Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Produktresumé - L01XE10

Updated on site: 11-Jul-2017

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Afinitor 2,5 mg tabletter

Afinitor 5 mg tabletter

Afinitor 10 mg tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Afinitor 2,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 74 mg laktos.

Afinitor 5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 149 mg laktos.

Afinitor 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 10 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 297 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Afinitor 2,5 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter med fasade kanter och utan skåra, präglade med ”LCL” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Afinitor 5 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter med fasade kanter och utan skåra, präglade med ”5” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Afinitor 10 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter med fasade kanter och utan skåra, präglade med ”UHE” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer

Afinitor är indicerat för behandling av hormonreceptorpositiv och HER2/neu-negativ avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor utan symtomatisk visceral sjukdom i kombination med exemestan i samband med recidiv eller sjukdomsprogress efter tidigare behandling med en icke- steroid aromatashämmare.

Neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas

Afinitor är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl eller måttligt differentierade, neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas hos vuxna med progredierad sjukdom.

Neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

Afinitor är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl differentierade (grad 1 eller grad 2) icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna hos vuxna med progredierad sjukdom (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Njurcellscancer

Afinitor är indicerat för behandling av patienter med avancerad njurcellscancer, där sjukdomen har progredierat under eller efter behandling med VEGF-hämmare.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandlingen med Afinitor ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling med cancerläkemedel.

Dosering

Afinitor finns som 2,5 mg, 5 mg och 10 mg tabletter för de olika dosrekommendationerna.

Rekommenderad dos är 10 mg everolimus en gång dagligen. Behandlingen bör fortsätta så länge som klinisk nytta kan ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

Dosjustering på grund av biverkningar

För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller tillfällig utsättning av Afinitor vara nödvändig. För biverkningar av grad 1 behövs oftast ingen dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en dos om 5 mg dagligen och denna dos får inte understigas.

Tabell 1 sammanfattar rekommendationerna för dosjustering i samband med specifika biverkningar (se även avsnitt 4.4).

Tabell 1 Rekommendationer för dosjustering av Afinitor

Biverkning

Svårighets-

Dosjustering av Afinitor

 

grad1

 

Icke-infektiös

grad 2

Överväg att göra uppehåll med behandlingen tills symtomen

pneumonit

 

förbättrats till grad ≤1.

 

 

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

 

 

Sätt ut behandlingen om återhämtning inte sker inom

 

 

4 veckor.

 

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills symtomen förbättrats

 

 

till grad ≤1.

 

 

Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg dagligen.

 

 

Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg utsättning.

 

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Stomatit

grad 2

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

 

 

grad ≤1.

 

 

Återinsätt behandlingen i samma dos som tidigare.

 

 

Om stomatit av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

 

 

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

 

 

behandlingen med 5 mg dagligen.

 

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

 

 

grad ≤1. Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

 

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Övrig icke-

grad 2

Om toxiciteten är acceptabel behövs ingen dosjustering.

hematologisk

 

Om toxiciteten är oacceptabel, gör uppehåll med

toxicititet

 

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

(exklusive

 

behandlingen i samma dos som tidigare.

metabola

 

Om toxicitet av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

händelser)

 

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

 

 

behandlingen med 5 mg dagligen.

 

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

 

 

grad ≤1.

 

 

Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg dagligen.

 

 

Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg utsättning.

 

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Metabola

grad 2

Ingen dosjustering krävs.

händelser (t.ex.

 

 

hyperglykemi,

 

 

dyslipidemi)

 

 

 

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen.

 

 

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

 

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Trombocytopeni

grad 2

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

 

(<75, ≥50x109/l)

grad ≤1 (≥75x109/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

 

 

som tidigare.

 

grad 3 och 4

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

 

(<50x109/l)

grad ≤1 (≥75x109/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

 

 

dagligen.

Neutropeni

grad 2

Ingen dosjustering krävs.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

 

 

(<1, ≥0,5x109/l)

grad ≤2 (≥1x109/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

 

 

 

som tidigare.

 

 

grad 4

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

 

 

(<0,5x109/l)

grad ≤2 (≥1x109/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

 

 

 

dagligen.

Febril neutropeni

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

 

 

 

grad ≤2 (≥1,25x109/l) och ingen feber.

 

 

 

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

 

 

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Indelningen av svårighetsgrad baseras på National Cancer Institute (NCI) Common

 

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A) – rekommenderad daglig dos är 7,5 mg.

Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B) – rekommenderad daglig dos är 5 mg.

Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) – Afinitor rekommenderas enbart om den

önskade effekten överväger risken. I detta fall, får en daglig dos på 2,5 mg inte överskridas. Dosjusteringar får enbart göras om patientens leverstatus (Child-Pugh) ändras under behandlingen (se även avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Afinitor för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Afinitor ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag, konsekvent antingen med eller utan föda (se avsnitt 5.2). Afinitor tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten. Tabletterna ska inte tuggas eller krossas.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Icke-infektiös pneumonit

Icke-infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Fall av icke- infektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) rapporteras ofta hos patienter som tar Afinitor (se avsnitt 4.8). Vissa fall har varit svåra, i sällsynta fall med fatal utgång. Diagnosen icke- infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i andningsvägarna, såsom hypoxi, pleurautgjutning, hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska och andra icke-medicinska orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid differentialdiagnostik av icke-infektiös pneumonit bör opportunistiska infektioner såsom Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) uteslutas (se ”Infektioner” nedan). Patienterna ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna.

Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke-infektiös pneumonit och som har få eller inga symtom kan fortsätta med Afinitor-behandlingen utan dosjustering. Om symtomen är måttliga (grad 2) eller allvarliga (grad 3) kan behandling med kortikosteroider vara indicerat tills kliniska symtom avklingar.

För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke-infektiös pneumonit bör profylax mot Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) övervägas.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie-, svamp-, virus- eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8). Lokala och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva svampinfektioner som aspergillos, candidiasis eller Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) samt virusinfektioner såsom reaktivering av hepatit B-virus, har beskrivits hos patienter som tar Afinitor. Vissa av dessa infektioner har varit svåra (orsakade t.ex. sepsis, andnings- eller leversvikt) och ibland fatala.

Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med Afinitor. Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt behandlade innan behandling med Afinitor påbörjas. Var uppmärksam på symtom och tecken på infektion under behandling med Afinitor. Om diagnos på infektion ställs, sätt omedelbart in lämplig behandling och överväg att göra uppehåll eller avsluta behandlingen med Afinitor.

Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med Afinitor omedelbart och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.

Fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP kan associeras till samtidig användning av kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel. Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid samtidig behandling med kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné, rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex.svullnad av luftrören eller tunga, med eller utan nedsatt andning) har observerats med everolimus (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt 4.5).

Oral sårbildning

Munsår, stomatit och oral mukosit har observerats hos patienter som behandlats med Afinitor (se avsnitt 4.8). I sådana fall rekommenderas lokal behandling, men munsköljmedel som innehåller alkohol, peroxid, jod eller timjanderivat ska undvikas eftersom de kan förvärra tillståndet. Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har diagnostiserats (se avsnitt 4.5).

Njursvikt

Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos patienter som behandlats med Afinitor (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos patienter med andra riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.

Laboratorietester och monitorering

Njurfunktion

Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats (se avsnitt 4.8). Monitorering av njurfunktionen, inklusive mätning av blodureakväve (BUN), protein i

urinen eller serumkreatinin, rekommenderas före insättning av behandling med Afinitor, och därefter med jämna mellanrum.

Blodglukos

Hyperglykemi har rapporterats (se avsnitt 4.8). Monitorering av fasteglukosvärdet i serum rekommenderas före insättning av behandling med Afinitor, och därefter med jämna mellanrum. Tätare kontroller rekommenderas när Afinitor ges samtidigt med andra läkemedel som också kan orsaka hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås innan behandling med Afinitor sätts in.

Blodlipider

Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats. Monitorering av kolesterol- och triglyceridnivåer i blodet före insättning av behandling med Afinitor och därefter med jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk behandling, rekommenderas också.

Hematologiska parametrar

Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats (se

avsnitt 4.8). Monitorering av fullständig blodstatus rekommenderas före insättning av behandling med Afinitor, och därefter med jämna mellanrum.

Funktionella carcinoida tumörer

I en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie hos patienter med funktionella carcinoida tumörer jämfördes Afinitor plus långverkande oktreotid med placebo plus långverkande oktreotid. Studien uppnådde inte det primära effektmåttet (progressionsfri överlevnad [PFS]) och interimsanalysen för total överlevnad (OS) gynnade numeriskt gruppen placebo plus långverkande oktreotid. Därför har inte säkerhet och effekt av Afinitor hos patienter med funktionella carcinoida tumörer kunnat fastställas.

Prognostiska faktorer vid neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna Hos patienter med icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna och goda prognostiska faktorer, t ex primärtumör i ileum och normala kromogranin A- värden eller avsaknad av skelettpåverkan, bör en individuell nytta-riskbedömning göras innan behandling med Afinitor påbörjas. Det finns begränsade belägg för fördelaktig PFS i subgruppen som hade primärtumör med ursprung i ileum (se avsnitt 5.1).

Interaktioner

Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein (PgP) ska undvikas. Om samtidig administration av måttliga CYP3A4 och/eller PgP-hämmare eller -inducerare inte kan undvikas, bör dosjusteringar av Afinitor övervägas baserat på prognosticerad AUC (se avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med potenta CYP3A4 – hämmare resulterar i kraftigt ökade plasmakoncentrationer av everolimus (avsnitt 4.5). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte samtidig behandling med Afinitor och potenta hämmare.

Försiktighet ska iakttas när Afinitor tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner. Om Afinitor tas tillsammans med något sådant läkemedel (t ex pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller derivat av ergotalkaloider), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4-substratet (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion

Exponeringen för everolimus ökar hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) och svår (Child-Pugh C) leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).

Afinitor rekommenderas endast hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) om den potentiella nyttan överväger risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).

För närvarande finns inga kliniska säkerhets-och effektdata tillgängliga för att kunna ge rekommendationer om dosjustering för hantering av biverkningar hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Vaccinationer

Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med Afinitor (se avsnitt 4.5).

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Sårläkningskomplikationer

Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive everolimus. Försiktighet bör därför iakttas vid användning av Afinitor tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Everolimus är ett CYP3A4-substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4 och/eller PgP. In vitro är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av CYP2D6.

Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i Tabell 2 nedan.

CYP3A4- och PgP-hämmare som ökar koncentrationerna av everolimus

Substanser som hämmar CYP3A eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att minska metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

CYP3A4- och PgP-inducerare som minskar koncentrationerna av everolimus

Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

Tabell 2 Effekter av andra aktiva substanser på everolimus

Aktiva substanser per

Interaktion – Ändring av

Rekommendationer avseende

interaktionstyp

everolimus AUC/Cmax

samtidig administrering

 

Geometriskt medelvärde

 

 

(observerat intervall)

 

 

 

Potenta CYP3A4-/PgP-hämmare

 

Ketokonazol

AUC ↑15,3 gånger

Samtidig behandling med Afinitor

 

(intervall 11,2-22,5)

och potenta hämmare

 

Cmax ↑4,1 gånger

rekommenderas inte.

 

(intervall 2,6-7,0)

 

Itrakonazol,

Har inte studerats

 

posakonazol, vorikonazol

Stora ökningar av everolimus

 

Telitromycin,

koncentrationen förväntas.

