonazol en gång dagligen ledde till en 150-procentig (intervall upp till 370 %) ökning av genomsnittligt AUC för riociguat och en 46-procentig ökning av genomsnittligt Cmax. Terminal halveringstid ökade från 7,3 till 9,2 timmar och total kroppsclearance sjönk från 6,1 till 2,4 l/tim.

Därför rekommenderas inte samtidig användning med starka hämmare av flera CYP- och P-gp/BCRP- medierade vägar, såsom azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol) eller hiv-proteashämmare (t.ex. ritonavir) (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som är starka hämmare av P-gp/BCRP, såsom immunhämmaren ciklosporin A, ska användas med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Hämmare av UDP-glykosyltransferaserna (UGT) 1A1 och 1A9 kan potentiellt öka exponeringen av riociguatmetaboliten M-1, som är farmakologiskt aktiv (farmakologisk aktivitetet: 1/10 till 1/3 av riociguat).

Av de rekombinanta CYP-isoformer som undersökts in vitro var CYP1A1 den som effektivast katalyserade bildningen av riociguats huvudmetabolit. Klassen tyrosinkinashämmare identifierades som potenta hämmare av CYP1A1, varav erlotinib och gefitinib var de som uppvisade störst hämmande potens in vitro. Läkemedelsinteraktioner genom hämning av CYP1A1 kan därför leda till ökad exponering för riociguat, särskilt hos rökare (se avsnitt 5.2). Starka CYP1A1-hämmare ska användas med försiktighet (se avsnitt 4.4).

Riociguat är mindre lösligt vid neutralt pH än i surt medium. Samtidig medicinering med läkemedel som höjer pH i övre delen av tarmen kan leda till lägre oral biotillgänglighet.

Samtidig administrering av aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidantacida minskar genomsnittlig AUC för riociguat med 34 % och genomsnittligt Cmax med 56 % (se avsnitt 4.2). Antacida bör tas minst 2 timmar före eller 1 timme efter riociguat.

Bosentan, som rapporteras vara en måttlig inducerare av CYP3A4, ledde till en sänkning av

steady state-koncentrationerna av riociguat med 27 % hos patienter med PAH (se avsnitt 4.1 och 5.1).

Samtidig användning av riociguat med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbiton eller johannesört) kan också leda till sänkta plasmakoncentrationer av riociguat.

Rökning

Exponeringen för riociguat är 50–60 % lägre hos cigarettrökare (se avsnitt 5.2). Patienter uppmanas därför att sluta röka (se avsnitt 4.2).

Riociguats effekter på andra substanser

Riociguat och dess huvudmetabolit är varken hämmare eller inducerare av viktiga CYP-isformer (inklusive CYP3A4) eller transportörer (t.ex. P-gp/BCRP) in vitro vid terapeutiska plasmakoncentrationer.

Patienter får inte bli gravida under behandling med Adempas (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering till friska kvinnliga försökspersoner visade att riociguat (2,5 mg tre gånger dagligen) inte hade någon kliniskt relevant effekt på plasmanivåerna av kombinerade orala antikonceptionsmedel innehållande levonorgestrel och etinylestradiol. Baserat på denna studie samt eftersom riociguat inte är en inducerare av något av de relevanta metabola enzymerna, förväntas heller ingen farmakokinetisk interaktion med andra hormonella antikonceptionsmedel.

Riociguat och dess huvudmetabolit är starka hämmare av CYP1A1 in vitro. Kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med samtidiga läkemedel som i hög grad elimineras via CYP1A1-medierad metabolism, såsom erlotinib eller granisetron, kan därför inte uteslutas.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av riociguat i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter och passage via placenta (se avsnitt 5.3). Adempas är därför kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Månatliga graviditetstest rekommenderas.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste använda effektiv preventivmetod under behandling med Adempas.

Amning

Det finns inga tillgängliga data om användning av riociguat i ammande kvinnor. Data från djur tyder på att riociguat utsöndras i mjölk. Adempas ska inte användas under amning på grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn. En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med detta läkemedel.

