Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Produktresumé - B02BD02

Updated on site: 11-Jul-2017

1.LÄKEMEDLETS NAMN

ADVATE 250 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 250 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning innehåller ADVATE omkring 50 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

Aktiviteten (IE) bestäms med Europeiska farmakopéns kromogent substratmetod. Den specifika aktiviteten hos ADVATE är cirka 4000 – 10000 IE/mg protein.

Octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)) är ett renat protein som består

av 2332 aminosyror. Det är tillverkat med rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler). Tillverkad utan tillsats av några (exogena) human-eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen och den slutliga formuleringen.

Hjälpämnen med känd effekt:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt till gulvitt pulver.

Vätska: klar och färglös vätska.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII). ADVATE är indikerat för samtliga åldersgrupper.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling bör påbörjas i samråd med en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Utrustning för återupplivning ska finnas omedelbart tillgänglig i händelse av anafylaxi.

Dosering

Dosen och substitutionsterapins längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII uttrycks i internationella enheter (IE), vilka relateras till WHO-standarden för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterat till normal human plasma) eller i IE (relaterat till den internationella standarden för

faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) faktor VIII-aktivitet motsvarar mängden faktor VIII i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Följande formel kan användas för att beräkna erforderlig dos:

Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

I händelse av följande hemorragiska händelser bör faktor VIII-aktiviteten inte understiga den givna plasmaaktivitetsnivån (i % av normal eller IE/dl) under motsvarande period. Följande tabell 1 kan användas som vägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Tabell 1 Doseringsvägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp

Grad av blödning/typ av

Erforderlig faktor VIII-nivå

Dosintervall (timmar)/behandlingens

kirurgiskt ingrepp

(% eller IE/dl)

längd (dagar)

Blödning

 

 

Tidig hemartros,

20 - 40

Upprepa injektionen var 12-24 timme

muskelblödning eller

 

(8-24 timme för patienter yngre

munblödning.

 

än 6 år) under minst 1 dag tills

 

 

blödningsepisoden (upplevd smärta)

 

 

upphört eller läkning har uppnåtts.

Mer omfattande

30 - 60

Upprepa injektionen var 12-24 timme

hemartros,

 

(8-24 timme för patienter yngre

muskelblödning eller

 

än 6 år) i 3-4 dagar eller längre tills

hematom.

 

smärtlindring och den akuta

 

 

rörelsebegränsningen hävts.

Livshotande blödningar.

60 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

 

(6-12 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills det kritiska tillståndet är övervunnet.

Kirurgi

 

 

Mindre

30 - 60

Var 24 timme (12-24 timme för

Inklusive tandutdragning.

 

patienter yngre än 6 år) under

 

 

minst 1 dag, tills läkning uppnåtts.

Större

80 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

(pre- och postoperativt)

(6-24 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills sårläkning inträtt, fortsätt därefter

 

 

behandlingen i ytterligare minst 7 dagar

 

 

för att upprätthålla en faktor

 

 

VIII-aktivitet på 30 - 60 % (IE/dl).

Dos och intervall av administreringen bör anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet. Under särskilda omständigheter (t.ex. vid förekomst av inhibitor i låg titer) kan större mängder än de beräknade enligt formeln behövas.

Under pågående behandling rekommenderas bestämningar av faktor VIII-nivåer i plasma för att ge vägledning om erforderlig dos och frekvens av upprepade injektioner. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen med analys av faktor VIII-aktivitet i plasma är nödvändig i händelse av större kirurgiska ingrepp. Enskilda patienter kan svara olika på behandling med faktor VIII, uppnå olika nivåer av in vivo-recovery och uppvisa olika halveringstider.

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili A är de vanliga doserna 20-40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i dosintervall på 2-3 dagar.

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (0 till 18 år) som för vuxna patienter. För patienter under 6 år rekommenderas doser på 20 till 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt 3 till 4 gånger per vecka för profylaxbehandling.

Administreringssätt

ADVATE skall administreras intravenöst. Om administrering sker av annan än sjukvårdspersonal krävs nödvändig träning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

Efter beredning är lösningen klar, färglös och fri från främmande partiklar och har ett pH-värde på 6,7 till 7,3.

För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot mus- eller hamsterproteiner.

4.4Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADVATE. Produkten innehåller spår av mus- och hamsterproteiner. Om symptom på överkänslighet uppträder bör patienterna tillrådas att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighet, däribland utslag, generaliserad urtikaria, trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylax.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, vilken kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) per ml plasma med det modifierade testet. Hos patienter som utvecklar inhibitorer mot faktor VIII kan tillståndet visa sig som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall rekommenderas att ett specialiserat hemofilicenter kontaktas. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till exponering för faktor VIII, med störst risk inom de 20 första exponeringsdagarna, samt till arv- och miljöfaktorer. I sällsynta fall kan inhibitorer utvecklas efter mer än 100 exponeringsdagar.

Fall av återkommande inhibitorer (låg titer) har observerats efter byte från en faktor VIII produkt till en annan hos tidigare behandlade patienter med mer än 100 exponeringsdagar och med inhibitorutveckling i anamnesen. Därför är det rekommenderat att alltid övervaka patienter noggrant med avseende på förekomst av inhibitorer innan man byter till en annan produkt.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om de förväntade faktor VIII-aktivitetsnivåerna i plasma inte uppnås, eller om blödningen inte kontrolleras med lämplig dos, bör test för faktor VIII-inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII-ersättningsbehandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av att vårda patienter med hemofili och faktor VIII-inhibitorer.

Kateterrelaterade komplikationer under behandlingen

Om en anordning för central venåtkomst krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteremi och trombos vid kateterstället.

Om hjälpämnen

Efter beredning innehåller detta läkemedel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska. Detta bör beaktas av de patienter som står på saltfattig diet.

Det är starkt rekommenderat att notera namn och batchnummer på produkten varje gång ADVATE administreras till en patient, för att bibehålla en koppling mellan patienten och läkemedelsbatchen.

Pediatrisk population:

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med ADVATE.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

ADVATE har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under kliniska studier med ADVATE som omfattade 418 patienter som exponerades för ADVATE minst en gång rapporterades totalt 93 biverkningar. De biverkningar som hade högst frekvens var utveckling av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII (inhibitorer), huvudvärk och feber.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghetskänsla i bröstet, pirrningar, kräkningar, väsande andning) har observerats mer sällan och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylax (inklusive chock).

Utveckling av antikroppar mot mus- och/eller hamsterprotein med relaterade överkänslighetsreaktioner kan observeras.

Patienter med hemofili A kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII. Om sådana inhibitorer föreligger visar sig detta tillstånd som otillräcklig klinisk respons. Om detta inträffar är det rekommenderat att man kontaktar ett specialistcenter för hemofili.

Tabellöversikt över biverkningar

Tabell 2 nedan visar frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter. Tabellen är i enlighet med MedDRA:s organsystem (SOC och ”Preferred Term”).

Frekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

 

 

 

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Infektioner och infestationer

Influensa

Mindre vanliga

 

Laryngit

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet

Faktor VIII-inhibitionc

Mindre vanliga

 

Lymfangit

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

 

Överkänslighetc

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera

Huvudvärk

Vanliga

nervsystemet

Yrsel

Mindre vanliga

 

Minnessvårigheter

Mindre vanliga

 

Synkope

Mindre vanliga

 

Darrningar

Mindre vanliga

 

Migrän

Mindre vanliga

 

Förändrad smakupplevelse

Mindre vanliga

Ögon

Ögoninflammation

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga

Blodkärl

Hematom

Mindre vanliga

 

Blodvallningar

Mindre vanliga

 

Blekhet

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Dyspné

Mindre vanliga

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Diarré

Mindre vanliga

 

Smärta i övre delen av buken

Mindre vanliga

 

Illamående

Mindre vanliga

 

Kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Mindre vanliga

 

Eksem

Mindre vanliga

 

Hyperhidros

Mindre vanliga

 

Urtikaria

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

Feber

Vanliga

symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

Mindre vanliga

 

Bröstsmärta

Mindre vanliga

 

Obehag i bröstet

Mindre vanliga

 

Frossa

Mindre vanliga

 

Känna sig underlig

Mindre vanliga

 

Hematom vid kärlpunktionsstället

Mindre vanliga

 

Trötthet

Ingen känd frekvens

 

Reaktion vid injektionsstället

Ingen känd frekvens

 

Sjukdomskänsla

Ingen känd frekvens

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Undersökningar

Ökat antal monocyter

Mindre vanliga

 

Koagulationsfaktor VIII-nivån sänktb

Mindre vanliga

 

Minskad hematokrit

Mindre vanliga

 

Onormalt laboratorietest

Mindre vanliga

Skador och förgiftningar och

Komplikationer efter behandling

Mindre vanliga

behandlingskomplikationer

Blödning efter behandling

Mindre vanliga

 

Reaktion vid behandlingsstället vid

Mindre vanliga

 

behandling

 

a)Beräknat utifrån det totala antalet patienter som fick ADVATE (418).

b)Den oväntade minskningen i koagulationsfaktor VIII-nivåer inträffade hos en patient under kontinuerlig infusion av ADVATE efter operation (postoperativt dag 10-14). Hemostas upprätthölls konstant under denna period och både faktor VIII-nivåer i plasma och nedbrytningshastighet återgick till lämpliga nivåer vid dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor-tester som utförts efter avslutningen av den kontinuerliga infusionen och vid avslutandet av studien var negativa.

c)Biverkningarna förklaras i avsnittet nedan.

Beskrivning av valda biverkningar Utveckling av inhibitorer

Utveckling av inhibitorer har rapporterats både hos patienter som har behandlats tidigare och hos patienter som inte har behandlats tidigare. Mer information finns i avsnitt 5.1 (Farmakologiska egenskaper) och 4.4 (Varningar och försiktighet).

Biverkningar som är relaterade till rester från tillverkningsprocessen

Av de 229 patienter som undersöktes för antikroppar mot protein från kinesiska hamsteräggceller (CHO-celler) visade 3 en statistiskt signifikant uppåtgående trend av titrar, 4 visade bestående eller kortvariga toppar.och en patient hade både och men inga kliniska symptom. Av de 229 behandlade patienter som undersöktes för antikroppar mot murin IgG visade 10 en statistiskt uppåtgående

trend, 2 visade en bestående eller kortvarig topp.och en patient hade både och. Fyra av dessa patienter rapporterade enstaka fall av urtikaria, pruritus, eksem och något förhöjda eosinofilnivåer bland upprepade exponeringar för produkten som studerats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har yttrat sig genom yrsel, parestesi, utslag, rodnad, svullnad i ansiktet, urtikaria och pruritus.

Pediatrisk population

Utöver utveckling av inhibitorer hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (PUP) och kateterrelaterade komplikationer har inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerats under de kliniska studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Inga fall av överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika: koagulationsfaktor VIII. ATC-kod: B02BD02.

Faktor VIII / von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. ADVATE innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett glykoprotein som är biologiskt ekvivalent med det faktor VIII glykoprotein som finns i human plasma.

Octocog alfa är ett glykoprotein bestående av 2332 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 280 kD. Vid infusion till en hemofilipatient binds octocog alfa till endogen von Willebrand-faktor i patientens cirkulationssystem. Aktiverad faktor VIII fungerar som en co-faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur omvandlar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII-aktivitet och resulterar

i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Plasmanivåerna av faktor VIII kan höjas genom substitutionsterapi och därmed ge en tillfällig korrigering av faktor VIII-bristen och blödningstendensen.

Utveckling av inhibitorer

Immunogeniciteten hos ADVATE har utvärderats hos patienter som har behandlats tidigare. Under kliniska prövningar med ADVATE hos 233 pediatriska patienter och vuxna patienter [pediatriska patienter (0–16 år) och vuxna patienter (över 16 år)] som fått diagnosen svår hemofili A (faktor VIII

< 1 %) med tidigare exponering för faktor VIII-koncentrat ≥ 150 dagar för vuxna och större barn och

50 dagar för barn < 6 år, utvecklade en patient inhibitor med låg titer (2,4 BU enligt det modifierade Bethesda-testet) efter 26 dagars exponering för ADVATE. Uppföljande test av inhibitorer hos denna patient som gjordes efter att patienten hade lämnat studien visade negativt resultat. För samtliga studier var medianvärdet för exponering för ADVATE 97,0 exponeringsdagar per patient (intervall från 1 till 709) för patienter som behandlats tidigare. Den övergripande incidensen av utveckling av någon inhibitor mot faktor VIII (låg eller hög) var 0,4 % (1 av 233).

I den slutförda okontrollerade studien 060103 utvecklade 16 av 45 (35,6 %) av de tidigare obehandlade patienterna med hemofili A (FVIII < 1 %) och minst 25 dagars exponering för FVIII inhibitorer mot FVIII: 7 (15,6 %) patienter utvecklade inhibitorer med hög titer och 9 (20 %) patienter utvecklade inhibitorer med låg titer, varav 1 även klassificerades som övergående inhibitor.

De riskfaktorer som var relaterade till utveckling av inhibitorer inom den här studien var bland andra icke-kaukasiskt ursprung, familjemedlemmar med inhibitorer samt intensiv behandling med hög dos under de första 20 exponeringsdagarna. Hos de 20 patienter som inte hade någon av dessa riskfaktorer förekom ingen utveckling av inhibitorer.

Uppgifter om Immune Tolerance Induction (ITI) hos patienter med inhibitorer har samlats in. Inom en understudie till PUP-studie 060103 dokumenterades ITI-behandlingar hos 11 PUP. Retrospektiva genomgångar av journalerna har genomförts för 30 försökspersoner som fick ITI (studie 060703), och insamling av registerdata pågår.

I studien 060201 jämfördes två profylaktiska långtidsbehandlingsplaner hos 53 tidigare behandlade patienter: en individualiserad farmakokinetiskt styrd dosregimen (inom ett intervall mellan 20 och 80 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i intervall på 72 ± 6 timmar, n=23) och en profylaktisk standarddosregimen (20 till 40 IE/kg var 48:e timme ±6 timmar, n=30). Den farmakokinetiskt styrda dosregimen (enligt en specifik formel) var inriktad på att upprätthålla en lägsta nivå av faktor VIII på ≥ 1 % under interdosintervallet på 72 timmar. Data från denna studie visar att dessa två profylaktiska dosregimen

är jämförbara när det gäller minskning av blödningsfrekvensen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ADVATE för alla grupper av den pediatriska populationen för hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) för ”immuntoleransinduktion (ITI) hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) som har utvecklat inhibitorer mot faktor VIII” och ”behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII)” (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska uppgifter

Alla farmakokinetiska studier med ADVATE utfördes på tidigare behandlade patienter med svår till medelsvår hemofili A (baseline faktor VIII ≤ 2%). Analyserna av plasmaproverna utfördes i ett laboratorium med enstegs koagulationstest.

Totalt 195 försökspersoner med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %) tillhandahöll farmakokinetiska parametrar som inkluderades i den farmakokinetiska analysuppsättningen enligt protokoll. Kategorierna för dessa analyser för spädbarn (1 månad till <2 år), barn (2 till <5 år), äldre barn (5 till <12 år), ungdomar (12 till <18 år) och vuxna (18 år och äldre) användes för att sammanställa de farmakokinetiska parametrarna där åldern definierades som åldern vid tidpunkten för PK-infusionen.

Tabell 3 Sammanställning av farmakokinetiska parametrar för ADVATE per åldersgrupp med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %)

Parameter

Spädbarn

Barn

Äldre barn

Ungdomar

Vuxna

(medelvärde

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± standard-avvikelse)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total AUC (IE*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Adjusted incremental

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

recovery vid Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halveringstid (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximal

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasma-koncentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

efter infusion (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MRT (h)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0

± 5,0

16,2

± 6,1

Distributions-volym

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vid steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Beräknad som (Cmax – baseline faktor VIII) delat på dosen IE/kg, där Cmax är den högsta mätningen av faktor VIII.

Säkerheten och den hemostatiska effekten för ADVATE för den pediatriska populationen liknar den hos vuxna patienter. Adjusted recovery och terminal halveringstid (t½) var ca 20% lägre hos småbarn (under 6 års ålder) än hos vuxna, vilket delvis kan bero på den kända större plasmavolymen per kg kroppsvikt hos yngre patienter.

Farmakokinetiska data för ADVATE på tidigare obehandlade patienter finns för tillfället inte tillgängliga.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut toxicitet, upprepad dos toxicitet, lokal toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Mannitol

Natriumklorid

Histidin

Trehalos

Kalciumklorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutation (reducerat)

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller lösningsmedel.

6.3Hållbarhet

2 år.

Efter beredning bör produkten, ur mikrobiologisk synvinkel, användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats för 3 timmar vid 25 °C.

Under hållbarhetstiden kan produkten förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 6 månader. Den sista dagen i 6 månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska noteras på ytterkartongen. Läkemedlet får inte sättas tillbaka i kylskåp igen.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.

ADVATE med BAXJECT II: Förvara produkten i ytterkartongen. Ljuskänsligt. ADVATE i BAXJECT III: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Både injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan som innehåller 5 ml vätska är av typ I glas med proppar av klorobutylgummi. Produkten tillhandahålls i en av följande konfigurationer:

-ADVATE med BAXJECT II: Varje förpackning innehåller en injektionsflaska med pulver, en injektionsflaska med 5 ml vätska och ett beredningshjälpmedel (BAXJECT II).

-ADVATE i BAXJECT III: Varje förpackning innehåller ett bruksfärdigt BAXJECT III-system i ett förseglat blister (injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan med 5 ml vätska är ihopsatta med beredningssystemet).

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

ADVATE skall administreras intravenöst efter beredning av produkten.

Efter beredning ska lösningen inspekteras visuellt med avseende på främmande partiklar och/eller missfärgning.

Efter beredning ska lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar. Lösning som är grumlig eller innehåller avlagringar ska inte användas.

-För beredning behövs en spruta med luer-lock.

-Används inom tre timmar efter beredning.

-Får ej ställas i kylskåp efter beredning.

-Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning med BAXJECT II

-Vid beredning använd endast vatten för injektionsvätskor och beredningshjälpmedlet som tillhandahålls i förpackningen.

-Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

-Aseptisk teknik ska användas:

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta ut både injektionsflaskorna med ADVATE pulver och vätska ur kylskåpet och låt dem uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Ta bort hättorna från injektionsflaskorna med pulver och vätska.

4.Rengör propparna med injektionstorkar. Ställ flaskorna på en plan, ren yta.

5.Öppna förpackningen på BAXJECT II genom att dra av papperslocket utan att vidröra insidan (Fig. a). Tag inte ut BAXJECT II ur förpackningen. Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

6.Vänd på förpackningen och tryck den genomskinliga plastspetsen genom vattenflaskans gummipropp. Ta tag i förpackningens kanter och dra bort förpackningen från BAXJECT II (Fig. b). Avlägsna inte den blå hättan från BAXJECT II.

7.Endast det steriliserade vatten för injektionsvätskor och det beredningshjälpmedel som bifogas i förpackningen skall användas vid beredning. Vänd på hela systemet med BAXJECT II fastsatt vid vattenflaskan så att vattenflaskan hamnar överst. Tryck den vita plastspetsen genom ADVATE-pulverflaskans gummipropp. Vattnet kommer att sugas in i ADVATE-pulverflaskan genom vakuum (Fig. c).

8.Rotera flaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Se till att ADVATE-pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredning skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Beredning med BAXJECT III

-Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och vätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Öppna förpackningen med ADVATE genom att dra av locket. Ta ut BAXJECT III ur blistret.

4.Placera ADVATE på en plan yta med vattenflaskan överst (Fig. 1). Vattenflaskan har en blå rand. Ta inte av den blå hättan förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5.Håll ADVATE i BAXJECT III med ena handen och tryck stadigt ned vattenflaskan med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och vattnet rinner ner i injektionsflaskan med ADVATE (Fig. 2). Luta inte systemet förrän allt vatten har runnit ner i injektionsflaskan.

6.Kontrollera att allt vatten har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp. Se till att ADVATE pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrering

Använd aseptisk teknik:

Parenterala läkemedel ska inspekteras avseende förekomst av partiklar före administrering när lösningen och behållaren så tillåter. Endast lösning som är klar och färglös ska användas.

1.Avlägsna den blå hättan från BAXJECT II/BAXJECT III. Dra inte in luft i sprutan. Koppla sprutan till BAXJECT II//BAXJECT III.

2.Vänd på systemet (så att flaskan med färdigberedd lösning hamnar överst). Dra in den färdigberedda lösningen i sprutan genom att sakta dra ut kolven.

3.Tag loss sprutan.

4.Koppla en ”butterfly”-nål till sprutan. Injicera intravenöst. Lösningen skall administreras långsamt, i en hastighet som bestäms med hänsyn till patientens tillstånd, och får ej överskrida 10 ml per minut. Pulsen bör tas före och under administreringen av ADVATE.

I händelse av en markant ökning brukar en minskning av administreringshastigheten eller ett tillfälligt avbrott av injektionen få symptomen att snabbt försvinna (se avsnitt 4.4 och 4.8).

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Baxter AG Industriestrasse 67 A- 1221 Wien Österrike

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2 mars 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 2 mars 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

ADVATE 500 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 500 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning innehåller ADVATE omkring 100 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

Aktiviteten (IE) bestäms med Europeiska farmakopéns kromogent substratmetod. Den specifika aktiviteten hos ADVATE är cirka 4000 – 10000 IE/mg protein.

Octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)) är ett renat protein som består

av 2332 aminosyror. Det är tillverkat med rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler). Tillverkad utan tillsats av några (exogena) human-eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen och den slutliga formuleringen.

Hjälpämnen med känd effekt:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt till gulvitt pulver.

Vätska: klar och färglös vätska.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII). ADVATE är indikerat för samtliga åldersgrupper.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling bör påbörjas i samråd med en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Utrustning för återupplivning ska finnas omedelbart tillgänglig i händelse av anafylaxi.

Dosering

Dosen och substitutionsterapins längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII uttrycks i internationella enheter (IE), vilka relateras till WHO-standarden för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterat till normal human plasma) eller i IE (relaterat till den internationella standarden för

faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) faktor VIII-aktivitet motsvarar mängden faktor VIII i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Följande formel kan användas för att beräkna erforderlig dos:

Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

I händelse av följande hemorragiska händelser bör faktor VIII-aktiviteten inte understiga den givna plasmaaktivitetsnivån (i % av normal eller IE/dl) under motsvarande period. Följande tabell 1 kan användas som vägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Tabell 1 Doseringsvägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp

Grad av blödning/typ av

Erforderlig faktor VIII-nivå

Dosintervall (timmar)/behandlingens

kirurgiskt ingrepp

(% eller IE/dl)

längd (dagar)

Blödning

 

 

Tidig hemartros,

20 - 40

Upprepa injektionen var 12-24 timme

muskelblödning eller

 

(8-24 timme för patienter yngre

munblödning.

 

än 6 år) under minst 1 dag tills

 

 

blödningsepisoden (upplevd smärta)

 

 

upphört eller läkning har uppnåtts.

Mer omfattande

30 - 60

Upprepa injektionen var 12-24 timme

hemartros,

 

(8-24 timme för patienter yngre

muskelblödning eller

 

än 6 år) i 3-4 dagar eller längre tills

hematom.

 

smärtlindring och den akuta

 

 

rörelsebegränsningen hävts.

Livshotande blödningar.

60 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

 

(6-12 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills det kritiska tillståndet är övervunnet.

Kirurgi

 

 

Mindre

30 - 60

Var 24 timme (12-24 timme för

Inklusive tandutdragning.

 

patienter yngre än 6 år) under

 

 

minst 1 dag, tills läkning uppnåtts.

Större

80 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

(pre- och postoperativt)

(6-24 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills sårläkning inträtt, fortsätt därefter

 

 

behandlingen i ytterligare minst 7 dagar

 

 

för att upprätthålla en faktor

 

 

VIII-aktivitet på 30 - 60 % (IE/dl).

Dos och intervall av administreringen bör anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet. Under särskilda omständigheter (t.ex. vid förekomst av inhibitor i låg titer) kan större mängder än de beräknade enligt formeln behövas.

Under pågående behandling rekommenderas bestämningar av faktor VIII-nivåer i plasma för att ge vägledning om erforderlig dos och frekvens av upprepade injektioner. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen med analys av faktor VIII-aktivitet i plasma är nödvändig i händelse av större kirurgiska ingrepp. Enskilda patienter kan svara olika på behandling med faktor VIII, uppnå olika nivåer av in vivo-recovery och uppvisa olika halveringstider.

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili A är de vanliga doserna 20-40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i dosintervall på 2-3 dagar.

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (0 till 18 år) som för vuxna patienter. För patienter under 6 år rekommenderas doser på 20 till 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt 3 till 4 gånger per vecka för profylaxbehandling.

Administreringssätt

ADVATE skall administreras intravenöst. Om administrering sker av annan än sjukvårdspersonal krävs nödvändig träning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

Efter beredning är lösningen klar, färglös och fri från främmande partiklar och har ett pH-värde på 6,7 till 7,3.

För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot mus- eller hamsterproteiner.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADVATE. Produkten innehåller spår av mus- och hamsterproteiner. Om symptom på överkänslighet uppträder bör patienterna tillrådas att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighet, däribland utslag, generaliserad urtikaria, trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylax.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, vilken kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) per ml plasma med det modifierade testet. Hos patienter som utvecklar inhibitorer mot faktor VIII kan tillståndet visa sig som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall rekommenderas att ett specialiserat hemofilicenter kontaktas. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till exponering för faktor VIII, med störst risk inom de 20 första exponeringsdagarna, samt till arv- och miljöfaktorer. I sällsynta fall kan inhibitorer utvecklas efter mer än 100 exponeringsdagar.

Fall av återkommande inhibitorer (låg titer) har observerats efter byte från en faktor VIII produkt till en annan hos tidigare behandlade patienter med mer än 100 exponeringsdagar och med inhibitorutveckling i anamnesen. Därför är det rekommenderat att alltid övervaka patienter noggrant med avseende på förekomst av inhibitorer innan man byter till en annan produkt.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om de förväntade faktor VIII-aktivitetsnivåerna i plasma inte uppnås, eller om blödningen inte kontrolleras med lämplig dos, bör test för faktor VIII-inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII-ersättningsbehandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av att vårda patienter med hemofili och faktor VIII-inhibitorer.

Kateterrelaterade komplikationer under behandlingen

Om en anordning för central venåtkomst krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteremi och trombos vid kateterstället.

Om hjälpämnen

Efter beredning innehåller detta läkemedel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska. Detta bör beaktas av de patienter som står på saltfattig diet.

Det är starkt rekommenderat att notera namn och batchnummer på produkten varje gång ADVATE administreras till en patient, för att bibehålla en koppling mellan patienten och läkemedelsbatchen.

Pediatrisk population:

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med ADVATE.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

ADVATE har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under kliniska studier med ADVATE som omfattade 418 patienter som exponerades för ADVATE minst en gång rapporterades totalt 93 biverkningar. De biverkningar som hade högst frekvens var utveckling av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII (inhibitorer), huvudvärk och feber.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghetskänsla i bröstet, pirrningar, kräkningar, väsande andning) har observerats mer sällan och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylax (inklusive chock).