 

klaritromycin

 

 

Nefazodon

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

saquinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

Måttliga CYP3A4-/PgP-hämmare

 

Erytromycin

AUC ↑4,4 gånger

Försiktighet bör iakttagas när

 

(intervall 2,0-12,6)

samtidig administration av måttliga

 

Cmax ↑2,0 gånger

CYP3A4- eller PgP-hämmare inte

 

(intervall 0,9-3,5)

kan undvikas. Om patienter behöver

Imatinib

AUC ↑ 3,7 gånger

samtidig administrering av en

 

Cmax ↑ 2,2 gånger

måttlig CYP3A4- eller PgP-

Verapamil

AUC ↑3,5 gånger

hämmare, bör en dosreduktion till

 

(intervall 2,2-6,3)

5 mg eller 2,5 mg dagligen

 

Cmax ↑2,3 gånger

övervägas. Emellertid finns det inga

 

(intervall 1,3-3,8)

kliniska data med denna

Ciklosporin oral

AUC ↑2,7 gånger

dosjustering. På grund av

 

(intervall 1,5-4,7)

variabilitet mellan patienter är de

 

Cmax ↑1,8 gånger

rekommenderade dosjusteringarna

 

(intervall 1,3-2,6)

eventuellt inte optimala för alla

Flukonazol

Har inte studerats. Ökad

individer. Därför rekommenderas

Diltiazem

exposition förväntas.

noggrann monitorering av

Dronedaron

Har inte studerats. Ökad

biverkningar. Om behandling med

den måttliga hämmaren avbryts,

 

exposition förväntas.

 

överväg en washout-period på minst

Amprenavir,

Har inte studerats. Ökad

2 till 3 dagar (genomsnittlig

fosamprenavir

exposition förväntas.

elimineringstid för de vanligaste

 

 

 

 

måttliga hämmarna) innan

 

 

Afinitordosen justeras till dosen som

 

 

användes innan

 

 

samadministrationen påbörjades.

Grapefruit juice eller

Har inte studerats. Ökad

Kombinationer ska undvikas.

annan mat som påverkar

exposition förväntas (stor

 

CYP3A4/PgP

spridning av effekten).

 

 

 

 

Potenta och måttliga CYP3A4-inducerare

Rifampicin

AUC 63 %

Undvik samtidig användning av

 

(intervall 0-80 %)

potenta CYP3A4-inducerare. Om

 

Cmax 58 %

patienter behöver samtidig

 

(intervall 10-70 %)

administrering av en potent

Dexametason

Har inte studerats. Minskad

CYP3A4-inducerare, bör en

 

exponering förväntad.

dosökning av Afinitor från 10 mg

Karbamazepin,

Har inte studerats. Minskad

dagligen upp till 20 mg dagligen

övervägas, med användande av

fenobarbital, fenytoin

exponering förväntad.

dosökningar på 5 mg eller mindre,

Efavirenz, nevirapin

Har inte studerats. Minskad

tillämpat på dag 4 och dag 8 efter

 

exponering förväntad.

 

det att behandling med inducerare

 

 

 

 

påbörjats. Denna dos predikteras

 

 

anpassa AUC till intervallet som har

 

 

observerats utan samtidig

 

 

behandling med inducerare.

 

 

Emellertid finns inga kliniska data

 

 

med denna dosanpassning. Om

 

 

behandling med induceraren

 

 

avbryts, överväg en washout-period

 

 

på minst 3 till 5 dagar (rimlig

 

 

tidsperiod för enzyminduktionen att

 

 

upphöra) innan Afinitordosen

 

 

justeras till dosen som användes

 

 

innan samadministrationen

 

 

påbörjades.

Johannesört (Hypericum

Har inte studerats. Stora

Beredningar som innehåller

Perforatum)

minskningar i exponering

Johannesört ska inte användas under

 

förväntad.

behandling med everolimus.

Substanser vars plasmakoncentration eventuellt kan påverkas av everolimus

De systemiska koncentrationerna som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av PgP, CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på in vitro resultat). Emellertid kan hämning av CYP3A4 och PgP i magen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig administrering av en oral dos midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A, och everolimus ledde

till att Cmax för midazolam ökade med 25 % och AUC(0-inf) med 30 %. Effekten beror sannolikt på en hämning av CYP3A4 i tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen påverka biotillgängligheten

av orala samtidigt administrerade CYP3A4-substrat. Vid systemisk administrering av CYP3A4- substrat väntas däremot inte någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av everolimus och långverkande oktreotid gav ett ökat Cmin av oktreotid med ett geometriskt medelvärde (everolimus/placebo) på 1,47. Någon klinisk signifikant betydelse för effekten av everolimus hos patienter med avancerade neuroendokrina tumörer kunde inte fastställas.

Samtidig administrering av everolimus och exemestan ökade Cmin och C2h för exemestan med 45 % respektive 64 %. Motsvarande östradiolhalt vid steady state (4 veckor) skilde sig emellertid inte åt mellan de två behandlingsgrupperna. Ingen ökning av antalet biverkningar relaterat till exemestan observerades hos patienter med hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer som behandlades med kombinationen. Ökningen av exemestannivåerna påverkar sannolikt inte effekt eller säkerhet.

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4).

Vaccinationer

Immunresponsen på en vaccination kan eventuellt påverkas och därför kan vaccinationen vara mindre effektiv under behandling med Afinitor. Användning av levande vacciner bör undvikas under behandling med Afinitor (se avsnitt 4.4). Exempel på levande vacciner är vaccin mot influensa (intranasalt), mässling, påssjuka, röda hund, polio (peroralt), tuberkulos (BCG, Bacillus Calmette Guérin), gula febern, vattkoppor och tyfoidfeber (stam Ty21a).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket säker preventivmetod (t ex icke östrogeninnehållande preventivmedel givet oralt, via injektion eller implantat; progesteron-baserade preventivmedel, hysterektomi, tubarligering, fullständig avhållsamhet, barriärmetoder, spiral och/eller kvinnlig/manlig sterilisering) under behandling med everolimus och upp till 8 veckor efter avslutad behandling. Manliga patienter ska inte avrådas från att försöka få barn.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av everolimus hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryotoxicitet och fetotoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.

Everolimus rekommenderas inte under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om everolimus utsöndras i human bröstmjölk. Hos råtta, däremot, passerar everolimus och/eller dess metaboliter lätt över i mjölk (se avsnitt 5.3). Därför bör kvinnor som tar everolimus inte amma.