Fertilitet

Inga specifika studier har utförts med riociguat på människa för att utvärdera effekterna på fertilitet. I en reproduktionstoxikologisk studie på råtta sågs minskad testikelvikt men inga effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3). Det är inte känt vilken relevans detta fynd har för människan.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Adempas har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats och kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8). Patienter ska känna till hur de reagerar på detta läkemedel innan de framför fordon eller använder maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Säkerheten för Adempas har utvärderats i fas III-studier på 681 patienter med CTEPH eller PAH som fått minst en dos riociguat (se avsnitt 5.1).

De flesta biverkningarna orsakas av relaxering av glatta muskelceller i kärlen eller magtarmkanalen.

De vanligaste rapporterade biverkningarna, som förekom hos ≥10 % av patienterna under behandling med Adempas (upp till 2,5 mg tre gånger dagligen), var huvudvärk, yrsel, dyspepsi, perifert ödem, illamående, diarré och kräkning.

Allvarlig hempotys och lungblödning, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter med CTEPH eller PAH som behandlats med Adempas (se avsnitt 4.4).

Säkerhetsprofilen för Adempas hos patienter med CTEPH respektive PAH förefaller vara likartad och därför presenteras den samlade frekvensen för de biverkningar som identifierades i placebokontrollerade 12- och 16-veckors studier i tabellen nedan (se tabell 1).

Biverkningar i tabellform

De biverkningar som rapporterats med Adempas listas i tabellen nedan efter organsystemklass enligt MedDRA och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100).

Tabell 1: Biverkningar rapporterade med Adempas i fas III-studierna

Organsystemklass

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

enligt MedDRA

 

 

 

Infektioner och

 

Gastroenterit

 

infestationer

 

 

 

Blodet och

 

Anemi (inkl. respektive

 

lymfsystemet

 

laboratorieparametrar)

 

Centrala och perifera

Yrsel

 

 

nervsystemet

Huvudvärk

 

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

Palpitationer

 

Blodkärl

 

Hypotension

 

Andningsvägar,

 

Hemoptys

Lungblödning*

bröstkorg och

 

Epistaxis

 

mediastinum

 

Nästäppa

 

Magtarmkanalen

Dyspepsi

Gastrit

 

 

Diarré

Gatroesofageal

 

 

Illamående

refluxsjukdom

 

 

Kräkning

Dysfagi

 

 

 

Smärta i

 

 

 

magtarmkanalen och

 

 

 

buken

 

 

 

Förstoppning

 

 

 

Utspänd buk

 

Allmänna symtom

Perifert ödem

 

 

och/eller symtom vid

 

 

 

administreringsstället

 

 

 

* dödlig lungblödning rapporterades i långvariga förlängningsstudier utan kontroller

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Oavsiktlig överdosering med totala dagliga doser på 9 till 25 mg riociguat mellan 2 och 32 dagar rapporterades. Biverkningarna var likartade dem som ses vid lägre doser (se avsnitt 4.8).

I händelse av överdosering ska understödjande standardåtgärder vidtas efter behov. I händelse av uttalad hypotension kan aktivt cirkulationsstöd krävas.

Med tanke på den höga plasmaproteinbindningen förväntas inte riociguat vara dialyserbart.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antihypertensiva medel

ATC-kod: C02KX05

Verkningsmekanism

Riociguat stimulerar lösligt guanylatcyklas (sGC), ett enzym i hjärt-lungsystemet, och receptorn för kväveoxid (NO). När NO binds till sGC, katalyserar enzymet syntesen av signalmolekylen cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP). Intracellulärt cGMP spelar en viktig roll i regleringsprocesser som påverkar kärltonus, proliferation, fibros och inflammation.

Pulmonell hypertension är associerad med endoteldysfunktion, försämrad NO-syntes och otillräcklig stimulering av NO-sGC-cGMP-vägen.

Riociguat har en dubbel verkningsmekanism. Det sensitiviserar sGC för endogent NO genom att stabilisera NO-sGC-bindningen. Riociguat stimulerar också sGC direkt oberoende av NO. Riociguat återställer NO-sGC-cGMP-vägen och leder till ökad produktion av cGMP.

Farmakodynamisk effekt

Riociguat återställer NO-sGC-cGM-vägen vilket leder till en signifikant förbättring av hemodynamiken i pulmonella kärl och en ökning av fysisk arbetsförmåga.