Utveckling av antikroppar mot mus- och/eller hamsterprotein med relaterade överkänslighetsreaktioner kan observeras.

Patienter med hemofili A kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII. Om sådana inhibitorer föreligger visar sig detta tillstånd som otillräcklig klinisk respons. Om detta inträffar är det rekommenderat att man kontaktar ett specialistcenter för hemofili.

Tabellöversikt över biverkningar

Tabell 2 nedan visar frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter. Tabellen är i enlighet med MedDRA:s organsystem (SOC och ”Preferred Term”).

Frekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

 

 

 

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Infektioner och infestationer

Influensa

Mindre vanliga

 

Laryngit

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet

Faktor VIII-inhibitionc

Mindre vanliga

 

Lymfangit

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

 

Överkänslighetc

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera

Huvudvärk

Vanliga

nervsystemet

Yrsel

Mindre vanliga

 

Minnessvårigheter

Mindre vanliga

 

Synkope

Mindre vanliga

 

Darrningar

Mindre vanliga

 

Migrän

Mindre vanliga

 

Förändrad smakupplevelse

Mindre vanliga

Ögon

Ögoninflammation

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga

Blodkärl

Hematom

Mindre vanliga

 

Blodvallningar

Mindre vanliga

 

Blekhet

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Dyspné

Mindre vanliga

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Diarré

Mindre vanliga

 

Smärta i övre delen av buken

Mindre vanliga

 

Illamående

Mindre vanliga

 

Kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Mindre vanliga

 

Eksem

Mindre vanliga

 

Hyperhidros

Mindre vanliga

 

Urtikaria

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

Feber

Vanliga

symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

Mindre vanliga

 

Bröstsmärta

Mindre vanliga

 

Obehag i bröstet

Mindre vanliga

 

Frossa

Mindre vanliga

 

Känna sig underlig

Mindre vanliga

 

Hematom vid kärlpunktionsstället

Mindre vanliga

 

Trötthet

Ingen känd frekvens

 

Reaktion vid injektionsstället

Ingen känd frekvens

 

Sjukdomskänsla

Ingen känd frekvens

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Undersökningar

Ökat antal monocyter

Mindre vanliga

 

Koagulationsfaktor VIII-nivån sänktb

Mindre vanliga

 

Minskad hematokrit

Mindre vanliga

 

Onormalt laboratorietest

Mindre vanliga

Skador och förgiftningar och

Komplikationer efter behandling

Mindre vanliga

behandlingskomplikationer

Blödning efter behandling

Mindre vanliga

 

Reaktion vid behandlingsstället vid

Mindre vanliga

 

behandling

 

a)Beräknat utifrån det totala antalet patienter som fick ADVATE (418).

b)Den oväntade minskningen i koagulationsfaktor VIII-nivåer inträffade hos en patient under kontinuerlig infusion av ADVATE efter operation (postoperativt dag 10-14). Hemostas upprätthölls konstant under denna period och både faktor VIII-nivåer i plasma och nedbrytningshastighet återgick till lämpliga nivåer vid dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor-tester som utförts efter avslutningen av den kontinuerliga infusionen och vid avslutandet av studien var negativa.

c)Biverkningarna förklaras i avsnittet nedan.

Beskrivning av valda biverkningar Utveckling av inhibitorer

Utveckling av inhibitorer har rapporterats både hos patienter som har behandlats tidigare och hos patienter som inte har behandlats tidigare. Mer information finns i avsnitt 5.1 (Farmakologiska egenskaper) och 4.4 (Varningar och försiktighet).

Biverkningar som är relaterade till rester från tillverkningsprocessen

Av de 229 patienter som undersöktes för antikroppar mot protein från kinesiska hamsteräggceller (CHO-celler) visade 3 en statistiskt signifikant uppåtgående trend av titrar, 4 visade bestående eller kortvariga toppar.och en patient hade både och men inga kliniska symptom. Av de 229 behandlade patienter som undersöktes för antikroppar mot murin IgG visade 10 en statistiskt uppåtgående

trend, 2 visade en bestående eller kortvarig topp.och en patient hade både och. Fyra av dessa patienter rapporterade enstaka fall av urtikaria, pruritus, eksem och något förhöjda eosinofilnivåer bland upprepade exponeringar för produkten som studerats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har yttrat sig genom yrsel, parestesi, utslag, rodnad, svullnad i ansiktet, urtikaria och pruritus.

Pediatrisk population

Utöver utveckling av inhibitorer hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (PUP) och kateterrelaterade komplikationer har inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerats under de kliniska studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika: koagulationsfaktor VIII. ATC-kod: B02BD02.

Faktor VIII / von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. ADVATE innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett glykoprotein som är biologiskt ekvivalent med det faktor VIII glykoprotein som finns i human plasma.

Octocog alfa är ett glykoprotein bestående av 2332 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 280 kD. Vid infusion till en hemofilipatient binds octocog alfa till endogen von Willebrand-faktor i patientens cirkulationssystem. Aktiverad faktor VIII fungerar som en co-faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur omvandlar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII-aktivitet och resulterar

i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Plasmanivåerna av faktor VIII kan höjas genom substitutionsterapi och därmed ge en tillfällig korrigering av faktor VIII-bristen och blödningstendensen.

Utveckling av inhibitorer

Immunogeniciteten hos ADVATE har utvärderats hos patienter som har behandlats tidigare. Under kliniska prövningar med ADVATE hos 233 pediatriska patienter och vuxna patienter [pediatriska patienter (0–16 år) och vuxna patienter (över 16 år)] som fått diagnosen svår hemofili A (faktor VIII

< 1 %) med tidigare exponering för faktor VIII-koncentrat ≥ 150 dagar för vuxna och större barn och

50 dagar för barn < 6 år, utvecklade en patient inhibitor med låg titer (2,4 BU enligt det modifierade Bethesda-testet) efter 26 dagars exponering för ADVATE. Uppföljande test av inhibitorer hos denna patient som gjordes efter att patienten hade lämnat studien visade negativt resultat. För samtliga studier var medianvärdet för exponering för ADVATE 97,0 exponeringsdagar per patient (intervall från 1 till 709) för patienter som behandlats tidigare. Den övergripande incidensen av utveckling av någon inhibitor mot faktor VIII (låg eller hög) var 0,4 % (1 av 233).

I den slutförda okontrollerade studien 060103 utvecklade 16 av 45 (35,6 %) av de tidigare obehandlade patienterna med hemofili A (FVIII < 1 %) och minst 25 dagars exponering för FVIII inhibitorer mot FVIII: 7 (15,6 %) patienter utvecklade inhibitorer med hög titer och 9 (20 %) patienter utvecklade inhibitorer med låg titer, varav 1 även klassificerades som övergående inhibitor.

De riskfaktorer som var relaterade till utveckling av inhibitorer inom den här studien var bland andra icke-kaukasiskt ursprung, familjemedlemmar med inhibitorer samt intensiv behandling med hög dos under de första 20 exponeringsdagarna. Hos de 20 patienter som inte hade någon av dessa riskfaktorer förekom ingen utveckling av inhibitorer.

Uppgifter om Immune Tolerance Induction (ITI) hos patienter med inhibitorer har samlats in. Inom en understudie till PUP-studie 060103 dokumenterades ITI-behandlingar hos 11 PUP. Retrospektiva genomgångar av journalerna har genomförts för 30 försökspersoner som fick ITI (studie 060703), och insamling av registerdata pågår.

I studien 060201 jämfördes två profylaktiska långtidsbehandlingsplaner hos 53 tidigare behandlade patienter: en individualiserad farmakokinetiskt styrd dosregimen (inom ett intervall mellan 20 och 80 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i intervall på 72 ± 6 timmar, n=23) och en profylaktisk standarddosregimen (20 till 40 IE/kg var 48:e timme ±6 timmar, n=30). Den farmakokinetiskt styrda dosregimen (enligt en specifik formel) var inriktad på att upprätthålla en lägsta nivå av faktor VIII på ≥ 1 % under interdosintervallet på 72 timmar. Data från denna studie visar att dessa två profylaktiska dosregimen

är jämförbara när det gäller minskning av blödningsfrekvensen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ADVATE för alla grupper av den pediatriska populationen för hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) för ”immuntoleransinduktion (ITI) hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) som har utvecklat inhibitorer mot faktor VIII” och ”behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII)” (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Alla farmakokinetiska studier med ADVATE utfördes på tidigare behandlade patienter med svår till medelsvår hemofili A (baseline faktor VIII ≤ 2%). Analyserna av plasmaproverna utfördes i ett laboratorium med enstegs koagulationstest.

Totalt 195 försökspersoner med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %) tillhandahöll farmakokinetiska parametrar som inkluderades i den farmakokinetiska analysuppsättningen enligt protokoll. Kategorierna för dessa analyser för spädbarn (1 månad till <2 år), barn (2 till <5 år), äldre barn (5 till <12 år), ungdomar (12 till <18 år) och vuxna (18 år och äldre) användes för att sammanställa de farmakokinetiska parametrarna där åldern definierades som åldern vid tidpunkten för PK-infusionen.

Tabell 3 Sammanställning av farmakokinetiska parametrar för ADVATE per åldersgrupp med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %)

Parameter

Spädbarn

Barn

Äldre barn

Ungdomar

Vuxna

(medelvärde

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± standard-avvikelse)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total AUC (IE*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Adjusted incremental

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

recovery vid Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halveringstid (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximal

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasma-koncentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

efter infusion (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MRT (h)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0

± 5,0

16,2

± 6,1

Distributions-volym

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vid steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Beräknad som (Cmax – baseline faktor VIII) delat på dosen IE/kg, där Cmax är den högsta mätningen av faktor VIII.

Säkerheten och den hemostatiska effekten för ADVATE för den pediatriska populationen liknar den hos vuxna patienter. Adjusted recovery och terminal halveringstid (t½) var ca 20% lägre hos småbarn (under 6 års ålder) än hos vuxna, vilket delvis kan bero på den kända större plasmavolymen per kg kroppsvikt hos yngre patienter.

Farmakokinetiska data för ADVATE på tidigare obehandlade patienter finns för tillfället inte tillgängliga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut toxicitet, upprepad dos toxicitet, lokal toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Mannitol

Natriumklorid

Histidin

Trehalos

Kalciumklorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutation (reducerat)

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller lösningsmedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Efter beredning bör produkten, ur mikrobiologisk synvinkel, användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats för 3 timmar vid 25 °C.

Under hållbarhetstiden kan produkten förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 6 månader. Den sista dagen i 6 månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska noteras på ytterkartongen. Läkemedlet får inte sättas tillbaka i kylskåp igen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.

ADVATE med BAXJECT II: Förvara produkten i ytterkartongen. Ljuskänsligt. ADVATE i BAXJECT III: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Både injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan som innehåller 5 ml vätska är av typ I glas med proppar av klorobutylgummi. Produkten tillhandahålls i en av följande konfigurationer:

-ADVATE med BAXJECT II: Varje förpackning innehåller en injektionsflaska med pulver, en injektionsflaska med 5 ml vätska och ett beredningshjälpmedel (BAXJECT II).

-ADVATE i BAXJECT III: Varje förpackning innehåller ett bruksfärdigt BAXJECT III-system i ett förseglat blister (injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan med 5 ml vätska är ihopsatta med beredningssystemet).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

ADVATE skall administreras intravenöst efter beredning av produkten.

Efter beredning ska lösningen inspekteras visuellt med avseende på främmande partiklar och/eller missfärgning.

Efter beredning ska lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar. Lösning som är grumlig eller innehåller avlagringar ska inte användas.

-För beredning behövs en spruta med luer-lock.

-Används inom tre timmar efter beredning.

-Får ej ställas i kylskåp efter beredning.

-Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning med BAXJECT II

-Vid beredning använd endast vatten för injektionsvätskor och beredningshjälpmedlet som tillhandahålls i förpackningen.

-Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

-Aseptisk teknik ska användas:

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta ut både injektionsflaskorna med ADVATE pulver och vätska ur kylskåpet och låt dem uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Ta bort hättorna från injektionsflaskorna med pulver och vätska.

4.Rengör propparna med injektionstorkar. Ställ flaskorna på en plan, ren yta.

5.Öppna förpackningen på BAXJECT II genom att dra av papperslocket utan att vidröra insidan (Fig. a). Tag inte ut BAXJECT II ur förpackningen. Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

6.Vänd på förpackningen och tryck den genomskinliga plastspetsen genom vattenflaskans gummipropp. Ta tag i förpackningens kanter och dra bort förpackningen från BAXJECT II (Fig. b). Avlägsna inte den blå hättan från BAXJECT II.

7.Endast det steriliserade vatten för injektionsvätskor och det beredningshjälpmedel som bifogas i förpackningen skall användas vid beredning. Vänd på hela systemet med BAXJECT II fastsatt vid vattenflaskan så att vattenflaskan hamnar överst. Tryck den vita plastspetsen genom ADVATE-pulverflaskans gummipropp. Vattnet kommer att sugas in i ADVATE-pulverflaskan genom vakuum (Fig. c).

8.Rotera flaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Se till att ADVATE-pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredning skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Beredning med BAXJECT III

-Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och vätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Öppna förpackningen med ADVATE genom att dra av locket. Ta ut BAXJECT III ur blistret.

4.Placera ADVATE på en plan yta med vattenflaskan överst (Fig. 1). Vattenflaskan har en blå rand. Ta inte av den blå hättan förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5.Håll ADVATE i BAXJECT III med ena handen och tryck stadigt ned vattenflaskan med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och vattnet rinner ner i injektionsflaskan med ADVATE (Fig. 2). Luta inte systemet förrän allt vatten har runnit ner i injektionsflaskan.

6.Kontrollera att allt vatten har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp. Se till att ADVATE pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrering

Använd aseptisk teknik:

Parenterala läkemedel ska inspekteras avseende förekomst av partiklar före administrering när lösningen och behållaren så tillåter. Endast lösning som är klar och färglös ska användas.

1.Avlägsna den blå hättan från BAXJECT II/BAXJECT III. Dra inte in luft i sprutan. Koppla sprutan till BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Vänd på systemet (så att flaskan med färdigberedd lösning hamnar överst). Dra in den färdigberedda lösningen i sprutan genom att sakta dra ut kolven.

3.Tag loss sprutan.

4.Koppla en ”butterfly”-nål till sprutan. Injicera intravenöst. Lösningen skall administreras långsamt, i en hastighet som bestäms med hänsyn till patientens tillstånd, och får ej överskrida 10 ml per minut. Pulsen bör tas före och under administreringen av ADVATE.

I händelse av en markant ökning brukar en minskning av administreringshastigheten eller ett tillfälligt avbrott av injektionen få symptomen att snabbt försvinna (se avsnitt 4.4 och 4.8).

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Baxter AG Industriestrasse 67 A- 1221 Wien Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2 mars 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 2 mars 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

ADVATE 1000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 1000 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning innehåller ADVATE omkring 200 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

Aktiviteten (IE) bestäms med Europeiska farmakopéns kromogent substratmetod. Den specifika aktiviteten hos ADVATE är cirka 4000 – 10000 IE/mg protein.

Octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)) är ett renat protein som består

av 2332 aminosyror. Det är tillverkat med rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler). Tillverkad utan tillsats av några (exogena) human-eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen och den slutliga formuleringen.

Hjälpämnen med känd effekt:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt till gulvitt pulver.

Vätska: klar och färglös vätska.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII). ADVATE är indikerat för samtliga åldersgrupper.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling bör påbörjas i samråd med en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Utrustning för återupplivning ska finnas omedelbart tillgänglig i händelse av anafylaxi.

Dosering

Dosen och substitutionsterapins längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII uttrycks i internationella enheter (IE), vilka relateras till WHO-standarden för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterat till normal human plasma) eller i IE (relaterat till den internationella standarden för

faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) faktor VIII-aktivitet motsvarar mängden faktor VIII i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Följande formel kan användas för att beräkna erforderlig dos:

Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

I händelse av följande hemorragiska händelser bör faktor VIII-aktiviteten inte understiga den givna plasmaaktivitetsnivån (i % av normal eller IE/dl) under motsvarande period. Följande tabell 1 kan användas som vägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Tabell 1 Doseringsvägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp

Grad av blödning/typ av

Erforderlig faktor VIII-nivå

Dosintervall (timmar)/behandlingens

kirurgiskt ingrepp

(% eller IE/dl)

längd (dagar)

Blödning

 

 

Tidig hemartros,

20 - 40

Upprepa injektionen var 12-24 timme

muskelblödning eller

 

(8-24 timme för patienter yngre

munblödning.

 

än 6 år) under minst 1 dag tills

 

 

blödningsepisoden (upplevd smärta)

 

 

upphört eller läkning har uppnåtts.

Mer omfattande

30 - 60

Upprepa injektionen var 12-24 timme

hemartros,

 

(8-24 timme för patienter yngre

muskelblödning eller

 

än 6 år) i 3-4 dagar eller längre tills

hematom.

 

smärtlindring och den akuta

 

 

rörelsebegränsningen hävts.

Livshotande blödningar.

60 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

 

(6-12 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills det kritiska tillståndet är övervunnet.

Kirurgi

 

 

Mindre

30 - 60

Var 24 timme (12-24 timme för

Inklusive tandutdragning.

 

patienter yngre än 6 år) under

 

 

minst 1 dag, tills läkning uppnåtts.

Större

80 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

(pre- och postoperativt)

(6-24 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills sårläkning inträtt, fortsätt därefter

 

 

behandlingen i ytterligare minst 7 dagar

 

 

för att upprätthålla en faktor

 

 

VIII-aktivitet på 30 - 60 % (IE/dl).

Dos och intervall av administreringen bör anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet. Under särskilda omständigheter (t.ex. vid förekomst av inhibitor i låg titer) kan större mängder än de beräknade enligt formeln behövas.

Under pågående behandling rekommenderas bestämningar av faktor VIII-nivåer i plasma för att ge vägledning om erforderlig dos och frekvens av upprepade injektioner. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen med analys av faktor VIII-aktivitet i plasma är nödvändig i händelse av större kirurgiska ingrepp. Enskilda patienter kan svara olika på behandling med faktor VIII, uppnå olika nivåer av in vivo-recovery och uppvisa olika halveringstider.

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili A är de vanliga doserna 20-40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i dosintervall på 2-3 dagar.

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (0 till 18 år) som för vuxna patienter. För patienter under 6 år rekommenderas doser på 20 till 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt 3 till 4 gånger per vecka för profylaxbehandling.

Administreringssätt

ADVATE skall administreras intravenöst. Om administrering sker av annan än sjukvårdspersonal krävs nödvändig träning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

Efter beredning är lösningen klar, färglös och fri från främmande partiklar och har ett pH-värde på 6,7 till 7,3.

För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot mus- eller hamsterproteiner.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADVATE. Produkten innehåller spår av mus- och hamsterproteiner. Om symptom på överkänslighet uppträder bör patienterna tillrådas att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighet, däribland utslag, generaliserad urtikaria, trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylax.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, vilken kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) per ml plasma med det modifierade testet. Hos patienter som utvecklar inhibitorer mot faktor VIII kan tillståndet visa sig som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall rekommenderas att ett specialiserat hemofilicenter kontaktas. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till exponering för faktor VIII, med störst risk inom de 20 första exponeringsdagarna, samt till arv- och miljöfaktorer. I sällsynta fall kan inhibitorer utvecklas efter mer än 100 exponeringsdagar.

Fall av återkommande inhibitorer (låg titer) har observerats efter byte från en faktor VIII produkt till en annan hos tidigare behandlade patienter med mer än 100 exponeringsdagar och med inhibitorutveckling i anamnesen. Därför är det rekommenderat att alltid övervaka patienter noggrant med avseende på förekomst av inhibitorer innan man byter till en annan produkt.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om de förväntade faktor VIII-aktivitetsnivåerna i plasma inte uppnås, eller om blödningen inte kontrolleras med lämplig dos, bör test för faktor VIII-inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII-ersättningsbehandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av att vårda patienter med hemofili och faktor VIII-inhibitorer.

Kateterrelaterade komplikationer under behandlingen

Om en anordning för central venåtkomst krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteremi och trombos vid kateterstället.

Om hjälpämnen

Efter beredning innehåller detta läkemedel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska. Detta bör beaktas av de patienter som står på saltfattig diet.

Det är starkt rekommenderat att notera namn och batchnummer på produkten varje gång ADVATE administreras till en patient, för att bibehålla en koppling mellan patienten och läkemedelsbatchen.

Pediatrisk population:

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med ADVATE.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

ADVATE har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under kliniska studier med ADVATE som omfattade 418 patienter som exponerades för ADVATE minst en gång rapporterades totalt 93 biverkningar. De biverkningar som hade högst frekvens var utveckling av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII (inhibitorer), huvudvärk och feber.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghetskänsla i bröstet, pirrningar, kräkningar, väsande andning) har observerats mer sällan och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylax (inklusive chock).

Utveckling av antikroppar mot mus- och/eller hamsterprotein med relaterade överkänslighetsreaktioner kan observeras.

Patienter med hemofili A kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII. Om sådana inhibitorer föreligger visar sig detta tillstånd som otillräcklig klinisk respons. Om detta inträffar är det rekommenderat att man kontaktar ett specialistcenter för hemofili.

Tabellöversikt över biverkningar

Tabell 2 nedan visar frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter. Tabellen är i enlighet med MedDRA:s organsystem (SOC och ”Preferred Term”).

Frekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

 

 

 

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Infektioner och infestationer

Influensa

Mindre vanliga

 

Laryngit

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet

Faktor VIII-inhibitionc

Mindre vanliga

 

Lymfangit

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

 

Överkänslighetc

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera

Huvudvärk

Vanliga

nervsystemet

Yrsel

Mindre vanliga

 

Minnessvårigheter

Mindre vanliga

 

Synkope

Mindre vanliga

 

Darrningar

Mindre vanliga

 

Migrän

Mindre vanliga

 

Förändrad smakupplevelse

Mindre vanliga

Ögon

Ögoninflammation

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga

Blodkärl

Hematom

Mindre vanliga

 

Blodvallningar

Mindre vanliga

 

Blekhet

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Dyspné

Mindre vanliga

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Diarré

Mindre vanliga

 

Smärta i övre delen av buken

Mindre vanliga

 

Illamående

Mindre vanliga

 

Kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Mindre vanliga

 

Eksem

Mindre vanliga

 

Hyperhidros

Mindre vanliga

 

Urtikaria

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

Feber

Vanliga

symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

Mindre vanliga

 

Bröstsmärta

Mindre vanliga

 

Obehag i bröstet

Mindre vanliga

 

Frossa

Mindre vanliga

 

Känna sig underlig

Mindre vanliga

 

Hematom vid kärlpunktionsstället

Mindre vanliga

 

Trötthet

Ingen känd frekvens

 

Reaktion vid injektionsstället

Ingen känd frekvens

 

Sjukdomskänsla

Ingen känd frekvens

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Undersökningar

Ökat antal monocyter

Mindre vanliga

 

Koagulationsfaktor VIII-nivån sänktb

Mindre vanliga

 

Minskad hematokrit

Mindre vanliga

 

Onormalt laboratorietest

Mindre vanliga

Skador och förgiftningar och

Komplikationer efter behandling

Mindre vanliga

behandlingskomplikationer

Blödning efter behandling

Mindre vanliga

 

Reaktion vid behandlingsstället vid

Mindre vanliga

 

behandling

 

a)Beräknat utifrån det totala antalet patienter som fick ADVATE (418).

b)Den oväntade minskningen i koagulationsfaktor VIII-nivåer inträffade hos en patient under kontinuerlig infusion av ADVATE efter operation (postoperativt dag 10-14). Hemostas upprätthölls konstant under denna period och både faktor VIII-nivåer i plasma och nedbrytningshastighet återgick till lämpliga nivåer vid dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor-tester som utförts efter avslutningen av den kontinuerliga infusionen och vid avslutandet av studien var negativa.

c)Biverkningarna förklaras i avsnittet nedan.

Beskrivning av valda biverkningar Utveckling av inhibitorer

Utveckling av inhibitorer har rapporterats både hos patienter som har behandlats tidigare och hos patienter som inte har behandlats tidigare. Mer information finns i avsnitt 5.1 (Farmakologiska egenskaper) och 4.4 (Varningar och försiktighet).

Biverkningar som är relaterade till rester från tillverkningsprocessen

Av de 229 patienter som undersöktes för antikroppar mot protein från kinesiska hamsteräggceller (CHO-celler) visade 3 en statistiskt signifikant uppåtgående trend av titrar, 4 visade bestående eller kortvariga toppar.och en patient hade både och men inga kliniska symptom. Av de 229 behandlade patienter som undersöktes för antikroppar mot murin IgG visade 10 en statistiskt uppåtgående

trend, 2 visade en bestående eller kortvarig topp.och en patient hade både och. Fyra av dessa patienter rapporterade enstaka fall av urtikaria, pruritus, eksem och något förhöjda eosinofilnivåer bland upprepade exponeringar för produkten som studerats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har yttrat sig genom yrsel, parestesi, utslag, rodnad, svullnad i ansiktet, urtikaria och pruritus.

Pediatrisk population

Utöver utveckling av inhibitorer hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (PUP) och kateterrelaterade komplikationer har inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerats under de kliniska studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika: koagulationsfaktor VIII. ATC-kod: B02BD02.

Faktor VIII / von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. ADVATE innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett glykoprotein som är biologiskt ekvivalent med det faktor VIII glykoprotein som finns i human plasma.

Octocog alfa är ett glykoprotein bestående av 2332 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 280 kD. Vid infusion till en hemofilipatient binds octocog alfa till endogen von Willebrand-faktor i patientens cirkulationssystem. Aktiverad faktor VIII fungerar som en co-faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur omvandlar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII-aktivitet och resulterar

i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Plasmanivåerna av faktor VIII kan höjas genom substitutionsterapi och därmed ge en tillfällig korrigering av faktor VIII-bristen och blödningstendensen.

Utveckling av inhibitorer

Immunogeniciteten hos ADVATE har utvärderats hos patienter som har behandlats tidigare. Under kliniska prövningar med ADVATE hos 233 pediatriska patienter och vuxna patienter [pediatriska patienter (0–16 år) och vuxna patienter (över 16 år)] som fått diagnosen svår hemofili A (faktor VIII

< 1 %) med tidigare exponering för faktor VIII-koncentrat ≥ 150 dagar för vuxna och större barn och

50 dagar för barn < 6 år, utvecklade en patient inhibitor med låg titer (2,4 BU enligt det modifierade Bethesda-testet) efter 26 dagars exponering för ADVATE. Uppföljande test av inhibitorer hos denna patient som gjordes efter att patienten hade lämnat studien visade negativt resultat. För samtliga studier var medianvärdet för exponering för ADVATE 97,0 exponeringsdagar per patient (intervall från 1 till 709) för patienter som behandlats tidigare. Den övergripande incidensen av utveckling av någon inhibitor mot faktor VIII (låg eller hög) var 0,4 % (1 av 233).