Fertilitet

Risken för att everolimus ska orsaka infertilitet hos män och kvinnor är okänd, men amenorré (sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation) associerat med obalans i luteiniserande hormon (LH)/follikelstimulerande hormon (FSH) har observerats hos kvinnliga patienter. Baserat på icke-kliniska fynd kan den manliga och den kvinnliga fertiliteten vara nedsatt under behandling med everolimus (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Afinitor kan ha en mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna bör informeras om att de ska vara försiktiga när de kör eller använder maskiner om de upplever fatigue under behandlingen med Afinitor.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Säkerhetsprofilen baseras på sammanställda uppgifter från tio kliniska studier där 2672 patienter behandlades med Afinitor. Fem av studierna var randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier och fem var fas II-studier relaterade till de godkända indikationerna.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) utifrån sammanställda säkerhetsuppgifter var (i fallande ordning): stomatit, utslag, fatigue, diarré, infektioner, illamående, minskad aptit, anemi, smakförändringar, pneumonit, perifert ödem, hyperglykemi, asteni, klåda, viktnedgång, hyperkolesterolemi, näsblod, hosta och huvudvärk.

De biverkningar av grad 3-4 som var oftast förekommande (incidens ≥1/100, <1/10) var stomatit, anemi, hyperglykemi, infektioner, fatigue, diarré, pneumonit, asteni, trombocytopeni, neutropeni, dyspné, proteinuri, lymfopeni, blödning, hypofosfatemi, hudutslag, hypertoni, pneumoni, förhöjt ALAT/ASAT och diabetes mellitus. Graderna följer CTCAE Version 3.0 och 4.03.

Biverkningar i tabellformat

Tabell 3 visar frekvensen av rapporterade biverkningar från den sammanlagda analysen av säkerhetsbedömningen. Biverkningarna är listade enligt MedDRA-systemets organklassificering och frekvenskategorier. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga

(≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3 Biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

 

Infektioner a, *

Blodet och lymfsystemet

 

Mycket vanliga

 

Anemi

Vanliga

 

Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, lymfopeni

Mindre vanliga

 

Pancytopeni

Sällsynta

 

Erytroblastopeni (PRCA)

Immunsystemet

 

Mindre vanliga

 

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

 

Minskad aptit, hyperglykemi, hyperkolesterolemi

Vanliga

 

Hypertriglyceridem, hypofosfatemi, diabetes mellitus, hyperlipidemia,

 

 

hypokalemi, dehydrering, hypokalcemi

Psykiska störningar

 

Vanliga

 

Sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

 

Dysgeusi, huvudvärk

Mindre vanliga

 

Ageusi

Ögon

 

Vanliga

 

Ögonlocksödem

Mindre vanliga

 

Konjunktivit

Hjärtat

 

Mindre vanliga

 

Kronisk hjärtsvikt

Blodkärl

 

Vanliga

 

Blödning b, hypertoni

Mindre vanliga

 

Hudrodnad, djup ventrombos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

 

Pneumonit c, näsblod, hosta

Vanliga

 

Dyspné

Mindre vanliga

 

Hemoptys, lungemboli

Sällsynta

 

Andnödssyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga

 

Stomatit d, diarré, illamående

Vanliga

 

Kräkning, muntorrhet, buksmärta, slemhinneinflammation, oral smärta,

 

 

dyspepsi, dysfagi

Lever och gallvägar

 

Vanliga

 

Förhöjt ASAT, förhöjt ALAT

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Utslag, pruritus

Vanliga

Torr hud, nagelbesvär, lindrig alopeci, akne, erytem, onykoklas (brutna

 

 

naglar), hand-fotsyndrom (palmar-plantar erytrodysestesi), hudexfoliation,

 

 

hudförändringar

Sällsynta

Angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Ledvärk

Njurar och urinvägar

 

Vanliga

Proteinuri*, förhöjt serumkreatinin, njursvikt*

Mindre vanliga

Ökad urinering dagtid, akut njursvikt*

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Oregelbunden menstruation

Mindre vanliga

Amenorré e

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Fatigue, asteni, perifert ödem

Vanliga

Feber

Mindre vanliga

Icke kardiell bröstsmärta, försämrad sårläkning

Undersökningar

 

Mycket vanliga

Minskad vikt

*

Se även under avnitt Beskrivning av särskilda biverkningar.

a

Inkluderar alla reaktioner inom systemorganklass ”infektioner och infestationer” (mycket

 

 

vanliga) pneumoni, urinvägsinfektion; (mindre vanliga) bronkit, herpes zoster, sepsis, abscess

 

samt enstaka fall av opportunistiska infektioner [t.ex. aspergillos, candidiasis, Pneumocystis

 

jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) och hepatit B (se även avsnitt 4.4)] samt (sällsynta) viral

 

myokardit.

b

Omfattar olika slags blödningar från olika ställen, som inte anges separat.

 

c

Inkluderar (vanliga) pneumonit, interstitiell lungsjukdom, lunginfiltrat och (sällsynta)

 

 

pulmonell alveolär blödning, pulmonell toxicitet samt alveolit.

d

Inkluderar (mycket vanliga) stomatit (vanliga) aftös stomatit, mun–och tungsår och (mindre

 

 

vanliga) glossodyni, glossit.

e

Frekvensen baseras på antalet kvinnor 10-55 år från poolade data.

 

Beskrivning av särskilda biverkningar

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med allvarliga fall av reaktivering av hepatit B, också med dödlig utgång. Reaktivering av infektion är en förväntad effekt under immunosuppressiva behandlingsperioder.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med njursvikt (även med dödlig utgång) och proteinuri. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med fall av amenorré (sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har angioödem rapporterats, både med och utan samtidig användning av ACE-hämmare (se avsnitt 4.4).

Äldre

Enligt en sammanställning av säkerhetsdata var 37 % av patienterna som behandlades med Afinitor ≥65 år. Andelen patienter med en biverkning som ledde till utsättning av läkemedlet var högre hos patienter ≥65 år (20 % mot 13 %). De biverkningarna som orsakade utsättning i flest fall var pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom), stomatit, fatigue och dyspné.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Engångsdoser upp till 70 mg har getts med acceptabel akut tolerabilitet. Allmänt understödjande åtgärder bör initieras vid alla fall av överdosering.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE10

Verkningsmekanism

Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR är ett ledande serin-treoninkinas, vars aktivitet är känd för att vara uppreglerad vid de flesta cancerformer hos människa. Everolimus binds till det intracellulära proteinet FKBP-12, som bildar ett komplex som hämmar aktiviteten av mTORkomplex-1 (mTORC1). Hämningen av signalvägen för mTORC1 interagerar med translationen och syntesen av proteiner genom att minska aktiviteten av S6 ribosomalproteinkinas (S6K1) och 4EBP-1 (eukaryotic elongation factor 4E-bindningsprotein), som reglerar proteiner som är delaktiga i cellcykeln, angiogenes och glykolys. S6K1 tros fosforylera aktiveringsdomän 1 av östrogenreceptorn, som ansvarar för ligandoberoende aktivering av receptorn. Everolimus minskar nivåerna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), vilken förstärker tumörangiogena processer. Everolimus är en potent hämmare av tillväxten och proliferationen av tumörceller, endotelceller, fibroblaster och blodkärlsassocierade glattmuskelceller och har visat sig minska glykolys hos solida tumörer in vitro och in vivo.