Det finns ett direkt samband mellan plasmakoncentrationen av riociguat och hemodynamiska parametrar såsom systemiskt och pulmonellt kärlmotstånd, systoliskt blodtryck och hjärtminutvolym.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt hos patienter med CTEPH

En randomiserad, dubbelblind, multinationell, placebokontrollerad fas III-studie (CHEST-1) utfördes på 261 vuxna patienter med inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH) (72 %) eller persisterande eller rekurrent CTEPH efter pulmonell endartärektomi (PEA; 28 %). Under de första 8 veckorna titrerades riociguat varannan vecka på basis av patientens systoliska blodtryck och tecken eller symtom på hypotension till optimal individuell dos (intervall 0,5 mg till 2,5 mg tre gånger dagligen), vilken sedan bibehölls under 8 veckor. Studiens primära effektmått var den placebojusterade förändringen från baslinjen av gångsträcka på 6 minuter (6MWD) vid det sista besöket (vecka 16).

Vid det sista besöket var ökningen av 6MWD hos patienter behandlade med riociguat 46 m (95 % konfidensintervall (KI): 25 m till 67 m; p<0,0001) jämfört med placebo. Resultaten var konsekventa i de huvudsubgrupper som utvärderades (ITT-analys, se tabell 2).

Tabell 2: Effekter av riociguat på 6MWD i CHEST1 vid sista besöket

Hela patientpopulationen

Riociguat

 

Placebo

 

(n=173)

 

(n=88)

Baslinjen (m)

 

[SD]

[82]

 

[75]

Genomsnittlig förändring från

 

-6

baslinjen (m)

[79]

 

[84]

[SD]

 

 

 

Placebojusterad skillnad (m)

 

95 % KI, [p-värde]

 

25 till 67 [<0,0001]

Funktionsklass III

Riociguat

 

Placebo

patientpopulation

(n=107)

 

(n=60)

Baslinjen (m)

 

[SD]

[81]

 

[73]

Genomsnittlig förändring från

 

-17

baslinjen (m)

[75]

 

[95]

[SD]

 

 

 

Placebojusterad skillnad (m)

 

95 % KI

 

29 till 83

Funktionsklass II

Riociguat

 

Placebo

patientpopulation

(n=55)

 

(n=25)

Baslinjen (m)

 

[SD]

[59]

 

[64]

Genomsnittlig förändring från

 

baslinjen (m)

[82]

 

[51]

[SD]

 

 

 

Placebojusterad skillnad (m)

 

95 % KI

 

-10 till 61

Inoperabel patientpopulation

Riociguat

 

Placebo

 

(n=121)

 

(n=68)

Baslinjen (m)

 

[SD]

[83]

 

[75]

Genomsnittlig förändring från

 

-8

baslinjen (m)

[84]

 

[88]

[SD]

 

 

 

Placebojusterad skillnad (m)

 

95 % KI

 

29 till 79

Patientpopulation med CTEPH

Riociguat

 

Placebo

post-PEA

(n=52)

 

(n=20)

Baslinjen (m)

 

[SD]

[78]

 

[72]

Genomsnittlig förändring från

 

1,8

baslinjen (m)

[68]

 

[73]

[SD]

 

 

 

Placebojusterad skillnad (m)

 

95 % KI

 

-10 till 63

 

 

Förbättringen av ansträngningskapacitet åtföljdes av förbättring av flera kliniskt relevanta sekundära effektmått. Dessa fynd överensstämde med förbättringar av ytterligare hemodynamiska parametrar.

Tabell 3: Effekter av riociguat i CHEST-1 på PVR, NT-proBNP och WHO-funktionsklass vid sista besöket

 

Riociguat

 

Placebo

PVR

(n=151)

 

(n=82)

Baslinjen (dyn·s·cm-5)

790,7

 

779,3

[SD]

[431,6]

 

[400,9]

Genomsnittlig förändring från

-225,7

 

23,1

baslinjen (dyn·s·cm-5)

[247,5]

 

[273,5]

[SD]

 

 

 

Placebojusterad skillnad

 

-246,4

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

95 % KI, [p-värde]

-303,3 till -189,5 [<0,0001]

NT-proBNP

Riociguat

 

Placebo

 

(n=150)

 

(n=73)

Baslinjen (ng/l)

1 508,3

 

1 705,8

[SD]

[2 337,8]

 

[2 567,2]

Genomsnittlig förändring från

-290,7

 