I den slutförda okontrollerade studien 060103 utvecklade 16 av 45 (35,6 %) av de tidigare obehandlade patienterna med hemofili A (FVIII < 1 %) och minst 25 dagars exponering för FVIII inhibitorer mot FVIII: 7 (15,6 %) patienter utvecklade inhibitorer med hög titer och 9 (20 %) patienter utvecklade inhibitorer med låg titer, varav 1 även klassificerades som övergående inhibitor.

De riskfaktorer som var relaterade till utveckling av inhibitorer inom den här studien var bland andra icke-kaukasiskt ursprung, familjemedlemmar med inhibitorer samt intensiv behandling med hög dos under de första 20 exponeringsdagarna. Hos de 20 patienter som inte hade någon av dessa riskfaktorer förekom ingen utveckling av inhibitorer.

Uppgifter om Immune Tolerance Induction (ITI) hos patienter med inhibitorer har samlats in. Inom en understudie till PUP-studie 060103 dokumenterades ITI-behandlingar hos 11 PUP. Retrospektiva genomgångar av journalerna har genomförts för 30 försökspersoner som fick ITI (studie 060703), och insamling av registerdata pågår.

I studien 060201 jämfördes två profylaktiska långtidsbehandlingsplaner hos 53 tidigare behandlade patienter: en individualiserad farmakokinetiskt styrd dosregimen (inom ett intervall mellan 20 och 80 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i intervall på 72 ± 6 timmar, n=23) och en profylaktisk standarddosregimen (20 till 40 IE/kg var 48:e timme ±6 timmar, n=30). Den farmakokinetiskt styrda dosregimen (enligt en specifik formel) var inriktad på att upprätthålla en lägsta nivå av faktor VIII på ≥ 1 % under interdosintervallet på 72 timmar. Data från denna studie visar att dessa två profylaktiska dosregimen är jämförbara när det gäller minskning av blödningsfrekvensen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ADVATE för alla grupper av den pediatriska populationen för hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) för ”immuntoleransinduktion (ITI) hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) som har utvecklat inhibitorer mot faktor VIII” och ”behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII)” (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Alla farmakokinetiska studier med ADVATE utfördes på tidigare behandlade patienter med svår till medelsvår hemofili A (baseline faktor VIII ≤ 2%). Analyserna av plasmaproverna utfördes i ett laboratorium med enstegs koagulationstest.

Totalt 195 försökspersoner med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %) tillhandahöll farmakokinetiska parametrar som inkluderades i den farmakokinetiska analysuppsättningen enligt protokoll. Kategorierna för dessa analyser för spädbarn (1 månad till <2 år), barn (2 till <5 år), äldre barn (5 till <12 år), ungdomar (12 till <18 år) och vuxna (18 år och äldre) användes för att sammanställa de farmakokinetiska parametrarna där åldern definierades som åldern vid tidpunkten för PK-infusionen.

Tabell 3 Sammanställning av farmakokinetiska parametrar för ADVATE per åldersgrupp med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %)

Parameter

Spädbarn

Barn

Äldre barn

Ungdomar

Vuxna

(medelvärde

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± standard-avvikelse)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total AUC (IE*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Adjusted incremental

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

recovery vid Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halveringstid (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximal

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasma-koncentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

efter infusion (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MRT (h)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0

± 5,0

16,2

± 6,1

Distributions-volym

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vid steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Beräknad som (Cmax – baseline faktor VIII) delat på dosen IE/kg, där Cmax är den högsta mätningen av faktor VIII.

Säkerheten och den hemostatiska effekten för ADVATE för den pediatriska populationen liknar den hos vuxna patienter. Adjusted recovery och terminal halveringstid (t½) var ca 20% lägre hos småbarn (under 6 års ålder) än hos vuxna, vilket delvis kan bero på den kända större plasmavolymen per kg kroppsvikt hos yngre patienter.

Farmakokinetiska data för ADVATE på tidigare obehandlade patienter finns för tillfället inte tillgängliga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut toxicitet, upprepad dos toxicitet, lokal toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Mannitol

Natriumklorid

Histidin

Trehalos

Kalciumklorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutation (reducerat)

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller lösningsmedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Efter beredning bör produkten, ur mikrobiologisk synvinkel, användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats för 3 timmar vid 25 °C.

Under hållbarhetstiden kan produkten förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 6 månader. Den sista dagen i 6 månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska noteras på ytterkartongen. Läkemedlet får inte sättas tillbaka i kylskåp igen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.

ADVATE med BAXJECT II: Förvara produkten i ytterkartongen. Ljuskänsligt. ADVATE i BAXJECT III: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Både injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan som innehåller 5 ml vätska är av typ I glas med proppar av klorobutylgummi. Produkten tillhandahålls i en av följande konfigurationer:

-ADVATE med BAXJECT II: Varje förpackning innehåller en injektionsflaska med pulver, en injektionsflaska med 5 ml vätska och ett beredningshjälpmedel (BAXJECT II).

-ADVATE i BAXJECT III: Varje förpackning innehåller ett bruksfärdigt BAXJECT III-system i ett förseglat blister (injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan med 5 ml vätska är ihopsatta med beredningssystemet).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

ADVATE skall administreras intravenöst efter beredning av produkten.

Efter beredning ska lösningen inspekteras visuellt med avseende på främmande partiklar och/eller missfärgning.

Efter beredning ska lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar. Lösning som är grumlig eller innehåller avlagringar ska inte användas.

-För beredning behövs en spruta med luer-lock.

-Används inom tre timmar efter beredning.

-Får ej ställas i kylskåp efter beredning.

-Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning med BAXJECT II

-Vid beredning använd endast vatten för injektionsvätskor och beredningshjälpmedlet som tillhandahålls i förpackningen.

-Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

-Aseptisk teknik ska användas:

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta ut både injektionsflaskorna med ADVATE pulver och vätska ur kylskåpet och låt dem uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Ta bort hättorna från injektionsflaskorna med pulver och vätska.

4.Rengör propparna med injektionstorkar. Ställ flaskorna på en plan, ren yta.

5.Öppna förpackningen på BAXJECT II genom att dra av papperslocket utan att vidröra insidan (Fig. a). Tag inte ut BAXJECT II ur förpackningen. Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

6.Vänd på förpackningen och tryck den genomskinliga plastspetsen genom vattenflaskans gummipropp. Ta tag i förpackningens kanter och dra bort förpackningen från BAXJECT II (Fig. b). Avlägsna inte den blå hättan från BAXJECT II.

7.Endast det steriliserade vatten för injektionsvätskor och det beredningshjälpmedel som bifogas i förpackningen skall användas vid beredning. Vänd på hela systemet med BAXJECT II fastsatt vid vattenflaskan så att vattenflaskan hamnar överst. Tryck den vita plastspetsen genom ADVATE-pulverflaskans gummipropp. Vattnet kommer att sugas in i ADVATE-pulverflaskan genom vakuum (Fig. c).

8.Rotera flaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Se till att ADVATE-pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredning skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Beredning med BAXJECT III

-Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och vätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Öppna förpackningen med ADVATE genom att dra av locket. Ta ut BAXJECT III ur blistret.

4.Placera ADVATE på en plan yta med vattenflaskan överst (Fig. 1). Vattenflaskan har en blå rand. Ta inte av den blå hättan förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5.Håll ADVATE i BAXJECT III med ena handen och tryck stadigt ned vattenflaskan med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och vattnet rinner ner i injektionsflaskan med ADVATE (Fig. 2). Luta inte systemet förrän allt vatten har runnit ner i injektionsflaskan.

6.Kontrollera att allt vatten har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp. Se till att ADVATE pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrering

Använd aseptisk teknik:

Parenterala läkemedel ska inspekteras avseende förekomst av partiklar före administrering när lösningen och behållaren så tillåter. Endast lösning som är klar och färglös ska användas.

1.Avlägsna den blå hättan från BAXJECT II/BAXJECT III. Dra inte in luft i sprutan. Koppla sprutan till BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Vänd på systemet (så att flaskan med färdigberedd lösning hamnar överst). Dra in den färdigberedda lösningen i sprutan genom att sakta dra ut kolven.

3.Tag loss sprutan.

4.Koppla en ”butterfly”-nål till sprutan. Injicera intravenöst. Lösningen skall administreras långsamt, i en hastighet som bestäms med hänsyn till patientens tillstånd, och får ej överskrida 10 ml per minut. Pulsen bör tas före och under administreringen av ADVATE.

I händelse av en markant ökning brukar en minskning av administreringshastigheten eller ett tillfälligt avbrott av injektionen få symptomen att snabbt försvinna (se avsnitt 4.4 och 4.8).

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Baxter AG Industriestrasse 67 A- 1221 Wien Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2 mars 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 2 mars 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

ADVATE 1500 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 1500 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning innehåller ADVATE omkring 300 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

Aktiviteten (IE) bestäms med Europeiska farmakopéns kromogent substratmetod. Den specifika aktiviteten hos ADVATE är cirka 4000 – 10000 IE/mg protein.

Octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)) är ett renat protein som består av 2332 aminosyror. Det är tillverkat med rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler). Tillverkad utan tillsats av några (exogena) human-eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen och den slutliga formuleringen.

Hjälpämnen med känd effekt:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt till gulvitt pulver.

Vätska: klar och färglös vätska.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII). ADVATE är indikerat för samtliga åldersgrupper.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling bör påbörjas i samråd med en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Utrustning för återupplivning ska finnas omedelbart tillgänglig i händelse av anafylaxi.

Dosering

Dosen och substitutionsterapins längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII uttrycks i internationella enheter (IE), vilka relateras till WHO-standarden för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterat till normal human plasma) eller i IE (relaterat till den internationella standarden för faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) faktor VIII-aktivitet motsvarar mängden faktor VIII i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Följande formel kan användas för att beräkna erforderlig dos:

Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

I händelse av följande hemorragiska händelser bör faktor VIII-aktiviteten inte understiga den givna plasmaaktivitetsnivån (i % av normal eller IE/dl) under motsvarande period. Följande tabell 1 kan användas som vägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Tabell 1 Doseringsvägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp

Grad av blödning/typ av

Erforderlig faktor VIII-nivå

Dosintervall (timmar)/behandlingens

kirurgiskt ingrepp

(% eller IE/dl)

längd (dagar)

Blödning

 

 

Tidig hemartros,

20 - 40

Upprepa injektionen var 12-24 timme

muskelblödning eller

 

(8-24 timme för patienter yngre

munblödning.

 

än 6 år) under minst 1 dag tills

 

 

blödningsepisoden (upplevd smärta)

 

 

upphört eller läkning har uppnåtts.

Mer omfattande

30 - 60

Upprepa injektionen var 12-24 timme

hemartros,

 

(8-24 timme för patienter yngre

muskelblödning eller

 

än 6 år) i 3-4 dagar eller längre tills

hematom.

 

smärtlindring och den akuta

 

 

rörelsebegränsningen hävts.

Livshotande blödningar.

60 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

 

(6-12 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills det kritiska tillståndet är övervunnet.

Kirurgi

 

 

Mindre

30 - 60

Var 24 timme (12-24 timme för

Inklusive tandutdragning.

 

patienter yngre än 6 år) under

 

 

minst 1 dag, tills läkning uppnåtts.

Större

80 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

(pre- och postoperativt)

(6-24 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills sårläkning inträtt, fortsätt därefter

 

 

behandlingen i ytterligare minst 7 dagar

 

 

för att upprätthålla en faktor

 

 

VIII-aktivitet på 30 - 60 % (IE/dl).

Dos och intervall av administreringen bör anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet. Under särskilda omständigheter (t.ex. vid förekomst av inhibitor i låg titer) kan större mängder än de beräknade enligt formeln behövas.

Under pågående behandling rekommenderas bestämningar av faktor VIII-nivåer i plasma för att ge vägledning om erforderlig dos och frekvens av upprepade injektioner. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen med analys av faktor VIII-aktivitet i plasma är nödvändig i händelse av större kirurgiska ingrepp. Enskilda patienter kan svara olika på behandling med faktor VIII, uppnå olika nivåer av in vivo-recovery och uppvisa olika halveringstider.

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili A är de vanliga doserna 20-40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i dosintervall på 2-3 dagar.

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (0 till 18 år) som för vuxna patienter. För patienter under 6 år rekommenderas doser på 20 till 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt 3 till 4 gånger per vecka för profylaxbehandling.

Administreringssätt

ADVATE skall administreras intravenöst. Om administrering sker av annan än sjukvårdspersonal krävs nödvändig träning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

Efter beredning är lösningen klar, färglös och fri från främmande partiklar och har ett pH-värde på 6,7 till 7,3.

För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot mus- eller hamsterproteiner.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADVATE. Produkten innehåller spår av mus- och hamsterproteiner. Om symptom på överkänslighet uppträder bör patienterna tillrådas att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighet, däribland utslag, generaliserad urtikaria, trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylax.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, vilken kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) per ml plasma med det modifierade testet. Hos patienter som utvecklar inhibitorer mot faktor VIII kan tillståndet visa sig som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall rekommenderas att ett specialiserat hemofilicenter kontaktas. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till exponering för faktor VIII, med störst risk inom de 20 första exponeringsdagarna, samt till arv- och miljöfaktorer. I sällsynta fall kan inhibitorer utvecklas efter mer än 100 exponeringsdagar.

Fall av återkommande inhibitorer (låg titer) har observerats efter byte från en faktor VIII produkt till en annan hos tidigare behandlade patienter med mer än 100 exponeringsdagar och med inhibitorutveckling i anamnesen. Därför är det rekommenderat att alltid övervaka patienter noggrant med avseende på förekomst av inhibitorer innan man byter till en annan produkt.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om de förväntade faktor VIII-aktivitetsnivåerna i plasma inte uppnås, eller om blödningen inte kontrolleras med lämplig dos, bör test för faktor VIII-inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII-ersättningsbehandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av att vårda patienter med hemofili och faktor VIII-inhibitorer.

Kateterrelaterade komplikationer under behandlingen

Om en anordning för central venåtkomst krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteremi och trombos vid kateterstället.

Om hjälpämnen

Efter beredning innehåller detta läkemedel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska. Detta bör beaktas av de patienter som står på saltfattig diet.

Det är starkt rekommenderat att notera namn och batchnummer på produkten varje gång ADVATE administreras till en patient, för att bibehålla en koppling mellan patienten och läkemedelsbatchen.

Pediatrisk population:

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med ADVATE.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

ADVATE har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under kliniska studier med ADVATE som omfattade 418 patienter som exponerades för ADVATE minst en gång rapporterades totalt 93 biverkningar. De biverkningar som hade högst frekvens var utveckling av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII (inhibitorer), huvudvärk och feber.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghetskänsla i bröstet, pirrningar, kräkningar, väsande andning) har observerats mer sällan och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylax (inklusive chock).

Utveckling av antikroppar mot mus- och/eller hamsterprotein med relaterade överkänslighetsreaktioner kan observeras.

Patienter med hemofili A kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII. Om sådana inhibitorer föreligger visar sig detta tillstånd som otillräcklig klinisk respons. Om detta inträffar är det rekommenderat att man kontaktar ett specialistcenter för hemofili.

Tabellöversikt över biverkningar

Tabell 2 nedan visar frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter. Tabellen är i enlighet med MedDRA:s organsystem (SOC och ”Preferred Term”).

Frekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

 

 

 

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Infektioner och infestationer

Influensa

Mindre vanliga

 

Laryngit

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet

Faktor VIII-inhibitionc

Mindre vanliga

 

Lymfangit

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

 

Överkänslighetc

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera

Huvudvärk

Vanliga

nervsystemet

Yrsel

Mindre vanliga

 

Minnessvårigheter

Mindre vanliga

 

Synkope

Mindre vanliga

 

Darrningar

Mindre vanliga

 

Migrän

Mindre vanliga

 

Förändrad smakupplevelse

Mindre vanliga

Ögon

Ögoninflammation

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga

Blodkärl

Hematom

Mindre vanliga

 

Blodvallningar

Mindre vanliga

 

Blekhet

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Dyspné

Mindre vanliga

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Diarré

Mindre vanliga

 

Smärta i övre delen av buken

Mindre vanliga

 

Illamående

Mindre vanliga

 

Kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Mindre vanliga

 

Eksem

Mindre vanliga

 

Hyperhidros

Mindre vanliga

 

Urtikaria

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

Feber

Vanliga

symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

Mindre vanliga

 

Bröstsmärta

Mindre vanliga

 

Obehag i bröstet

Mindre vanliga

 

Frossa

Mindre vanliga

 

Känna sig underlig

Mindre vanliga

 

Hematom vid kärlpunktionsstället

Mindre vanliga

 

Trötthet

Ingen känd frekvens

 

Reaktion vid injektionsstället

Ingen känd frekvens

 

Sjukdomskänsla

Ingen känd frekvens

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Undersökningar

Ökat antal monocyter

Mindre vanliga

 

Koagulationsfaktor VIII-nivån sänktb

Mindre vanliga

 

Minskad hematokrit

Mindre vanliga

 

Onormalt laboratorietest

Mindre vanliga

Skador och förgiftningar och

Komplikationer efter behandling

Mindre vanliga

behandlingskomplikationer

Blödning efter behandling

Mindre vanliga

 

Reaktion vid behandlingsstället vid

Mindre vanliga

 

behandling

 

a)Beräknat utifrån det totala antalet patienter som fick ADVATE (418).

b)Den oväntade minskningen i koagulationsfaktor VIII-nivåer inträffade hos en patient under kontinuerlig infusion av ADVATE efter operation (postoperativt dag 10-14). Hemostas upprätthölls konstant under denna period och både faktor VIII-nivåer i plasma och nedbrytningshastighet återgick till lämpliga nivåer vid dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor-tester som utförts efter avslutningen av den kontinuerliga infusionen och vid avslutandet av studien var negativa.

c)Biverkningarna förklaras i avsnittet nedan.

Beskrivning av valda biverkningar Utveckling av inhibitorer

Utveckling av inhibitorer har rapporterats både hos patienter som har behandlats tidigare och hos patienter som inte har behandlats tidigare. Mer information finns i avsnitt 5.1 (Farmakologiska egenskaper) och 4.4 (Varningar och försiktighet).

Biverkningar som är relaterade till rester från tillverkningsprocessen

Av de 229 patienter som undersöktes för antikroppar mot protein från kinesiska hamsteräggceller (CHO-celler) visade 3 en statistiskt signifikant uppåtgående trend av titrar, 4 visade bestående eller kortvariga toppar.och en patient hade både och men inga kliniska symptom. Av de 229 behandlade patienter som undersöktes för antikroppar mot murin IgG visade 10 en statistiskt uppåtgående

trend, 2 visade en bestående eller kortvarig topp.och en patient hade både och. Fyra av dessa patienter rapporterade enstaka fall av urtikaria, pruritus, eksem och något förhöjda eosinofilnivåer bland upprepade exponeringar för produkten som studerats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har yttrat sig genom yrsel, parestesi, utslag, rodnad, svullnad i ansiktet, urtikaria och pruritus.

Pediatrisk population

Utöver utveckling av inhibitorer hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (PUP) och kateterrelaterade komplikationer har inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerats under de kliniska studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika: koagulationsfaktor VIII. ATC-kod: B02BD02.

Faktor VIII / von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. ADVATE innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett glykoprotein som är biologiskt ekvivalent med det faktor VIII glykoprotein som finns i human plasma.

Octocog alfa är ett glykoprotein bestående av 2332 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 280 kD. Vid infusion till en hemofilipatient binds octocog alfa till endogen von Willebrand-faktor i patientens cirkulationssystem. Aktiverad faktor VIII fungerar som en co-faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur omvandlar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII-aktivitet och resulterar

i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Plasmanivåerna av faktor VIII kan höjas genom substitutionsterapi och därmed ge en tillfällig korrigering av faktor VIII-bristen och blödningstendensen.

Utveckling av inhibitorer

Immunogeniciteten hos ADVATE har utvärderats hos patienter som har behandlats tidigare. Under kliniska prövningar med ADVATE hos 233 pediatriska patienter och vuxna patienter [pediatriska patienter (0–16 år) och vuxna patienter (över 16 år)] som fått diagnosen svår hemofili A (faktor VIII

< 1 %) med tidigare exponering för faktor VIII-koncentrat ≥ 150 dagar för vuxna och större barn och

50 dagar för barn < 6 år, utvecklade en patient inhibitor med låg titer (2,4 BU enligt det modifierade Bethesda-testet) efter 26 dagars exponering för ADVATE. Uppföljande test av inhibitorer hos denna patient som gjordes efter att patienten hade lämnat studien visade negativt resultat. För samtliga studier var medianvärdet för exponering för ADVATE 97,0 exponeringsdagar per patient (intervall från 1 till 709) för patienter som behandlats tidigare. Den övergripande incidensen av utveckling av någon inhibitor mot faktor VIII (låg eller hög) var 0,4 % (1 av 233).

I den slutförda okontrollerade studien 060103 utvecklade 16 av 45 (35,6 %) av de tidigare obehandlade patienterna med hemofili A (FVIII < 1 %) och minst 25 dagars exponering för FVIII inhibitorer mot FVIII: 7 (15,6 %) patienter utvecklade inhibitorer med hög titer och 9 (20 %) patienter utvecklade inhibitorer med låg titer, varav 1 även klassificerades som övergående inhibitor.

De riskfaktorer som var relaterade till utveckling av inhibitorer inom den här studien var bland andra icke-kaukasiskt ursprung, familjemedlemmar med inhibitorer samt intensiv behandling med hög dos under de första 20 exponeringsdagarna. Hos de 20 patienter som inte hade någon av dessa riskfaktorer förekom ingen utveckling av inhibitorer.

Uppgifter om Immune Tolerance Induction (ITI) hos patienter med inhibitorer har samlats in. Inom en understudie till PUP-studie 060103 dokumenterades ITI-behandlingar hos 11 PUP. Retrospektiva genomgångar av journalerna har genomförts för 30 försökspersoner som fick ITI (studie 060703), och insamling av registerdata pågår.

I studien 060201 jämfördes två profylaktiska långtidsbehandlingsplaner hos 53 tidigare behandlade patienter: en individualiserad farmakokinetiskt styrd dosregimen (inom ett intervall mellan 20 och 80 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i intervall på 72 ± 6 timmar, n=23) och en profylaktisk standarddosregimen (20 till 40 IE/kg var 48:e timme ±6 timmar, n=30). Den farmakokinetiskt styrda dosregimen (enligt en specifik formel) var inriktad på att upprätthålla en lägsta nivå av faktor VIII på ≥ 1 % under interdosintervallet på 72 timmar. Data från denna studie visar att dessa två profylaktiska dosregimen är jämförbara när det gäller minskning av blödningsfrekvensen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ADVATE för alla grupper av den pediatriska populationen för hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) för ”immuntoleransinduktion (ITI) hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) som har utvecklat inhibitorer mot faktor VIII” och ”behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII)” (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Alla farmakokinetiska studier med ADVATE utfördes på tidigare behandlade patienter med svår till medelsvår hemofili A (baseline faktor VIII ≤ 2%). Analyserna av plasmaproverna utfördes i ett laboratorium med enstegs koagulationstest.

Totalt 195 försökspersoner med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %) tillhandahöll farmakokinetiska parametrar som inkluderades i den farmakokinetiska analysuppsättningen enligt protokoll. Kategorierna för dessa analyser för spädbarn (1 månad till <2 år), barn (2 till <5 år), äldre barn (5 till <12 år), ungdomar (12 till <18 år) och vuxna (18 år och äldre) användes för att sammanställa de farmakokinetiska parametrarna där åldern definierades som åldern vid tidpunkten för PK-infusionen.

Tabell 3 Sammanställning av farmakokinetiska parametrar för ADVATE per åldersgrupp med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %)

Parameter

Spädbarn

Barn

Äldre barn

Ungdomar

Vuxna

(medelvärde

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± standard-avvikelse)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total AUC (IE*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Adjusted incremental

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

recovery vid Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halveringstid (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximal

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasma-koncentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

efter infusion (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MRT (h)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0

± 5,0

16,2

± 6,1

Distributions-volym

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vid steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Beräknad som (Cmax – baseline faktor VIII) delat på dosen IE/kg, där Cmax är den högsta mätningen av faktor VIII.

Säkerheten och den hemostatiska effekten för ADVATE för den pediatriska populationen liknar den hos vuxna patienter. Adjusted recovery och terminal halveringstid (t½) var ca 20% lägre hos småbarn (under 6 års ålder) än hos vuxna, vilket delvis kan bero på den kända större plasmavolymen per kg kroppsvikt hos yngre patienter.

Farmakokinetiska data för ADVATE på tidigare obehandlade patienter finns för tillfället inte tillgängliga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut toxicitet, upprepad dos toxicitet, lokal toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Mannitol

Natriumklorid

Histidin

Trehalos

Kalciumklorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutation (reducerat)

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller lösningsmedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Efter beredning bör produkten, ur mikrobiologisk synvinkel, användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats för 3 timmar vid 25 °C.

Under hållbarhetstiden kan produkten förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 6 månader. Den sista dagen i 6 månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska noteras på ytterkartongen. Läkemedlet får inte sättas tillbaka i kylskåp igen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.

ADVATE med BAXJECT II: Förvara produkten i ytterkartongen. Ljuskänsligt. ADVATE i BAXJECT III: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Både injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan som innehåller 5 ml vätska är av typ I glas med proppar av klorobutylgummi. Produkten tillhandahålls i en av följande konfigurationer:

-ADVATE med BAXJECT II: Varje förpackning innehåller en injektionsflaska med pulver, en injektionsflaska med 5 ml vätska och ett beredningshjälpmedel (BAXJECT II).

-ADVATE i BAXJECT III: Varje förpackning innehåller ett bruksfärdigt BAXJECT III-system i ett förslutet blister (injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan med 5 ml vätska är ihopsatta med beredningssystemet).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

ADVATE skall administreras intravenöst efter beredning av produkten.

Efter beredning ska lösningen inspekteras visuellt med avseende på främmande partiklar och/eller missfärgning.

Efter beredning ska lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar. Lösning som är grumlig eller innehåller avlagringar ska inte användas.

-För beredning behövs en spruta med luer-lock.

-Används inom tre timmar efter beredning.

-Får ej ställas i kylskåp efter beredning.

-Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning med BAXJECT II

-Vid beredning använd endast vatten för injektionsvätskor och beredningshjälpmedlet som tillhandahålls i förpackningen.

-Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

-Aseptisk teknik ska användas:

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta ut både injektionsflaskorna med ADVATE pulver och vätska ur kylskåpet och låt dem uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Ta bort hättorna från injektionsflaskorna med pulver och vätska.

4.Rengör propparna med injektionstorkar. Ställ flaskorna på en plan, ren yta.

5.Öppna förpackningen på BAXJECT II genom att dra av papperslocket utan att vidröra insidan (Fig. a). Tag inte ut BAXJECT II ur förpackningen. Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

6.Vänd på förpackningen och tryck den genomskinliga plastspetsen genom vattenflaskans gummipropp. Ta tag i förpackningens kanter och dra bort förpackningen från BAXJECT II (Fig. b). Avlägsna inte den blå hättan från BAXJECT II.