Klinisk effekt och säkerhet

Hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer

BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301), en randomiserad, dubbelblind, multicenter fas III-studie av Afinitor plus exemestan jämfört med placebo plus exemestan, utfördes på postmenopausala kvinnor med östrogenreceptorpositiv, HER2/neu-negativ avancerad bröstcancer med recidiv eller progression efter tidigare behandling med letrozol eller anastrozol. Randomiseringen stratifierades efter dokumenterad känslighet för tidigare hormonbehandling och förekomst av viscerala metastaser. Känslighet för tidigare hormonbehandling definierades som antingen 1) dokumenterad klinisk nytta

(komplett respons [CR], partiell respons [PR], stabil sjukdom ≥24 veckor) av minst en tidigare hormonbehandling för avancerad sjukdom eller 2) minst 24 månaders adjuvant hormonbehandling innan recidiv.

Primärt effektmått i studien var progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderat med RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), baserat på prövarens bedömning (lokal radiologi). Understödjande PFS-analyser baserades på en oberoende central radiologisk granskning.

Sekundära effektmått var total överlevnad (OS), objektiv responsfrekvens, klinisk nytta, säkerhet, förändring av livskvalitet (QoL) och tid till försämrat ECOG-funktionsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group).

Totalt randomiserades 724 patienter 2:1 till antingen kombinationen everolimus (10 mg dagligen) plus exemestan (25 mg dagligen) (n=485) eller till placebo plus exemestan (25 mg dagligen) (n=239). Vid tidpunkten för analys av total överlevnad (OS) var behandlingstiden med everolimus i median

24 veckor (1,0-199,1 veckor). För patienterna som fick everolimus plus exemestan var behandlingstiden längre, i median 29,5 veckor (1,0-199,1), jämfört med 14,1 veckor (1,0-156,0 veckor) för placebo plus exemestan-gruppen.

Effektresultaten för primärt effektmått erhölls från den slutgiltiga PFS-analysen (se tabell 4 och

figur 1). Patienterna i placebo plus exemestan-gruppen övergick inte till everolimus vid tidpunkten för progression.

Tabell 4 Effektresultat för BOLERO-2

Analys

Afinitora

Placeboa

Hazard ratio

p-värde

 

n=485

n=239

 

 

 

 

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

 

 

 

 

Radiologisk granskning av

7,8

3,2

0,45

<0,0001

prövaren

(6,9-8,5)

(2,8-4,1)

(0,38-0,54)

 

 

Oberoende radiologisk

11,0

4,1

0,38

<0,0001

granskning

(9,7-15,0)

(2,9-5,6)

(0,31-0,48)

 

 

Total överlevnad i median (månader) (95 % KI)

 

 

 

 

 

Total överlevnad i median

31,0

26,6

0,89

0,1426

 

 

(28,0 – 34,6)

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

 

Bästa totala respons (%) (95 % KI)

 

 

 

 

 

Objektiv responsfrekvensb

12,6 %

1,7 %

n/a

d

<0,0001

e

 

(9,8-15,9)

(0,5-4,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinisk nyttac

51,3 %

26,4 %

n/ad

<0,0001e

 

(46,8-55,9)

(20,9-32,4)

 

 

 

 

a

Plus exemestan

 

b

Objektiv responsfrekvens = andelen patienter med komplett eller partiell respons

 

c

Klinisk nytta = andelen patienter med komplett eller partiell respons eller stabil sjukdom efter

 

 

≥24 veckor

d

Ej relevant

 

e

P-värdet erhålls från Cochran-Mantel-Haenszel-testet med en stratifierad version av Cohran-

 

 

Armitage-permutationstest.

Figur 1 BOLERO-2 Kaplan-Meierkurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk granskning av prövaren)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard Ratio = 0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % KI [0,38; 0,54]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-värde: <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meiermedianer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

everolimus 10 mg + exemestan: 7,82 månader

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo + exemestan: 3,19 månader

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tidpunkter för censorerade data

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

everolimus 10 mg + exemestan (n/N = 310/485)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo + exemestan (n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sannolikhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antal patienter fortfarande i riskzonen

 

 

 

 

Tid (veckor)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (veckor)

Everolimus

Placebo

Den beräknade behandlingseffekten på PFS fick stöd av en planerad subgruppsanalys av PFS enligt prövarens bedömning. I alla analyserade subgrupper (ålder, känslighet för tidigare hormonell behandling, antal involverade organ, skelettmetastaser vid studiestart, förekomst av visceral metastasering och över betydande demografiska och prognostiska subgrupper) sågs en positiv behandlingseffekt av everolimus plus exemestan, med en beräknad riskkvot jämfört med placebo plus exemestan som varierande från 0,25 till 0,60.

Ingen skillnad i tid till ≥5 % försämring av skattningen avseende generell livskvalitet eller funktionsskalor enligt QLQ-C30 observerades i de två armarna.

Avancerade neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas (pNET)

RADIANT-3 (studie CRAD001C2324), en multicenter, randomiserad, dubbelblind, fas III-studie med Afinitor plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC hos patienter med avancerad pNET, visade en statistiskt signifikant klinisk nytta av Afinitor jämfört med placebo med en 2,4 gånger förlängd median progressionsfri överlevnad (PFS) (11,04 månader jämfört med

4,6 månader), (HR 0,35; 95 % KI: 0,27;0,45 p <0,0001) (se tabell 5 och figur 2).