76,4

baslinjen (ng/l)

[1 716,9]

 

[1 446,6]

[SD]

 

 

 

Placebojusterad skillnad (ng/l)

 

-444,0

95 % KI, [p-värde]

-843,0 till -45,0 [<0,0001]

Förändring av WHO-funktionsklass

Riociguat

 

Placebo

 

(n=173)

 

(n=87)

Förbättrad

57 (32,9 %)

 

(14,9 %)

Stabil

107 (61,8 %)

 

(78,2 %)

Försämrad

9 (5,2 %)

 

(6,9 %)

p-värde

 

0,0026

 

PVR = pulmonell vaskulär resistens

 

 

 

 

NT-proBNP = N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid

Biverkningar som ledde till utsättning förekom med likartad frekvens i båda behandlingsgrupperna (riociguat individuell dostitrering (IDT) 1,0–2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %).

Långtidsbehandling

En öppen förlängningsstudie (CHEST-2) inkluderade 237 patienter som hade slutfört CHEST-1. I CHEST-2 fick alla patienter en individanpassad dos riociguat på upp till 2,5 mg tre gånger dagligen. Den genomsnittliga förändringen från baslinjen till vecka 12 (sista observationen till vecka 12) i CHEST-2 (28 studieveckor i CHEST-1 + CHEST-2) var 63 m i den grupp som tidigare fått

1,0–2,5 mg riociguat och 35 m i den grupp som tidigare fått placebo.

Sannolikheten för överlevnad vid 1 år var 97 %, vid 2 år 94 % och vid 3 år 88 %. Överlevnad hos patienter med WHO funktionsklass II vid baslinjen och vid 1, 2 och 3 år var 97 %, 94 % respektive 88 %, och för patienter med WHO funktionsklass III vid baslinjen, 97 %, 94 % respektive 87 %.

Effekt hos patienter med PAH

En randomiserad, dubbelblind, multinationell, placebokontrollerad fas III-studie (PATENT-1) utfördes på 443 vuxna patienter med PAH (riociguat individuellt dostitrerat upp till 2,5 mg tre gånger dagligen: n=254, placebo: n=126, riociguat dostitrerat upp till maximalt 1,5 mg (exploratorisk dosgrupp utan statistiska tester; n=63)). Patienterna hade antingen inte behandlats tidigare (50 %) eller hade behandlats tidigare med en endotelinreceptorantagonist (ERA; 43 %) eller en prostacyklinanalog (inhalerad (iloprost), oral (beraprost) eller subkutan (treprostinil); 7 %) och hade diagnostiserats med idiopatisk eller hereditär PAH (63,4 %), PAH associerad med bindvävssjukdom (25,1 %) och medfödd hjärtsjukdom (7,9 %). Under de första 8 veckorna titrerades riociguat varannan vecka på basis av

patientens systoliska blodtryck och tecken eller symtom på hypotension till optimal individuell dos (intervall 0,5 mg till 2,5 mg tre gånger dagligen), vilken sedan bibehölls under ytterligare 4 veckor. Studiens primära effektmått var den placebojusterade förändringen från baslinjen av 6MWD vid det sista besöket (vecka 12).

Vid det sista besöket var ökningen av 6MWD med individuellt dostitrerat (IDT) riociguat 36 m

(95 % KI: 20 m till 52 m; p<0,0001) jämfört med placebo. För patienter som inte behandlats tidigare (n=189) var förbättringen 38 m och för tidigare behandlade patienter (n=191) var den 36 m (ITT- analys, se tabell 4). Ytterligare exploratorisk subgruppsanalys visade en behandlingseffekt på 26 m (95 % KI: 5 m till 46 m) hos patienter som tidigare behandlats med ERA (n=167) och en behandlingseffekt på 101 m (95 % KI: 27 m till 176 m) hos patienter som tidigare behandlats med prostacyklinanaloger (n=27).