7.Endast det steriliserade vatten för injektionsvätskor och det beredningshjälpmedel som bifogas i förpackningen skall användas vid beredning. Vänd på hela systemet med BAXJECT II fastsatt vid vattenflaskan så att vattenflaskan hamnar överst. Tryck den vita plastspetsen genom ADVATE-pulverflaskans gummipropp. Vattnet kommer att sugas in i ADVATE-pulverflaskan genom vakuum (Fig. c).

8.Rotera flaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Se till att ADVATE-pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredning skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Beredning med BAXJECT III

-Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och vätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Öppna förpackningen med ADVATE genom att dra av locket. Ta ut BAXJECT III ur blistret.

4.Placera ADVATE på en plan yta med vattenflaskan överst (Fig. 1). Vattenflaskan har en blå rand. Ta inte av den blå hättan förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5.Håll ADVATE i BAXJECT III med ena handen och tryck stadigt ned vattenflaskan med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och vattnet rinner ner i injektionsflaskan med ADVATE (Fig. 2). Luta inte systemet förrän allt vatten har runnit ner i injektionsflaskan.

6.Kontrollera att allt vatten har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp. Se till att ADVATE pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrering

Använd aseptisk teknik:

Parenterala läkemedel ska inspekteras avseende förekomst av partiklar före administrering när lösningen och behållaren så tillåter. Endast lösning som är klar och färglös ska användas.

1.Avlägsna den blå hättan från BAXJECT II/BAXJECT III. Dra inte in luft i sprutan. Koppla sprutan till BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Vänd på systemet (så att flaskan med färdigberedd lösning hamnar överst). Dra in den färdigberedda lösningen i sprutan genom att sakta dra ut kolven.

3.Tag loss sprutan.

4.Koppla en ”butterfly”-nål till sprutan. Injicera intravenöst. Lösningen skall administreras långsamt, i en hastighet som bestäms med hänsyn till patientens tillstånd, och får ej överskrida 10 ml per minut. Pulsen bör tas före och under administreringen av ADVATE.

I händelse av en markant ökning brukar en minskning av administreringshastigheten eller ett tillfälligt avbrott av injektionen få symptomen att snabbt försvinna (se avsnitt 4.4 och 4.8).

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Baxter AG Industriestrasse 67 A- 1221 Wien Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2 mars 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 2 mars 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

ADVATE 2000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 2000 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning innehåller ADVATE omkring 400 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

Aktiviteten (IE) bestäms med Europeiska farmakopéns kromogent substratmetod. Den specifika aktiviteten hos ADVATE är cirka 4000 – 10000 IE/mg protein.

Octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)) är ett renat protein som består av 2332 aminosyror. Det är tillverkat med rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler). Tillverkad utan tillsats av några (exogena) human-eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen och den slutliga formuleringen.

Hjälpämnen med känd effekt:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt till gulvitt pulver.

Vätska: klar och färglös vätska.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII). ADVATE är indikerat för samtliga åldersgrupper.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling bör påbörjas i samråd med en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Utrustning för återupplivning ska finnas omedelbart tillgänglig i händelse av anafylaxi.

Dosering

Dosen och substitutionsterapins längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII uttrycks i internationella enheter (IE), vilka relateras till WHO-standarden för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterat till normal human plasma) eller i IE (relaterat till den internationella standarden för

faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) faktor VIII-aktivitet motsvarar mängden faktor VIII i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Följande formel kan användas för att beräkna erforderlig dos:

Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

I händelse av följande hemorragiska händelser bör faktor VIII-aktiviteten inte understiga den givna plasmaaktivitetsnivån (i % av normal eller IE/dl) under motsvarande period. Följande tabell 1 kan användas som vägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Tabell 1 Doseringsvägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp

Grad av blödning/typ av

Erforderlig faktor VIII-nivå

Dosintervall (timmar)/behandlingens

kirurgiskt ingrepp

(% eller IE/dl)

längd (dagar)

Blödning

 

 

Tidig hemartros,

20 - 40

Upprepa injektionen var 12-24 timme

muskelblödning eller

 

(8-24 timme för patienter yngre

munblödning.

 

än 6 år) under minst 1 dag tills

 

 

blödningsepisoden (upplevd smärta)

 

 

upphört eller läkning har uppnåtts.

Mer omfattande

30 - 60

Upprepa injektionen var 12-24 timme

hemartros,

 

(8-24 timme för patienter yngre

muskelblödning eller

 

än 6 år) i 3-4 dagar eller längre tills

hematom.

 

smärtlindring och den akuta

 

 

rörelsebegränsningen hävts.

Livshotande blödningar.

60 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

 

(6-12 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills det kritiska tillståndet är övervunnet.

Kirurgi

 

 

Mindre

30 - 60

Var 24 timme (12-24 timme för

Inklusive tandutdragning.

 

patienter yngre än 6 år) under

 

 

minst 1 dag, tills läkning uppnåtts.

Större

80 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

(pre- och postoperativt)

(6-24 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills sårläkning inträtt, fortsätt därefter

 

 

behandlingen i ytterligare minst 7 dagar

 

 

för att upprätthålla en faktor

 

 

VIII-aktivitet på 30 - 60 % (IE/dl).

Dos och intervall av administreringen bör anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet. Under särskilda omständigheter (t.ex. vid förekomst av inhibitor i låg titer) kan större mängder än de beräknade enligt formeln behövas.

Under pågående behandling rekommenderas bestämningar av faktor VIII-nivåer i plasma för att ge vägledning om erforderlig dos och frekvens av upprepade injektioner. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen med analys av faktor VIII-aktivitet i plasma är nödvändig i händelse av större kirurgiska ingrepp. Enskilda patienter kan svara olika på behandling med faktor VIII, uppnå olika nivåer av in vivo-recovery och uppvisa olika halveringstider.

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili A är de vanliga doserna 20-40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i dosintervall på 2-3 dagar.

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (0 till 18 år) som för vuxna patienter. För patienter under 6 år rekommenderas doser på 20 till 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt 3 till 4 gånger per vecka för profylaxbehandling.

Administreringssätt

ADVATE skall administreras intravenöst. Om administrering sker av annan än sjukvårdspersonal krävs nödvändig träning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

Efter beredning är lösningen klar, färglös och fri från främmande partiklar och har ett pH-värde på 6,7 till 7,3.

För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot mus- eller hamsterproteiner.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADVATE. Produkten innehåller spår av mus- och hamsterproteiner. Om symptom på överkänslighet uppträder bör patienterna tillrådas att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighet, däribland utslag, generaliserad urtikaria, trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylax.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, vilken kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) per ml plasma med det modifierade testet. Hos patienter som utvecklar inhibitorer mot faktor VIII kan tillståndet visa sig som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall rekommenderas att ett specialiserat hemofilicenter kontaktas. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till exponering för faktor VIII, med störst risk inom de 20 första exponeringsdagarna, samt till arv- och miljöfaktorer. I sällsynta fall kan inhibitorer utvecklas efter mer än 100 exponeringsdagar.

Fall av återkommande inhibitorer (låg titer) har observerats efter byte från en faktor VIII produkt till en annan hos tidigare behandlade patienter med mer än 100 exponeringsdagar och med inhibitorutveckling i anamnesen. Därför är det rekommenderat att alltid övervaka patienter noggrant med avseende på förekomst av inhibitorer innan man byter till en annan produkt.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om de förväntade faktor VIII-aktivitetsnivåerna i plasma inte uppnås, eller om blödningen inte kontrolleras med lämplig dos, bör test för faktor VIII-inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII-ersättningsbehandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av att vårda patienter med hemofili och faktor VIII-inhibitorer.

Kateterrelaterade komplikationer under behandlingen

Om en anordning för central venåtkomst krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteremi och trombos vid kateterstället.

Om hjälpämnen

Efter beredning innehåller detta läkemedel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska. Detta bör beaktas av de patienter som står på saltfattig diet.

Det är starkt rekommenderat att notera namn och batchnummer på produkten varje gång ADVATE administreras till en patient, för att bibehålla en koppling mellan patienten och läkemedelsbatchen.

Pediatrisk population:

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med ADVATE.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

ADVATE har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under kliniska studier med ADVATE som omfattade 418 patienter som exponerades för ADVATE minst en gång rapporterades totalt 93 biverkningar. De biverkningar som hade högst frekvens var utveckling av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII (inhibitorer), huvudvärk och feber.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghetskänsla i bröstet, pirrningar, kräkningar, väsande andning) har observerats mer sällan och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylax (inklusive chock).

Utveckling av antikroppar mot mus- och/eller hamsterprotein med relaterade överkänslighetsreaktioner kan observeras.

Patienter med hemofili A kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII. Om sådana inhibitorer föreligger visar sig detta tillstånd som otillräcklig klinisk respons. Om detta inträffar är det rekommenderat att man kontaktar ett specialistcenter för hemofili.

Tabellöversikt över biverkningar

Tabell 2 nedan visar frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter. Tabellen är i enlighet med MedDRA:s organsystem (SOC och ”Preferred Term”).

Frekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

 

 

 

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Infektioner och infestationer

Influensa

Mindre vanliga

 

Laryngit

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet

Faktor VIII-inhibitionc

Mindre vanliga

 

Lymfangit

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

 

Överkänslighetc

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera

Huvudvärk

Vanliga

nervsystemet

Yrsel

Mindre vanliga

 

Minnessvårigheter

Mindre vanliga

 

Synkope

Mindre vanliga

 

Darrningar

Mindre vanliga

 

Migrän

Mindre vanliga

 

Förändrad smakupplevelse

Mindre vanliga

Ögon

Ögoninflammation

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga

Blodkärl

Hematom

Mindre vanliga

 

Blodvallningar

Mindre vanliga

 

Blekhet

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Dyspné

Mindre vanliga

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Diarré

Mindre vanliga

 

Smärta i övre delen av buken

Mindre vanliga

 

Illamående

Mindre vanliga

 

Kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Mindre vanliga

 

Eksem

Mindre vanliga

 

Hyperhidros

Mindre vanliga

 

Urtikaria

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

Feber

Vanliga

symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

Mindre vanliga

 

Bröstsmärta

Mindre vanliga

 

Obehag i bröstet

Mindre vanliga

 

Frossa

Mindre vanliga

 

Känna sig underlig

Mindre vanliga

 

Hematom vid kärlpunktionsstället

Mindre vanliga

 

Trötthet

Ingen känd frekvens

 

Reaktion vid injektionsstället

Ingen känd frekvens

 

Sjukdomskänsla

Ingen känd frekvens

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Undersökningar

Ökat antal monocyter

Mindre vanliga

 

Koagulationsfaktor VIII-nivån sänktb

Mindre vanliga

 

Minskad hematokrit

Mindre vanliga

 

Onormalt laboratorietest

Mindre vanliga

Skador och förgiftningar och

Komplikationer efter behandling

Mindre vanliga

behandlingskomplikationer

Blödning efter behandling

Mindre vanliga

 

Reaktion vid behandlingsstället vid

Mindre vanliga

 

behandling

 

a)Beräknat utifrån det totala antalet patienter som fick ADVATE (418).

b)Den oväntade minskningen i koagulationsfaktor VIII-nivåer inträffade hos en patient under kontinuerlig infusion av ADVATE efter operation (postoperativt dag 10-14). Hemostas upprätthölls konstant under denna period och både faktor VIII-nivåer i plasma och nedbrytningshastighet återgick till lämpliga nivåer vid dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor-tester som utförts efter avslutningen av den kontinuerliga infusionen och vid avslutandet av studien var negativa.

c)Biverkningarna förklaras i avsnittet nedan.

Beskrivning av valda biverkningar Utveckling av inhibitorer

Utveckling av inhibitorer har rapporterats både hos patienter som har behandlats tidigare och hos patienter som inte har behandlats tidigare. Mer information finns i avsnitt 5.1 (Farmakologiska egenskaper) och 4.4 (Varningar och försiktighet).

Biverkningar som är relaterade till rester från tillverkningsprocessen

Av de 229 patienter som undersöktes för antikroppar mot protein från kinesiska hamsteräggceller (CHO-celler) visade 3 en statistiskt signifikant uppåtgående trend av titrar, 4 visade bestående eller kortvariga toppar.och en patient hade både och men inga kliniska symptom. Av de 229 behandlade patienter som undersöktes för antikroppar mot murin IgG visade 10 en statistiskt uppåtgående

trend, 2 visade en bestående eller kortvarig topp.och en patient hade både och. Fyra av dessa patienter rapporterade enstaka fall av urtikaria, pruritus, eksem och något förhöjda eosinofilnivåer bland upprepade exponeringar för produkten som studerats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har yttrat sig genom yrsel, parestesi, utslag, rodnad, svullnad i ansiktet, urtikaria och pruritus.

Pediatrisk population

Utöver utveckling av inhibitorer hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (PUP) och kateterrelaterade komplikationer har inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerats under de kliniska studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika: koagulationsfaktor VIII. ATC-kod: B02BD02.

Faktor VIII / von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. ADVATE innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett glykoprotein som är biologiskt ekvivalent med det faktor VIII glykoprotein som finns i human plasma.

Octocog alfa är ett glykoprotein bestående av 2332 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 280 kD. Vid infusion till en hemofilipatient binds octocog alfa till endogen von Willebrand-faktor i patientens cirkulationssystem. Aktiverad faktor VIII fungerar som en co-faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur omvandlar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII-aktivitet och resulterar

i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Plasmanivåerna av faktor VIII kan höjas genom substitutionsterapi och därmed ge en tillfällig korrigering av faktor VIII-bristen och blödningstendensen.

Utveckling av inhibitorer

Immunogeniciteten hos ADVATE har utvärderats hos patienter som har behandlats tidigare. Under kliniska prövningar med ADVATE hos 233 pediatriska patienter och vuxna patienter [pediatriska patienter (0–16 år) och vuxna patienter (över 16 år)] som fått diagnosen svår hemofili A (faktor VIII

< 1 %) med tidigare exponering för faktor VIII-koncentrat ≥ 150 dagar för vuxna och större barn och

50 dagar för barn < 6 år, utvecklade en patient inhibitor med låg titer (2,4 BU enligt det modifierade Bethesda-testet) efter 26 dagars exponering för ADVATE. Uppföljande test av inhibitorer hos denna patient som gjordes efter att patienten hade lämnat studien visade negativt resultat. För samtliga studier var medianvärdet för exponering för ADVATE 97,0 exponeringsdagar per patient (intervall från 1 till 709) för patienter som behandlats tidigare. Den övergripande incidensen av utveckling av någon inhibitor mot faktor VIII (låg eller hög) var 0,4 % (1 av 233).

I den slutförda okontrollerade studien 060103 utvecklade 16 av 45 (35,6 %) av de tidigare obehandlade patienterna med hemofili A (FVIII < 1 %) och minst 25 dagars exponering för FVIII inhibitorer mot FVIII: 7 (15,6 %) patienter utvecklade inhibitorer med hög titer och 9 (20 %) patienter utvecklade inhibitorer med låg titer, varav 1 även klassificerades som övergående inhibitor.

De riskfaktorer som var relaterade till utveckling av inhibitorer inom den här studien var bland andra icke-kaukasiskt ursprung, familjemedlemmar med inhibitorer samt intensiv behandling med hög dos under de första 20 exponeringsdagarna. Hos de 20 patienter som inte hade någon av dessa riskfaktorer förekom ingen utveckling av inhibitorer.

Uppgifter om Immune Tolerance Induction (ITI) hos patienter med inhibitorer har samlats in. Inom en understudie till PUP-studie 060103 dokumenterades ITI-behandlingar hos 11 PUP. Retrospektiva genomgångar av journalerna har genomförts för 30 försökspersoner som fick ITI (studie 060703), och insamling av registerdata pågår.

I studien 060201 jämfördes två profylaktiska långtidsbehandlingsplaner hos 53 tidigare behandlade patienter: en individualiserad farmakokinetiskt styrd dosregimen (inom ett intervall mellan 20 och 80 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i intervall på 72 ± 6 timmar, n=23) och en profylaktisk standarddosregimen (20 till 40 IE/kg var 48:e timme ±6 timmar, n=30). Den farmakokinetiskt styrda dosregimen (enligt en specifik formel) var inriktad på att upprätthålla en lägsta nivå av faktor VIII på ≥ 1 % under interdosintervallet på 72 timmar. Data från denna studie visar att dessa två profylaktiska dosregimen är jämförbara när det gäller minskning av blödningsfrekvensen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ADVATE för alla grupper av den pediatriska populationen för hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) för ”immuntoleransinduktion (ITI) hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) som har utvecklat inhibitorer mot faktor VIII” och ”behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII)” (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Alla farmakokinetiska studier med ADVATE utfördes på tidigare behandlade patienter med svår till medelsvår hemofili A (baseline faktor VIII ≤ 2%). Analyserna av plasmaproverna utfördes i ett laboratorium med enstegs koagulationstest.

Totalt 195 försökspersoner med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %) tillhandahöll farmakokinetiska parametrar som inkluderades i den farmakokinetiska analysuppsättningen enligt protokoll. Kategorierna för dessa analyser för spädbarn (1 månad till <2 år), barn (2 till <5 år), äldre barn (5 till <12 år), ungdomar (12 till <18 år) och vuxna (18 år och äldre) användes för att sammanställa de farmakokinetiska parametrarna där åldern definierades som åldern vid tidpunkten för PK-infusionen.

Tabell 3 Sammanställning av farmakokinetiska parametrar för ADVATE per åldersgrupp med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %)

Parameter

Spädbarn

Barn

Äldre barn

Ungdomar

Vuxna

(medelvärde

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± standard-avvikelse)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total AUC (IE*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Adjusted incremental

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

recovery vid Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halveringstid (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximal

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasma-koncentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

efter infusion (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MRT (h)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0

± 5,0

16,2

± 6,1

Distributions-volym

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vid steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Beräknad som (Cmax – baseline faktor VIII) delat på dosen IE/kg, där Cmax är den högsta mätningen av faktor VIII.

Säkerheten och den hemostatiska effekten för ADVATE för den pediatriska populationen liknar den hos vuxna patienter. Adjusted recovery och terminal halveringstid (t½) var ca 20% lägre hos småbarn (under 6 års ålder) än hos vuxna, vilket delvis kan bero på den kända större plasmavolymen per kg kroppsvikt hos yngre patienter.

Farmakokinetiska data för ADVATE på tidigare obehandlade patienter finns för tillfället inte tillgängliga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut toxicitet, upprepad dos toxicitet, lokal toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Mannitol

Natriumklorid

Histidin

Trehalos

Kalciumklorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutation (reducerat)

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller lösningsmedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Efter beredning bör produkten, ur mikrobiologisk synvinkel, användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats för 3 timmar vid 25 °C.

Under hållbarhetstiden kan produkten förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 6 månader. Den sista dagen i 6 månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska noteras på ytterkartongen. Läkemedlet får inte sättas tillbaka i kylskåp igen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.

ADVATE med BAXJECT II: Förvara produkten i ytterkartongen. Ljuskänsligt. ADVATE i BAXJECT III: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Både injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan som innehåller 5 ml vätska är av typ I glas med proppar av klorobutylgummi. Produkten tillhandahålls i en av följande konfigurationer:

-ADVATE med BAXJECT II: Varje förpackning innehåller en injektionsflaska med pulver, en injektionsflaska med 5 ml vätska och ett beredningshjälpmedel (BAXJECT II).

-ADVATE i BAXJECT III: Varje förpackning innehåller ett bruksfärdigt BAXJECT III-system i ett förslutet blister (injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan med 5 ml vätska är ihopsatta med beredningssystemet).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

ADVATE skall administreras intravenöst efter beredning av produkten.

Efter beredning ska lösningen inspekteras visuellt med avseende på främmande partiklar och/eller missfärgning.

Efter beredning ska lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar. Lösning som är grumlig eller innehåller avlagringar ska inte användas.

-För beredning behövs en spruta med luer-lock.

-Används inom tre timmar efter beredning.

-Får ej ställas i kylskåp efter beredning.

-Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning med BAXJECT II

-Vid beredning använd endast vatten för injektionsvätskor och beredningshjälpmedlet som tillhandahålls i förpackningen.

-Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

-Aseptisk teknik ska användas:

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta ut både injektionsflaskorna med ADVATE pulver och vätska ur kylskåpet och låt dem uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Ta bort hättorna från injektionsflaskorna med pulver och vätska.

4.Rengör propparna med injektionstorkar. Ställ flaskorna på en plan, ren yta.

5.Öppna förpackningen på BAXJECT II genom att dra av papperslocket utan att vidröra insidan (Fig. a). Tag inte ut BAXJECT II ur förpackningen. Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

6.Vänd på förpackningen och tryck den genomskinliga plastspetsen genom vattenflaskans gummipropp. Ta tag i förpackningens kanter och dra bort förpackningen från BAXJECT II (Fig. b). Avlägsna inte den blå hättan från BAXJECT II.

7.Endast det steriliserade vatten för injektionsvätskor och det beredningshjälpmedel som bifogas i förpackningen skall användas vid beredning. Vänd på hela systemet med BAXJECT II fastsatt vid vattenflaskan så att vattenflaskan hamnar överst. Tryck den vita plastspetsen genom ADVATE-pulverflaskans gummipropp. Vattnet kommer att sugas in i ADVATE-pulverflaskan genom vakuum (Fig. c).

8.Rotera flaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Se till att ADVATE-pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredning skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Beredning med BAXJECT III

-Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och vätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Öppna förpackningen med ADVATE genom att dra av locket. Ta ut BAXJECT III ur blistret.

4.Placera ADVATE på en plan yta med vattenflaskan överst (Fig. 1). Vattenflaskan har en blå rand. Ta inte av den blå hättan förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5.Håll ADVATE i BAXJECT III med ena handen och tryck stadigt ned vattenflaskan med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och vattnet rinner ner i injektionsflaskan med ADVATE (Fig. 2). Luta inte systemet förrän allt vatten har runnit ner i injektionsflaskan.

6.Kontrollera att allt vatten har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp. Se till att ADVATE pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrering

Använd aseptisk teknik:

Parenterala läkemedel ska inspekteras avseende förekomst av partiklar före administrering när lösningen och behållaren så tillåter. Endast lösning som är klar och färglös ska användas.

1.Avlägsna den blå hättan från BAXJECT II/BAXJECT III. Dra inte in luft i sprutan. Koppla sprutan till BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Vänd på systemet (så att flaskan med färdigberedd lösning hamnar överst). Dra in den färdigberedda lösningen i sprutan genom att sakta dra ut kolven.

3.Tag loss sprutan.

4.Koppla en ”butterfly”-nål till sprutan. Injicera intravenöst. Lösningen skall administreras långsamt, i en hastighet som bestäms med hänsyn till patientens tillstånd, och får ej överskrida 10 ml per minut. Pulsen bör tas före och under administreringen av ADVATE.

I händelse av en markant ökning brukar en minskning av administreringshastigheten eller ett tillfälligt avbrott av injektionen få symptomen att snabbt försvinna (se avsnitt 4.4 och 4.8).

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Baxter AG Industriestrasse 67 A- 1221 Wien Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2 mars 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 2 mars 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

ADVATE 3000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 3000 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning innehåller ADVATE omkring 600 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

Aktiviteten (IE) bestäms med Europeiska farmakopéns kromogent substratmetod. Den specifika aktiviteten hos ADVATE är cirka 4000 – 10000 IE/mg protein.

Octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)) är ett renat protein som består av 2332 aminosyror. Det är tillverkat med rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler). Tillverkad utan tillsats av några (exogena) human-eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen och den slutliga formuleringen.

Hjälpämnen med känd effekt:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt till gulvitt pulver.

Vätska: klar och färglös vätska.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII). ADVATE är indikerat för samtliga åldersgrupper.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling bör påbörjas i samråd med en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Utrustning för återupplivning ska finnas omedelbart tillgänglig i händelse av anafylaxi.

Dosering

Dosen och substitutionsterapins längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII uttrycks i internationella enheter (IE), vilka relateras till WHO-standarden för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterat till normal human plasma) eller i IE (relaterat till den internationella standarden för

faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) faktor VIII-aktivitet motsvarar mängden faktor VIII i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Följande formel kan användas för att beräkna erforderlig dos:

Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

I händelse av följande hemorragiska händelser bör faktor VIII-aktiviteten inte understiga den givna plasmaaktivitetsnivån (i % av normal eller IE/dl) under motsvarande period. Följande tabell 1 kan användas som vägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Tabell 1 Doseringsvägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp

Grad av blödning/typ av

Erforderlig faktor VIII-nivå

Dosintervall (timmar)/behandlingens

kirurgiskt ingrepp

(% eller IE/dl)

längd (dagar)

Blödning

 

 

Tidig hemartros,

20 - 40

Upprepa injektionen var 12-24 timme

muskelblödning eller

 

(8-24 timme för patienter yngre

munblödning.

 

än 6 år) under minst 1 dag tills

 

 

blödningsepisoden (upplevd smärta)

 

 

upphört eller läkning har uppnåtts.

Mer omfattande

30 - 60

Upprepa injektionen var 12-24 timme

hemartros,

 

(8-24 timme för patienter yngre

muskelblödning eller

 

än 6 år) i 3-4 dagar eller längre tills

hematom.

 

smärtlindring och den akuta

 

 

rörelsebegränsningen hävts.

Livshotande blödningar.

60 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

 

(6-12 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills det kritiska tillståndet är övervunnet.

Kirurgi

 

 

Mindre

30 - 60

Var 24 timme (12-24 timme för

Inklusive tandutdragning.

 

patienter yngre än 6 år) under

 

 

minst 1 dag, tills läkning uppnåtts.

Större

80 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

(pre- och postoperativt)

(6-24 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills sårläkning inträtt, fortsätt därefter

 

 

behandlingen i ytterligare minst 7 dagar

 

 

för att upprätthålla en faktor

 

 

VIII-aktivitet på 30 - 60 % (IE/dl).

Dos och intervall av administreringen bör anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet. Under särskilda omständigheter (t.ex. vid förekomst av inhibitor i låg titer) kan större mängder än de beräknade enligt formeln behövas.

Under pågående behandling rekommenderas bestämningar av faktor VIII-nivåer i plasma för att ge vägledning om erforderlig dos och frekvens av upprepade injektioner. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen med analys av faktor VIII-aktivitet i plasma är nödvändig i händelse av större kirurgiska ingrepp. Enskilda patienter kan svara olika på behandling med faktor VIII, uppnå olika nivåer av in vivo-recovery och uppvisa olika halveringstider.

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili A är de vanliga doserna 20-40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i dosintervall på 2-3 dagar.

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (0 till 18 år) som för vuxna patienter. För patienter under 6 år rekommenderas doser på 20 till 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt 3 till 4 gånger per vecka för profylaxbehandling.

Administreringssätt

ADVATE skall administreras intravenöst. Om administrering sker av annan än sjukvårdspersonal krävs nödvändig träning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

Efter beredning är lösningen klar, färglös och fri från främmande partiklar och har ett pH-värde på 6,7 till 7,3.

För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot mus- eller hamsterproteiner.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADVATE. Produkten innehåller spår av mus- och hamsterproteiner. Om symptom på överkänslighet uppträder bör patienterna tillrådas att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighet, däribland utslag, generaliserad urtikaria, trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylax.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, vilken kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) per ml plasma med det modifierade testet. Hos patienter som utvecklar inhibitorer mot faktor VIII kan tillståndet visa sig som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall rekommenderas att ett specialiserat hemofilicenter kontaktas. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till exponering för faktor VIII, med störst risk inom de 20 första exponeringsdagarna, samt till arv- och miljöfaktorer. I sällsynta fall kan inhibitorer utvecklas efter mer än 100 exponeringsdagar.