RADIANT-3 omfattade patienter med väl och måttligt differentierad, avancerad pNET, vars sjukdom hade progredierat under de föregående 12 månaderna. Behandling med somatostatinanaloger var tillåtet som en del av BSC.

Det primära effektmåttet för studien var PFS utvärderat med RECIST (Response Evaluation Criteria för solida tumörer). Efter dokumenterad radiologisk progression kunde patienterna avblindas av prövaren. De som hade randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling med Afinitor.

Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv responsfrekvens, responstid och total överlevnad (OS).

Sammanlagt randomiserades 410 patienter 1:1 till antingen Afinitor 10 mg dagligen (n=207) eller placebo (n=203). Demografin var välbalanserad (medianålder 58 år, 55 % män, 78,5% kaukasier). Femtioåtta procent av patienterna i båda grupperna hade tidigare erhållit systemisk behandling.

Mediantiden för behandling i blindad studie var 37,8 veckor (intervall 1,1-129,9 veckor) för patienter som fått everolimus och 16,1 veckor (intervall 0,4-147,0 veckor) för de som fått placebo.

Totalt 172 av de 203 patienter (84,7 %) som initialt randomiserats till placebo övergick till öppen behandling med Afinitor efter sjukdomsprogression eller avblindning i studien. Mediantiden för öppen behandling var 47,7 veckor för samtliga patienter; 67,1 veckor för de 53 patienter som randomiserats till everolimus respektive 44,1 veckor för de 172 patienter som randomiserats till placebo och sedan övergick till öppen everolimusbehandling.

Tabell 5

RADIANT-3 – Behandlingsresultat

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsgrupp

Afinitor

Placebo

Hazard ratio

p-värde

 

 

n=207

n=203

(95 % KI)

 

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

 

 

Radiologisk granskning

11,04

4,60

0,35

<0,0001

av prövaren

 

(8,41;13,86)

(3,06;5,39)

(0,27;0,45)

 

 

 

 

 

Oberoende radiologisk

13,67

5,68

0,38

<0,0001

granskning

 

(11,17;18,79)

(5,39;8,31)

(0,28;0,51)

 

Median total överlevnad, OS (månader) (95 % KI)

 

 

Median total

44,02

37,68

0,94

0,300

överlevnad

 

(35,61; 51,75)

(29,14; 45,77)

(0,73; 1,20)

 

Figur 2 RADIANT-3Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk granskning av prövaren)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard Ratio = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% KI [0,27; 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-värde =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier medianer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11,04 månader

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo : 4,60 månader

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tidpunkter för

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

censorerade data

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=203)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sannolikhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (månader)

Antal patienter fortfarande i riskzonen

Afinitor

Placebo

Avancerade neuroendokrina tumörer med usprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

RADIANT-4 (studie CRAD001T2302), en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas III-studie med Afinitor plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC utfördes på patienter med avancerade, väl differentierade (grad 1 eller 2) icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna och utan anamnes eller aktiva symptom relaterade till karcinoidsyndrom.

Det primära effektmåttet för studien var progressionsfri överlevnad (PFS), utvärderat enligt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) och baserat på en oberoende radiologisk granskning. En understödjande PFS-analys var baserad på lokal granskning av prövaren. Sekundära effektmått var total överlevnad (OS), total svarsfrekvens, tid till sjukdomskontroll, säkerhet, förändring av livskvalitet (FACT-G) och tid till försämring enligt WHO PS (World Health Organisation performance status).

Sammanlagt randomiserades 302 patienter i ett 2:1 förhållande till antingen everolimus (10 mg dagligen) (n=205) eller placebo (n=97). Demografiska uppgifter och sjukdomskarakteristika var generellt sett balanserad (medianålder 63 år [intervall 22-86], 76 % kaukasier, tidigare behandling med somatostatinalaloger). Mediantiden för blindad behandling var 40,4 veckor för patienter som fick Afinitor och 19,6 veckor för de som fick placebo. Patienterna i placebogruppen gick inte över till everolimus vid tidpunkten för progression.

Effektresultaten för det primära effektmåttet erhölls från de slutliga PFS-analyserna (se tabell 6 och figur 3).

Tabell 6 RADIANT-4 – Progressionsfri överlevnad

Population

Afinitor

 

Placebo

Hazard ratio

p-värdea

 

n=205

 

n=97

(95 % KI)

 

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Oberoende radiologisk

11,01

 

3,91

0,48

<0,0001

granskning

(9,2; 13,3)

 

(3,6; 7,4)

(0,35; 0,67)

 

 

 

 

 

Radiologisk granskning

13,96

 

5,45

0,39

<0,0001

av prövaren

(11,2; 17,7)

 

(3,7; 7,4)

(0,28; 0,54)

 

a Ensidigt p-värde från ett stratifierat log-rank test

 

 

 

Figur 3 RADIANT-4Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (oberoende radiologisk granskning)

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % KI [0,35; 0,67]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier medianer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] månader

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] månader

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-värde=<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sannolikhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tidpunkter för censurerade data

 

 

 

 

 

 

 

 

 

everolimus + BSC (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo + BSC (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (månader)

Antal patienter fortfarande i riskzonen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid(mån)

 

everolimus

placebo

I understödjande analyser observerades en positiv behandlingseffekt i alla subgrupper med undantag för subgruppen som hade primärtumör med ursprung i ileum (ileum: HR=1,22 [95 % KI: 0,56-2,65], icke ileum: HR=0,34 [95 % KI: 0,22-0,54], lunga: HR=0,43 [95 % KI: 0,24-0,79]) (se figur 4).