Tabell 4: Effekter av riociguat på 6MWD i PATENT-1 vid sista besöket

 

 

 

 

 

Hela patientpopulationen

Riociguat IDT

Placebo

Riociguat CT

 

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Baslinjen (m)

[SD]

[68]

[75]

[67]

Genomsnittlig förändring

-6

från baslinjen (m)

 

 

 

[SD]

[66]

[86]

[79]

Placebojusterad skillnad

 

 

(m)

 

 

 

95 % KI, [p-värde]

20 m till 52 m [<0,0001]

 

Patienter i

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

funktionsklass III

(n=140)

 

(n=58)

(n=39)

Baslinjen (m)

 

[SD]

[70]

 

[78]

[68]

Genomsnittlig förändring

 

-27

från baslinjen (m)

 

 

 

 

[SD]

[64]

 

[98]

[94]

Placebojusterad skillnad

 

 

 

(m)

 

 

 

 

95 % KI

 

35 till 81

 

Patienter i

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

funktionsklass II

(n=108)

 

(n=60)

(n=19)

Baslinjen (m)

 

[SD]

[51]

 

[61]

[64]

 

 

 

 

 

Genomsnittlig förändring

 

från baslinjen (m)

 

 

 

 

[SD]

[69]

 

[63]

[50]

 

 

 

 

 

Placebojusterad skillnad

 

 

 

(m)

 

 

 

 

95 % KI

 

-11 till 31

 

Tidigare obehandlad

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

patientpopulation

(n=123)

 

(n=66)

(n=32)

Baslinjen (m)

 

[SD]

[66]

 

[80]

[72]

Genomsnittlig förändring

 

-6

från baslinjen (m)

 

 

 

 

[SD]

[74]

 

[88]

[47]

Placebojusterad skillnad

 

 

 

(m)

 

14 till 62

 

95 % KI

 

 

 

 

Tidigare behandlad

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

patientpopulation

(n=131)

 

(n=60)

(n=31)

Baslinjen (m)

 

[SD]

[69]

 

[68]

[57]

Genomsnittlig förändring

 

-5

från baslinjen (m)

 

 

 

 

[SD]

[58]

 

[83]

[100]

Placebojusterad skillnad

 

 

 

(m)

 

 

 

 

95 % KI

 

15 till 56

 

Förbättringen av ansträngningskapacitet åtföljdes av konsekvent förbättring av flera kliniskt relevanta sekundära effektmått. Dessa fynd överensstämde med förbättringar av ytterligare hemodynamiska parametrar (se tabell 5).

Tabell 5: Effekter av riociguat i PATENT-1 på PVR och NT-proBNP vid sista besöket

 

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

PVR

(n=232)

 

(n=107)

(n=58)

Baslinjen (dyn·s·cm-5)

 

834,1

847,8

[SD]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

Genomsnittlig förändring av PVR

-223

 

-8,9

-167,8

vid baslinjen (dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

[SD]

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

Placebojusterad skillnad

 

-225,7

 

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

95 % KI, [p-värde]

-281,4 till -170,1[<0,0001]

 

NT-proBNP

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

 

(n=228)

 

(n=106)

(n=54)

Baslinjen (ng/l)

1 026,7

 

1 228,1

1 189,7

[SD]

[1 799,2]

 

[1 774,9]

[1 404,7]

Genomsnittlig förändring från

-197,9

 

232,4

-471,5

baslinjen (ng/l)

[1 721,3]

 

[1 011,1]

[913,0]

[SD]

 

 

 

 

Placebojusterad skillnad (ng/l)

 

-431,8

 

95 % KI, [p-värde]

-781,5 till -82,1 [<0,0001]

 

Förändring av

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

WHO-funktionsklass

(n=254)

 

(n=125)

(n=63)

Förbättrad

53 (20,9 %)

 

18 (14,4 %)

(23,8 %)

Stabil

192 (75,6 %)

 

89 (71,2 %)

(68,3 %)

Försämrad

9 (3,6 %)

 

18 (14,4 %)

(7,9 %)

p-värde

 

0,0033

 

 

Riociguatbehandlade patienter upplevde en signifikant längre tid till klinisk försämring jämfört med placebobehandlade patienter (p = 0,0046), stratifierat log-ranktest) (se tabell 6).