Fall av återkommande inhibitorer (låg titer) har observerats efter byte från en faktor VIII produkt till en annan hos tidigare behandlade patienter med mer än 100 exponeringsdagar och med inhibitorutveckling i anamnesen. Därför är det rekommenderat att alltid övervaka patienter noggrant med avseende på förekomst av inhibitorer innan man byter till en annan produkt.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om de förväntade faktor VIII-aktivitetsnivåerna i plasma inte uppnås, eller om blödningen inte kontrolleras med lämplig dos, bör test för faktor VIII-inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII-ersättningsbehandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av att vårda patienter med hemofili och faktor VIII-inhibitorer.

Kateterrelaterade komplikationer under behandlingen

Om en anordning för central venåtkomst krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteremi och trombos vid kateterstället.

Om hjälpämnen

Efter beredning innehåller detta läkemedel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska. Detta bör beaktas av de patienter som står på saltfattig diet.

Det är starkt rekommenderat att notera namn och batchnummer på produkten varje gång ADVATE administreras till en patient, för att bibehålla en koppling mellan patienten och läkemedelsbatchen.

Pediatrisk population:

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med ADVATE.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

ADVATE har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under kliniska studier med ADVATE som omfattade 418 patienter som exponerades för ADVATE minst en gång rapporterades totalt 93 biverkningar. De biverkningar som hade högst frekvens var utveckling av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII (inhibitorer), huvudvärk och feber.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghetskänsla i bröstet, pirrningar, kräkningar, väsande andning) har observerats mer sällan och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylax (inklusive chock).

Utveckling av antikroppar mot mus- och/eller hamsterprotein med relaterade överkänslighetsreaktioner kan observeras.

Patienter med hemofili A kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII. Om sådana inhibitorer föreligger visar sig detta tillstånd som otillräcklig klinisk respons. Om detta inträffar är det rekommenderat att man kontaktar ett specialistcenter för hemofili.

Tabellöversikt över biverkningar

Tabell 2 nedan visar frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter. Tabellen är i enlighet med MedDRA:s organsystem (SOC och ”Preferred Term”).

Frekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

 

 

 

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Infektioner och infestationer

Influensa

Mindre vanliga

 

Laryngit

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet

Faktor VIII-inhibitionc

Mindre vanliga

 

Lymfangit

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

 

Överkänslighetc

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Vanliga

 

Yrsel

Mindre vanliga

 

Minnessvårigheter

Mindre vanliga

 

Synkope

Mindre vanliga

 

Darrningar

Mindre vanliga

 

Migrän

Mindre vanliga

 

Förändrad smakupplevelse

Mindre vanliga

Ögon

Ögoninflammation

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga

Blodkärl

Hematom

Mindre vanliga

 

Blodvallningar

Mindre vanliga

 

Blekhet

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Dyspné

Mindre vanliga

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Diarré

Mindre vanliga

 

Smärta i övre delen av buken

Mindre vanliga

 

Illamående

Mindre vanliga

 

Kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Mindre vanliga

 

Eksem

Mindre vanliga

 

Hyperhidros

Mindre vanliga

 

Urtikaria

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

Feber

Vanliga

symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

Mindre vanliga

 

Bröstsmärta

Mindre vanliga

 

Obehag i bröstet

Mindre vanliga

 

Frossa

Mindre vanliga

 

Känna sig underlig

Mindre vanliga

 

Hematom vid kärlpunktionsstället

Mindre vanliga

 

Trötthet

Ingen känd frekvens

 

Reaktion vid injektionsstället

Ingen känd frekvens

 

Sjukdomskänsla

Ingen känd frekvens

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Undersökningar

Ökat antal monocyter

Mindre vanliga

 

Koagulationsfaktor VIII-nivån sänktb

Mindre vanliga

 

Minskad hematokrit

Mindre vanliga

 

Onormalt laboratorietest

Mindre vanliga

Skador och förgiftningar och

Komplikationer efter behandling

Mindre vanliga

behandlingskomplikationer

Blödning efter behandling

Mindre vanliga

 

Reaktion vid behandlingsstället vid

Mindre vanliga

 

behandling

 

a)Beräknat utifrån det totala antalet patienter som fick ADVATE (418).

b)Den oväntade minskningen i koagulationsfaktor VIII-nivåer inträffade hos en patient under kontinuerlig infusion av ADVATE efter operation (postoperativt dag 10-14). Hemostas upprätthölls konstant under denna period och både faktor VIII-nivåer i plasma och nedbrytningshastighet återgick till lämpliga nivåer vid dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor-tester som utförts efter avslutningen av den kontinuerliga infusionen och vid avslutandet av studien var negativa.

c)Biverkningarna förklaras i avsnittet nedan.

Beskrivning av valda biverkningar Utveckling av inhibitorer

Utveckling av inhibitorer har rapporterats både hos patienter som har behandlats tidigare och hos patienter som inte har behandlats tidigare. Mer information finns i avsnitt 5.1 (Farmakologiska egenskaper) och 4.4 (Varningar och försiktighet).

Biverkningar som är relaterade till rester från tillverkningsprocessen

Av de 229 patienter som undersöktes för antikroppar mot protein från kinesiska hamsteräggceller (CHO-celler) visade 3 en statistiskt signifikant uppåtgående trend av titrar, 4 visade bestående eller kortvariga toppar.och en patient hade både och men inga kliniska symptom. Av de 229 behandlade patienter som undersöktes för antikroppar mot murin IgG visade 10 en statistiskt uppåtgående

trend, 2 visade en bestående eller kortvarig topp.och en patient hade både och. Fyra av dessa patienter rapporterade enstaka fall av urtikaria, pruritus, eksem och något förhöjda eosinofilnivåer bland upprepade exponeringar för produkten som studerats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har yttrat sig genom yrsel, parestesi, utslag, rodnad, svullnad i ansiktet, urtikaria och pruritus.

Pediatrisk population

Utöver utveckling av inhibitorer hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (PUP) och kateterrelaterade komplikationer har inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerats under de kliniska studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika: koagulationsfaktor VIII. ATC-kod: B02BD02.

Faktor VIII / von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. ADVATE innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett glykoprotein som är biologiskt ekvivalent med det faktor VIII glykoprotein som finns i human plasma.

Octocog alfa är ett glykoprotein bestående av 2332 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 280 kD. Vid infusion till en hemofilipatient binds octocog alfa till endogen von Willebrand-faktor i patientens cirkulationssystem. Aktiverad faktor VIII fungerar som en co-faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur omvandlar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII-aktivitet och resulterar

i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Plasmanivåerna av faktor VIII kan höjas genom substitutionsterapi och därmed ge en tillfällig korrigering av faktor VIII-bristen och blödningstendensen.

Utveckling av inhibitorer

Immunogeniciteten hos ADVATE har utvärderats hos patienter som har behandlats tidigare. Under kliniska prövningar med ADVATE hos 233 pediatriska patienter och vuxna patienter [pediatriska patienter (0–16 år) och vuxna patienter (över 16 år)] som fått diagnosen svår hemofili A (faktor VIII

< 1 %) med tidigare exponering för faktor VIII-koncentrat ≥ 150 dagar för vuxna och större barn och

50 dagar för barn < 6 år, utvecklade en patient inhibitor med låg titer (2,4 BU enligt det modifierade Bethesda-testet) efter 26 dagars exponering för ADVATE. Uppföljande test av inhibitorer hos denna patient som gjordes efter att patienten hade lämnat studien visade negativt resultat. För samtliga studier var medianvärdet för exponering för ADVATE 97,0 exponeringsdagar per patient (intervall från 1 till 709) för patienter som behandlats tidigare. Den övergripande incidensen av utveckling av någon inhibitor mot faktor VIII (låg eller hög) var 0,4 % (1 av 233).

I den slutförda okontrollerade studien 060103 utvecklade 16 av 45 (35,6 %) av de tidigare obehandlade patienterna med hemofili A (FVIII < 1 %) och minst 25 dagars exponering för FVIII inhibitorer mot FVIII: 7 (15,6 %) patienter utvecklade inhibitorer med hög titer och 9 (20 %) patienter utvecklade inhibitorer med låg titer, varav 1 även klassificerades som övergående inhibitor.

De riskfaktorer som var relaterade till utveckling av inhibitorer inom den här studien var bland andra icke-kaukasiskt ursprung, familjemedlemmar med inhibitorer samt intensiv behandling med hög dos under de första 20 exponeringsdagarna. Hos de 20 patienter som inte hade någon av dessa riskfaktorer förekom ingen utveckling av inhibitorer.

Uppgifter om Immune Tolerance Induction (ITI) hos patienter med inhibitorer har samlats in. Inom en understudie till PUP-studie 060103 dokumenterades ITI-behandlingar hos 11 PUP. Retrospektiva genomgångar av journalerna har genomförts för 30 försökspersoner som fick ITI (studie 060703), och insamling av registerdata pågår.

I studien 060201 jämfördes två profylaktiska långtidsbehandlingsplaner hos 53 tidigare behandlade patienter: en individualiserad farmakokinetiskt styrd dosregimen (inom ett intervall mellan 20 och 80 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i intervall på 72 ± 6 timmar, n=23) och en profylaktisk standarddosregimen (20 till 40 IE/kg var 48:e timme ±6 timmar, n=30). Den farmakokinetiskt styrda dosregimen (enligt en specifik formel) var inriktad på att upprätthålla en lägsta nivå av faktor VIII på ≥ 1 % under interdosintervallet på 72 timmar. Data från denna studie visar att dessa två profylaktiska dosregimen är jämförbara när det gäller minskning av blödningsfrekvensen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ADVATE för alla grupper av den pediatriska populationen för hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) för ”immuntoleransinduktion (ITI) hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) som har utvecklat inhibitorer mot faktor VIII” och ”behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII)” (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Alla farmakokinetiska studier med ADVATE utfördes på tidigare behandlade patienter med svår till medelsvår hemofili A (baseline faktor VIII ≤ 2%). Analyserna av plasmaproverna utfördes i ett laboratorium med enstegs koagulationstest.

Totalt 195 försökspersoner med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %) tillhandahöll farmakokinetiska parametrar som inkluderades i den farmakokinetiska analysuppsättningen enligt protokoll. Kategorierna för dessa analyser för spädbarn (1 månad till <2 år), barn (2 till <5 år), äldre barn (5 till <12 år), ungdomar (12 till <18 år) och vuxna (18 år och äldre) användes för att sammanställa de farmakokinetiska parametrarna där åldern definierades som åldern vid tidpunkten för PK-infusionen.

Tabell 3 Sammanställning av farmakokinetiska parametrar för ADVATE per åldersgrupp med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %)

Parameter

Spädbarn

Barn

Äldre barn

Ungdomar

Vuxna

(medelvärde

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± standard-avvikelse)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total AUC (IE*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Adjusted incremental

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

recovery vid Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halveringstid (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximal

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasma-koncentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

efter infusion (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MRT (h)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0

± 5,0

16,2

± 6,1

Distributions-volym

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vid steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Beräknad som (Cmax – baseline faktor VIII) delat på dosen IE/kg, där Cmax är den högsta mätningen av faktor VIII.

Säkerheten och den hemostatiska effekten för ADVATE för den pediatriska populationen liknar den hos vuxna patienter. Adjusted recovery och terminal halveringstid (t½) var ca 20% lägre hos småbarn (under 6 års ålder) än hos vuxna, vilket delvis kan bero på den kända större plasmavolymen per kg kroppsvikt hos yngre patienter.

Farmakokinetiska data för ADVATE på tidigare obehandlade patienter finns för tillfället inte tillgängliga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut toxicitet, upprepad dos toxicitet, lokal toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Mannitol

Natriumklorid

Histidin

Trehalos

Kalciumklorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutation (reducerat)

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller lösningsmedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Efter beredning bör produkten, ur mikrobiologisk synvinkel, användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats för 3 timmar vid 25 °C.

Under hållbarhetstiden kan produkten förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 6 månader. Den sista dagen i 6 månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska noteras på ytterkartongen. Läkemedlet får inte sättas tillbaka i kylskåp igen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.

ADVATE med BAXJECT II: Förvara produkten i ytterkartongen. Ljuskänsligt. ADVATE i BAXJECT III: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Både injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan som innehåller 5 ml vätska är av typ I glas med proppar av klorobutylgummi. Produkten tillhandahålls i en av följande konfigurationer:

-ADVATE med BAXJECT II: Varje förpackning innehåller en injektionsflaska med pulver, en injektionsflaska med 5 ml vätska och ett beredningshjälpmedel (BAXJECT II).

-ADVATE i BAXJECT III: Varje förpackning innehåller ett bruksfärdigt BAXJECT III-system i ett förslutet blister (injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan med 5 ml vätska är ihopsatta med beredningssystemet).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

ADVATE skall administreras intravenöst efter beredning av produkten.

Efter beredning ska lösningen inspekteras visuellt med avseende på främmande partiklar och/eller missfärgning.

Efter beredning ska lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar. Lösning som är grumlig eller innehåller avlagringar ska inte användas.

-För beredning behövs en spruta med luer-lock.

-Används inom tre timmar efter beredning.

-Får ej ställas i kylskåp efter beredning.

-Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning med BAXJECT II

-Vid beredning använd endast vatten för injektionsvätskor och beredningshjälpmedlet som tillhandahålls i förpackningen.

-Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

-Aseptisk teknik ska användas:

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta ut både injektionsflaskorna med ADVATE pulver och vätska ur kylskåpet och låt dem uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Ta bort hättorna från injektionsflaskorna med pulver och vätska.

4.Rengör propparna med injektionstorkar. Ställ flaskorna på en plan, ren yta.

5.Öppna förpackningen på BAXJECT II genom att dra av papperslocket utan att vidröra insidan (Fig. a). Tag inte ut BAXJECT II ur förpackningen. Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

6.Vänd på förpackningen och tryck den genomskinliga plastspetsen genom vattenflaskans gummipropp. Ta tag i förpackningens kanter och dra bort förpackningen från BAXJECT II (Fig. b). Avlägsna inte den blå hättan från BAXJECT II.

7.Endast det steriliserade vatten för injektionsvätskor och det beredningshjälpmedel som bifogas i förpackningen skall användas vid beredning. Vänd på hela systemet med BAXJECT II fastsatt vid vattenflaskan så att vattenflaskan hamnar överst. Tryck den vita plastspetsen genom ADVATE-pulverflaskans gummipropp. Vattnet kommer att sugas in i ADVATE-pulverflaskan genom vakuum (Fig. c).

8.Rotera flaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Se till att ADVATE-pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredning skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Beredning med BAXJECT III

-Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och vätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Öppna förpackningen med ADVATE genom att dra av locket. Ta ut BAXJECT III ur blistret.

4.Placera ADVATE på en plan yta med vattenflaskan överst (Fig. 1). Vattenflaskan har en blå rand. Ta inte av den blå hättan förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5.Håll ADVATE i BAXJECT III med ena handen och tryck stadigt ned vattenflaskan med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och vattnet rinner ner i injektionsflaskan med ADVATE (Fig. 2). Luta inte systemet förrän allt vatten har runnit ner i injektionsflaskan.

6.Kontrollera att allt vatten har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp. Se till att ADVATE pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrering

Använd aseptisk teknik:

Parenterala läkemedel ska inspekteras avseende förekomst av partiklar före administrering när lösningen och behållaren så tillåter. Endast lösning som är klar och färglös ska användas.

1.Avlägsna den blå hättan från BAXJECT II/BAXJECT III. Dra inte in luft i sprutan. Koppla sprutan till BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Vänd på systemet (så att flaskan med färdigberedd lösning hamnar överst). Dra in den färdigberedda lösningen i sprutan genom att sakta dra ut kolven.

3.Tag loss sprutan.

4.Koppla en ”butterfly”-nål till sprutan. Injicera intravenöst. Lösningen skall administreras långsamt, i en hastighet som bestäms med hänsyn till patientens tillstånd, och får ej överskrida 10 ml per minut. Pulsen bör tas före och under administreringen av ADVATE.

I händelse av en markant ökning brukar en minskning av administreringshastigheten eller ett tillfälligt avbrott av injektionen få symptomen att snabbt försvinna (se avsnitt 4.4 och 4.8).

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Baxter AG Industriestrasse 67 A- 1221 Wien Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2 mars 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 2 mars 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

ADVATE 250 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 250 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning innehåller ADVATE omkring 125 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

Aktiviteten (IE) bestäms med Europeiska farmakopéns kromogent substratmetod. Den specifika aktiviteten hos ADVATE är cirka 4000 – 10000 IE/mg protein.

Octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)) är ett renat protein som består av 2332 aminosyror. Det är tillverkat med rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler). Tillverkad utan tillsats av några (exogena) human-eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen och den slutliga formuleringen.

Hjälpämnen med känd effekt:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt till gulvitt pulver.

Vätska: klar och färglös vätska.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII). ADVATE är indikerat för samtliga åldersgrupper.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling bör påbörjas i samråd med en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Utrustning för återupplivning ska finnas omedelbart tillgänglig i händelse av anafylaxi.

Dosering

Dosen och substitutionsterapins längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII uttrycks i internationella enheter (IE), vilka relateras till WHO-standarden för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterat till normal human plasma) eller i IE (relaterat till den internationella standarden för

faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) faktor VIII-aktivitet motsvarar mängden faktor VIII i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Följande formel kan användas för att beräkna erforderlig dos:

Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

I händelse av följande hemorragiska händelser bör faktor VIII-aktiviteten inte understiga den givna plasmaaktivitetsnivån (i % av normal eller IE/dl) under motsvarande period. Följande tabell 1 kan användas som vägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Tabell 1 Doseringsvägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp

Grad av blödning/typ av

Erforderlig faktor VIII-nivå

Dosintervall (timmar)/behandlingens

kirurgiskt ingrepp

(% eller IE/dl)

längd (dagar)

Blödning

 

 

Tidig hemartros,

20 - 40

Upprepa injektionen var 12-24 timme

muskelblödning eller

 

(8-24 timme för patienter yngre

munblödning.

 

än 6 år) under minst 1 dag tills

 

 

blödningsepisoden (upplevd smärta)

 

 

upphört eller läkning har uppnåtts.

Mer omfattande

30 - 60

Upprepa injektionen var 12-24 timme

hemartros,

 

(8-24 timme för patienter yngre

muskelblödning eller

 

än 6 år) i 3-4 dagar eller längre tills

hematom.

 

smärtlindring och den akuta

 

 

rörelsebegränsningen hävts.

Livshotande blödningar.

60 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

 

(6-12 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills det kritiska tillståndet är övervunnet.

Kirurgi

 

 

Mindre

30 - 60

Var 24 timme (12-24 timme för

Inklusive tandutdragning.

 

patienter yngre än 6 år) under

 

 

minst 1 dag, tills läkning uppnåtts.

Större

80 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

(pre- och postoperativt)

(6-24 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills sårläkning inträtt, fortsätt därefter

 

 

behandlingen i ytterligare minst 7 dagar

 

 

för att upprätthålla en faktor

 

 

VIII-aktivitet på 30 - 60 % (IE/dl).

Dos och intervall av administreringen bör anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet. Under särskilda omständigheter (t.ex. vid förekomst av inhibitor i låg titer) kan större mängder än de beräknade enligt formeln behövas.

Under pågående behandling rekommenderas bestämningar av faktor VIII-nivåer i plasma för att ge vägledning om erforderlig dos och frekvens av upprepade injektioner. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen med analys av faktor VIII-aktivitet i plasma är nödvändig i händelse av större kirurgiska ingrepp. Enskilda patienter kan svara olika på behandling med faktor VIII, uppnå olika nivåer av in vivo-recovery och uppvisa olika halveringstider.

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili A är de vanliga doserna 20-40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i dosintervall på 2-3 dagar.

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (0 till 18 år) som för vuxna patienter. För patienter under 6 år rekommenderas doser på 20 till 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt 3 till 4 gånger per vecka för profylaxbehandling.

Användning av produkten när den bereds med 2 ml har inte dokumenterats för pediatriska patienter < 2 år.

Administreringssätt

ADVATE skall administreras intravenöst. Om administrering sker av annan än sjukvårdspersonal krävs nödvändig träning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

Efter beredning är lösningen klar, färglös och fri från främmande partiklar och har ett pH-värde på 6,7 till 7,3.

För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot mus- eller hamsterproteiner.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADVATE. Produkten innehåller spår av mus- och hamsterproteiner. Om symptom på överkänslighet uppträder bör patienterna tillrådas att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighet, däribland utslag, generaliserad urtikaria, trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylax.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Vid överkänslighetsreaktioner finns det mindre tid att reagera på genom att stoppa injektionen på grund av den minskade injektionsvolymen för ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor. Därför rekommenderas försiktighet vid injektion av ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor, speciellt för barn.

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, vilken kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) per ml plasma med det modifierade testet. Hos patienter som utvecklar inhibitorer mot faktor VIII kan tillståndet visa sig som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall rekommenderas att ett specialiserat hemofilicenter kontaktas. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till exponering för faktor VIII, med störst risk inom de 20 första exponeringsdagarna, samt till arv- och miljöfaktorer. I sällsynta fall kan inhibitorer utvecklas efter mer än 100 exponeringsdagar.

Fall av återkommande inhibitorer (låg titer) har observerats efter byte från en faktor VIII produkt till en annan hos tidigare behandlade patienter med mer än 100 exponeringsdagar och med inhibitorutveckling i anamnesen. Därför är det rekommenderat att alltid övervaka patienter noggrant med avseende på förekomst av inhibitorer innan man byter till en annan produkt.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om de förväntade faktor VIII-aktivitetsnivåerna i plasma inte uppnås, eller om blödningen inte kontrolleras med lämplig dos, bör test för faktor VIII-inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII-ersättningsbehandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av att vårda patienter med hemofili och faktor VIII-inhibitorer.

Felaktig administrering av ADVATE

För ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor kan felaktig administrering (intra-arteriellt eller paravenöst) leda till milda, kortvariga reaktioner på injektionsstället, exempelvis blåmärken och erytem.

Kateterrelaterade komplikationer under behandlingen

Om en anordning för central venåtkomst krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteremi och trombos vid kateterstället.

Om hjälpämnen

Efter beredning innehåller detta läkemedel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska. Detta bör beaktas av de patienter som står på saltfattig diet.

Det är starkt rekommenderat att notera namn och batchnummer på produkten varje gång ADVATE administreras till en patient, för att bibehålla en koppling mellan patienten och läkemedelsbatchen.

Pediatrisk population:

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med ADVATE.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

ADVATE har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under kliniska studier med ADVATE som omfattade 418 patienter som exponerades för ADVATE minst en gång rapporterades totalt 93 biverkningar. De biverkningar som hade högst frekvens var utveckling av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII (inhibitorer), huvudvärk och feber.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghetskänsla i bröstet, pirrningar, kräkningar, väsande andning) har observerats mer sällan och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylax (inklusive chock).

Utveckling av antikroppar mot mus- och/eller hamsterprotein med relaterade överkänslighetsreaktioner kan observeras.

Patienter med hemofili A kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII. Om sådana inhibitorer föreligger visar sig detta tillstånd som otillräcklig klinisk respons. Om detta inträffar är det rekommenderat att man kontaktar ett specialistcenter för hemofili.

Tabellöversikt över biverkningar

Tabell 2 nedan visar frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter. Tabellen är i enlighet med MedDRA:s organsystem (SOC och ”Preferred Term”).

Frekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

 

 

 

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Infektioner och infestationer

Influensa

Mindre vanliga

 

Laryngit

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet

Faktor VIII-inhibitionc

Mindre vanliga

 

Lymfangit

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

 

Överkänslighetc

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Vanliga

 

Yrsel

Mindre vanliga

 

Minnessvårigheter

Mindre vanliga

 

Synkope

Mindre vanliga

 

Darrningar

Mindre vanliga

 

Migrän

Mindre vanliga

 

Förändrad smakupplevelse

Mindre vanliga

Ögon

Ögoninflammation

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga

Blodkärl

Hematom

Mindre vanliga

 

Blodvallningar

Mindre vanliga

 

Blekhet

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Dyspné

Mindre vanliga

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Diarré

Mindre vanliga

 

Smärta i övre delen av buken

Mindre vanliga

 

Illamående

Mindre vanliga

 

Kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Mindre vanliga

 

Eksem

Mindre vanliga

 

Hyperhidros

Mindre vanliga

 

Urtikaria

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

Feber

Vanliga

symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

Mindre vanliga

 

Bröstsmärta

Mindre vanliga

 

Obehag i bröstet

Mindre vanliga

 

Frossa

Mindre vanliga

 

Känna sig underlig

Mindre vanliga

 

Hematom vid kärlpunktionsstället

Mindre vanliga

 

Trötthet

Ingen känd frekvens

 

Reaktion vid injektionsstället

Ingen känd frekvens

 

Sjukdomskänsla

Ingen känd frekvens

 

 

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Undersökningar

Ökat antal monocyter

Mindre vanliga

 

Koagulationsfaktor VIII-nivån sänktb

Mindre vanliga

 

Minskad hematokrit

Mindre vanliga

 

Onormalt laboratorietest

Mindre vanliga

Skador och förgiftningar och

Komplikationer efter behandling

Mindre vanliga

behandlingskomplikationer

Blödning efter behandling

Mindre vanliga

 

Reaktion vid behandlingsstället vid

Mindre vanliga

 

behandling

 

a)Beräknat utifrån det totala antalet patienter som fick ADVATE (418).

b)Den oväntade minskningen i koagulationsfaktor VIII-nivåer inträffade hos en patient under kontinuerlig infusion av ADVATE efter operation (postoperativt dag 10-14). Hemostas upprätthölls konstant under denna period och både faktor VIII-nivåer i plasma och nedbrytningshastighet återgick till lämpliga nivåer vid dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor-tester som utförts efter avslutningen av den kontinuerliga infusionen och vid avslutandet av studien var negativa.

c)Biverkningarna förklaras i avsnittet nedan.

Beskrivning av valda biverkningar Utveckling av inhibitorer

Utveckling av inhibitorer har rapporterats både hos patienter som har behandlats tidigare och hos patienter som inte har behandlats tidigare. Mer information finns i avsnitt 5.1 (Farmakologiska egenskaper) och 4.4 (Varningar och försiktighet).

Biverkningar som är relaterade till rester från tillverkningsprocessen

Av de 229 patienter som undersöktes för antikroppar mot protein från kinesiska hamsteräggceller (CHO-celler) visade 3 en statistiskt signifikant uppåtgående trend av titrar, 4 visade bestående eller kortvariga toppar.och en patient hade både och men inga kliniska symptom. Av de 229 behandlade patienter som undersöktes för antikroppar mot murin IgG visade 10 en statistiskt uppåtgående

trend, 2 visade en bestående eller kortvarig topp.och en patient hade både och. Fyra av dessa patienter rapporterade enstaka fall av urtikaria, pruritus, eksem och något förhöjda eosinofilnivåer bland upprepade exponeringar för produkten som studerats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har yttrat sig genom yrsel, parestesi, utslag, rodnad, svullnad i ansiktet, urtikaria och pruritus.