Figur 4 RADIANT-4 – Progressionsfri överlevnad utifrån i förväg specificerade subgrupper (oberoende radiologisk granskning)

 

Samtliga (n=302)

Ålder

<65 år (n=159)

 

≥65 år (n=143)

WHO PS

0 (n=216)

Tidigare

1 (n=86)

ja (n=157)

SSA

nej (n=145)

Tidigare

ja (n=77)

kemoterapi

 

 

nej (n=225)

Primärtumör

lunga (n=90)

ileum (n=71)

 

 

icke ileum* (n=141)

Tumörgrad

grad 1 (n=194)

 

 

grad 2 (n=107)

Levertumör-

≤10% (n=228)

 

börda

>10% (n=72)

 

Utgångsvärde av

>2xULN (n=139)

CgA

≤2xULN (n=138)

Utgångsvärde av

>ULN (n=87)

NSE

≤ULN (n=188)

everolimus + BSC

till fördel för

placebo + BSC

 

 

*icke ileum: magsäck, kolon, rektum, appendix, cekum, duodenum, jejunum, cancer av okänt primärt ursprung och övrigt gastrointestinalt ursprung

ULN: övre normalgräns CgA: kromogranin A NSE: neurospecifikt enolas

hazard ratio (95 % KI) från stratifierad Cox-modell.

Den i förväg planerade interimanalysen avseende total överlevnad, efter 101 dödsfall (191 krävs för slutlig analys) och 33 månaders uppföljning, var till fördel för everolimusgruppen. Emellertid sågs ingen statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad (HR=0,73 [95 % KI: 0,48-1,11; p=0,071]).

Ingen skillnad observerades mellan de båda grupperna avseende tid till definitiv försämring enligt WHO PS (≥1 poäng) eller tid till definitiv försämring av livskvalitet (FACT-G ≥7 poäng).

Avancerad njurcellscancer

RECORD-1 (studie CRAD001C2240), en fas III, internationell, randomiserad, dubbelblind multicenterstudie utfördes för att jämföra everolimus 10 mg dagligen med placebo, båda i kombination med bästa understödjande vård. Studien utfördes på patienter med metastaserande njurcellscancer, vars sjukdom hade progredierat under eller efter behandling med VEGFR-TKI (vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor), t.ex. sunitinib eller sorafenib, eller både sunitinib och sorafenib i kombination. Tidigare behandling med bevacizumab och interferon-α var också tillåtet. Patienterna stratifierades enligt prognosskalan för MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) (gynnsam vs medel vs liten riskgrupp) och tidigare cancerbehandling (1 vs 2 tidigare VEGFR-TKI- behandlingar).

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad, dokumenterad med hjälp av RECIST-skalan (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) och bedömd via en blindad, oberoende central granskning. Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv tumörresponsfrekvens, total överlevnad, sjukdomsrelaterade symtom och livskvalitet. Efter dokumenterad röntgenologisk progression kunde patienterna oblindas av prövaren. De som randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling med everolimus 10 mg dagligen. Den oberoende monitoreringskommittén (”Independent Data Monitoring Committee”) rekommenderade att denna prövning skulle avslutas vid tidpunkten för den andra interimanalysen, eftersom det primära effektmåttet hade uppfyllts.

Totalt 416 patienter randomiserades 2:1 till att få Afinitor (n=277) eller placebo (n=139). Demografierna var välbalanserade (poolad medianålder [61 år; intervall 27-85], 78 % män, 88 % kaukasier, antal tidigare VEGFR-TKI-behandlingar [1-74 %, 2-26 %]). Mediantiden för behandling i blindad studie var 141 dagar (intervall 19-451 dagar) för patienter som fått everolimus och 60 dagar (intervall 21-295 dagar) för de som fått placebo.

Afinitor var överlägset placebo vad avser primärt effektmått av progressionsfri överlevnad, med en statistiskt signifikant, 67 %, minskning av risken för progression eller dödsfall (se Tabell 7 och Figur 5).

Tabell 7 RECORD-1 - Progressionsfri överlevnad

Behandlingsgrupp

 

n

Afinitor

Placebo

Hazard ratio

p-värde

 

 

 

n=277

n=139

(95 % KI)

 

 

 

 

Median progressionsfri

 

 

 

 

 

överlevnad (månader) (95 % KI)

 

 

Primär analys

 

 

 

 

 

Alla (blindad oberoende

 

4,9

1,9

0,33

<0,0001a

central granskning)

 

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

Stöd-/känslighetsanalyser

 

 

 

 

 

Alla (lokal granskning av

 

5,5

1,9

0,32

<0,0001a

prövaren)

 

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

 

MSKCC prognospoäng (blindad oberoende central granskning)

 

 

Gynnsam risk

 

5,8

1,9

0,31

<0,0001

 

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Medelrisk

 

4,5

1,8

0,32

<0,0001

 

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Låg risk

 

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Stratifierat log-rank-test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figur 5 RECORD-1 - Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (oberoende central granskning)

Sannolikhet (%)

Antal patienter som fortfarande är under risk Tid (månader)

Afinitor

Placebo

Tidpunkter för censorerade data

Everolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Hazard ratio = 0,33 95 % KI [0,25; 0,43]

Kaplan-Meiermedianer

Everolimus: 4,90 månader

Placebo: 1,87 månader

Log-rank p-värde = <0,0001

Tid (månader)

Frekvensen progressionsfri överlevnad vid 6 månader var 36 % vid behandling med Afinitor, jämfört med 9 % för placebo.

Bekräftad objektiv tumörrespons sågs hos 5 patienter (2 %) som fick Afinitor, men hos ingen av dem som fick placebo. Därför återspeglar fördelen vad avser progressionsfri överlevnad primärt behandlingsgruppen med stabil sjukdom (vilket motsvarar 67 % av den behandlingsgrupp som fick Afinitor).

Ingen statistiskt signifikant, behandlingsrelaterad skillnad sågs i total överlevnad (hazard ratio 0,87; KI: 0, 65-1,17; p=0,177). Överflyttning till öppen behandling med Afinitor efter sjukdomsprogression för patienter som tilldelats placebo försvårade upptäckten av eventuell behandlingsrelaterad skillnad i total överlevnad.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Afinitor för alla grupper av den pediatriska populationen för neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas och thorax samt njurcellscancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium uppnås maximala koncentrationer av everolimus (Cmax) 1 timme (median) efter administrering av 5 mg och 10 mg dagligen av everolimus vid fasta eller med ett lätt, fettfritt mellanmål. Cmax är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg. Everolimus är ett substrat för och en måttlig hämmare av PgP.

Påverkan från föda

Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid den systemiska exponeringen för everolimus 10 mg med 22 % (uppmätt som AUC) och den maximala plasmakoncentrationen, Cmax, med 54 %.

Fettfattig kost reducerade AUC med 32 % och Cmax med 42 %. Intag av föda hade dock ingen märkbar effekt på koncentration/tid-profilen efter absorptionsfasen.

Distribution

Blodplasmakvoten för everolimus, som är koncentrationsberoende inom intervallet 5-5 000 ng/ml, är 17-73 %. Ungefär 20 % av everolimuskoncentrationen i helblod återfinns i plasma hos cancerpatienter som givits 10 mg/dag. Plasmaproteinbindningen är cirka 74 % hos både friska försökspersoner och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var Vd 191 liter för skenbart centralt kompartment och 517 liter för skenbart perifert kompartment.

Metabolism

Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och PgP. Efter oral administrering är everolimus den huvudsakliga cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av everolimus har upptäckts i blodet hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två hydrolytiska ringöppnade produkter och ett fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa metaboliter identifierades även hos djurslag som använts i toxicitetsstudier och visade cirka 100 gånger mindre aktivitet än everolimus självt. Följaktligen anses everolimus bidra till den största delen av den totala farmakologiska aktiviteten.

Eliminering

Genomsnittligt oralt clearance (CL/F) för everolimus efter 10 mg dagligen hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var 24,5 liter/timme. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för everolimus är cirka 30 timmar.

Inga specifika utsöndringsstudier har genomförts på cancerpatienter, men data finns tillgängliga från studier på patienter som genomgått transplantation. Efter administrering av en engångsdos av radiomärkt everolimus i kombination med ciklosporin återfanns 80 % av radioaktiviteten i feces, medan 5 % utsöndrades i urinen. Modersubstansen upptäcktes inte i urinen eller feces.

Steady state-farmakokinetik

Efter administrering av everolimus hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var AUC0-τ vid steady state dosproportionell inom området 5-10 mg dagligen. Steady state uppnåddes inom två veckor. Cmax är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg och tmax uppträder 1-2 timmar efter doseringen. Det fanns ett signifikant samband mellan AUC0-τ och dalkoncentrationen före doseringen vid steady state.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Everolimus säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik utvärderades i två studier med en oral engångsdos av Afinitor tabletter till 8 respektive 34 patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion.

I den första studien var det genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) dubbelt så högt som det hos 8 patienter med normal leverfunktion.

I den andra studien på 34 patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning sågs en ökad exponering för everolimus (dvs AUC0-inf) på 1,6; 3,3 och 3,6 gånger hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) respektive svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) jämfört med patienter med normal leverfunktion.

Farmakokinetiska simuleringar för upprepad dosering stödjer dosrekommendationerna för patienter med nedsatt leverfunktion baserat på leverfunktionsstatus enligt Child-Pugh.

Baserat på resultaten från de två studierna rekommenderas dosjustering för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

I en populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter med solida tumörer i framskridet stadium upptäcktes ingen signifikant påverkan från kreatininclearance (25-178 ml/minut) på CL/F hos everolimus. Nedsatt njurfunktion efter transplantation (kreatininclearance inom intervallet

11-107 ml/minut) påverkade inte farmakokinetiken hos everolimus hos patienter som genomgått transplantation.

Äldre

I en populationsfarmakokinetisk utvärdering av cancerpatienter sågs ingen signifikant påverkan från åldern (27-85 år) på oralt clearance av everolimus.

Etnisk tillhörighet

Oralt clearance (CL/F) är likartad hos japanska och kaukasiska cancerpatienter med likartad leverfunktion. Baserat på analysen av populationsfarmakokinetiken är CL/F i genomsnitt 20 % högre hos svarta patienter som genomgått transplantation.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets reproduktionsorgan (tubulär degeneration av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och livmoderatrofi). Andra målorgan var lungor (ökat antal alveolära makrofager) hos råttor och möss, bukspottskörteln (degranulering och vakuolation av exokrina celler hos apor respektive minigrisar, och degenerering av öceller hos apor) samt ögon (linsgrumlingar i främre suturlinjen) endast hos råttor. Mindre njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel, ökning av hydronefros) och mus (exacerbation av bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos apor eller minigrisar.

Bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie-virusinfektion i plasma och hjärta hos apa, coccidia-infestation i magtarmkanalen hos minigrisar, hudlesioner hos mus och apa) tycktes spontant förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska exponeringsnivåer inom det terapeutiska exponeringsintervallet eller däröver, utom för fynden i råtta, vilka rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.

I en fertilitetsstudie på hanråtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver. Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det fanns bevis för att denna effekt var reversibel.

I reproduktionsstudier hos djur påverkades inte kvinnlig fertilitet. Emellertid resulterade orala doser av everolimus på ≥0.1 mg/kg (ungefär 4 % av AUC0-24h hos patienter som får dosen 10 mg dagligen) till honråttor i en ökning av pre-implantation loss.

Everolimus gick över i placenta och var toxiskt för fostret. Hos råttor orsakade everolimus embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering under den terapeutiska nivån. Detta manifesterade sig som mortalitet och minskad vikt hos fostret. Frekvensen av skelettförändringar och missbildningar vid 0,3 och 0,9 mg/kg (t.ex. ofullständig tillslutning av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades embryotoxicitet i form av ökat antal sena resorptioner.

Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på klastogen eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen potential hos mus och råtta upp till de högsta doserna motsvarande 3,9 respektive 0,2 gånger den uppskattade kliniska exponeringen.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Butylhydroxitoluen (E321)

Magnesiumstearat

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Krospovidon typ A

Laktos, vattenfri

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 C.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Blister av aluminium/polyamid/aluminium/PVC innehållande 10 tabletter.

Afinitor 2,5 mg tabletter

Förpackningar om 30 eller 90 tabletter.

Afinitor 5 mg tabletter

Förpackningar om 10, 30 eller 90 tabletter.

Afinitor 10 mg tabletter

Förpackningar om 10, 30 eller 90 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Afinitor 2,5 mg tabletter

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tabletter

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tabletter

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 03 augusti 2009

Datum för den senaste förnyelsen: 03 augusti 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    Listade receptbelagda läkemedel