Tabell 6: Effekter av riociguat i PATENT-1 på händelser med klinisk försämring

Händelser med klinisk försämring

Riociguat IDT

Placebo

Riociguat CT

 

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Patienter med någon klinisk försämring

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3,2 %)

Dödsfall

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1,6 %)

Sjukhusinläggning på grund av PH

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

Minskning av 6MWD på grund av PH

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1,6 %)

Persisterande försämring av

1 (0,8 %)

funktionsklass på grund av PH

 

 

 

Start av ny PH-behandling

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1,6 %)

Patienter behandlade med riociguat hade signifikant förbättring av dyspné-poäng på Borgs CR-10-skala (genomsnittlig förändring från baslinjen (SD): riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Biverkningar som ledde till utsättning förekom mindre ofta i båda grupper som behandlades med riociguat än i placebogruppen (riociguat IDT 1,0–2,5 mg, 3,1 %; riociguat CT 1,6 %; placebo 7,1 %).

Långtidsbehandling

En öppen förlängningsstudie (PATENT-2) inkluderade 363 patienter som hade slutfört PATENT-1 vid stoppdatum. I PATENT-2 fick alla patienter en individanpassad dos riociguat på upp till 2,5 mg tre gånger dagligen. Den genomsnittliga förändringen från baslinjen till vecka 12 (sista observationen till vecka 12) i PATENT-2 (24 studieveckor i PATENT-1 + PATENT-2) var 53 m i den grupp som tidigare fått 1,0–2,5 mg riociguat, 42 m i den grupp som tidigare fått placebo och 54 m i den grupp som tidigare fått 1,0–1,5 mg riociguat.

Sannolikheten för överlevnad vid 1 år var 97 %, vid 2 år 93 % och vid 3 år 91 %. Överlevnad hos patienter med WHO funktionsklass II vid baslinjen och vid 1, 2 och 3 år var 98 %, 96 % respektive 96 %, och för patienter med WHO funktionsklass III vid baslinjen, 96 %, 91 % respektive 87 %.

Patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH-IIP)

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie (RISE-IIP) för att utvärdera effekten och säkerheten för riociguat hos patienter med symtomatisk pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (PH-IIP) avslutades tidigt. Interimresultat visade en ökad risk för mortalitet och allvarliga biverkningar hos patienter som fick riociguat jämfört med dem som fick placebo. Tillgängliga data tyder inte på någon kliniskt signifikant nytta av behandling med riociguat för dessa patienter.

Riociguat är därför kontraindicerat för patienter med pulmonell hypertension associerad med idiopatiska interstitiella pneumonier (se avsnitt 4.3).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Adempas för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandlingen av pulmonell hypertension. Information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Riociguat har hög absolut biotillgänglighet (94 %). Riociguat absorberas snabbt med maximal koncentration (Cmax) 1–1,5 timmar efter tablettintag. Intag med föda påverkar AUC för riociguat något: Cmax minskade med 35 %.

Biotillgängligheten (AUC och Cmax) för Adempas administrerat oralt som en krossad tablett uppslammad i äppelmos eller i vatten är jämförbar med den för en hel tablett (se avsnitt 4.2).

Distribution

Plasmaproteinbindningen hos människan är hög, cirka 95 %, med serumalbumin och surt alfa-1-glykoprotein som de huvudsakliga bindande komponenterna. Distributionsvolymen är måttlig med en distributionsvolym vid steady state på cirka 30 l.

Metabolism

N-demetylering, katalyserad av CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 och CYP2J2, är den huvudsakliga metabola vägen för riociguat och leder till dess cirkulerande aktiva huvudmetabolit M-1 (farmakologisk aktivitet: 1/10 till 1/3 av riociguat) som metaboliseras ytterligare till den farmakologiskt inaktiva N-glukuroniden.

CYP1A1 katalyserar bildningen av riociguats huvudmetabolit i levern och lungorna, och är känd för att induceras av polycykliska aromatiska kolväten, som, exempelvis, finns i cigarettrök.

Eliminering

Allt riociguat (modersubstans och metaboliter) utsöndras via både renala (33–45 %) och biliära/fekala vägar (48–59 %). Cirka 4–19 % av den administrerade dosen utsöndrades som oförändrat riociguat via njurarna. Cirka 9–44 % av den administrerade dosen återfanns som oförändrat riociguat i feces.

Baserat på in vitro-data är riociguat och dess huvudmetabolit substrat för transportproteinerna P-gp (P-glykoprotein) och BCRP (bröstcancerresistent protein). Med en systemisk clearance på cirka 3–6 l/tim kan riociguat klassificeras som ett läkemedel med låg clearance. Halveringstiden i eliminationsfasen är cirka 7 timmar hos friska försökspersoner och cirka 12 timmar hos patienter.