Pediatrisk population

Utöver utveckling av inhibitorer hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (PUP) och kateterrelaterade komplikationer har inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerats under de kliniska studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika: koagulationsfaktor VIII. ATC-kod: B02BD02.

Faktor VIII / von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. ADVATE innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett glykoprotein som är biologiskt ekvivalent med det faktor VIII glykoprotein som finns i human plasma.

Octocog alfa är ett glykoprotein bestående av 2332 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 280 kD. Vid infusion till en hemofilipatient binds octocog alfa till endogen von Willebrand-faktor i patientens cirkulationssystem. Aktiverad faktor VIII fungerar som en co-faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur omvandlar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII-aktivitet och resulterar

i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Plasmanivåerna av faktor VIII kan höjas genom substitutionsterapi och därmed ge en tillfällig korrigering av faktor VIII-bristen och blödningstendensen.

Utveckling av inhibitorer

Immunogeniciteten hos ADVATE har utvärderats hos patienter som har behandlats tidigare. Under kliniska prövningar med ADVATE hos 233 pediatriska patienter och vuxna patienter [pediatriska patienter (0–16 år) och vuxna patienter (över 16 år)] som fått diagnosen svår hemofili A (faktor VIII

< 1 %) med tidigare exponering för faktor VIII-koncentrat ≥ 150 dagar för vuxna och större barn och

50 dagar för barn < 6 år, utvecklade en patient inhibitor med låg titer (2,4 BU enligt det modifierade Bethesda-testet) efter 26 dagars exponering för ADVATE. Uppföljande test av inhibitorer hos denna patient som gjordes efter att patienten hade lämnat studien visade negativt resultat. För samtliga studier var medianvärdet för exponering för ADVATE 97,0 exponeringsdagar per patient (intervall från 1 till 709) för patienter som behandlats tidigare. Den övergripande incidensen av utveckling av någon inhibitor mot faktor VIII (låg eller hög) var 0,4 % (1 av 233).

I den slutförda okontrollerade studien 060103 utvecklade 16 av 45 (35,6 %) av de tidigare obehandlade patienterna med hemofili A (FVIII < 1 %) och minst 25 dagars exponering för FVIII inhibitorer mot FVIII: 7 (15,6 %) patienter utvecklade inhibitorer med hög titer och 9 (20 %) patienter utvecklade inhibitorer med låg titer, varav 1 även klassificerades som övergående inhibitor.

De riskfaktorer som var relaterade till utveckling av inhibitorer inom den här studien var bland andra icke-kaukasiskt ursprung, familjemedlemmar med inhibitorer samt intensiv behandling med hög dos under de första 20 exponeringsdagarna. Hos de 20 patienter som inte hade någon av dessa riskfaktorer förekom ingen utveckling av inhibitorer.

Uppgifter om Immune Tolerance Induction (ITI) hos patienter med inhibitorer har samlats in. Inom en understudie till PUP-studie 060103 dokumenterades ITI-behandlingar hos 11 PUP. Retrospektiva genomgångar av journalerna har genomförts för 30 försökspersoner som fick ITI (studie 060703), och insamling av registerdata pågår.

I studien 060201 jämfördes två profylaktiska långtidsbehandlingsplaner hos 53 tidigare behandlade patienter: en individualiserad farmakokinetiskt styrd dosregimen (inom ett intervall mellan 20 och 80 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i intervall på 72 ± 6 timmar, n=23) och en profylaktisk standarddosregimen (20 till 40 IE/kg var 48:e timme ±6 timmar, n=30). Den farmakokinetiskt styrda dosregimen (enligt en specifik formel) var inriktad på att upprätthålla en lägsta nivå av faktor VIII på ≥ 1 % under interdosintervallet på 72 timmar. Data från denna studie visar att dessa två profylaktiska dosregimen är jämförbara när det gäller minskning av blödningsfrekvensen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ADVATE för alla grupper av den pediatriska populationen för hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) för ”immuntoleransinduktion (ITI) hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) som har utvecklat inhibitorer mot faktor VIII” och ”behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII)” (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Alla farmakokinetiska studier med ADVATE utfördes på tidigare behandlade patienter med svår till medelsvår hemofili A (baseline faktor VIII ≤ 2%). Analyserna av plasmaproverna utfördes i ett laboratorium med enstegs koagulationstest.

Totalt 195 försökspersoner med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %) tillhandahöll farmakokinetiska parametrar som inkluderades i den farmakokinetiska analysuppsättningen enligt protokoll. Kategorierna för dessa analyser för spädbarn (1 månad till <2 år), barn (2 till <5 år), äldre barn (5 till <12 år), ungdomar (12 till <18 år) och vuxna (18 år och äldre) användes för att sammanställa de farmakokinetiska parametrarna där åldern definierades som åldern vid tidpunkten för PK-infusionen.

Tabell 3 Sammanställning av farmakokinetiska parametrar för ADVATE per åldersgrupp med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %)

Parameter

Spädbarn

Barn

Äldre barn

Ungdomar

Vuxna

(medelvärde

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± standard-avvikelse)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total AUC (IE*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Adjusted incremental

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

recovery vid Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halveringstid (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximal

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasma-koncentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

efter infusion (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MRT (h)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0

± 5,0

16,2

± 6,1

Distributions-volym

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vid steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Beräknad som (Cmax – baseline faktor VIII) delat på dosen IE/kg, där Cmax är den högsta mätningen av faktor VIII.

Säkerheten och den hemostatiska effekten för ADVATE för den pediatriska populationen liknar den hos vuxna patienter. Adjusted recovery och terminal halveringstid (t½) var ca 20% lägre hos småbarn (under 6 års ålder) än hos vuxna, vilket delvis kan bero på den kända större plasmavolymen per kg kroppsvikt hos yngre patienter.

Farmakokinetiska data för ADVATE på tidigare obehandlade patienter finns för tillfället inte tillgängliga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut toxicitet, upprepad dos toxicitet, lokal toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

En lokal toleransstudie på kaniner visade att ADVATE rekonstituterat med 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor tolereras väl efter intravenös administration. En lätt övergående rodnad på administreringsstället observerades efter intraarteriell applikation samt efter paravenös administration. Inga korrelerade negativa histopatologiska förändringar kunde emellertid observeras, vilket tyder på att detta fynd är övergående till sin natur.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Mannitol

Natriumklorid

Histidin

Trehalos

Kalciumklorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutation (reducerat)

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller lösningsmedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Efter beredning bör produkten, ur mikrobiologisk synvinkel, användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats för 3 timmar vid 25 °C.

Under hållbarhetstiden kan produkten förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 6 månader. Den sista dagen i 6 månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska noteras på ytterkartongen. Läkemedlet får inte sättas tillbaka i kylskåp igen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.

ADVATE med BAXJECT II: Förvara produkten i ytterkartongen. Ljuskänsligt. ADVATE i BAXJECT III: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Både injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan som innehåller 2 ml vätska är av typ I glas med proppar av klorobutylgummi. Produkten tillhandahålls i en av följande konfigurationer:

-ADVATE med BAXJECT II: Varje förpackning innehåller en injektionsflaska med pulver, en injektionsflaska med 2 ml vätska och ett beredningshjälpmedel (BAXJECT II).

-ADVATE i BAXJECT III: Varje förpackning innehåller ett bruksfärdigt BAXJECT III-system i ett förslutet blister (injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan med 2 ml vätska är ihopsatta med beredningssystemet).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

ADVATE skall administreras intravenöst efter beredning av produkten.

Efter beredning ska lösningen inspekteras visuellt med avseende på främmande partiklar och/eller missfärgning.

Efter beredning ska lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar. Lösning som är grumlig eller innehåller avlagringar ska inte användas.

-För beredning behövs en spruta med luer-lock.

-Används inom tre timmar efter beredning.

-Får ej ställas i kylskåp efter beredning.

-Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning med BAXJECT II

-Vid beredning använd endast vatten för injektionsvätskor och beredningshjälpmedlet som tillhandahålls i förpackningen.

-Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

-Aseptisk teknik ska användas:

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta ut både injektionsflaskorna med ADVATE pulver och vätska ur kylskåpet och låt dem uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Ta bort hättorna från injektionsflaskorna med pulver och vätska.

4.Rengör propparna med injektionstorkar. Ställ flaskorna på en plan, ren yta.

5.Öppna förpackningen på BAXJECT II genom att dra av papperslocket utan att vidröra insidan (Fig. a). Tag inte ut BAXJECT II ur förpackningen. Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

6.Vänd på förpackningen och tryck den genomskinliga plastspetsen genom vattenflaskans gummipropp. Ta tag i förpackningens kanter och dra bort förpackningen från BAXJECT II (Fig. b). Avlägsna inte den blå hättan från BAXJECT II.

7.Endast det steriliserade vatten för injektionsvätskor och det beredningshjälpmedel som bifogas i förpackningen skall användas vid beredning. Vänd på hela systemet med BAXJECT II fastsatt vid vattenflaskan så att vattenflaskan hamnar överst. Tryck den vita plastspetsen genom ADVATE-pulverflaskans gummipropp. Vattnet kommer att sugas in i ADVATE-pulverflaskan genom vakuum (Fig. c).

8.Rotera flaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Se till att ADVATE-pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredning skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Beredning med BAXJECT III

-Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och vätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Öppna förpackningen med ADVATE genom att dra av locket. Ta ut BAXJECT III ur blistret.

4.Placera ADVATE på en plan yta med vattenflaskan överst (Fig. 1). Vattenflaskan har en blå rand. Ta inte av den blå hättan förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5.Håll ADVATE i BAXJECT III med ena handen och tryck stadigt ned vattenflaskan med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och vattnet rinner ner i injektionsflaskan med ADVATE (Fig. 2). Luta inte systemet förrän allt vatten har runnit ner i injektionsflaskan.

6.Kontrollera att allt vatten har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp. Se till att ADVATE pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrering

Använd aseptisk teknik:

Parenterala läkemedel ska inspekteras avseende förekomst av partiklar före administrering när lösningen och behållaren så tillåter. Endast lösning som är klar och färglös ska användas.

1.Avlägsna den blå hättan från BAXJECT II/BAXJECT III. Dra inte in luft i sprutan. Koppla sprutan till BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Vänd på systemet (så att flaskan med färdigberedd lösning hamnar överst). Dra in den färdigberedda lösningen i sprutan genom att sakta dra ut kolven.

3.Tag loss sprutan.

4.Koppla en ”butterfly”-nål till sprutan. Injicera intravenöst. Lösningen skall administreras långsamt, i en hastighet som bestäms med hänsyn till patientens tillstånd, och får ej överskrida 10 ml per minut. Pulsen bör tas före och under administreringen av ADVATE.

I händelse av en markant ökning brukar en minskning av administreringshastigheten eller ett tillfälligt avbrott av injektionen få symptomen att snabbt försvinna (se avsnitt 4.4 och 4.8).

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Baxter AG Industriestrasse 67 A- 1221 Wien Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2 mars 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 2 mars 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

ADVATE 500 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 500 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning innehåller ADVATE omkring 250 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

Aktiviteten (IE) bestäms med Europeiska farmakopéns kromogent substratmetod. Den specifika aktiviteten hos ADVATE är cirka 4000 – 10000 IE/mg protein.

Octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)) är ett renat protein som består av 2332 aminosyror. Det är tillverkat med rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler). Tillverkad utan tillsats av några (exogena) human-eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen och den slutliga formuleringen.

Hjälpämnen med känd effekt:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt till gulvitt pulver.

Vätska: klar och färglös vätska.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII). ADVATE är indikerat för samtliga åldersgrupper.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling bör påbörjas i samråd med en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Utrustning för återupplivning ska finnas omedelbart tillgänglig i händelse av anafylaxi.

Dosering

Dosen och substitutionsterapins längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII uttrycks i internationella enheter (IE), vilka relateras till WHO-standarden för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterat till normal human plasma) eller i IE (relaterat till den internationella standarden för

faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) faktor VIII-aktivitet motsvarar mängden faktor VIII i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Följande formel kan användas för att beräkna erforderlig dos:

Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

I händelse av följande hemorragiska händelser bör faktor VIII-aktiviteten inte understiga den givna plasmaaktivitetsnivån (i % av normal eller IE/dl) under motsvarande period. Följande tabell 1 kan användas som vägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Tabell 1 Doseringsvägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp

Grad av blödning/typ av

Erforderlig faktor VIII-nivå

Dosintervall (timmar)/behandlingens

kirurgiskt ingrepp

(% eller IE/dl)

längd (dagar)

Blödning

 

 

Tidig hemartros,

20 - 40

Upprepa injektionen var 12-24 timme

muskelblödning eller

 

(8-24 timme för patienter yngre

munblödning.

 

än 6 år) under minst 1 dag tills

 

 

blödningsepisoden (upplevd smärta)

 

 

upphört eller läkning har uppnåtts.

Mer omfattande

30 - 60

Upprepa injektionen var 12-24 timme

hemartros,

 

(8-24 timme för patienter yngre

muskelblödning eller

 

än 6 år) i 3-4 dagar eller längre tills

hematom.

 

smärtlindring och den akuta

 

 

rörelsebegränsningen hävts.

Livshotande blödningar.

60 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

 

(6-12 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills det kritiska tillståndet är övervunnet.

Kirurgi

 

 

Mindre

30 - 60

Var 24 timme (12-24 timme för

Inklusive tandutdragning.

 

patienter yngre än 6 år) under

 

 

minst 1 dag, tills läkning uppnåtts.

Större

80 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

(pre- och postoperativt)

(6-24 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills sårläkning inträtt, fortsätt därefter

 

 

behandlingen i ytterligare minst 7 dagar

 

 

för att upprätthålla en faktor

 

 

VIII-aktivitet på 30 - 60 % (IE/dl).

Dos och intervall av administreringen bör anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet. Under särskilda omständigheter (t.ex. vid förekomst av inhibitor i låg titer) kan större mängder än de beräknade enligt formeln behövas.

Under pågående behandling rekommenderas bestämningar av faktor VIII-nivåer i plasma för att ge vägledning om erforderlig dos och frekvens av upprepade injektioner. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen med analys av faktor VIII-aktivitet i plasma är nödvändig i händelse av större kirurgiska ingrepp. Enskilda patienter kan svara olika på behandling med faktor VIII, uppnå olika nivåer av in vivo-recovery och uppvisa olika halveringstider.

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili A är de vanliga doserna 20-40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i dosintervall på 2-3 dagar.

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (0 till 18 år) som för vuxna patienter. För patienter under 6 år rekommenderas doser på 20 till 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt 3 till 4 gånger per vecka för profylaxbehandling.

Användning av produkten när den bereds med 2 ml har inte dokumenterats för pediatriska patienter < 2 år.

Administreringssätt

ADVATE skall administreras intravenöst. Om administrering sker av annan än sjukvårdspersonal krävs nödvändig träning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

Efter beredning är lösningen klar, färglös och fri från främmande partiklar och har ett pH-värde på 6,7 till 7,3.

För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot mus- eller hamsterproteiner.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADVATE. Produkten innehåller spår av mus- och hamsterproteiner. Om symptom på överkänslighet uppträder bör patienterna tillrådas att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighet, däribland utslag, generaliserad urtikaria, trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylax.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Vid överkänslighetsreaktioner finns det mindre tid att reagera på genom att stoppa injektionen på grund av den minskade injektionsvolymen för ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor. Därför rekommenderas försiktighet vid injektion av ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor, speciellt för barn.

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, vilken kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) per ml plasma med det modifierade testet. Hos patienter som utvecklar inhibitorer mot faktor VIII kan tillståndet visa sig som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall rekommenderas att ett specialiserat hemofilicenter kontaktas. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till exponering för faktor VIII, med störst risk inom de 20 första exponeringsdagarna, samt till arv- och miljöfaktorer. I sällsynta fall kan inhibitorer utvecklas efter mer än 100 exponeringsdagar.

Fall av återkommande inhibitorer (låg titer) har observerats efter byte från en faktor VIII produkt till en annan hos tidigare behandlade patienter med mer än 100 exponeringsdagar och med inhibitorutveckling i anamnesen. Därför är det rekommenderat att alltid övervaka patienter noggrant med avseende på förekomst av inhibitorer innan man byter till en annan produkt.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om de förväntade faktor VIII-aktivitetsnivåerna i plasma inte uppnås, eller om blödningen inte kontrolleras med lämplig dos, bör test för faktor VIII-inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII-ersättningsbehandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av att vårda patienter med hemofili och faktor VIII-inhibitorer.

Felaktig administrering av ADVATE

För ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor kan felaktig administrering (intra-arteriellt eller paravenöst) leda till milda, kortvariga reaktioner på injektionsstället, exempelvis blåmärken och erytem.

Kateterrelaterade komplikationer under behandlingen

Om en anordning för central venåtkomst krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteremi och trombos vid kateterstället.

Om hjälpämnen

Efter beredning innehåller detta läkemedel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska. Detta bör beaktas av de patienter som står på saltfattig diet.

Det är starkt rekommenderat att notera namn och batchnummer på produkten varje gång ADVATE administreras till en patient, för att bibehålla en koppling mellan patienten och läkemedelsbatchen.

Pediatrisk population:

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med ADVATE.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

ADVATE har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under kliniska studier med ADVATE som omfattade 418 patienter som exponerades för ADVATE minst en gång rapporterades totalt 93 biverkningar. De biverkningar som hade högst frekvens var utveckling av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII (inhibitorer), huvudvärk och feber.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghetskänsla i bröstet, pirrningar, kräkningar, väsande andning) har observerats mer sällan och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylax (inklusive chock).

Utveckling av antikroppar mot mus- och/eller hamsterprotein med relaterade överkänslighetsreaktioner kan observeras.

Patienter med hemofili A kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII. Om sådana inhibitorer föreligger visar sig detta tillstånd som otillräcklig klinisk respons. Om detta inträffar är det rekommenderat att man kontaktar ett specialistcenter för hemofili.

Tabellöversikt över biverkningar

Tabell 2 nedan visar frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter. Tabellen är i enlighet med MedDRA:s organsystem (SOC och ”Preferred Term”).

Frekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

 

 

 

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Infektioner och infestationer

Influensa

Mindre vanliga

 

Laryngit

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet

Faktor VIII-inhibitionc

Mindre vanliga

 

Lymfangit

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

 

Överkänslighetc

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera

Huvudvärk

Vanliga

nervsystemet

Yrsel

Mindre vanliga

 

Minnessvårigheter

Mindre vanliga

 

Synkope

Mindre vanliga

 

Darrningar

Mindre vanliga

 

Migrän

Mindre vanliga

 

Förändrad smakupplevelse

Mindre vanliga

Ögon

Ögoninflammation

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga

Blodkärl

Hematom

Mindre vanliga

 

Blodvallningar

Mindre vanliga

 

Blekhet

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Dyspné

Mindre vanliga

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Diarré

Mindre vanliga

 

Smärta i övre delen av buken

Mindre vanliga

 

Illamående

Mindre vanliga

 

Kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Mindre vanliga

 

Eksem

Mindre vanliga

 

Hyperhidros

Mindre vanliga

 

Urtikaria

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

Feber

Vanliga

symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

Mindre vanliga

 

Bröstsmärta

Mindre vanliga

 

Obehag i bröstet

Mindre vanliga

 

Frossa

Mindre vanliga

 

Känna sig underlig

Mindre vanliga

 

Hematom vid kärlpunktionsstället

Mindre vanliga

 

Trötthet

Ingen känd frekvens

 

Reaktion vid injektionsstället

Ingen känd frekvens

 

Sjukdomskänsla

Ingen känd frekvens

 

 

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Undersökningar

Ökat antal monocyter

Mindre vanliga

 

Koagulationsfaktor VIII-nivån sänktb

Mindre vanliga

 

Minskad hematokrit

Mindre vanliga

 

Onormalt laboratorietest

Mindre vanliga

Skador och förgiftningar och

Komplikationer efter behandling

Mindre vanliga

behandlingskomplikationer

Blödning efter behandling

Mindre vanliga

 

Reaktion vid behandlingsstället vid

Mindre vanliga

 

behandling

 

a)Beräknat utifrån det totala antalet patienter som fick ADVATE (418).

b)Den oväntade minskningen i koagulationsfaktor VIII-nivåer inträffade hos en patient under kontinuerlig infusion av ADVATE efter operation (postoperativt dag 10-14). Hemostas upprätthölls konstant under denna period och både faktor VIII-nivåer i plasma och nedbrytningshastighet återgick till lämpliga nivåer vid dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor-tester som utförts efter avslutningen av den kontinuerliga infusionen och vid avslutandet av studien var negativa.

c)Biverkningarna förklaras i avsnittet nedan.

Beskrivning av valda biverkningar Utveckling av inhibitorer

Utveckling av inhibitorer har rapporterats både hos patienter som har behandlats tidigare och hos patienter som inte har behandlats tidigare. Mer information finns i avsnitt 5.1 (Farmakologiska egenskaper) och 4.4 (Varningar och försiktighet).

Biverkningar som är relaterade till rester från tillverkningsprocessen

Av de 229 patienter som undersöktes för antikroppar mot protein från kinesiska hamsteräggceller (CHO-celler) visade 3 en statistiskt signifikant uppåtgående trend av titrar, 4 visade bestående eller kortvariga toppar.och en patient hade både och men inga kliniska symptom. Av de 229 behandlade patienter som undersöktes för antikroppar mot murin IgG visade 10 en statistiskt uppåtgående

trend, 2 visade en bestående eller kortvarig topp.och en patient hade både och. Fyra av dessa patienter rapporterade enstaka fall av urtikaria, pruritus, eksem och något förhöjda eosinofilnivåer bland upprepade exponeringar för produkten som studerats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har yttrat sig genom yrsel, parestesi, utslag, rodnad, svullnad i ansiktet, urtikaria och pruritus.

Pediatrisk population

Utöver utveckling av inhibitorer hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (PUP) och kateterrelaterade komplikationer har inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerats under de kliniska studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika: koagulationsfaktor VIII. ATC-kod: B02BD02.

Faktor VIII / von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. ADVATE innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett glykoprotein som är biologiskt ekvivalent med det faktor VIII glykoprotein som finns i human plasma.

Octocog alfa är ett glykoprotein bestående av 2332 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 280 kD. Vid infusion till en hemofilipatient binds octocog alfa till endogen von Willebrand-faktor i patientens cirkulationssystem. Aktiverad faktor VIII fungerar som en co-faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur omvandlar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII-aktivitet och resulterar

i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Plasmanivåerna av faktor VIII kan höjas genom substitutionsterapi och därmed ge en tillfällig korrigering av faktor VIII-bristen och blödningstendensen.

Utveckling av inhibitorer

Immunogeniciteten hos ADVATE har utvärderats hos patienter som har behandlats tidigare. Under kliniska prövningar med ADVATE hos 233 pediatriska patienter och vuxna patienter [pediatriska patienter (0–16 år) och vuxna patienter (över 16 år)] som fått diagnosen svår hemofili A (faktor VIII

< 1 %) med tidigare exponering för faktor VIII-koncentrat ≥ 150 dagar för vuxna och större barn och

50 dagar för barn < 6 år, utvecklade en patient inhibitor med låg titer (2,4 BU enligt det modifierade Bethesda-testet) efter 26 dagars exponering för ADVATE. Uppföljande test av inhibitorer hos denna patient som gjordes efter att patienten hade lämnat studien visade negativt resultat. För samtliga studier var medianvärdet för exponering för ADVATE 97,0 exponeringsdagar per patient (intervall från 1 till 709) för patienter som behandlats tidigare. Den övergripande incidensen av utveckling av någon inhibitor mot faktor VIII (låg eller hög) var 0,4 % (1 av 233).

I den slutförda okontrollerade studien 060103 utvecklade 16 av 45 (35,6 %) av de tidigare obehandlade patienterna med hemofili A (FVIII < 1 %) och minst 25 dagars exponering för FVIII inhibitorer mot FVIII: 7 (15,6 %) patienter utvecklade inhibitorer med hög titer och 9 (20 %) patienter utvecklade inhibitorer med låg titer, varav 1 även klassificerades som övergående inhibitor.

De riskfaktorer som var relaterade till utveckling av inhibitorer inom den här studien var bland andra icke-kaukasiskt ursprung, familjemedlemmar med inhibitorer samt intensiv behandling med hög dos under de första 20 exponeringsdagarna. Hos de 20 patienter som inte hade någon av dessa riskfaktorer förekom ingen utveckling av inhibitorer.

Uppgifter om Immune Tolerance Induction (ITI) hos patienter med inhibitorer har samlats in. Inom en understudie till PUP-studie 060103 dokumenterades ITI-behandlingar hos 11 PUP. Retrospektiva genomgångar av journalerna har genomförts för 30 försökspersoner som fick ITI (studie 060703), och insamling av registerdata pågår.

I studien 060201 jämfördes två profylaktiska långtidsbehandlingsplaner hos 53 tidigare behandlade patienter: en individualiserad farmakokinetiskt styrd dosregimen (inom ett intervall mellan 20 och 80 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i intervall på 72 ± 6 timmar, n=23) och en profylaktisk standarddosregimen (20 till 40 IE/kg var 48:e timme ±6 timmar, n=30). Den farmakokinetiskt styrda dosregimen (enligt en specifik formel) var inriktad på att upprätthålla en lägsta nivå av faktor VIII på ≥ 1 % under interdosintervallet på 72 timmar. Data från denna studie visar att dessa två profylaktiska dosregimen är jämförbara när det gäller minskning av blödningsfrekvensen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ADVATE för alla grupper av den pediatriska populationen för hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) för ”immuntoleransinduktion (ITI) hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) som har utvecklat inhibitorer mot faktor VIII” och ”behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII)” (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Alla farmakokinetiska studier med ADVATE utfördes på tidigare behandlade patienter med svår till medelsvår hemofili A (baseline faktor VIII ≤ 2%). Analyserna av plasmaproverna utfördes i ett laboratorium med enstegs koagulationstest.

Totalt 195 försökspersoner med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %) tillhandahöll farmakokinetiska parametrar som inkluderades i den farmakokinetiska analysuppsättningen enligt protokoll. Kategorierna för dessa analyser för spädbarn (1 månad till <2 år), barn (2 till <5 år), äldre barn (5 till <12 år), ungdomar (12 till <18 år) och vuxna (18 år och äldre) användes för att sammanställa de farmakokinetiska parametrarna där åldern definierades som åldern vid tidpunkten för PK-infusionen.

Tabell 3 Sammanställning av farmakokinetiska parametrar för ADVATE per åldersgrupp med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %)

Parameter

Spädbarn

Barn

Äldre barn

Ungdomar

Vuxna

(medelvärde

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± standard-avvikelse)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total AUC (IE*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Adjusted incremental

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

recovery vid Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halveringstid (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximal

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasma-koncentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

efter infusion (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MRT (h)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0

± 5,0

16,2

± 6,1

Distributions-volym

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vid steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Beräknad som (Cmax – baseline faktor VIII) delat på dosen IE/kg, där Cmax är den högsta mätningen av faktor VIII.

Säkerheten och den hemostatiska effekten för ADVATE för den pediatriska populationen liknar den hos vuxna patienter. Adjusted recovery och terminal halveringstid (t½) var ca 20% lägre hos småbarn (under 6 års ålder) än hos vuxna, vilket delvis kan bero på den kända större plasmavolymen per kg kroppsvikt hos yngre patienter.

Farmakokinetiska data för ADVATE på tidigare obehandlade patienter finns för tillfället inte tillgängliga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut toxicitet, upprepad dos toxicitet, lokal toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

En lokal toleransstudie på kaniner visade att ADVATE rekonstituterat med 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor tolereras väl efter intravenös administration. En lätt övergående rodnad på administreringsstället observerades efter intraarteriell applikation samt efter paravenös administration. Inga korrelerade negativa histopatologiska förändringar kunde emellertid observeras, vilket tyder på att detta fynd är övergående till sin natur.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Mannitol

Natriumklorid

Histidin

Trehalos

Kalciumklorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutation (reducerat)

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller lösningsmedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Efter beredning bör produkten, ur mikrobiologisk synvinkel, användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats för 3 timmar vid 25 °C.

Under hållbarhetstiden kan produkten förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 6 månader. Den sista dagen i 6 månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska noteras på ytterkartongen. Läkemedlet får inte sättas tillbaka i kylskåp igen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.

ADVATE med BAXJECT II: Förvara produkten i ytterkartongen. Ljuskänsligt. ADVATE i BAXJECT III: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Både injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan som innehåller 2 ml vätska är av typ I glas med proppar av klorobutylgummi. Produkten tillhandahålls i en av följande konfigurationer:

-ADVATE med BAXJECT II: Varje förpackning innehåller en injektionsflaska med pulver, en injektionsflaska med 2 ml vätska och ett beredningshjälpmedel (BAXJECT II).

-ADVATE i BAXJECT III: Varje förpackning innehåller ett bruksfärdigt BAXJECT III-system i ett förslutet blister (injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan med 2 ml vätska är ihopsatta med beredningssystemet).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

ADVATE skall administreras intravenöst efter beredning av produkten.

Efter beredning ska lösningen inspekteras visuellt med avseende på främmande partiklar och/eller missfärgning.

Efter beredning ska lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar. Lösning som är grumlig eller innehåller avlagringar ska inte användas.

-För beredning behövs en spruta med luer-lock.

-Används inom tre timmar efter beredning.

-Får ej ställas i kylskåp efter beredning.

-Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning med BAXJECT II

-Vid beredning använd endast vatten för injektionsvätskor och beredningshjälpmedlet som tillhandahålls i förpackningen.

-Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

-Aseptisk teknik ska användas:

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta ut både injektionsflaskorna med ADVATE pulver och vätska ur kylskåpet och låt dem uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Ta bort hättorna från injektionsflaskorna med pulver och vätska.

4.Rengör propparna med injektionstorkar. Ställ flaskorna på en plan, ren yta.

5.Öppna förpackningen på BAXJECT II genom att dra av papperslocket utan att vidröra insidan (Fig. a). Tag inte ut BAXJECT II ur förpackningen. Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

6.Vänd på förpackningen och tryck den genomskinliga plastspetsen genom vattenflaskans gummipropp. Ta tag i förpackningens kanter och dra bort förpackningen från BAXJECT II (Fig. b). Avlägsna inte den blå hättan från BAXJECT II.

7.Endast det steriliserade vatten för injektionsvätskor och det beredningshjälpmedel som bifogas i förpackningen skall användas vid beredning. Vänd på hela systemet med BAXJECT II fastsatt vid vattenflaskan så att vattenflaskan hamnar överst. Tryck den vita plastspetsen genom ADVATE-pulverflaskans gummipropp. Vattnet kommer att sugas in i ADVATE-pulverflaskan genom vakuum (Fig. c).

8.Rotera flaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Se till att ADVATE-pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredning skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Beredning med BAXJECT III

-Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och vätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Öppna förpackningen med ADVATE genom att dra av locket. Ta ut BAXJECT III ur blistret.

4.Placera ADVATE på en plan yta med vattenflaskan överst (Fig. 1). Vattenflaskan har en blå rand. Ta inte av den blå hättan förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5.Håll ADVATE i BAXJECT III med ena handen och tryck stadigt ned vattenflaskan med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och vattnet rinner ner i injektionsflaskan med ADVATE (Fig. 2). Luta inte systemet förrän allt vatten har runnit ner i injektionsflaskan.

6.Kontrollera att allt vatten har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp. Se till att ADVATE pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrering

Använd aseptisk teknik:

Parenterala läkemedel ska inspekteras avseende förekomst av partiklar före administrering när lösningen och behållaren så tillåter. Endast lösning som är klar och färglös ska användas.

1.Avlägsna den blå hättan från BAXJECT II/BAXTER III. Dra inte in luft i sprutan. Koppla sprutan till BAXJECT II/BAXTER III.

2.Vänd på systemet (så att flaskan med färdigberedd lösning hamnar överst). Dra in den färdigberedda lösningen i sprutan genom att sakta dra ut kolven.

3.Tag loss sprutan.

4.Koppla en ”butterfly”-nål till sprutan. Injicera intravenöst. Lösningen skall administreras långsamt, i en hastighet som bestäms med hänsyn till patientens tillstånd, och får ej överskrida 10 ml per minut. Pulsen bör tas före och under administreringen av ADVATE.

I händelse av en markant ökning brukar en minskning av administreringshastigheten eller ett tillfälligt avbrott av injektionen få symptomen att snabbt försvinna (se avsnitt 4.4 och 4.8).

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Baxter AG Industriestrasse 67 A- 1221 Wien Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2 mars 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 2 mars 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

ADVATE 1000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 1000 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning innehåller ADVATE omkring 500 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

Aktiviteten (IE) bestäms med Europeiska farmakopéns kromogent substratmetod. Den specifika aktiviteten hos ADVATE är cirka 4000 – 10000 IE/mg protein.

Octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)) är ett renat protein som består av 2332 aminosyror. Det är tillverkat med rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler). Tillverkad utan tillsats av några (exogena) human-eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen och den slutliga formuleringen.

Hjälpämnen med känd effekt:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt till gulvitt pulver.

Vätska: klar och färglös vätska.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII). ADVATE är indikerat för samtliga åldersgrupper.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling bör påbörjas i samråd med en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Utrustning för återupplivning ska finnas omedelbart tillgänglig i händelse av anafylaxi.

Dosering

Dosen och substitutionsterapins längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII uttrycks i internationella enheter (IE), vilka relateras till WHO-standarden för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterat till normal human plasma) eller i IE (relaterat till den internationella standarden för

faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) faktor VIII-aktivitet motsvarar mängden faktor VIII i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Följande formel kan användas för att beräkna erforderlig dos:

Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

I händelse av följande hemorragiska händelser bör faktor VIII-aktiviteten inte understiga den givna plasmaaktivitetsnivån (i % av normal eller IE/dl) under motsvarande period. Följande tabell 1 kan användas som vägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Tabell 1 Doseringsvägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp

Grad av blödning/typ av

Erforderlig faktor VIII-nivå

Dosintervall (timmar)/behandlingens

kirurgiskt ingrepp

(% eller IE/dl)

längd (dagar)

Blödning

 

 

Tidig hemartros,

20 - 40

Upprepa injektionen var 12-24 timme

muskelblödning eller

 

(8-24 timme för patienter yngre

munblödning.

 

än 6 år) under minst 1 dag tills

 

 

blödningsepisoden (upplevd smärta)

 

 

upphört eller läkning har uppnåtts.

Mer omfattande

30 - 60

Upprepa injektionen var 12-24 timme

hemartros,

 

(8-24 timme för patienter yngre

muskelblödning eller

 

än 6 år) i 3-4 dagar eller längre tills

hematom.

 

smärtlindring och den akuta

 

 

rörelsebegränsningen hävts.

Livshotande blödningar.

60 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

 

(6-12 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills det kritiska tillståndet är övervunnet.

Kirurgi

 

 

Mindre

30 - 60

Var 24 timme (12-24 timme för

Inklusive tandutdragning.

 

patienter yngre än 6 år) under

 

 

minst 1 dag, tills läkning uppnåtts.

Större

80 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

(pre- och postoperativt)

(6-24 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills sårläkning inträtt, fortsätt därefter

 

 

behandlingen i ytterligare minst 7 dagar

 

 

för att upprätthålla en faktor

 

 

VIII-aktivitet på 30 - 60 % (IE/dl).

Dos och intervall av administreringen bör anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet. Under särskilda omständigheter (t.ex. vid förekomst av inhibitor i låg titer) kan större mängder än de beräknade enligt formeln behövas.

Under pågående behandling rekommenderas bestämningar av faktor VIII-nivåer i plasma för att ge vägledning om erforderlig dos och frekvens av upprepade injektioner. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen med analys av faktor VIII-aktivitet i plasma är nödvändig i händelse av större kirurgiska ingrepp. Enskilda patienter kan svara olika på behandling med faktor VIII, uppnå olika nivåer av in vivo-recovery och uppvisa olika halveringstider.

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili A är de vanliga doserna 20-40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i dosintervall på 2-3 dagar.

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (0 till 18 år) som för vuxna patienter. För patienter under 6 år rekommenderas doser på 20 till 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt 3 till 4 gånger per vecka för profylaxbehandling.

Användning av produkten när den bereds med 2 ml har inte dokumenterats för pediatriska patienter < 2 år.

Administreringssätt

ADVATE skall administreras intravenöst. Om administrering sker av annan än sjukvårdspersonal krävs nödvändig träning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

Efter beredning är lösningen klar, färglös och fri från främmande partiklar och har ett pH-värde på 6,7 till 7,3.

För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot mus- eller hamsterproteiner.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADVATE. Produkten innehåller spår av mus- och hamsterproteiner. Om symptom på överkänslighet uppträder bör patienterna tillrådas att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighet, däribland utslag, generaliserad urtikaria, trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylax.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Vid överkänslighetsreaktioner finns det mindre tid att reagera på genom att stoppa injektionen på grund av den minskade injektionsvolymen för ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor. Därför rekommenderas försiktighet vid injektion av ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor, speciellt för barn.

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, vilken kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) per ml plasma med det modifierade testet. Hos patienter som utvecklar inhibitorer mot faktor VIII kan tillståndet visa sig som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall rekommenderas att ett specialiserat hemofilicenter kontaktas. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till exponering för faktor VIII, med störst risk inom de 20 första exponeringsdagarna, samt till arv- och miljöfaktorer. I sällsynta fall kan inhibitorer utvecklas efter mer än 100 exponeringsdagar.

Fall av återkommande inhibitorer (låg titer) har observerats efter byte från en faktor VIII produkt till en annan hos tidigare behandlade patienter med mer än 100 exponeringsdagar och med inhibitorutveckling i anamnesen. Därför är det rekommenderat att alltid övervaka patienter noggrant med avseende på förekomst av inhibitorer innan man byter till en annan produkt.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om de förväntade faktor VIII-aktivitetsnivåerna i plasma inte uppnås, eller om blödningen inte kontrolleras med lämplig dos, bör test för faktor VIII-inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII-ersättningsbehandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av att vårda patienter med hemofili och faktor VIII-inhibitorer.

Felaktig administrering av ADVATE

För ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor kan felaktig administrering (intra-arteriellt eller paravenöst) leda till milda, kortvariga reaktioner på injektionsstället, exempelvis blåmärken och erytem.

Kateterrelaterade komplikationer under behandlingen

Om en anordning för central venåtkomst krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteremi och trombos vid kateterstället.

Om hjälpämnen

Efter beredning innehåller detta läkemedel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska. Detta bör beaktas av de patienter som står på saltfattig diet.

Det är starkt rekommenderat att notera namn och batchnummer på produkten varje gång ADVATE administreras till en patient, för att bibehålla en koppling mellan patienten och läkemedelsbatchen.

Pediatrisk population:

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med ADVATE.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

ADVATE har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under kliniska studier med ADVATE som omfattade 418 patienter som exponerades för ADVATE minst en gång rapporterades totalt 93 biverkningar. De biverkningar som hade högst frekvens var utveckling av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII (inhibitorer), huvudvärk och feber.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghetskänsla i bröstet, pirrningar, kräkningar, väsande andning) har observerats mer sällan och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylax (inklusive chock).

Utveckling av antikroppar mot mus- och/eller hamsterprotein med relaterade överkänslighetsreaktioner kan observeras.

Patienter med hemofili A kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII. Om sådana inhibitorer föreligger visar sig detta tillstånd som otillräcklig klinisk respons. Om detta inträffar är det rekommenderat att man kontaktar ett specialistcenter för hemofili.

Tabellöversikt över biverkningar

Tabell 2 nedan visar frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter. Tabellen är i enlighet med MedDRA:s organsystem (SOC och ”Preferred Term”).

Frekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

 

 

 

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Infektioner och infestationer

Influensa

Mindre vanliga

 

Laryngit

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet

Faktor VIII-inhibitionc

Mindre vanliga

 

Lymfangit

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

 

Överkänslighetc

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Vanliga

 

Yrsel

Mindre vanliga

 

Minnessvårigheter

Mindre vanliga

 

Synkope

Mindre vanliga

 

Darrningar

Mindre vanliga

 

Migrän

Mindre vanliga

 

Förändrad smakupplevelse

Mindre vanliga

Ögon

Ögoninflammation

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga

Blodkärl

Hematom

Mindre vanliga

 

Blodvallningar

Mindre vanliga

 

Blekhet

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Dyspné

Mindre vanliga

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Diarré

Mindre vanliga

 

Smärta i övre delen av buken

Mindre vanliga

 

Illamående

Mindre vanliga

 

Kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Mindre vanliga

 

Eksem

Mindre vanliga

 

Hyperhidros

Mindre vanliga

 

Urtikaria

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

Feber

Vanliga

symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

Mindre vanliga

 

Bröstsmärta

Mindre vanliga

 

Obehag i bröstet

Mindre vanliga

 

Frossa

Mindre vanliga

 

Känna sig underlig

Mindre vanliga

 

Hematom vid kärlpunktionsstället

Mindre vanliga

 

Trötthet

Ingen känd frekvens

 

Reaktion vid injektionsstället

Ingen känd frekvens

 

Sjukdomskänsla

Ingen känd frekvens

 

 

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Undersökningar

Ökat antal monocyter

Mindre vanliga

 

Koagulationsfaktor VIII-nivån sänktb

Mindre vanliga

 

Minskad hematokrit

Mindre vanliga

 

Onormalt laboratorietest

Mindre vanliga

Skador och förgiftningar och

Komplikationer efter behandling

Mindre vanliga

behandlingskomplikationer

Blödning efter behandling

Mindre vanliga

 

Reaktion vid behandlingsstället vid

Mindre vanliga

 

behandling

 

a)Beräknat utifrån det totala antalet patienter som fick ADVATE (418).

b)Den oväntade minskningen i koagulationsfaktor VIII-nivåer inträffade hos en patient under kontinuerlig infusion av ADVATE efter operation (postoperativt dag 10-14). Hemostas upprätthölls konstant under denna period och både faktor VIII-nivåer i plasma och nedbrytningshastighet återgick till lämpliga nivåer vid dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor-tester som utförts efter avslutningen av den kontinuerliga infusionen och vid avslutandet av studien var negativa.

c)Biverkningarna förklaras i avsnittet nedan.

Beskrivning av valda biverkningar Utveckling av inhibitorer

Utveckling av inhibitorer har rapporterats både hos patienter som har behandlats tidigare och hos patienter som inte har behandlats tidigare. Mer information finns i avsnitt 5.1 (Farmakologiska egenskaper) och 4.4 (Varningar och försiktighet).

Biverkningar som är relaterade till rester från tillverkningsprocessen

Av de 229 patienter som undersöktes för antikroppar mot protein från kinesiska hamsteräggceller (CHO-celler) visade 3 en statistiskt signifikant uppåtgående trend av titrar, 4 visade bestående eller kortvariga toppar.och en patient hade både och men inga kliniska symptom. Av de 229 behandlade patienter som undersöktes för antikroppar mot murin IgG visade 10 en statistiskt uppåtgående

trend, 2 visade en bestående eller kortvarig topp.och en patient hade både och. Fyra av dessa patienter rapporterade enstaka fall av urtikaria, pruritus, eksem och något förhöjda eosinofilnivåer bland upprepade exponeringar för produkten som studerats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har yttrat sig genom yrsel, parestesi, utslag, rodnad, svullnad i ansiktet, urtikaria och pruritus.

Pediatrisk population

Utöver utveckling av inhibitorer hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (PUP) och kateterrelaterade komplikationer har inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerats under de kliniska studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika: koagulationsfaktor VIII. ATC-kod: B02BD02.

Faktor VIII / von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. ADVATE innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett glykoprotein som är biologiskt ekvivalent med det faktor VIII glykoprotein som finns i human plasma.

Octocog alfa är ett glykoprotein bestående av 2332 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 280 kD. Vid infusion till en hemofilipatient binds octocog alfa till endogen von Willebrand-faktor i patientens cirkulationssystem. Aktiverad faktor VIII fungerar som en co-faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur omvandlar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII-aktivitet och resulterar

i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Plasmanivåerna av faktor VIII kan höjas genom substitutionsterapi och därmed ge en tillfällig korrigering av faktor VIII-bristen och blödningstendensen.

Utveckling av inhibitorer

Immunogeniciteten hos ADVATE har utvärderats hos patienter som har behandlats tidigare. Under kliniska prövningar med ADVATE hos 233 pediatriska patienter och vuxna patienter [pediatriska patienter (0–16 år) och vuxna patienter (över 16 år)] som fått diagnosen svår hemofili A (faktor VIII

< 1 %) med tidigare exponering för faktor VIII-koncentrat ≥ 150 dagar för vuxna och större barn och

50 dagar för barn < 6 år, utvecklade en patient inhibitor med låg titer (2,4 BU enligt det modifierade Bethesda-testet) efter 26 dagars exponering för ADVATE. Uppföljande test av inhibitorer hos denna patient som gjordes efter att patienten hade lämnat studien visade negativt resultat. För samtliga studier var medianvärdet för exponering för ADVATE 97,0 exponeringsdagar per patient (intervall från 1 till 709) för patienter som behandlats tidigare. Den övergripande incidensen av utveckling av någon inhibitor mot faktor VIII (låg eller hög) var 0,4 % (1 av 233).

I den slutförda okontrollerade studien 060103 utvecklade 16 av 45 (35,6 %) av de tidigare obehandlade patienterna med hemofili A (FVIII < 1 %) och minst 25 dagars exponering för FVIII inhibitorer mot FVIII: 7 (15,6 %) patienter utvecklade inhibitorer med hög titer och 9 (20 %) patienter utvecklade inhibitorer med låg titer, varav 1 även klassificerades som övergående inhibitor.

De riskfaktorer som var relaterade till utveckling av inhibitorer inom den här studien var bland andra icke-kaukasiskt ursprung, familjemedlemmar med inhibitorer samt intensiv behandling med hög dos under de första 20 exponeringsdagarna. Hos de 20 patienter som inte hade någon av dessa riskfaktorer förekom ingen utveckling av inhibitorer.

Uppgifter om Immune Tolerance Induction (ITI) hos patienter med inhibitorer har samlats in. Inom en understudie till PUP-studie 060103 dokumenterades ITI-behandlingar hos 11 PUP. Retrospektiva genomgångar av journalerna har genomförts för 30 försökspersoner som fick ITI (studie 060703), och insamling av registerdata pågår.

I studien 060201 jämfördes två profylaktiska långtidsbehandlingsplaner hos 53 tidigare behandlade patienter: en individualiserad farmakokinetiskt styrd dosregimen (inom ett intervall mellan 20 och 80 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i intervall på 72 ± 6 timmar, n=23) och en profylaktisk standarddosregimen (20 till 40 IE/kg var 48:e timme ±6 timmar, n=30). Den farmakokinetiskt styrda dosregimen (enligt en specifik formel) var inriktad på att upprätthålla en lägsta nivå av faktor VIII på ≥ 1 % under interdosintervallet på 72 timmar. Data från denna studie visar att dessa två profylaktiska dosregimen är jämförbara när det gäller minskning av blödningsfrekvensen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ADVATE för alla grupper av den pediatriska populationen för hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) för ”immuntoleransinduktion (ITI) hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) som har utvecklat inhibitorer mot faktor VIII” och ”behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII)” (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Alla farmakokinetiska studier med ADVATE utfördes på tidigare behandlade patienter med svår till medelsvår hemofili A (baseline faktor VIII ≤ 2%). Analyserna av plasmaproverna utfördes i ett laboratorium med enstegs koagulationstest.

Totalt 195 försökspersoner med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %) tillhandahöll farmakokinetiska parametrar som inkluderades i den farmakokinetiska analysuppsättningen enligt protokoll. Kategorierna för dessa analyser för spädbarn (1 månad till <2 år), barn (2 till <5 år), äldre barn (5 till <12 år), ungdomar (12 till <18 år) och vuxna (18 år och äldre) användes för att sammanställa de farmakokinetiska parametrarna där åldern definierades som åldern vid tidpunkten för PK-infusionen.

Tabell 3 Sammanställning av farmakokinetiska parametrar för ADVATE per åldersgrupp med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %)

Parameter

Spädbarn

Barn

Äldre barn

Ungdomar

Vuxna

(medelvärde

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± standard-avvikelse)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total AUC (IE*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Adjusted incremental

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

recovery vid Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halveringstid (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximal

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasma-koncentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

efter infusion (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MRT (h)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0

± 5,0

16,2

± 6,1

Distributions-volym

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vid steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Beräknad som (Cmax – baseline faktor VIII) delat på dosen IE/kg, där Cmax är den högsta mätningen av faktor VIII.

Säkerheten och den hemostatiska effekten för ADVATE för den pediatriska populationen liknar den hos vuxna patienter. Adjusted recovery och terminal halveringstid (t½) var ca 20% lägre hos småbarn (under 6 års ålder) än hos vuxna, vilket delvis kan bero på den kända större plasmavolymen per kg kroppsvikt hos yngre patienter.

Farmakokinetiska data för ADVATE på tidigare obehandlade patienter finns för tillfället inte tillgängliga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut toxicitet, upprepad dos toxicitet, lokal toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

En lokal toleransstudie på kaniner visade att ADVATE rekonstituterat med 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor tolereras väl efter intravenös administration. En lätt övergående rodnad på administreringsstället observerades efter intraarteriell applikation samt efter paravenös administration. Inga korrelerade negativa histopatologiska förändringar kunde emellertid observeras, vilket tyder på att detta fynd är övergående till sin natur.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Mannitol

Natriumklorid

Histidin

Trehalos

Kalciumklorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutation (reducerat)

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller lösningsmedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Efter beredning bör produkten, ur mikrobiologisk synvinkel, användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats för 3 timmar vid 25 °C.

Under hållbarhetstiden kan produkten förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 6 månader. Den sista dagen i 6 månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska noteras på ytterkartongen. Läkemedlet får inte sättas tillbaka i kylskåp igen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.

ADVATE med BAXJECT II: Förvara produkten i ytterkartongen. Ljuskänsligt. ADVATE i BAXJECT III: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Både injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan som innehåller 2 ml vätska är av typ I glas med proppar av klorobutylgummi. Produkten tillhandahålls i en av följande konfigurationer:

-ADVATE med BAXJECT II: Varje förpackning innehåller en injektionsflaska med pulver, en injektionsflaska med 2 ml vätska och ett beredningshjälpmedel (BAXJECT II).

-ADVATE i BAXJECT III: Varje förpackning innehåller ett bruksfärdigt BAXJECT III-system i ett förslutet blister (injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan med 2 ml vätska är ihoppsatta med beredningssystemet).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

ADVATE skall administreras intravenöst efter beredning av produkten.

Efter beredning ska lösningen inspekteras visuellt med avseende på främmande partiklar och/eller missfärgning.

Efter beredning ska lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar. Lösning som är grumlig eller innehåller avlagringar ska inte användas.

-För beredning behövs en spruta med luer-lock.

-Används inom tre timmar efter beredning.

-Får ej ställas i kylskåp efter beredning.

-Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning med BAXJECT II

-Vid beredning använd endast vatten för injektionsvätskor och beredningshjälpmedlet som tillhandahålls i förpackningen.

-Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

-Aseptisk teknik ska användas:

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta ut både injektionsflaskorna med ADVATE pulver och vätska ur kylskåpet och låt dem uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Ta bort hättorna från injektionsflaskorna med pulver och vätska.

4.Rengör propparna med injektionstorkar. Ställ flaskorna på en plan, ren yta.

5.Öppna förpackningen på BAXJECT II genom att dra av papperslocket utan att vidröra insidan (Fig. a). Tag inte ut BAXJECT II ur förpackningen. Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

6.Vänd på förpackningen och tryck den genomskinliga plastspetsen genom vattenflaskans gummipropp. Ta tag i förpackningens kanter och dra bort förpackningen från BAXJECT II (Fig. b). Avlägsna inte den blå hättan från BAXJECT II.

7.Endast det steriliserade vatten för injektionsvätskor och det beredningshjälpmedel som bifogas i förpackningen skall användas vid beredning. Vänd på hela systemet med BAXJECT II fastsatt vid vattenflaskan så att vattenflaskan hamnar överst. Tryck den vita plastspetsen genom ADVATE-pulverflaskans gummipropp. Vattnet kommer att sugas in i ADVATE-pulverflaskan genom vakuum (Fig. c).

8.Rotera flaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Se till att ADVATE-pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredning skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Beredning med BAXJECT III

-Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och vätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Öppna förpackningen med ADVATE genom att dra av locket. Ta ut BAXJECT III ur blistret.

4.Placera ADVATE på en plan yta med vattenflaskan överst (Fig. 1). Vattenflaskan har en blå rand. Ta inte av den blå hättan förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5.Håll ADVATE i BAXJECT III med ena handen och tryck stadigt ned vattenflaskan med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och vattnet rinner ner i injektionsflaskan med ADVATE (Fig. 2). Luta inte systemet förrän allt vatten har runnit ner i injektionsflaskan.

6.Kontrollera att allt vatten har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp. Se till att ADVATE pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrering

Använd aseptisk teknik:

Parenterala läkemedel ska inspekteras avseende förekomst av partiklar före administrering när lösningen och behållaren så tillåter. Endast lösning som är klar och färglös ska användas.

1.Avlägsna den blå hättan från BAXJECT II/BAXJECT III. Dra inte in luft i sprutan. Koppla sprutan till BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Vänd på systemet (så att flaskan med färdigberedd lösning hamnar överst). Dra in den färdigberedda lösningen i sprutan genom att sakta dra ut kolven.

3.Tag loss sprutan.

4.Koppla en ”butterfly”-nål till sprutan. Injicera intravenöst. Lösningen skall administreras långsamt, i en hastighet som bestäms med hänsyn till patientens tillstånd, och får ej överskrida 10 ml per minut. Pulsen bör tas före och under administreringen av ADVATE.

I händelse av en markant ökning brukar en minskning av administreringshastigheten eller ett tillfälligt avbrott av injektionen få symptomen att snabbt försvinna (se avsnitt 4.4 och 4.8).

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Baxter AG Industriestrasse 67 A- 1221 Wien Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2 mars 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 2 mars 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

ADVATE 1500 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller nominellt 1500 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa. Efter beredning innehåller ADVATE omkring 750 IE human koagulationsfaktor VIII (rDNA), octocog alfa, per ml.

Aktiviteten (IE) bestäms med Europeiska farmakopéns kromogent substratmetod. Den specifika aktiviteten hos ADVATE är cirka 4000 – 10000 IE/mg protein.

Octocog alfa (human koagulationsfaktor VIII (rDNA)) är ett renat protein som består av 2332 aminosyror. Det är tillverkat med rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler). Tillverkad utan tillsats av några (exogena) human-eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen och den slutliga formuleringen.

Hjälpämnen med känd effekt:

0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: vitt till gulvitt pulver.

Vätska: klar och färglös vätska.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII). ADVATE är indikerat för samtliga åldersgrupper.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling bör påbörjas i samråd med en läkare med erfarenhet av hemofilibehandling. Utrustning för återupplivning ska finnas omedelbart tillgänglig i händelse av anafylaxi.

Dosering

Dosen och substitutionsterapins längd beror på svårighetsgraden av faktor VIII-bristen, blödningens lokalisering och utbredning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII uttrycks i internationella enheter (IE), vilka relateras till WHO-standarden för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma uttrycks antingen som en procentandel (relaterat till normal human plasma) eller i IE (relaterat till den internationella standarden för

faktor VIII i plasma).

En internationell enhet (IE) faktor VIII-aktivitet motsvarar mängden faktor VIII i en ml normal humanplasma.

Behandling vid behov

Beräkningen av erforderlig dos faktor VIII baseras på den empiriska upptäckten att 1 IE faktor VIII per kg kroppsvikt ökar aktiviteten av faktor VIII i plasma med 2 IE/dl. Följande formel kan användas för att beräkna erforderlig dos:

Erforderlig dos (IE) = kroppsvikt (kg) x önskad ökning av faktor VIII (%) x 0,5

I händelse av följande hemorragiska händelser bör faktor VIII-aktiviteten inte understiga den givna plasmaaktivitetsnivån (i % av normal eller IE/dl) under motsvarande period. Följande tabell 1 kan användas som vägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp:

Tabell 1 Doseringsvägledning vid blödningsepisoder och kirurgiska ingrepp

Grad av blödning/typ av

Erforderlig faktor VIII-nivå

Dosintervall (timmar)/behandlingens

kirurgiskt ingrepp

(% eller IE/dl)

längd (dagar)

Blödning

 

 

Tidig hemartros,

20 - 40

Upprepa injektionen var 12-24 timme

muskelblödning eller

 

(8-24 timme för patienter yngre

munblödning.

 

än 6 år) under minst 1 dag tills

 

 

blödningsepisoden (upplevd smärta)

 

 

upphört eller läkning har uppnåtts.

Mer omfattande

30 - 60

Upprepa injektionen var 12-24 timme

hemartros,

 

(8-24 timme för patienter yngre

muskelblödning eller

 

än 6 år) i 3-4 dagar eller längre tills

hematom.

 

smärtlindring och den akuta

 

 

rörelsebegränsningen hävts.

Livshotande blödningar.

60 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

 

(6-12 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills det kritiska tillståndet är övervunnet.

Kirurgi

 

 

Mindre

30 - 60

Var 24 timme (12-24 timme för

Inklusive tandutdragning.

 

patienter yngre än 6 år) under

 

 

minst 1 dag, tills läkning uppnåtts.

Större

80 - 100

Upprepa injektionen var 8-24 timme

 

(pre- och postoperativt)

(6-24 timme för patienter yngre än 6 år)

 

 

tills sårläkning inträtt, fortsätt därefter

 

 

behandlingen i ytterligare minst 7 dagar

 

 

för att upprätthålla en faktor

 

 

VIII-aktivitet på 30 - 60 % (IE/dl).

Dos och intervall av administreringen bör anpassas till den kliniska effekten i det enskilda fallet. Under särskilda omständigheter (t.ex. vid förekomst av inhibitor i låg titer) kan större mängder än de beräknade enligt formeln behövas.

Under pågående behandling rekommenderas bestämningar av faktor VIII-nivåer i plasma för att ge vägledning om erforderlig dos och frekvens av upprepade injektioner. Noggrann kontroll av substitutionsbehandlingen med analys av faktor VIII-aktivitet i plasma är nödvändig i händelse av större kirurgiska ingrepp. Enskilda patienter kan svara olika på behandling med faktor VIII, uppnå olika nivåer av in vivo-recovery och uppvisa olika halveringstider.

Profylax

För långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med svår hemofili A är de vanliga doserna 20-40 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i dosintervall på 2-3 dagar.

Pediatrisk population

Doseringen för användning vid behov är densamma för pediatriska patienter (0 till 18 år) som för vuxna patienter. För patienter under 6 år rekommenderas doser på 20 till 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt 3 till 4 gånger per vecka för profylaxbehandling.

Användning av produkten när den bereds med 2 ml har inte dokumenterats för pediatriska patienter < 2 år.

Administreringssätt

ADVATE skall administreras intravenöst. Om administrering sker av annan än sjukvårdspersonal krävs nödvändig träning.

Administreringshastigheten bör bestämmas med hänsyn till patientens tillstånd, maximalt 10 ml/min.

Efter beredning är lösningen klar, färglös och fri från främmande partiklar och har ett pH-värde på 6,7 till 7,3.

För anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot mus- eller hamsterproteiner.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har rapporterats med ADVATE. Produkten innehåller spår av mus- och hamsterproteiner. Om symptom på överkänslighet uppträder bör patienterna tillrådas att avbryta behandlingen omedelbart och kontakta läkare. Patienterna ska informeras om de tidiga tecknen på överkänslighet, däribland utslag, generaliserad urtikaria, trånghetskänsla i bröstet, väsande andning, hypotoni och anafylax.

I händelse av chock ska medicinsk standardbehandling för chock tillämpas.

Vid överkänslighetsreaktioner finns det mindre tid att reagera på genom att stoppa injektionen på grund av den minskade injektionsvolymen för ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor. Därför rekommenderas försiktighet vid injektion av ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor, speciellt för barn.

Inhibitorer

Utveckling av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av patienter med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunoglobuliner riktade mot den prokoagulerande effekten hos faktor VIII, vilken kvantifieras i Bethesda-enheter (BE) per ml plasma med det modifierade testet. Hos patienter som utvecklar inhibitorer mot faktor VIII kan tillståndet visa sig som ett otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall rekommenderas att ett specialiserat hemofilicenter kontaktas. Risken att utveckla inhibitorer är relaterad till exponering för faktor VIII, med störst risk inom de 20 första exponeringsdagarna, samt till arv- och miljöfaktorer. I sällsynta fall kan inhibitorer utvecklas efter mer än 100 exponeringsdagar.

Fall av återkommande inhibitorer (låg titer) har observerats efter byte från en faktor VIII produkt till en annan hos tidigare behandlade patienter med mer än 100 exponeringsdagar och med inhibitorutveckling i anamnesen. Därför är det rekommenderat att alltid övervaka patienter noggrant med avseende på förekomst av inhibitorer innan man byter till en annan produkt.

I allmänhet bör alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII följas noggrant med avseende på utveckling av inhibitorer genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester. Om de förväntade faktor VIII-aktivitetsnivåerna i plasma inte uppnås, eller om blödningen inte kontrolleras med lämplig dos, bör test för faktor VIII-inhibitorer utföras. Hos patienter med höga halter av inhibitorer är faktor VIII-ersättningsbehandlingen eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas. Behandling av sådana patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av att vårda patienter med hemofili och faktor VIII-inhibitorer.

Felaktig administrering av ADVATE

För ADVATE rekonstituterat i 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor kan felaktig administrering (intra-arteriellt eller paravenöst) leda till milda, kortvariga reaktioner på injektionsstället, exempelvis blåmärken och erytem.

Kateterrelaterade komplikationer under behandlingen

Om en anordning för central venåtkomst krävs bör hänsyn tas till risken för komplikationer i relation till denna, inklusive lokala infektioner, bakteremi och trombos vid kateterstället.

Om hjälpämnen

Efter beredning innehåller detta läkemedel 0,45 mmol natrium (10 mg) per injektionsflaska. Detta bör beaktas av de patienter som står på saltfattig diet.

Det är starkt rekommenderat att notera namn och batchnummer på produkten varje gång ADVATE administreras till en patient, för att bibehålla en koppling mellan patienten och läkemedelsbatchen.

Pediatrisk population:

Informationen om varningar och försiktighet gäller både vuxna och barn.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts med ADVATE.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med faktor VIII. Då hemofili A är mycket sällsynt förekommande hos kvinnor finns ingen erfarenhet av användning av faktor VIII under graviditet och amning. Därför ska faktor VIII användas under graviditet och amning endast då ett uttalat behov föreligger.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

ADVATE har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Under kliniska studier med ADVATE som omfattade 418 patienter som exponerades för ADVATE minst en gång rapporterades totalt 93 biverkningar. De biverkningar som hade högst frekvens var utveckling av neutraliserande antikroppar mot faktor VIII (inhibitorer), huvudvärk och feber.

Överkänslighetsreaktioner eller allergiska reaktioner (som kan innefatta angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, utslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, trånghetskänsla i bröstet, pirrningar, kräkningar, väsande andning) har observerats mer sällan och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylax (inklusive chock).

Utveckling av antikroppar mot mus- och/eller hamsterprotein med relaterade överkänslighetsreaktioner kan observeras.

Patienter med hemofili A kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII. Om sådana inhibitorer föreligger visar sig detta tillstånd som otillräcklig klinisk respons. Om detta inträffar är det rekommenderat att man kontaktar ett specialistcenter för hemofili.

Tabellöversikt över biverkningar

Tabell 2 nedan visar frekvensen av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter. Tabellen är i enlighet med MedDRA:s organsystem (SOC och ”Preferred Term”).

Frekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

 

 

 

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Infektioner och infestationer

Influensa

Mindre vanliga

 

Laryngit

Mindre vanliga

Blodet och lymfsystemet

Faktor VIII-inhibitionc

Mindre vanliga

 

Lymfangit

Mindre vanliga

Immunsystemet

Anafylaktisk reaktion

Ingen känd frekvens

 

Överkänslighetc

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera

Huvudvärk

Vanliga

nervsystemet

Yrsel

Mindre vanliga

 

Minnessvårigheter

Mindre vanliga

 

Synkope

Mindre vanliga

 

Darrningar

Mindre vanliga

 

Migrän

Mindre vanliga

 

Förändrad smakupplevelse

Mindre vanliga

Ögon

Ögoninflammation

Mindre vanliga

Hjärtat

Palpitationer

Mindre vanliga

Blodkärl

Hematom

Mindre vanliga

 

Blodvallningar

Mindre vanliga

 

Blekhet

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

Dyspné

Mindre vanliga

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Diarré

Mindre vanliga

 

Smärta i övre delen av buken

Mindre vanliga

 

Illamående

Mindre vanliga

 

Kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

Pruritus

Mindre vanliga

 

Eksem

Mindre vanliga

 

Hyperhidros

Mindre vanliga

 

Urtikaria

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

Feber

Vanliga

symtom vid administreringsstället

Perifert ödem

Mindre vanliga

 

Bröstsmärta

Mindre vanliga

 

Obehag i bröstet

Mindre vanliga

 

Frossa

Mindre vanliga

 

Känna sig underlig

Mindre vanliga

 

Hematom vid kärlpunktionsstället

Mindre vanliga

 

Trötthet

Ingen känd frekvens

 

Reaktion vid injektionsstället

Ingen känd frekvens

 

Sjukdomskänsla

Ingen känd frekvens

 

 

Tabell 2 Frekvens av biverkningar i kliniska prövningar och enligt spontana rapporter

MedDRA- klassificering av

Biverkning

Frekvensa

organsystem

 

 

Undersökningar

Ökat antal monocyter

Mindre vanliga

 

Koagulationsfaktor VIII-nivån sänktb

Mindre vanliga

 

Minskad hematokrit

Mindre vanliga

 

Onormalt laboratorietest

Mindre vanliga

Skador och förgiftningar och

Komplikationer efter behandling

Mindre vanliga

behandlingskomplikationer

Blödning efter behandling

Mindre vanliga

 

Reaktion vid behandlingsstället vid

Mindre vanliga

 

behandling

 

a)Beräknat utifrån det totala antalet patienter som fick ADVATE (418).

b)Den oväntade minskningen i koagulationsfaktor VIII-nivåer inträffade hos en patient under kontinuerlig infusion av ADVATE efter operation (postoperativt dag 10-14). Hemostas upprätthölls konstant under denna period och både faktor VIII-nivåer i plasma och nedbrytningshastighet återgick till lämpliga nivåer vid dag 15 efter operationen. Faktor VIII inhibitor-tester som utförts efter avslutningen av den kontinuerliga infusionen och vid avslutandet av studien var negativa.

c)Biverkningarna förklaras i avsnittet nedan.

Beskrivning av valda biverkningar Utveckling av inhibitorer

Utveckling av inhibitorer har rapporterats både hos patienter som har behandlats tidigare och hos patienter som inte har behandlats tidigare. Mer information finns i avsnitt 5.1 (Farmakologiska egenskaper) och 4.4 (Varningar och försiktighet).

Biverkningar som är relaterade till rester från tillverkningsprocessen

Av de 229 patienter som undersöktes för antikroppar mot protein från kinesiska hamsteräggceller (CHO-celler) visade 3 en statistiskt signifikant uppåtgående trend av titrar, 4 visade bestående eller kortvariga toppar.och en patient hade både och men inga kliniska symptom. Av de 229 behandlade patienter som undersöktes för antikroppar mot murin IgG visade 10 en statistiskt uppåtgående

trend, 2 visade en bestående eller kortvarig topp.och en patient hade både och. Fyra av dessa patienter rapporterade enstaka fall av urtikaria, pruritus, eksem och något förhöjda eosinofilnivåer bland upprepade exponeringar för produkten som studerats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergityp, inklusive anafylaxi, har yttrat sig genom yrsel, parestesi, utslag, rodnad, svullnad i ansiktet, urtikaria och pruritus.

Pediatrisk population

Utöver utveckling av inhibitorer hos tidigare obehandlade pediatriska patienter (PUP) och kateterrelaterade komplikationer har inga åldersspecifika skillnader i biverkningar observerats under de kliniska studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII har rapporterats.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: hemostatika: koagulationsfaktor VIII. ATC-kod: B02BD02.

Faktor VIII / von Willebrand-faktorkomplexet består av två molekyler (faktor VIII och von Willebrand-faktor) med olika fysiologiska funktioner. ADVATE innehåller rekombinant koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett glykoprotein som är biologiskt ekvivalent med det faktor VIII glykoprotein som finns i human plasma.

Octocog alfa är ett glykoprotein bestående av 2332 aminosyror med en ungefärlig molekylvikt på 280 kD. Vid infusion till en hemofilipatient binds octocog alfa till endogen von Willebrand-faktor i patientens cirkulationssystem. Aktiverad faktor VIII fungerar som en co-faktor för aktiverad faktor IX, vilken påskyndar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin i sin tur omvandlar fibrinogen till fibrin och ett koagel kan bildas. Hemofili A är en könsbunden ärftlig koagulationsstörning orsakad av sänkta nivåer av faktor VIII-aktivitet och resulterar

i blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller till följd av oavsiktligt eller kirurgiskt trauma. Plasmanivåerna av faktor VIII kan höjas genom substitutionsterapi och därmed ge en tillfällig korrigering av faktor VIII-bristen och blödningstendensen.

Utveckling av inhibitorer

Immunogeniciteten hos ADVATE har utvärderats hos patienter som har behandlats tidigare. Under kliniska prövningar med ADVATE hos 233 pediatriska patienter och vuxna patienter [pediatriska patienter (0–16 år) och vuxna patienter (över 16 år)] som fått diagnosen svår hemofili A (faktor VIII

< 1 %) med tidigare exponering för faktor VIII-koncentrat ≥ 150 dagar för vuxna och större barn och

50 dagar för barn < 6 år, utvecklade en patient inhibitor med låg titer (2,4 BU enligt det modifierade Bethesda-testet) efter 26 dagars exponering för ADVATE. Uppföljande test av inhibitorer hos denna patient som gjordes efter att patienten hade lämnat studien visade negativt resultat. För samtliga studier var medianvärdet för exponering för ADVATE 97,0 exponeringsdagar per patient (intervall från 1 till 709) för patienter som behandlats tidigare. Den övergripande incidensen av utveckling av någon inhibitor mot faktor VIII (låg eller hög) var 0,4 % (1 av 233).

I den slutförda okontrollerade studien 060103 utvecklade 16 av 45 (35,6 %) av de tidigare obehandlade patienterna med hemofili A (FVIII < 1 %) och minst 25 dagars exponering för FVIII inhibitorer mot FVIII: 7 (15,6 %) patienter utvecklade inhibitorer med hög titer och 9 (20 %) patienter utvecklade inhibitorer med låg titer, varav 1 även klassificerades som övergående inhibitor.

De riskfaktorer som var relaterade till utveckling av inhibitorer inom den här studien var bland andra icke-kaukasiskt ursprung, familjemedlemmar med inhibitorer samt intensiv behandling med hög dos under de första 20 exponeringsdagarna. Hos de 20 patienter som inte hade någon av dessa riskfaktorer förekom ingen utveckling av inhibitorer.

Uppgifter om Immune Tolerance Induction (ITI) hos patienter med inhibitorer har samlats in. Inom en understudie till PUP-studie 060103 dokumenterades ITI-behandlingar hos 11 PUP. Retrospektiva genomgångar av journalerna har genomförts för 30 försökspersoner som fick ITI (studie 060703), och insamling av registerdata pågår.

I studien 060201 jämfördes två profylaktiska långtidsbehandlingsplaner hos 53 tidigare behandlade patienter: en individualiserad farmakokinetiskt styrd dosregimen (inom ett intervall mellan 20 och 80 IE faktor VIII per kg kroppsvikt i intervall på 72 ± 6 timmar, n=23) och en profylaktisk standarddosregimen (20 till 40 IE/kg var 48:e timme ±6 timmar, n=30). Den farmakokinetiskt styrda dosregimen (enligt en specifik formel) var inriktad på att upprätthålla en lägsta nivå av faktor VIII på ≥ 1 % under interdosintervallet på 72 timmar. Data från denna studie visar att dessa två profylaktiska dosregimen är jämförbara när det gäller minskning av blödningsfrekvensen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för ADVATE för alla grupper av den pediatriska populationen för hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) för ”immuntoleransinduktion (ITI) hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII) som har utvecklat inhibitorer mot faktor VIII” och ”behandling och profylax mot blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII)” (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Alla farmakokinetiska studier med ADVATE utfördes på tidigare behandlade patienter med svår till medelsvår hemofili A (baseline faktor VIII ≤ 2%). Analyserna av plasmaproverna utfördes i ett laboratorium med enstegs koagulationstest.

Totalt 195 försökspersoner med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %) tillhandahöll farmakokinetiska parametrar som inkluderades i den farmakokinetiska analysuppsättningen enligt protokoll. Kategorierna för dessa analyser för spädbarn (1 månad till <2 år), barn (2 till <5 år), äldre barn (5 till <12 år), ungdomar (12 till <18 år) och vuxna (18 år och äldre) användes för att sammanställa de farmakokinetiska parametrarna där åldern definierades som åldern vid tidpunkten för PK-infusionen.

Tabell 3 Sammanställning av farmakokinetiska parametrar för ADVATE per åldersgrupp med svår hemofili A (baseline faktor VIII < 1 %)

Parameter

Spädbarn

Barn

Äldre barn

Ungdomar

Vuxna

(medelvärde

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± standard-avvikelse)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total AUC (IE*h/dl)

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6

± 530,0

1317,1

± 438,6

1538,5

± 519,1

Adjusted incremental

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

recovery vid Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IE/dl per IE/kg)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Halveringstid (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8

± 3,8

12,1

± 3,2

12,9

± 4,3

Maximal

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5

± 25,6

107,6

± 27,6

111,3

± 27,1

plasma-koncentration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

efter infusion (IE/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MRT (h)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1

± 4,7

15,0

± 5,0

16,2

± 6,1

Distributions-volym

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

vid steady state (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a Beräknad som (Cmax – baseline faktor VIII) delat på dosen IE/kg, där Cmax är den högsta mätningen av faktor VIII.

Säkerheten och den hemostatiska effekten för ADVATE för den pediatriska populationen liknar den hos vuxna patienter. Adjusted recovery och terminal halveringstid (t½) var ca 20% lägre hos småbarn (under 6 års ålder) än hos vuxna, vilket delvis kan bero på den kända större plasmavolymen per kg kroppsvikt hos yngre patienter.

Farmakokinetiska data för ADVATE på tidigare obehandlade patienter finns för tillfället inte tillgängliga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, akut toxicitet, upprepad dos toxicitet, lokal toxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

En lokal toleransstudie på kaniner visade att ADVATE rekonstituterat med 2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor tolereras väl efter intravenös administration. En lätt övergående rodnad på administreringsstället observerades efter intraarteriell applikation samt efter paravenös administration. Inga korrelerade negativa histopatologiska förändringar kunde emellertid observeras, vilket tyder på att detta fynd är övergående till sin natur.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Mannitol

Natriumklorid

Histidin

Trehalos

Kalciumklorid

Trometamol

Polysorbat 80

Glutation (reducerat)

Lösningsmedel

Sterilt vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller lösningsmedel.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Efter beredning bör produkten, ur mikrobiologisk synvinkel, användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats för 3 timmar vid 25 °C.

Under hållbarhetstiden kan produkten förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i upp till 6 månader. Den sista dagen i 6 månadersperioden för förvaring i rumstemperatur ska noteras på ytterkartongen. Läkemedlet får inte sättas tillbaka i kylskåp igen.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C). Får ej frysas.

ADVATE med BAXJECT II: Förvara produkten i ytterkartongen. Ljuskänsligt. ADVATE i BAXJECT III: Förvara det förslutna blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Både injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan som innehåller 2 ml vätska är av typ I glas med proppar av klorobutylgummi. Produkten tillhandahålls i en av följande konfigurationer:

-ADVATE med BAXJECT II: Varje förpackning innehåller en injektionsflaska med pulver, en injektionsflaska med 2 ml vätska och ett beredningshjälpmedel (BAXJECT II).

-ADVATE i BAXJECT III: Varje förpackning innehåller ett bruksfärdigt BAXJECT III-system i ett förslutet blister (injektionsflaskan med pulver och injektionsflaskan med 2 ml vätska är ihoppsatta med beredningssystemet).

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

ADVATE skall administreras intravenöst efter beredning av produkten.

Efter beredning ska lösningen inspekteras visuellt med avseende på främmande partiklar och/eller missfärgning.

Efter beredning ska lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar. Lösning som är grumlig eller innehåller avlagringar ska inte användas.

-För beredning behövs en spruta med luer-lock.

-Används inom tre timmar efter beredning.

-Får ej ställas i kylskåp efter beredning.

-Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Beredning med BAXJECT II

-Vid beredning använd endast vatten för injektionsvätskor och beredningshjälpmedlet som tillhandahålls i förpackningen.

-Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

-Aseptisk teknik ska användas:

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta ut både injektionsflaskorna med ADVATE pulver och vätska ur kylskåpet och låt dem uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Ta bort hättorna från injektionsflaskorna med pulver och vätska.

4.Rengör propparna med injektionstorkar. Ställ flaskorna på en plan, ren yta.

5.Öppna förpackningen på BAXJECT II genom att dra av papperslocket utan att vidröra insidan (Fig. a). Tag inte ut BAXJECT II ur förpackningen. Använd inte BAXJECT II om sterilskydd eller förpackning är skadad eller visar något tecken på åverkan.

6.Vänd på förpackningen och tryck den genomskinliga plastspetsen genom vattenflaskans gummipropp. Ta tag i förpackningens kanter och dra bort förpackningen från BAXJECT II (Fig. b). Avlägsna inte den blå hättan från BAXJECT II.

7.Endast det steriliserade vatten för injektionsvätskor och det beredningshjälpmedel som bifogas i förpackningen skall användas vid beredning. Vänd på hela systemet med BAXJECT II fastsatt vid vattenflaskan så att vattenflaskan hamnar överst. Tryck den vita plastspetsen genom ADVATE-pulverflaskans gummipropp. Vattnet kommer att sugas in i ADVATE-pulverflaskan genom vakuum (Fig. c).

8.Rotera flaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Se till att ADVATE-pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredning skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Beredning med BAXJECT III

-Använd inte om inte locket på blistret är helt förslutet

1.Om produkten fortfarande förvaras i kylskåp: ta det förslutna blistret (som innehåller injektionsflaskor med pulver och vätska ihopsatta med beredningssystemet) ur kylskåpet och låt det uppnå rumstemperatur (mellan 15 °C och 25 °C).

2.Tvätta händerna noggrant med tvål och varmt vatten.

3.Öppna förpackningen med ADVATE genom att dra av locket. Ta ut BAXJECT III ur blistret.

4.Placera ADVATE på en plan yta med vattenflaskan överst (Fig. 1). Vattenflaskan har en blå rand. Ta inte av den blå hättan förrän du uppmanas att göra det i ett senare steg.

5.Håll ADVATE i BAXJECT III med ena handen och tryck stadigt ned vattenflaskan med den andra handen tills systemet har tryckts ihop helt och vattnet rinner ner i injektionsflaskan med ADVATE (Fig. 2). Luta inte systemet förrän allt vatten har runnit ner i injektionsflaskan.

6.Kontrollera att allt vatten har överförts. Snurra flaskan försiktigt tills allt pulver har lösts upp. Se till att ADVATE pulvret är fullständigt upplöst, annars kan inte all färdigberedd lösning passera igenom filtret. Produkten löses upp snabbt (vanligtvis på mindre än 1 minut). Efter beredningen skall lösningen vara klar, färglös och fri från främmande partiklar.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrering

Använd aseptisk teknik:

Parenterala läkemedel ska inspekteras avseende förekomst av partiklar före administrering när lösningen och behållaren så tillåter. Endast lösning som är klar och färglös ska användas.

1.Avlägsna den blå hättan från BAXJECT II/BAXJECT III. Dra inte in luft i sprutan. Koppla sprutan till BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Vänd på systemet (så att flaskan med färdigberedd lösning hamnar överst). Dra in den färdigberedda lösningen i sprutan genom att sakta dra ut kolven.

3.Tag loss sprutan.

4.Koppla en ”butterfly”-nål till sprutan. Injicera intravenöst. Lösningen skall administreras långsamt, i en hastighet som bestäms med hänsyn till patientens tillstånd, och får ej överskrida 10 ml per minut. Pulsen bör tas före och under administreringen av ADVATE.

I händelse av en markant ökning brukar en minskning av administreringshastigheten eller ett tillfälligt avbrott av injektionen få symptomen att snabbt försvinna (se avsnitt 4.4 och 4.8).

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Baxter AG Industriestrasse 67 A- 1221 Wien Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2 mars 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 2 mars 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    Listade receptbelagda läkemedel