Linjäritet

Farmakokinetiken för riociguat är linjär från 0,5 till 2,5 mg. Interindividuell variabilitet (CV) för riociguatexponering (AUC) är cirka 60 % för alla doser.

Särskilda populationer

Kön

Farmakokinetiska data visar inga relevanta könsrelaterade skillnader vad avser exponeringen för riociguat.

Pediatrisk population

Inga studier har utförts för att undersöka riociguats farmakokinetik hos pediatriska patienter.

Äldre population

Äldre patienter (65 år och äldre) uppvisade högre plasmakoncentrationer än yngre patienter, med genomsnittliga AUC-värden som var cirka 40 % högre hos äldre, främst på grund av minskad (skenbar) total och renal clearance.

Interetniska skillnader

Farmakokinetiska data visade inga relevanta interetniska skillnader.

Olika viktkategorier

Farmakokinetiska data visar inga relevanta viktrelaterade skillnader vad avser exponeringen för riociguat.

Nedsatt leverfunktion

Hos cirrotiska patienter (icke-rökare) med lätt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child-Pugh A) ökade genomsnittligt AUC för riociguat med 35 % jämfört med friska kontroller, vilket är inom normal intraindividuell variabilitet. Hos cirrotiska patienter (icke-rökare) med måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child-Pugh B) ökade genomsnittligt AUC för riociguat med 51 % jämfört med friska kontroller. Det finns inga data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child-Pugh C).

Patienter med ALAT >3 x ULN och bilirubin >2 x ULN studerades inte (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Totalt sett var genomsnittliga dos- och viktnormaliserade exponeringsvärden för riociguat högre hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion. Motsvarande värden för huvudmetaboliten var högre hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner. Hos icke-rökande personer med lätt (kreatininclearance 80–50 ml/min), måttligt (kreatininclearance <50–30 ml/min) eller gravt (kreatininclearance <30 ml/min) nedsatt njurfunktion ökade plasmakoncentrationerna (AUC) för riociguat med 53 %, 139 % respektive 54 %. Data för patienter med kreatininclearance <30 ml/min är begränsade och det finns inga data för patienter på dialys.

På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas inte riociguat vara dialyserbart.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid enkeldos, fototoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Effekter observerade i toxicitetsstudier med upprepad dos berodde huvudsakligen på överdriven farmakodynamisk aktivitet hos riociguat (hemodynamiska och glattmuskelrelaxerande effekter).

Hos växande, juvenila och pubertala råttor sågs effekter på benbildning. Hos juvenila råttor bestod förändringen i en förtjockning av trabekulärt ben och av hyperostos samt remodellering av metafysealt och diafysealt ben, medan en generell ökning av benmassan observerades hos pubertala råttor. Inga sådana effekter observerades hos vuxna råttor.

I en fertilitetsstudie på råtta minskade testikelvikten vid systemisk exponering som var cirka 7 gånger högre än exponeringen hos människa, men inga effekter sågs på fertiliteten hos hanar eller honor. Måttlig passage över placenta observerades. Studier av utvecklingstoxicitet på råtta och kanin har visat på reproduktionstoxikologiska effekter av riociguat. Hos råtta observerades en ökad frekvens av hjärtmissbildning liksom minskad gestationsfrekvens på grund av tidig resorption vid maternell systemisk exponering som var cirka 7 gånger högre än exponeringen hos människan (2,5 mg tre gånger dagligen). Hos kanin sågs abortering och fostertoxicitet från och med en cirka 3 gånger högre systemisk exponering än exponeringen hos människa (2,5 mg tre gånger dagligen).

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

mikrokristallin cellulosa krospovidon hypromellos magnesiumstearat laktosmonohydrat natriumlaurilsulfat

Filmdragering*:

hydroxipropylcellulosa hypromellos propylenglykol titandioxid (E171)

*gul järnoxid (E172) (endast i 1 mg, 1,5 mg, 2 mg och 2,5 mg tabletter) *röd järnoxid (E172) (endast i 2 mg och 2,5 mg tabletter)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackning av PP/aluminiumfolie.

Förpackningsstorlekar: 42, 84, 90 eller 294 filmdragerade tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Adempas 0,5 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg filmdragerade tabletter

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 27 mars 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel